專利名稱：：速釋和緩釋的布洛芬給藥方案的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及非甾族抗炎藥物、尤其是丙酸類藥物的新型給藥方案。該給藥方案在更長時間內(nèi)提供持續(xù)的療效。
背景技術(shù)：
：用于治療疼痛、炎癥和發(fā)燒的治療劑包括鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑和解熱劑。非甾族抗炎藥物(NSAID)是這類治療劑中的一種。它們包括丙酸衍生物、乙酸衍生物、滅酸衍生物、聯(lián)苯基羧酸衍生物、昔康類和環(huán)氧化酶_2(C0X-2)選擇性NSAID。丙酸類藥物包括(例如)布洛芬、萘普生和酮洛芬。布洛芬尤其得到廣泛使用，其為眾所周知的具有止疼和退熱性質(zhì)的NSAID。布洛芬在化學(xué)上稱為2-(4-異丁基苯基)_丙酸。其已作為非處方藥物以多種形式市售多年。NSAID—般日服一次至四次，日劑量為約50至約2000毫克，優(yōu)選為約100至1600毫克，并且最優(yōu)選為約200至約1200毫克。已知可以在12或24小時內(nèi)多劑量施用NSAID和其他藥物。例如，已知可以在12至24小時內(nèi)施用多個包含等量布洛芬的劑量。包含布洛芬的緩釋劑型是也已知的。Palmisano等人在AdvancesinTherapy,Vol.5，No.4，July/August1988(療法新發(fā)展，第5巻，第4期，1988年7月/8月)上發(fā)表了用酮洛芬和布洛芬治療原發(fā)性痛經(jīng)的研究。該參考文獻(xiàn)公開了酮洛芬(初始劑量為150mg，后續(xù)劑量為75mg)和布洛芬(初始劑量為800mg，后續(xù)劑量為400mg)的多劑量使用。以12小時觀察期進(jìn)行隨機平行、雙盲、安慰劑對照單中心PK/PD牙痛研究，從而對某些布洛芬給藥方案的藥動學(xué)特征、藥效學(xué)特征、功效特征和安全性特征進(jìn)行評估。具體地講，在手術(shù)后中度至劇烈牙痛的治療中，將單一劑量的布洛芬600mg延釋片與總劑量相當(dāng)?shù)囊匀N不同給藥方案施用的布洛芬200mg速釋片以及安慰劑進(jìn)行比較。以布洛芬600mg延釋片或一個或多個布洛芬200mg速釋片來施用布洛芬。一個患者小組既進(jìn)行藥動學(xué)評估，也進(jìn)行藥效學(xué)評估(PK組)。另一個患者小組只進(jìn)行止疼功效評估(非PK組)。隨機對兩個小組的患者指定下列五種治療中的一種<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>在0、0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、4.5、5、6、7、8、8.5、9、10、11和12小時的研究點獲取病人對疼痛強度和鎮(zhèn)痛效果的評價及其血樣，血樣用于血漿布洛芬分析。用秒表技術(shù)測量產(chǎn)生明顯鎮(zhèn)痛效果的開始時間。本研究發(fā)現(xiàn)，400/200/0布洛芬給藥法在整個12小時研究期內(nèi)提供了良好的鎮(zhèn)痛效果。在前4個小時期間，400/200/0療法與600/0/0速釋療法提供了比其他療法更好的鎮(zhèn)痛效果。在4至12小時期間，盡管在前4個小時后就不再施用布洛芬，但唯獨400/200/0療法提供了最佳的鎮(zhèn)痛效果。申請人:現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與已知的給藥方案相比并且以更方便/適用的劑型，可以特定的單個給藥步驟來對哺乳動物(優(yōu)選的是人)施用布洛芬，以獲得改善的療效，尤其是鎮(zhèn)痛效果。具體地講，以一個劑型給哺乳動物施用布洛芬，從而提供初始速釋劑量的布洛芬，以及延時的第二緩釋劑量的布洛芬。在施用該劑型后，無需再次給藥便可在至少約8小時內(nèi)提供5-10mcg/mL的Cmin。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供施用NSAID的方法，該方法包括以單個給藥步驟給哺乳動物施用初始劑量的所述NSAID和延時的第二緩釋劑量的所述NSAID，該劑型的速釋部分和緩釋部分的所述NSAID具有8小時的持續(xù)時間，更優(yōu)選為IO小時，最優(yōu)選為12小時。本發(fā)明還提供在12小時內(nèi)向哺乳動物施用丙酸衍生物的方法，該方法包括在所述初始劑量后約30至約120分鐘，給所述哺乳動物施用約10至約30mcg/mL的第一峰值血藥濃度的所述丙酸衍生物，以及在施用所述初始劑量后最長約6小時、優(yōu)選地最長約8小時，施用第一峰值血藥濃度之后的至少約10mcg/mL的第二血藥濃度的所述丙酸衍生物。在一個實施例中，本發(fā)明還提供以單個給藥步驟施用丙酸衍生物的方法，該方法包括在12小時內(nèi)，在所述12小時的開始給哺乳動物施用所述丙酸衍生物的初始劑量，然后在施用所述初始劑量后約2至約10小時，施用所述丙酸衍生物的第二緩釋劑量，丙酸衍生物的所述初始劑量至少為丙酸衍生物的所述第二劑量的約兩倍，其中在所述12小時內(nèi)不再提供丙酸衍生物。圖1A和IB描述對于實例1的給藥方案而言，布洛芬溶出特性和吸收水平與時間的關(guān)系。圖2A和2B描述對于實例2的給藥方案而言，布洛芬溶出特性和吸收水平與時間的關(guān)系。圖3A和3B描述對于實例3的給藥方案而言，布洛芬溶出特性和吸收水平與時間的關(guān)系。圖4A和4B描述對于實例4的給藥方案而言，布洛芬溶出特性和吸收水平與時間的關(guān)系。具體實施例方式如本文所用，"ATDAIRD"意指特定活性成分的"有效速釋劑量的平均治療作用持續(xù)時間"。例如，布洛芬或酮洛芬速釋劑量的典型作用持續(xù)時間是約4至約6小時。因此，布洛芬或酮洛芬的ATDAIRD是5小時。萘普生的速釋劑量的典型作用持續(xù)時間是約8至約12小時。因此，萘普生的ATDAIRD是10小時。具體活性成分的治療作用持續(xù)時間可以容易地從含有該具體活性成分的速釋產(chǎn)品的標(biāo)簽中的給藥說明上確定。本發(fā)明中有用的NSAID為丙酸衍生物NSAID和上述物質(zhì)的可藥用鹽。在尤其優(yōu)選的實施例中，NSAID選自丙酸衍生物。丙酸衍生物為可藥用的鎮(zhèn)痛劑/非甾族抗炎藥物，其具有游離_CH(CH3)C00H或-CH2CH2C00H或可藥用鹽基團(tuán)，例如_CH(CH3)C00-Na+或CH^H^OO-Na+，這些基團(tuán)通常直接連接或通過羰基官能團(tuán)連接至環(huán)體系(優(yōu)選芳環(huán)體系)?？捎玫谋嵫苌锏睦影ú悸宸摇⑤疗丈?、苯噁洛芬、萘普生鈉、氟比洛芬、非諾洛芬、芬布洛芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁洛芬、普拉洛芬、咪洛芬(microprofen)、硫噁洛芬、噻丙洛芬(suproprofen)、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。在本發(fā)明的一個實施例中，丙酸衍生物選自布洛芬、酮洛芬、氟苯布洛芬以及它們的可藥用鹽和組合。優(yōu)選地，丙酸衍生物為布洛芬、2-(4-異丁基苯基)丙酸或它們的可藥用鹽，例如布洛芬的精氨酸、賴氨酸或組氨酸鹽。布洛芬的其他可藥用鹽在美國專利No.4，279，926、4，873，231、5，424，075和5，510，385中有所描述，這些專利的內(nèi)容以引用方式并入。根據(jù)本發(fā)明，在延長的時間段(優(yōu)選地12小時)內(nèi)，以特定給藥方案對需要治療、尤其是鎮(zhèn)痛治療的哺乳動物施用NSAID。在時間零點，向哺乳動物提供(即，施用)包含初始劑量NSAID的單個給藥步驟，其中還提供第二緩釋劑量的NSAID。在剩下的時間內(nèi)不再施用NSAID。第二步給藥提供緩釋的藥物活性物質(zhì)。所述緩釋可為(例如)零級釋放或一級釋放。零級釋放為緩釋或控釋藥物系統(tǒng)的一種變型，其隨時間推移產(chǎn)生穩(wěn)態(tài)藥物釋放，使得藥物以恒定血漿特性釋放。在一級藥物釋放中，藥物從血漿中消除的速率與血藥濃度成比例。在某些實施例中，第二劑量具有滯后時間，其中藥物在約1小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、3.5小時或4小時時從第二劑量中釋放。NSAID的初始劑量可以(例如)在約0.10至約15mg/kg的范圍內(nèi)，第二緩釋劑量可以(例如)在約0.05至約7.5mg/kg的范圍內(nèi)，其中"kg"指接收藥物的受試者的體重。在一個實施例中，NSAID初始劑量為NSAID第二劑量的至少約兩倍。在本發(fā)明采用布洛芬的某些實施例中，初始劑量為約400至約800mg、或約5.7至約12mg/kg，第二緩釋劑量為約200至約300mg、或約2.9至約4.3mg/kg。在另一個實施例中，布洛芬的初始劑量為約300至600mg、或約4.3至約8.6mg/kg，第二緩釋劑量為約300至600mg、或約4.3至約8.6mg/kg。在另一個實施例中，初始劑量和第二劑量所施加的活性成分的量大致相同。在本發(fā)明采用布洛芬的具體實施例中，初始劑量為約400mg、或約5.7mg/kg，第二緩釋劑量為約200mg、或約2.9mg/kg。此外，此類實施例中的初始劑量在所采用的具體活性成分的治療劑量范圍內(nèi)，并且為第二劑量水平的約兩倍，第二劑量也在所采用的具體活性成分的治療劑量范圍內(nèi)。在本發(fā)明采用布洛芬的另一個具體實施例中，初始劑量為約300mg、或約4.3mg/kg，第二緩釋劑量也為約300mg、或約4.3mg/kg。在本發(fā)明一個優(yōu)選的實施例中，在12小時內(nèi)給哺乳動物施用丙酸衍生物，給藥方式為首先在12小時的開始以單個給藥步驟向哺乳動物提供丙酸衍生物的初始劑量，并且還提供第二緩釋劑量的丙酸衍生物，其中初始劑量為第二劑量的至少約兩倍。在12小時內(nèi)不再提供丙酸衍生物。在某些實施例中，本發(fā)明在施用初始劑量后的約0.5倍活性成分ATDAIRD內(nèi)，提供在所采用的具體活性成分的治療劑量范圍內(nèi)的第一峰值血藥濃度，以及在施用初始劑量后的約0.8至約1.2倍ATDAIRD內(nèi)，提供在所采用的具體活性成分的治療劑量范圍內(nèi)的第二血藥濃度。在一個實施例中，施用初始劑量后約2倍ATAIRD的NSAID血藥濃度低于所采用的具體活性成分的已知治療劑量范圍。在活性成分的ATDAIRD為約5小時的某些具體實施例中，本發(fā)明在施用初始劑量后約10至約30分鐘，提供在所采用的具體活性成分的治療劑量范圍內(nèi)的第一峰值血藥濃度，以及在施用初始劑量后約2至約6小時之間、或者約2至約8小時之間，提供在所采用的具體活性成分的治療劑量范圍內(nèi)的第二血藥濃度。在一個實施例中，施用初始劑量后約10小時的NSAID血藥濃度低于所采用的具體活性成分的已知治療劑量范圍。在采用布洛芬的某些具體實施例中，本發(fā)明在施用初始劑量后約30至約120分鐘，向哺乳動物提供約20至約30mcg/mL的第一峰值血藥濃度的布洛芬，以及在施用初始劑量后約3至約6小時，提供約10至約30mcg/mL的第二血藥濃度的布洛芬。在采用布洛芬的另一個具體實施例中，本發(fā)明在施用初始劑量后約30至約120分鐘，向哺乳動物提供約20至約30mcg/mL的第一峰值血藥濃度的布洛芬，以及在施用初始劑量后約3至約8小時，提供約10至約30mcg/mL的第二血藥濃度的布洛芬。在一個實施例中，施用初始劑量后約10小時的布洛芬血藥濃度小于約10mcg/mL。在另一個實施例中，施用第二劑量后約6小時的布洛芬血藥濃度小于約15mcg/mL?？梢远喾N劑型來施用NSAID，例如，諸如片劑、包衣片、膠囊之類的固體劑型，諸如糖漿和懸浮劑之類的液體劑型，并且優(yōu)選以具有不同溶出特性的多個NSAID芯的片劑形式施用。可以單個給藥步驟來施用初始劑量和第二劑量。在一個實施例中，以單個給藥步驟，優(yōu)選以單一固體劑型施用初始劑量和第二劑量。例如，此類劑型可以包括單個給藥步驟，該單個給藥步驟包括含有NSAID初始劑量的速釋部分和含有NSAID或?qū)σ阴０被拥诙┝康木忈尣糠?。此類單一固體劑型可以是多層片劑，其中第一速釋劑量被置于一層中，而第二緩釋劑量被置于第二層中。還可以多顆粒片劑來提供單一固體劑型，其中第一速釋劑量被置于顆粒的一個部分中，而第二緩釋劑量被置于顆粒的第二部分中等等。初始劑量符合美國藥典(USP)對于包含活性成分的速釋片劑的規(guī)格。例如，對于布洛芬片劑，USP24中規(guī)定在pH7.2的磷酸鹽緩沖液中，用50rpm的USP設(shè)備2(槳式)使包含于該劑型中至少80%布洛芬在給藥后60分鐘內(nèi)從中釋放。(參見1999年的USP24，2000版，第19至20頁和第856頁)。使用模擬程序來計算本發(fā)明多種給藥方案的pk血液特性。首先使用得自SimulationsPlus,Incorporated的Gastroplus模擬軟件的PKPlus模塊部分確定速釋布洛芬給藥的最佳類型ACAT(高級房室吸收和轉(zhuǎn)運)模型。布洛芬的靜脈注射血槳數(shù)據(jù)是從以下論文獲得-"Pharmacokineticsandabsolutebioavailabilityafteroraladministrationofibuprofenlysineinman"(口月艮布洛芬賴氨酸后人體內(nèi)的藥動學(xué)和絕對生物利用率)，1990年4月，MartinW.、KoelowskeG.、ToberichH.、KerkmanT，Biopharmaceutics&DrugDisposition第11(3)期，第265-78頁。在5分鐘的注射時間內(nèi)以200mg或400mg的靜脈注射溶液施用布洛芬。將下列時間點的血藥濃度輸入PKPlus模塊0.0小時、0.017小時、0.033小時、0.05小時、0.067小時、0.1小時、0.167小時、0.333小時、0.5小時、0.667小時、1.0小時、1.5小時、2.0小時、3.0小時、4.0小時、6.0小時、8.0小時。通過得自SilkScientificInc.的UN-SCAN-1TTM圖形數(shù)字化軟件生成的概要圖來提取血藥濃度與時間的關(guān)系數(shù)據(jù)。PKPlus模塊部分評估藥動學(xué)參數(shù)，并且計算非房室、一房室、兩房室和三房室模型的適合度和赤池信息量準(zhǔn)則。根據(jù)最低的赤池信息量準(zhǔn)則值，所選擇的兩房室模型和三房室模型具有最佳適合度。根據(jù)上述信息獲得藥動學(xué)模型之后，則選擇基于口服給藥的吸收模型。根據(jù)這些模型，推導(dǎo)出三個速釋療法的模擬血藥濃度(Cp)與時間的關(guān)系曲線三個每隔4小時的200mg布洛芬劑量；單一劑量的600mg布洛芬；以及400mg劑量，然后在4小時后施用200mg劑量。對曲線進(jìn)行分析之后，可以確定三房室模型僅賦予了非常低的有利適合度，并且對兩房室線性藥動學(xué)模型進(jìn)行了考察。對GastroplusTM軟件中的多個不同屏幕進(jìn)行修改，以獲得最佳給藥曲線?；衔锲聊?Compoundscreen)具有下歹何變參數(shù)劑型多個混合劑量初始劑量(mg):400(例子)后續(xù)劑量(mg):200(例子)投藥間隔(小時)4劑量體積(mL):250參考溶解度的PH值1溶解度(mg/mL，pH=7):1平均沉淀時間(秒)900藥物顆粒密度(g/mL):1.2有效顆粒半徑(iO:25擴散系數(shù)(cm2X105)=0.9388Peff-有效滲透率(cm/sX104):10分子量=206.28參考LogD=3.72(pH=1)Gastroplus中的生理學(xué)屏幕(PhysiologyScreen)具有下列可變參數(shù)胃有效滲透率=10;pH=6.70;轉(zhuǎn)運時間(小時)=0.25十二指腸有效滲透率=10;pH=6.00;轉(zhuǎn)運時間(小時)=0.47空腸1空腸2回腸1回腸2回腸3回腸4有效滲透率=有效滲透率=有效滲透率=有效滲透率=有效滲透率=有效滲透率=結(jié)腸有效滲透率==10;pH=6.20;轉(zhuǎn)運時間(小時)=0.47=10;pH=6.40;轉(zhuǎn)運時間(小時)=0.47=10;pH=6.60;轉(zhuǎn)運時間(小時)=0.47=10;pH=6.80;轉(zhuǎn)運時間(小時)=0.47=10;pH=7.20;轉(zhuǎn)運時間(小時)=0.47=10;pH=7.50;轉(zhuǎn)運時間(小時)=0.4710;pH=5.00;轉(zhuǎn)運時間(小時)=18.00GastroplusTM中的Pka表屏幕(PkaTablescreen)根據(jù)增加的pKa值來計算參考化合物的pH溶解度。根據(jù)這些模擬，用人體空腹GI模型導(dǎo)出最佳的間隙和微常量。根據(jù)人體重量，將8血漿中游離布洛芬的比例設(shè)定為1.5%，最佳間隙值設(shè)定為0.04789升/小時/公斤。以下實例進(jìn)一步說明了本發(fā)明，但無意于以任何方式限制本發(fā)明。實例1-4上文示出的圖來源于模擬溶解曲線。通常在900mLpH為7.2的磷酸鹽緩沖液中、于37t:下使用以50RPM的速度旋轉(zhuǎn)的USPft2裝置(槳式)溶解布洛芬片。將6.067g無水磷酸氫二鉀和2.067g無水磷酸二氫鉀溶解于800mL去離子水中制備磷酸鹽緩沖液。然后用去離子水稀釋至lOOOmL，并攪拌均勻。在多個時間點(圖中已示出)從溶解容器中提取大約10毫升樣品，用配有Watersy-BondapakC-18色譜柱和設(shè)定在254nm的UV檢測器的高壓液相色譜儀進(jìn)行分析。流速為2.0毫升/分鐘。注射量為100微升。流動相為以55:45的比率制備的乙腈和0.1M乙酸。以下每個實例都表示2片/劑的劑量。實例1:由200mg速釋(IR)層和100mg緩釋(SR)層組成的布洛芬300mg雙層片劑(未包衣)，所述片劑具有先速釋然后進(jìn)行延時的一級釋放的釋藥方式。表1:200mg布洛芬的諫釋配方<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2:100mg布洛芬的緩釋配方<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>用表1和表2的各成分制備劑型，方法如下監(jiān)(a)將布洛芬粉末、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和FD&C黃恥(表1)分別通過#40目篩網(wǎng)以去除塊狀物。(b)將得自(a)的去塊的布洛芬粉末、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和FD&C黃恥放入合適的V形混合器中混合15分鐘。(c)將硬脂酸鎂(表1)也通過#40目篩網(wǎng)以去除塊狀物，然后加入(b)的混合物中并混合3分鐘。(d)將布洛芬粉末、乳糖、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和FD&C紅#40(表2)通過#40目篩網(wǎng)以去除塊狀物。(e)將得自(d)的去塊的布洛芬粉末、乳糖、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和FD&C紅#40放入合適的V形混合器中并混合15分鐘。(f)將硬脂酸鎂(表2)也通過#40目篩網(wǎng)以去除塊狀物，然后加入(e)的混合物中并混合3分鐘。壓片:(1)將得自(f)的最終共混物稱重(338.98mg)并用手通過模具內(nèi)的上模沖(3/8〃)輕拍共混物，形成第1預(yù)壓層。(2)同樣將得自(c)的最終共混物稱重(212.8mg)，并裝入模具內(nèi)第1層上面，形成第2層。(3)在配有3/8〃圓形淺凹模具套件的Carver壓機(MenomoneeFalls,WI)中以30001bs的壓力制備雙層片劑(551.78mg)。實例2:由150mgIR層和150mgSR層組成的布洛芬300mg雙層片劑(未包衣)，所述片劑具有先速釋然后進(jìn)行一級釋放的釋藥方式。10<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>監(jiān)(a)將布洛芬粉末、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素以及FD&C黃恥(表3)分別通過#40目篩網(wǎng)以去除塊狀物。(b)將得自(a)的去塊的布洛芬粉末、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和FD&C黃#6放入合適的V形混合器中并混合15分鐘。(c)將硬脂酸鎂(表3)也通過#40目篩網(wǎng)以去除塊狀物，然后加入(b)的混合物中并混合3分鐘。(d)將布洛芬粉末、乳糖、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和FD&C紅#40(表4)通過#40目篩網(wǎng)以去除塊狀物。(e)將得自(d)的去塊的布洛芬粉末、乳糖、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和FD&C紅#40放入合適的V形混合器中并混合15分鐘。(f)將硬脂酸鎂(表4)也通過#40目篩網(wǎng)以去除塊狀物，然后加入(e)的混合物中并混合3分鐘。壓片:(1)將得自(f)的最終共混物稱重(340.91mg)并用手通過模具內(nèi)的上模沖(3/8〃)輕拍共混物，形成第1預(yù)壓層。(2)同樣將得自(c)的最終共混物稱重(214.3mg)，并裝入模具內(nèi)第l層上面，形成第2層。(3)在配有3/8"圓形淺凹模具套件的Carver壓機(MenomoneeFalls,WI)中以30001bs的壓力制備雙層片劑(555.21mg)。實施例3:由200mgIR層和lOOmgSR層組成的布洛芬300mg雙層包衣片劑，所述片劑具有先速釋然后進(jìn)行延時的零級釋放的釋藥方式。表5:明膠包友溶液的諫釋配方<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>歩驟A:制備明膠句,友溶液(表5)1.將合適的燒杯浸入75t:的水浴中。2.在燒杯中加入水并讓水溫保持平衡。3.緩慢地將明膠分散到燒杯中，用攪拌器持續(xù)攪拌，直到全部明膠都溶解。4.將明膠溶液放入6(TC的烘箱中保持12小時。表6凍，做,扁雄,配方<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>歩驟B:制備聚合物句,友分散體(表6)1.將合適的燒杯浸入90°C的水浴中。2.在燒杯中加入水并讓水溫保持平衡。在整個制備過程中將溫度保持在9(TC。3.緩慢地將結(jié)冷膠LTIOO分散到燒杯中，用攪拌器持續(xù)攪拌，直到溶解。4.將GelcarinGP812緩慢地分散到燒杯中，用攪拌器持續(xù)攪拌，直到溶解。5.將羥丙基甲基纖維素緩慢地分散到燒杯中，用攪拌器持續(xù)攪拌，直到完全溶解。將得自表6的聚合物溶液涂覆到得自實例1的雙層片劑的SR底層(用表2制備的第2層)，將得自表5的明膠溶液涂覆到IR頂層(用表1制備的第1層)。這樣可以獲得先突釋然后進(jìn)行零級釋放的劑型。實例4:由150mgIR層和150mgSR層組成的布洛芬300mg雙層片劑，所述片劑具有具有先速釋然后進(jìn)行延時的零級釋放的釋藥方式。將得自表6的聚合物溶液涂覆到得自實例2的雙層片劑的SR底層(用表4制備的第2層)，將得自表5的明膠溶液涂覆到IR頂層(用表3制備的第1層)。這樣可以獲得先突釋然后進(jìn)行零級釋放的劑型。第I部分片劑包友工序(實例3和實例4)用尺寸為3/8〃的圓形實驗室用熱循環(huán)模制裝置將外殼部分施加到雙層片劑芯上。該模制裝置包括由具有上模具腔體的上部成形組件部分和具有下模具腔體的下部成形組件制成的單個成形組件。按照實例3和實例4所述制備兩組包衣片劑。將按照實例1或?qū)嵗?所述制備的雙層片劑芯插入腔體中。將下部成形組件部分首先切換至90°C的加熱階段，保持2分鐘。將聚合物包衣(表6)涂覆溶液(按照步驟B所述制備)注入下模具腔體中，以包衣所述片劑的SR層部分(表2或表4)。使空的上部成形組件部分與下部成形組件部分結(jié)合一起。然后將成形組件切換至2t:的冷卻階段，保持60秒，使第一包衣部分硬化。將空的成形組件部分從下部成形組件部分上取下。將上部成形組件部分切換至9(TC的加熱階段，保持2分鐘。將保持在2t:的下部成形組件部分與上部成形組件部分結(jié)合在一起，使得實例1或?qū)嵗?的芯與上部成形組件的第一芯部位緊密結(jié)合。將明膠包衣溶液(表5)(按照步驟A所述制備)注入上部成形部分，并覆蓋片劑芯的IR層部分(表1或表3)。然后將上部成形組件部分切換至2t:的冷卻階段，保持90秒，使第二包衣部分硬化。然后拆下下部成形組件部分，并從上模具腔體中取出制成的劑型，即由2種包衣材料分別涂覆一半的模制片劑。記錄包衣材料所產(chǎn)生的重量增益(即，制成的劑型與芯之間的重量差異)。然后將包衣的片劑放入烘箱中，在5(TC下干燥24小時。權(quán)利要求一種施用非甾族抗炎藥物的方法，所述方法包括給哺乳動物提供初始速釋劑量的所述非甾族抗炎藥物和第二緩釋劑量的所述非甾族抗炎藥物，其中所述第二緩釋劑量等于或小于所述初始速釋劑量，所述非甾族抗炎藥物的療效在施用所述第二劑量后持續(xù)至少約6小時。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述初始劑量為所述第二劑量的至少約兩倍。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述初始劑量等于所述第二劑量。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述初始劑量和所述第二劑量提供等量的藥物活性物質(zhì)成分。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第二緩釋劑量為零級。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第二緩釋劑量為一級。7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述初始劑量為布洛芬并提供約5.7mg/kg至約12mg/kg，并且布洛芬的所述第二劑量為約2.5mg/kg至約4mg/kg。8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述初始劑量為布洛芬并提供約5.7mg/kg，并且布洛芬的所述第二緩釋劑量為約2.86mg/kg。9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述初始劑量為布洛芬并提供約4.3mg/kg至約8.6mg/kg，并且布洛芬的所述第二劑量為約4.3mg/kg至約8.6mg/kg。10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述初始劑量為布洛芬并提供約4.3mg/kg，并且布洛芬的所述第二緩釋劑量為約4.3mg/kg。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述非甾族抗炎藥物為丙酸衍生物。12.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述丙酸衍生物選自由以下組成的組布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、萘普生鈉、氟比洛芬、非諾洛芬、芬布洛芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁洛芬、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、噻丙洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。13.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述丙酸衍生物為布洛芬。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述初始劑量和所述第二劑量以單個給藥步驟施用于所述哺乳動物。15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述單個給藥步驟包括含有所述初始劑量的非甾族抗炎藥物的速釋部分和含有所述第二劑量的非甾族抗炎藥物的緩釋部分。16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述單個給藥步驟為固體劑型。17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述療效為鎮(zhèn)痛。18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述療效為退熱。19.一種在12小時內(nèi)給哺乳動物施用丙酸衍生物的方法，所述方法包括在所述初始劑量后約30至約120分鐘，給所述哺乳動物提供約20至約30mcg/mL的第一峰值血藥濃度的所述丙酸衍生物，以及在施用所述初始劑量后約3至約6小時提供約10至約30mcg/mL的第二血藥濃度的所述丙酸衍生物。20.—種在12小時內(nèi)給哺乳動物施用丙酸衍生物的方法，所述方法包括在所述初始劑量后約30至約120分鐘，給所述哺乳動物提供約20至約30mcg/mL的第一峰值血藥濃度的所述丙酸衍生物，以及在施用所述初始劑量后約3至約6小時提供約10至約30mcg/mL的第二血藥濃度的所述丙酸衍生物。21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中在施用所述初始劑量后約3至約8小時，布洛芬的所述第二血藥濃度為約10至約30mcg/mL。22.—種施用丙酸衍生物的方法，所述方法包括在12小時內(nèi)，從所述12小時的開始給哺乳動物提供初始劑量的所述速釋丙酸衍生物，同時提供第二劑量的緩釋丙酸衍生物，其中所述初始劑量為所述第二劑量的至少約兩倍，并且在所述12小時內(nèi)不再提供丙酸衍生物。23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述丙酸衍生物為布洛芬。24.根據(jù)權(quán)利要17所述的方法，其中所述初始劑量為300至400mg，并且所述第二劑量為200至300mg。25.—種劑型，所述劑型包括含有速釋劑量的非甾族抗炎藥物的速釋部分和含有第二劑量的所述非甾族抗炎藥物的緩釋部分，所述初始劑量為所述第二劑量的至少約兩倍。26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的劑型，其中所述非甾族抗炎藥物為丙酸衍生物。27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的劑型，其中所述丙酸衍生物選自由以下組成的組布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、萘普生鈉、氟比洛芬、非諾洛芬、芬布洛芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁洛芬、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、噻丙洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。28.根據(jù)權(quán)利要求23所述的劑型，其中所述丙酸衍生物為布洛芬。29.根據(jù)權(quán)利要求23所述的劑型，其中所述劑型為固體劑型。30.根據(jù)權(quán)利要求23所述的劑型，其中所述速釋劑量為約5至約12mg/kg，所述第二緩釋劑量為約2.5至約6mg/kg。全文摘要本發(fā)明提供一種施用非甾族抗炎藥物的方法，具體地講是丙酸衍生物，例如布洛芬。本發(fā)明的劑型優(yōu)選以單個給藥步驟提供NSAID的初始釋放和NSAID的第二緩釋。文檔編號A61K9/28GK101784262SQ200780100343公開日2010年7月21日申請日期2007年8月15日優(yōu)先權(quán)日2007年8月15日發(fā)明者D·-Y·李,F·布尼克,J·施溫申請人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司