專利名稱：選擇缺氧組織的弱堿性2-硝基咪唑遞送劑及其應(yīng)用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類2-硝基咪唑化合物，最優(yōu)選那些攜帶一簇硼原子的 2-硝基咪唑化合物，用于硼中子俘獲療法(BNCT)。 2-硝基咪唑化合物可 用于治療或預(yù)防缺氧疾病，例如癌癥、炎癥、和缺血。硼化2-硝基咪唑 化合物含有堿性仲氮原子使化合物耙向作用于缺氧組織如肺瘤組織，從 而提供比當(dāng)前可用的硼遞送劑(諸如巰基-閉式-十二硼酸二鈉鹽(BSH)和 L-4-二羥基-硼基苯基丙氨酸(BPA))更多地遞送硼到達(dá)缺氧組織。因此， 利用中子輻照，本發(fā)明化合物可用于靶向摧毀具有顯著缺氧部分的缺氧 組織如實(shí)體瘤。
背景技術(shù)：
硼中子俘獲療法(BNCT)是 一 種獨(dú)特的腫瘤細(xì)胞的靶向療法 (Soloway等，Chem. Rev. 98:1515-1562, 1998; Barth等，Clinical Res. 11 :3987-4002,2005)。它是基于肺瘤中選擇性積累硼-10(^B)隨后用中子 源照射的二元癌癥治療系統(tǒng)之一。腫瘤中選#^生積累的1GB及1QB原子 隨后捕獲超熱中子，在肺瘤肺塊內(nèi)產(chǎn)生以相反方向射出的cx粒子(He2, 和鋰核(ii+)，使BNCT成為有吸引力的靶向腫瘤的療法。這些密集電離 粒子的平均軌跡為大約14jum,約為一個(gè)細(xì)l包的直徑，以致殺死肺瘤細(xì) 胞具有更高的效率(參見(jiàn)Barth等，Cancer 70:2995 3007, 1992; Barth等, Neurosurg. 44:433 451, 1999; Soloway等，J. Neurooncol. 33:9-18, 1997; 和Soloway等，1998,同上)。這種有希望的方文射療法需要施用能尋找胂 瘤的含有^B原子的化合物，所述化合物在用適合低能量的中子束照射 之前優(yōu)先在腫瘤細(xì)胞中聚集。這種二元方式是非常有吸引力的癌癥療 法，其中熱中子或硼載體分子單獨(dú)均沒(méi)有顯著的細(xì)胞毒作用，但結(jié)合時(shí) 他們生產(chǎn)高放射生物學(xué)作用的粒子。當(dāng)K)B原子吸收熱中子時(shí)，作為裂 變產(chǎn)物釋放的a粒子和鋰離子具有高線性能量傳遞(LET),且作用范圍 類似于哺乳動(dòng)物細(xì)胞的大小。因此，有效的吸收劑量被限于硼原子毗鄰 的細(xì)胞。因此存在通過(guò)放射外科學(xué)在微觀水平上摧毀腫瘤細(xì)胞同時(shí)保留 肺瘤附近正常組織的潛能。BNCT對(duì)于惡性腦腫瘤是特別有吸引力的，因?yàn)樗邢虻卮輾盒约?xì)胞而不傷害正常細(xì)胞，從而防止了標(biāo)準(zhǔn)化療或 放療通有的不想要的副作用。近年來(lái)， 一些研究小組已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種1QB載體，包括具有改善腫 瘤選擇性的超越先前硼中子俘獲劑的葉啉衍生物，諸如巰基-閉式-十二硼酸二鈉鹽(BSH)和L-4-二羥基-硼基苯基丙氨酸(BPA)。卟啉衍生物目 前正在美國(guó)、歐洲和日本進(jìn)行臨床試驗(yàn)，測(cè)試其治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和黑 色素瘤患者(參見(jiàn)例如，Bonnett等，Chem. Soc. Rev. 24:19-33, 1995; Kageji等，J. Neurooncol. 33:117-130, 1997; Pignol等，Br. J. Radiol. 71:320-323， 1998; Elowitz等，Neurosurgery 42:463-469, 1998)。雖然BSH 和BPA在動(dòng)物才莫型中顯示是安全和有效的，但依然存在幾個(gè)問(wèn)題。例如， BSH是對(duì)空氣氧化敏感的(Tolpin等，Inorg. Chem. 17:2867-2873, 1978), BSH和BPA在組織中均只有^f氐的滯留時(shí)間和對(duì)腫瘤細(xì)l包只有中等的選 擇性(Capala等，Radiation Res. 146:554-560, 1996)。目前，臨床進(jìn)展停滯 不前，是由于缺乏有效的具有高選擇性靶向作用腫瘤細(xì)胞的硼遞送劑。 顯然，BNCT的最終成功將取決于硼中子俘獲劑是否有足夠濃度以及低 能量的中子是否可以選一奪性地和有效地傳遞到腫瘤細(xì)胞。缺氧胂瘤細(xì)胞包含高達(dá)50%的人類胂瘤的大量活力細(xì)胞，對(duì)有效的 放療和化療具有特別的妨礙。特別地，缺氧細(xì)胞是高度抗放射性的，且 能在放射治療后增殖。如果與超熱中子相互作用的含硼治療劑不能傳遞 到肺瘤的缺氧位置，可以預(yù)見(jiàn)BCNT的有效性將會(huì)極大地折衷。主要地， BNCT非常適合治療含氧貧乏的肺瘤，因?yàn)槿狈ρ鯗p少的放射敏感性對(duì) 于高LET放射是不太明顯的，然而B(niǎo)NCT療法的有效性取決于攜帶lf)B 原子的試劑遞送到肺瘤位置。2-硝基咪哇容易地滲入肺瘤，且可以達(dá)到瘤內(nèi)接近1 mM的濃度。 如Varghese等在1976年(Scobie等，1994)中所示，2-硝基咪唑在缺氧條 件下也經(jīng)歷硝基還原活化，產(chǎn)生親電物質(zhì)，與細(xì)胞大分子如DNA和蛋 白質(zhì)形成加合物。這些加合物保留在缺氧細(xì)胞內(nèi)，表示有用的靶向機(jī)制。 事實(shí)上，已將碳硼烷連接至硝基咪唑(Wood等，1996; Swenson等，1996)， 以試圖使硼靶向選一奪肺瘤的缺氧區(qū)域，^旦這些硼遞送劑極大地受到其水 溶性弱的不利作用。因此，仍需要高度有效的試劑，用于治療胂瘤組織。7發(fā)明概述本發(fā)明涉及新的 一 類含有仲氮原子充當(dāng)弱堿性官能團(tuán)的2-硝基咪 唑遞送劑。本發(fā)明的2-硝基咪唑遞送劑可包括一種或多種治療劑、細(xì)胞毒素劑(例如硼簇(boron cluster))、診斷劑、或螯合劑。2-硝基咪唑遞送 劑的仲氮原子顯著提高水溶性和遞送劑的組織攝取，其經(jīng)歷包括pH梯 度和缺氧的微環(huán)境。我們已合成了幾種用于BNCT的攜帶1QB的遞送劑， 以期單獨(dú)或與現(xiàn)有的硼載體組合應(yīng)用以治療實(shí)體胂瘤。此外，這些化合 物標(biāo)記了 [F18]或[F19]或其他可探測(cè)的標(biāo)記，可分別通過(guò)PET或 MRS/MRI用作缺氧診斷劑。本發(fā)明的第一方面特征在于化合物具有式I的結(jié)構(gòu)其中Rl為卣素(例如氟(F)、氯(C1)、溴(Br)、碘(I)、或砹(At))，發(fā)射正電 子的放射性核素(例如[11C]、 [13N]、 [150]、 [18F]、 [52Fe]、 [55Co]、 [61Cu]、 [62Cu]、 [64Cu]、 [62Zn]、 [63Zn]、 [70As]、 [71As]、 [74As]、 [76Br]、 [79Br]、 [82Rb]、 [86Y]、 [89Zr]、 [110In]、 [1201]、 [1241]、 [122Xe]、 [94mTc]、 [94Tc]、或[99mTc]),非金屬(例如[31P]或[13C])，含有卣素的取代的低 級(jí)烷基，含有發(fā)射正電子的放射性核素的取代的低級(jí)烷基，含有非金屬、 曱苯磺酸酯、曱磺酸酯、三氯曱磺酰酯、氫、或羥基的取代的低級(jí)烷基； 和R2和R3均獨(dú)立選自氫、低級(jí)烷基、烯丙基、鏈烯基、炔基、羥基烷 基、雜烴基、聚醚、或具有終端雜原子(例如氮、氧、和硫原子)的聚醚， 以便至少一個(gè)R2或R3進(jìn)一步含有治療劑(例如抗生素、補(bǔ)充增效劑、 激素激動(dòng)劑或拮抗劑、細(xì)胞凋亡劑、和免疫調(diào)節(jié)劑)、細(xì)胞毒性劑(例如 放射致敏劑例如硼簇(諸如癸硼烷、十二硼烷、閉式-l,2-碳硼烷、或曱基 -鄰-碳硼烷)、烷化劑、抗胂瘤劑、抗增殖劑、抗代謝藥、微管蛋白抑制 劑、和拓樸異構(gòu)酶I或II抑制劑；細(xì)胞毒性劑也可以選自喜樹(shù)堿、高喜樹(shù)堿、秋水仙堿、考布他汀、多拉司他汀(dolistatm)、多柔比星、甲氨 蝶呤、鬼臼毒素、根霉素、根霉素D、泰素、紫杉醇(paclitaxol)、順鉑、 CC1065、美登醇(maytansinoid)、及其衍生物和類似物)、可探測(cè)的標(biāo)記(例 如放射性標(biāo)記)、或螯合基(例如亞氨基羧基(imnocarboxylic )反應(yīng)基團(tuán)、 多氨基多羧基反應(yīng)基團(tuán)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、或1,4,7,10-四氮雜 環(huán)十二烷-l,4,7,10-四乙酸(DOTA》。替代選擇地，化合物的R2和R3連 接以形成五-、六-、或七-元的包含至少一個(gè)氮原子(例如至少2、 3、或4 個(gè)氮原子)的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)包含治療劑、細(xì)胞毒性劑、可探測(cè)的標(biāo) 記、或螯合基。在本發(fā)明第一方面的實(shí)施方案中，化合物具有式II-XI的結(jié)構(gòu)。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為卣素(例如[F18]或[F19])或非金屬。在另一個(gè)實(shí) 施方案中，R2和R3含有治療劑或細(xì)胞毒性劑；治療劑或細(xì)胞毒性劑可 以相同或不同。在其它實(shí)施方案中，R2或R3可以為硼蔟末端的聚醚。 在又一個(gè)實(shí)施方案中，治療劑、細(xì)胞毒性劑、可探測(cè)的標(biāo)記、或螯合基 通過(guò)酶裂解的鍵連接至化合物。在本發(fā)明第一方面的另一個(gè)實(shí)施方案 中，治療劑通過(guò)連接至聚醚的雜原子共價(jià)鍵接至化合物(R2或R3或兩 者)。本發(fā)明第 一方面的化合物可以與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混 合，或化合物可以以陰離子平衡離子的鹽形式(例如卣素)提供。本發(fā)明的第二方面特征在于在需要它的患者內(nèi)治療或預(yù)防缺氧疾 病(例如癌癥(如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)肉瘤、或黑色素瘤肺瘤細(xì)胞)、炎癥、 或缺血)的方法，通過(guò)給所述患者施用權(quán)利要求1的化合物。在實(shí)施方案 中，化合物的R2或R3含有硼簇，且該方法涉及在給患者施用足夠量的 選擇性攝取、滯留和當(dāng)細(xì)胞被熱中子照射時(shí)損害缺氧組織中存在的細(xì)胞 的化合物后，應(yīng)用硼中子俘獲療法(BNCT)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合 物進(jìn)一步含有細(xì)胞毒性劑?；衔锟梢耘c藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑 一起施用，或化合物可以以陰離子平衡離子的鹽形式(例如卣素)提供。本發(fā)明的第三方面特征在于在哺乳動(dòng)物的正常組織、 一般病變組 織、或惡性組織中檢測(cè)缺氧細(xì)胞(例如癌細(xì)胞如神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)肉 瘤、或黑色素瘤細(xì)胞)的方法，通過(guò)a)給所述哺乳動(dòng)物施用權(quán)利要求1 的化合物，其中化合物在R1含有放射性核素(例如[11C]、 [13N]、 [150]、 [18F]、 [52Fe]、 [55Co]、 [61Cu]、 [62Cu]、 [64Cu]、 [67Cu]、 [67Ga]、 [68Ga]、 [62Zn]、 [63Zn]、 [70As]、 [71As]、 [74As]、 [76Br]、 [79Br]、 [82Rb]、 [86Y]、[89Zr]、 [110In]、 [lllln]、 [1201]、 [1231]、 [1241]、 [1251]、 [1311]、 [122Xe]、 [175Lu]、 [154Gd]、 [155Gd]、 [156Gd]、 [157Gd]、 [158Gd]、 [94mTc]、 [94Tc]、或[99mTc]),和通過(guò)非侵入性正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(PET)檢測(cè) 任何滯留在正常組織、一l殳病變組織、或惡性組織中的化合物；或其中 化合物在Rl含有卣素或非金屬，和通過(guò)磁共振波鐠(MRI)或磁共振成像 (MRI)檢測(cè)任何滯留在正常組織、 一般病變組織、或惡性組織中的化合 物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，放射性核素為[19F]。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 化合物的R2或R3含有治療劑、細(xì)胞毒性劑(例如放射致敏劑例如硼簇 (諸如癸硼烷、十二硼烷、閉式-l,2-碳硼烷、或甲基-鄰-碳硼烷))、烷化劑、 抗胂瘤劑、抗增殖劑、抗代謝藥、微管蛋白抑制劑、或拓樸異構(gòu)酶I或 1I抑制劑)、可探測(cè)的標(biāo)記(例如[llC]、[13N]、[150〗、[18F]、[52Fe]、[55Co]、 [61Cu]、 [62Cu]、 [64Cu]、 [67Cu]、 [67Ga]、 [68Ga]、 [62Zn]、 [63Zn]、 [70As]、 [71As]、 [74As]、 [76Br]、 [79Br]、 [82Rb]、 [86Y]、 [89Zr]、 [110In]、 [min]、 [1201]、 [1231]、 [1241]、 [1251]、 [1311]、 [122Xe]、 [175Lu]、 [154Gd]、 [155Gd]、 [156Gd]、 [157Gd]、 [158Gd]、 [94mTc]、 [94Tc]、或[99mTc])、 或螯合基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，化合物的R2或R3含有細(xì)胞毒性劑、 可探測(cè)的標(biāo)記、或螯合基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物具有任何一個(gè) 式II-XI的結(jié)構(gòu)。所述方法涉及給患者施用足夠量的選擇性攝取、滯留 和沖全測(cè)缺氧細(xì)胞的化合物。化合物可以與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑 一起施用，或化合物可以以陰離子平衡離子(例如卣素)的鹽形式。
在本發(fā)明第三方面方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物含有鹵素(例如 [19F])或非金屬(例如[31P]或[13C])。
我們已合成了許多硼化2-硝基咪唑類似物(圖l)作為用于BNCT的 硼遞送劑。共軛的閉式-碳硼烷基[C2B10H10]]基團(tuán)通過(guò)癸硼烷 (B10H12-2CH3CN^。 5-己炔曱笨磺酸酯的二乙腈加合物反應(yīng)引入，得到 中間化合物，然后將其與2-硝基咪唑偶聯(lián)，得到所需產(chǎn)品。含硼化合物 經(jīng)！H、 13CNMR、和MALDI-TOFMS得到鑒定。
在本發(fā)明化合物的 一般性描述中，在取代基中特定類型的原子數(shù)目 通常是指定一個(gè)范圍，例如，烷基含有1至7個(gè)碳原子或C卜7烷基。提及 這樣一個(gè)范圍旨在包括具體提及基團(tuán)具有指定范圍內(nèi)的每個(gè)整數(shù)原子。 例如，1至7個(gè)碳原子的烷基包括每個(gè)d、 C2、 C3、 C4、 C5、 C6、和C7。 Cw雜烴基(heteroalkyl)例如包括1至6碳原子以及一個(gè)或多個(gè)雜原子。其他數(shù)目的原子和其他類型的原子可以以類似的方式表示。
"烯丙基"是指具有式H2C=CH-CH2-R鏈烯烴基團(tuán)。 "烷芳基，，是指被芳基(例如千基、苯乙基、或3,4-二氯苯乙基)取 代的具有7至14個(gè)碳原子的烷基。
"鏈烯基"是指包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵且具有2至24個(gè)碳原子的分 支或未分支的烴基團(tuán)。鏈烯基可任選包括單環(huán)或者多環(huán)，其中每個(gè)環(huán)期 望有3至6個(gè)成員。鏈蟑基可為取代的或未取代的。示例性取代基包括 烷氧基、芳氧基、硫氫基、烷基硫基、芳基硫基、卣素、羥基、氟代烷 基、全氟代烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季氨基、羥基烷基、 羧基烷基、和羧基。鏈烯基包括但不限于乙烯基；烯丙基；2-環(huán)丙基-1-乙烯基；l-丙烯基；l-丁烯基；2-丁烯基；3-丁?；?；2-曱基-l-丙烯基； 2-曱基-2-丙烯基；l-戊烯基；2-戊烯基；3-戊烯基；4-戊烯基；3-曱基-1-丁烯基；3-甲基-2-丁烯基；3-甲基-3-丁烯基；2-曱基-l-丁烯基；2-曱基 -2-丁烯基；2-曱基-3-丁烯基；2-乙基-2-丙烯基；l-甲基-l-丁烯基；1-曱 基-2-丁烯基；l-甲基-3-丁烯基；2-甲基-2-戊烯基；3-曱基-2-戊烯基；4-曱基-2-戊烯基；2-曱基-3-戊烯基；3-曱基-3-戊烯基；4-曱基-3-戊烯基；
2- 甲基_4-戊烯基；3-甲基-4-戊烯基；1，2-二曱基-1-丙烯基；1，2-二甲基-1-丁烯基；1,3-二甲基-1-丁烯基；1,2-二甲基-2-丁烯基；l,l-二甲基-2-丁烯 基；2，3-二甲基-2-丁烯基;2,3-二曱基-3-丁烯基;1,3-二甲基-3-丁烯基; 1,1-二甲基-3-丁烯基和2,2-二曱基-3-丁烯基。
本文所用所術(shù)語(yǔ)"烷基"和前綴"烷-"包括直鏈和支鏈基團(tuán)以及環(huán) 狀基團(tuán)即環(huán)烷基。環(huán)狀基團(tuán)可為單環(huán)或者多環(huán)基團(tuán)，且優(yōu)選有3至6個(gè) 環(huán)碳原子(包括在內(nèi))。示例性環(huán)狀基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、 和環(huán)己基。d—24烷基可為取代的或未取代的。示例性取代基包括烷氧基、 芳氧基、硫氫基、烷基硫基、芳基硫基、囟素、羥基、氟代烷基、全氟 代烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季氨基、羥基烷基、羧基烷 基、和羧基。d—24烷基包括但不限于曱基；乙基；正丙基；異丙基；環(huán) 丙基；環(huán)丙基甲基；環(huán)丙基乙基；正丁基；異丁基；仲丁基；叔丁基； 環(huán)丁基；環(huán)丁基甲基；環(huán)丁基乙基；正戊基；環(huán)戊基；環(huán)戊基甲基；環(huán) 戊基乙基；l-甲基丁基；2-甲基丁基；3-甲基丁基；2,2-二甲基丙基；1-乙基丙基；l,l-二甲基丙基；1,2-二甲基丙基；l-曱基戊基；2-甲基戊基；
3- 甲基戊基；4-甲基戊基；l,l-二甲基丁基；1,2-二甲基丁基；1，3-二曱基丁基；2,2-二甲基丁基；2,3-二曱基丁基；3,3-二甲基丁基；1-乙基丁 基；2-乙基丁基；1,1,2-三曱基丙基；1,2,2-三甲基丙基；l-乙基-l-曱基 丙基；l-乙基-2-甲基丙基；環(huán)己基；辛基；癸基；二十烷基；和二十四 烷基等。本文優(yōu)選的烷基為"低級(jí)烷基，，，其可含有1至15個(gè)碳。更 優(yōu)選地，低級(jí)烷基僅有1至5個(gè)碳(包括在內(nèi))。
"烷雜環(huán)基"是指具有7至14個(gè)碳原子以及一個(gè)或多個(gè)雜原子的 雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基(例如3-呋喃基曱基、2-呋喃基甲基、3-四氫呋喃基 甲基、或2-四氫呋喃基曱基)。
"炔基"是指包含一個(gè)或多個(gè)叁鍵且具有2至24個(gè)碳原子的分支 或未分支的烴基團(tuán)。炔基可任選包括單環(huán)、二環(huán)、或者三環(huán)，其中每個(gè) 環(huán)期望有5或6個(gè)成員。炔基可為取代的或未取代的。示例性取代基包 括烷氧基、芳氧基、硫氬基、烷基硫基、芳基硫基、卣素、羥基、氟代 烷基、全氟代烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季氨基、羥基烷 基、羧基烷基、和羧基。炔基包括但不限于乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔 基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、l-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、 4-戊炔基、5-己烯-l-基炔基(5-hexene-l-ynyl)、 2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基；l-甲基-2-丙炔基；l-甲基-2-丁炔基；l-曱基-3-丁炔基； 2_曱基_3-丁炔基；1，2-二甲基-3-丁炔基；2，2-二曱基-3-丁炔基；1-甲基-2-戊炔基；2-曱基-3-戊炔基；l-曱基-4-戊炔基；2-甲基-4-戊炔基；和3-曱 基_4_戊炔基。
"類似物"是指與參照分子不同但在結(jié)構(gòu)上、功能上、和/或化學(xué)上 與參照分子相關(guān)的分子。類似物可以保留參照分子的基本性質(zhì)、功能、 或結(jié)構(gòu)。最優(yōu)選地，類似物保留參照分子的至少一種生物學(xué)功能。 一般 來(lái)說(shuō)，不同是有限的，以便參照分子和類似物的結(jié)構(gòu)或序列整體上類似。
"芳基"是指芳香族基團(tuán)(例如苯基)，具有包含共軛7T電子的碳原
子的環(huán)系統(tǒng)。芳基具有6至12個(gè)碳原子。芳基可任選包括單環(huán)、二環(huán)、 或者三環(huán)，其中每個(gè)環(huán)期望有5或6個(gè)成員。芳基可為取代的或未取代 的。示例性取代基包括烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、硫氫基、烷基硫 基、芳基硫基、卣素、氟代烷基、羧基、羥基烷基、羧基烷基、氨基、 氨基烷基、單取代的氨基、二取代的氨基、和季氨基。
"螯合劑"是指與單個(gè)金屬原子形成多個(gè)化學(xué)鍵的分子。在形成鍵 之前，螯合劑具有一對(duì)以上未共享電子。通過(guò)與金屬原子共享電子對(duì)形
12成鍵。
螫合劑包括例如亞氨基二羧基或多氨基多羧基。應(yīng)用Liu等, Bioconjugate Chem. 12(4):653, 2001; Alter等，U.S.P.N. 5,753,627;和PCT 公布號(hào)WO 91/01144(在此引入各篇文獻(xiàn)作為參考)中一般描述的方法， 可以將螯合劑連接到本發(fā)明的2-硝基咪唑化合物。本發(fā)明的2-硝基咪唑 化合物可以通過(guò)其連接的螯合劑與可探測(cè)的標(biāo)記復(fù)合，從而導(dǎo)致化合物 被間接標(biāo)記。類似地，細(xì)胞毒素劑或治療劑也可以經(jīng)由螯合基連接到本 發(fā)明的2-硝基咪唑化合物。
"偶聯(lián)"是指通過(guò)共價(jià)鍵或通過(guò)非共價(jià)的分子間吸引力將第一分子 連接到第二分子上的特性。
"細(xì)胞毒素劑，，是指任何對(duì)腫瘤細(xì)胞有毒性的，天然存在的、修改 的、或合成的化合物。這樣的劑有用于治療胂瘤，和治療特征在于細(xì)胞 增殖或細(xì)胞群活動(dòng)過(guò)度的其他癥狀或疾病。細(xì)胞毒素劑包括但不限于烷 化劑、抗生素、抗代謝藥物、微管蛋白抑制劑、拓樸異構(gòu)酶I和II抑制 劑、激素激動(dòng)劑或拮抗劑、或免疫調(diào)節(jié)劑。細(xì)胞毒素劑可以是通過(guò)光或 紅夕卜線活化的細(xì)月包毒素劑(Photofrm, IR dyes ; Nat. Biotechnol. 19(4):327-331, 2001),可以是通過(guò)其他^幾制途徑運(yùn)作的，或者可以是補(bǔ) 充的增效劑。
"可探測(cè)的標(biāo)記"是指任何類型的標(biāo)記，當(dāng)其與本發(fā)明的2-硝基咪 唑化合物連接時(shí)，致使該化合物可被探測(cè)。可探測(cè)的標(biāo)記可以是有毒或 無(wú)毒的，且可以有但不限于一個(gè)或多個(gè)以下屬性熒光(Kiefer等，WO 9740055)、顏色、毒性(例如放射性，例如y-發(fā)射放射性核素、俄歇發(fā) 射放射性核素(Auger-emitting radionuclide), (3陽(yáng)發(fā)射i文射性核素、a-發(fā) 射放射性核素、或發(fā)射正電子的放射性核素)、放射敏感性、或光敏性。 雖然可探測(cè)的標(biāo)記可直接連接本發(fā)明的化合物，可探測(cè)的標(biāo)記也可以間 接連接，例如通過(guò)與螯合基復(fù)合，所述螯合基與本發(fā)明的2-硝基咪唑化 合物連接(例如經(jīng)由共價(jià)鍵連接或間接連接)。通過(guò)被第二分子特定結(jié)合 的標(biāo)記的能力，可探測(cè)的標(biāo)記也可以間接連接到本發(fā)明的2-硝基咪唑化 合物。這種類型的間接連接標(biāo)記的一個(gè)實(shí)例是生物素標(biāo)記，它可以被第 二分子抗生蛋白鏈菌素特定結(jié)合。第二分子也可連接到俘獲中子的部分 (例^口,月籠(boron cage), 例^口， Kahl等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:7265-7269， 1990中所述)?？商綔y(cè)的標(biāo)記也可以是重元素或稀土離子的金屬離子，如Gd3+、
Fe3+、 Mn3+、或02+(例如參見(jiàn)，Invest. Radiol. 33(10):752-761, 1998)。放
射性可探測(cè)的標(biāo)記包括例如放射性碘標(biāo)記(例如ml、 1231、 1241、 125I、
或1311)。非放射性可探測(cè)的標(biāo)記也可連接到本發(fā)明的2-硝基咪唑化合物。
對(duì)細(xì)胞有毒的可探測(cè)標(biāo)記的優(yōu)選實(shí)例包括蓖麻毒素、白喉毒素、和 放射性可探測(cè)的標(biāo)記(例如，i22li24l i";i、i"Lu、 64Cu、 67Cu、
153Sm、 166Ho、 186Re、 188Re、 211At、 212Bi、 225Ac、 67Ga、 68Ga、 75Br、 76Br、 77Br、 117mSn、 47Sc、 109Pd、 89Sr、 159Gd、 149Pm、 142Pr、 mAg、 165Dy、 2"Bl mIn、 114mIn、 201Ti、 195mPt、 193Pt、 86y和90y)。這些化合物和本 文所述的其它化合物可以直接或間接連接到本發(fā)明的2-硝基咪唑化合 物。毒性可探測(cè)的標(biāo)記的也可以是化學(xué)治療劑(例如，喜樹(shù)堿、高喜樹(shù)石咸、 5-氟尿嘧啶或阿霉素)，或可以是放射致敏劑(例如，泰素、吉西他濱、氟 嘧啶、metromtozil、或脫氧胞普類似物2',2'二氟-2'-脫氧胞苷(￡1 (^^(1)), 它們可以直接或間接連接到本發(fā)明的2-硝基咪唑化合物。
可探測(cè)的標(biāo)記，當(dāng)與本發(fā)明的2-硝基咪唑化合物偶聯(lián)時(shí)，發(fā)射可被 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)檢測(cè)到的信號(hào)。在一些情況下，如當(dāng)可探測(cè)的標(biāo)記是放射性 核素時(shí)，可探測(cè)的標(biāo)記可以自發(fā)地發(fā)射信號(hào)。在其他情況下，如當(dāng)可探 測(cè)的標(biāo)記是弛豫性(relaxivity)金屬時(shí)，可探測(cè)的標(biāo)記由于受到外源場(chǎng)的 刺激而發(fā)射信號(hào)。信號(hào)的實(shí)例包括但不限于Y射線、X-射線、可見(jiàn)光、 紅外線能源、和無(wú)線電波。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)的實(shí)例包括但不限于Y照相機(jī)包 括SPECT/CT設(shè)備、PET掃描器、熒光計(jì)、和磁共振成像(MRI)和磁共 振波譜(MRS)機(jī)器。
"氟代烷基"是指氟取代的烷基。
"鹵素(halide)"是指溴、氯、碘、或氟。
"雜環(huán)基"是指穩(wěn)定的5-至7-元單環(huán)或7-至14-元二環(huán)的雜環(huán)，所 述雜環(huán)為飽和的、部分不飽和的或不飽和的(芳香族的)，且包括2至6 個(gè)碳原子和]、2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自N、 O、和S的雜原子，和包括其
或未取代的。示例性取代基包括烷氧基、芳氧基、硫氫基、烷基硫基、 芳基硫基、卣素、羥基、氟代烷基、全氟代烷基、氨基、氨基烷基、二 取代的氨基、季氨基、羥基烷基、羧基烷基、和羧基。氮和硫雜原子可 任選被氧化。雜環(huán)可以經(jīng)由任何雜原子或碳原子共價(jià)連接以形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，例如咪唑啉基環(huán)可以在任一環(huán)碳原子位置或在氮原子上被連接。雜環(huán)氮原子可任選被季胺化。優(yōu)選地，當(dāng)雜環(huán)中的S和O原子總數(shù)超過(guò)
1時(shí)，那么這些雜原子彼此不相鄰。雜環(huán)包括但不限于lH-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H,6H-1,5,2-二p塞。秦基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-?？ㄟ?、4H-喹。秦基、6H-l,2,5-噻二溱基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并p夫喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噶唑基、苯并噻唑基、苯并三哇基、苯并四哇基、苯并異嗜唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、b-呼啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H,6H-l,5,2-二p塞"秦基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、p夫咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、 二氫吲哚基、吲。秦基、吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異"惡唑基、嗎啉基、二氮雜萘基、十氳異喹啉基、嗜二唑基、1,2,3-嗜二唑基、1,2,4-嗜二唑基、1,2,5-喁二唑基、1,3,4-嗜二唑基、嗜唑烷基、嗜唑基、喁唑烷基萘嵌間二氮苯基(oxazolidmylperimidmyl)、菲口定基、菲咯啉基、吩石比口秦基、口分口秦基、吩噻嗪基、啡嗜噻基(phenoxathimyl)、吩,1嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、敗哇啉基、p比峻基、。達(dá)。秦基、吡咬并喏唑、吡。定并咪唑、吡咬并遙哇、吡啶基(pyridmyl)、 p比咬差、(pyridyl)、嘧咬基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、p奎哇啉基、p奎啉基、4H-查溱基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、。卡啉基、四氬呋喃基、四氫異喹啉基、四氪喹啉基、6H-l,2，5-噻二。秦基、1,2,3-p塞二唑基、1,2,4-p塞二唑基、1,2,5-p塞二哇基、1,3,4-蓬二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并塞唑基、噻吩并嗜唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基(thiophenyl)、三漆基、1，2,3-三唑基、1,2,4-三。坐基、1,2，5-三唑基、1,3,4-三唑基、阽噸基。優(yōu)選5至10元的雜環(huán)包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三溱基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、嘈、唑基、異哺唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、喁唑烷基、異喘唑烷基、苯并三唑基、苯并異嗜唑基、羥吲哚基、笨并嗜唑啉基、喹啉基、和異喹啉基。優(yōu)選5至6元的雜環(huán)包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三。秦基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌。秦基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、-噶唑基、異嘈唑基、和四峻基。
"雜烴基，，是指具有1至24個(gè)碳原子以及1、 2、 3、 4、或更多個(gè)獨(dú)立選自N、 O、 S、和P的雜原子的分支或未分支的烷基、鏈烯基、或炔基。雜烴基包括但不限于叔胺、仲胺、醚、硫醚、酰胺、錄u代酰胺、氨曱酸酯、硫代氨基甲酸酯、腙、亞胺、磷酸二酯、氨基磷酸酯、磺酰胺、和二硫化物。雜烴基可任選包括單環(huán)、二環(huán)、或者三環(huán)，其中每個(gè)環(huán)期望有3或6個(gè)成員。雜烴基可為取代的或未取代的。示例性取代基包括烷氧基、芳氧基、硫氫基、烷基硫基、芳基硫基、卣素、羥基、氟代烷基、全氟代烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季氨基、羥基烷基、羧基烷基、和羧基。
術(shù)語(yǔ)"羥基烷基"是指含有羥基的烷基。
術(shù)語(yǔ)"甲磺酰酯"是指羥基與甲烷磺酰氯反應(yīng)所形成的酯，但可以包括其中甲烷部分被烷基、卣素、酯、醚或氰基等取代的甲烷磺酰氯。
"聚醚"是指其中重復(fù)單位含有由氧原子連接兩個(gè)碳原子的基團(tuán)(R廣CH2-CH2-0-CH2-CH2-R2)n,其中n=l-15。聚醚可以結(jié)尾于雜原子,例如氮、氧、或石克。
術(shù)語(yǔ)"甲苯磺酰酯"是指羥基與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)所形成的酯，但可以包括其中曱苯部分被烷基、卣素、酯、醚或氰基等取代的甲笨磺酰
"治療或預(yù)防癌癥"是指引起腫瘤大小或癌細(xì)胞數(shù)減少，減慢或預(yù)防肺瘤大小增加或癌細(xì)胞增殖，增加肺瘤或其它癌癥消失到其再發(fā)之間的無(wú)病生存期，防止肺瘤或其它癌癥的初發(fā)或繼發(fā)出現(xiàn)，或減少與肝瘤或其它癌癥相關(guān)的不利癥狀。在預(yù)期的實(shí)施方案中，用本發(fā)明2-硝基咪唑化合物治療(例如,硼化2-硝基咪唑化合物)后，殘存的肺瘤或癌細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)比腫瘤或癌細(xì)^^的初始數(shù)目，當(dāng)應(yīng)用任何標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)測(cè)量時(shí)至少低20、 40、 60、 80、或100%。期望地，通過(guò)施用本發(fā)明2-硝基咪唑化合物引起腫瘤或癌細(xì)胞數(shù)目的減少至少2、 5、 10、 20、或50"咅大于非腫瘤或非癌性細(xì)胞數(shù)目的減少。期望地，當(dāng)應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)量時(shí)，本發(fā)明的方法導(dǎo)致胂瘤大小或癌細(xì)J3包^:減少20、 40、 60、 80、或100%。期望地，至少20、 40、 60、 80、 90、或95%的治療受試者得到完全緩解，其中所有腫瘤或癌的證據(jù)消失。期望地，腫瘤或癌不再發(fā)或在至少5、 10、15、或20年后再發(fā)。術(shù)語(yǔ)"三氯曱磺酰酯(tryflate)"是指羥基與三氯甲烷磺酰酸酐反應(yīng)所形成的酯。
"環(huán)的框架內(nèi)"是指基團(tuán)的原子或至少一個(gè)原子并入環(huán)結(jié)構(gòu)的相鄰原子內(nèi)。
實(shí)施例以氟化的2-硝基咪唑的方式存在，但這是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，在PET情形中，本發(fā)明化合物可以標(biāo)記任何發(fā)射正電子的核素，包括例如[76Br]和[1241]。
應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明化合物可用于組織缺氧的PET、 MRS、和MRI檢測(cè)；摻入弱堿性部分的試劑有利于獲得[18]PET、 [19F]MRS和[19F]MRI。也應(yīng)當(dāng)理解，發(fā)明人認(rèn)識(shí)到增加卣素原子如[19F]的數(shù)目(通過(guò)化學(xué)合成領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的操作)，將會(huì)以化合物中存在的卣素原子數(shù)目平方的增加方式增加MRS/MRI檢測(cè)靈敏度。
應(yīng)當(dāng)理解靜脈給藥是治療或預(yù)防缺氧組織相關(guān)的實(shí)施方案和PET研究(應(yīng)用例如[18F])的優(yōu)選途徑，但當(dāng)用于組織缺氧[19]MRS或[19F]MRI分析時(shí)，可應(yīng)用靜脈或口服給藥給予本發(fā)明2-硝基咪唑化合物。
根據(jù)其優(yōu)選實(shí)施方案的下述說(shuō)明和權(quán)利要求書(shū)，本發(fā)明其它特征和優(yōu)點(diǎn)將是明顯的。
-洋細(xì)"i兌明
本發(fā)明涉及2-硝基咪唑化合物的合成和應(yīng)用，所述化合物含有仲氮原子充當(dāng)弱堿性官能團(tuán)以提高水溶性和缺氧組織諸如腫瘤細(xì)胞對(duì)化合物的攝取。2-硝基咪唑化合物含有一種或多種治療劑、細(xì)胞毒素劑、可探測(cè)的標(biāo)記、或螯合劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，2-硝基咪唑化合物含有一種或多種硼簇和細(xì)胞毒素劑。在這方面，本發(fā)明通過(guò)碳-碳或聚醚連接至2-硝基咪唑部分，提供連接碳硼烷基團(tuán)的改進(jìn)方法。硼化2-硝基咪唑化合物一^:相應(yīng)于通式I。
17I<formula>formula see original document page 18</formula>
新的2-硝基咪唑化合物摻入了弱堿性部分(pKa大約為8或更高)和一種或多種治療劑、細(xì)胞毒素劑(例如硼簇)、可探測(cè)的標(biāo)記(例如卣素、發(fā)射正電子的放射性核素，或非金屬)、或螯合劑，易于非侵入性檢測(cè)和治療缺氧組織。特別地，本發(fā)明2-硝基咪唑化合物可在治療干預(yù)前用于檢測(cè)缺氧組織(例如肺瘤組織)，這反過(guò)來(lái)，允許選擇患者以有效和及時(shí)的方式應(yīng)用基于缺氧的治療性干預(yù)。更重要地，本發(fā)明2-硝基咪唑化合物可用于病變一般性和惡性組織的治療性干預(yù)。特別地，本發(fā)明2-硝基咪唑化合物可用于治療或預(yù)防缺氧疾病，如癌癥，例如存在于皮膚(例如鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、或黑素瘤)、乳腺、結(jié)腸直腸器官、泌尿生殖器官(例如前列腺、睪丸、卵巢、膀胱)、腦和神經(jīng)系統(tǒng)、頭部及頸部、胰腺、肺、肝(例如肝細(xì)胞瘤)、腎、胃腸道、心臟、目艮睛、胃、骨、內(nèi)分泌系統(tǒng)(例如曱狀腺和垂體瘤)、以及淋巴系統(tǒng)(例如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)組織的癌癥。要治療的缺氧疾病也可以是由缺血(例如由中風(fēng)引起)、炎癥、和傷口愈合所引起的。
本發(fā)明提供化合物，利用PET、 MRS、和MRI用于t曼性和急性缺氧的非4曼入性;險(xiǎn)測(cè)，和用于治療或預(yù)防缺氧組織或疾病?；衔镉行У貪B入慢性和急性缺氧組織。本發(fā)明的2-硝基咪唑化合物可以以兩種方式應(yīng)用。首先，可以在治療前評(píng)估組織缺氧的水平，這允許選3奪可能受益于基于缺氧干預(yù)的患者。治療后也可以評(píng)估組織缺氧的水平，這允許檢測(cè)缺氧組織對(duì)治療性干預(yù)響應(yīng)的變化。其次，本發(fā)明2-硝基咪唑化合物可用于治療或預(yù)防缺氧疾病(例如癌癥、炎癥、和缺血)。本發(fā)明2-硝基咪唑化合物可與電離輻射、過(guò)熱、缺氧細(xì)l包;^文射致壽t劑、生物還原性細(xì)胞毒素、抗炎劑、或生長(zhǎng)因子抑制劑結(jié)合應(yīng)用。
我們已成功合成了許多硼化包含閉式-碳硼烷的化合物(參見(jiàn)以下的式II、 III、 IV、和V)。它們的結(jié)構(gòu)經(jīng)111、 13CNMD和MALDI-TOF MS
得到鑒定。<image>image see original document page 19</image><formula>formula see original document page 20</formula>
本發(fā)明含碳硼烷基的2-硝基咪唑化合物可用于治療、預(yù)防和檢測(cè)例 如患者內(nèi)的腫瘤細(xì)胞。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，利用硼化2-硝基咪唑類似 物治療或預(yù)防癌癥涉及應(yīng)用硼中子俘獲療法(BNCT)。因此，本發(fā)明包括 遞送有效量的中子俘獲劑至腫瘤細(xì)胞的方法，其涉及將腫瘤細(xì)胞與本發(fā) 明含碳硼烷基的2-硝基咪唑化合物相接觸。在體內(nèi)，所迷方法包括給患 者施用含碳硼烷基的2-硝基咪唑化合物，然后所述化合物被腫瘤細(xì)胞選才奪性吸收。為了在BNCT中有效，腫瘤細(xì)胞所吸收的硼化2-硝'基咪唑化i
合物的量是所述腫瘤細(xì)胞由熱中子照射時(shí)足夠產(chǎn)生細(xì)胞毒性的量。優(yōu)選 地，肺瘤細(xì)胞是腦肺瘤或黑色素瘤細(xì)胞，但可以包4舌任何類型的腫瘤細(xì) 胞，包括但不限于以下腫瘤細(xì)胞，所述腫瘤細(xì)胞存在于皮膚(例如鱗狀細(xì) 胞癌、基底細(xì)胞癌、或黑素瘤)、乳腺、結(jié)腸/直腸、前列腺、腦和神經(jīng) 系統(tǒng)、頭部及頸部、睪丸、卵巢、胰腺、肺、肝(例如肝細(xì)^9包瘤)、腎、 膀胱、胃腸道、骨、內(nèi)分泌系統(tǒng)(例如甲狀腺和垂體瘤)、和'淋巴系統(tǒng)(例 如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)的癌癥中。神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥包括例如 星細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、腦膜瘤、神經(jīng)纖維瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、膠 質(zhì)肉瘤、室管膜瘤、神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)纖維肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、和髓母 細(xì)月包瘤。應(yīng)用本發(fā)明的方法可以治療的其他類型的癌癥包括纖維肉瘤、 神經(jīng)外胚層腫瘤、間皮瘤、表皮樣癌、以及形成實(shí)體肝瘤的任何其他癌
癥。優(yōu)選的腫瘤細(xì)胞是那些微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)具有高pH梯度和低氧合(即缺 氧組織)的腫瘤細(xì)胞。
本發(fā)明也包括用于檢測(cè)肺瘤細(xì)胞的組合物，其包括有效量的含碳硼 烷基的2-硝基咪唑化合物，所述化合物結(jié)合用于PET或MRS/MRI檢測(cè) 的F18或F19,分別用于i貪斷和治療人類癌癥。含^友硼烷基的2-硝基n米 唑化合物可以與藥學(xué)上可4妻受的載體或賦形劑 一起施用，或以鹽的形式 (例如用陰離子平衡離子諸如卣素)施用。用于PET或MRS/MRI的有效 量是應(yīng)用本發(fā)明化合物檢測(cè)腫瘤細(xì)胞時(shí)本發(fā)明化合物足夠選擇性攝取、 滯留和肺瘤細(xì)胞檢測(cè)的量。
本發(fā)明也包括用于BNCT的組合物，其包括與藥學(xué)上可接受的載體 或賦形劑一起組合的有效量的含碳硼烷基的2-硝基咪唑化合物，所述化 合物包含細(xì)胞毒性部分(例如鉑(Pt)復(fù)合物、氮芥前體藥物等)，用于進(jìn)一 步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的治療。用于BNCT的有效量是本發(fā)明化合物足夠選褲: 性攝取、滯留和在已吸收化合物的肺瘤細(xì)胞被熱中子照射時(shí)損害腫瘤細(xì) 胞的量。
方案1至6描述碳硼烷基化合物II至VI的全合成。這些2-硝基咪 唑化合物在碳硼烷基和2-硝基咪唑部分之間含有碳-碳、或氧和碳之間 的連接，以具有增加的超過(guò)現(xiàn)有藥物在體外和體內(nèi)條件下的化學(xué)穩(wěn)定 性。另夕卜，這些新藥物在水溶液中的高溶解度使它們?nèi)菀妆皇┯弥裂鳎?例如經(jīng)由藥物的濃鹽水溶液，而無(wú)需共溶劑。新藥物在體外和體內(nèi)生物
21學(xué)活性表明這些新化合物是非常有前途的藥物，用于BNCT、診斷、和 缺氧腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性治療。
本發(fā)窮W必合參
本文提供的新化合物式(I)的結(jié)構(gòu)確定的那些化合物。
<formula>formula see original document page 22</formula>I
其中Rl為卣素(例如氟(F)、氯(C1)、溴(Br)、彿(I)、或砹(At)),發(fā)射正電 子的放射性核素(例如[11C]、 [13N]、 [150]、 [18F]、 [52Fe]、 [55Co]、 [61Cu]、 [62Cu]、 [64Cu]、 [67Cu]、 [67Ga]、 [68Ga]、 [62Zn]、 [63Zn]、 [70As]、 [71As]、 [74As]、 [76Br]、 [79Br]、 [82Rb]、 [86Y]、 [89Zr]、 [110In]、[川In]、 [1201]、 [1231]、 [1241]、 [1251]、 [1311]、 [122Xe]、 [175Lu]、 [154Gd]、卩55Gd]、 [156Gd]、 [157Gd]、 [158Gd]、 [94mTc]、 [94Tc]、或[99mTc])，非金屬(例 如[31P]或[13C]),含有卣素的取代的低級(jí)烷基，含有發(fā)射正電子的放射 性核素的取代的低級(jí)烷基，含有非金屬、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氯 甲磺酰酯、氫、或羥基的取代的低級(jí)烷基；和R2和R3均獨(dú)立選自氫、 低級(jí)烷基、烯丙基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、雜烴基(例如羥基醚)、 聚醚、或具有終端雜原子(例如氮、氧、和硫原子)的聚醚，其中至少一 個(gè)R2或R3含有治療劑、細(xì)胞毒性劑、可探測(cè)的標(biāo)記、或螯合基；或 R2和R3連接以形成五-、六-、或七-元的包含至少一個(gè)氮原子(例如至少 1、 2、 3、或4個(gè)氮原子)的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)包含治療劑、細(xì)胞毒性 劑、可探測(cè)的標(biāo)記、或螫合基。
優(yōu)選地，R2和R3連4妾以形成五-、六-、或七-元的具有至少一個(gè)氮 原子的雜環(huán)，但在環(huán)中排除降低堿性諸如O、 S、或N-酰基的基團(tuán)。結(jié) 構(gòu)(I)中的至少一個(gè)N原子可以為陰離子平衡離子的鹽形式，包括但不限于例如囟素。在多個(gè)N原子的情形中，至少一個(gè)N可以被低級(jí)烷基、
羥基烷基或氟代烷基取代。
本發(fā)明的放射性標(biāo)記化合物有用于組合物，用于受試者中疾病(例如 存在實(shí)體瘤)的成像、檢測(cè)、診斷、和治療。許多放射性標(biāo)記可用于產(chǎn)生
放射性標(biāo)記化合物，用于成像、檢測(cè)、診斷、和治療。例如，可用于產(chǎn)
生放射性標(biāo)記化合物的放射性標(biāo)記的非限制性名單包括[l 1C] 、 [13N]、 [150]、 [18F]、 [52Fe]、 [55Co]、 [61Cu]、 [62Cu]、 [64Cu]、 [67Cu]、 [67Ga]、 [68Ga]、 [62Zn]、 [63Zn]、 [70As]、 [71As]、 [74As]、 [76Br]、 [79Br]、 [82Rb]、 [86Y]、 [89Zr]、[匿n]、 [lllln]、 [1201]、 [1231]、 [1241]、 [1251]、 [1311]、 [122Xe]、 [175Lu]、 [154Gd]、 [155Gd]、 [156Gd]、 [157Gd]、 [158Gd]、 [94mTc]、 [94Tc]、和[99mTc])。特別優(yōu)選的放射性標(biāo)記包括[18F]、 [64Cu]、 [76Br]、 [1124]及其混合物。
^本發(fā)銀必合參森農(nóng)'^浴^^/4;
本發(fā)明的2-硝基咪唑化合物可與治療劑或細(xì)胞毒性劑偶聯(lián)。治療劑 和細(xì)胞毒性劑的實(shí)例包括例如抗肺瘤藥物諸如阿西維辛；阿柔比星； 阿考達(dá)唑鹽酸鹽；阿克羅寧；阿多來(lái)新；阿霉素；阿地白介素；六甲蜜 胺；安波霉素；阿美蒽醌(A.metantrone)醋酸鹽；氨魯米特；安吖咬；阿 那曲唑；安曲霉素；門冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苦；阿扎替派；阿 佐霉素；巴馬司他；苯佐替派；比卡魯胺；鹽酸比生群；雙奈法德二甲 磺酸鹽；比折來(lái)新；博萊霉素硫酸鹽；布喹那鈉；溴匹立明；白消安； 放線菌素；卡普睪酮；喜樹(shù)堿；卡醋胺；卡貝替姆；卡鉑；卡莫司?。?鹽酸卡柔比星；卡折來(lái)新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西羅霉素；順鉤； 克拉屈濱；考布他汀(Combretestatm)A-4;克立那托甲磺酸鹽；環(huán)磷酰胺； 阿糖胞苷；達(dá)卡巴*; DACA(N-[2-(二曱基-氨基)乙基]吖啶-4-甲酰胺)； 更生霉素；柔紅霉素鹽酸鹽；道諾霉素；地西他濱；右?jiàn)W馬鉑；地扎胍 寧；地扎胍寧曱磺酸鹽；地吖醌；多西紫杉醇；多拉司他汀(Dolasatms); 多柔比星；鹽酸多柔比星；屈洛昔芬；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮； 達(dá)佐霉素；依達(dá)曲沙；鹽酸依氟鳥(niǎo)氨酸；艾力替新；依沙,星；恩洛鉑； 恩普氨酯；依匹哌啶；鹽酸表柔比星；厄布洛唑；鹽酸依索比星；雌莫 司?。淮颇就×姿徕c；依他硝哇；乙碘油I 131;依托泊苷；磷酸依托 泊苷；氯苯乙嘧胺(Etopnne);法倔唑鹽酸鹽；法扎4立濱；芬維A胺；氟
23尿苦；磷酸氟達(dá)拉濱；氟尿嘧咬；5-FdUMP;氟西他濱；磷壹酮；福司 曲星鈉；吉西他濱；吉西他濱鹽酸鹽；金Au 198;高喜樹(shù)堿；羥基脲； 鹽酸伊達(dá)比星；異環(huán)磷酰胺；伊莫福新；干擾素oc-2a;干擾素a-2b; 干擾素a-nl;干擾素a-n3;干擾素P-Ia;干擾素y-Ib;異丙鉑；伊立 替康鹽酸鹽；醋酸蘭瑞肽；來(lái)曲唑；醋酸亮丙瑞林；鹽酸利阿唑；洛美 曲索鈉；洛莫司汀；鹽酸洛索蒽醌；馬索羅酚；美坦辛；氮芥鹽酸鹽； 醋酸曱地孕酮；美侖孕酮乙酸鹽；美法侖；美諾立爾；巰噤呤；甲氨蟲(chóng)萊 呤；甲氨蝶呤鈉；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星；絲裂紅 素；米托潔林；米托馬星；絲裂霉素；米托司培；米托坦；鹽酸米托蒽 醌；霉酚酸；諾考達(dá)唑；諾拉霉素;奧馬鉑；奧昔舒侖；紫杉醇；培門冬 酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素(PeploydnSulfate);培磷酰胺； 哌泊溴烷；哌泊舒凡；吡羅蒽醌鹽酸鹽；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆 鈉；泊非霉素；潑尼莫司?。畸}酸丙卡巴肼；嘌羅霉素；嘌羅霉素鹽酸 鹽；吡唑霉素；根霉素；根霉素D;利波腺苷；羅谷亞胺；沙芬戈；沙 芬戈鹽酸鹽；司莫司?。恍燎?；磷乙酰天冬氨酸鈉；司帕霉素；鍺螺 胺鹽酸鹽；螺莫司汀；螺鉑；鏈黑霉素；鏈佐星；氯化鍶Sr 89;磺氯 笨脲；他利霉素；紫杉烷；紫杉甾族化合物(Taxoid);替可加蘭鈉；替 加氟；替洛蒽醌鹽酸鹽；替莫泊芬；替尼泊苷；替羅昔?。徊G內(nèi)酯；硫 味噪吟；石危鳥(niǎo)噪吟；塞替派；諾拉曲特(Thymit叫)；漆唑呋林；替拉扎 明；雷替曲塞；TOP53;鹽酸拓樸替康；檸檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龍； 曲西立濱磷酸鹽；三曱曲沙；三曱曲沙葡糖醛酸鹽；曲普瑞林；妥布氯 唑鹽酸鹽；尿嘧啶氮芥；烏瑞替派；伐普肽；維替泊芬；長(zhǎng)春堿；硫酸 長(zhǎng)春堿；長(zhǎng)春新堿；硫酸長(zhǎng)春新堿；長(zhǎng)春地辛；硫酸長(zhǎng)春地辛；硫酸長(zhǎng) 春匹定；碌u酸長(zhǎng)春甘酯；碌。酸長(zhǎng)春羅新；酒石酸長(zhǎng)春瑞濱；硫酸長(zhǎng)春羅 定；硫酸長(zhǎng)春利定；伏氯唑；折尼鉑；凈司他丁；鹽酸佐柔比星；2-氯 脫氧腺苷；2'脫氧間型霉素；9-氨基喜樹(shù)堿；雷替曲塞；N-炔丙基二脫 氮雜葉酸；2氯-2'-阿拉伯糖-氟-2'-脫氧腺苷；2-氯-2'-脫氧腺苷；茴香霉 素；曲古抑菌素A; hPRL-G129R; CEP-751;利諾胺；硫芥；氮芥(二氯
甲基二乙胺)；環(huán)磷酰胺；美法侖；苯丁酸氮芥；異環(huán)磷酰胺；白消安； N-甲基-N亞硝基脲(MNU); N,N'-二(2-氯乙基)-N-亞硝基脲(BCNU); N-(2-氯乙基)-N'環(huán)己基-N-亞硝基脲(CCNU); N-(2-氯乙基)^'-(反式-4-曱基環(huán) 己基-N-亞硝基脲(MeCCNU); N-(2-氯乙基)-N'-(二乙基)乙基膦酸酯-N-亞硝基脲(福莫司汀)；鏈脲霉素；達(dá)卡巴。秦(DTIC);米托唑胺；替莫唑 胺；瘞替派；絲裂霉素C; AZQ;阿多來(lái)新；順鉑；卡鉑；奧馬鉑；奧 沙利鉑;Cl-973; DWA 2114R; JM216; JM335; 二(輛)；雷替曲塞;阿 扎胞苷；阿糖胞苷；吉西他濱；6-巰嘌呤；6-硫鳥(niǎo)嘌呤；次黃嘌呤；替 尼泊甙 9-氨基喜樹(shù)堿；托泊替康；CPT-11;多柔比星；道諾霉素；表 阿霉素(Epirabicin);伊達(dá)比星(darabicin);米托蒽醌；洛索蒽醌；更生霉 素(放線菌素D);安吖咬；吡唑啉吖啶；全反式視黃醇；14-羥基-反-視 黃醇；全反式維甲酸；N-(4-羥基苯基)視黃酰胺；13-順式維甲酸；3-甲 基TTNEB; 9-順式維甲酸；氟達(dá)拉濱(2-F-ara-AMP);或2-氯脫氧腺苷 (2-Cda)。
其它可與本發(fā)明2-硝基咪唑化合物偶聯(lián)的抗腫瘤化合物包括但不 限于20-pi-l，25二羥基維生素D3; 5-乙炔尿嘧啶；阿比特龍；阿柔比星； ?；幌?；腺環(huán)戊醇(adecypenol);阿多來(lái)新；阿地白介素(aldesleulkin); ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；氨莫司汀；二氯苯氧乙酸(amidox);氨磷 ?。话被阴１?；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心蓮 內(nèi)酯；血管生成抑制劑；拮抗劑D;拮抗劑G;替維瑞克(antarelix);抗 背部化形態(tài)發(fā)生蛋白-l;抗雄激素藥,前列腺癌；抗雌激素藥；抗瘤酮； 反義寡核普酸；阿非科林甘氨酸鹽；細(xì)胞凋亡基因調(diào)節(jié)劑；細(xì)胞凋亡調(diào) 節(jié)劑；脫嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA;精氨酸脫氨酶；asulacnne;阿 他美坦；阿莫司?。缓Ｑ蟓h(huán)肽(axinastatm)l;海洋環(huán)肽2;海洋環(huán)肽3; 阿扎司瓊；阿扎毒素；氮雜酪氨酸(azatyrosme);漿果赤霉素III書(shū)f生物； balanol;巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氬卟吩(benzochlorms); 笨甲酰基星形孢菌素；P-內(nèi)酰胺衍生物；P-alethme; P克拉霉素 (betaclamycm)B;樺木酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺；比生群；二氮丙定 基精胺；雙奈法德；bistratene A;比折來(lái)新；breflate;博來(lái)霉素A2; 博來(lái)霉素B2;溴匹立明；布度4i^; 丁為t堇石克酰亞胺；卡泊三醇；卡弗 他丁 C(calphostm C);喜樹(shù)堿衍生物(例如10-羥基-喜樹(shù)堿)；金絲雀痘 IL-2;卡培他濱；羧酰胺-氨基-三唑；羧胺三唑；CaRestM3; CARN 700; 軟骨源抑制因子；卡折來(lái)新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS);澳粟精胺；殺 菌肽B;西曲瑞克；二氫卟酚；氯喹喔啉》黃酰胺；西卡前列素；順式卟 啉；克拉屈濱；氯米芬類似物；克霉口坐；collismycinA ; collismycmB; 考布4也'^TA4; 考布4也5丁類4以凈勿；conagenin; crambescidin 816; 克立另卩
25托；自念珠藻環(huán)肽(crypt叩hycin)S;自念珠藻環(huán)肽A衍生物；瀉果素 (curadn)A; 環(huán)戊蒽醌(cyclopentanthraquinone); 環(huán)柏；cypemycin; 阿糖 胞苷十八烷基磷酸鈉；溶細(xì)胞因子；磷酸己烷雌酚；達(dá)昔單抗；地西他 濱；脫氫膜海鞘素B; 2'脫氧助間型霉素(DCF);地洛瑞林；右異環(huán)^粦酰 胺；右雷佐生；右維拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B; 3,4-二羥基苯并氧 肟酸(didox); 二乙基去甲精胺；二氫-5-氮雜胞苷；二氫紫杉醇,9-;草霉 素(dioxamycin); 二苯基螺莫司??；迪莫利德；二十二醇；多拉司瓊； 去氧氟尿普；屈洛昔芬；屈大麻酚；多卡米星SA;依布硒；依考莫司 汀；依地福新；依決洛單抗；依氟鳥(niǎo)氨酸；欖香烯；乙嘧替氟；表柔比 星；埃博霉素(A, R = H; B, R =甲基)；埃博霉素；愛(ài)普列特；雌氮芥 類似物；雌激素激動(dòng)劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；依托泊苷；依托泊 苷一4'-磷酸g旨(依托泊苷磷酸酯)；依西美坦；法倔唑；法扎拉濱；芬維A 胺；非格司亭；非那雄胺；黃酮吡啶盼(flav叩iridol);氟卓斯??； fluasterone;氟達(dá)拉濱；氟代柔紅霉素(fluorodaunorunicin)鹽酸鹽；福酚 美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；德卟對(duì)木(texaphyrin)4L;硝酸4家； 加洛他濱；加尼瑞克；明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷胱甘肽抑制劑； hepsulfam;神經(jīng)生長(zhǎng)因子；六曱撐二乙酰胺；高三尖杉酯堿(HHT);金 絲桃素；伊班膦酸；伊達(dá)比星；艾多昔芬；伊決孟酮；伊莫福新；伊洛 馬司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫興奮性肽；胰島素樣生長(zhǎng)激素 受體抑制劑；干擾素激動(dòng)劑；干擾素；白細(xì)胞介素；碘千胍；碘阿霉素； 甘薯苦醇，4-; 4尹立一辜康；^f尹羅普拉；4尹索^立定；isobengazole; isohomohalicondrin B; 伊他司瓊；jasplaldnolide; 環(huán)肽(kahalalide)F; 片 螺素-N三醋酸酯；蘭瑞肽；leinamycm;來(lái)才各司亭；為乾酸香菇多糖； leptolstatm;來(lái)曲唑；白血病抑制因子；白細(xì)胞a干擾素；亮丙瑞林+雌 激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；線性聚胺類似物；親脂性 二糖肽；親脂性鉑化合物；lissoclmamide 7;洛鉑；i丘封l磷脂；洛美曲 索；氯尼達(dá)明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立賓；勒托替康；德卟啉镥； 利索茶堿(lysofyllme);溶解性肽；美坦辛；制甘糖酶素(mannostatm)A; 馬立馬司他；馬索羅酚；乳腺絲氨酸蛋白酶抑制物；基質(zhì)溶解因子抑制 劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；麥爾巴隆(rnerbarone);美替瑞 林；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制劑;米非司酮(ifepristone);米替 福新；米立司亭；失配雙《連RNA;普卡霉素；米4乇胍腙；二溴衛(wèi)矛醇；絲裂霉素類似物；米托萘胺；mitotoxin成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-皂草素； 米托蒽醌；莫法羅汀；莫拉司亭；單克隆抗體,人絨毛膜促性腺激素；單 磷酰脂質(zhì)A+分支桿菌(myobactermm)細(xì)胞壁sk;莫哌達(dá)醇；多藥耐藥性 基因抑制劑；基于多瘤抑制基因l-的療法；芥類抗癌劑；印度洋海綿 (mycaperoxide)B;分支桿菌細(xì)月包壁的提取物；myriaporone; 4-乙酰氨基 -^(2'-氨基苯基)-苯甲酰胺(]^&061^^11^1^); N-取代的苯酰胺；那法瑞 林；那瑞替噴(nagrestip);納洛酮+噴他佐辛；長(zhǎng)春花堿(napavin);萘萜 二醇(naphterpin);那托司亭；奈達(dá)鉑；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性內(nèi) 肽酶；尼魯米特；安莎霉素(nisamycin); —氧化氮調(diào)節(jié)劑； 一氧化二氮 抗氧化劑；瓜氨酸(mtrullyn); 06-千基鳥(niǎo)噤呤；奧曲肽；okicenone;寡 核苷酸；奧那司酮；昂丹司瓊；昂丹司瓊；oracin; 口服細(xì)胞因子誘導(dǎo) 劑；奧馬鉑；奧沙特?。粖W沙利鉑；oxaunomycin;紫杉酚類似物；紫 ^^酚書(shū)亍生物；palauamine; palmitoylrhizoxin;巾白米石岸臥臾；人參三酉孚；巾白 諾米芬；副菌鐵素(parabactin);帕折普?。慌嚅T冬酶；培得星；木聚硫 鈉；噴司他??；泮托拉唑(pentrozole);全氟溴烷；培磷酰胺；紫蘇子醇； 苯阿嗪霉素(phenazinomycin);乙酸苯酯；磷酸酶抑制劑；溶鏈菌制劑； 鹽酸毛果蕓香堿；吡柔比星；吡曲克辛；帕司汀(placetm )A;帕司汀B; 纖溶酶原激活抑制劑；柏復(fù)合物；粕化合物；鎮(zhèn)-三胺復(fù)合物；鬼臼毒素； 卟吩姆鈉；泊非霉素；丙基二吖啶酮；前列腺素J2;蛋白酶體抑制劑； 基于蛋白A的免疫調(diào)節(jié)劑；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑，微 藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑；噤呤核苷磷酸化酶抑制劑；紫色素；吡 唑啉吖啶；吡醇羥乙酯血紅蛋白聚氧乙烯共軛物；raf拮抗劑；雷替曲塞； 雷莫司瓊；ras法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑； 脫甲基化瑞替普??；依替膦酸錸Re 186;才艮霉素；核糖酶；RII一見(jiàn)黃酰 胺；羅谷亞胺；羅希吐堿；羅莫肽；羅會(huì)美克；rabiginone B 1;核糖基 (mboxyl);沙芬戈；saintopm; SarCNU;肉芝軟珊瑚醇(sarcophytol)A; 沙格司亭；Sdi 1模擬物；司莫司??；衰老衍生物抑制劑1;正義寡核苷 酸；信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑；信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)劑；單鏈抗原結(jié)合蛋白；西左非蘭； 索布佐生；硼卡鈉；苯乙酸鈉；solverol;生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素結(jié)合蛋白；索納明； 石岸乙酰天冬氨酸；spicamycin D;螺莫司?。黄⑴K五肽；海綿抑制素 (spongistatin)l;角鯊胺；干細(xì)胞抑制劑；干纟田胞分化抑制劑；stipiamide; 基質(zhì)降解酶抑制劑；9H-。票呤(sulfinosine);強(qiáng)效血管活性腸肽拮抗劑；suradista;舒拉明；苦馬豆素；合成的葡糖氨基聚糖；他莫司?。凰?昔芬曱碘化物；?；悄就?；他扎羅汀；替可加蘭鈉；替加氟； tellurapyrylmm;端粒末端轉(zhuǎn)移酶抑制劑；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊 苷；四氯脊氧；tetrazomine;唐松草石成(thaliblastine);沙立度胺；瘞可 拉林；促血小板生成素；促血小板生成素模擬物；胸腺法新；胸腺生成 素受體激動(dòng)劑；胸腺曲南；促甲狀腺激素；乙基錫初紫紅素；替拉扎明； 二氯環(huán)戊二烯鈦；托泊替康；topsentin;托瑞米芬；全能干細(xì)胞因子； 轉(zhuǎn)譯抑制劑；維甲酸；三乙酰尿苷；曲西立濱；三甲曲沙；曲普瑞林； 托烷司瓊；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑；酪氨酸磷酸化抑制劑；UBC 抑制劑；烏苯美司；泌尿生殖竇衍生的生長(zhǎng)抑制因子；尿激酶受體拮抗 劑；伐普肽；variolinB;載體系統(tǒng),紅細(xì)胞基因療法；維拉雷瑣；藜蘆明； verdins;維^#泊芬；長(zhǎng)春瑞濱；長(zhǎng)春石舞汀(vinxaltine); vitaxin;伏氯唑； 扎諾特??；折尼鉑；亞千維；和凈司他丁斯酯。
包含治療劑或細(xì)胞毒性劑的本發(fā)明2-硝基咪唑化合物也可以通過(guò) 將2-硝基咪唑化合物偶聯(lián)到抗增殖劑例如異硫代硫酸吡曲克辛而制得。 替代選擇地，本發(fā)明2-硝基咪唑化合物也可以偶聯(lián)到抗前列腺肥大劑例 如西托糖苷、良性前列腺增生治療劑例如鹽酸坦洛新、或前列腺生長(zhǎng)抑 制劑例如噴托孟上。
本發(fā)明2-硝基咪唑化合物也可以偶聯(lián)到放射性試劑上，所述放射性 試劑包括但不限于:纖維蛋白原1251;氟脫氧葡糖1SF;氟多巴"F;胰島 素1251;胰島素1311;碘千胍1231;膽影酸鈉1311;碘安替比林1311;碘化 膽固醇1311 ;碘馬尿酸鈉1231;硤馬尿酸鈉1251;硤馬尿酸鈉1311;硤奧 酮1251;碘奧酮1311;鹽酸碘丙胺(lofetammey23l;換美丁 1251;碘美丁 1311; 碘酞鈉'251;碘酞鈉1311;酪氨酸1311;三碘甲狀腺氨酸1251;三碘甲狀腺 氨酸mI;醋酸汞丙醇(Merisoproiy97Hg;醋酸汞丙醇2G3Hg;汞丙醇197Hg; 硒代甲硫氨酸"Se;三硫化锝銻膠體99mTc;比西酸锝"，c;地索笨寧锝 99mTc;依替膦酸锝"，c;依沙美肺锝99mTc;锝呋膦99mTc;葡庚糖酸 锝"m丁c;利多苯寧锝"，c;甲溴菲寧锝"""Tc;亞曱二膦酸锝"，c; 锝亞甲膦酸二鈉99mTc;锝巰替肽"m丁c;鞋亞甲基二膦酸锝99mTc;噴 替酸锝"，c;锝噴替酸鈣鈉"，c;司他比锝"'"Tc;西硼肟锝y(tǒng)9mTc; 锝"m丁c; 二巰琥珀酸；锝硫膠體""Tc;替肟锝99mTc;替曲膦锝99，(:； Tiatide锝y(tǒng)9mTc;特洛新|251;特洛新1311;碘千聚乙烯吡咯烷酮'"I;三
28油酸脂1251;或三油酸脂131I。
本發(fā)明的2-硝基咪唑化合物也可以包括抗癌補(bǔ)充的增效劑，所述增 效劑包括但不限于三環(huán)抗抑郁藥(例如如丙咪療、去曱丙咪喚、阿米替 林(amitryptyline)、氯米帕明、曲米帕明、多慮平、去曱替林、普羅替林、 阿莫沙平、和馬普替林)；非三環(huán)抗抑郁藥物(例如舍曲林、曲唑酮、和 西酞普蘭)；。&++拮抗劑(例如如維拉帕米、硝苯地平、尼群地平、和卡 羅維林)；4丐調(diào)素抑制劑(例如普尼拉明、三氟拉。秦、和氯米帕明)；兩性 霉素B;曲帕拉醇類似物(例如他莫昔芬)；抗心律失常藥物(例如奎尼丁)； 抗高血壓藥物(例如利血平)；硫醇消耗劑(例如丁硫堇和硫酰亞胺)和多藥 耐藥還原劑如聚氧乙烯蓖麻油(Cremaphor EL)。
包含治療劑或細(xì)胞毒性劑的本發(fā)明2-硝基咪唑化合物也可以以抗 癌雞尾酒 一起施用。優(yōu)選用于抗癌雞尾酒的抗癌劑(有時(shí)應(yīng)用其括弧中所 示的MTD)包括:吉西他濱(1000 mg/m2);氨甲喋呤(15 gm/m2 i.v. +腺。票呤 (leuco.) < 500 mg/m2 i.v. w/o leuco); 5-FU (500 mg/m2/A x 5天)；FUDR (100mg/kgx5,于小鼠中，0.6mg/kg/天，于人類i.a.中)；FdUMP;羥基 脲(35 mg/kg/d,于男人中)；多西紫杉醇(60-100 mg/m2);迪莫利德；埃 博霉素；長(zhǎng)春新堿(1.4mg/m2》長(zhǎng)春堿(增強(qiáng)3.3-lUmg/m 或罕有至18.5 mg/m2);長(zhǎng)春瑞濱(30mg/m2/每周)；meta-pac(偏紫杉醇)；伊立替康(50-150 mg/m 2,1 x/每周，取決于患者反應(yīng))；SNJ8(效力比伊立替康強(qiáng)約IOO倍)； IO-OH依立替康；托泊替康(1.5 mg/m2/天，于人類中，1 xivLD10鼠=75 mg/m2);依托泊苦(IOO mg/m2,于男人中)；阿霉素；黃酮吡咬酚；順-Pt (100mg/m2，于男人中)；碳-Pt (360 mg/m2，于男人中)；博來(lái)霉素(20 mg/m2);絲裂霉素C (20 mg/m2);光輝霉素(30 sug/kg);卡培他濱(2.5 g/m2 口月良)；阿糖胞苷(]OO mg/m2/天)；2-Cl-2'脫氧腺苷；氟達(dá)拉濱-P04 (25 mg/m2/天，x 5天)；米托蒽醌(12-14 mg/m2);米托唑胺(> 400 mg/m2);噴 司他??；或雷替曲塞。
刺激因子)偶聯(lián)到:::而制得。替代選擇地，;發(fā)明2-硝基咪哇可^ 以一種或多種免疫調(diào)節(jié)分子一起施用，所述分子諸如選自抗體、細(xì)胞因 子(例如白細(xì)胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子(TNF)、粒細(xì)月包巨噬細(xì)胞集 落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)、和粒細(xì)胞集落 刺激因子(G-CSF))、趨化因子、補(bǔ)體成分、補(bǔ)體成分受體、免疫系統(tǒng)輔助分子、粘附分子、和粘附分子受體。
本發(fā)明的治療劑或細(xì)胞毒性劑也包括與抗代謝藥偶聯(lián)的本發(fā)明2-
硝基咪唑?？勾x藥包括但不限于以下化合物及其衍生物硫唑噤呤、
克拉屈濱、阿糖胞普、達(dá)卡巴。秦、磷酸氟達(dá)拉濱、氟脲嘧啶、吉西他濱
(gencitabine)鹽酸鹽、巰噤呤、甲氨蝶呤、二溴甘露醇、米托坦、氯胍鹽 酸鹽、乙胺嘧啶、雷替曲塞、三甲曲沙葡糖醛酸鹽、烏拉坦、硫酸長(zhǎng)春 堿、硫酸長(zhǎng)春新堿等。更優(yōu)選地，抗代謝藥是葉酸類抗代謝物質(zhì)，例如 一類藥物，其中包括例如甲氨蝶呤、氯胍鹽酸鹽、乙胺嘧啶、甲氧芐氨 嘧啶、或三曱曲沙葡糖醛酸鹽，或這些化合物的書(shū)f生物。
在另 一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的治療劑或細(xì)胞毒性劑包括與腫瘤藥 物蒽環(huán)類抗生素家族成員偶聯(lián)的本發(fā)明2-硝基咪唑，其包括但不限于鹽 酸阿柔比星、鹽酸柔紅霉素、鹽酸阿霉素、鹽酸表柔比星、鹽酸伊達(dá)比 星、吡柔比星、或鹽酸佐柔比星；喜樹(shù)堿，或其衍生物或相關(guān)化合物， 諸如10,11亞甲二氧基喜樹(shù)堿；美登醇家族化合物成員，其包括多種結(jié) 構(gòu)相關(guān)化合物，例如安絲菌素P3、美坦辛、2'-N-去甲美坦布亭、和 maytanbicyclinol 。
應(yīng)用已知的化學(xué)方法，本發(fā)明的2-硝基咪唑化合物可與細(xì)胞毒性劑 或治療劑直接偶聯(lián)。替代選擇地，2-硝基咪唑化合物可與細(xì)胞毒性劑或 治療劑經(jīng)由間接結(jié)合偶聯(lián)。例如，2-硝基咪唑化合物可以連接螯合基， 所述螯合基接有細(xì)胞毒素劑或治療劑。螯合基包括但不限于亞氨基羧基 和多氨基多羧基反應(yīng)基團(tuán)，二乙烯三胺五乙酸(DTPA),和l,4,7,10-四氮 雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)。至于通用方法，參見(jiàn)例如，Lm等， 說(shuō)0 ":/2，. 12(4):653，2001; Cheng等，WO 89/12631; Kieffer等, WO 93/12112; Albert等，U.S.P.N. 5,753,627;和WO 91/01144(在此將這 些文獻(xiàn)各自引入作為參考)。
當(dāng)與治療劑或細(xì)胞毒性劑偶聯(lián)時(shí)，本發(fā)明2-硝基咪唑化合物的特異 靶向作用允許選擇性毀滅腫瘤(例如當(dāng)用熱中子照射時(shí)通過(guò)硼簇，除硼簇 外的細(xì)胞毒性劑的作用、或硼簇和第二種細(xì)胞毒性劑的組合作用)。本發(fā) 明2-硝基咪唑化合物可以直接或與任何藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、 或本領(lǐng)域已知的鹽組合地給哺乳動(dòng)物受試者諸如人類施用，其詳細(xì)細(xì)節(jié) 如下所述。
30與本發(fā)銀必合參偶農(nóng)^ 夢(mèng)錄^/
本發(fā)明的2-硝基咪唑化合物可被修改或標(biāo)記以利于診斷或治療應(yīng) 用?？商綔y(cè)的標(biāo)記諸如放射性、焚光、重金屬、或其它劑可以鍵合到(離 子鍵或共價(jià)鍵)本發(fā)明的化合物。本發(fā)明化合物的單、雙、多標(biāo)記可能是 有利的。例如， 一個(gè)或多個(gè)殘基的放射性碘化與經(jīng)由螯合基將例如卯Y 另外偶聯(lián)至含胺側(cè)基或反應(yīng)基團(tuán)的組合雙標(biāo)記，將允許組合性標(biāo)記。這 可以用于專門的診斷需求，諸如廣泛分散的小型贅生性細(xì)胞群的鑒定。
本發(fā)明的2-硝基咪唑化合物也可被修改，例如通過(guò)對(duì)任何一個(gè)或多 個(gè)R1、 R2、或R3基團(tuán)的卣化作用。卣素包括氟、氯、溴、碘、和砹。 這樣卣化的化合物可以被可探測(cè)性標(biāo)記，例如卣素為放射性同位素諸如 18F、 75Br、 77Br、 122I、 123I、 124I、 125I、 129I、 131I、或211At。其它適合可 探測(cè)的修改包括與本發(fā)明2-硝基咪唑化合物結(jié)合的其它化合物(例如熒 光染料如熒光素)。
放射性標(biāo)記本發(fā)明2-硝基咪唑化合物的放射性同位素可以選自發(fā) 射P或Y射線的放射性同位素。替代選擇地，本發(fā)明2-硝基咪唑化合物 可以被修改以含有螯合基。所述螯合基然后被修改以含有多種放射性同 位素，諸如鎵、銦、锝、鐿、錸、或鉈(例如1251、 67Ga、 mIn、 "mTc、 169Yb、 186Re)。
包括放射性金屬的本發(fā)明2-硝基咪唑化合物有用于放射攝影影像 或放射療法。優(yōu)選的放射性同位素可包括"，c、 51Cr、 67Ga、 68Ga、 mIn、 ]68Yb、 140La、 90Y、 88Y、 153Sm、 156Ho、 165Dy、 64Cu、 97Ru、 103Ru、 186Re、 188Re、 2G3Pb、 2111^、 212Bi、 213Bi、和2141^。金屬的選擇取決于所期望的 治療或診斷的應(yīng)用。
包括金屬成分的本發(fā)明2-硝基咪唑化合物是有用的診斷和/或治療 劑?？商綔y(cè)的標(biāo)記可以為選自重元素或稀土離子的金屬離子，諸如Gd3+、 Fe3+、 Mn3+、或Cr2+。包括順磁或超順磁性金屬的軛合物是MRI成像應(yīng) 用中有用的診斷劑?？捎糜谂c本發(fā)明2-硝基咪唑化合物結(jié)合的順磁金屬
包括但不限于鉻(m)、錳(n)、鐵(ii)、鐵(m)、鈷(n)、鎳(ii)、銅(n)、鐠 (iii)、釹(m)、衫(m)、札(ni)、鋱(m)、鏑(m)、鈥(ni)、鉺(m)、和鐿(ni)。
優(yōu)選地，2-硝基咪唑化合物具有至少10、 12、 15、或20 mNT秒—Z—的弛 豫度(relaxtivity),其中Z為順》茲金屬的濃度。
本發(fā)明的2-硝基咪唑化合物可以偶聯(lián)螯合劑以形成本發(fā)明的診斷劑。螯合基可用于將可探測(cè)的標(biāo)記或其它分子間接偶聯(lián)至本發(fā)明的2-硝基咪唑化合物。螯合基可用于連接放射性示蹤標(biāo)記和本發(fā)明的2-硝基 咪唑化合物。本領(lǐng)域已知的螯合劑的實(shí)例包括例如亞氨基羧基和多氨基 多羧基反應(yīng)基團(tuán)，亞氨基羧基和多氨基多羧基反應(yīng)基團(tuán)，二乙烯三胺五
乙酸(DTPA),和1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-l,4,7,10-四乙酸(DOTA)。依 賴于所選螯合劑，通過(guò)多種方法可以制備診斷劑。診斷劑的2-硝基咪唑 部分可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的4支術(shù)和通過(guò)以下實(shí)施例所述4支術(shù)制4尋。
根據(jù)發(fā)明的一個(gè)方面，2-硝基咪唑-螯合劑軛合物摻合了能夠形成復(fù) 合物的診斷有用的金屬。合適的金屬包括例如放射性核素如各種形式的 锝和錸(例如，"mTcO"、 99mTc02+、 Re〇3+、和Re02+)。軛合物內(nèi)摻入金 屬可通過(guò)配位化學(xué)領(lǐng)域內(nèi)常用的多種方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)標(biāo)記診斷有用的金屬時(shí)，通過(guò)影像診斷領(lǐng)域已確定的操作程序， 本發(fā)明的2-》肖基咪唑-螯合劑軛合物可用于4企測(cè)缺氧組織(例如腫瘤-組 織如下文討i侖的癌細(xì)胞)。標(biāo)記力t射性核素金屬如锝-99m的軛合物可以 通過(guò)在藥學(xué)上可接受的溶液如等滲鹽水中經(jīng)靜脈注射或通過(guò)本文所述 其他方法給哺乳動(dòng)物例如人類施用。適當(dāng)施用的標(biāo)記軛合物的量取決于 所選軛合物的分布特性，在這個(gè)意義上講，清除迅速的軛合物可以比清 除'f曼的軛合物以更高的劑量施用。對(duì)于70 kg個(gè)體的缺氧組織成^象可接 受的單位劑量為約5-40 mCi。在施用后的適當(dāng)時(shí)候，通過(guò)本文所述的標(biāo) 準(zhǔn)技術(shù)可以跟蹤體內(nèi)分布和定位；通常在30和180分鐘，這取決于就 非耙組織清除率而論靶位的積累率。
^r^^本發(fā)'效必^^》治^、資銀. 一戎^^W^;^癥
可應(yīng)用本發(fā)明方法和2-硝基咪唑化合物治療、預(yù)防、或檢測(cè)的癌細(xì) 胞的實(shí)例包括皮膚(例如鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、或黑素瘤)、乳腺、 結(jié)腸直腸器官、泌尿生殖器官(例如前列腺、睪丸、卵巢、膀胱)、腦和 神經(jīng)系統(tǒng)、頭部及頸部、胰腺、肺、肝(例如肝細(xì)胞瘤)、腎、胃腸道、 心臟、目艮睛、胃、骨、內(nèi)分泌系統(tǒng)(例如甲狀腺和垂體瘤)、以及淋巴系 統(tǒng)(例如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)的肺瘤細(xì)胞。神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥 包括例如星細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、腦膜瘤、神經(jīng)纖維瘤、力交質(zhì)母細(xì) 胞瘤、膠質(zhì)肉瘤、室管膜瘤、神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)纖維肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、 和髓母細(xì)胞瘤。應(yīng)用本發(fā)明的方法可以治療的其他類型的癌癥包括纖維肉瘤、神經(jīng)外胚層胂瘤、間皮瘤、表皮樣癌、以及形成實(shí)體胂瘤的任何 其他癌癥
本發(fā)窮必合參^賴身
本發(fā)明的2-硝基咪唑化合物可用于優(yōu)先粑向作用于腫瘤組織。本發(fā) 明化合物可以直接或與任何藥學(xué)上可接受的載體或本領(lǐng)域已知的鹽組 合地給哺乳動(dòng)物受試者諸如人類施用。藥學(xué)上可接受的鹽可包括無(wú)毒酸 加成鹽或金屬絡(luò)合物，它們是制藥工業(yè)中常用的。酸加成鹽的實(shí)例包括 有機(jī)酸如醋酸、乳酸、樸酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥 珀酸、苯甲酸、棕櫚酸、辛二酸、水楊酸、酒石酸、曱石黃酸、曱苯> 黃酸、
或三氟乙酸等；聚合酸如鞣酸、或羧甲基纖維素酸等；和無(wú)機(jī)酸如鹽酸、 氬溴酸、硫酸、或磷酸等。金屬絡(luò)合物包括鋅、和鐵等。示例性藥學(xué)上 可接受的載體之一為生理鹽水。其他生理學(xué)上可接受的載體及其制劑是 本領(lǐng)域才支術(shù)人員已知的，例如描述于 Remington's Pharmaceutical Sciences,(第 18版),A. Gennaro編，1990, Mack Publishing Company, Easton, PA。
治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物制劑可以 與適合給藥途徑的藥學(xué)上可接受的載體混合以口服、胃腸外(例如肌肉注 射、腹膜內(nèi)、靜脈注射、或皮下注射、吸入、皮內(nèi)、眼用滴劑、或植入 劑)、鼻內(nèi)、陰道、直腸、舌下、或局部施用。
本領(lǐng)域制備制劑眾所周知的方法例如參見(jiàn)于Remington's Pharmaceutical Sciences,(第18版)，A. Gennaro編，1990, Mack Publishing Company, Easton, PA。旨在口服的組合物可以根據(jù)制備藥物組合物領(lǐng)域 已知的任何方法制成固體或液體的形式。組合物可以任選包含甜味劑、 調(diào)味劑、芳香劑、和/或防腐劑，以提供更美味可口的制劑。用于口服給 藥的固體劑型包括膠嚢、片劑、丸劑、粉末、和顆粒。在這種固體形式 中，活性化合物與至少一種惰性藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合。這 些可包括例如惰性稀釋劑如碳酸鉤、碳酸鈉、乳糖、蔗糖、淀粉、磷酸 鈣、磷酸鈉、或高嶺土。也可使用粘合劑、緩沖劑、和/或潤(rùn)滑劑(例如 硬脂酸鎂)。片劑和丸劑可以另外用腸溶包衣制備。
用于口月l給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受乳液、溶液、混懸液、 糖漿、和軟膠嚢。這些形式包括本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或油
33介質(zhì)。除了這樣的惰性稀釋劑，組合物也可以包括佐劑如潤(rùn)濕劑、乳化 劑、和懸浮劑。
腸胃外給藥的制劑包括無(wú)菌水或非水溶液、混懸液、或乳液。適合
媒介的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油、明膠、氫化萘(naphalene) 和可注射的有機(jī)酯類如油酸乙酯。這樣的制劑也可含有佐劑如防腐劑、 潤(rùn)濕劑、乳化劑、和分散劑。生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、 丙交酯/乙交酯共聚物、或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可用于控制2-硝基 咪唑化合物的釋放。本發(fā)明2-硝基咪唑化合物的其他可能有用的腸胃外 遞藥系統(tǒng)包括乙烯-醋酸乙烯酯共聚物粒子、滲透泵、植入式輸注系統(tǒng)、 和脂質(zhì)體。
液體制劑可通過(guò)例如細(xì)菌截留性過(guò)濾器過(guò)濾、通過(guò)向組合物中摻入 滅菌劑、或通過(guò)將組合物照射或加熱而滅菌。替代選擇地，它們也可以 制成滅菌固體組合物的形式，所述滅菌固體組合物在立即使用前可溶于 無(wú)菌水或一些其他無(wú)菌可注射的媒介中。
直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選為栓劑，其中除活性物質(zhì)外可包含賦 形劑如古柯黃油或栓劑蠟。應(yīng)用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)賦形劑也可制備鼻或 舌下給藥的組合物。吸入制劑可含有賦形劑例如乳糖，或可為水溶液， 含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘膽酸鹽和脫氧膽酸鹽，或可為滴鼻劑 或噴霧劑形式給藥的油性溶液，或作為凝膠。
活性成分在本發(fā)明的含2-硝基咪唑的組合物中的量可以有變化。本 領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解確切的個(gè)人劑量可取決于多種因素而有所調(diào)整，所 述因素包括所施用的化合物、給藥時(shí)間、給藥途徑、制劑的性質(zhì)、排泄 率、受試者的疾病性質(zhì)、和患者的年齡、體重、健康和性別。此外，本 發(fā)明2-硝基咪唑化合物靶向作用的疾病嚴(yán)重性也將影響到劑量水平。一 般來(lái)說(shuō)，以單次劑量或分為多次劑量施用0.1 y g/kg~ 100mg/kg體重的 劑量水平。優(yōu)選地，總的劑量范圍為每天250 jug/kg 5.0mg/kg體重。 考慮到各種給藥途徑的不同效率，預(yù)期會(huì)有廣泛變化的所需劑量。舉例 來(lái)說(shuō)，與靜脈注射給藥相比，通常預(yù)期口服給藥需要更高的劑量水平。 應(yīng)用本領(lǐng)域眾所周知的用于優(yōu)化的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)-驗(yàn)程序，可以調(diào)整這些劑量水 平的變化。 一般地，精確的治療有效劑量將取決于主治醫(yī)生考慮到上述 區(qū)分因素而確定。
應(yīng)用以下實(shí)施例所示的簡(jiǎn)單直接的方法，可以高產(chǎn)率制備本發(fā)明2 -硝基咪唑化合物。應(yīng)當(dāng)理解，雖然本發(fā)明是結(jié)合其優(yōu)選的具體實(shí)施方案 進(jìn)行描述，先前的描述以及以下的實(shí)施例旨在說(shuō)明而不是限制本發(fā)明的 范圍。其他方面，本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)勢(shì)和修改對(duì)本發(fā)明涉及的技術(shù)領(lǐng)域 的技術(shù)人員將是明顯的。
提供以下實(shí)施例以使本技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員能明白如何制備和使用 本發(fā)明的化合物。并非發(fā)明人認(rèn)為他們的發(fā)明受限于這些實(shí)施例的范 圍。所有的起始原料和試劑都是商業(yè)上可買到的。
實(shí)施例
我們已合成了許多硼簇化合物[in(7),n(10), v(ii)和iv(16)]。如方
案1所示，我們已制備了共軛的閉式-碳硼烷基[。28101110]化合物3和4。 將5-己炔-l-醇(l)甲苯磺?；玫?-己炔-1-甲苯磺酸酯(2),然后將其與乙 腈-癸硼烷加成化合物(B^H!2-2CH3CN)起反應(yīng)以生產(chǎn)(3)。隨后碘化得到 閉式-1,2-癸硼烷基乙基-1 -(4-碘代)丁烷(4)。
方案l:閉式-l，2-癸硼烷基乙基-l-(4-碘代)丁烷(4)的合成
步驟a: TsCl/CHCl3/Et3N,室溫(RT), 12h, 90%。步驟b: B1()H14/CH3CN 回流30min,然后在甲苯中2mm,回流20h, 60%。步驟c:Nal/丙酮/RT, 4h, 97%。
方案2:硼化2-硝基咪唑化合物III的合成
將l-(2-硝基-l-咪唑基)-3-氯-2-丙醇(5)與鹽酸丁-3-炔胺偶聯(lián)得到胺
(6)。隨后用化合物(3)進(jìn)行烷基化，得到預(yù)期的總產(chǎn)率32%的硼化化合 物(7,化合物III)。步驟a: 丁-3-炔胺鹽酸鹽/K2C03/MeOH,回流，5h, 70%。步驟b: 3/NaI/DMF, 85 °C, 14h, 46%。
方案3:硼化2-硝基咪唑化合物II和V的合成
將2-硝基咪唑氯化物(5)通過(guò)Gabriel反應(yīng)轉(zhuǎn)化成伯胺。然后將胺(9) 用(4)進(jìn)行烷基化，得到硼化化合物(IO,II,根據(jù)5計(jì)算的產(chǎn)率12%)和(11, V,根據(jù)5計(jì)算的產(chǎn)率1.2%)。
步驟a: DMF, 85°C, 2h， 87%。步驟b: i: 55%NH2-NH2/EtOH,回流, 2h;ii: 10%KOH, 70%。步驟c: 4/CH3CN,回流，18h, 20%。步驟d: 4/DMF 85°C, 8h, 10%。
36方案4:硼化2-硝基咪哇化合物II和V的合成
方案4說(shuō)明合成化合物10和11的第二種方法。將甲苯磺酸酯(3) 轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的疊氮化合物(12),隨后用三苯基膦進(jìn)行還原，得到中間 體胺(13)。然后將伯胺用2-硝基咪唑氯化物偶聯(lián)，得到預(yù)期的碳硼烷基 化合物(IO, 11)。將2-硝基咪唑環(huán)氧化物用二碳硼烷基化合物(14)偶聯(lián)， 得到預(yù)期的化合物(11,V)。
<formula>formula see original document page 37</formula>
步驟a: NaN3/NaI/DMF， 5CTC, 2h, 90%。步驟b: i: Ph3PATHF, 5CTC, 2h, ii: H20, 50°C， 2h, 60%。步驟c: 5/EtOH/Et3N，回流，5h， 30%。步驟d: 4/CH3CN, 75°C, 4h, 40%。步驟e: 2-硝基-l-(環(huán)氧乙烷基曱基)-lH-咪唑 (CAS#: 13551-90-1 )/CH3CN, 85°C, 12h, 30%。方案5:硼化2-硝基咪唑化合物(16, m)的合成
為了增加硼化化合物的溶解性，應(yīng)用聚醚2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙 氧基]乙醇鏈作為交聯(lián)劑，并與2-硝基咪唑部分偶合，得到中間體(15), 然后將其與碳硼烷基交聯(lián)劑耦合，得到預(yù)期的化合物16(111)。
OH
16
步驟a: K2C03/MeOH, 85°C, 14h， 65%。步驟b: 4/DMF/N2, 85°C, 2h
43%。
方案6:氟-硼化化合物(18, VI)的合成16 17
步驟a:(TsO)20/Et3N/CH3COCH3, (TC,2h, 35%。步驟b:KF/l-丙醇 /N2, 85 °C, 12h, 47%。
實(shí)驗(yàn) 概述
除非另有說(shuō)明，所有化學(xué)品均為商業(yè)試劑。薄層色譜法(TLC)在硅 膠板(Merck, 60F254)上進(jìn)行。柱色譜法在硅膠(60A, Merck 230-400目) 上進(jìn)行。應(yīng)用氘化溶劑(CDCl3、 DMSOd6、 CD3OD和020)和TMS作為 內(nèi)標(biāo)物，通過(guò)Varian NMR-300光i普儀記錄巾和13CNMR譜。以陽(yáng)離子 模式通過(guò)MALDI-TOF,獲得質(zhì)譜。
甲苯磺酸5-碳硼烷基-己烷基酯(2)的合成
向10 g(0.]02 mol)5-己炔-l-醇(l)和100 ml CH3C1的混合物中，加入 19.5 g(0.102 mol)對(duì)曱苯石黃酰氯，隨后加入18 ml三乙胺。將反應(yīng)混合物 在室溫下攪拌12小時(shí)。TLC(四氫呋喃己烷爿:3)表明反應(yīng)已經(jīng)完成。柱 色譜法(己烷)得到淡黃色油(2)(23 g,產(chǎn)率90%)。 )HNMR(CDCl3, 5 ppm): 1.54 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.90 (t, 1H,-C三CH, J=2.7Hz), 2.14 (dt, 2H,-C 三C-CH2-, J=7.2Hz, 2.7Hz), 2.43 (s, 3H, CH3-Ph), 4.03 (t, 2H, TsO-CH2， 片6.6Hz)， 7.33 (d， 2H, Ph-, J=8.1Hz), 7.77 (d, 2H, Ph-， J=8.1Hz)。 13C NMR (CDC13, 5ppm): 17.70, 21.62, 24.]9, 27.73, 68.94, 69.89， 83.37, 127.86， 129.83, 133.05, 144.74。
5-己炔基碳硼烷(3)的合成
39將5克癸硼烷(41 mmol)溶于80 ml無(wú)水乙腈中，并將溶液回流1小 時(shí)。溶液變成黃色，表明形成了乙腈-癸硼烷加成化合物 (B10H12-2CH3CN)。然后加入溶于80ml無(wú)水甲苯的11 g(43.7mmo1, 1.07 當(dāng)量)(2),并將反應(yīng)混合物回流20小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)柱色譜法 (乙酸乙酯己烷-1:1)純化，得到白色結(jié)晶化合物(3，9.1g, 60%)。 i麗MR (CDC13， 5ppm): 1.46 (m, 2H)， 1.61 (m, 2H), 2.14 (t， 2H， [CAoHnJ-CHr, J=8.7Hz，)， 1.6-3.2 (IOH, [B10H10])， 3.53 (brs. 1H，碳硼烷-CH), 4.02 (t, 2H, TsO-CH2， J=6.0Hz), 7.37 (d, 2H, Ph-, J=8.4Hz), 7.78 (d, 2H, Ph-, J=8.4Hz)。 13C NMR (CDC13， 5 ppm): 21.64, 25.27, 28.01, 37.22, 61.08 (碳硼烷-CH), 69.38, 74.57(碳硼烷畫(huà)C), 127.81, 129.97, 132.78, 145.10。
閉式-1,2-癸硼烷基乙基-1 -(4-碘代)丁烷(4)的合成
將5克(13.5 mmol)(3)和7.3克(48 mmol)碘化鈉溶于100 ml丙酮，
將形成的混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。處理后，蒸發(fā)溶劑，將殘留物經(jīng) 柱色譜法(乙酸乙酉旨己烷=l:l)純化，得到白色固體化合物(4,4.2g, 80%)。 !H NMR (CDC13, 5 ppm): 1.60 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.22 (t, 2H, [C2B10HU]-CH2-, J=8.4Hz,)， 1.6-3.2 (10H, [B10H10])， 3.16 (t, 2H， I-CH2, J=6.0Hz)， 3.60 (brs. 1H,石友石朋》克—CH)。 13C NMR (CDC13, 5 ppm): 5.42, 30.41， 32.55， 37.24, 61.45 (碳硼烷-CH), 75.09 (碳硼烷-C)。
1-(2-硝基-1-咪唑基)-3-氯_2-丙醇(5)的合成
向2-硝基咪唑(11.3 g,0.1 mol)和1 g碳酸鉀的混合物中，加入環(huán)氧 氯丙烷(100mL),將溶液回流15-20分鐘，直到所有的2-硝基咪唑溶解。 將熱溶液過(guò)濾，收集黃色晶體，得到化合物(5, 17g， 83%)。 & NMR (DMSOd6, 5 ppm): 3.61 (m， 2H, C1-CH2-), 4.06 (m， 1H, HO-CH-), 4.32 (dd, 1H, N-CHa-， J=13.8Hz, 8.4Hz)， 4.63 (dd, 1H, N-CHb-， H3.8Hz, 3.6Hz), 5.67(d, 1H, OH, J=5.7Hz), 7.15(s, 1H，-CH=), 7.56(s， 1H,CH=)。 13C NMR (DMSO-d6, 5 ppm):46.81, 52.27, 68.75, 127.40, 128.45, 144.98。
l-丁-3-炔氨基-3-(2-硝基-咪唑-l-基)-丙-2-醇(6)的合成
將5(2.67 g, 13.1 mmol)、 丁-3-炔胺鹽酸鹽(2.76 g， 26.2 mmol)、和碳 酸鉀(3.62 g)的混合物在40 ml甲醇中回流5小時(shí)。處理后，將殘留物經(jīng)柱色譜法(THF-EtOH^9:0.5)純化，得到2.2 g黃色固體(6, 70%產(chǎn)率)。& NMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.26 (dt, 2H,三C-CH2-， J=7.2Hz, 2.7Hz), 2.50(d， 2H, J=5.7Hz), 2.63(t, 2H, J=7.2Hz), 2.78(t, 1H， CH三C-, J=2.7Hz), 3.82(m, IH, HO-CH-), 4.25 (dd, IH,咪唑-CHa-, J=13.8Hz, 8.4Hz), 4.54 (dd, IH, 咪唑畫(huà)CHb-, J=13.8Hz, 3.6Hz), 5.13(d， IH, OH, J=5.1Hz)， 7.13(s, 1H,-CH=), 7.55(s, 1H,-CH=)。 13CNMR(DMSO-d6, 5 ppm): 18.80,47.79,52.04,52.89, 68.09, 71.60, 82.87, 126.98, 128.19, 144.83。
1_[丁_3-炔-(4-(1,2-閉式-癸硼烷基乙基)-丁基)-氨基]-3-(2-硝基-咪唑-1-基)-丙-2-醇(7)的合成
向(6)(238 mg, 1 mmol)、 (3)(370 mg,lmmol)、和 典^f匕鈉(300 mg , 2 mmol)的混合物中，加入20 ml DMF，將形成的溶液在85。C攪拌14小時(shí)。 處理后，將殘留物經(jīng)柱色譜法(乙酸乙酯己烷=l:l)純化，得到200 mg 黃色固體(7, 46%產(chǎn)率)。& NMR (CDC13, 5 ppm): 1.38-1.55 (m， 4H), 2.21(m, 2H), 2.31(m, 2H), 2.46-2.73(m, 7H)， 1.2-3.1(IOH, [B10Hlo]), 3.58 (brs. 1H,碳硼烷-CH), 3.96 (m, 1H, HO-CH-), 4.24 (dd, 1H,咪唑-CHa-, J=13.8Hz， 7.5 Hz), 4.68 (d, 1H,咪唑-CHb-， J=13.8Hz), 7.16(s, 1H,-CH=), 7.30(s, 1H,CH=)。 13CNMR (CDC13, 5 ppm ): 17.72, 26.67, 26.70, 37.87, 52.32. 53.04, 53.48, 57.06, 61.08(碳硼烷-CH), 66.77, 69.94, 74.92 (碳硼烷 -C), 82.39, 127.53， 128.14。 TOF MS (m/e): 436.5 (M+. 68%), 437.5 (M+l,90%),438.5 (M+2, 100%)。
2-[2-羥基-3-(2-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-異吲哚-l,3-二酮(8)的合成
將(5, 4.74 g, 23 mmol)和鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(4.27 g, 23 mmol)的混 合物溶于50 ml DMF,將形成的溶液在85。C攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物 倒入60 mlCH2Cl2和150 ml水中。將白色固體濾出，用水和二氯甲烷洗 滌，千燥得到6.3 g (8, 87%產(chǎn)率)。!H NMR (DMSOd6, 5 ppm): 3.60(m， 2H)， 4.06(m, I H, HO畫(huà)CH匿)，4.25 (dd, IH,咪唑-CHa-， J=13.8Hz, 8.7Hz), 4.57 (dd, IH,咪唑-CHb-, J=13.8Hz, 3.0Hz), 5.13(d, IH, OH, J=5.7Hz), 7.12(d, IH, J=0.9Hz,-CH=), 7.59(d， IH, J=0.9Hz,-CH=), 7.84(m， 4H,苯基質(zhì)子)。 13CNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 41.42, 52.65, 66.90, 123.04, 127.34, 128.42， 131.67, 134.38， 144.94, 167.91。1_氨基_3-(2-硝基-咪唑-1-基)-丙-2-醇(9)的合成
向于50 ml乙醇和4 ml水中的純肼(608 mg, 18.97 mmol, 1.2當(dāng)量) 溶液中，加入化合物8(5 g, 15.8 mmol)。將混合物回流2小時(shí)，然后保 持在室溫下。將白色固體(鄰苯二曱酰肼)濾出。濃縮濾液，將殘留物再. 分配在乙酸乙酯和水中。水相用乙酸乙酯提取2次，將合并后的乙酸乙 酯相干燥，得到淺黃色固體鹽酸鹽(9, 2.45g, 70%產(chǎn)率)。iHNMR(D20， 5ppm)(鹽酸鹽):2.91(dd, 1H, NH2-CHa, J=13.2Hz， 9.9 Hz), 3.21(dd, 1H, NH2-CHb, J=13.2Hz, 2.7 Hz), 4.19(tt, 1H, HO-CH-, J=9.0Hz, 3.0 Hz ), 4.28 (dd, IH,咪唑-CHa-, J=13.8Hz, 8.7Hz), 4.57 (dd, IH,咪唑-CHb-, J=13.8Hz, 2.7Hz), 7.09 (d, IH, J=0.9Hz,-CH=), 7.35(d, IH, J=0.9Hz,-CH=)。 13CNMR (D20， 5 ppm): 42.06， 53.00， 66.86, 128.06, 128.92, 144.73。
1_[4-(閉式-1,2-癸硼烷基乙基)-丁基)-氨基]-3-(2-硝基-咪唑-1-基)-丙-2-醇 (IO)的合成
將(9, 330 mg,1.78 mmol)和4 (695 mg, 2.13 mmol, 1.2當(dāng)量)的混合 物溶于15 ml乙腈中，將形成的溶液回流18小時(shí)。處理后，將殘留物經(jīng) 柱色譜法(EtOH:EtOAc = 1 :6 ~ l:2)纟屯化，得到182 mg白色固體不典化鹽 (10, 20%產(chǎn)率)。工H NMR (CD3OD, 5 ppm):(HI鹽)1.54-1.72(m, 4H), 2.33(m, 2H)， 3.02(m,3H), 1.2陽(yáng)3.1(10H, [B10H10]), 3.22(dd, IH, J=12.6 Hz， 2.4Hz)， 4.29(m, IH, HO-CH-), 4.40 (dd, IH,咪唑-CHa-， J=13.8Hz, 7.8Hz)， 4.56(brs. IH, 》友硼烷隱CH) , 4.68 (dd, IH, 口米哇-CHb-, J=13.8Hz, 3.〇Hz)， 7.16 (d, IH, J=1.2Hz,-CH=), 7.49(d, IH, J=1.2Hz,-CH=) 。 13CNMR (CD3OD, 5ppm): 26.39, 27.45, 38.13, 48.53, 51.07， 54.12, 63.79 (碳硼烷 -CH), 66.83, 76.68 (碳硼烷-C), 128.50， 129.34。 TOF MS (m/e): 384.3 (M+, 65%), 385.3 (M+l， 100%), 386.3 (M+2, 95%)。
才艮據(jù)化合物13合成將206 mg(1 mmol)5和215 mg(l mmol)13溶于 15ml乙醇和1 ml三乙胺的溶液中，并將溶液回流5小時(shí)。經(jīng)柱色譜法 (EtOH:EtOAc= l:6)獲得200 mg游離堿的產(chǎn)品，產(chǎn)率52%。
1-[二_(4-(閉式-1,2-癸硼烷基乙基)-丁基))-氨基]-3-(2-硝基-咪唑-l-基)-丙 -2-醇(11)的合成
將化合物10(200 mg)和(4)(204 mg)的混合物溶于10 ml乙腈和1 ml三乙胺的溶液中。將反應(yīng)混合物在85。C攪拌8小時(shí)。處理后，將殘留物 經(jīng)柱色譜法(乙酸乙酯己烷=5:1-乙酸乙酯)純化，得到31 mg產(chǎn)物 (11,100/o產(chǎn)率)(CD30D, 5ppm):1.43-1.52(m, 8H), 2.30(m, 4H), 2.49(m, 8H), 1.4-3.2(20H, 2x[Bk)Hk)]), 3.99(m, 1H, HO-CH-), 4.17 (dd, 1H,咪唑-CHa國(guó), J=13.5Hz, 9.0Hz), 4.49(brs, 2H,碳硼烷誦CH), 4.79 (dd, 1H,咪哇-CHb-, J=13.5Hz, 2.7Hz), 7.13 (d, IH, J=1.2Hz,-CH=), 7.45(d, 1H， J=1.2Hz,-CH=)。 13CNMR (CD3OD, 5 ppm): 27.52, 28.33, 38.75, 55.26, 55.45, 59.39, 63.56(碳硼烷國(guó)CH)， 69.13, 77.27(碳硼烷-C), 128.13, 129.44。 TOF MS (m/e): 582.8 (M+, 75%), 583.8 (M+l, 100%), 584.8 (M+2, 95%)。
才艮據(jù)化合物14合成:讓(14)(0.6 g, 1.45 mmol)和0.3 g (1.78 mmol, 1.2當(dāng)量)2-硝基-l-(環(huán)氧乙烷基曱基)lH-咪唑于15ml CH3CN中的混合物 在85。C反應(yīng)12小時(shí)。處理后，將殘留物經(jīng)柱色譜法(乙酸乙酯己烷= 5:1 ~乙酸乙酯)純化，得到254mg的純產(chǎn)物(ll,30。/o產(chǎn)率)。
1,2-二碳(Dicarba)-閉式-十二硼烷(12)基乙基-l(4-疊氮基)丁烷(12)的合成
向于30ml DMF中的6g(16.2 mmol)3的溶液中，加入疊氮化鈉 (NaN3; 1.58 g; 24.3 mmol, 1.5當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在5CTC攪拌2小時(shí)， 然后在真空除去DMF。將殘留物分配在10ml乙酸乙酯和5ml水中。分 離有機(jī)相，濃縮并經(jīng)柱色譜法(乙酸乙酉旨己烷=l:4)純化，得到3.52g白 色固體(12, 90%產(chǎn)率)工HNMR(CDCl3, 5 ppm): 1.57(m, 4H)， 2.23 (m, 2H), 2.31(m， 2H), 1.2-3.1(10H, [B10H10])， 3.57 (brs. 1H,碳硼烷-CH)。 13CNMR (CDC13, 5ppm): 26.45, 28.21, 37.61， 50.79, 61.05(碳硼烷-CH)， 74.72 (碳 硼烷-C)。
閉式-l,2-碳硼烷基乙基-l(4-氨基)丁烷(13)的合成
將3.5 g (14.5mmol)12和4.2 g三苯基膦(16mmo1， 1.1當(dāng)量)的混合物 溶于40ml THF,將形成的溶液在50。C攪拌2小時(shí)。加入10 ml水，并 在50。C繼續(xù)攪拌2小時(shí)。經(jīng)柱色錯(cuò)法(EtOAc EtOAc:EtOH-6:l)后，獲 得無(wú)色油1.87g (60%產(chǎn)率)。！H NMR (CD3OD, 5 ppra)(鹽酸鹽): 1.62(m, .4H), 2.33(m, 2H), 2.93(t， 2H, J=7.2Hz), 1.2-3.0(lOH， [B10H10])， 4.57(brs. IH,碳硼烷-CH)。 13CNMR (CD3OD, 5 ppm): 27.39， 27.97, 38.17, 40.28, 63.84 (碳硼烷-CH), 76.73(碳硼烷-C)。二_[4-(閉式-1,2-癸硼烷基乙基)-丁基]-胺(14)的合成
向10 ml CH3CN和0.5 ml Et3N的溶液中，加入13的鹽酸鹽(300 mg; 1.2mmol)和326mg(1.0mmo1)(4)。將反應(yīng)混合物在75。C攪拌4小 時(shí)。處理后，將殘留物經(jīng)柱色譜法(EtOAc:EtOH二12: l)純化，得到200 mg 淺黃色固體(14, 40%產(chǎn)率)。1H NMR (CD30D, 5 ppm): 1.62(m, 8H), 2.35(m, 4H), 2.99(t, 4H, J=6.6Hz), 1.2-3.1(20H, 2X[B10脂]),4.57(brs. 2H, 2x石友硼烷國(guó)CH)。 13CNMR (CD30D, 5 ppm): 26.82, 27.52, 38.13, 48.53, 63,82(碳硼烷-CH), 76.75(碳硼烷-C)。
化合物(15)的合成
將1.03 g (5mmo1)5和1.49 g (10 mmol)2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基〗
乙醇的混合物溶于曱醇，然后加入0.7g(5mmol)碳酸鉀。將反應(yīng)混合物 回流14小時(shí)。處理后，將殘留物經(jīng)柱色譜法(EtOH EtOH:H20 = 2:1) 純化，得到800 mg油性產(chǎn)物(15, 65%產(chǎn)率)以及200 mg回收的起始原料。 工H NMR (DMSOd6, 5 ppm): 2.70-2.95(m, 4H,-CH2-NH-CH2-)， 3.55-3.73(m， IOH, 5x-OCH2), 4.13(m, 1H, OCH), 4.42(dd, 1H,咪唑-CHa-, J=13.8Hz, 8.7Hz), 4.68(dd, 1H，咪哇-CHb-, J=13.8Hz, 3.3Hz), 7.18(s， 1H,-CH=), 7.57(s, 1H,-CH=)。3CNMR(DMSO-d6, 5 ppm): 49.57, 53.03, 54.44, 61.93, 68.41, 69.04, 69.93， 71.21, 73.67, 128.45,129.57, 146.45。
化合物(16)的合成
將2.3 g(7.2 mmol)化合物(15)和2.83 g(8.7 mmol, ].2當(dāng)量)化合物(4) 的混合物溶于20mlDMF。氮?dú)庀聦⒎磻?yīng)混合物在85。C攪拌2小時(shí)。真 空除去DMF。將殘留物重分配于EtOAc-H20 (20 ml-20 ml)中。分離有機(jī) 相，水相用乙酰乙酸酯(20 ml)萃取兩次。將合并后的EtOAc濃縮，殘留 物經(jīng)柱色語(yǔ)法(EtOAc:EtOH = 2:1 ~ l:l)純化，得到1.6g淺黃色(16, 43% 產(chǎn)率)。^NMR(CD30D, 5ppm):1.41-1.54(m, 4H), 2.29(m， 2H), 2.56(m, 4H, N-(CH2)2), 2.70(t， 2H, N-CH2, J=5.7Hz), 1.4-3.1(IOH, [B10H10])， 3.51畫(huà)3.64(m, IOH, 5x-OCH2), 3.99(m， 1H, HO醫(yī)CH畫(huà))，4.24 (dd, 1H,咪唑 -CHa-， J=13.8Hz, 8.7Hz), 4.51(brs. 1H,石友硼烷-CH), 4.79 (dd, 1H,咪唑 -CHb-， J=13.8Hz, 2.7Hz), 7.13 (s， 1H,-CH=), 7.47(s, 1H,-CH=)。 13CNMR (CD3OD, 5ppm): 27.66, 28.18, 38.73, 54.98, 55.20, 56.16, 59.69, 62.20,
4463.61 (石友硼烷-CH), 69.46, 70.79, 71.42,73.67, 77.36 (石灰硼烷-C), 128.06, 128.30。 TOF MS (m/e): 516.5 (M+, 85%), 517.5 (M+1, 100%), 518.5 (M+2, 95%)。
1- {2-[2-(2-甲苯磺?；?乙氧基)-乙氧基]-乙基-(4-(l,2-二碳(Dicarba)-閉式-十二硼烷(12)基乙基)-丁基)-氨基}]-3-(2-硝基-咪唑-1-基>丙-2-醇(17)的合 成
將化合物16(188 mg; 0.36 mmol)和126 mg(0.38 mmol)對(duì)曱苯磺酸 酐溶于20ml無(wú)水丙酮和lml三乙胺中。在0。C攪拌2小時(shí)，然后通過(guò) 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去丙酮。將殘留物溶于0.5 ml EtOH,經(jīng)柱色譜法 (EtOAc:EtOH = 10:1 )直接純化，獲得80 mg產(chǎn)率31 %的淺黃色油。1HNMR (CD30D, 5 ppm):1.43-1.55(m, 4H), 2.29(m, 2H), 2.44(s, 3H,CH3), 2.56(m 4H, N-(CH2)2), 2.67(t, 2H, N-CH2, J=5.7Hz), 1.4-3.2(10H, [BIOHIO]), 3.54(brs" 6H, 3x-OCH2), 3.63(t, 2H,-OCH2， J:2.4Hz), 3.96(m, 1H, HO畫(huà)CH-), 4.09(t, 2H,-CH20TS, J=2.4Hz), 4.24 (dd, 1H，咪唑-CHa隱, J=13.8Hz, 9.0Hz), 4.47(brs. ]H,碳硼烷-CH), 4.79 (dd， 1H，咪唑-CHb-, J-13.8Hz, 2.4Hz), 7.10 (d, 1H,-CH=， J=1.2Hz), 7.41 (d, 1H,-CH=, J=1.2Hz): 7.45(d, 2H,苯，J=8.1Hz), 7.76(d, 2H,苯，J=8.1Hz)。 13CNMR (CD30D, 5 ppm): 21.63, 27.60， 28.16, 38.68, 54.98, 55.13, 56.02, 59.59, 63.54 (碳硼 烷-CH), 69.35, 69.71， 70.73, 70.92, 71.26, 71.58, 77.36 (碳硼烷-C), 128.05. 129.03， 129.33, 131.08， 134.36， 146.50。
1-{2-[2-(2-氟-乙氧基)-乙氧基]-乙基-(4-(l,2-二碳(Dicarba)-閉式-十二硼烷 (12)基乙基)-丁基)-氨基}]_3-(2-硝基-咪唑-1-基)-丙-2-醇(18)的合成
將化合物 ]7(188 mg ; 0.36 mmol)和31 mg(0.08 mmol) 4,7， 13， 16，21,24-六氧-1 ， 10-二氮雙環(huán)[8.8.8]二十六烷(Kryptofix 222)溶于5 ml乙腈(CH3CN)中。向該溶液中加入無(wú)水氟化鉀(99.99+%, 12 mg， 0.2 mmol)。在曱苯石黃酸酯完全地溶解后，將反應(yīng)混合物在85。C油浴中回流 2小時(shí)。處理后，將粗制反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法(EtOAc-EtOH =5:1-3:1) 純化，得到10mg輩巴向性氟化產(chǎn)物18，產(chǎn)率47%。 1HNMR(CD30D, 5 ppm): 1.42-1.56(m, 4H)， 1.60-1.72(m, 2H), 2.83(m, 4H, N畫(huà)(CH2)2), 3.06(m, 2H， N-CH2), 1.4-3.2(10H， [BIOHIO]), 3.65(m, IOH, 4x-OCH2， F-CH2),4.20(m, 1H, HO-CH-), 4.42(m, IH,咪唑-CHa畫(huà),)，4.61 (m, IH,碳硼烷-CH) 4,79 (m, IH,咪峻隱CHb-), 7.10 (s, 1H,-CH=), 7.42(s, 1H,-CH=)。
13CNMR (CD30D, 5 ppm): 30.05, 30.75, 40.55, 54.87, 55.18, 56.80， 59.28, 61.54(碳硼烷-CH), 71.05, 71.36, 71.43, 71.50, 71.63, 71.69, 74.02(碳硼烷國(guó)C), 84.11 (d, JF-C=166.6 Hz), 128.07, 129.26, 145.51。
在此引入本說(shuō)明書(shū)中提到的所有出版物和專利申請(qǐng)作為參考，如同 特別和個(gè)別地指示將每個(gè)獨(dú)立的出版物或?qū)＠暾?qǐng)?jiān)诖耍?I入作為參考。
雖然本發(fā)明結(jié)合其具體實(shí)施方案進(jìn)行了描述，應(yīng)當(dāng)理解能夠進(jìn)行進(jìn) 一步修改，本申請(qǐng)旨在涵蓋本發(fā)明的任何變化、應(yīng)用或改編，這一般遵
明涉及領(lǐng)域的已知或慣常實(shí)踐，并可以應(yīng)用上文所述的基本特4正。
權(quán)利要求
1.具有式I結(jié)構(gòu)的化合物其中R1為鹵素，發(fā)射正電子的放射性核素，非金屬，含有鹵素取代的低級(jí)烷基，含有發(fā)射正電子的放射性核素取代的低級(jí)烷基，含有非金屬、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氯甲磺酰酯、氫、或羥基取代的低級(jí)烷基；和R2和R3獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、烯丙基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、雜烴基、聚醚、或具有終端雜原子的聚醚，其中R2或R3至少一個(gè)還包含治療劑、細(xì)胞毒性劑、可探測(cè)的標(biāo)記、或螯合基，或R2和R3連接以形成包含至少一個(gè)氮原子的五-、六-、或七-元的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)包含治療劑、細(xì)胞毒性劑、可探測(cè)的標(biāo)記、或螯合基。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述的治療劑為抗生素、補(bǔ)充增效劑、 激素激動(dòng)劑或拮抗劑、細(xì)胞凋亡劑、或免疫調(diào)節(jié)劑。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述的細(xì)胞毒性劑為放射致敏劑、烷 化劑、抗肺瘤劑、抗增殖劑、抗代謝藥、微管蛋白抑制劑、或拓樸異構(gòu) 酶I或II抑制劑。
4. 權(quán)利要求3的化合物，其中所述的放射致敏劑為硼簇。
5. 權(quán)利要求4的化合物，其中所述的硼簇為癸硼烷、十二硼烷、閉 式-l,2-碳硼烷、或甲基-鄰-碳硼烷。
6. 權(quán)利要求3的化合物，其中所述的細(xì)胞毒性劑為喜樹(shù)堿、高喜樹(shù) 堿、秋水仙堿、考布他汀、多拉司他汀、多柔比星、甲氨蝶呤、鬼臼毒 素、根霉素、根霉素D、泰素、紫杉醇、順鉑、CC1065、美登醇、或其 矛;亍生物或類似物。
7. 權(quán)利要求l的化合物，其中R1為鹵素或非金屬。
8. 權(quán)利要求7的化合物，其中所述卣素為[F18]或[F19]。
9. 權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3包含治療劑或細(xì)胞毒性劑。
10. 權(quán)利要求9的化合物，其中所述治療劑或細(xì)胞毒性劑是相同或 不同的。
11. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述可探測(cè)的標(biāo)記為選自[11C]、 [13N]、 [150]、 [18F]、 [52Fe]、 [55Co]、 [61Cu]、 [62Cu]、 [64Cu]、 [67Cu]、 [67Ga]、 [68Ga]、 [62Zn]、 [63Zn]、 [70As]、 [71As]、 [74As]、 [76Br]、 [79Br]、 [82Rb]、 [86Y]、 [89Zr]、[匿n]、 [lllln]、 [1201]、 [1231]、 [1241]、 [1251]、 [1311]、 [122Xe]、 [175Lu]、 [154Gd]、 [155Gd]、 [156Gd]、 [157Gd]、 [158Gd]、 [94mTc]、 [94Tc]、和[99mTc]的放射性標(biāo)記。
12. 權(quán)利要求1的化合物，其中R2或R3是硼簇末端的聚醚。
13. 權(quán)利要求l的化合物，其中所述的治療劑、細(xì)胞毒性劑、可探 測(cè)的標(biāo)記、或螯合基通過(guò)酶裂解的鍵連接至所述化合物。
14. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述的螯合劑為亞氨基羧基反應(yīng)基 團(tuán)、多氨基多羧基反應(yīng)基團(tuán)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、或1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-l,4,7,]0-四乙酸(DOTA)。
15. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述的雜原子選自氮、氧、和硫原子。
16. 權(quán)利要求15的化合物，其中所述的治療劑通過(guò)所述雜原子共價(jià) 鍵接至所述化合物。
17. 權(quán)利要求l的化合物，其中所述的化合物具有任何一個(gè)式II-XI 的結(jié)構(gòu)。
18. 權(quán)利要求1的化合物，其與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合。
19. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物為陰離子平衡離子的 鹽形式。
20. 權(quán)利要求19的化合物，其中所述的平衡離子為鹵素。
21. 在有需要的患者內(nèi)治療或預(yù)防缺氧疾病的方法，包括給所述患 者施用權(quán)利要求1的化合物。
22. 權(quán)利要求2的方法，其中所述化合物的R2或R3包含硼簇。
23. 權(quán)利要求22的方法，其中所述的硼簇為癸硼烷、十二硼烷、閉 式-l,2-碳硼烷、或甲基-鄰-碳硼烷。
24. 權(quán)利要求21的方法，其中所述的化合物進(jìn)一步包含細(xì)胞毒性劑。
25. 權(quán)利要求22的方法，其中所述的方法包括硼中子俘獲療法 (BNCT)。
26. 權(quán)利要求25的方法，包括給所述患者施用足夠量的所述化合 物，以選擇性攝取、滯留和當(dāng)所述細(xì)胞被熱中子照射時(shí)損害缺氧組織中 存在的細(xì)胞。
27. 權(quán)利要求21的方法，其中所述的化合物與藥學(xué)上可接受的載體 或賦形劑一起施用。
28. 權(quán)利要求21的方法，其中所述的缺氧疾病為癌癥、炎癥、或缺血。
29. 權(quán)利要求28的方法，其中所述的癌癥包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì) 肉瘤、或黑色素瘤胂瘤細(xì)i包。
30. 權(quán)利要求21的方法，其中所述的化合物具有任何一個(gè)式II-XI的結(jié)構(gòu)。
31. 在哺乳動(dòng)物的正常、病變一if殳性或惡性的組織中^全測(cè)缺氧細(xì)胞 的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物施用權(quán)利要求1的化合物，其中化合物在 Rl包含放射性核素，且通過(guò)非侵入性正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(PET)檢測(cè) 任何滯留在所述正常、病變一般性、或惡性組織中的所述化合物；或其 中所述化合物在R1包含卣素或非金屬，且通過(guò)磁共振波譜(MRI)或磁共 振成像(MRI)檢測(cè)任何滯留在正常、病變一般性、或惡性組織中的所述 化合物。
32. 權(quán)利要求31的方法，其中所述的放射性核素為[18F]。
33. 權(quán)利要求31的方法，其中所述化合物的R2或R3包含治療劑、 細(xì)胞毒性劑、可探測(cè)的標(biāo)記、或螯合基。
34. 權(quán)利要求31的方法，其中所述的化合物具有任何一個(gè)式II-XI 的結(jié)構(gòu)。
35. 權(quán)利要求31的方法，其中所述的鹵素為[19F]。
36. 權(quán)利要求31的方法，包括給所述患者施用足夠量的選擇性攝 取、滯留和沖全測(cè)缺氧細(xì)胞的所述化合物。
37. 權(quán)利要求36的方法，其中所述的化合物與藥學(xué)上可接受的載體 或賦形劑一起施用。
38. 權(quán)利要求36的方法，其中所述的缺氧細(xì)胞為癌細(xì)月包。
39. 權(quán)利要求38的方法，其中所述的癌細(xì)胞為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì) 肉瘤、或黑色素瘤細(xì)月包。
全文摘要
本發(fā)明的特征在于一類含有堿性仲氮原子和交聯(lián)劑的2-硝基咪唑化合物，所述交聯(lián)劑攜帶一種或多種治療劑、細(xì)胞毒素劑、可探測(cè)的標(biāo)記或螯合劑。特別地，本發(fā)明提供用于硼中子俘獲療法(BNCT)的含有一簇硼原子的2-硝基咪唑化合物。2-硝基咪唑化合物可用于治療缺氧疾病，包括例如癌癥、炎癥、和缺血。弱堿性2-硝基咪唑化合物靶向作用于缺氧組織且全面提供增加的組織濃度。
文檔編號(hào)A61K51/00GK101668547SQ200780048105
公開(kāi)日2010年3月10日 申請(qǐng)日期2007年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月27日
發(fā)明者D·Y·-W·李, J·A·拉萊格, X·紀(jì) 申請(qǐng)人:天然制藥國(guó)際有限公司