專利名稱：：穩(wěn)定的s-亞硝基硫醇、合成方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及穩(wěn)定的s-亞硝基硫醇衍生物及其合成，所述s-亞硝基硫醇衍生物能夠制備用于治療與NO相關(guān)的疾病的藥物。
背景技術(shù)：
：眾所周知能夠釋放氮氧化物(NO)到有機體的化合物在許多情況下顯示某類血管系統(tǒng)活性，例如血管舒張活性或抑制血小板聚集，這使它們能夠潛在地用于治療與循環(huán)系統(tǒng)功能障礙相關(guān)的不同病癥。此外，還描述了從醫(yī)學(xué)觀點來看，包含S-亞硝基硫醇基團的特定衍生物由于它們能夠在有機體中釋放NO的事實而具有有利特性。Radomski等人在萬r./尸/z謹,/.(1992)107，745-749中描述了S-亞硝基谷胱甘肽(GSNO)化合物能夠抑制血小板的活性。Golino等人在Cz>cw/a"o"i^sean^，71，No6(1992)中描述了S畫亞硝基半胱氨酸由于抗血栓形成作用而能夠抑制血小板的活性。Smith等人在F/m/.C/z.we./Vzar附ac,(1994),16,5中描述了GSNO產(chǎn)生微動脈的強松弛作用。W095/12394中描述了肽的S-亞硝基加合物的用途，其中S-亞硝基-N-乙酰基青霉胺(SNAP)用作抗創(chuàng)傷性起因的血管炎癥的保護劑。WO95/07691中描述了不同S-亞硝基硫醇，特別是GSNO在治療和預(yù)防在損傷的血管表面上的血小板行為和血栓形成中的用途。WO93/09806中描述了能夠釋放NO的S-亞硝化蛋白或氨基酸殘基，其對肌肉組織具有松弛作用，并對血小板聚集具有抑制作用。S-亞硝基硫醇基團是不穩(wěn)定的官能團，因此包含該官能團的活性成分的給藥存在許多問題。S-亞硝基硫醇官能團的體內(nèi)分解降低了某些顯示優(yōu)秀體外活性的藥物的有效性。由S-亞硝基化合物的低穩(wěn)定性引起的另一問題是它們的貯存穩(wěn)定性差。15申請人申請的EP-Bl-1157987中描述了下式的青霉胺或谷胱甘肽的S-亞硝基硫醇衍生物，其具有有效的血管舒張作用和對血小板聚集的高度抑制作用，其中A和B是苯基或一起形成構(gòu)成六元環(huán)的其余部分-CH2-Q-CH2-，其中Q表示氧原子、硫原子或N-R3基團，其中113為氫或d-Q烷基；Ri是?；淇梢允侵咀錍rCs?；蛲ㄟ^谷氨酸的非氨基酸羧基結(jié)合的谷氨酸的其余部分；R2是羥基或通過肽鍵結(jié)合的甘氨酸殘基。雖然它們顯示高效能，但由于S-亞硝基疏醇官能團的穩(wěn)定性差，因而降低了它們的有效性。EP-B1-412699中描述了對應(yīng)于以下通式的S-亞硝基硫醇以及其作為心血管疾病的治療劑的用途，具體地，作為抗高血壓(血壓升高)和作為用于治療心絞痛的藥劑。根據(jù)EP-B1-412699，S-亞硝基硫醇官能團可以通過大體積Ri和R2基團來穩(wěn)定。因此，亟需提供穩(wěn)定的S-亞硝基硫醇衍生物。發(fā)明概述本發(fā)明者們已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)所提供的化合物提供了穩(wěn)定的S-亞硝基石克醇書f生物，所述化合物與EP-Bl-1157987中描述的那些化合物類似，但用酯基代替酸或甘氨酰胺。因此，本發(fā)明第一方面涉及如下所述的通式(I)的S-亞硝基硫醇衍生物(本發(fā)明化合物)。本發(fā)明第二方面涉及通過使如下所述的通式(III)的硫醇亞硝化來合成所述S-亞硝基硫醇衍生物。本發(fā)明另一方面涉及通式(m)的硫醇和用于合成它們的方法。本發(fā)明另一方面涉及通式(iv)化合物，其是通式(in)的硫醇的前體，因此是合成通式(i)的s-亞硝基硫醇的關(guān)鍵中間體。本發(fā)明另一方面涉及通式(i)的s-亞硝基硫醇在制備用于治療和/或預(yù)防NO介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的藥物中的用途。本發(fā)明另一方面涉及藥物組合物，其包舍通式(i)的s-亞硝基硫醇和藥物可接受的載體。發(fā)明詳述通式a)化合物本發(fā)明第一方面涉及通式(i)的s-亞硝基硫醇衍生物，或者它的非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、其鹽或其溶劑化物，Rj和R3各自獨立地選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基和炔基；或者R^和R3—起形成包含X的5元環(huán)或6元環(huán)；R2、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基和炔基；R9選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、炔基、芳基和芳烷基；Ru)選自氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基、-C(K))Rn和Ri卩3其中-S(=0)2Rn，其中Ru選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、炔基、芳基、芳烷基和雜環(huán)基；Y是式-C(K))OR,2表示的烴氧基羰基，其中Ru選自烷基、烯基、環(huán)烷基、炔基、芳基、芳烷基和雜環(huán)基；并且X選自氧原子、硫原子和-NR!3;其中Rn選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、炔基、芳基、芳烷基和雜環(huán)基。本發(fā)明還提供本發(fā)明化合物的鹽。例如，本文提供的化合物的藥物可接受的鹽可以是酸加成鹽、堿加成鹽或金屬鹽，并且它們能夠由樣的鹽例如通過使游離酸或游離堿形式的這些化合物與化學(xué)計量量的適當?shù)膲A或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者的混合物中反應(yīng)來制備。通常，非水介質(zhì)如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是優(yōu)選的。酸加成鹽的實例包括礦物酸加成鹽，諸如例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、石克酸鹽、碌u酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、》岸酸二氫鹽，以及有機酸加成鹽，諸如例如乙酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲烷磺酸鹽(也稱為曱磺酸鹽)和對曱苯磺酸鹽。堿加成鹽的實例包括無才幾鹽，諸如例如銨鹽，以及有才幾堿鹽，諸如例如乙二胺鹽、乙醇胺鹽、N，N-二烷基乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、葡糖胺鹽和堿性氨基酸鹽。金屬鹽的實例包括例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽和鋰鹽。術(shù)語"藥物可接受的"是指當對人體給藥時生理上可耐受的并且通常不發(fā)生諸如胃嘈雜、頭暈等變態(tài)反應(yīng)或類似不良反應(yīng)的分子實體和組合物。優(yōu)選地，如本文使用的，術(shù)語"藥物可接受的"是指經(jīng)聯(lián)邦政府或州政府的管理機構(gòu)批準的或者在美國藥典或其它普遍公認的藥典中列出的用于動物，更具體地用于人類的。本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見地理解本發(fā)明的范圍還包括作為用來獲得藥物可接受的鹽的可能方式的非藥物可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"溶劑化物"被理解為具有通過非共價鍵與其連接的另一分子(很可能為極性溶劑)的任何形式的本發(fā)明活性化合物。溶劑化物的實例包括水合物和醇化物，優(yōu)選d-C6醇化物，例如曱醇化物。對本領(lǐng)域的技術(shù)人員直接顯而易見的是本發(fā)明包括本文所描述的化合物的全部可能的立體異構(gòu)體。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將立體異構(gòu)體理解為由通過相同順序的鍵連接的相同原子構(gòu)成、但其具有諸如非對映技術(shù)人員容易獲得通過化學(xué)和/或物理方法分離不同非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的方法。提供了這樣的方法的實例(見實施例33)。例如，在合成的任何階段，通過在諸如手性超臨界流體色語法等手性條件下進行純化可以獲得對映異構(gòu)體的對映體富集混合物。按照相同的方法也可以分離純的對映異構(gòu)體。為了本發(fā)明的目的，適用于對映異構(gòu)體混合物的"對映體富集"是指其中一個對映異構(gòu)體以大于其它對映異構(gòu)體的量存在的化合物的對映異構(gòu)體混合物。因此，對映體富集的混合物具有相對于化合物的對映異構(gòu)體之一超過0%的對映體過量，優(yōu)選超過20%，優(yōu)選超過40%,優(yōu)選超過70%，更優(yōu)選超過80%，更優(yōu)選超過90%,以及更優(yōu)選超過95%。"對映體純"化合物能夠被認為是對映體過量超過95%，優(yōu)選超過98%,更優(yōu)選超過99%，更優(yōu)選超過99.5%的兩個對映異構(gòu)體的混合物。^4居優(yōu)選實施方案，R5、R6、R7和Rs均為氫。根據(jù)優(yōu)選實施方案，本發(fā)明的化合物是通式(II)化合物或者它的非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、其鹽或其溶劑化物Ri和R3各自獨立地選自氫和CrC4烷基；或者R！和R3—起形成t物。本領(lǐng)域的其中包含X的5元環(huán)或6元環(huán)；R2和114各自獨立地選自氫和d-C4烷基；R9選自氫、d-Q烷基和CVCi5芳烷基；Ru)選自氫、CrQ烷基、C3-Q環(huán)烷基、《(=0)1111和-8(=0)21111,其中Rn選自氫、C廣C6烷基、CVC6烯基、C3-Cs環(huán)烷基、CVC6炔基、C6-Cu)芳基、C7-do芳烷基和雜環(huán)基；Y是式-C(K))OR,2表示的烴氧基羰基，其中Rn選自C廣Q烷基、C2-C6烯基、C3-Cs環(huán)烷基、C2-Cs炔基、CVd。芳基、C7-d。芳烷基和雜環(huán)基；并且X選自氧原子、硫原子、NR13,其中Ru選自氫、C廣C6烷基、C2-C6烯基、Q-C8環(huán)烷基、CrC6炔基、C6-d。芳基、CVd。芳烷基和雜環(huán)基。另一優(yōu)選實施方案是通式(IIa)化合物或者它的非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、其鹽或其溶劑化物，Ri和R3各自獨立地選自氫和CrC4烷基；或者R！和R3—起形成包含X的5元環(huán)或6元環(huán)；R2和R4各自獨立地選自氫和C廣Q烷基；Ru)選自-C(K))Ru和-S(0)2Rn,其中Ru選自H、d-Q烷基、C6-do芳基、CVd。芳烷基和雜環(huán)基；并且Y是式-C^O)ORn表示的烴氧基羰基，其中R^是CrC6烷基。才艮據(jù)優(yōu)選實施方案，RpR2、R3和R4均為氫。根據(jù)優(yōu)選實施方案，X是-NRn，其中Ri3如上定義。才艮據(jù)優(yōu)選實施方案，R9選自氫和d-C6烷基。(IIa)其中根據(jù)優(yōu)選實施方案，R^2是CrC6烷基。根據(jù)優(yōu)選實施方案，R9和Rto之一是氫。根據(jù)優(yōu)選實施方案，本發(fā)明化合物選自如下化合物或其對映異構(gòu)體或其溶劑化物-(R,S)-乙酰氨基-(l-曱基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；-(R,S)-4-(乙酰氨基-乙氧基羰基-曱基)-l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物；-(R，S)-庚酰氨基-(l-曱基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；-(R，S)-4-(庚酰氨基-乙氧基羰基-曱基)-1-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌咬氯化物；-(R,S)-苯曱酰氨基-(l-曱基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；-(R,S)-4-(苯曱酰氨基-乙氧基羰基-曱基)-1-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌咬氯化物；-(R，SH4-氯-苯曱酰氨基)-(l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；一(R,S)-4-[(4-氯-苯曱酰氨基)-乙氧基羰基-曱基)]-l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物；-(R,S)-(2-氯-苯曱酰氨基Hl-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；一(R，S)-4-[(2-氯-苯曱酰氨基)-乙氧基羰基-曱基)]-l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物；-(11,8)-(1-甲基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸乙酯；-(R，S)-4-{乙氧基羰基-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-曱基卜l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物；-(R，S)-苯磺酰氨基-(l-曱基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；-(11,8)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基)-l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌，定氯化物；-(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基^一1-曱基_4-8-亞硝基巰基-哌啶乙酸鹽；-(R,S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基〕_1一曱基_4-8-亞硝基巰基-哌啶曱磺酸鹽；-(R,S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基〕_1一曱基_4-8-亞硝基巰基-哌-定硝'酸鹽；-(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基〕—l-曱基-4-S-亞硝基琉基-哌咬硫酸鹽；-(R,S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基〕小曱基_4_8-亞硝基巰基-哌咬;危酸氫鹽；-(R，S)-4-(笨磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基)_1一曱基-4-S-亞硝基巰.基-哌啶磷酸二氫鹽；-(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亞硝基巰基-艱啶乳酸鹽;-(R,S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基)一l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶檸檬酸鹽；-(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基)-1-甲基-4-8-亞硝基巰基-哌啶水楊酸鹽；-(R，S)-(l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基H4-硝基-苯磺酰氨基)-乙酸乙酯；-(R,SH4-曱基-苯磺酰氨基)-(l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；-(R,S)-(2-氯-苯磺酰氨基)-(l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；-(R，S)-(3-氯-苯磺酰氨基Hl-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；-(R,SH4-氯-苯磺酰氨基)-(l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；一(1^)-4-(4-氯-苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基)-l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物；-(R，S)-4-(2-氟-苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基)-1-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物；-(R，S)-(4-氟-苯磺酰氨基)-(l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；_(R,S)-4-(4-氟-苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基)-l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物；-(R，S)-(2，4-二氟-苯磺酰氨基Hl-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；-(R，S)-4-(2，4-二氟-苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基)-l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物；-(R，S)-曱酰氨基-(l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；-(R，S)-4-(乙氧基羰基-甲酰氨基-甲基)-1-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物；-(R，SHl-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基H2,2,2-三氟-乙酰氨基)-乙酸乙酯；-(R,S)-乙酰氨基-(l-曱基-4-8-亞硝基巰基-噥啶-4-基)-乙酸芐酯；-(R,S)-(乙?；?乙基-氨基)-(l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；-(R，S)-乙酰氨基-(l-乙基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；-(R,S)-4-(乙酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-乙基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物；-(R，S)-(l-乙基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基H(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸乙酯；-(R，S)-l-乙基-4-(乙氧基羰基-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-曱基)-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物；-(R,S)-乙酰氨基-(1-千基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；-(R,S)-4-(乙酰氨基-乙氧基羰基-曱基)-1-芐基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物；-(R,SHl-千基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸乙酯；-(R,S)-l-節(jié)基-4-(乙氧基羰基-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基》-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物；-(R，S)-O乙基_4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-曱酰氨基-乙酸乙酯；-(R，S)-l-乙基-4-(乙氧基羰基-曱酰氨基-曱基)-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物；-(尺，8)-(1-節(jié)基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-曱酰氨基-乙酸乙酯；-(R,S)-l-千基-4-(乙氧基羰基-曱酰氨基-曱基)-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物；-(R，S)-乙酰氨基-(l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸曱酯；-(R，S)-4-(乙酰氨基-甲氧基羰基-曱基)-l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物；-(R，S)-(l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基H(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸曱酯；-(R，S)-苯磺酰氨基-(l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸曱酯；-(R，S)-4-(苯磺酰氨基-曱氧基羰基-曱基)-1-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物；-(R，S)-曱酰氨基-(1-曱基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸曱酯；-(R，S)-乙酰氨基-(4-亞硝基巰基-四氫-噻喃-4-基)-乙酸乙酯；以及-(R,S)-苯磺酰氨基-(4-亞硝基巰基-四氫-噻喃-4-基)-乙酸乙酯。根據(jù)優(yōu)選實施方案，本發(fā)明的化合物選自-(R)-苯磺酰氨基-(l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；-(S)-苯磺酰氨基-(l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；(S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基)-1-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌咬氯化物；以及-(R)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物。通式(l)化合物和其中間體的合成本發(fā)明第二方面涉及用于合成本發(fā)明化合物的方法，其包括使通式(m)化合物的硫醇官能團亞硝化，R"R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y和X如通式(I)中所定義。用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知并可以在諸如"AdvancedOrganicChemistry,Reactions,Mechanism,andStructure(高級有才幾化學(xué)、反應(yīng)、機理和結(jié)構(gòu))"，第五版，Wiley-Interscience(見第699、779-780、818頁和其中引用的參考文獻)的教科書中找到的試劑來實現(xiàn)亞硝化。根據(jù)優(yōu)選實施方案，亞硝化包括將所述通式(m)化合物與選自如下的試劑接觸亞硝酸、亞硝酸烷基酯、NO氣體、NOCl、NOBr、N203、即4和BrCH2N02。例如，亞硝化劑可通過將亞硝酸鈉》t置在水介質(zhì)或水醇酸(hydroalcoholicacid)介質(zhì)，即鹽酸介質(zhì)中，或通過將亞硝酸烷基酯(即亞硝酸^又丁酯或亞硝酸戊酯)放置在諸如任何適合的有機溶劑，即醇(乙醇、曱醇，...)、丙酮、二氯曱烷或四氫呋喃等中性介質(zhì)中來獲得。本發(fā)明另一方面涉及所述通式(III)化合物或者它的非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、其鹽或其溶劑化物。(III)其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中Rj、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RiQ、Y和X如上述通式(I)中所定義，并且Z選自未取代的烷基、烯基、C7-C2o芳烷基、-Si(R，)3、一C(K))R，，其中R，選自烷基、烯基、炔基、芳基和芳烷基。在US6,225,311(第109頁)和WO2000044709A2(第293頁)中已經(jīng)描述了如下化合物，其中Z基團是2-羥乙基(取代的烷基)通常選擇Z以使得其在合成的該階段中可以容易地斷開。例如，硫醚，例如曱基硫醚、叔丁基石危醚、千基好u醚、對曱氧碁千基辟u醚、3，4-二曱氧基千基硫醚、三苯曱基硫醚；烯丙基硫醚；式-Si(R，)3的曱硅烷基衍生物，例如三曱基曱硅烷基(也被稱為"TMS")，三乙基曱硅烷基、叔丁基二甲基曱硅烷基(也被稱為"TBDMSO")、叔丁基二苯基曱硅烷基、三異丙基曱硅烷基、二乙基異丙基曱硅烷基、2,3-二曱基-2-丁基二甲基曱硅烷基醚、三苯基曱硅烷基、二叔丁基曱基曱硅烷基；或硫酯，例如乙酸硫酯、苯甲酸硫酯；新戊酸石危酯；甲氧基乙酸硫酉旨；氯乙酸硫酯；乙酰丙酸石危酯。在T.W.Greene和P.G.M.Wutsen"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機合成中的保護基團)"，3aEdicci6n,Wiley-Interscience，第454-493頁中能夠找到可以除去所述基團的其它條件。根據(jù)優(yōu)選實施方案，Z是可以在諸如酸性條件(例如三氟乙酸)或氫解的標準條件(見T.W.Greene等)下除去的C7-C2Q芳烷基(例如對曱氧基芐基)。因此，根據(jù)優(yōu)選實施方案，用于合成本發(fā)明化合物的方法包括a)從如上定義的通式(IV)化合物中除去Z基團，以獲得通式(III)化合物；以及b)使在步驟a)中獲得的所述通式(III)化合物的硫醇官能團亞硝化。因此，本發(fā)明另一方面是用于合成所述通式(III)化合物的方法，其包括從通式(IV)化合物中除去Z基團。本發(fā)明另一方面涉及上.述通式(IV)化合物或者它的非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、其鹽或其溶劑化物。通式(IV)化合物或者它的非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、其鹽或其溶劑化物可以通過在堿的存在下將式HS-Z化合物加成到通式(V)化合物中來獲得，其中Z如上定義，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R。R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rio、Y和X如通式(I)中所定義。在NelsonC.F.Yimetal.,/Og.CTzew.,1988,53，4605-7和C.FreemanStanfieldetal"5yw^2e&cCommww/ca^'oM^，1988,7Sf5),531-43中能夠找到這種反應(yīng)的條件。因此，根據(jù)優(yōu)選實施方案，用于合成通式(I)化合物的方法包括a)在堿的存在下將其中Z如上定義的式HS-Z化合物加成到如上定義的通式(V)化合物中；以獲得所述通式(IV)化合物；b)從在步驟a)中獲得的所述通式(IV)化合物中除去Z基團；以獲得通式(III)化合物；以及c)使在步驟b)中獲得的所述通式(m)化合物的硫醇官能團亞硝化。用于合成通式(I)化合物的可選方法包括a)將SH2加成到通式(V)化合物中，以獲得通式(III)化合物；R、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1()、Y和X如權(quán)利要求1中所定義；以及b)使在步驟a)中獲得的所述通式(III)化合物的硫醇官能團亞硝化。因此，釆用該方法可以由通式(V)化合物經(jīng)單一步驟提供通式(III)化合物。本發(fā)明另一方面是用于合成所述通式(IV)化合物的方法，其包括在堿的存在下將式HS-Z化合物加成到如上定義的通式(V)化合物中，其中z如上定義。其中如上所述，本發(fā)明的對映體富集或?qū)τ丑w純化合物可以通過在合成的任何階段進行手性分離來獲得(即，通式(III)、通式(IV)和/或通式(V)化合物的手性分離)。根據(jù)優(yōu)選實施方案，在亞硝化前，優(yōu)選通過手性超臨界流體分離對通式(III)化合物進行手性分離，以獲得通式(III)化合物的對映體富集混合物或?qū)τ丑w純化合物。所述通式(ni)化合物的對映體富集混合物或?qū)τ丑w純化合物的進一步亞硝化提供本發(fā)明化合物的對映體富集混合物或?qū)τ丑w純化合物。通式(v)化合物通過通式(vi)的酮與通式(vn)的異氰基乙酸烷基酯的反應(yīng)而容易獲得，其中R!、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rs和X如通式(I)中所定義;其中R^如通式(I)中所定義。在DE2801849和NunamiKenichietal.，CTzew.<Soc.7h3"iJ，1979，9,2224-9中可以找到該反應(yīng)的條件。該反應(yīng)所得的化合物是通式(V)化合物，其中R9是氫，并且R10是曱?；?。因此，如果需要，必須將適合的官能團引入R9和R^中。這可以通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的方法，在合成本發(fā)明化合物的任何階段進行在形成通式(I)化合物前，在形成通式(III)化合物前或在形成通式(IV)化合物前。選擇引入或修飾所述R9和Rio基團的精確階段取決于分子中不同官能團的相容性。所述不相容性對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是公知常識或常規(guī)試驗。(VI)(VII)例如，可以由上述通式(VI)化合物和通式(VII)化合物來制備通式(V)化合物，其中R9是氫，并且Ru)是甲?；?，然后除去曱?；?。然后，可以根據(jù)上述方法制備通式(IV)化合物(其中R9和R^是氫)。在另一步驟中，可以引入R9和R,()基團，隨后除去Z基團，然后亞硝化?；蛘撸梢栽谛纬赏ㄊ?IV)化合物前，即在曱?；夂笠?19和R10。上述可選方案如下面的方案I所示。方案I另一可選方案是由通式(VI)化合物和通式(VII)化合物制備通式(V)化合物，其中R9是氫，并且Rn)是曱?；?，將所述通式(V)化合物轉(zhuǎn)化成通式(IV)化合物(其中R9是氫，并且Ru)是曱?；?，然后除去Z基團以形成通式(III)化合物，其中R9是氫，并且Ru)是曱?；?。所述通式(m)化合物可以用來制備通式(I)化合物，其中R9是氫，并且R,o是甲?；??；蛘?，向所述通式(III)化合物中引入R9和Rio基團，然后亞硝化，可以獲得通式(I)化合物。上述可選方案如下面的方案n所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>方案II在另一實施方案中，還可以在合成中在不同點以非連續(xù)步驟引入R9和R1Q。其它可能組合對本領(lǐng)域技術(shù)人員來i兌是顯而易見的。本發(fā)明化合物的用途本發(fā)明另一方面涉及用作藥物的本發(fā)明化合物。本發(fā)明另一方面在于本發(fā)明化合物在制備用于治療和/或預(yù)防NO介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的藥物中的用途。本發(fā)明另一方面是用于治療和/或預(yù)防NO介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的本發(fā)明化合物。本說明書上下文中的術(shù)語"治療和/或預(yù)防"是指本發(fā)明化合物或制劑的給藥使患有NO介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或存在患有NO介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的風險的患者保持健康。所述術(shù)語還包括本發(fā)明化合物或制劑的給藥防止、改善或消除一種或多種與NO介導(dǎo)的疾病狀態(tài)相關(guān)的癥狀。相對于在EP-B1-1157987中描述的那些化合物，本發(fā)明化合物已經(jīng)顯示出增加的穩(wěn)定性，以及與之相當?shù)难苁鎻埢钚院蛯ρ“寰奂囊种谱饔?。根?jù)優(yōu)選實施方案，所述NO介導(dǎo)的疾病狀態(tài)是血、板功能障礙，內(nèi)分泌疾病、謝疾病、心血管疾病、炎性疾病、生殖泌尿疾病、消化疾病、皮膚疾病、神經(jīng)元疾病、與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疾病、神經(jīng)變性疾病，精神障礙，認知障礙，呼吸疾病狀態(tài)或感染疾病狀態(tài)。根據(jù)另一優(yōu)選實施方案，所述NO介導(dǎo)的疾病狀態(tài)是高血壓，血栓形成，血栓栓塞過程，血管或創(chuàng)傷性炎癥，與糖尿病、缺血-再灌注、頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)和冠狀動脈搭橋術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥，移植排斥，在經(jīng)皮冠狀動脈介入中，作為血管緊張度調(diào)節(jié)劑，新生兒呼吸窘迫綜合征，哮喘，肺動脈高壓，支氣管肺發(fā)育不良，嚢性纖維化病，由細菌，病毒和原生動物引起的傳染病，利什曼病，錐蟲病，抑制AIDS病毒復(fù)制，胃腸道運動疾病，炎性腸病，失弛緩癥，膽嚢和奧迪氏括約肌的疾病，在胰膽管造影術(shù)中，肝衰竭，肝纖維化，肝硬化，門靜脈高壓，泌尿生殖道疾病和勃起功能障礙，先兆子癇，子宮內(nèi)膜增生，子宮平滑肌增生，子宮肌膜，皮膚潰瘍，與糖尿病相關(guān)的潰瘍，阿爾茨海默病，疼痛和纖維"幾痛。根據(jù)另一優(yōu)選實施方案，所述NO介導(dǎo)的疾病狀態(tài)是由高眼壓引起的或與高眼壓相關(guān)的眼科疾病，特別是青光眼。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物和藥物可接受的載體。術(shù)語"載體"是指與活性成分一起給藥的稀釋劑、佐劑、賦形劑或介質(zhì)。這樣的藥物載體能夠是無菌液體，例如水和油，所述油包括來源于石油、動物、植物或合成的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等等。優(yōu)選采用水或鹽水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液作為載體，特別是對于可注射溶液更是如此，還可以采用緩沖劑、等滲劑或能夠增加溶解度的試劑。適當藥物載體在E.W.Martin的"Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明頓藥物科學(xué))"或"TratadodeFarmaciaGal^nica，，C.FauliiTrillo，Luzdn5，S.A.deEdiciones，1993中描述。本發(fā)明的藥物組合物可以以不同制劑形式給藥。非限制性實例是用于口服給藥的制劑，例如片劑、膠嚢、糖漿或懸浮液；用于眼科給藥的制劑，例如溶液、軟膏劑或乳膏劑；以及用于腸胃外給藥的制劑，例如水性和非水的無菌注射溶液或水性和非水的無菌懸浮液。并且，本發(fā)明的藥物組合物可以包括局部組合物，例如乳膏劑、軟膏劑或糊劑，或透皮制劑，例如貼劑或硬膏劑。本發(fā)明的藥物組合物還可以被制成用于陰道給藥或直腸給藥，例如直腸凝膠劑或栓劑。通常，在本發(fā)明中使用的化合物的有效給藥量將取決于所選擇化合物的相對有效性、治療病癥的嚴重性，或者年齡、體重或給藥方式。然而，活性化合物通常一天給藥一次或多次，例如每天1、2、3或4次，典型的總?cè)談┝繛?.01mg/kg/天至100mg/kg/天。本發(fā)明中使用的化合物還可以與其它藥物一起給藥以提供聯(lián)合治療。其它藥物可以形成同一組合物的一部分，或被4是供為同時給藥或在不同時間給藥的單獨的組合物。定義在本文所描述的化合物的定義中，以下術(shù)語具有以下所指明的含義"烷基"是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的烴鏈基團，其不包含不飽和，具有1至12個，優(yōu)選1至8個，更優(yōu)選1至6個碳原子并通過單鍵與分子的其余部分連接，例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。"烯基"是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的烴鏈基團，其包含至少一個不飽和，具有2至12個，優(yōu)選2至8個，更優(yōu)選2至6個碳原子并通過單鍵與分子的其余部分連接。"環(huán)烷基"是指具有3至8個，優(yōu)選3至6個碳原子的飽和的碳環(huán)。適當?shù)沫h(huán)烷基包括但不限于諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基的環(huán)烷基。"炔基"是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的烴鏈基團，其包含至少一個共軛或非共軛的碳-碳三鍵，具有2至12個，優(yōu)選2至8個，更優(yōu)選2至6個碳原子并通過單鍵與分子的其余部分連接，例如通過單鍵與分子的其余部分連接的-CCH、-CH2CCH、-CCCH3、-CH2CCCH3。"芳基"是指具有6至10個碳原子的芳香族烴基，例如苯基或萘基。"芳烷基"是指通過烷基與分子的其余部分連接的芳基，例如芐基和苯乙基。"雜環(huán)基"是指由碳原子和1至5個選自氮、氧和硫的雜原子組成的穩(wěn)定的3-元環(huán)至15-元環(huán)，優(yōu)選具有一、二、三或四個雜原子的4-元環(huán)至8-元環(huán)，更優(yōu)選具有一、二或三個雜原子的5-元環(huán)至6-元環(huán)。為了本發(fā)明的目的，雜環(huán)可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其可以包括稠合環(huán)環(huán)系；以及雜環(huán)基中的氮、碳或硫原子可以^皮任選地氧化；氮原子可以被任選地季銨化；并且雜環(huán)基可以部分或全部為飽和的或芳香的。這樣的雜環(huán)的實例包括但不限于氮雜卓、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、異噻唑、咪唑、巧l咮、哌啶、哌。秦、嘌p令、*啉、噻二唑、四氫呋喃。除非另外指明，烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和雜環(huán)基可被一、二或三個取代基任選地取代，所述取代基例如卣素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、亞磺?；?、O-千基、O-苯甲?；?、羧基、氰基、羰基、?；?、烴氧基羰基、氨基、亞氨基和硝基。術(shù)語"烴氧基羰基"是指式-C(-O)O-化合物，其中碳末端與分子連接，氧末端與碳原子連接以形成酯官能團，即分子-c(:o)o-e《所述碳原子可以是烷基、烯基、環(huán)烷基、炔基、芳基、芳烷基或雜環(huán)基的一部分。試驗部分本說明書中列舉的實例詳述了用于獲得能夠歸屬于通式(i)的若干化合物的適當方法。由所述實例來看，通過應(yīng)用所述方法的改進，并以結(jié)合本領(lǐng)域技術(shù)人員的公知常識來獲得未清楚地示例性說明的化合物對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見和直接的。因此，以下列舉的實例不應(yīng)被解釋為限制本發(fā)明的范圍，而是作為指導(dǎo)本領(lǐng)域技術(shù)人員更深入理解本發(fā)明的附加的或更詳細的說明。在以下實施例中使用以下縮寫AcOEt乙酸乙酯AcOH乙酸DMSO-d6氖代二曱基亞砜EtOH乙醇Et20二乙醚HPLC高效液相色語法IPA異丙醇RT室溫THF四氫呋喃TLC薄層色鐠法已經(jīng)采用VarianGemini-200設(shè)備進行了核-茲共振譜測定。iH-NMR語顯示產(chǎn)生光譜所使用的工作頻率和溶劑。信號的位置用5(ppm)表示，使用溶劑的質(zhì)子信號作為參照。參考值是氯仿為7.24ppm，氛代二甲基亞砜為2.49ppm。括號中顯示了通過電子積分器測量的對應(yīng)于每一信號的質(zhì)子數(shù)和使用以下縮寫的信號類型s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，s.b,(信號寬峰)。在某些情況下指示了信號分配。"C-NMR語顯示產(chǎn)生光鐠所使用的工作頻率和溶劑。信號的位置用5(ppm)表示，使用溶劑的中央信號作為參照。參考值是氯仿為77.00ppm,氘代二曱基亞砜為39.50ppm。A)有關(guān)化合物的合成實施例1.la).-甲酰氨基-(l-甲基-哌啶-4-亞基)-乙酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>將180g(1.6摩爾)叔丁醇鉀和1L干燥的THF添加到帶有冷凝器、溫度計和氯化釣管的6L三頸燒瓶中。用冰浴冷卻，并滴加溶解于180ml干燥的THF中的181ml(1.6摩爾)異氰基乙酸乙酯，并保持溫度低于15。C。添加后，滴加溶解于187ml干燥的THF中的187ml(1.6摩爾)l-曱基-4-咪咬酮，并保持溫度低于15°C。添加后，使反應(yīng)能夠達到室溫并攪拌30分鐘。添加900ml的1/1AcOH/H20溶液，控制放熱使其不超過45。C。添加后，維持攪拌l小時。在真空下除去THF，并添加1L水。添加350g石灰酸鈉直到pH達到8至9,并用5x600ml二氯曱烷萃取。干燥有機相并濃縮，獲得248g深棕色固體，并用1.4L的1/1曱苯/環(huán)己烷混合物重結(jié)晶以獲得167g淺棕色固體(收率46%)。&-匪R(D20，200MHz):7.80(s，1H，CHO);3.93(q,2H，OCH2);2.50-2.10(m，8H,哌啶)；1.93(s，3H，NCH3);0.95(t,3H,CH3)13C-NMR(D20，200MHz):165.81(C=0);163.12(C=0);146.88(C=C);117.69(C=C);61.94(OCH2);54.35和53.98(NCH2);43.53(NCH3);29.08和28.41(CH2);12.76(CH3)lb).-(R，S)-甲酰氨基-[l-甲基-4-(4-曱氧基-芐硫基)-哌啶-4-基卜乙酸乙酯的合成<image>imageseeoriginaldocumentpage37</image>將16.09g55%的在礦物油中的氫化鈉(0.367摩爾)和300ml甲苯添加到帶有冷凝器和溫度計的1L三頸燒瓶中。在10。C下冷卻，并迅速添加溶解于200ml甲苯中的56.8ml(0.367摩爾)4-曱氧基節(jié)硫醇，并在該溫度下攪拌5分鐘。分次添加83.0g(0.367摩爾)在(la)中獲得的產(chǎn)物曱酰氨基-(l-甲基-哌啶-4-亞基)-乙酸乙酯，同時防止溫度超過35。C。添加后，將其在室溫下維持3小時。添加370ml2N鹽酸并分離相。用2x300ml曱苯洗滌水相以除去雜質(zhì)。用2NNaOH將水相的pH調(diào)節(jié)為10至11，并用4x300ml的曾經(jīng)用硫酸鈉干燥的二氯曱烷萃取，過濾并濃縮。通過TLC(CH2Cl2/EtOH/NH40H)和NMR獲得125.7g完全純的琥珀油。收率90%，H-NMR(DMSO-d6，200MHz):8.70(d，J=9.2Hz;1H，NH);8.11(s，1H，CHO);7.21(d，J=8.6Hz,2H);6.86(d，J=8.6Hz,2H);4.74(d，J=9.2Hz,1H，CH);4.16(q，2H，OCH2);3.72(s,3H，OCH3);3.63(s，2H,SCH2);2.60-2.20(m，4H,哌啶)；2.16(s，3H，NCH3);1.90-1.50(m,4H，哌咬)；1.24(t，3H，CH3)13C-NMR(DMSO-d6，200MHz):169.50(C=0);161.23(C=0);158.30(C畫O);130.26(2C，CH);128.67(IC，￡-CH2);113.85(2C,CH);60.81(0￡H2);57.01(1C,CH);55.04(IC，OCH3);50.30和50.08(3C，2NCH2和C4哌啶)；45.74(NCH3);30.70和30.22(3C,2CH2和S-CH2);14.02(1C,CH3)lc).-(R，S)-氨基-[l-甲基-4-(4-曱氧基-芐硫基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>將125.7g(0.330摩爾)(R，S)-曱酰氨基-[l-曱基-4-(4-曱氧基-芐硫基)_旅咬_4-基]-乙酸乙酯和300ml6MEtOH/HCl溶液添加到1L燒瓶中，并回流加熱24小時。將其濃縮至干燥，并將殘渣溶解在700ml水中，并用2x200mlAcOEt洗滌。用30%NH40H堿化水相，并用3x300ml二氯甲烷萃取。將有^/L相干燥、過濾和濃縮，并通過TLC(CH2Cl2/EtOH/NH40H)和NMR獲得109.3g(收率94%)完全純的琥珀油。力-NMR(DMSO-d6，200MHz):7.21(d，J=8.4Hz，2H);6.86(d，J=8.4Hz,2H);4.12(q，2H，OCH2);4.10-3.90(m，1H，CH);3.72(s,3H，OCH3);3,60(s，2H，SCH2);2.50(s.b,2H,NH2);2.40-2.20(m，2H，哌啶);2.15(s,3H,NCH3);2.10-1.50(m,6H，哌啶)；1.23(t,3H,CH3)"C國匪R(DMSO-d6，200MHz):173.32(CO);158.15(C隱O);130.11(2C，CH);129.36(1C,￡-CH2);113.76(2C,CH);61.82(1C,CH);59.91(0￡H2);54.99(1C,OCH3);51.23和50.60((3C,2NCHz和C4哌啶)；45.90(NCH3);30.35，30.21和30,11(3C，2CHz和S-CH2);14.09(1C,CH3)Id).-(R，S)-乙酰氨基-[l-曱基-4-(4-甲氧基-芐硫基)-哌啶-4-基-乙酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>將18g(50mmol)在lc中獲得的產(chǎn)物(R，S)-氨基-[l-曱基-4-(4-曱氧基-節(jié)硫基)-哌咬-4-基]-乙酸乙酯和300ml干燥的THF添加到1L燒瓶中。在0。C下冷卻，并添加7.12ml(50mmol)三乙胺。滴加10ml干燥THF中的3.64ml(50mmol)乙酰氯。在0。C下攪拌2小時，將其濃縮至千燥，并將殘渣溶解在100ml二氯甲烷中，并用2x50ml5。/。碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機相干燥、過濾并濃縮。使其結(jié)晶獲得19.37g(收率96%)琥珀油。&一NMR(CDC13，200MHz):7.21(d，J=8.8Hz，2H);6.82(d，J=8.8Hz，2H);6.32(d，J=9Hz，NH);4.78(d,J=9Hz，1H,CH);4.21(q，2H，OCH2);3.77(s，3H，OCH3);3.61-3.58(m，2H，SCH2);2.70-2.40(m，4H，哌啶);2.28(s,3H，NCH3);2.00(s，3H，COCH3);2.10-1.60(m，4H,旅啶);1.30(t，3H,CH3)"C畫NMR(CDC13，200MHz):173.40(C=0);170.05(C=0);158.92(C-O);130.38(2C，CH);128.78(1C，￡-CH2);114.15(2C，CH);61.64(0￡H2);58.56(1C，CH);55.38(1C,OCH3);50.91((3C,2NCH2*C4哌咬)；46.15(NCH3);32.97，32.05和31.27(3C,2CH2和S-CH2);23.41(1C，CO《H3);14.27(1C,CH3)le).-(R，S)-4-(乙酰氨基-乙氧基羰基-曱基)-4-巰基-1-甲基-哌啶(II)三氟乙酸鹽的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>將1.97g(5mmol)在Id中獲得的產(chǎn)物和5ml三氟乙酸添加到50ml燒瓶中，并回流加熱20小時。使其冷卻，并添加20ml水。用3><50mlAcOEt洗滌。通過用IPA共沸蒸餾殘余的水而將水相濃縮至干燥。殘渣用Et20處理并攪拌，過濾并干燥而獲得白色固體。獲得1.7g(收率88%)^一醒R(DMSO-d6，200MHz):10.60畫9.80(s.b"1H,C02H);8.50-8.10(s.b.,1H，NH);4.52(s.b.，1H，CH);4.10(q,2H,OCH2);3.50-2.90(m,5H:4H哌咬和SH);2.77(s，3H，NCH3);2.10-1.60(m,7H,COCH3和4H哌咬)；1.85(t，3H,CH3)13C-NMR(DMSO-d6，200MHz):169.92(C=0);168.46(C=0);159.14和158.51(C02H);120.00和114.07(CF3);61.42(1C，CH);60.95(0￡H2);49.46(2C，2NCH2);46.41(1C,C4口底啶);42.40(NCH3);33.01和32.27(2C,2CH2);22.26(1C,COCH3);14.01(IC，CH3)If).-(R，S)-乙酰氨基-(l-曱基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯的合成將1.17g(3mmol)(R，S)畫4-(乙酰氨基-乙氧基羰基-曱基)國4-琉基-l國曱基-哌啶三氟乙酸鹽(le)溶解于15ml1NHC1中，用水浴進行外部冷卻5分鐘，并添加6ml(6mmol)1M亞硝酸鈉溶液。在0。C下攪拌5分鐘，用2NNaOH使其pH為11至12。用3x30ml二氯曱烷萃取。將有機相干燥、過濾并在真空(186mm/Hg)中于16°C下濃縮。獲得650mg淺紅-淺綠色固體泡沫。(收率72%)&-NMR(DMSO-d6，200MHz):8.57(d，J=9Hz，NH);5.35(d，J=9Hz，1H，CH);4.03(q，2H,OCH2);2.80-2.00(m，8H，艱啶);2.17(s，3H,NCH3);1.88(s,3H,COCH3);1.11(t,3H,CH3)"C-NMR(DMSO-d6，200MHz):169.87(C=0);169.25(C=0);61.16(1C,C4哌啶)；61.00(0￡H2);59.31(1C，CH);50.74和50.61(2C,2NCH2);45.61(NCH3);32.17和31.77(2C，2CH2);22.17(IC，COCH3);13.81(IC，CH3)lg).-(R，S)-4-(乙酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物的合成將650mg(2.14mmol)在lf)中獲得的產(chǎn)物溶解于50mlEt20中，并添加177|iL(2.14mmol)濃鹽酸(12.076M)。形成固體和油的混合物。添加10mlEtOH直到該混合物完全溶解，并濃縮至干燥，同時保持溫度低于20。C。將殘渣用干燥的Et20處理并攪拌，沉淀出淺紅-綠色固體，將該沉淀過濾并干燥。因此獲得450mg(收率62%)產(chǎn)物，通過HPLC測定其純度為96.5°/。。&一NMR(DMSO-d6，200MHz):11.20(s.b.，HC1);8.68(d，J=9.6Hz，NH);5.24(d，J=9.6Hz，1H，CH);4.08(q，2H，OCH2);3.80-3.20(m，4H,哌啶)；3.47(s，3H，NCH3);3.10-2.60(m,4H，哌咬);1.87(s，3H，COCH3);1.08(t，3H，CH3)13C-NMR(DMSO-d6，200MHz):169.99(C=0);168.59(C=0);61.44(0￡H2);59.75(1C,C4哌咬)；59.25(1C，CH);49.16和49.00(2C，2NCH2);41.98(NCH3);29.41(2C，2CH2);22.20(1C,COCH3);13.84(IC，CH3)由在lc中獲得的(R，S)-氨基-[l-甲基-4-(4-曱氧基-千硫基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯開始，并用相應(yīng)的酰氯或磺酰氯取代Id中使用的乙酰氯，根據(jù)與實施例id至If中描述的那些方法相類似的方法獲得以下產(chǎn)物實施例2.(R，S)-庚酰氨基-(l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯最后一步收率66%。HPLC純度為98.8%1H-NMR(DMSO-d6，200MHz):8.54(d，J=9.6Hz，NH);5.36(d,J=9.6Hz,1H,CH);4,04(q，2H,OCH2);3.04(s.b"2H,哌啶)；2.70-2.30(m,6H,哌咬)；2.43(s，3H,NCH3);2.16(t，2H，COCH2);1.43(m，2H，CH2);1.30-1.00(m，9H，3CH2+OCH,CH^:0.83(t，3H，CH3)13C-NMR(DMSO-d6，200MHz):172.98(C=0);169.05(C-O);61.12(IC，C4哌啶)；60.25(0￡H2);59.02(1C，CH);50.14和50.01(2C,2NCH2);44.13(NCH3);34.70(1C,CO-CH2)，31.11和30.91(3C,2CH2哌啶+CH2);28.16(1C,CH2);25.14(IC，CH2);21.98(IC，CH2);13.87和13.80(2C,2CH3)通過與lg中描述的方法類似的方法來獲得相應(yīng)的鹽酸鹽(R，S)-4-(庚酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物^-NMR(DMSO-d6，200MHz):11.20(s.b.，HC1);8.62(d，NH);5.24(d，1H,CH);4.09(q，2H，OCH2);3.10-2.60(m，8H哌啶+NCH3);2.14(t，2H，COCH2);1.60-1.00(m,4CH2+OCH，CH^:0.83(s.b.，3H,CH3)"C誦NMR(DMSO-d6，200MHz):173.01(C=0);168.66(OO);61.42(0￡H2);59.63(1C，CH);59.22(1C,C4哌啶)；49.19和49,03(2C，2NCH2);42.01(NCH3);34.74(1C,CO-CH2),30.94(1C,CH2);29.52和29.33(2C，2CH2哌啶)；28.19(1C，CH2);25.09(1C,CII2);21.99(1C,CH2);13.91和13.85(2C,2CH3)實施例3.(R，S)-苯曱酰氨基-(l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯最后一步收率5°/。。HPLC純度為99.30/0&一NMR(DMSO-d6，200MHz):8.88(d,J=9Hz，NH);7.80(d，2H);7.55-7.40(m，3H);5.61(d，J=9Hz，1H，CH);4.08(q,2H，OCH2);3,43(s.b"2H，咪咬+D20);2.86(s.b.，2H,艱啶);2.61(s.b.，2H，派啶);2.27(s.b.，5H,2H,艱咬+NCH3);1,13(t，3H，CH3)13C-NMR(DMSO-d6，200MHz):168.93(C=0);167.40(C=0);133.48(1C);131.74(1C);128.21(2C);127.87(2C);61.18(1C，C4哌啶)；61.07(0￡H2);60.17(IC，CH);50.63和50.45(2C，2NCH2);45.10(NCH3);31.96和31.56(2C，2CH2哌咬)；13.88(IC，CH3)通過與lg中描述的方法類似的方法來獲得相應(yīng)的鹽酸鹽(R，S)-4-(苯曱酰氨基-乙氧基羰基-曱基)-l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物^一NMR(DMSO-d6，200MHz):11.20(s.b.，HC1);9.02(d,NH);7.83(d,2H);7.55-7.40(m,3H);5.53(d,J=9Hz，1H，CH);4.11(q,2H，OCH2);3.50-3.35(m，2H，哌咬+D20);3.20-2.80(m，6H,哌啶)；2.74(s.b.，NCH3);1.13(t，3H，CH3)13C-NMR(DMSO-d6，200MHz):168.43(C=0);167.51(C=0);133.41(1C);131.79(1C);128.20(2C);127.97(2C);61.50(0￡H2);60.29(1C,CH);59.31(1C，C4哌啶)；49.27和49.07(2C,2NCH2);42.05(NCH3);29.57和29.27(2C,2CH2哌啶)；13.88(IC，CH3)實施例4.(R，S)-(4-氯-苯曱酰氨基)-(l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯最后一步收率77%。HPLC純度為93.40/。!H一NMR(CDCb，200MHz):7.66(d,2H);7.38(d,2H);6.92(d，J=9Hz，NH);5.60(d，J=9Hz，1H，CH);4.12(q，2H，OCH2);2.90-2.20(m，8H，派啶);2.32(s.b.,NCH3);1.20(t,3H，CH3)13C-NMR(CDCb，200MHz):169.40(C=0);166.23(00);138.26(1C);131.75(1C);128.85(2C);128.49(2C);62.02(0￡H2);61.20(IC，C4哌咬)；60.38(1C,CH);51.12和51.05(2C，2NCH2);45.83(NCH3);33.67(2C，2CH2哌咬)；13.88(1C,CH3)通過與lg中描述的方法類似的方法來獲得相應(yīng)的鹽酸鹽(R，S)-4-[(4-氯-苯甲酰氨基)-乙氧基羰基-曱基)卜l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物1H-NMR(CDC13，200MHz):12.40(s.b.，HC1);7.76(d,2H);7.34(s.b.,2H苯基+NH);5.60(d,1H,CH);4.12(q,2H，OCH2);3.90-2.60(m,8H哌啶+NCH3);1.20(t,3H，CH3)13C-NMR(CDC13，200MHz):168.70(C=0);166,76(C=0);138.21(1C);131.41(1C);128.94(2C);128.68(2C);62.40(0￡H2);60.07(IC，CH);58.73(1C,C4哌啶)；50.48和50.24(2C,2NCH2);43.33(NCH3);29.82(2C,2CH2哌咬)；13.80(IC，CH3)實施例5.(11，8)-(^氯-苯甲酰氨基)-(1-曱基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>最后一步收率91%。HPLC純度為9P/。&一醒R(DMSO-d6，200MHz):9.32(d,J=8.8Hz，NH);7.47-7.31(m，4H);5.56(d，J=8.8Hz，1H，CH);4.10(q，2H，OCH2);3.20-2.50(m，8H，哌咬)；2.49(s，NCH3);1.15(t，3H,CH3)13C-NMR(DMSO-d6，200MHz):168.46(C=0);166.98(C=0);135.96(1C);130.99(1C);129.94(1C);129.45(1C);128.97(1C);126.92(1C);61.24(0￡H2);60.21(1C,C4旅啶);59.79(IC，CH);50.21和50.06(2C，2NCH2);44.28(NCH3);31.31和31.02(2C,2CHz哌啶)；13.84(IC，CH3)通過與lg中描述的方法類似的方法來獲得相應(yīng)的鹽酸鹽(R，S)-4-[(2-氯-苯曱酰氨基)-乙氧基羰基-甲基)]-l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物^-NMR(DMSO-d6，200MHz):11.60(s.b.，HC1);9.38(d,J=8.8Hz,NH);7.47-7.35(m，4H);5.45(d，J=8,8Hz,1H，CH);4.12(q，2H，OCH2);3.60-2.80(m，8H，哌啶)；2.72(s,NCH3);1.15(t,3H,CH3)"C-NMR(DMSO-d6，200MHz):168.05(C=0);167.03(C=0);135.81(1C);131.05(1C);129,95(1C);129.44(1C);128.95(1C);126.91(1C);61.54(0￡H2);60.29(IC,CH);59.07(1C，C4哌啶)；49.15和48.98(2C:2NCH2);42.05(NCH3);29.46(2C，2CH底咬)；13.86(IC，CH3)實施例6.(R，S)-(l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-[(吡啶-3-羰基)-氨基卜乙酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>最后一步收率76%。HPLC純度為95.2。/。-NMR(CDCb，200MHz):8.96(s.b.,1H);8.74(s.b.,1H);8.04(m,1H);7.39(m,1H);6.99(d，NH);5.64(d,1H，CH);4.14(q,2H，OCH2);3.00-2.20(m，8H，哌啶)；2.32(s.b"NCH3);1.24(t，3H，CH3)13C-NMR(CDC13，200MHz):169.28(C=0);165.54(C=0);152.77(1C);148.17(IC);134.97(1C);129.19(1C);123.45(1C);62.16(0￡H2);61.20(1C,C4哌啶)；60.51(1C,CH);51.11(2C，2NCH2);45.94(NCH3);33,97和33.84(2C,2CH2旅咬)；13.92(IC，CH3)通過與lg中描述的方法類似的方法來獲得相應(yīng)的鹽酸鹽(R，S)-4-(乙氧基羰基-[(吡啶-3-羰基)-氨基卜甲基卜l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物力—NMR(DMSOd6，200MHz):11.60(s.b.,HC1);9.54(d，NH);9.11(s.b.，1H);8.84(m,1H);8.47(m，1H);7.72(m,1H);5.53(d,1H,CH);4.11(q，2H，OCH2);3.43(s.b.，2Hp底口定)；3.00(s.b.，6H,。底口定)；2.73(s.b.，NCH3);1,15(t，3H，CH3)13C-NMR(DMSO-d6，200MHz):168.05(C=0);165.26(C=0);149.32(1C);146,38(1C);139.12(1C);130.24(IC);124.57(1C);61.61(0￡H2);60.35(1C，CH);59,22(IC，C4旅啶);49.15和48.99(2C，2NCH2);41.95(NCH3);29.46和29.00(2C,2CH2哌啶)；13.84(IC，CH3)實施例7.(R，S)-苯磺酰氨基-(l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>最后一步收率99%。HPLC純度為960/0'H-醒R(DMSO-d6，200MHz):8.75(s.b.,麗)；7.76-7.53(m,5H);4.61(s.b.，1H,CH);3,58(q，2H,OCH2);2.80-2.00(m,8H,口/艮啶);2.15(s,NCH3);0.83(t,3H，CH3)"C國匪R(DMSO-d6，200MHz):168,12(C=0);140.36(1C);132.65(1C);128.99(2C);126.57(2C);63.58(1C，CH);60.86(0￡H2+C4哌咬);50.63和50.56(2C，2NCH2);45.61(NCH3);31.61(2C，2CF^哌啶);13.39(1C，CH3)作為例示本發(fā)明中使用的不同鹽，已經(jīng)制備了化合物7的多種鹽(實施例7a至7m)。以下方法與實施例1g的方法類似。實施例7a(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基)-l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物將1.66g(4.13mmol)產(chǎn)物(R，S)-^t酰氨基-(l-甲基-4畫S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯溶解于50mlEt20和5mlEtOH中，并添加5.9ml(4.13mmol)的0.7M鹽酸乙醇溶液，沉淀出淺紅-綠色固體，將該固體過濾并干燥。因此獲得1.63g(收率91%)產(chǎn)物，其HPLC純度為100%。力-NMR(DMSO-d6，200MHz):11.40(s.b.，HC1);8.85(d,NH);7.76-7.53(m，5H);4.47(d,1H,CH);3.67(q，2H,OCH2);3.50-2.60(m,8H，艱啶);2.70(s，NCH3);0.86(t,3H，CH3)"C國NMR(DMSO-d6，200MHz):167.47(C-O);140.17(1C);132.78(1C);129.05(2C);126.63(2C);64.21(1C,CH);61.35(0￡H2);58.92(1C，C4旅啶);49.08和48.86(2C,2NCH2);42.03(NCH3);29.67和28.81(2C,2012哌啶);13.43(1C，CH3)實施例7b.(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基)-l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物將2g(5mmol)產(chǎn)物(R,S)-苯磺酰氨基-(l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌咬-4-基)-乙酸乙酯溶解于10mlEtOH中，并添加7.4ml(6mmol)的0.81M鹽酸乙醇i^液，并沉淀出淺紅-綠色固體。將其在5。C下冷卻5分鐘，過濾并干燥。因此獲得1,63g(收率74.4%)與實施例7b中獲得的產(chǎn)物相同的產(chǎn)物，其HPLC純度為95.5%。實施例7c.(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物將2g(5mmol)產(chǎn)物(R，S)-苯磺酰氨基-(l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌咬-4-基)-乙酸乙酯溶解于20mlEtOH中，并添加455)iiL濃鹽酸(36%)。用冰浴進行外部冷卻，并沉淀出淺紅-綠色固體，將該固體在5。C下保持攪拌IO分鐘然后過濾并干燥而沉淀。因此獲得1.33g(收率60.7%)與實施例7b中獲得的產(chǎn)物相同的產(chǎn)物，其HPLC純度為97.3%。通過釆用與實施例7b中描述的方法類似的方法來獲得如下的實施例7a產(chǎn)物的鹽，并用相應(yīng)的有機或無機酸取代鹽酸實施例7d.(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶乙酸鹽。由2g(5mmol)(R，S)-苯磺酰氨基-(l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯和285pL冰醋酸開始，獲得0.84g的實施例產(chǎn)物，其HPLC純度為92.2%。通過濃縮濾液獲得1.35g第二部分，其HPLC純度為73.7%。&一NMR(DMSO-d6，200MHz):8.85(s.b.，NH);7.76-7.53(m，5H);4.61(d，1H,CH);3.58(q，2H，OCH2);2.80-2.10(m，8H，腺啶);2.16(s，NCH3);1.88(s，CH3,乙酸)；0,83(t，3H，CH3)13C-NMR(DMSO-d6，200MHz):172.05(OO);168.13(C=0);140.39(1C);132.66(1C);129.01(2C);126.59(2C);63.61(1C，CH);60.91和60.86(2C，0￡H2和C4哌啶)；50.60和50.53(2C,2NCH2);45.54(NCH3);31.59(2C,2CHb哌啶)；21,09(1C,CH3);13.41(IC，CH3)實施例7e.(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-l-甲基4-S-亞硝基巰基-哌啶曱磺酸鹽。由2g(5mmol)(11，8)-苯磺酰氨基-(1-曱基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯和324jiL甲磺酸開始，獲得2.2g(收率88.4%)的實施例產(chǎn)物，其HPLC純度為88.6%。-NMR(DMSO-d6，200MHz):9"0畫9.60(s.b.，S03H);8.90(d,NH);7.76-7,53(m，5H);4.55(d，1H,CH);3.56(q,2H，OCH2);3.10-2.00(m，8H,哌咬)；2.79(s，NCH3);2.37(s，3H，CH3S03H);0.83(t，3H，CH3)13C-NMR(DMSO-d6，200MHz):167.66(C=0);140.22(1C);132.87(1C);129.13(2C);126.65(2C);63.93(1C,CH);61.32(0￡H2);58.59(1C,C4哌啶)；49.44和49.26(2C，2NCH2);42.44(NCH3);39.77(1C,CH3S03H);29.36和29.16(2C，2CH2哌啶)；13.43(IC，CH3)。實施例7f.(R，S)-4-(苯磺酏氨基-乙氧基羰基-曱基)-l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌咬硝酸鹽。由2g(5mmol)(11，8)-#^酰氨基-(1-甲基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯和380^iL60。/。硝酸開始，獲得1.6g的實施例產(chǎn)物，其HPLC純度為91.5%。&-NMR(DMSO-d6，200MHz):9.80-9.50(s.b"N03H);8.90(d,NH);7.76-7.53(m,5H);4.55(d，1H，CH);3.56(q，2H,OCH2);3.10-2.40(m,8H，派啶);2.79(s，NCH3);0.81(t，3H，CH3)13C-NMR(DMSO-d6，200MHz):167.65(C=0);140.22(1C);132.86(1C);129.11(2C);126.65(2C);63.84(1C，CH);61.29(0￡H2);58.51(1C,C4哌啶)；49.45和49.30(2C，2NCH2);42.41(NCH3);29.22(2C，2CH2哌啶)；13.39(IC，CH3)。實施例7g.(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-l-甲基-4-S-亞硝基巰基-p底咬;危酸鹽。由2g(5mmol)(R，S)-苯磺酰氨基-(l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯和14095%硫酸開始，獲得2.2g的實施例產(chǎn)物，其HPLC純度為84.7%?！狽MR(DMSO-d6，200MHz):8.90-8.70(s.b.,NH);7.80-7.50(m,5H);4.59(s.b.，1H,CH);3.56(q,2H,OCH2);3.30-2.40(m,8H,哌啶)；2.53(s，NCH3);0.82(t,3H，CH3)"C-匪R(DMSO-d6，200MHz):167.88(C=0);140.30(1C);132.78(1C);129.07(2C);126.64(2C);63.54(1C,CH);61.14(0￡H2);59.59(1C，C4p底p定)；49.86禾口49.73(2C，2NCH2);43.68(NCH3);30.28(2C，2CH2哌咬)；13.42(1C，CH3)。實施例7h.(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌咬硫酸氫鹽.由2g(5mmol)(R，S)-^^酰氨基-(l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯和280iLiL95。/。硫酸開始，獲得2.3g的實施例產(chǎn)物，其HPLC純度為89.7%。-NMR(DMSO-d6，200MHz):9.80-9.20(s.b.，H2S04);8.85(d，NH);7.80-7.50(m，5H);4.56(d,1H，CH);3.56(q，2H，OCH2);3.60-2.40(m，8H,派啶);2.80(s,NCH3);0.82(t,3H,CH3)"C-薩R(DMSO-d6，200MHz):167.65(C=0);140,23(1C);132.86(1C);129.12(2C);126.65(2C);63.54(1C,CH);61.29(0￡H2);58.57(1C，C4哌咬)；49.21(2C，2NCH2);43.32(NCH3);29.24(2C,2CH2哌咬);13.41(1C,CH3)。實施例7i.(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌咬磷酸二氫鹽。由2g(5mmol)(R，S)-苯磺酰氨基-(l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯和340!iL85%正磷酸開始，獲得2.3g的實施例產(chǎn)物，其HPLC純度為89.8%。!H-NMR(DMSO-d6，200MHz):9.60-8.80(s.b.，4H，3HofH3P04和1HofNH);7.80-7.50(m，5H);4.57(d,1H，CH);3.60(q,2H，OCH2);3.20-2.40(m，8H，哌咬)；2.44(s,NCH3);0.82(t,3H，CH3)"C國醒R(DMSO-d6，200MHz):167.93(C=0);140.34(1C);132.75(1C);129.07(2C);126.65(2C);63.57(1C,CH);61.14(0￡H2);59.91(1C，C4哌啶)；49.75和49.64(2C，2NCH2);43.86(NCH3);30.59和30.38(2C，2CH2艱咬);13.45(1C，CH3)。實施例7j.(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶乳酸鹽。由2g(5mmol)(R，S)-苯磺酰氨基-(l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯和406^iL(士)乳酸開始，獲得1.13g的實施例產(chǎn)物，其HPLC純度為80.5%。^-NMR(DMSO-d6，200MHz):8.卯-8.20(s.b"NH);7.80-7.50(m，5H);4.60(s.b.,1H，CH);3,95(m,1H，CH);3.60(q，2H,OCH2);3.00-2.00(m，8H，旅啶);2.29(s，NCH3);1.30-1.00(m，3H，CH3);0.82(t:3H，CH3)"C國NMR(DMSO-d6，200MHz):176.47(C=0);168.01(C=0);140.35(1C);132.69(1C);129.02(2C);126.59(2C);65.83(1C，CH);63.57(IC，CH);60.98(0￡H2);60.39(1C,C4旅咬)；50.16(2C，2NCH2);44.77(NCH3);31.04(2C,2CH29^t);20.50(IC，CH3);13.45(IC，CH3)。實施例7k.(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶檸檬酸鹽.由2g(5mmol)(R，S)-^Mt酰氨基-(l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌咬-4-基)-乙酸乙酯和0.96g檸檬酸開始，獲得1.69g的實施例產(chǎn)物，其HPLC純度為96.0%。力-NMR(DMSO-d6，200MHz):10.40-9.20(s.b.，3H,C02H);8.90-8.60(s.b.，NH);7.80-7.50(m，5H);4.61(s.b.,1H，CH);3.59(m,2H，OCH2);3.30-2.20(m，15H，8H，哌咬，NCH3的3H和4寧檬酸的4HCH2);0.81(t，3H，CH3)"C-NMR(DMSO-d6，200MHz):176.06(CO);171,37(2C=0);167.86(C=0);140.30(1C);132.78(1C);129.08(2C);126.62(2C);71.763(IC，C-OH);63.47(IC，CH);61.12(0￡H2);59.51(1C，C4哌啶);49.81和49.70(2C，2NCH2);43.68和43.57(2C,2CH2);40.76(NCH3);30.17(2C,2CH2派咬)；13.41(1C,CH3)。實施例71.(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基)-l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶水楊酸鹽。由2g(5mmol)(R，S)-苯磺酰氨基-(l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶腸4-基)-乙酸乙酯和0.69g水楊酸開始，獲得1.32g的實施例產(chǎn)物，其HPLC純度為卯.4%。-NMR(DMSO-d6，200MHz):8.90-8,70(s.b.，NH);7.80-7.50(m，6H);7.30-7.20(m,1H);6.80-6.60(m,2H);4.61(s.b.，1H，CH);3.59(m,2H，OCH2);3,60-2.50(m，8H，哌啶)；2.70(s，3H，NCH3);0.82(t，3H，CH3)"C國醒R(DMSO-d6，200MHz):172.89(C-O);167.72(C=0);161.95(1C，C-OH，水楊酸)；140.22(1C);132.78(1C);132.70(1C，水楊酸)；130.26(1C，水楊酸)；129.06(2C);126.64(2C);118.26(1C，水楊酸)；117.18(1C,水楊酸)；116.13(1C，水楊酸)；63.56(1C,CH);61.22(0￡H2);59.23(1C，C4哌啶)；49.24和49,10(2C，2NCH2);42.57(NCH3);29.84和29.10(2C，2CH,底啶);13.40(1C，CH3)實施例8.(R，SHl-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-(4-硝基-苯磺酰氨基)-乙酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>最后一步收率46%。HPLC純度96.2%^一NMR(DMSO-d6，200MHz):8.39(d,J=8.8Hz,2H);8.01(d,J=8.8Hz,2H);4.68(s,1H,CH);3.66(q,2H，OCH2);3.00-2.20(m，8H，哌啶);2.32(s，NCH3);0.83(t，3H，CH3)。13CNMR(DMSO-d6，200MHz):167.79(C=0);149.68(1C);145.89(1C);128.29(2C);124.38(2C);63.75(1C,CH);61.26(0￡H2);60.27(1C;C4旅咬)；50.12和50.01(2C,2NCH2);44.46(NCH3);31.14和30.96(2C,2CH2哌口定);13.40(IC，CH3)。實施例9.(R，S)-(l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-乙酸乙酯最后一步收率92%。HPLC純度為97.7%1H-NMR(DMSO-d6，200MHz):8.55(s.b.，1H，NH);7.67(d，J=7.8Hz,2H);7.05(d，J=7.8Hz，2H);4.57(s，1H，CH);3.80(s，3H，OCH3);3.62(q,2H，OCH2);2.80-2.00(m，8H，旅啶);2.14(s,NCH3);0.86(t，3H，CH3)。"C-匿R(DMSO-d6，200MHz):168.37(CO);162.42(1C,C-O);132.04(IC，C-S02);128.89(2C);114.09(2C);63.58(1C，CH);60.95和60.87(0￡H2+C4哌啶)；55.67(1C,OCH3);50.70和0.64(2C,2NCH2);45.64(NCH3);31.69(2C,2CH2哌啶)；13.41(IC，CH3)。實施例10.(R，S)-(4-甲基-苯磺酰氨基)-(l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯最后一步收率93°/。。HPLC純度為94.80/。1H-NMR(DMSO-d6，200MHz):8.65(s.b.，1H，NH);7.63(d,J=8Hz,2H);7.34(d，J=8Hz,2H);4.59(s，1H,CH);3.62(q,2H，OCH2);2.80-2.00(m，8H，哌啶)；2.35(s,3H，CH3);2.14(s,NCH3);0.84(t，3H,CH3)13CNMR(DMSOd6，200MHz):168,20(OO);142.99(1C，C-C);137.50(IC，C-S02);129.36(2C);126.65(2C);63.53(1C，CH);60.88和60.86(0￡H2+C4"底"定)；50.63和50.56(2C，2NCH2);45.58(NCH3);31.58(2C，2CH2哌咬)；20.91(IC，CH3);13.33(1C,CH3)實施例11.(議，8)-(2-氯-苯磺酰氨基)-(1-曱基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯最后一步收率80%。HPLC純度89.3%-NMR(DMSO-d6，200MHz):8,卯(s.b.，NH);7.92(d,1H);7.64-7.42(m,3H);4.69(s,1H，CH);3.80(q,2H，OCH2);2.80-2.00(m，8H，派啶);2.17(s，NCH3);0.94(t，3H，CH3)。13C-NMR(DMSO-d6，200MHz):168.23(OO);137.37(1C,C-Cl);134.38(IC，C-S02);131.68(1C);130.90(1C);130.80(1C);127.58(1C);63.78(1C，CH);61.14(0￡H2);60.94(1C，C4哌啶)；50,62和50.52(2C，2NCH2);45.52(NCH3);31.56(2C，2CHs哌啶)；13.52(1C，CH3)。實施例12.(議，8)-(3-氯-苯磺酰氨基)-(1-曱基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯<image>imageseeoriginaldocumentpage55</image>最后一步收率76%。HPLC純度為99.90/。力-NMR(DMSO-d6，200MHz):7.76-7.53(m，4H);4.63(s.b.,1H,CH);3.63(q，2H，OCH2);2.80-2.20(m，8H，哌啶)；2.25(s,NCH3);0.86(t,3H，CH3)"C誦NMR(DMSO-d6，200MHz):167.93(C=0);142.25(1C);133.69(1C);132.65(1C);131.15(1C);126.26(1C);125.27(1C);63.71(1C,CH);61.14(0￡H2);60.57(C4哌啶)；50.34和50.25(2C，2NCH2);45.98(NCH3);31.44和31.21(2C，2CH2哌啶)；13.40(1C，CH3)實施例13.(11，8)-(4-氯-苯磺酰氨基)-(1-甲基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯<image>imageseeoriginaldocumentpage55</image>最后一步收率88%。HPLC純度為95.8。/。iH-匪R(DMSO-d6，200MHz):7.76(d，J=9Hz,2H);7.62(d,J=9Hz，2H);4.63(s，1H，CH);3.66(q,2H，0CH2);2.80-2.00(m，8H，口底口定)；2.16(s，NCH3);0.86(t，3H,CH3)"C-NMR(DMSO-d6，200MHz):168.09(CO);139.28(1C，C畫C1);137.65(1C，C-S02);129.11(2C);128.60(2C);63.67(1C，CH);61.00(0￡H2);60.79(1C，C4哌啶)；50.62和50.55(2C，2NCH2);45.53(NCH3);31.72(2C，2CH2哌啶)；13.36(1C,CH3)通過與lg中描述的方法類似的方法來獲得相應(yīng)的鹽酸鹽(R，S)-4-(4-氯-苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基H-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物tH-NMR(DMSO-d6，200MHz):8.90(s.b.,1H，NH);7.76(d,J=8Hz,2H);7.65(d,J=8Hz,2H);4.58(s.b.，1H，CH);3.70(q,2H，OCH2);3.40-2.60(m，8H，哌啶);2.70(s,NCH3);0.88(t,3H，CH3)"C-NMR(DMSO-d6，200MHz):167.51(C=0);139.08(1C，C-C1);137.71(1C,C-S02);129.19(2C);128.63(2C);63.00(1C，CH);61.42(0￡H2);58.92(1C,C4哌啶)；49.04和48,88(2C,2NCH2);42.05(NCH3);29.61和29.11(2C,2CH2哌咬)；13.36(1C，CH3)實施例14.(R，S)-4-(2-氟-苯磺酰氨基)—(l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>通過與lg中描述的方法類似的方法來獲得相應(yīng)的鹽酸鹽(R，S)-4-(2-氟-苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物最后一步收率89%。HPLC純度為95.4。/。力-NMR(DMSO-d6，200MHz):9.10(s.b.，NH);7.80-7.65(m,2H);7.44-7.30(m，2H);4.68(s,1H，CH);3.80(q，2H，OCH2);3.10(s.b.，2H,旅啶);2.75-2.40(m，6H，艱啶);2.48(s,NCH3);0.94(t,3H，CH3)"C-NMR(DMSO-d6，200MHz):167.88(OO);160.60和155.54(1C，C-F);135.81和135.64(1C,C-S02);129.90(1C);128.11和127.83(1C);124.86和124.78(1C);117.29和116.87(1C);63.86(1C，CH);61.38(0￡H2);59.85(1C，C4派咬)；49.63(2C，2NCH2);43.47(NCH3);30.48和30.21(2C，2CH2哌啶)；13.50(1C,CH3)實施例15.(議，8)-(4-氟-苯磺酰氨基)-(1-甲基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>最后一步收率95°/。。HPLC純度為99.40/。力一NMR(DMSO-d6，200MHz):8.80(s.b"NH);7.84-7.77(m,2H);7.44-7.36(m，2H);4.61(s，1H,CH);3.66(q，2H,OCH2);2.75-2.00(m，8H，哌啶)；2.15(s,NCH3);0.86(t,3H,CH3)13C-NMR(DMSO-d6，200MHz):168.15(OO);166.76和161.77(1C,C-F);136.83和136.76(IC，C-S02);129.80和129.61(2C);116.37和115.92(2C);63.62(1C，CH);60.99(0￡H2);60.88(IC，C4哌啶);50.64和50.56(2C,2NCH2);45.61(NCH3);31.73和31.65(2C，2CH2咪啶)；13.42(IC，CH3)通過與lg中描述的方法類似的方法來獲得相應(yīng)的鹽酸鹽(R，S)-4-(4-氟-苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基)-l-甲基-44-亞硝基巰基-哌啶氯化物&-匪R(DMSO-d6，200MHz):8.80(s.b.,NH);7.81(s.b.，2H);7.40(s.b.，2H);4.56(s.b.，1H，CH);3.69(q,2H，OCH2);3.60-2.60(m，8H，哌咬)；2.68(s，NCH3);0.88(t，3H，CH3)"C-NMR(DMSO-d6，200MHz):167.01(C=0);166.85和161.86(1C,C畫F);136,70和136.64(IC，C-S02);129.91和129.72(2C);116.46和116.01(2C);63.66(1C,CH);61.44(0￡H2);59.02(1C，C4哌啶)；49.10和48.92(2C，2NCH2);42.12(NCH3);29.71和29.16(2C，2CH2哌啶);13.46(IC，CH3)實施例16.(R，S)-(2，4-二氟-苯磺酰氨基)-(l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯最后一步收率52%。HPLC純度為98.40/0ifl[-NMR(DMSO-d6，200MHz):7.78(m,1H);7.42(m，1H);7.18(m,1H);4.64(s，1H,CH);3.76(q，2H，OCH2);2,75-2.00(m，8H，哌啶);2.15(s,NCH3);0.95(t，3H，CH3)13C-NMR(DMSO-d6，200MHz):168.97(OO);168.76和161,56(1C,C-F);161.30和156.45(1C，C-F);131.96和131.74(1C,CH);126.33和126.26(IC，C-S02);111.97和111.54(1C,CH);106.04,105.51和104.99(1C，C-H);64.28(1C，CH);61.47(0￡H2);60.86(1C,C4哌啶)；50.84和50.76(2C，2NCH2);45.71(NCH3);31.87和31,81(2C，2CH2哌啶)；13.57(1C,CH3)通過與lg中描述的方法類似的方法來獲得相應(yīng)的鹽酸鹽(R，S)-4-(2，4-二氟-苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基)-l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物-NMR(DMSO-d6，200MHz):11.50(s.b.1H,HC1);9.20(s,b.,NH);7.82(m,1H);7.52(m,1H);7.24(m，1H);4.60(s，1H，CH);3.卯(q，2H,OCH2);3.50-2.60(m，8H，哌啶)；2.71(s，NCH3);0.99(t，3H，CH3)"C-NMR(DMSO-d6，200MHz):167.62(OO);167.84;167.62;162.79和162.55(1C,C-F);161.60;161.34;156.49和156.23(1C,C-F);132.17和131.96(1C,CH);124.92和124,57(1C，C-S02);112.38和112.00(1C，CH);106.34;105.83和105.31(1C,C-H);64.37(1C，CH);61.76(0￡H2);59.07(1C，C4哌啶)；49.15和48.91(2C,2NCH2);42.01(NCH3);29.87和28.94(2C,2CH2哌咬);13.57(1C，CH3)實施例17.a)(R，S)-4-(乙氧基羰基-甲酰氨基-甲基)-4-巰基-1-甲基-哌啶三氟乙酸鹽的合成由在實施例lb中獲得的產(chǎn)物開始，并如實施例le所述的步驟來獲得標題產(chǎn)物。H-NMR(DMSO-d6，200MHz):10.20-9.80(s.b.，1H，C02H);8.80-8.40(s.b"1H,NH);8.13(s,1H,CHO);4.60(d,1H，CH);4.14(q,2H，OCH2);3.50-3.10(m，5H，4H哌啶和SH);2.79(s，3H,NCH3);2.10-1.70(m,4H哌啶)；1.21(t，3H，CH3)13C-NMR(DMSO-d6，200MHz):168.46(C=0);161.44(C=0);158.99和158.27(C02H);118.84和113.03(CF3);62.07(1C,CH);61.19(0￡H2);49.53和49.38(2C，2NCH2);46.46(1C，C4《艮口定)；42.44(NCH3);33.12和32.50(2C，2CH2);13.98(1C,CH3)b)(R，S)-曱酰氨基-(l-甲基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯的合成由(R，S)-4-(乙氧基羰基-甲酰氨基-曱基)-4-巰基-1-甲基-哌啶三氟乙酸鹽開始，并如實施例lf所述的步驟來獲得標題產(chǎn)物。-NMR(DMSO-d6，200MHz):8.90(d,NH);8.09(s，1H，CHO);5.35'(d，J=9,6Hz，1H，CH);4.05(q，2H，OCH2);2.80-2,00(m,8H，艱咬)；2.17(s，3H，NCH3);1.15(t，3H,CH3)13C-NMR(DMSO-d6，200MHz):168.77(C=0);161.38(CO);61.22(1C，C4派啶);60.98(0￡H2);57,94(1C,CH);50.72和50.62(2C,2NCH2);45.64(NCH3);32.31和32.14(2C，2CH2);13.80(IC，CH3)通過與lg中描述的方法類似的方法來荻得相應(yīng)的鹽酸鹽(R，S)-4-(乙氧基羰基-曱酰氨基-曱基)-l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物"C-NMR(DMSO-d6，200MHz):168.16(C=0);161.53(C=0);61.67(0￡H2);59.11(1C，CH);58.48(1C,C4哌咬)；48.94(2C，2NCH2);41.97(NCH3);29.73和29.37(2C,2CH2);13.81(IC，CH3)實施例18.a)(R，S)-4-[乙氧基羰基-(2，2.2-三氟-乙酰氨基)-甲基-4-巰基-1-甲基-哌啶三氟乙酸鹽的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>由在實施例lc中獲得的產(chǎn)物開始，并如實施例le所述的步驟來獲得標題產(chǎn)物。力-NMR(DMSO-d6，200MHz):9.84(d，1H，NH);4.72(d，1H，CH);4.17(q，2H，OCH2);3.70-3.10(m,5H，4H派咬和SH);2.76(s，3H,NCH3);2.20-1.80(m，4H噥咬)；1.21(t，3H,CH3)b)(R，S)-(l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-乙酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>由(R，S)4-[乙氧基羰基-(2，2，2_三氟-乙酰氨基)-曱基]-4-巰基-1-甲基-哌啶三氟乙酸鹽開始，并如實施例lf所述的步驟來獲得標題產(chǎn)物。收率84%HPLC純度為950/。^-NMR(CDC13，200MHz):7.10(d，NH);5.37(d,1H,CH);4.15(q,2H，OCH2);2.卯-2.20(m，8H，派咬)；2.33(s，3H,NCH3);1.24(t，3H，CH3)13C-NMR(CDCb，200MHz):167.89(C=0);159.00(C=0);118.42和112.69(CF3);62.61(0￡H2);60.83(1C，C4哌啶)；60.54(IC，CH);50.99(2C，2NCH2);45.91(NCH3);33.85和33.75(2C，2CH2);13.87(IC，CH3)通過與lg中描述的方法類似的方法來獲得相應(yīng)的鹽酸鹽-醒R(CDC13，200MHz):12,20(HC1);7.94(d,NH);5.50(d，1H，CH);4.22(q,2H，OCH2);3.90-2.20(m，8H，哌咬);2.86(s,3H，NCH3);1.24(t，3H，CH3)實施例19.a)氨基-[1-甲基-4-(4-甲氧基-芐硫基)-哌咬-4-基-乙酸芐酯的合成由實施例lc中獲得的產(chǎn)物開始，通過在100°C下用苯曱醇處理而獲得標題產(chǎn)物。&一NMR(DMSO-d6，200MHz):7.41-7.33(m,5H);7.10(d，J=8.8Hz,2H);6,79(d,J=8.8Hz，2H);5.14(s,2H,OCH2Ph);3.70(s,3H，OCH3);3.60-3.40(m，CH+SCH2);2.50(s.b.，2H，NH2);2.40-2.20(m，2H,艱啶);2.15(s，3H,NCH3);2.10-1.50(m,6H,哌口定)'13C-NMR(DMSO-d6，200MHz):173.34(C=0);158.13(C-O);135.90(1C,C-CH20);130.15(2C);129.28(1CC-CH2S);128.41-128.07(5C);113.73(2C，CH);65.67(0￡H2);61,93(1C，CH);54.99(IC，OCH3);51.20和50.58(3C,2NCH2和C4哌咬)；45.86(NCH3);30.29和30.15(3C,2CH2和S-CH2)b)(R，S)-乙酰氨基-(l-甲基4-S-亞硝基巰基-哌啶一基)-乙酸節(jié)酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>由在19a中獲得的產(chǎn)物開始，并根據(jù)實施例ld至If中所述的方法來獲得標題產(chǎn)物。if!一NMR(CDCI3，200MHz):7.34-7,21(m,5H);6.64(d，NH);5.50(d，1H，CH);5.02(s，2H,OCH2);2.90-2.20(m,8H，哌啶)；2.36(s，NCH3);2.08(s，3H,COCH3)13C-NMR(CDC13，200MHz):170.23(CO);169.41(OO);134.46(1C);128.49(5C);67.49(0￡H2);60.43(C4派啶);59.78(1C，CH);51.02和50.87(2C，2NCH2);45.49(NCH3);33.07和32.59(2C，2CH2哌啶);23,03(1C,CH3)實施例20.a)氨基-1-曱基-4-(4-甲氧基-芐硫基)-哌啶-4-基-乙酸乙酯的合成由10g(28.37mmol)實施例lc中獲得的產(chǎn)物開始，通過在乙醇中用乙醛(1.4g;31.2mmol)和氰基硼氬化鈉(1.8g;30mmol)進行還原氨化，然后使粗反應(yīng)產(chǎn)物在硅膠上進行柱層析并用二氯曱烷洗脫，在濃縮至干燥后獲得5.4g標題產(chǎn)物。&-NMR(DMSO-d6，200MHz):7.20(d,J=8.4Hz，2H);6.85(d,J=8.8Hz，2H);4.15(q，2H,OCH2);3.72(s,3H，OCH3);3.62(d,2H，SCH2);3.36-3.20(m，2H，NH+CH);2.60-2.20(m,6H，4H哌啶+NCH2);2.14(s,3H，NCH3);2.10-1.50(m，4H,哌啶)；1.23(t,3H，CH3);1.00(t，3H，CH3)"C-醒R(DMSO-d6，200MHz):173.21(C=0);158.17(C陽O);130.09(2C，CH);129.31(1C,￡-CH2);113.77(2C，CH);68.72(1C，CH);59.91(0￡H2);55.00(1C，OCH3);50.54和50.20(3C，2NCH2和C4口底"定);45,92(NCH3);42.48(HN-CH2);30.77;30.43和30.28(3C，2CH2和S-CH2);15.21(1C,CH3);14.20(IC,CH3)b)(乙?；?乙基-氨基)-[l-甲基-4-(4-甲氧基-芐硫基)-哌啶-4-基-乙酸乙酯的合成使3.8g(10mmol)在a)中獲得的產(chǎn)物在50ml乙酸酐中回流16小時。將其濃縮至干燥，并將殘渣溶解于50ml水中，用2NNaOH堿化。用3x100ml二氯曱烷萃取。將提取物干燥并濃縮，并將殘渣在硅膠上進行色譜分析。通過用90/10/1%CH2Cl2/EtOH/NH40H洗脫來獲得1.7g標題產(chǎn)物。力一NMR(DMSO-d6，200MHz):7.20(d，J=8.4Hz,2H);6.86(d，J=8.8Hz，2H);5.02(s.b.,1H，CH);4.10(m，2H，OCH2+NH);3.72(s，3H:OCH3);3.62(s.b,,2H,SCH2);3.44(q,2H，NCH2);2.60-2.20(m，4H，4H哌啶)；2.14(s，3H，NCH3);2.10(s，3H，COCH3);2.00-1.50(m,4H,哌咬)；1.20(t，3H,CH3》1,05(t，3H，CH3)13C-NMR(DMSO-d6，200MHz):171.29(OO);168.54(C=0);158.25(C-O);130.18(2C，CH);128.96(IC，￡-CH2);113.85(2C，CH);60.62(IC,CH);60.27(0￡H2);55.02(IC,OCH3);52.56(IC,C4哌啶)；50.54和50.39(2C,2NCH2);45.76(NCH3);42.57(HN-CH2);30.73和30.57(3C,2CH2和S-CH2);21.39(1C,COCH3);14.65(1C,CH3);13.88(1C，CH3)c)(R，S)-(乙?；?乙基-氨基)-(l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基卜乙酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>由在b)中獲得的產(chǎn)物開始，并根據(jù)實施例le和lf所述的方法來獲得標題產(chǎn)物。&一NMR(CDC13，200MHz):5.28(s.b.,1H,CH);4.10(q，2H,OCH2);3.80-3.20(m,2H,NCH2);3.10-2.20(m,8H,派咬)；2.39(s，3H,NCH3);2.17(s，3H,COCH3);1.28-1.14(m，6H,2CH3)13C-NMR(CDCb，200MHz):172.14(C=0);168.12(C=0);64.97(1C,CH);62.29(1C,C4哌啶)；61.13(0￡H2);51.35和50.92(2C，2NCH2);50.25(1C,NCH2);45.33(NCH3);32.97和31,23(2C,2CH2);21.57(1C,COCH3);14.33(IC，CH3);13.89(1C,CH3)通過采用與實施例1描述的方法相類似的方法獲得如下產(chǎn)物，但是在步驟a)中用l-乙基-4-哌啶酮或l-千基-4-哌啶酮代替l-曱基-4-哌咬酮實施例21.(R，S)-乙酰氨基-(l-乙基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>最后一步收率51%;HPLC純度89.3%力一NMR(DMSO-d6，200MHz):8.59(d，J=9.2Hz,NH);5.36(d,J=9.2Hz，1H,CH);4.05(q,2H，OCH2);3.00-2.10(m，10H,8H,旅咬+NCH2);1.88(s,3H，COCH3);1.14-0.98(m，6H,2CH3)13C-NMR(DMSO-d6，200MHz):169.68(C=0);169.18(C=0);61.45(1C,C4派咬)；61.02(0￡H2);59.23(1C,CH);51.36(1C,NCH2);48.22和48.07(2C，2NCH2);31.93和31.42(2C,2CH2);22.18(IC，COCH3);13.79(IC，CH3);11.53(IC，CH3);通過與lg中描述的方法類似的方法來獲得相應(yīng)的鹽酸鹽(R，S)-(乙酰氨基-乙氧基羰基-曱基)-l-乙基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物力-NMR(DMSO-d6，200MHz):11.30(HCl);8.66(d，NH);5.22(d,J=9.2Hz，1H,CH);4.05(q，2H,OCH2);3.60-2.60(m，10H，8H，旅嚏+NCH2);1,86(s，3H，COCH3);1.14-0.98(m,6H,2CH3)"C-NMR(DMSO-d6，200MHz):169.97(C=0);168.60(C=0);61.43(1C);59.74(2C,?！闔2+CH);50.57(IC，NCH2);47,09和46,84(2C，2NCH2);29.28和29.22(2C，2CH2);22,20(IC，COCH3);13.83(1C,CH3);8.85(1C,CH3);實施例22.(議，8)-(1-乙基-4-8-亞硝基琉基-哌啶-4-基)-[(吡啶-3-羰基)-氨基卜乙酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>最后一步收率76%;HPLC純度91.3%通過與lg中描述的方法類似的方法來獲得相應(yīng)的鹽酸鹽(R，S)小乙基-4-(乙氧基羰基-[(吡啶-3-羰基)-氨基-曱基卜4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物&一NMR(DMSO-d6，200MHz):11.30(s.b.，HC1);9.39(d"J=9Hz,NH);8.98(s,1H,H2吡咬)；8.73(d,J=6Hz,1H，H6吡啶)；8.24(d,J=7.2Hz，1H，H4吡啶)；7.53(dd，J=6Hz，J2=7.2Hz，1H，H5吡啶)；5.52(d,J=9Hz，1H,CH);4.11(q，2H，OCH2);3.80-2.60(m,10H，8H哌啶+NCH2);1.27-1.02(m，6H，2CH3)13C-NMR(DMSO-d6，200MHz):168.17(C=0);166.02(C=0);151.61(1C);148.35(1C);136.54(1C);129.42(1C);123.58(1C);61.56(0￡H2);60.31(1C，CH);59.78(1C,C4哌啶)；50.58(IC，NCH2);47.13和46.84(2C，2NCH2);29.37和28.98(2C,2CH2哌啶)；13.84(1C,CH3);8.87(IC，CH3)實施例23.(R，S)-乙跣氨基-(l-芐基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯的合成最后一步收率86%;HPLC純度99.4%力-NMR(DMSO-d6，200MHz):8.55(d，J=9.2Hz,NH);7.30-7.23(m，5H，苯基)；5.36(d,J=9.2Hz，1H,CH);4.01(q,2H，OCH2);3.35(s，2H，CH2);2.80-2.10(m,8H，8H哌啶)；1.88(s，3H,COCH3);1.08(t，3H，CH3)13C-NMR(DMSO-d6，200MHz):169.93(C=0);169.28(C=0);138.05(1C);128.84(2C);128.21(2C);126.94(1C);61.88(1C，C4哌啶)；61.72(0￡H2);61.00(IC，NCH2Ph);59.30(1C，CH);48.68和48.55(2C，2NCH2);32.43和31"0(2C，2CH2);22.22(IC，COCH3);13.80(1C,CH3)通過與lg中描述的方法類似的方法來獲得相應(yīng)的鹽酸鹽(R，S)-4-(乙酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-l-節(jié)基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物&-NMR(DMSO-d6，200MHz):11.60(s.b.,HC1);8.66(d，J=9.2Hz,NH);7.63-7.37(m，5H,苯基)；5.22(d，J=9.2Hz,1H，CH);4.29(d,J=4.6Hz，2H,CH2Ph);4.05(q,2H,OCH2);3.40-2.60(m,8H,8H1.85(s,3H,COCH3);1.08(t,3H，CH3)"C-NMR(DMSO-d6，200MHz):169.95(C=0);168.58(C=0);131.44(2C);129.70(1C);129.38(1C);128.68(2C);61,39(0￡H2);59.82(1C,CH);59.72(1C,C4哌啶)；58.55(1C,NCH2Ph);47.37和47.13(2C，'2NCH2);29.05(2C，2CH2);22.20(1C,COCH3);13.78(1C,CH3)實施例24.(R，SHl-節(jié)基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基H(吡啶-3-羰基)-氨基〗-乙酸乙酯的合成通過與lg中描述的方法類似的方法來獲得相應(yīng)的鹽酸鹽(R，S)-l-芐基-4-(乙氧基羰基-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基H-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物-NMR(DMSO-d6，200MHz):11.60(s.b.，HC1);9.37(d.,J=9Hz，NH);8.97(s,1H,H2吡咬)；8.72(d，J=4.4Hz，1H,H6吡啶)；8.24(d，J=7.8Hz，1H,H4p比啶);7.60-7.42(m，6H，H5吡啶+5HPh);5.52(d，J=9Hz,1H,CH);4.31(s.b.，2H，CH2Ph);4.09(q，2H,OCH2);3.80-2.80(m,8H,8H哌啶)；1.07(t，3H,CH3)13C-NMR(DMSO-d6，200MHz):168.16(C=0);166.01(C=0);151.54(1C);148,33(1C);136.61(1C);131.46(2C);129.71(1C);129.44(2C);128.71(2C);123.59(1C);61.55(0￡H2);60.28(1C,CH);59.80(IC，C4派啶)；58.61(IC，NCH2);47.36和47.20(2C，2NCH2);29.27和28.81(2C,2CH2哌啶);13.82(IC，CH3)。通過與實施例17中描述的方法類似的方法獲得如下產(chǎn)物，但是由相應(yīng)的N-乙基哌啶或N-爺基旅，定化合物開始實施例25.(R，S)-(l-乙基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-曱酰氨基-乙酸乙酯的合成<image>imageseeoriginaldocumentpage69</image>最后一步收率82%;HPLC純度96.2%力-NMR(DMSO-d6，200MHz):8.89(d，J=9.4Hz，NH);8.08(s，1H,CHO);5,36(d，J=9.4Hz，1H，CH);4.03(q,2H,OCH2);2.90-2.00(m,10H,8H，哌啶+NCH2);1.06(t，3H,CH3);0.97(t,3H,CH3)"C畫NMR(DMSO-d6，200MHz):168.76(C=0);161.38(C=0);61.52(1C，C4派咬)；61.20(0￡H2);57.81(1C，CH);51.43(1C，NCH2);48.33和48.21(2C,2NCH2);32.34和32.07(2C，2CH2);13.78(1C,CH3);11.91(1C，CH3);實施例26.(R，S)-(l-節(jié)基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-曱酰氨基-乙酸乙酯的合成通過采用與lg中描迷的方法類似的方法來獲得相應(yīng)的鹽酸鹽(R，S)-l-節(jié)基-4-(乙氧基羰基-甲酰氨基-甲基)-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物力—NMR(DMSOd6，200MHz):11.60(s.b"HC1);8.98(d,J=9.2Hz，NH);8.06(s，1H，CHO);7.60-7.39(m，5H,苯基)；5.22(d，J=9.2Hz，1H，CH);4.29(d，J=4.4Hz,2H，CH2Ph);4.07(q,2H，OCH2);3.40-2.60(m,8H，8H哌咬)；1.09(t，3H,CH3)"C國NMR(DMSO-d6，200MHz):169.95(C=0);168.58(C=0);131.44(2C);129.70(1C);129.38(1C);128.68(2C);61.39(0￡H2);59.82(1C,CH);59.72(1C，C4哌啶);58.55(IC，NCH2Ph);47.37和47.13(2C,2NCH2);29.05(2C,2CH2);22.20(1C,COCH3);13.78(IC，CH3)通過采用與實施例1描述的方法類似的方法獲得如下產(chǎn)物，但是在步驟a)中用異氰基乙酸甲酯取代異氰基乙酸乙酯實施例27.(R，S)-乙酰氨基-(l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸甲酯的合成最后一步收率50%;HPLC純度90.2%^一NMR(DMSO-d6，200MHz):8.59(d，J=9.2Hz，NH);5.37(d，J=9.2Hz，1H，CH);3.57(s,3H，OCH3);2.80-2.00(m，8H，哌啶);2.17(s，3H，NCH3);1.88(s,3H，COCH3);"C-NMR(DMSO-d6，200MHz):169.80(2C，2C=0);61.14(1C，C4哌啶)；59.33(1C，CH);52.02(O^H3);50.74和50.61(2C,2NCH2);45.62(NCH3);32.13和31.84(2C,2CH2);22.14(1C，COCH3)通過與lg中描述的方法類似的方法來獲得相應(yīng)的鹽酸鹽(R，S)-4-(乙酰氨基-甲氧基羰基-甲基)-l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物&一NMR(DMSO-d6，200MHz):11.48(s.b"HC1);8.71(d，J=9.2Hz，NH);5.25(d,J=9.2Hz，1H,CH);3.62(s，3H,OCH3);3.60-2.70(m，11H,8H哌啶+NCH3);1.86(s，3H，COCH3);13C-NMR(DMSO-d6，200MHz):169.96(IC，C=0);169.08(1C,C=0);59.76(1C，CH);59.20(1C，C4哌啶)；52.42(0￡H3);49,15和48.99(2C,2NCH2);41.95(NCH3);29.42和29.22(2C,2CH2);22.18(IC，COCH3)實施例28.(R，SHl-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基H(吡啶-3-羰基)-氨基卜乙酸甲酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>卞-NMR(DMSO-d6，200MHz):9.20(d.，J=9Hz，麗)；8.91(s，1H，H2吡啶)；8,71(d，J=6.2Hz,1H，H6吡咬)；8.13(m,，1H，H4吡啶)；7.48(m，1H,H5他啶);5.64(d，J=9Hz,1H，CH);3.63(s,3H，OCH3);2.80-2.10(m,8H，8H噥啶)；2.17(s，3H,NCH3)13C-NMR(DMSO-d6，200MHz):168.29(C=0);164.04(C=0);152.21(1C);148.82(1C);135.62(1C);128.16(1C);123.27(1C);61.38(IC，C4哌啶)；60.24(1C,CH);52.29(0￡H3);50.80和50.63(2C，2NCH2);45.63(IC，NCH3);32.22和32.04(2C，2CH2哌啶)實施例29.(R，S)-苯磺酰氨基-(l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸曱酯最后一步收率50%;HPLC純度95.6%-NMR(CDC13，200MHz):7.82-7.44(m，5H);4.53(s,1H,CH);3.25(s，3H，OCH3);2.80-2.20(m，8H，哌啶)；2.29(s,NCH3)13C-NMR(CDC13，200MHz):169.02(C=0);139.17(1C);132.98(1C);129.03(2C);127.38(2C);64.18(1C,CH);60.12(1C,C4旅咬)；52.30(IC，OCH3);51.02和50.91(2C，2NCH2);45.85(NCH3);33.61和33.10(2C，2CH2哌咬)通過與lg中描述的方法類似的方法來獲得相應(yīng)的鹽酸鹽(11，8)-4-(苯磺酰氨基-曱氧基羰基-曱基)-l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物力一NMR(DMSO-d6，200MHz):11.47(s.b.，1H,HC1);8.86(d，J=10.4Hz,1H，NH);7.83-7.51(m，5H);4.51(d,J=10.4Hz，1H，CH);3.22(s，3H，OCH3);3.60-2.70(m，11H,8H哌咬+NCH3)"C畫NMR(DMSO-d6，200MHz):167.98(C=0);139.97(1C);132.76(1C);129.02(2C);126.59(2C);64.22(1C，CH);58.84(1C，C4艱咬);52.18(1C,OCH3);49.08和48.85(2C，2NCH2);41.98(NCH3);29.69和28.60(2C,2CH2旅咬)通過與實施例17中描述的方法類似的方法獲得如下產(chǎn)物，但是由具有曱酯的相應(yīng)化合物代替具有乙酯的相應(yīng)化合物開始實施例30.(R，S)-甲酰氨基-(l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸甲酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>丄H—NMR(DMSO-d6，200MHz):8,91(d，J=9.6Hz,NH);8.08(s，1H，CHO);5.38(d，J=9.6Hz，1H,CH);3.60(s，3H，OCH3);2.卯國2.10(m，IIH，8H派咬+NCH3)13C-NMR(DMSO-d6，200MHz):168.47(C=0);161.19(CO);60.88(1C,C4哌啶)；57.85(1C，CH);54.88(IC，OCH3);50.66和50.55(2C,2NCH2);45.48(NCH3);32.13(2C，2CHz哌啶)實施例31.(R，S)-乙酰氨基-(4-亞硝基巰基-四氫-噻喃-4-基)-乙酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>通過采用與實施例la至If中描述的方法類似的方法，由4-四氫p塞喃酮開始獲得實施例產(chǎn)物。1H-NMR(CDC13，200MHz):6.44(d，NH);5.42(d，J-9.6Hz，1H，CH);4.10(q，2H，OCH2);3.20-2.40(m，8H，漆喃)；2.13(s，3H,COCH3);1.17(t，3H,CH3)13C-NMR(CDCb，200MHz):170.13(C=0);169.32(C=0);62.36(1C，C4噻喃)；61.81(IC，OCH2);59.58(1C，CH);34.78和34.38(2C,2CH2);23.62和23.56(2C，2CH2);22.99(1C,COCH3);13.77(1C,CH3)實施例32.(R，S)-苯磺酰氨基-(4-亞硝基巰基-四氫-噻喃-4-基)-乙酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>13C-NMR(CDC13，200MHz):168.30(C=0);139.07(1C);132.90(1C);128.86(2C);127.07(2C);63.93(1C，CH);61.79(1C，C4噢喃)；61.50(IC，OCH2);34.22(2C,2CH2);23.39(2C,2CH2);13.39(IC，CH3)實施例33:(1^)_苯磺酰氨基_(1-甲基_4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯和(S)-苯磺酰氨基-(l-甲基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯的合成。實施例33a(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基)4-巰基-l-甲基-哌啶三氟乙酸鹽由在lc中獲得的(R，S)-氨基-[l-甲基-4-(4-甲氧基-芐硫基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯開始，并用苯磺酰氯代替在ld中使用的乙酰氯，按照與實施例ld至le中描述的方法類似的方法來獲得實施例產(chǎn)物。力-NMR(DMSO國d6，200MHz):10.00(s.b.,C02H);8.68(d.,NH);7.81-7.53(m，5H);3.卯(d.，1H，CH);3.69(q,2H,OCH2);3.60-1.60(m，8H,哌啶)；2.78(s，NCH3);0.89(t，3H，CH3)13C-NMR(DMSO-d6，200MHz):167.89(C=0);159.90;159.19;158.48和157.77(q，1C,C02H);140.49(1C);132.70(1C);129.04(2C);126.64(2C);124,73;118.92;103.10和107.29(q，CF3);65.26(1C，CH);60.76(0￡H2);49.19(2C，2NCH2);46.30(1C);42.38(NCH3);32.63和31.51(2C，2CH2哌啶)；13.42(IC，CH3)實施例33b(R)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)4-巰基-l-甲基-哌啶和(SM-(糾酰氨基-乙氧基羰基-甲基)4-巰基-1-甲基-哌啶.在以下條件下通過手性超臨界流體色譜法(SFC)來分離并離析17g(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基)4-巰基-l-曱基-哌啶三氟乙酸鹽柱250x50mmCHIRALPAKRAD國H流動相C02/EtOH+1%DEA80/20流速200m!7min檢測UV230nm溫度35°C我們獲得巰基衍生物的2.58g對映異構(gòu)體El和5.15g對映異構(gòu)體E2。通過以下HPLC方法來分析這些對映異構(gòu)體柱250x4,6mmCHIRALPAKRAD畫H流動相正庚烷/乙醇/二乙胺80/20/0.1流速1ml/min檢測UV230nm溫度250C石危醇對映異構(gòu)體El硫醇對映異構(gòu)體E2保留時間(min)11.818.6量2.58g5.15g化學(xué)純度(在"0nm處的面積％)>99.0%>82.7%對映體過量(％)>99.5%96.3%對映異構(gòu)體E1:'H一醒R(DMSO-d6，200MHz):7.81-7.53(m,5H);3.85(s"IH，CH);3.69(q,2H，OCH2);2.60-1.40(m，8H,哌啶)；2.12(s，NCH3);0.90(t,3H:CH3)"C畫NMR(DMSO-d6，200MHz):168.35(C=0);140.67(1C);132.49(1C);128.94(2C);126.57(2C);65,49(1C，CH);60.45(0￡H2);50,59和50.48(2C,2NCH2);48.16(1C);45.75(NCH3);35.34和34.42(2C，2CH2哌啶)；13.61(IC，CH3)實施例33c通過與7和7a中描述的方法類似的方法來獲得(R)-^t酰氨基-(l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基》乙酸乙酯和(S)-苯磺酰氨基甲基-4-8-亞硝基巰基-哌咬-4-基)-乙酸乙酯及其相應(yīng)的鹽酸鹽.通過相同的HPLC方法來分析S-亞硝基化合物s-亞硝基s-亞硝基對映異構(gòu)體E1對映異構(gòu)體E2保留時間(min)8.513,4化學(xué)純度(在230nm處的面積％)93.5%98.6%對映體過量(％)100%99.4%每一對映異構(gòu)體的]H-RMN和13C-RMN與7和7a中關(guān)于外消旋混合物所描述的^-RMN和"C-RMN相同實施例34.穩(wěn)定性研究。通過在5°C和25°C下將本發(fā)明的S-硝基硫醇化合物放置在封閉的硼硅酸鹽玻璃瓶中來測定該化合物的穩(wěn)定性。在1、2、3、4和6個月后，用HPLC分析并在201nm和345nm處檢測所述化合物。因此，在25。C下實施例lg化合物穩(wěn)定2.5個月，在4°C下穩(wěn)定大于10個月；鹽酸鹽形式的實施例7的化合物在25。C下穩(wěn)定至少6個月，在4。C下穩(wěn)定大于6個月。因此，很明顯本發(fā)明化合物比現(xiàn)有技術(shù)中如GSNO(在25。C下穩(wěn)定1天)或N-乙?；?2-氨基-2[4-(4-S-亞硝基巰基-l-曱基哌啶)]乙酸[EP1157987的實施例2](在25°C下穩(wěn)定2天)的S-硝基硫醇化合物的穩(wěn)定性好得多。注意已經(jīng)認為當化合物損失了大于5°/。的其初始純度值時，該化合物不再穩(wěn)定。B)藥理學(xué)根據(jù)關(guān)于試驗動物管理和使用的歐盟標準并由地方當局的動物管理和使用委員會批準，在試驗動物中評估產(chǎn)物的活性。使用以下兩種試驗?zāi)Ｐ蛠頊y試大鼠中的抗血栓形成活性動靜脈分流和三氯化鐵動脈血栓形成模型。此外，研究了產(chǎn)物對全身血壓的影響。實施例35.大鼠動脈血栓形成模型.用戊巴比妥鈉(60mg/kgi.p.)麻醉禁食的雄性Wistar大鼠(300-320g;Janvier,LeGenestSt.Isle，法國)，并通過使用趙子(Biosis恒溫毯控制裝置；Biosis,西班牙)來調(diào)節(jié)溫度。暴露一段(大約l-cm長)左頸動脈，并在遠端配備適當尺寸的多普勒流量探頭。通過將包埋70%三氯化鐵溶液的貼片應(yīng)用至動脈上來誘導(dǎo)血栓形成。使用多普勒流量(TransonicSystems,SanDiego，CA)來測量血流速度，并使用用于獲取數(shù)據(jù)(Acqk)的系統(tǒng)來記錄數(shù)據(jù)。記錄損傷后60分鐘的血流。當流量下降至零時，記錄以分鐘計的血栓形成時間。采用的方案最初由FeuersteinGZ等人在Artherioscler.Thromb.Vase.Biol.1999，19:2554-2562中描述，并由KurzKD等人在Thromb.Res.19卯，60:269-280中進行改進。還記錄損傷后30分鐘未表現(xiàn)出梗塞的動物數(shù)目。將產(chǎn)物溶解于鹽水中，并以靜脈輸注方式給予30分鐘。計算每一產(chǎn)物的ED5q,結(jié)果示于表l。<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>靜脈注射給藥30分鐘后，在大鼠動脈血栓形成模型中將化合物的抗血栓形成效果與參比化合物進行比較。所示值是具有95%置信限的平均值。實施例36.大鼠動靜脈分流一絲線模型.用戊巴比妥鈉(60mg/kgi.p.)麻醉禁食的雄性Wistar大鼠(300-320g;Janvier,LeGenestSt.Isle，法國)。才艮據(jù)Umetsu和Sanai(1978)的技術(shù)來制備動靜脈(AV)分流。將兩根12cm長的聚乙烯管(內(nèi)徑和外徑分別為0.85-mm和1.27-mm)放置在右頸動脈與左頸靜脈之間，該聚乙烯管與包含5-cm棉線的中央部(6cm-長；內(nèi)徑為1.14-mm)連接，并充滿肝素(25u/ml)鹽溶液。通過頸靜脈靜脈給予全部產(chǎn)物60分鐘。在開始灌注測試物質(zhì)后45分鐘時》t置分流器，并在灌注結(jié)束后，即血液循環(huán)15分鐘后移除。抽出支撐血栓的棉線。測定血栓的濕重并計算抗血栓形成保護％,結(jié)果示于表2。表2化合物劑量抗血栓形成保護(%)GSNO4.058N-乙?；?2-氨基-2[4-(4-S-亞硝基巰基-1-曱基-哌啶)]乙酸[EP1157987的實施例2]1.761實施例lg2.054實施例7(鹽酸鹽)10.460瀞脈^射發(fā)秀^，在義處動猙脈分諒漠型哞摔化合游的拔_/6^}多成炎果與麥比化合錄遽存比較。實施例37.亞硝基j魄醇對全身血壓的影響。用戊巴比妥鈉(60mg/kgi.p.)麻醉禁食的雄性Wistar大鼠(300-320g;Janvier,LeGenestSt.Isle，法國)。測試治療對全身血壓的影響。將產(chǎn)物溶解于鹽水溶液中并以0.5ml/h靜脈輸注30分鐘。產(chǎn)物的給予劑量為在動脈血才全形成模型中測定的抗血栓形成ED50的IO(M咅。使用與頸動脈連接的壓力傳感器在開始治療前測量基礎(chǔ)血壓，并在整個治療期間記錄該基礎(chǔ)血壓。血壓變化以變化對基礎(chǔ)值的a。/。來表示。79表3化合參xf坊動麻在f柳附及g)茇化(%>基礎(chǔ)輸注30分鐘后GSNO112.2±6.298.8±4.1-12.0N-乙?；?2-氨基-2[4-(4-S-亞硝基巰基-1-甲基-哌啶)]乙酸[EP1157987的實施例2]99.6±2.195.1±2.4-4.5實施例lg115.7±8.3113.6±9.2-1.8實施例7(鹽酸鹽)117.9±10.2118.8±11.1+0.8靜脈^射發(fā)秀^"^合參對J&在w參喊實施例38.亞硝基硫醇對a-胰凝乳蛋白酶-誘導(dǎo)的青光眼的影響所使用的方法由GabrideCampana、ClaudioBucolo、GiovamiaMurari和SantiSpampinato在Pharmacol.ExpTherapVol.303，第3期，1086-1094，2002年12月中描述。以10mg/Kg體重的劑量率肌內(nèi)注射地塞米松來注射動物以避免立即發(fā)炎。用氯胺酮(50mg/kgIV)與地西泮聯(lián)合來麻醉動物。通常使用利多卡因(4%)來進行局部麻醉。在30號針的幫助下將與儲容器連接的套管插入前房以在注射a-胰凝乳蛋白酶期間提供25mmHg流體靜力壓。然后將第二根適當形狀的30號針導(dǎo)入瞳孔附近。將在0.1ml無菌鹽水中制備的新鮮制備的150單位a-胰凝乳蛋白酶通過套管灌注到后房。要小心以防止a-胰凝乳蛋白酶與角膜基質(zhì)接觸。在房水無顯著損失的情況下小心地移除套管。在手術(shù)后即刻用Sofracort(皮質(zhì)類固醇)處理眼睛以減少真菌或微生物感染的機會。所有動物觀察5天，并在五天后用Schiontz型壓陷式眼壓計使用5.5gm重每天測量眼內(nèi)壓(IOP)，并通過編輯讀數(shù)來測定實現(xiàn)IOP穩(wěn)定增加所需的最大時間。發(fā)現(xiàn)2周至3周足以實現(xiàn)IOP穩(wěn)定增加。在15天后連續(xù)3天，每天早晨(在同--時間)測量IOP以確保穩(wěn)定的IOP。我們研究中的拒絕標準為,人研究中除去顯示出IOP<30mmHg的這些未兔。處理密切觀察全部動物青光眼的進展。選擇顯示青光眼癥狀并且眼內(nèi)壓大于30mmHg的三十只動物進行本研究。通過3滴注以0.05重量％[100mL鹽水血清中含0.05g]的濃度給予一組家兔化合物(R,S)-4-(乙酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亞硝基-巰基-哌咬氯化物(實施例1g)。對于比較數(shù)據(jù)，還以0.05重量％濃度給予另一組家兔普遍用于治療青光眼的化合物噻嗎洛爾(Timoftol)。表2中包括在3滴注后0、1和2h獲得的以mmHg計的眼內(nèi)壓測量結(jié)果。<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>這些結(jié)果指出本發(fā)明實施例1g的化合物顯著降低了眼內(nèi)壓，顯示出即使當使用十分之一濃度時，也獲得與用常規(guī)化合物獲得的結(jié)果相似的結(jié)果。權(quán)利要求1.通式(I)化合物，或者它的非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、其鹽或其溶劑化物，其中R1和R3各自獨立地選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基和炔基；或者R1和R3一起形成包含X的5元環(huán)或6元環(huán)；R2、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基和炔基；R9選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、炔基、芳基和芳烷基；R10選自氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基、-C(＝O)R11和-S(＝O)2R11，其中R11選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基；炔基、芳基、芳烷基和雜環(huán)基；Y是式-C(＝O)OR12表示的烴氧基羰基，其中R12選自烷基、烯基、環(huán)烷基、炔基、芳基、芳烷基和雜環(huán)基；并且X選自氧原子、硫原子和-NR13；其中R13選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、炔基、芳基、芳烷基和雜環(huán)基。2,根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5、R6、R7和Rs均為氫。3.根據(jù)權(quán)利要求1和2中任一權(quán)利要求所述的化合物，其為通式(n)化合物，或者它的非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、其鹽或其溶劑化物其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Ri和113各自獨立地選自氫和C廣C4烷基；或者Ri和R3—起形成包含X的5元環(huán)或6元環(huán)；R2和R4各自獨立地選自氫和d-C4烷基；R9選自氫、d-C6烷基和C7-C,5芳烷基；R!o選自氫、C廣Q烷基、C3-Q環(huán)烷基、誦C(0)Ru和-S(K))2Rn，其中Rn選自氫、C廣C6烷基、C2-Ce烯基、C3-Q環(huán)烷基、C2-Q炔基、CVCu)芳基、C7-do芳烷基和雜環(huán)基；Y是式-C(K))ORu表示的烴氧基羰基，其中Ru選自C廣Q烷基、C2-Q烯基、C3-Cs環(huán)烷基、C2-C6炔基、Q-d。芳基、C7-C!o芳烷基和雜環(huán)基；并且X選自氧原子、硫原子、NR13，其中Ru選自氫、C!-C6烷基、C2-C6烯基、CrC8環(huán)烷基、CVC6炔基、CVCh)芳基、C7-do芳烷基和雜環(huán)基。4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R!、R2、R3和R4均為氫。5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中X是-NR13,其中Ru如權(quán)利要求1中所定義。6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R9選自氫和CrQ烷基。7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Ru是C廣C6坑基。8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R9和Rl。之一是氫。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自如下化合物或其對映異構(gòu)體或其溶劑化物-(R，S)-乙酰氨基-(1-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；一(R,S)-4-(乙酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌t定氯化物；-(R,S)-庚酰氨基-(l-曱基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；-(R,S)-4-(庚酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物；-(R,S)-苯曱酰氨基-(l-曱基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；-(R，S)-4-(苯曱酰氨基-乙氧基羰基-曱基)-1-曱基-4-8-亞硝基巰基-哌啶氯化物；-(R，S)-(4-氯-苯曱酰氨基Hl-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；-(R，S)-4-[(4-氯-苯曱酰氨基)-乙氧基羰基-甲基)]-l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物；-(11,8)-(2-氯-苯曱酰氨基)-(l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；-(R,S)-4-[(2-氯-苯曱酰氨基)-乙氧基羰基-曱基)]-l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物；-(11，8)-(1-甲基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸乙酯；-(R，S)-4-{乙氧基羰基-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-曱基}-1-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物；-(R,S)-苯磺酰氨基-(1-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；-(R，s;nK苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基)-i-曱基-4-s-亞硝基巰基-派、定氯化物；-(R，S:HH苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基〕-1_曱基_4-8-亞硝基巰基-p底。定乙酸鹽；-(R,s:nK苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基〕卜l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶曱磺酸鹽；-(11，8)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基〕卜l-曱基-4-S-亞硝基巰基-派咬硝酸鹽；-(11,8)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基〕—l-曱基-4-S-亞硝基巰基-p底p定辟u酸鹽；-(尺,8)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基〕—l_曱基_4-S-亞硝'基巰基-哌咬》危酸氫鹽；-(11，8)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基〕_l_曱基_4-S-亞硝'基巰基-哌咬A舜酸二氫鹽；-(11,8)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基〕-l-曱基_4-S-亞硝基巰基-派啶乳酸鹽;-(11,8)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基〕一l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶檸檬酸鹽；-(11，8)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基)一l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶水楊酸鹽；-(R，SHl-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基H4-硝基-苯磺酰氨基)-乙酸乙酯；-(11,8)-(4-曱基-苯磺酰氨基)-(1-曱基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；-(11,8)-(2-氯-苯磺酰氨基)-(1-甲基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；-(R，SH3-氯-苯磺酰氨基Hl-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；-(11,8)-(4-氯-苯磺酰氨基)-(1-曱基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；-(11，8)-4-(4-氯-苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基)-l-曱基-4-S-亞硝基琉基-哌啶氯化物；-(R，S)-4-(2-氟-苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基)-l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物；-(11,8)-(4-氟-苯磺酰氨基)-(1-甲基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；-(R，S)-4-(4-氟-苯磺酰氨基-乙氧基羰基-曱基)-l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物；-(R，S)-(2,4-二氟-苯磺酰氨基)-(l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；-(R，S)-4-(2，4-二氟-苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物；-(R，S)-曱酰氨基-(1-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；-(R，S)-4-(乙氧基羰基-曱酰氨基-甲基)-l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌，定氯化物；-(11，8)-(1-甲基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-(2，2,2-三氟-乙酰氨基)-乙酸乙酯；-(R，S)-乙酰氨基-(l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸芐酯；-(R,S)-(乙?；?乙基-氨基)-(l-曱基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；國(R，S)-乙酰氨基-(l-乙基畫4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基》乙酸乙酯；-(R，S)-4-(乙酰氨基-乙氧基羰基-曱基)-l-乙基-4-S-亞硝基巰基-哌咬氯化物；-(11,8)-(1-乙基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸乙酯；-(R,S)-l-乙基-4-(乙氧基羰基-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-曱基卜4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物；-(R,S)-乙酰氨基-(l-芐基-4-S-亞硝基巰基-哌啶4-基》乙酸乙酯；-(R，S)-4-(乙酰氨基-乙氧基羰基-曱基)-l-芐基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物；-(11，3)-(1-千基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-[(吡啶-3-羰基)-氨基〗-乙酸乙酯；-(11,8)-1-千基-4-{乙氧基羰基-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-曱基}-4-8-亞硝基巰基-哌啶氯化物；-(R，S)-(l-乙基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-甲酰氨基-乙酸乙酯；-(R,S)-l-乙基-4-(乙氧基羰基-曱酰氨基-曱基)-4-S-亞硝基巰基-哌。定氯化物；-(11，8)-(1-千基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-曱酰氨基-乙酸乙酯；-(R,S)-l-節(jié)基-4-(乙氧基羰基-曱酰氨基-曱基)-4-S-亞硝基巰基-哌，定氯化物；-(R，S)-乙酰氨基-(l-曱基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸曱酯；-(R，S)-4-(乙酰氨基-曱氧基羰基-甲基)-l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌咬氯化物；-(R，S)-(l-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸曱酯；-(R，S)-苯磺酰氨基-(1-曱基-4-S-亞硝基琉基-哌啶-4-基)-乙酸曱酯；-(1^)-4-(苯磺酰氨基-甲氧基羰基-甲基)-l-甲基-4-S-亞硝基巰基-旅咬氯化物；-(R,S)-曱酰氨基-(l-曱基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸曱酯；-(R,S)-乙酰氨基-(4-亞硝基巰基-四氫-噻喃-4-基)-乙酸乙酯；以及-(R，S)-苯磺酰氨基-(4-亞硝基巰基-四氫-噻喃-4-基)-乙酸乙酯。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其選自-(R)-苯磺酰氨基-(l-曱基-4-5-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；-(S)-苯磺酰氨基-(l-曱基-4-8-亞硝基巰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；-(8)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-曱基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物；以及-(11)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-l-甲基-4-S-亞硝基巰基-哌啶氯化物。11.用于合成權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求所定義的通式(I)化合物的方法，其包括使通式(III)化合物的硫醇官能團亞硝化,<image>imageseeoriginaldocumentpage8</image>RpR2、R3、R4、R5、Re、R7、R8、R9、Rio、Y和X如權(quán)利要求1中所定義。12.根據(jù)權(quán)利要求U所述的方法，其中所述亞硝化包括將所述通式(III)化合物與選自以下的試劑接觸亞硝酸、亞硝酸烷基酯、NO氣體、N0C1、NOBr、N203、N204和BrCH2N02。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述試劑在反應(yīng)介質(zhì)中被就地制備。14.根據(jù)權(quán)利要求11-13中任一權(quán)利要求所述的方法，其包括以下步驟a)從通式(IV)化合物中除去Z基團，以獲得權(quán)利要求11中所定義的通式(III)化合物；<image>imageseeoriginaldocumentpage8</image>Ri、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1()、Y和X如4又利要求1中所定義，并且Z選自未取代的烷基、烯基、C7-C2Q芳烷基、-Si(R，)3、-C(=0)R，，其中R，選自烷基、烯基、炔基、芳基和芳烷基；以及b)使在步驟a)中獲得的所述通式(III)化合物的所述硫醇官能團亞硝化。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其包括以下步驟a)在堿的存在下將式HS-Z化合物加成到通式(V)化合物中，以獲得權(quán)利要求14中所定義的通式(IV)化合物；其中Z如權(quán)利要求14中所定義，其中Rj、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1()、Y和X如權(quán)利要求1中所定義；b)除去在步驟a)中獲得的所述通式(IV)化合物的所述Z基團；以獲得權(quán)利要求ll中所定義的通式(III)化合物；以及c)使在步驟b)中獲得的所述通式(III)化合物的所述硫醇官能團亞硝化。16.根據(jù)權(quán)利要求11-13中任一權(quán)利要求所述的方法，其包括以下步驟a)將SH2加成到通式(V)化合物中，以獲得權(quán)利要求11中所定義的通式(III)化合物；其中Rj、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1()、Y和X如4又利要求1中所定義；b)使在步驟a)中獲得的所述通式(III)化合物的所述硫醇官能團亞硝化。17.根據(jù)權(quán)利要求11-16中任一權(quán)利要求所述的方法，其中將通式(III)、通式(IV)和/或通式(V)化合物中的至少一種進行手性分離。18.通式(III)化合物或其溶劑化物，或者它的非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、其鹽其中Ri、R2、R"R4、R5R9、R1()、Y和X如權(quán)利要求1中所定義,19.用于合成權(quán)利要求18中所定義的通式(III)化合物的方法，其包括從通式(IV)化合物中除去Z基團，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R。R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ri。、Y和X如4又利要求1中所定義，并且z選自未取代的烷基、取代或未取代的烯基、c7-c20芳烷基、-Si(R，)3、-C(-O)R'，其中R，選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的芳烷基；或者將SH2加成到通式(V)化合物中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>Ri、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ri。、Y和X如4又利要求1中所定義。20.通式(IV)化合物，或者它的非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、其鹽或其溶劑化物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R。R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8,R9、Ri。、Y和X如4又利要求1中所定義，并且z選自未取代的烷基、取代或未取代的烯基、c7-c20芳烷基、-Si(R，)3、-C(=0)R，，其中R，選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的芳烷基。21.用于合成權(quán)利要求20中所定義的通式(IV)化合物或者它的非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、其鹽或其溶劑化物的方法，其包括在堿的存在下將式HS-Z化合物加成到通式(V)化合物中，其中Z如權(quán)利要求20中所定義，Ri、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y和X如4又利要求1中所定義。22.用作藥物的權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求中所定義的化合物。其中23.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求中所定義的化合物和藥物可接受的載體。24.權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求中所定義的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防NO介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的藥物中的用途。25.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其中所述疾病狀態(tài)選自血小板功能障礙，內(nèi)分泌疾病、代i射疾病、心血管疾病、炎性疾病、生殖泌尿疾病、消化疾病、皮膚疾病、神經(jīng)元疾病、與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疾病、神經(jīng)變性疾病，精神障礙，認知障礙，眼科疾病，呼吸疾病狀態(tài)或感染疾病狀態(tài)。26.根據(jù)權(quán)利要求24或25中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述疾病狀態(tài)選自高血壓，血栓形成，血栓栓塞過程，血管或創(chuàng)傷性炎癥，與糖尿病、缺血-再灌注、頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)和冠狀動脈搭橋術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥，移植排斥，在經(jīng)皮冠狀動脈介入中，作為血管緊張度調(diào)節(jié)劑，新生兒呼吸窘迫綜合征，哮喘，肺動脈高壓，支氣管肺發(fā)育不良，嚢性纖維化病，由細菌，病毒和原生動物引起的傳染病，利什曼病，錐蟲病，抑制AIDS病毒復(fù)制，胃腸道運動疾病，炎性腸病，失弛緩癥，膽嚢和奧迪氏括約肌的疾病，在胰膽管造影術(shù)中，肝衰竭，肝纖維化，肝硬化，門靜脈高壓，泌尿生殖道疾病和勃起功能障礙，先兆子癇，子宮內(nèi)膜增生，子宮平滑肌增生，子宮肌膜，皮膚潰瘍，與糖尿病相關(guān)的潰瘍，青光眼，阿爾茨海默病，疼痛和纖維肌痛。27.用于治療和/或預(yù)防NO介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求中所定義的化合物。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中所述疾病狀態(tài)選自血小板功能障礙，內(nèi)分泌疾病、〗、謝疾病、心血管疾病、炎性疾病、生殖泌尿疾病、消化疾病、皮膚疾病、神經(jīng)元疾病、與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疾病、神經(jīng)變性疾病，精神障礙，纟人知障礙，眼科疾病，呼吸疾病狀態(tài)或感染疾病狀態(tài)。29.根據(jù)權(quán)利要求27或28所述的化合物，其中所述疾病狀態(tài)選自高血壓，血栓形成，血栓栓塞過程，血管或創(chuàng)傷性炎癥，與糖尿病、缺血-再灌注、頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)和冠狀動脈搭橋術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥，移植排斥，在經(jīng)皮冠狀動脈介入中，作為血管緊張度調(diào)節(jié)劑，新生兒呼吸窘迫綜合征，譯喘，肺動脈高壓，支氣管肺發(fā)育不良，嚢性纖維化病，由細菌，病毒和原生動物引起的傳染病，利什曼病，錐蟲病，抑制AIDS病毒復(fù)制，胃腸道運動疾病，炎性腸病，失弛緩癥，膽嚢和奧迪氏括約肌的疾病，在胰膽管造影術(shù)中，肝衰竭，肝纖維化，肝硬化，門靜脈高壓，泌尿生殖道疾病和勃起功能障礙，先兆子癇，子宮內(nèi)膜增生，子宮平滑肌增生，子宮肌膜，皮膚潰瘍，與糖尿病相關(guān)的潰瘍，青光眼，阿爾茨海默病，疼痛和纖維肌痛。全文摘要本發(fā)明涉及穩(wěn)定的通式(I)的S-亞硝基硫醇衍生物，其具有血管舒張作用并且能夠抑制血小板聚集，因此能夠制備用于治療與NO相關(guān)的疾病的藥物。本發(fā)明還涉及用于合成通式(I)化合物的方法并涉及其中間體化合物。文檔編號A61K31/44GK101600692SQ200780048093公開日2009年12月9日申請日期2007年12月27日優(yōu)先權(quán)日2006年12月28日發(fā)明者何塞·瑞波利斯莫利納,安娜·莫多來爾薩拉德里蓋斯,弗朗西斯科·普比爾科伊,瑪麗薩貝爾·莫瑞爾曼奇尼,胡安·馬汀尼茲伯尼恩,胡安卡洛斯·德爾卡斯蒂洛尼圖,莉迪亞·卡貝薩勞潤特申請人:雷瑟爾股份有限公司