專利名稱：帶體內(nèi)電化學(xué)分析物感測的流體傳輸?shù)闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
在此描述的本發(fā)明涉及通過一種設(shè)備或其它機構(gòu)傳輸流 體，該設(shè)備或機構(gòu)還能夠在體內(nèi)感測一或多種分析物。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種全球主要的重大疾病，并且其發(fā)生率增加幾 乎達到傳染率。2006年世界范圍內(nèi)的流行是1億7千萬人，并且預(yù)測 這個數(shù)字將在下一個10-15年至少翻一倍。糖尿病一般的癥狀是由于 相對或絕對地缺少胰腺激素即胰島素而導(dǎo)致血糖濃度慢性升高(高血 糖)。在正常(非糖尿病)的機體內(nèi)，胰島細(xì)胞(P細(xì)胞)連續(xù)感測血 糖級別從而調(diào)節(jié)胰島素分泌以維持在恒定級別附近。但是，糖尿病人 缺少這種能力。疾病對于病人和衛(wèi)生保健資源的大部分負(fù)擔(dān)應(yīng)歸于長期 的的組織并發(fā)癥，其可感染小血管(微血管病變，導(dǎo)致眼睛，腎臟和 神經(jīng)受損)和大血管(產(chǎn)生動脈硬化癥加速，增加冠心病，外周血管 疾病和中風(fēng)的比例)。現(xiàn)在有證據(jù)顯示糖尿病人的發(fā)病率和死亡率與高 血糖的維持和嚴(yán)重程度相關(guān)。理論上，在糖尿病人中，通過使用胰島 素注射和/或其它治療進行激素替代治療維持正常的血糖級別可以預(yù) 防并發(fā)癥。但是，在許多病人中很難達到并維持近似正常血糖級別， 特別是在I型糖尿病人中，這些病人的血糖濃度在非常高(高血糖)和非常低(低血糖)級別之間以難以預(yù)測的方式快速改變。許多糖尿病人每天多次使用指血毛細(xì)血管樣品并將血加 到試劑試紙上在便攜式血糖儀上分析來監(jiān)測他們的自身血糖。這些實 驗涉及的不適通常導(dǎo)致病人較低的依從性。當(dāng)睡眠或工作時不能完成 檢測。此外，讀數(shù)不能給出關(guān)于葡萄糖級別趨勢的信息，只是僅僅提 供整個檢測之間離散性的讀數(shù)。因此，連續(xù)的葡萄糖監(jiān)測儀將具有優(yōu) 勢，其以非常高的頻率完成離散性檢測，提供必須的，連續(xù)的葡萄糖 讀數(shù)。在Lifescan公司申請的美國專利No. 6，612， 111中描述了 一 臺電化學(xué)葡萄糖傳感器，在此以引入方式并入本申請。現(xiàn)今，大多數(shù) 可獲得的電化學(xué)葡萄糖傳感器是以酶為基礎(chǔ)的。這些傳感器的檢測原 理是基于監(jiān)測葡萄糖的酶促氧化。這些包括使用電流或電勢操作原理 的葡萄糖傳感器。在大多數(shù)的這些傳感器中，酶促反應(yīng)由葡萄糖氧化酶 (GOX)催化發(fā)生。在這個反應(yīng)中，氧氣和葡萄糖生成葡萄糖酸和過 氧化氫。葡萄糖氧化酶作為臨時的電子受體，其首先還原為不活躍狀 態(tài)并隨后被氧氣還原為過氧化氫恢復(fù)活躍狀態(tài)。葡萄糖濃度轉(zhuǎn)化為可 檢測的信號，其與葡萄糖級別成比例并通常采用電流方法檢測。酶涂覆的工作電極可作為傳感器探頭，探頭上可發(fā)生電化 學(xué)氧化或還原反應(yīng)。對電極與工作電極配對。相反極性的電流信號流 過兩個電極。電流強度與電活性葡萄糖濃度呈函數(shù)。在分析物感測層 (包括酶)和工作電極之間增加的表面面積可使酶加載，這對于反應(yīng)進 行時克服酶降解是必須的。增加的表面面積也可以增強酶活性位點與 傳感器探頭之間的電子遷移，因此提高傳感器性能。在市場上可獲得的一些動態(tài)胰島素輸注設(shè)備。第一代一次 性設(shè)備被構(gòu)造成注射器式儲存器，其在1972年由Hobbs在美國專利 No. 2,631,847和1973年由Kaminski在美國專利No. 3，771，694和隨后 由Julius在美國專利No. 4,657,486和由Skakoon在美國專利No. 4，544，369中描述，在此每個都以引入方式并入本申請。由于它們的空 間設(shè)計以及注射器和活塞的相對巨大的驅(qū)動機構(gòu)，這些設(shè)備通常都非常巨大和笨重。這種相對笨重的設(shè)備不得不放在病人的口袋內(nèi)或縛于 腰帶上攜帶。因此，流體傳輸導(dǎo)管非常長，在一些實施例中長度超過
40cm，并允許針頭插入身體的遠端部位。由于它們在進行一些常規(guī)活 動，如睡覺和游泳時的負(fù)作用，許多糖尿病胰島素使用者拒絕這種不 舒適的體積大的流體輸注設(shè)備。此外，由于使用設(shè)備而導(dǎo)致身體形象 可能的負(fù)作用， 一些更害羞的使用者，例如青少年，更容易拒絕使用 這樣的設(shè)備。另外，長的輸注導(dǎo)管也排除插入一些可能的遠端部位， 例如臀部和手足。為了避免導(dǎo)管可能的相關(guān)缺陷，基于新概念的第二代泵產(chǎn) 生。這些泵包括帶有底面的殼體，其底面適合縛于使用者皮膚，設(shè)置 于殼體內(nèi)的儲存器，以及輸注儲存器內(nèi)流體的注射針頭。與第一代泵 中的灌輸設(shè)備類似，這些可粘附于皮膚的設(shè)備通常每2-3天更換一次。 這種類型的設(shè)備由Schneider在美國專利No. 4,498,843和Burton在美 國專利No. 5,957,895, Connelly在美國專利No. 6，589，229和Flaherty 在美國專利No. 6,740,059中描述，在此每個都以引入方式并入本申請。 其它可粘附于皮膚的泵的結(jié)構(gòu)公開于在美國專利No. 6，723，072和 6,485,461，它們也以引入方式并入本申請。在這些文獻中描述的泵通 常設(shè)計為單獨設(shè)備并在整個使用期間粘附于使用者皮膚。在設(shè)備的底 面暴露出針頭并被固定到設(shè)備的殼體上。另一種流體輸注設(shè)備在國際專利申請?zhí)朠CT/IL06/001276 中描述，其在當(dāng)前并在本申請的對象研制時都被本申請的申請人共同 擁有，并以引入方式并入本申請。該設(shè)備被構(gòu)造成微型便攜式，可編 程，粘附于皮膚的不使用長導(dǎo)管的流體發(fā)放器。該設(shè)備包括兩部分 一次性部分和重復(fù)使用部分。重復(fù)使用部分包含必須的電子元器件連 同驅(qū)動和抽吸機構(gòu)。 一次性部分包含治療用流體儲存器，短輸注導(dǎo)管 和出口。該流體輸注設(shè)備還包括允許數(shù)據(jù)獲取，編程和使用者輸入的 遙控單元。甚至在連接重復(fù)使用部分和一次性部分之后，組裝的設(shè)備 也只有很小尺寸，具有價廉，輕巧和離散的特點
發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明的一個方面， 一種設(shè)備包括包含近端和遠端部分 的皮下插入式元件。遠端部分構(gòu)造成皮下插入人體內(nèi)。設(shè)備還包括傳 感器，其與一或多種分析物發(fā)生電化學(xué)反應(yīng)并產(chǎn)生代表一或多種分析
物濃度的信號。傳感器被置于皮下插入式元件遠端部分之上或之內(nèi)。 處理器接收并處理來自傳感器的信號以確定人體內(nèi)一或多種分析物濃 度。外部裝置包含處理器并與皮下插入式元件近端部分機械接觸。本發(fā)明可選的改型可包括一或多個如下特征。皮下插入式 元件可選地包括帶有內(nèi)容積和壁面的套管。套管可選地包括第一電極 和與第一電極電絕緣的第二電極。第一電極和第二電極可選地固定于 套管。第一電極和第二電極可選地被置于套管外表面。套管壁面可選 地包括滲透性或半滲透性材料，其允許至少一或多種分析物擴散進入 內(nèi)容積。第一電極和第二電極可選地設(shè)置于套管內(nèi)表面。第一和第二 電極中的一或多個可選地至少沿著套管的圓周方向軸線的一部分安 置，或至少沿著套管的縱向軸線的一部分安置。當(dāng)皮下插入式元件被 置于皮下，傳感器可選地接觸間質(zhì)液。傳感器可選地包括具有至少部 分地涂覆電化學(xué)試劑(electrochemical reagent)的第一暴露面的第一電 極，和具有實質(zhì)上無電化學(xué)試劑的第二暴露面的第二電極。電化學(xué)試 劑可選地包括與一或多種分析物進行化學(xué)反應(yīng)的酶法測定劑 (enzymatic assay),酶法測定劑在第一電極和第二電極之間產(chǎn)生可檢測 的電壓差或電流差。第一和/或第二暴露面可選地包括一或多個表面面 積加大部。設(shè)備可選地還包括容納流體的儲存器和泵，其使用儲存器 流體沖洗皮下插入式元件。泵可選地包括蠕動泵或可選擇的柱塞泵。 外部裝置可選地包括一次性部分和重復(fù)使用部分。 一次性部分可選地 包括皮下插入式元件，重復(fù)使用部分可選地包含處理器。外部裝置可 選地還包括治療用流體傳輸子系統(tǒng)。發(fā)放裝置可選地由處理器控制并 響應(yīng)處理器確定的一或多種分析物濃度而傳輸治療用流體。治療用流 體可選地包括胰島素。治療用流體可選地為經(jīng)皮下插入式元件傳輸。 皮下插入式元件可選地包括第一內(nèi)腔和第二內(nèi)腔，第一內(nèi)腔包含位于 皮下插入式元件遠端的傳感器，治療用流體被傳輸通過第二內(nèi)腔?；蛘撸蛇x地，經(jīng)第二皮下插入式元件傳輸治療用流體。處理器可選地 基于確定的濃度自動控制發(fā)放裝置，或者，基于確定的濃度，外部裝 置為使用者提供警示提醒使用者啟動發(fā)放裝置。傳感器可選地以連續(xù)、 半連續(xù)、定期或離散性的頻率檢測一或多種分析物濃度。外部裝置可選地還包括連接到處理器的血液分析裝置和 端口，通過該端口來自機體的血樣傳輸?shù)窖悍治鲅b置。血液分析裝 置可分析血樣獨立確定一或多種分析物濃度并為傳感器提供校準(zhǔn)數(shù)據(jù) 點。血液分析裝置可選地包括血糖測試儀。 一或多種分析物可選地包 括葡萄糖。外部裝置可選地包括可粘附或可固定的表面，以將設(shè)備粘 附或固定到人體。處理器可選地接受一或多個來自遙控單元的指令。在相關(guān)的一方面，在皮下插入式元件表面上產(chǎn)生傳感器電 極的方法包括在皮下插入式元件表面開槽，在凹槽內(nèi)沉積導(dǎo)電材料， 臨時覆蓋至少一個凹槽以防止導(dǎo)電材料被污染，在凹槽的未覆蓋位置 上沉積電化學(xué)試劑，和從至少一個凹槽上去除覆蓋物。在相關(guān)的另一方面， 一種方法包括使用固定到皮下插入式 元件遠端的傳感器電化學(xué)檢測人體內(nèi)分析物的濃度，和基于它的檢測， 發(fā)放治療用流體到人體。在可選的改型中，包括一或多個如下特征。 一種設(shè)備包括 處理器和皮下插入式元件，皮下插入式元件可選地被粘附或固定在人 體皮膚以便于皮下插入式元件遠端位于表皮層下并與人體內(nèi)間質(zhì)液相 接觸。電化學(xué)檢測可選地包括在傳感器產(chǎn)生代表濃度的信號，并在外 部裝置內(nèi)的與皮下插入式元件近端機械連接的處理器接受和處理信 號。治療用流體的發(fā)放可選地包括從處理器傳遞指令到外部裝置內(nèi)的 發(fā)放裝置?；谌梭w內(nèi)分析物的檢測濃度，指令可選擇的促使發(fā)放裝 置發(fā)放大量治療用流體。治療用流體的發(fā)放通過皮下插入式元件發(fā)生。 或者，治療用流體的發(fā)放通過第二皮下插入式元件發(fā)生。這樣的設(shè)備 是閉環(huán)的，意味著發(fā)放和感測自動發(fā)生，或是開環(huán)或半開環(huán)的，其要 求在發(fā)放發(fā)生前使用者發(fā)出指令。在一些實施方案中，在此描述的本發(fā)明可提供一或多個如 下優(yōu)點。例如，使用一種設(shè)備即血糖儀和胰島素輸注系統(tǒng)或方法完成正常胰腺兩個重要功能，以進行血糖控制。具有組合兩個功能(通常 涉及作為"人工胰腺")的反饋機制的閉環(huán)系統(tǒng)可用于維持糖尿病人近 似正常的血糖級別。本發(fā)明在此詳細(xì)描述的一或多個改型在附圖中展示并在 以下描述。在此描述的本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點在說明書、附圖和權(quán) 利要求中明確表示。


組合于此并構(gòu)成說明書一部分的附圖顯示在此揭示的本 發(fā)明的某些方面，并且和說明書一起解釋揭示的實施方式的基本原理。圖la和圖lb是示意圖，顯示了流體傳輸設(shè)備的實施例， 其被構(gòu)造成貼片單元和遙控單元；圖2是示意圖，顯示了流體傳輸設(shè)備的實施例，其被構(gòu)造 成配備有單獨殼體內(nèi)重復(fù)使用和一次性部分的貼片單元；圖3是示意圖，顯示了閉環(huán)系統(tǒng)和感測裝置的實施例，閉 環(huán)系統(tǒng)配備有單個套管并包括發(fā)放裝置；圖4是示意圖，顯示了閉環(huán)系統(tǒng)的實施例，其包括發(fā)放裝 置、感測裝置、處理器-控制器裝置和遙控單元，其中發(fā)放裝置和感測 裝置有分開的套管；圖5a和圖5b是示意圖，分別顯示了流體傳輸設(shè)備的仰視 圖和側(cè)向剖視圖，其包括在這些部分中配置電化學(xué)感測元件的重復(fù)使 用部分和一次性部分；圖6a和圖6b是示意圖，顯示了設(shè)備的一次性部分和重復(fù) 使用部分內(nèi)的感測裝置元件的一種可能的分布；圖7是示意圖，顯示了感測元件的更詳細(xì)實施例；圖8a和圖8b是透視圖，顯示了工作電極的表面面積是如 何增加的實施例；圖9是示意圖，顯示了組合在示例性設(shè)備中的血糖儀，其 使用血糖檢測試紙；圖10是示意圖，顯示了半滲透套管和擴散過程的實施例；
圖ll是示意圖，顯示了滲透性套管和擴散過程的實施例；圖12a和圖12b是示意圖，顯示了雙內(nèi)腔套管；圖13a和圖13b是示意圖，分別顯示了連接于用于感測分
析物和發(fā)放治療用流體的示例性設(shè)備的電極和穿刺套管的側(cè)向截面和
橫截面圖；圖14a和圖14b是示意圖，分別顯示了連接于用于感測分 析物和發(fā)放治療用流體的另一設(shè)備的電極和穿刺套管的側(cè)向截面和橫 截面；圖15a和圖15b是示意圖，分別顯示了設(shè)備的側(cè)向截面和 套管的放大外部視圖，表示出與用于感測分析物和發(fā)放治療用流體的 設(shè)備相連的電極和穿刺套管的另一種可能結(jié)構(gòu)；圖16a和圖16b是示意圖，分別顯示了設(shè)備的側(cè)向截面和 套管的放大內(nèi)部視圖，表示出與用于感測分析物和發(fā)放治療用流體的 設(shè)備連接的電極和穿刺套管的另一種可能結(jié)構(gòu)；圖17a和圖17b是示意圖，顯示了用于感測分析物和發(fā)放 治療用流體并且包括兩個套管的設(shè)備的感測套管的側(cè)向截面和橫截 面；圖18a和圖18b是示意圖，顯示了用于感測分析物和發(fā)放 治療用流體并且包括兩個套管的另一設(shè)備的感測套管的側(cè)向截面和橫 截面；圖19a和圖19b是示意圖，分別顯示了在設(shè)備中僅用于感 測分析物的與電極相連的感測探針的側(cè)向截面和橫截面；圖20a圖20b是示意圖，分別顯示了在另一設(shè)備中僅用于 感測分析物的與電極相連的感測探針的側(cè)向截面和橫截面；圖21是一個圖表，顯示了在感測探針制作過程中的可能 階段；和圖22是一個過程流程圖，顯示了檢測和控制體內(nèi)分析物 濃度的方法。
具體實施方式
本發(fā)明包括可被用于促進流體傳輸和/或感測和檢測病人 體內(nèi)分析物級別的方法、系統(tǒng)、裝置、設(shè)備、技術(shù)和制品。閉環(huán)系統(tǒng) 構(gòu)造成在使用者體內(nèi)提供連續(xù)的、實時的監(jiān)測的分析物濃度級別?？?選地，以半連續(xù)或任何其它適合的頻率完成檢測。在閉環(huán)系統(tǒng)中，響 應(yīng)于連續(xù)的、半連續(xù)的或周期性檢測到的葡萄糖級別，泵例如蠕動泵 輸注胰島素，因而可維持近似正常血糖級別。以這種方式，可提供"人 工胰腺"來幫助糖尿病人更正常的生活。目前可獲得的閉環(huán)系統(tǒng)通常由兩個單獨裝置組成-傳感器 和泵，其是昂貴的、大體積的和笨重的，并且典型地分開粘附于使用 者腰帶或皮膚上?？梢岳斫?，兩個裝置中的每一個需要自己的帶有長 導(dǎo)管的灌輸裝置以及相應(yīng)的病人身體上的兩個插入位點。使用這樣的 裝置增加插入和斷開次數(shù)并可導(dǎo)致不良反應(yīng)如感染、發(fā)炎、出血等。 因此，需要用于輸注到和/或監(jiān)測病人體內(nèi)的分析物級別的改良的流體 傳輸和/或感測裝置，其不存在以上提及的缺點。圖la和圖lb顯示了依據(jù)本發(fā)明的設(shè)備1000的兩個可能 的實施方式。設(shè)備1000可包括可粘附于使用者皮膚5的貼片單元 1010，和遙控單元1008。遙控單元1008可選地為單用途裝置，或可 選擇的是其它指令裝置如多用途的電腦或通訊裝置，比如個人或膝上 電腦或手持通訊裝置(手機，個人數(shù)據(jù)助理，手持無線裝置或類似裝 置)在此描述并依據(jù)本發(fā)明的設(shè)備能夠在閉環(huán)、開環(huán)、半開環(huán) 模式中的一或多個下操作。在閉環(huán)模式下，通過傳感器感測并通過處 理器確定分析物濃度，并且基于確定的濃度，處理器命令發(fā)放裝置發(fā) 放一或多種治療用流體(治療液)到人體內(nèi)。在開環(huán)模式下，感測和 發(fā)放功能不是相關(guān)聯(lián)的。在這個模式下的設(shè)備可指示用于確定分析物 濃度的值，但對于發(fā)放速率而言沒有反饋控制被執(zhí)行。使用者通過用 戶界面或其它方式可傳達指令到設(shè)備并允許使用者發(fā)放治療用流體。 在半閉環(huán)模式下，感測如上面針對閉環(huán)模式所描述。但是，在發(fā)放基 于確定的分析物濃度的所需量的治療用流體之前，設(shè)備可等候確認(rèn)或 者可選地可要求使用者進行這樣的確認(rèn)，可能通過用戶界面確認(rèn)。
感測元件2000可安置于皮下，例如安放在插入式皮下元 件上，插入式皮下元件例如是插入使用者表皮5下的套管6。為公開 的目的，術(shù)語"插入式皮下元件"和"套管"將可交替使用。但是，應(yīng)理 解，術(shù)語"套管"并不意味著這里公開的對象局限于詞語"套管"的字 典定義范圍內(nèi)的那些適于皮下插入的元件。例如，在本發(fā)明中，套管 包括柔性導(dǎo)管和非柔性導(dǎo)管，其可插入體內(nèi)，或抽取一或多種體液， 或輸入或注射治療用流體，其中包括但不僅限于藥物、激素和類似物。 例如，套管可由聚合物材料如TeflonTM制成。本發(fā)明目的插入式皮下 元件或套管可以是任意形狀，包括但不僅限于圓形或非圓形橫截面的 空心圓柱體。套管可具有一或多個流體通過的獨立通道，并且這些通 道可以以任何幾何定向排列，包括但不僅限于 一或多個圓形通道； 通過將套管橫截面分割為一或多個相似或不相似容積而形成的一或多 個通道或內(nèi)腔；平行地延伸通過一元件的兩個或更多個導(dǎo)管，該元件 除此之外是無孔的；等等。以下非常詳細(xì)地揭示了依據(jù)本發(fā)明的各種實施方式的這 種皮下插入式元件的不同方面。貼片單元可如圖la顯示包括具有一個 殼體1001的單一部分，或可如圖lb顯示包括具有兩個獨立殼體1002、 1003的兩個部分。圖2顯示了流體傳輸設(shè)備1000的實施方式的進一步細(xì)節(jié)。 在這個實施例中的貼片單元1010包括兩個部分-重復(fù)使用部分2和一 次性部分3。每一部分帶有自己的殼體1002、 1003。設(shè)備1000包括感 測裝置1006和發(fā)放裝置1005。在一次性部分3中，可方便地提供相 對便宜的元件，如套管6和感測元件2000。在重復(fù)使用部分2中，可 提供兩個裝置中的相對更昂貴的元件，如電極等。圖3顯示了設(shè)備1000的另一個可能的實施方式，其中發(fā) 放裝置1005和感測器1006被裝入共同的殼體1001內(nèi)，共用可被插入 皮下組織50的皮膚5中的公共單一套管6。感測和發(fā)放功能共用的套 管6在此提及為雙重功能套管。在殼體1001內(nèi)也可提供處理器-控制 器裝置1007。處理器-控制器裝置1007可控制流體例如胰島素的發(fā)放， 例如依據(jù)感測的分析物例如葡萄糖的濃度。通過設(shè)于套管6上的皮下感測元件2000可獲得分析物濃度。設(shè)備1000能夠以閉環(huán)系統(tǒng)的方式 工作。在另一個實施方式中，在處理器-控制器裝置1007和遙控單元 1008之間的雙向交流可允許數(shù)據(jù)的獲取、編程和使用者輸入(例如飲 食中的碳水化合物)。在這個實施方式中，設(shè)備IOOO也可作為半閉環(huán) 系統(tǒng)操作。設(shè)備1000可用粘合劑(未顯示)粘附于使用者皮膚5。作 為皮下套管6的替代或附加，通過單獨的經(jīng)皮輸注設(shè)備(未顯示)，發(fā) 放裝置可選擇地輸送胰島素或一些其它流體到體內(nèi)。這樣的可選擇的 輸注系統(tǒng)實施例包括，但不僅限于，微針陣列，其也可提供電皮膚刺 激和超聲皮膚刺激。圖4顯示了設(shè)備1000的另一個實施方式，其中發(fā)放裝置 1005通過套管6輸送胰島素，感測裝置1006經(jīng)定位于另一個套管66 內(nèi)的皮下的感測元件2000感測葡萄糖。依據(jù)感測裝置1006感測葡萄 糖級別和/或使用者經(jīng)遙控單元1008的輸入，處理器-控制器裝置1007 控制經(jīng)發(fā)放裝置1005輸送的胰島素。在一個改型中，兩個套管6、 66 彼此之間分開一段不可忽略的距離安置。圖5a和圖5b顯示了本發(fā)明的一個實施方式，其中設(shè)備 1000構(gòu)造成貼片單元1000，其包括兩部分 重復(fù)使用部分2和一次性 部分3。圖5a顯示了設(shè)備IOOO的俯視圖，圖5b顯示了側(cè)視圖。設(shè)備 1000可包括位于一次性部分3內(nèi)的輸送元件如儲存器4、傳輸導(dǎo)管17 和套管6，和位于重復(fù)使用部分2內(nèi)的泵送機構(gòu)7。也可提供感測元件， 如定位于一次性部分3中的皮下感測元件2000，其通過配線2100與 一次性部分2內(nèi)的傳感器處理元件2200電連接。圖6a和圖6b顯示了關(guān)于感測元件的附加細(xì)節(jié)，該感測元 件可被用于圖5a和5b顯示的流體傳輸設(shè)備。感測元件在貼片單元1010 的兩個部分之間被分開。圖6a描述設(shè)備1000的重復(fù)使用部分2和一 次性部分3相互連接為組合結(jié)構(gòu)。圖6b顯示了設(shè)備1000的重復(fù)使用 部分2和一次性部分3相互分開。感測元件2000可安置在位于一次性 部分3內(nèi)的套管6處，并且感測器處理元件2200定位于重復(fù)使用部分 2上。傳感器處理元件2200還包括電流測量電路400。 一旦重復(fù)使用 部分2和一次性部分3相連接，如圖6a顯示，電流測量電路400電學(xué)閉合。如圖6b顯示，安培表401、電池402、開關(guān)403和重復(fù)使 用部分觸點405可包含于重復(fù)使用部分2內(nèi)。 一次性部分3可包含感 測元件2000，其包括兩個或更多個電極120、 122，所述可選地由至少 部分地覆蓋或布置在絕緣層21中。可使用配線2100將兩個或更多個 電極120、 122連接到兩個重復(fù)使用部分觸點406上。使用者將設(shè)備粘 附于或以其它方式固定于皮膚時，如上所述電極可被定位在設(shè)備1000 的套管6處，并且在一些改型中位于套管6的在皮下5突伸的一部分 中。在一些改型中，所述兩個或更多個電極包括工作電極，其上發(fā) 生電化學(xué)反應(yīng)，可選地酶反應(yīng)；對電極，其可被用于與流體一起完成 電路，所述流體被傳感器接觸；和可選的基準(zhǔn)電極，可被用于通過差 值或其它方式確定與工作電極發(fā)生的電化學(xué)反應(yīng)相關(guān)的電壓。通過連接重復(fù)使用部分2和一次性部分3，電流測量電路 400的電學(xué)閉合，電子從工作電極122流向電池402的正極。安培表 401檢測流動電流。開關(guān)403可控制電路運轉(zhuǎn)。圖7顯示了關(guān)于感測元件2000和一次性部分觸點406的 進一步細(xì)節(jié)。感測元件2000可包括至少兩個電極 一或多個工作電極 122， 一或多個對電極120，和可選的基準(zhǔn)電極。電極120、 122可包 埋于絕緣層21中或以其它方式被絕緣層21覆蓋，絕緣層21位于套管 6遠端附近或之內(nèi)。電化學(xué)反應(yīng)在工作電極122上發(fā)生，工作電極至 少部分地被覆蓋分析物感測層23。分析物感測層包括催化酶，和可選 的媒介物和/或任何其它的可增強酶反應(yīng)的促進成分。促進成分可包括 本領(lǐng)域內(nèi)目前己知的用于促進這種反應(yīng)的成分或其它新化合物或成 分。在一些改型中，可通過一或多個適合的方法，例如交聯(lián)、包埋或 類似方法，將分析物感測層23固定在工作電極122上。如上所述，對 電極120可與工作電極122配對。在一些改型中，基準(zhǔn)電極被用于檢 測工作電極的電壓。產(chǎn)生的與感測的分析物濃度相關(guān)的信號流經(jīng)感測 元件2000的電極120、 122與一次性部分觸點406之間的配線2100。圖8a和圖8b顯示了工作電極122可能的實施方式，其具 有表面面積加大部，以增強酶-分析物反應(yīng)。通過包括如圖8a所示的一或多個人工只制備的突起220和/或如圖8b所示的空腔221可加大 表面面積。這些表面特征220、 221分布于工作電極122表面，在一些 改型中，這樣的表面分布實際上是非統(tǒng)一 (fractal)的。類似的表面面 積加大特征，例如表面粗糙度、孔隙度或類似形式也可選地用在對電 極上。圖9顯示了依據(jù)本發(fā)明的流體傳輸設(shè)備1000的另一個實 施方式。在圖9中，設(shè)備1000被構(gòu)造成貼片單元1010，其也組成血 糖儀或其它血液分析裝置90。貼片單元1010包括發(fā)放裝置和感測裝 置，感測裝置除了能夠感測間質(zhì)流體內(nèi)(ISF)分析物之外，還包括血 糖儀90，從而能夠定量測量血液中的一或多種分析物。血糖儀90可 定位在貼片單元1010的重復(fù)使用部分2內(nèi)。使用者從體內(nèi)的遠程位置 取血并將血放置于試紙99上。然后通過設(shè)備殼體內(nèi)的專用的窗口 95 將試紙99插入血糖儀90。在一些改型中，血糖儀(90)可作為包括在設(shè)備1000的 貼片單元1010內(nèi)的校準(zhǔn)裝置。使用血糖儀90可對連續(xù)的或半連續(xù)的 血糖監(jiān)測系統(tǒng)的相對于己知確定的血糖值進行校準(zhǔn)，以維持設(shè)備操作 過程的正確的血糖測量。作為選擇或替代，血糖儀90可被定位在流體 傳輸設(shè)備1000的控制器1008內(nèi)。在控制器1008內(nèi)的血糖儀可聯(lián)合電 流計電路400而以相似的方式校準(zhǔn)感測元件2000從體內(nèi)獲得的血糖濃 度。圖10顯示了套管6的一個實施例，其可被用于感測分析 物濃度級別以及輸送流體(雙重功能套管)。套管6具有上部27和下 部28，分別位于皮膚5表面的上面和下面。套管6可配備內(nèi)部感測電 極120、 122。套管下部28可包括半滲透膜29，其允許低分子量物質(zhì)， 特別是所需分析物(例如葡萄糖)13，通過半透膜29的孔，同時高分 子量物質(zhì)14的分子趨向于不能通過半透膜29的小孔?？梢杂貌缓?析物的溶液(例如胰島素或生理鹽水)灌注套管6以促進分析物從組 織液(例如間質(zhì)流體)擴散通過半透膜29到達套管6內(nèi)部。擴散過程 沿著間質(zhì)流體(ISF)與套管6內(nèi)溶液之間濃度梯度的方向發(fā)生，直到 局部或全部分析物濃度平衡或"恢復(fù)"狀態(tài)被建立?？墒褂梦挥谄は绿坠懿糠?8內(nèi)的至少一個工作電極122和至少一個對電極120來電化學(xué) 檢測分析物濃度級別。圖11顯示了套管6雙重功能的另一個實施例，其具有帶 有大孔的膜30，所述大孔允許分析物擴散通過膜30，以便所需分析物 13 (例如葡萄糖)和高分子量物質(zhì)14通過大孔。這樣的套管6允許快 速的分析物擴散速率和短時間內(nèi)建立"恢復(fù)"狀態(tài)?？墒褂梦挥谄は绿?管部分28內(nèi)的至少一個工作電極122和至少一個對電極120來電化學(xué) 檢測分析物濃度級別。圖12a和圖12b顯示了具有雙內(nèi)腔構(gòu)造的套管6的實施例。 套管6包括感測室或通道60和不與其連通的發(fā)放室、通道或內(nèi)腔70。 所述室或內(nèi)腔由壁分隔。通過如上所述的一或多個感測元件相連通的 感測室、通道或與內(nèi)腔60可完成監(jiān)測分析物(例如葡萄糖)級別。通 過與如上所述的一或多個發(fā)放元件相連通的發(fā)放室、通道或內(nèi)腔70 可完成流體(例如胰島素)發(fā)放。圖13-18顯示了貼片單元1010的幾個示例性改型，其可包 括感測和發(fā)放元件，而皮下插入式電極具有各種不同的構(gòu)造。通常， 插入式電極可包括至少一個工作電極、至少一個對電極和可選的附加 基準(zhǔn)電極。在這些實施方式中，貼片單元或外部裝置1000中的元件 可包括帶有感測處理元件2200的重復(fù)使用部分2和帶有儲存器4、套 管6和傳輸導(dǎo)管17的一次性部分3。在套管的外表面上可有兩個或更 多個電極120、 122，所述電極由配線2100電連接到感測處理元件2200。圖13a和圖13b分別顯示了套管6的縱向和橫向截面圖， 套管6具有沿著其全長延伸的電極120、L22。在一些改型中，電極120、 122僅沿著縱向或平行與縱向軸線的方向延伸經(jīng)過套管長度的一部 分。在圖13a和圖13b的實施例中，電極120和122可形成為套管6 的外壁的兩個或更多個電絕緣區(qū)域，并可包括例如如上所述實施例的 工作電極、對電極和可選的基準(zhǔn)電極。圖14a和圖14b分別顯示了套管6的縱向和橫向橫截面圖， 套管6具有沿著其全長或其部分區(qū)域延伸的電極120、 122。在這個實施例中，與圖13a和圖13b實施例不同，對電極和工作電極120、 122 不定位于套管外側(cè)。相反，在圖14a和圖14b中，電極120、 122位于 套管6的電絕緣的內(nèi)表面。套管6的壁可由半滲透性或滲透性材料形 成，因此允許所需分析物擴散進入套管6內(nèi)部。套管6內(nèi)部可以用作 測量室。圖15a和圖15b分別顯示了外表面帶有電極120、 122的 套管6的另一個實施例的縱向橫截面圖和外表面放大的視圖。在這個 實施例中，電極120、 122可被設(shè)置在套管6的外表面上。電極120 可被安置于套管遠端附近，并且可被電絕緣，例如通過可被用于形成 套管6自身結(jié)構(gòu)的絕緣材料。第二電極122可形成帶狀，其至少部分 地環(huán)繞套管6的圓周方向軸線。配線2100連接電極120、 122到傳感 器處理元件2200，如上所述傳感器處理元件可被安置在貼片單元1010 的重復(fù)使用部分2中。圖16a和圖16b分別顯示了帶有位于套管6內(nèi)表面的工作 電極122和對電極120的套管6的另一個實施例的縱向截面圖和放大 的內(nèi)表面圖。套管的壁可以是半滲透性或滲透性的，以允許分析物進 入套管6內(nèi)形成的測量室。圖17和18顯示了貼片單元1010的實施例，其包括兩個 套管6、 66。第一套管6可被用于感測分析物，第二套管66可被用于 發(fā)放治療用流體。圖17a和圖18b顯示了兩個實施方式的縱向視圖， 圖17b和圖18b顯示了兩個實施方式的橫截面圖。在圖17中，電極被 設(shè)置于套管6的外表面并沿著套管6縱向軸線的至少一部分延伸。在 圖18中，電極120、 122被安置在套管6的內(nèi)表面，套管壁至少在壁 的一些區(qū)域可以是半滲透性或滲透性的。圖19和20顯示了貼片單元1010的實施例，其包括僅僅 一個傳感器件(獨立傳感器)。這些裝置可被用于感測體內(nèi)分析物濃度。 圖19a和圖19b分別顯示了工作電極122和對電極120沿套管6外表 面的全部或部分長度(未顯示)延伸的縱向和橫向截面圖。圖20a和 圖20b分別顯示了四個電極120、122沿套管6內(nèi)表面的全部或部分長 度(未顯示)延伸的縱向和橫向截面圖。套管6的壁沿著套管6穿刺入皮膚5的所有或部分表面區(qū)域可以是半滲透性或滲透性。圖21圖例說明在套管6外和內(nèi)表面上制作電極的一個可 能過程。這個過程包括在套管6表面形成兩個凹槽40，如圖21a顯示 的實施例。凹槽可被導(dǎo)電材料41填充，如圖21b顯示?；蛘?，經(jīng)蒸鍍、 濺鍍、涂覆、印刷、復(fù)制、無電鍍沉積或已知或今后發(fā)展的任何其它 方法，電極被沉積于套管6的外表面上。電極還可以經(jīng)濺鍍、印刷、 復(fù)制、無電鍍沉積或已知或今后發(fā)展的任何其它方法沉積于套管6的 內(nèi)表面上。電極之一可被臨時覆蓋。例如對電極可被可移除的保護層 42覆蓋，如圖21c顯示。保護層42可以是任何不可穿透的粘附材料。 然后，所有的電極可被電化學(xué)試劑43 (例如酶，媒介物，或類似物) 覆蓋，如圖21d顯示。保護層42可從對電極剝離，如圖21e所示。在 制造過程結(jié)束時，工作電極可被形成。當(dāng)對電極無電化學(xué)試劑時，工 作電極可被加載或其它方式涂覆一或多種電化學(xué)試劑。將保護層42 從對電極剝離之后，只有工作電極攜帶有電化學(xué)試劑。圖22示出了流程圖3000，其顯示了使用閉環(huán)裝置感測和 控制血糖級別方法的步驟。在3002，包含處理器和皮下插入式元件的 貼片單元可選地被粘附或固定到人體皮膚區(qū)域上，以使得皮下插入式 元件的遠端安置于皮膚表面下并與人體間液接觸。粘附或固定可選地 可以是通過粘合劑、吸力、 一或多個抓住部分皮膚表面的鉤子或類似 的措施實現(xiàn)的。如上所述，皮下插入式元件的近端可以是貼片單元或 其它機械裝置的一部分或機械連接到貼片單元或其它機械裝置。在 3004,可使用固定于或以其它方式與皮下插入式元件遠端聯(lián)合的傳感 器電化學(xué)檢測人體內(nèi)分析物濃度。這個電化學(xué)檢測可選地是通過產(chǎn)生 代表傳感器內(nèi)濃度的信號(可能通過如上討論的酶促反應(yīng)方式)完成。 信號可選地被外部裝置或貼片單元內(nèi)的處理器接受或處理。在3006， 如果檢測濃度超過目標(biāo)濃度范圍，治療用流體可被發(fā)放到人體。發(fā)放 的治療用流體可選地包括從處理器發(fā)送指令到外部裝置內(nèi)的發(fā)放裝 置。發(fā)放裝置可以是上述或其它類似結(jié)構(gòu)之一。指令可導(dǎo)致發(fā)放裝置 發(fā)放足量治療用流體以改變?nèi)梭w內(nèi)分析物濃度，以便濃度回歸目標(biāo)范 圍之內(nèi)。
上文所述的實施方案并不是與本發(fā)明描述的主題相一致 的所有實施方案。它們僅僅是與本發(fā)明所述主題相關(guān)的一些實施例。 其它方面、優(yōu)點和修正均認(rèn)為在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。權(quán)利要求書代 表了本申請揭示的主題。本申請揭示的主題的其它未明確提出的方面
也可以構(gòu)想出來。盡可能地在附圖中用相同的附圖標(biāo)記指代相同或類似的 部件。盡管上文已經(jīng)描述了一些改型，其它的修改或添加也是可能的。 特別地，可對本申請描述的方案另外提供其它特征和/或改型。例如， 上文描述的實施方案可以引向所述特征的不同組合或亞組合和/或上 文描述的幾種其它特征的組合或亞組合。另外，附圖中的邏輯流程圖 和/或這里的描述并不要求完全按照所示的特定順序或步驟次序來實 現(xiàn)所需結(jié)果。其它實施方案也落在權(quán)利要求書的保護范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種設(shè)備，包括皮下插入式元件，其包含近端部分和遠端部分，遠端部分被構(gòu)造成皮下安置于人體內(nèi)；傳感器，其與一或多種分析物發(fā)生電化學(xué)反應(yīng)并產(chǎn)生代表所述一或多種分析物濃度的信號，傳感器被安置在皮下插入式元件的遠端部分上或內(nèi)部，處理器，其接收并處理來自傳感器的信號，以確定人體內(nèi)所述一或多種分析物的濃度；以及外部裝置，其包含所述處理器，并且機械接觸皮下插入式元件的近端部分。
2. 權(quán)利要求l所述的設(shè)備，其中，皮下插入式元件包括具有內(nèi)容 積和壁面的套管，并且其中套管包括第一電極和第二電極，第二電極 與第一電極之間電絕緣，第一電極和第二電極被固定于套管上。
3. 權(quán)利要求2所述的設(shè)備，其中，第一電極和第二電極被安置在 套管的外表面上。
4. 權(quán)利要求2所述的設(shè)備，其中，第一電極和第二電極被安置在 套管的內(nèi)表面上。
5. 權(quán)利要求4所述的設(shè)備，其中，壁的至少一部分是滲透性或半 滲透性的。
6. 權(quán)利要求3-5中任一所述的設(shè)備，其中，第一和第二電極中的 一或多個沿著套管的圓周方向軸線的至少一部分安置。
7. 權(quán)利要求3-5中任一所述的設(shè)備，其中，第一和第二電極中的一或多個沿著套管的縱向軸線的至少一部分安置。
8. 權(quán)利要求1-7中任一所述的設(shè)備，其中，皮下插入式元件被安 置于皮下，傳感器接觸間質(zhì)液。
9. 權(quán)利要求1-8中任一所述的設(shè)備，其中，傳感器包括第一電極 和第二電極，第一電極包括至少部分地涂覆了電化學(xué)試劑的第一暴露 面，第二電極包括實質(zhì)上無電化學(xué)試劑的第二暴露面。
10. 權(quán)利要求9所述的設(shè)備，其中，電化學(xué)試劑包括與所述一或 多種分析物起化學(xué)反應(yīng)的酶法測定劑，所述化學(xué)反應(yīng)在第一電極和第 二電極之間產(chǎn)生可測量的電壓或電流差。
11. 權(quán)利要求9-10中任一所述的設(shè)備，其中，第一和/或第二暴露 面包括一或多個表面面積加大部。
12. 權(quán)利要求1-11中任一所述的設(shè)備，還包括 包含有流體的儲存器；和利用來自儲存器的流體沖洗皮下插入式元件的泵。
13. 權(quán)利要求12所述的設(shè)備，其中，泵包括蠕動泵或柱塞泵。
14. 權(quán)利要求1-13中任一所述的設(shè)備，其中，外部裝置包括一次 性部分和重復(fù)使用部分， 一次性部分包含所述皮下插入式元件，重復(fù) 使用部分包含所述處理器。
15. 權(quán)利要求l-14中任一所述的設(shè)備，其中，外部裝置還包括治 療用流體的傳輸子系統(tǒng)，以及發(fā)放裝置，所述發(fā)放裝置由處理器控制， 從而響應(yīng)于處理器確定的所述一或多種分析物的濃度而輸送治療用流 體。
16. 權(quán)利要求15所述的設(shè)備，其中，治療用流體包括胰島素。
17. 權(quán)利要求15-16中任一所述的設(shè)備，其中，通過皮下插入式 元件輸送治療用流體。
18. 權(quán)利要求17所述的設(shè)備，其中，皮下插入式元件包括第一內(nèi) 腔和第二內(nèi)腔，所述第一內(nèi)腔包含位于皮下插入式元件遠端的傳感器， 而治療用流體通過所述第二內(nèi)腔被輸送。
19. 權(quán)利要求15-16中任一所述的設(shè)備，其中，治療用流體經(jīng)第 二皮下插入式元件輸送。
20. 權(quán)利要求15-19中任一所述的設(shè)備，其中，基于確定的濃度， 處理器自動控制發(fā)放裝置。
21. 權(quán)利要求15-19中任一所述的設(shè)備，其中，基于確定的濃度， 外部裝置為使用者提供警告并要求使用者啟動發(fā)放裝置。
22. 權(quán)利要求1-21中任一所述的設(shè)備，其中，傳感器以連續(xù)、半 連續(xù)、周期性或離散性的頻率測量分析物濃度。
23. 權(quán)利要求l-22中任一所述的設(shè)備，其中，外部裝置還包括與 處理器連接的血液分析裝置，以及端口，來自體內(nèi)的血樣通過端口被 輸送到血液分析裝置，血液分析裝置分析血樣以獨立地確定所述一或 多種分析物的濃度。
24. 權(quán)利要求23所述的設(shè)備，其中，血液分析裝置包括血糖儀。
25. 權(quán)利要求l-24中任一所述的設(shè)備，其中，所述一或多種分析物包括葡萄糖。
26. 權(quán)利要求1-25中任一所述的設(shè)備，其中，外部裝置包括將外 部裝置固定或粘附到人體的部件。
27. 權(quán)利要求l-26中任一所述的設(shè)備，其中，處理器從遙控單元 接收一或多個指令。
28. —種在皮下插入式元件的表面上制作傳感器電極的方法，所 述方法包括 在皮下插入式元件的表面上形成凹槽； 在凹槽內(nèi)沉積導(dǎo)電材料；臨時覆蓋至少一個所述凹槽以防止導(dǎo)電材料被污染； 在凹槽的未覆蓋部位沉積電化學(xué)試劑；以及 從所述至少一個凹槽去除覆蓋物。
29. —種方法，包括使用固定于皮下插入式元件遠端的傳感器電化學(xué)檢測人體內(nèi)分析 物的濃度；和基于檢測，發(fā)放治療用流體到人體。
30. 權(quán)利要求29所述的方法，還包括將外部裝置固定或粘附到皮膚表面，位于人體皮膚區(qū)域處的外部 裝置包含處理器和皮下插入式元件，皮下插入式元件的遠端被安置于 皮膚表面下并與人體內(nèi)間質(zhì)液接觸。
31. 權(quán)利要求29-30中任一所述的方法，其中 所述電化學(xué)檢測包括在傳感器中產(chǎn)生代表濃度的信號，在與皮下插入式元件的近端機械連接的外部裝置中的處理器內(nèi)接收并處理信 號，其中處理信號包括確定分析物濃度；以及所述發(fā)放治療用流體包括從處理器發(fā)送指令到外部裝置中的發(fā) 放裝置，基于確定的分析物濃度，所述指令導(dǎo)致發(fā)放裝置發(fā)放一定量 的治療用流體。
32. 權(quán)利要求29-30中任一所述的方法，其中，傳感器是閉環(huán)裝 置的一部分；并且，發(fā)放是基于確定的濃度自動完成的。
33. 權(quán)利要求29-31中任一所述的方法，其中，通過皮下插入式 元件發(fā)放治療用流體。
34. 權(quán)利要求29-31中任一所述的方法，其中，通過第二皮下插 入式元件發(fā)放治療用流體。
全文摘要
一或多種治療用流體例如胰島素可被輸注到體內(nèi)。作為附加或替代，一或多種分析物的濃度可在體內(nèi)被測量。反饋過程可被使用，從而基于測量通過輸注一或多種治療用流體而調(diào)節(jié)一或多種分析物的濃度。相關(guān)的系統(tǒng)、設(shè)備、方法和/或制品也被描述。
文檔編號A61B5/00GK101563022SQ200780046642
公開日2009年10月21日 申請日期2007年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月22日
發(fā)明者G·J·伊丹, G·沙皮拉, O·約迪法特, R·卡伊達 申請人:梅丁格有限公司