專利名稱：：Cb1受體調(diào)節(jié)劑的制作方法CB1受體調(diào)節(jié)劑本發(fā)明涉及作為大麻素(cannabinoid)受體CB1調(diào)節(jié)劑并抑制這種受體的正常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的化合物。本發(fā)明還涉及使用這種化合物治療受CB1受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性介導(dǎo)的疾病或病癥的組合物和方法，如治療肥胖和過重，預(yù)防體重增加，治療與肥胖和過重直接或間接相關(guān)的疾病和癥狀如代謝綜合征，2型糖尿病，心血管疾病，肥胖、過重或正常體重個(gè)體的代謝功能異常，代謝病或代謝紊亂，癌癥，肝病和下面提及的其他繼發(fā)病，以及治療某些不一定與肥胖和過重有關(guān)的疾病，如進(jìn)食障礙疾病，成癮性疾病，精神障礙，神經(jīng)障礙，性功能障礙，生殖功能障礙，肝病，纖維化相關(guān)疾病和下面提及的其他臨床適應(yīng)癥。本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物，以及涉及與這種疾病的其他治療方法組合使用這種化合物。
背景技術(shù)：
：北美和大多數(shù)歐洲國家的肥胖患病率在過去20年增加了一倍以上并有超過一半的成年人現(xiàn)在過重或肥胖。肥胖現(xiàn)在被認(rèn)為是一種慢性疾病和一種危險(xiǎn)的整體健康問題(非格(Fiegal)等，1998，Int.J.Obesity22:39-47，馬克大(Mokdad)等，1999，JAMA282:1519-1522;Halford，2006，Appetite,46，6-10)。肥胖的"可辨認(rèn)體征和癥狀"包括脂肪或脂肪組織的過度累積、脂肪細(xì)胞的體積或數(shù)量增加(脂肪細(xì)胞分化)、胰島素耐受性、葡萄糖水平升高(高血糖癥)、血壓升高、膽固醇和甘油三酯水平升高以及高密度脂蛋白水平降低。肥胖與2型糖尿病、冠心病、中風(fēng)、高血壓、各種類型的癌癥和許多其他主要疾病以及所有原因造成的整體死亡率的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高有關(guān)(馬視特(Must)等，1999，JAMA282:1523-1529，卡力(Calle)等，1999，N.Engl.J.Med.341:1097-1105)。心血管疾病和2型糖尿病的一群代謝風(fēng)險(xiǎn)因子通常被稱為代謝綜合征、X綜合征或胰島素耐受綜合征。代謝綜合征X的主要組成包括腹部脂肪過多(也稱為內(nèi)臟肥胖、女性肥胖或蘋果形肥胖)，引起動(dòng)脈粥樣化的血脂障10礙(高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低)、甘油三酯升高)，高血壓，高血糖(2型糖尿病或禁食葡萄糖受損、葡萄糖耐受受損、或胰島素耐受性)，促炎性狀態(tài)和促血栓性(prothrombotic)狀態(tài)(參考AHA/NHLBI/ADA會(huì)議記錄，2004;109:551-556)。通常與代謝綜合征有關(guān)的其他異常包括載脂蛋白B濃縮，脂連蛋白血漿水平低，小致密低密度脂蛋白(LDL)顆粒，高尿酸血癥，非酒精性脂肪肝/肝脂肪變性，肝臟轉(zhuǎn)氨酶、Y-谷氨酰-轉(zhuǎn)移酶和微白蛋白尿升高。像肥胖一樣，肥胖相關(guān)疾病如糖尿病的患病率也持續(xù)升高。對(duì)于肥胖患者而言減輕體重非常關(guān)鍵，這可以改善心血管和代謝功能從而降低肥胖相關(guān)發(fā)病率和死亡率(布來客布恩(Blackbum)，1999，Am.J.CIin.Nujtr.69:347-349，咖路實(shí)卡(Galuska)等，1999，JAMA282:1576)。已知體重減輕5-10%能顯著改善諸如禁食和進(jìn)食后血糖水平、HbAlC(糖基化血紅蛋白)、胰島素、總血漿膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯、尿酸和血壓等代謝參數(shù)并降低糖尿病、癌癥和心血管疾病的發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)(古得勝(Goldstein),1992，J.Obesity,6，397-415)。因此，治療肥胖和肥胖相關(guān)疾病的一個(gè)主要目的是減重。最初，治療是基于飲食和生活方式的改變外加藥物治療。然而，盡管體育鍛煉和減少卡路里攝入能夠改善肥胖狀況，但由于習(xí)慣性的生活方式和過量飲食、尤其是脂肪含量高的食物，這種治療的順應(yīng)性非常差。此外，用現(xiàn)有減肥藥進(jìn)行的治療由于有副作用、禁忌癥或缺乏正響應(yīng)而無法為大多數(shù)肥胖患者提供合適的益處。因此，迫切需要開發(fā)新的且不同的治療肥胖的方法。目前研究了一些可能的減肥藥(回顧可見Bays，2004，ObesityResearch,12，1197-1211)如i)影響神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)離子通道的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥劑(例如抗抑郁藥(安非他酮)，去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(GW320659)，選擇性5HT2c受體激動(dòng)劑，抗癲癇藥(托吡酯，唑尼沙胺)，一些多巴胺拮抗劑，大麻素CB-1受體拮抗劑(利莫那班)；-ii)來普汀/胰島素/中樞神經(jīng)系統(tǒng)途徑藥(例如來普汀類似物，來普汀轉(zhuǎn)運(yùn)和/或受體啟動(dòng)子，CNTF(愛索新(Axokine))，NPY拮抗劑，AgRP拮抗劑，POMC啟動(dòng)子，CART啟動(dòng)子，MSH類似物，MC4受體激動(dòng)劑，影響胰島素代謝/活性的藥劑[PTP-lB抑制劑，PPAR受體拮抗劑，短作用D.2激動(dòng)劑(麥角胺)，促生長素抑制素激動(dòng)劑(奧曲肽)，和脂連蛋白/Acrp30(法莫新(Famoxin)或脂肪酸代謝氧化誘導(dǎo)劑)]);iii)胃腸-神經(jīng)途徑藥劑(例如提高CCK和PYY活性的藥劑，提高GLP-1活性的藥劑(艾坦汀(extendin)4，利拉魯肽(liraglutide)，二肽基肽酶IV抑制劑)，降低生長素釋放肽活性的藥劑，胰島淀粉樣多肽(普蘭林肽)，神經(jīng)肽Y激動(dòng)劑)；iv)提高靜息代謝率的藥劑(P-3激動(dòng)劑，UCP同系物，甲狀腺受體激動(dòng)劑)；禾口v)更多其他試劑，例如包括(MCH)黑色素濃縮激素拮抗劑，植物甾醇類似物，功能性油(functionaloil)，P57，淀粉酶抑制劑，生長激素片段，DHEAS的合成類似物(弗艾斯特酮(fluasterone))，1型脂肪細(xì)胞lip-羥基類固醇脫氫酶活性拮抗劑，CRH激動(dòng)劑，羧肽酶抑制劑，脂肪酸合成抑制劑(淺藍(lán)菌素和C75)，茚滿酮/茚滿醇，氨基類固醇(曲達(dá)克麥(trodusquemine))，和其他胃腸脂酶抑制劑(ATL962)。有效治療肥胖的藥物可通過各種機(jī)制發(fā)揮作用，例如通過減少食物攝取(例如通過誘導(dǎo)飽腹感或飽腹感信號(hào))，改變代謝(例如通過改變營養(yǎng)素的吸收如通過抑制脂肪吸收)，增加能量消耗(例如增加產(chǎn)熱)，抑制脂肪生成或刺激脂肪細(xì)胞凋亡。然而，僅能獲得極少減肥藥(回顧可見咖的(Gadde)和阿力森(Allison)，2006，Circulation,114，974-984;未格(Weigle)，2003，JClinEndocrinolMetab.，88，2462-2469;斯其速(SchiGth)，2006，CNSNeurol.DisordersDrugTargets,5，241-249)。西布曲明是一種作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血清素和去甲腎上腺素突觸前重?cái)z取混合抑制劑。奧利司他是一種減少腸胃道脂肪吸收的胃腸脂酶抑制劑。利莫那班(SIM1716，Acomplia⑧)是一種作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的大麻素CB1調(diào)節(jié)劑(拮抗劑和反激動(dòng)劑)，最近已被批準(zhǔn)用于治療肥胖(回顧可見帕格托(Pagotto)等，2006，EndocrineReviews,27，73-100;有關(guān)其III期臨床報(bào)告可見蒂皮實(shí)(Despres)等，2005，N.Engl.J.Med.353，212;范加爾(vanGaal)等，2005，Lancet,16，1389;皮-蘇已(Pi-Sunyer)等，2006，JAMA，295，761)。目前已經(jīng)表征了兩種大麻素受體CB1，一種在哺乳動(dòng)物太腦和外周組織許多其他部位發(fā)現(xiàn)的受體；和CB2，一種主要在免疫系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的外周受體。有關(guān)大麻素CB1和CB2受體調(diào)節(jié)劑的回顧見菩提未(Pertwee)，2000，Exp.Opin。Invest.Drugs,9，1553-1571和目視力(Muccioli)，2005，Cur.Med.Chem.，12，1361-1394。有很多證據(jù)證明CB1拮抗劑(例如利莫那班)能夠調(diào)節(jié)能量內(nèi)穩(wěn)態(tài)，CB1拮抗劑能夠調(diào)節(jié)食物攝取和外周阻斷脂肪生成過程(帕格托(Pagotto)等，2006，EndocrineReviews,27，73-100;Tucci等，2006，Curr.Med.Chem.13，2669-2680;蘭琪(Lange)和可路斯(Kruse)，2004，CurrentOpinioninDrugDiscovery&Dev.,7，498-506)。一些耙器官和機(jī)制能夠介導(dǎo)CB1拮抗劑的外周效應(yīng)，例如i)肝臟阻斷脂肪從頭生成，ii)肌肉增加葡萄糖攝取，iii)脂肪組織刺激脂連蛋白表達(dá)和/或分泌，'抑制脂肪生成酶，刺激GLUT4，產(chǎn)生無效循環(huán)，iv)胰腺調(diào)節(jié)胰島素和V)胃腸道刺激飽腹感信號(hào)。利莫那班(Acomplia⑧)被批準(zhǔn)作為飲食和鍛煉之外的方法用于治療肥胖。盡管對(duì)于體重和代謝參數(shù)(血漿甘油三酯水平，HDL膽固醇水平，血漿胰島素水平，HbA,c[糖基化血紅蛋白]水平，胰島素耐受性，和脂連蛋白水平)的影響非常令人振奮，但也有不希望的副作用，這種副作用可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的(精神病和神經(jīng)系統(tǒng)障礙)，如焦慮，抑郁癥，睡眠障礙，惡心，和嘔吐(參考http:〃emc.medicines.org.uk;http:〃www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/acomplia/AcompliaEparScientificD-en.pdf)。因此，仍舊需要具有不同藥代動(dòng)力學(xué)、藥理學(xué)和副作用特征的其他CB1受體拮抗劑。已知CB1受體參與許多疾病狀態(tài)(回顧見帕車(Pacher)等，2006，Pharmacol.Rev，58，389-462)。CB1受體活性調(diào)節(jié)劑可甩于治療與CB1受體調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病和癥狀如肥胖和過重，預(yù)防體重增加(例如藥物或戒煙誘導(dǎo)的體重增加)，以及治療與肥胖直接或間接相關(guān)的疾病和癥狀(參考布蕾(Bray)，2004，J.Clin.Endocrinol.Metab.89，2583-9;漫森(Manson)，等，1995，N.Engl.J.Med.333，677-85;古論第(Grundy)，2004，丄Clin.Endocrinol.Metab.89，2595-600;以樸實(shí)托(Esposito)等，2004，JAMA291;2978-84;以及布磊大(曰erblad)等，2006;J.Am,Soc.Nephrol.17，695-702;懷特萌(Whitmer)等，2005，BMJ330(7504)，1360)，如-代謝綜合征，也稱為X綜合征或胰島素耐受綜合征，-2型糖尿病，-心血管疾病(例如動(dòng)脈瘤，咽峽炎，心律失常，動(dòng)脈粥樣硬化，心肌病，腦血管意外(中風(fēng))，腦血管疾病，先天性心臟病，充血性心力衰竭，心肌炎，瓣膜病，冠心病，擴(kuò)張性心肌病，舒張期功能障礙，心內(nèi)膜炎，血壓高(高血壓)，肥厚型心肌病及其相關(guān)的心律失常和頭暈，二尖瓣脫垂，心肌梗死(心臟病發(fā)作)，靜脈血栓栓塞，靜脈曲張和肺栓塞，促炎性狀態(tài)，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加(促血栓性狀態(tài))和顱內(nèi)高血壓，-肥胖、過重或正常體重個(gè)體的代謝功能異常(例如血脂障礙，高脂血癥，低HDL和/或高LDL膽固醇水平，高三酸甘油酯血癥，低脂連蛋白水平，葡萄糖耐受受損，胰島素耐受性，HbA,c[糖基化血紅蛋白]水平升高，糖尿病，2型糖尿病，代謝活性降低)，-代謝病或代謝紊亂(異常代謝過程衍生出的或造成的癥狀；可以是先天性的(由于遺傳性酶異常)或獲得性的(由于內(nèi)分泌器官疾病或肝臟等代謝重要器官的衰竭)，-癌癥(例如結(jié)腸直腸癌，乳腺癌，子宮癌，結(jié)腸癌)，-肝病(例如非酒精性脂肪肝，脂肪肝，脂肪變性，肝纖維化，肝硬化)，和-與肥胖和過重有關(guān)的其他繼發(fā)病，如月經(jīng)紊亂，胃食管返流疾病，膽石癥(膽石)，痛，尿失禁，慢性腎衰竭，性腺功能減退(男性)，死產(chǎn)，牽拉標(biāo)志(stretchmarks),黑棘皮病，淋巴水腫，，蜂窩組織炎，癰，擦爛，高尿酸血癥，不動(dòng)，骨關(guān)節(jié)炎，腰背痛，感覺異常性股痛，頭痛，腕管綜合征，癡呆，特發(fā)性呼吸困難，阻塞性睡眠呼吸暫停，通氣不足綜合征，皮克韋坎綜合征，哮喘，抑郁，低自我尊重，身體異形疾病，社會(huì)描繪。已知CB1受體參與許多不一定與肥胖和過重有關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)，如-進(jìn)食障礙疾病，14-成癮性疾病(例如對(duì)大麻、精神興奮藥、尼古丁、酒精、可卡因和麻醉劑成癮)，-精神障礙(例如精神分裂癥，情感分裂性精神障礙，雙相型障礙，焦慮，驚恐性障礙)，-神經(jīng)障礙，-性功能障礙(例如勃起機(jī)能障礙)，-生殖功能障礙(例如多囊卵巢綜合征，不育癥)，_肝病(例如，病毒學(xué)肝炎，其他感染性疾病中的肝功能異常，炎性肝病(例如自身免疫性肝炎)，酒精性肝病，中毒性肝病，肝腫瘤(如肝臟細(xì)胞癌，肝細(xì)胞癌，肝癌，膽管癌，肝毒細(xì)胞瘤，肝臟血管肉瘤，肝巨噬細(xì)胞癌，其他肝肉瘤)，脂肪肝，非酒精性脂肪肝肝纖維化，肝硬化，肝臟硬化癥的門靜脈高壓，代謝性肝病(如血色病，威爾遜病，吉耳伯綜合征，克-納二氏綜合征，杜賓一約翰遜綜合征，羅特綜合征))，-纖維化相關(guān)疾病(如胰和肺囊性纖維變性，心肌心內(nèi)膜纖維化，特發(fā)性心肌病，特發(fā)性肺纖維變性，彌散性實(shí)質(zhì)性肺病，縱隔纖維變性，骨髓纖維化，輸精管切除術(shù)后疼痛綜合征，腹膜后纖維化，進(jìn)行性塊狀纖維變性，增生性纖維變性，增生性纖維變性，鐮狀細(xì)胞貧血可造成脾擴(kuò)大和最終的纖維變性)，-以及其他臨床適應(yīng)癥如癲癇，骨質(zhì)疏松，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎性腸病(潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)，充血性阻塞性肺病(COPD)，炎癥，炎癥疼痛，動(dòng)脈粥樣硬化，腹瀉，哮喘，便秘，皮膚病，青光眼和落發(fā)。由于肥胖會(huì)導(dǎo)致各種身體系統(tǒng)的并存病或顯著提高其風(fēng)險(xiǎn)(見Bays，2004，ObesityResearch,12，1197-1211)，因此將CB1調(diào)節(jié)劑與用于治療這些疾病的藥物組合也是有用的，所述疾病包括i)心血管(高血壓，充血性心肌病，靜脈曲張，肺栓塞，冠心病[CHD]，神經(jīng)疾病(中風(fēng)，特發(fā)性顱內(nèi)高血壓，感覺異常性股病)，ii)呼吸器官疾病(呼吸困難，阻塞性睡眠呼吸暫停，通氣不足綜合征，皮克韋坎綜合征，哮喘)，iii)肌肉骨骼疾病(不動(dòng)，退行性骨關(guān)節(jié)炎，腰背痛)，i"皮膚并(萎縮紋或"牽拉標(biāo)志"，下肢靜脈淤滯，淋巴水腫，蜂窩組織炎，擦爛，癰，棘皮癥，皮贅)，V)胃腸疾病(胃食管返流疾病，非酒精性脂肪肝/脂肪肝，膽石癥，疝，結(jié)腸癌)，Vi)泌尿生殖疾病(壓力性尿失禁，肥胖相關(guān)腎小球病，乳腺癌和子宮癌)，vii)心理疾病(抑郁和低自我尊重，生活質(zhì)量低)，以及viii)內(nèi)分泌疾病(代謝綜合征，2型糖尿病，血脂障礙，女性雄激素過多癥，多囊卵巢綜合征，痛經(jīng)，不育癥，妊娠并發(fā)癥，男性性腺功能減退癥)將CB1調(diào)節(jié)劑與用于治療可能與肥胖無關(guān)'的疾病如進(jìn)食障礙疾病、成癮性疾病、精神障礙、神經(jīng)障礙、性功能障礙、生殖功能障礙、J干病、纖維化相關(guān)疾病以及可能與肥胖無關(guān)的其他臨床適應(yīng)癥的藥物組合也是有用的。發(fā)明概述本發(fā)明提供了一類調(diào)節(jié)大麻素受體CB1活性的吡唑化合物。以下公布涉及具有CB1調(diào)節(jié)活性的其他吡唑化合物WO1997021682，WO1997019063，WO2000046209，WO2001058869，WO200129007，WO2003088968，WO2003020217，WO2004052864，，WO2005080343，WO2006067443，WO2006087480，WO2006133926，EP00576357，EP00658546，US20030199536，US20040119972，US20040192667，US2005026128I,US20050624941，US2006028084，US20060509367，J.Med.Chem.199942，769-776，Biochem.Pharmacol,2000，60，1315-1323，J.Med.Chem.2003,46，642-645，Bioorg&Med.Chem.Lett.2004，14，2393-2395，CurrentMed.Chem.2005，12，1361-1394。如上所述，本發(fā)明化合物用于治療肥胖和過重，預(yù)防體重增加，以及用于治療上述受益于抑制CB1受體的正常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的疾病和癥狀。如上所述，這種疾病和癥狀包括肥胖和過重、與肥胖和過重直接或間接相關(guān)的那些疾病和病癥(例如代謝綜合征，2型糖尿病，心血管疾病，代謝性疾病，癌癥，肝病，和其他繼發(fā)病)以及一些可能與肥胖無關(guān)的疾病和病癥(例如進(jìn)食障礙疾病，成癮性疾病，精神障礙，神經(jīng)障礙，性功能障礙，生殖功能障礙，.肝病，纖維化相關(guān)疾病和其他臨床適應(yīng)癥)。它們被用于調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的體重和能量消耗，用于調(diào)節(jié)涉及代謝綜合征的血漿參數(shù)如低HDL和/或高LDL膽固醇水平和/或小致密LDL顆粒，高甘油三酯水平，低脂連蛋白水平和高HbA,c[糖基化血紅蛋白]水平，用于調(diào)節(jié)代謝綜合征的其他特征如葡萄糖耐受受損，胰島素耐受性，腹內(nèi)和腹部周圍脂肪組織過多，非酒精性脂肪肝，脂肪肝，脂肪變性，肝纖維化，肝硬化，肝腫瘤，代謝性肝病和高血壓。本發(fā)明化合物顯示出不同理化性質(zhì)并且對(duì)于調(diào)節(jié)外周CB1受體和不同程度中樞CB1受體是有效的。本發(fā)明的那些化合物對(duì)CB1受體的中樞作用較低，可降低誘導(dǎo)神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)系統(tǒng)副作用的傾向。待批國際專利申請(qǐng)PCT/EP2005/005726涉及下式所示具有CB1受體調(diào)節(jié)活性的化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage17</image>其中A,是氫、-COOH、或四唑基，A2是氫、-COOH、四唑基、-CN、-CF3、-COR^-S02R6、-OR7、-NR7R8、-NHCOR6、或->17802118，前提是A,和A2之一是-COOH或四唑基；p是0或l，A3是苯基或環(huán)烷基，任一可任選被R4和/或R5取代；q是0或l;Rt是鍵、或-(CH2)aB"CH2)b-，其中a和b獨(dú)立為O、1、2或3，前提是a+b不大于4，且Bi是國CO-、-O-、-S-、-SO-、-SOr、-CH2-、-CHOH^-NR7-。R2是鍵、-((^2)^1((^2)1)-或-[((^2)31((:112)13]1^4-[((:112)(32((^2)(1]1-，其中，a、b和B,如在R,中的定義；B2如在B,中的定義，c和d獨(dú)立為0、1、2或3;前提是a+b+c+d不大于6，n和m獨(dú)立為0或1，且A4是具有3-8個(gè)環(huán)原子的任選被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、d-C4垸基、環(huán)垸基、-OR9、氧代或-順7118中的一個(gè)或多個(gè)取代的單碳環(huán)或單雜環(huán)；.R3是氫、C廣C4烷基、環(huán)垸基、-CF3、-OR9、-NR7R8、-(CH^COR^-(CH2)sS02R6、-(CH2)sNR7COR6、-(CH2)sNR7COOR8、-(CH^NI^SOzR^其中，s是1、2、3或4;R4和R5獨(dú)立為-R9、-CN、-F、-CI、-Br、-OR9、-NR7R8、-NR7COR6、-NRvSOzR^、-COR6、-SR9、-SOR9、-SOzR^-(。1隱<:4烷基)0119、-((^-(:4烷基^117118、隱(C,-C4垸基)NR7COR6、-(CI-C4垸基)NR7COOR8、-(d-Q烷基)NR7S02R6、-(C廣C4烷基)COR6、-((31-(:4烷基)802116、-NR7COOR8、或-[N-(CrC4垸基)]墨四唑基；R6是C,-C4垸基，環(huán)烷基、《？3或^117118;R7和Rs獨(dú)立為氫，C,-C4垸基或環(huán)烷基；和R9是氫、C,-C4烷基、環(huán)垸基，完全或部分氟化的CVC4垸基。本發(fā)明所涉及的化合物與PCTEP2005/005726中那些化合物在結(jié)構(gòu)上不同，主要在于-Rr基禾口/或-N(R2)-R3-A2基的相同性。發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了一種式(I)的化合物，或其鹽、水合物、溶劑合物、單獨(dú)對(duì)映體或N-氧化物其中A,是氫、-COOH、或四唑基，A2是氫、-COOH、四唑基，前提是A,和八2之一是-COOH或四唑基；p是0或l，A3是苯基或環(huán)烷基，任一可任選被R4和/或Rs取代；q是0或1;R3是氫、C,-C4烷基、環(huán)烷基、-CF3、或-0119;R4和R5獨(dú)立為-R"-CN、-F、-Cl、-Br、-OR9、-NR7R8、-NR7COR^、-NR7S02R6、-COR6、-SR9、扁SOR9或陽S。2R6;R6是Q-C4垸基，環(huán)烷基、-CF3或-NR7R8;R7和Rs獨(dú)立為氫，C,-C4垸基或環(huán)烷基；R9是氫、CVC4烷基、環(huán)烷基，或完全或部分氟化的C,-C4烷基；R!是(i)鍵，或(ii)-(CH^B^CH^-,其中，a和b獨(dú)立為O、1、2或3，前提是a+b不大于4;或(iii)-QRioXR")-*、-C(R10)(R")-O-*、-QRwXRJCHr*、-C(Rk))(R")CH2-0陽承、-CHARwXR")-*、-CH^RjoXR^-O-*、-CH2-0-C(Rk)XRiiP或-C(Rk))(Rh)-0-CH2J，其中，用星號(hào)表示的鍵連接于吡唑環(huán)R2是式-Qr[A4]v-[Q2]w-的二價(jià)基；A4是具有3-8個(gè)環(huán)原子的任選被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、Q-C4垸基、環(huán)烷基、-OR9、氧代或-NR7Rs中的一個(gè)或多個(gè)取代的單環(huán)碳環(huán)或單環(huán)雜環(huán)；v和w獨(dú)立為0或1;當(dāng)w是0時(shí)，Qi是-C(RkO(Ru)-、-CH2-C(R10)(Rii)-CH2-、或任一取向的-C(Rk))(R")CH2-、或-CH2-B-C(R,o)(Rii)-;和當(dāng)w是l時(shí)，(i)Qi是-C(R13)(R14)-、-CHrC(R13)(R14)-CHr、或任一取向的-C(R13)(R14)CHr、或-CH2-B-C(R^(R")-，q2是-C(Rk))(R")-、或任一取向的-C(Rk))(Rh)-B-、-B-CHrQRioXRu)-、-B-CXI^XR^-CHr或-CH2-B-C(R1())(Rii)-;或(ii)是-C(R!o)(Ru)-、-CHrCXRwXR^-CHr、或任一取向的-QRwXR^CHrB-,或-CH2-B-C(R,o)(Rn)-，Q2是-C(R^(R")-、或任一取向的-C(R13)(R14)-B-、-B-CH2-C(R13)(R14)-、-B-C(R13)(R14)-CHr、或-CH2-B-C(R13)(R")-;B是-O-、-CH(OH)-、-SOr、-CH2-或-NR7-;B是-CO-、-O-、-S-、-SO-、-S02-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CHOH^-NR7;19R!o是氫，Ru是(CVC3)烷基或-0H;或者111()和Ru都是(C,-C3)垸基；或者RjO和R與它們所連接的碳原子一起形成(CVC5)環(huán)烷基環(huán)；和Ru和R"獨(dú)立為氫或(C,-C3)垸基；或Ru和R"都是(C,-C3)烷基；或Ru和R,4與它們所連接的碳原子一起形成(C3-C5)環(huán)烷基環(huán)。在如上面本發(fā)明第一個(gè)方面所述的化合物中A4當(dāng)存在時(shí)可以是具有3-8個(gè)環(huán)原子的任選被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C,-C4垸基、環(huán)烷基、-OR9、氧代或-NR7Rs中的一個(gè)或多個(gè)取代的單環(huán)碳環(huán)或單環(huán)雜環(huán)；和Bj當(dāng)存在時(shí)可以是-CO-、-O-、-S-、-SO-、-S02-、-CH2-、-CHOH-或-NR7;和R,0可以是氫，Ru可以是(C廣C3)垸基；或Rn)和Ru可以都是(C,-C3)烷基；或Rj。和R與它們所連接的碳原子一起形成(C3-C5)環(huán)垸基環(huán)。因此，本發(fā)明包括式(I)的化合物，或其鹽、水合物、溶劑合物、單獨(dú)對(duì)映體或N-氧化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中A,是氫、-COOH、或四唑基，A2是氫、-COOH、或四唑基，前提是A,和A2之一是-COOH或四唑基；p是0或l，A3是苯基或環(huán)烷基，任一可任選被R4和/或R5取代；q是0或l;R3是氫、C,-C4垸基、環(huán)垸基、-CF3、或-OR9;Rj和R5獨(dú)立為-Rg、-CN、-F、-Cl、-Br、-OR9、-NR7R8、-NR7COR6、-NR7S02R6、-COR6、-SR9、-SOR9、或陽S。2R6;R6是C,-Q垸基、環(huán)垸基、-CF3或-NR7R8;R7和Rs獨(dú)立為氫、CrCV烷基、-CF3、或環(huán)烷基R9是氫、CVC4垸基、環(huán)垸基，完全或部分氟化的CVC4烷基；R是(i)鍵，或(ii)-(CH2)3,(CH2)b-，其中，a和b獨(dú)立為0、1、2或3，前提是a+b是l、(iii)、母10)(1^)-0-*、-C(Rk))(Ru)CH2-承、-CXRkjXRJCPVO-*、-CHsQRwXR")-*、-CHzCWoXRJ-O-*、隱CH2-0-C(Rk))(RiiK或-C(Rk))(Rii)-0-CH,，其中，用星號(hào)表示的鍵連接于吡唑環(huán)；R2是式-q,-A4-[Q2]Z的二價(jià)基，其中，用星號(hào)表示的鍵連接于A2。A4是(i)具有3-8個(gè)環(huán)原子的任選被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C廣C4垸基、環(huán)垸基、-OR9、氧代或-NR7R8或S02R6中的一個(gè)或多個(gè)取代的單環(huán)碳環(huán)；或(ii)具有4-8個(gè)環(huán)原子的任選被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C廣C4垸基、環(huán)烷基、-OR9、氧代或-NR7R8或S02R6中的一個(gè)或多個(gè)取代的單環(huán)雜環(huán)；w是0或1;當(dāng)w是0時(shí)，Qi是-C(R,o)(Ru)-、-CH2-C(Rk))(Rh)-CH2-、或任一取向的畫C(Rk))(Rh)CH2陽、或-CH2隱B-C(R!o)(Ru)-;和當(dāng)w是l時(shí)，(i)Q,是-C(R13)(R14)_、-CHz-CXRuXR^-CHr、或任一取向的-C(R13)(R14)CH2-、或-CH2-B-C(Rn)(R")-，q2是-C(RkO(Ru)-、或任一取向的-C(Rk))(Ru)-B-、-B-CHr^RwXRu)-、-B-CXRwXRJ-CHr或-CHrB-C^oXRu)-;或(ii)Qi是-C(R!o)(Ru)-、-CH2-C(R10)(R)-CH2-、或任一取向的-C(R10)(Rii)CHrB-、或-CH2-B-C(Rk))(Ru)-，Q2是-C(Ru)(R,4)-、或任一取向的-C(R13)(R14)-B-、-B-CHrCXRuXR")-、-B-C(R13)(Ri4)-CHr、或-CH2-B-C(R13)(R14)-;B是-O-、-CH(OH)-、-S02-、《112-或-服7-，前提是當(dāng)B直接連接于A2時(shí)，則B不是-O-、-SOr或-NRr;B!是-CO-、-O-、-S-、-SO-、-S02-、-CH2-、-CHCH3-、-01(0印-或-服7-;Rm是氫，Ru是(C,-C3)烷基或-OH;或R!o和Ru都是(C廣C3)垸基；或R10和Ru與它們所連接的碳原子一起形成(C3-C5)環(huán)烷基環(huán)；和R!3和R!4獨(dú)立為氫或(Ci-C3)垸基；或Ru和R!4都是(CrC3)烷基；或Ru和R"與它們所連接的碳原子一起形成(C3-C5)環(huán)垸基環(huán)。本發(fā)明的另一個(gè)方面是一種包含式(I)的化合物或其鹽、水合物、溶劑合物或N-氧化物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。對(duì)于本發(fā)明涉及的可口服給藥的化合物，根據(jù)己知藥物化學(xué)原則，優(yōu)選化合物的最大分子量為750，或者更有效最大為650。本發(fā)明所涉及的化合物抑制大麻素受體CB1的正常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性。因此，本發(fā)明的其他方面是(i)式(I)的化合物或其鹽、水合物、溶劑合物或N-氧化物在制備用于治療受CB1受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性介導(dǎo)的疾病或病癥的組合物中的應(yīng)用。這種疾病的例子已在上文中列出；和(ii)一種治療受CB1受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，該方法方法包括給予患有這種疾病或病癥的對(duì)象有效量的式(I)的化合物或其鹽、水合物、溶劑合物或N-氧化物。同樣，這種治療的例子已在上文中列出。術(shù)語文中，術(shù)語"(CVCb)垸基"指具有a至b個(gè)碳原子的直鏈或支鏈垸基，其中a和b是整數(shù)。因此，例如，當(dāng)a是l而b是6時(shí)，該術(shù)語包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。文中所用的術(shù)語"碳環(huán)"是指最多具有16個(gè)全部為碳的環(huán)原子的單環(huán)基、二環(huán)基或三環(huán)基，包括芳基和環(huán)烷基。文中所用的術(shù)語"環(huán)垸基"是指具有3-8個(gè)碳原子的單環(huán)飽和碳環(huán)基，包括，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。文中所用的非限制性的術(shù)語"芳基"是指單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)芳基，包括具有兩個(gè)通過共價(jià)鍵直接連接的單環(huán)碳環(huán)芳環(huán)的基。這類基的示例是苯基、聯(lián)苯基和萘基。文中所用的非限制性術(shù)語"雜芳基"是指含有一個(gè)或多個(gè)選自S、N和O的雜原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，包括具有通過共價(jià)鍵直接相連的兩個(gè)這類單環(huán)或通過共價(jià)鍵直接相連的一個(gè)這類單環(huán)和一個(gè)單環(huán)芳環(huán)的基。這類基的示例是噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、異噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡淀基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、(I引哚基和吲唑基。文中所用的非限制性術(shù)語"雜環(huán)基"或"雜環(huán)的"包括如上所定義的"雜芳基"，還指含有一個(gè)或多個(gè)選自S、N和O的雜原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)非芳族基，以及由含有一個(gè)或多個(gè)這種雜原子的單環(huán)非芳族基與另一個(gè)這種基或與單環(huán)碳環(huán)基共價(jià)連接所組成的基團(tuán)。這類基的示例是吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯垸基、嘧啶基、嗎啉基、哌嗪基、吲哚基、嗎啉基、苯并呋喃基、吡喃基、異噁唑基、苯并咪唑基、亞甲基二氧苯基、亞乙基二氧苯基、馬來酰亞胺基和琥珀酰亞胺基。除非在文中出現(xiàn)的地方另有說明，應(yīng)用于文中任何部分的術(shù)語"取代"是指最多被四個(gè)相容的取代基取代，各取代基獨(dú)立地為，例如，(CVQ)垸基、(d-C6)烷氧基、羥基、羥基(CVC6)垸基、巰基、巰基(CrC6)烷基、(d-C6)烷硫基、鹵素(包括氟、溴和氯)、完全或部分氟化的(C,-C3)烷基、(CrC3)垸氧基或(d-C3)垸硫基如三氟甲基、三氟甲氧基和三氟甲硫基、硝基、腈基(-CN)、氧代、苯基、苯氧基、具有5-6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜芳基或雜芳氧基、四唑基、-COORA、國CORA、-OCORa、-S02Ra、-CONRaRb、-S02NRaRb、-NRaRb、OCONRaRb、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBS02ORA或-NRAC0NRAR8，其中1^和118獨(dú)立地是氫或(C,-C6)烷基，或者在RA和RB與同一個(gè)N原子相連時(shí)，RA和RB—起與該氮原子形成環(huán)氨基環(huán)如嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)或哌嗪環(huán)。當(dāng)取代基是苯基，苯氧基或者有5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜芳基或雜芳氧基時(shí)，其苯基或雜芳環(huán)本身可以被上述除苯基、苯氧基、雜芳基或雜芳氧基以外的任何取代基取代。"任選的取代基"可以是上述取代基中的一種。23文中所用的術(shù)語"鹽"包括堿加成鹽、酸加成鹽和季銨鹽。本發(fā)明化合物可與以下所列的堿形成鹽(包括藥學(xué)上可接受的鹽)例如，堿金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈣、氫氧化鋇和氫氧化鎂；有機(jī)堿，諸如N-甲基-D-葡糖胺、膽堿三(羥甲基)氨基-甲烷、L-精氮酸、L-賴氨酸、N-乙基哌啶、二芐胺等。那些為堿性的化合物(I)可與以下所列的酸形成鹽(包括藥學(xué)上可接受的鹽)無機(jī)酸，例如，氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等；有機(jī)酸，例如乙酸、酒石酸、丁二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、水楊酸、貯檬酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。，為回顧合適的鹽可見斯塔哈(Stahl)和渥木斯(Wermuth)撰寫的《藥用鹽手冊(cè)特性、選擇和應(yīng)用》(HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse)(德國威利出版社(Wiley-VCH，Weinheim，Germany),2002)。術(shù)語'溶劑合物，在文中用來描述包含本發(fā)明化合物和化學(xué)計(jì)量量的一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子(如乙醇)的分子絡(luò)合物。當(dāng)所述溶劑是水時(shí)釆用術(shù)語'水合物'。由于存在不對(duì)稱原子或旋轉(zhuǎn)限制，本發(fā)明所涉及的化合物可采取一種或多種立體異構(gòu)形式存在，可作為許多在各個(gè)手性中心具有r或s立體化學(xué)的立體異構(gòu)體或作為在各個(gè)手性軸具有R或S立體化學(xué)的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體存在。本發(fā)明包括所有這些對(duì)映體和非對(duì)映體以及它們的混合物。本發(fā)明化合物包括上文定義的式(I)的化合物，包括其所有多晶型物和結(jié)晶形式、如下文所定義的它的前藥和異構(gòu)體(包括光學(xué)、幾何互變異構(gòu)體)以及同位素標(biāo)記的式(I)的化合物。所謂式(I)的化合物的'前藥'也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。因此，某些本身可能具有極低或不具有藥理學(xué)活性的式(I)的化合物的衍生物當(dāng)給予機(jī)體內(nèi)或機(jī)體上時(shí)例如通過水解切割可轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂兴杌钚缘氖?I)的化合物。這種衍生物被稱為"前藥"。關(guān)于前藥應(yīng)用的進(jìn)一步信息可在《前藥一新遞送系統(tǒng)》(Pro-d,asNovelDeliverySystems),第14巻，ACS專題論文集叢書(ACSSymposiumSeries)(T.休古持(T.Higuchi)和V丄斯特拉(V丄Stella))以及《藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆載4本》(BioreversibleCarriersinDrugDesign),巾白力口蒙出版社(PergamonPress),1987(E.B.Roche編，美國藥學(xué)協(xié)會(huì)；C.S.拉耳生(C.S.Larsen)和J.噢斯特咖的(J.0stergaard)，前藥設(shè)計(jì)禾卩應(yīng)用(Designandapplicationofprodrugs),選自《藥物設(shè)計(jì)和遞送手冊(cè)》(TextbookofDrugDesignandDiscovery),第三版，2002，TF出版社(TayIorandFrancis))。例如，可用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的叫做"前體部分(pro-moiety)"的某些部分代替式(I)的化合物中存在的適當(dāng)官能度來自在本發(fā)明所述的前藥，其描述見，例如，H.班的咖(H.Bundgaard)寫的《前藥設(shè)計(jì)》(DesignofProdrugs)(伊斯維爾出版社(Elsevier)，1985)。這種例子可以是羧基前藥(如氨芐青霉素的氨芐青霉素戊酰氧基甲酯前藥中使用的-CO-0-CH2-0-CO-tBu)，酰胺前藥(-CO-NH-CH2-NAlk2)或脒前藥(-C^N-0-CH3)-NH2)。本發(fā)明的范圍還包括式(I)的化合物的代謝物，即給予藥物后在體內(nèi)形成的化合物。代謝物的一些例子包括(i)當(dāng)式I的化合物含有甲基時(shí)，其羥甲基衍生物(-CH3—-CH2OH):(ii)當(dāng)式I的化合物含有垸氧基時(shí)，其羥基衍生物(-OR—-OH);(iii)當(dāng)式I的化合物含有叔氨基時(shí)，其仲氨基衍生物(-NRiR2—-NHR或陽麗R2);(iv)當(dāng)式I的化合物含有仲氨基時(shí)，其伯氨基衍生物(-NHR"-NH2);(v)當(dāng)式I的化合物含有苯基時(shí)，其苯酚衍生物(-Ph—-PhOH);和(vi)當(dāng)式I的化合物含有酰胺基時(shí)，其羧酸衍生物(-CONH2—COOH)。對(duì)于依據(jù)本發(fā)明上述方面的應(yīng)用，化合物(I)中可以存在采取任何相容組合形式的以下結(jié)構(gòu)特征基歷4^前提是，A!和A2之一是-COOH或四唑基，A,、A2獨(dú)立為氫、-COOH、或四唑基。通常優(yōu)選A,是四唑基。在許多優(yōu)選實(shí)施方式中A,是四唑基而A2是氫?；杍A3是苯基或環(huán)烷基，如環(huán)戊基或環(huán)己基，任選被R4和/或R5取代。目前優(yōu)選的情況是A3是苯基，任選被R4和/或R5取代。取代基R4和/或R5已在上文中定義，但目前優(yōu)選的情況是它們獨(dú)立選自氫、-F、-CN或-Cl，當(dāng)A3是苯基或6-元雜芳基時(shí)，式(I)所示連接于-(CH2)q-的苯環(huán)A3和中的任何R4和Rs取代基將通常位于那些環(huán)的對(duì)位和/或鄰位。例如，在式(I)所示連接于-(CH2)q-的苯環(huán)中R4可以是氫而R5可以是氫并在-(CH2)q-的對(duì)位，且單獨(dú)地或與該特征組合，當(dāng)A3是苯基或6-元雜芳基時(shí)，A3中的R4可以是氫而R5可以不是氫并位于-(CH2)p-的鄰位。指數(shù)p和q獨(dú)立為0或1，但目前優(yōu)選的情況是p和q各自為0。二份基R，Rj已在上文中定義。在該殘基中，例如，當(dāng)Ri不是鍵時(shí)Rn)可以是氫而Ru可以是甲基、羥基或乙基；或Ru)和Ru可以各自獨(dú)立為甲基或乙基；或Ru)和Rn與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。當(dāng)R!是-(CH2)aB"CH2)b-時(shí)，a和b獨(dú)立為0、1、2或3，前提是a+b不大于4，且B,是-CO-、陽O-、國S-、-SO-、-S02-、-CH2-、-CHCH3-、-01011-或"^117-，其中R7可以是，例如，氫、甲基或乙基。例如a和b可以各自為l，或a可以是1而b是0。在許多優(yōu)選情況下B！殘基是-CH2-和-0-。二價(jià)基Ri的具體例子包括-CHr、-CH(OH)-、-CH(CH3)-、-^20-*(其中，用星號(hào)表示的鍵連接于吡唑環(huán))和-CH20CH2-。殘基R2已在上文中定義為式-Qr[A4]v-[Q2]w-的二價(jià)基。在Q！以及在Q2(當(dāng)存在時(shí))中，Ru)可以是氫而Rn可以是甲基或乙基；或Ru)和Rn可以各自獨(dú)立為甲基或乙基；或Rn)和Rn與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)；和Rn和R"可以獨(dú)立為氫、甲基或乙基；或Ru和R"可以都獨(dú)立為甲基或乙基；或Ru和RH與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。A4當(dāng)存在時(shí)通常是芳環(huán)，但A4環(huán)的例子包括，例如，二價(jià)哌啶，哌嗪，在一個(gè)環(huán)氮原子上任選被甲基取代的哌嗪，嗎啉，環(huán)丙烷，環(huán)丁垸，環(huán)戊烷，環(huán)己烷，環(huán)庚烷，或2-氧代-吡咯烷殘基，或二價(jià)亞苯基或具有5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜亞芳基殘基，如上述式(I)所定義可任選被R4和/或R5取代，A4環(huán)殘基的例子包括以下這些上述式(I)所定義都可任選被R4和/或R5取代R2殘基的具體例子包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中，連接酰胺氮的鍵用星號(hào)表示，且苯環(huán)可任選被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、d隱C4烷基、環(huán)丙基、-OR9、氧代或-NR7Rs取代，其中，119是氫，C廣Q烷基或-CF3，且R7和R8獨(dú)立為氫或CrQ烷基。在上述取代基中優(yōu)選-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、OCF3。當(dāng)A2是-S02R6、-OR9、-NR7R8、-NR7COR6、或-服78021^時(shí)，則Re可選自，例如，甲基、乙基、-CF3、環(huán)丙基、-NH2、-NH(CH3)、或-風(fēng)013)2;R7可選自，例如，氫、甲基、乙基、-CF3和環(huán)丙基；和Rs可選自，例如，氫、甲基、乙基、環(huán)丙基和-CF3?；梛如式(I)所定義，R3可以是，例如，氫、甲基、乙基、環(huán)丙基、-CF3、-(CH2)sCOCH3、-(CH2)sS02CH3、-(CH2)sNHCOCH3、-(CH2)sNHCOOCH3、或-(CH2)sNHS02CH3，其中，s是2、3或4，或者通常是l。然而在許多優(yōu)選實(shí)施方式中R3將通常是氫。皋尿C層，A頗沐類智式(I)的基團(tuán)-C(-0)N(R3)(R4)A2的具體例子包括式(A)-(J)所示的那些<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中，.R10、Rn、R,3和Rw如上文所定義；R^和Rw獨(dú)立選自氫、(C廣C6)烷基、陽F、-CF3、-OCF3、-Br、-Cl、-OCH3、-CH3、-CN、(C廣C6)垸基磺酰基、-COOH、或四唑基。Rzo選自F、-CF3、-OCF3、-Br、-Cl、-OCH3、-CH3、畫CN、-OH或-COOH。當(dāng)提及式(AHJ)時(shí)，雜芳環(huán)中的任何取代基當(dāng)然必須符合已知藥物化學(xué)原則。例如，含氮雜芳環(huán)中的任何取代基或CN不可能都與氮原子相鄰，因此預(yù)計(jì)這種取代基可作為良好的離去基團(tuán)，這就意味著在體內(nèi)這種化合物與親核部分反應(yīng)的潛力大，導(dǎo)致共價(jià)鍵形成，這通常被認(rèn)為有潛在毒性而不受歡迎。還例如，有可能任何OH取代基將與氮原子相鄰因此這種化合物將導(dǎo)致潛在毒性。在上述的基團(tuán)(A)-(J)中，式(E)中的Rw、Rn、Rw和Rw如上文所定義，通常出現(xiàn)在優(yōu)選的本發(fā)明化合物中。在(E)的這種情況中，R,o可以是，例如，氫或甲基，Ru可以是，例如，甲基或乙基，且Ri8和R^可以獨(dú)立選自，例如，氫、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、和甲基磺?；?。本發(fā)明化合物的一個(gè)具體亞類由式(IA)的化合物構(gòu)成-R廣是-CHr、-CH(OH)-、-CH(CH3)-、-020-*或-0120012-，其中用星號(hào)表示的鍵連接于吡唑環(huán)；Rn)是氫而Ru是甲基；或Rk)和Ru都是甲基；或R^和Ru與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)；R4、R5、R4，和Rs，獨(dú)立選自氫、-F、-CN和-Cl;禾口Rj8和Ri9獨(dú)立選自氫、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、和甲基磺酰基。在化合物(IA)中，當(dāng)Rn)是氫而Ru是甲基時(shí)，Rio和Rn所連接的碳原子的立體化學(xué)構(gòu)型優(yōu)選為R。在化合物(IA)中，R4可以是，例如，氫，而Rs可以不是氫并位于對(duì)位。單獨(dú)地或與該特征組合，在化合物(IA)中，R4'可以是，例如，氫，而R5'可以不是氫并位于鄰位。具體的本發(fā)明化合物包括本文實(shí)施例中的那些。本發(fā)明化合物作用于中樞和外周大麻素受體CB1。一些化合物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用較小，即化合物不容易跨越血腦屏障且與中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的副作用關(guān)聯(lián)較少。本發(fā)明化合物通過抑制大麻素受體CB1的天然信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能對(duì)其進(jìn)行調(diào)節(jié)。這種化合物因此是CB1受體拮抗劑、反激動(dòng)劑、或部分激動(dòng)劑。術(shù)語"CB1拮抗齊l」"或"大麻素受體CBl拮抗劑"是指與受體結(jié)合或在其附近并缺乏活化受體本身的任何真正能力的化合物。CB1拮抗劑因此可防止或降低CB1激動(dòng)劑如內(nèi)源激動(dòng)劑N-花生四烯酰乙醇酰胺(anandamide)對(duì)受體的功能活化或占據(jù)。該術(shù)語是本領(lǐng)域熟知的。術(shù)語"CB1反激動(dòng)劑"或"大麻素受體CB1反激動(dòng)劑"是指結(jié)合受體并顯示出與CB1受體激動(dòng)劑相反的藥理學(xué)作用的化合物。反激動(dòng)劑可有效抵抗無需配體作用而具有固有活性(也稱為'組成型活性')的某些類型的受體。該術(shù)語是本領(lǐng)域熟知的。本領(lǐng)域同樣熟知的是，這種CB1反激動(dòng)劑也叫做CB1拮抗劑，這兩種類型的一般特性是相同的。因此，在本發(fā)明文中，術(shù)語"CB1拮抗劑"通常被理解為包括上文定義的"CB1拮抗劑"和"CB1反激動(dòng)劑"。術(shù)語"CB1部分激動(dòng)劑"或"大麻素受體CB1部分激動(dòng)劑"是指作用于與完全激動(dòng)劑相同的受體但產(chǎn)生較弱最大藥理學(xué)反應(yīng)并具有低固有活性水平的化合物。該術(shù)語是本領(lǐng)域熟知的。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，"CB1調(diào)節(jié)劑"或"大麻素受體CB1調(diào)節(jié)劑"是CB1拮抗劑或反激動(dòng)劑化合物。本發(fā)明化合物用于治療受CB1受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性介導(dǎo)的疾病或病癥。這種疾病和癥狀的例子以及它們的治療方法已在上文中列出。不加限制的，它們包括肥胖和過重，預(yù)防體重增加，治療與肥胖直接或間接相關(guān)的疾病和癥狀(例如代謝綜合征，2型糖尿病，心血管疾病，肥胖、過重或正常體重個(gè)體的代謝功能異常，代謝病或代謝紊亂，癌癥，肝病和上面提到的其他繼發(fā)病)，以及治療不一定與肥胖有關(guān)的疾病和病癥(例如進(jìn)食障礙疾病，成癮性疾病，精神障礙，神經(jīng)障礙，性功能障礙，生殖功能障礙，肝病，纖維化相關(guān)疾病和上述其他臨床適應(yīng)癥)。它們可用于調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的體重和能量消耗以及用于調(diào)節(jié)涉及代謝綜合征的主要組分，如腹部脂肪過多，引起動(dòng)脈粥樣化的血脂障礙(HDL-C、甘油三酯、LDL、載脂蛋白B、脂連蛋白水平異常)，高血壓，高血糖，高尿酸血癥，非酒精性脂肪肝/肝脂肪變性，肝臟轉(zhuǎn)氨酶、，谷氨酰-轉(zhuǎn)移酶和微白蛋白尿升高。本發(fā)明化合物具有不同理化特性并可用于調(diào)節(jié)外周CB1受體和不同程度中樞CB1受體。那些與對(duì)CB1受體有較低中樞作用有關(guān)的本發(fā)明化合物誘導(dǎo)神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)系統(tǒng)副作用的傾向可能降低。本發(fā)明化合物可與用于治療肥胖的其他治療劑組合，所述治療劑通過不同作用模式發(fā)揮作用，如對(duì)飽腹感或饑餓信號(hào)的中樞作用，渴望機(jī)制，食欲調(diào)節(jié)，來普汀/胰島素/中樞神經(jīng)系統(tǒng)途徑，胃腸-神經(jīng)途徑，代謝率，能量消耗，食物攝取，脂肪儲(chǔ)存，脂肪排泄，胃腸動(dòng)力，脂肪生成，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，糖原分解，糖降解，脂解等等，包括單胺能調(diào)節(jié)劑(抑制劑，激動(dòng)劑，拮抗劑，類似物)(NA(去甲腎上腺素)，5-HT(血清素)，DA(多巴胺))受體或轉(zhuǎn)運(yùn)分子，神經(jīng)離子通道，來普汀或來普汀受體，神經(jīng)肽Y受體，PP(胰多肽)，PYY，蛋白YY3-36，生長素釋放肽或生長素釋放肽受體，促胃動(dòng)素或促胃動(dòng)素受體，食欲肽或食欲肽受體，鈴蟾肽或鈴蟾肽樣肽受體，促生長素抑制素或促生長素抑制素受體，MCH&(黑色素濃縮激素受體1)，CNTF(睫狀節(jié)神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)因子)，AgRP(野灰相關(guān)蛋白)，POMC(促阿黑皮素原)，CART(可卡因和安非他明調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄物)，a-MSH(a-黑素細(xì)胞-刺激激素)，MC4(黑皮質(zhì)素-4)或MC3(黑皮質(zhì)素-3)受體，甘丙肽受體，松弛素-3受體，GPR7受體，GPR19受體，GPRW受體，神經(jīng)介素U受體，游離脂肪酸受體，生長激素，那斯法汀(nesfatin)-l，阿片樣物質(zhì)受體，神經(jīng)肽FF受體，PTP-1B(酪氨酸磷酸酶)，PPAR(過氧化物酶體增殖子活化受體)受體，維甲酸X受體雜二聚體，脂連蛋白(也稱為Acrp30)(30kDa的脂肪細(xì)胞補(bǔ)體相關(guān)蛋白)，脂肪酸代謝，H(組胺)受體，CCK-A(膽囊收縮素-A)orCCK-A受體，GLP-1(高血糖素-樣肽-l)或GLP-l受體，胃泌酸調(diào)節(jié)素，腎上腺髓質(zhì)素，DPP-IV(二肽基肽酶IV)，胰島淀粉樣多肽，(3-3-腎上腺素能受體，UCP(解偶聯(lián)蛋白)，甲狀腺受體，甲狀腺-刺激激素受體，l型ll(3-羥基類固醇脫氫酶，淀粉酶，DHEAS(硫酸脫氫表雄酮)，CRH(促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素)或CRH受體，羧肽酶，脂肪酸合成，HMG-CoA還原酶，回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，胃腸脂酶，P57，AMP-激活的蛋白激酶(AMPK)。本發(fā)明化合物可與用于治療代謝綜合征或肥胖相關(guān)疾病的其他治療劑組合，所述疾病如心血管疾病(高血壓，充血性心肌病，靜脈曲張，肺栓塞，冠心病[CHD]，肝硬化)，神經(jīng)學(xué)疾病(中風(fēng)，特發(fā)性顱內(nèi)高血壓，感覺異常性股痛)，呼吸器官疾病(呼吸困難，阻塞性睡眠呼吸暫停，通氣不足綜合征，皮克韋坎綜合征，哮喘)，肌肉骨骼疾病(不動(dòng)，退行性骨關(guān)節(jié)炎，腰背痛，骨質(zhì)疏松癥)，皮膚疾病(萎縮紋或"牽拉標(biāo)志"，下肢靜脈淤滯，淋巴水腫，蜂窩組織炎，擦爛，癰，棘皮癥，皮贅)，胃腸(胃食管返流疾病，非酒精性脂肪肝/脂肪肝，膽石癥，疝，結(jié)腸癌)，泌尿生殖疾病(壓力性尿失禁，肥胖相關(guān)腎小球病，乳腺癌和子宮癌)，心理學(xué)疾病(抑郁和低自我尊重，生活質(zhì)量低)，以及內(nèi)分泌疾病(代謝綜合征，2型糖尿病，血脂障礙，女性雄激素過多癥，多囊卵巢綜合征，痛經(jīng)，不育癥，妊娠并發(fā)癥，男性性腺功能減退癥)。在使用本發(fā)明化合物時(shí)可同時(shí)適當(dāng)降低膳食卡路里攝取和體育鍛煉。應(yīng)理解，對(duì)任何特定患者的具體劑量水平將取決于各種因素，其中包括采用的具體化合物的活性，年齡，體重，一般健康，性別，飲食，給藥時(shí)間，給藥途徑，排泄率，藥物組合以及接受治療的特定疾病的嚴(yán)重性。最佳劑量水平和給藥頻率將通過臨床試驗(yàn)以及制藥領(lǐng)域的要求來決定。然而，對(duì)人類患者給藥時(shí)，本發(fā)明化合物的日總劑量的范圍通常介于lmg至1000mg，當(dāng)然取決于給藥模式。例如，口服給藥可能要求日總劑量為10mg至1000mg，而靜脈給藥僅要求1mg至500mg。日總劑量可采取單次或分份劑量給予，并且可根據(jù)醫(yī)生的決定在本文給出的典型范圍之外。這些劑量以體重約60-100kg的平均人類對(duì)象為基準(zhǔn)。醫(yī)生將容易確定體重在該范圍之外的對(duì)象如嬰兒或老年人，尤其是肥胖患者的劑量?？芍苽浔景l(fā)明涉及的化合物，用于通過與它們的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)相容的任何途徑給藥。可口服給藥的組合物的形式可以是片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、液體制劑和凝膠制劑，諸如口服、局部或無菌的胃腸外溶液或懸浮液。用于口服給藥的片劑和膠囊劑可以是單位劑型，可含有常規(guī)的賦形劑，例如粘合劑，諸如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮；填料，諸如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑，諸如馬鈴薯淀粉，或可接受的潤濕劑如十二烷基硫酸鈉?？筛鶕?jù)通常制藥行業(yè)中熟知的方法對(duì)藥片進(jìn)行包衣?？诜后w制劑的形式可以是例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑，或者可以表現(xiàn)為干燥產(chǎn)品，該產(chǎn)品在使用前與水或其它合適的載體重新構(gòu)建。這類液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，例如懸浮劑，諸如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、葡萄糖槳、明膠氫化的食用脂肪；乳化劑，諸如卵磷脂、失水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(可包括食用油)，諸如杏仁油、分餾的椰子油、油酯如丙三醇、丙二醇或乙醇；防腐劑，諸如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯，或山梨酸，以及如果需要的話，常規(guī)的增香劑或著色劑。活性成分也可以在無菌介質(zhì)中通過胃腸外給藥。根據(jù)使用的載體和濃度，藥物可以懸浮或溶解在載體中。有利的是，將如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑之類的佐劑溶解在載體中。合成本發(fā)明所涉及的化合物(I)的合成有多種合成方案，但是所有的方案都依賴于合成有機(jī)化學(xué)家已知的化學(xué)。因此，可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中描述的且本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的步驟來合成式(I)的化合物。典型的文獻(xiàn)來源是；"高等有機(jī)化學(xué)G^wwc^o^a"/cc/2em/Wo;)"，第4版(威利出版社(Wiley))，JMarch,"綜合的有機(jī)轉(zhuǎn)化(Cow;re/ze朋/veOga"/cT)wwy^ma"o")"，第2版(威禾U出版社)，R.C.Larock，"雜環(huán)化學(xué)手冊(cè)(^a"必ooAo/J%ferac_yc"cC7zem/Wo0"，第2版(帕加蒙出版社)，A.R.卡翠斯基(A.R.Katritzky))，P.G.M.伍茲(P.G.M.Wuts)和T.W.格林尼(T.W.Greene)"有機(jī)化學(xué)保護(hù)基"(Greene'sProtectiveGroupsinOrganicChemistry),第4版(威利出版社)，例如在"6y"Ae^"、"」cc.C/zew.iM."、"CTzem./ev"中找到的綜述文章，或者可以通過在線標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)搜索識(shí)別的主要文獻(xiàn)資源，或如"02，/^"6欲0加(化學(xué)文摘)"或"5^7飾/""之類的次要資源。一般合成途徑下面列出的途徑并不構(gòu)成窮舉。給出的示例條件表示一類并可在上面提到的那些標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)來源中找到。引用的具體參考資料中提到的信息和條件可加以/不加修改/優(yōu)化再用于給定物質(zhì)可將-N(R3)R2-A2部分引入相應(yīng)的羧酸或所述羧酸的保護(hù)形式從而獲得式I的化合物，如以下方案所述:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>方案1因此，HN(R3)R2-A,部分含有親核氮中心而剩余部分可包含最終的取代基、取代基的保護(hù)形式(例如酯)或者采用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)過程可轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K取代基的基團(tuán)(例如將腈轉(zhuǎn)變?yōu)樗倪?。因此，式I的化'合物可直接按照方案1獲得或者在標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化(如除去保護(hù)基)之后獲得。.羧酸可采取活化形式(例如?；然蚧钚怎?，或者可采用合適的偶聯(lián)劑如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和啟動(dòng)子如1-羥基苯并三唑(HOBT)從酸直接制備。式(I)的化合物也可按照上述過程的相關(guān)過程獲得，其中的羧酸衍生物(例如腈、酯或酰胺)或其他合適前體在形成酰胺之后被轉(zhuǎn)變?yōu)榛鶊F(tuán)A,。例如以下方案中列出的過程:o,方案2該過程可包括，例如，在標(biāo)準(zhǔn)條件下將腈基轉(zhuǎn)變成四唑(例如在極性溶劑如DMF中用疊氮化鈉和弱酸如鹽酸二甲胺處理)或?qū)㈦婊D(zhuǎn)變成羧酸。后一種轉(zhuǎn)化可直接實(shí)現(xiàn)(例如在酸性或堿性條件下水解)或在兩步驟過程中實(shí)現(xiàn)，包括先形成酯或亞胺酯(imidate)(例如用乙醇和無水氯化氫處理)然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下水解(例如用氫氧化鈉水溶液)。制備式(l)的化合物的另一種策略可以是通過將合適的親核中心垸基化來引入A,部分。因此可能的過程可包括以下方案中列出的那些<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>方案3因此，R^部分含有親核氧原子、硫原子、氮原子或碳原子，X代表合適的離去基團(tuán)(例如溴)，而基團(tuán)Ar可以代表最終的取代基或最終取代基的前體如腈基或酯基。上述過程能用來合成式(l)的化合物，從而殘基R。R2和R3中的一個(gè)或多個(gè)可包括側(cè)鏈，或者R2和R3—起形成環(huán)。或者，可從式(l)的相關(guān)分支衍生物或其前體獲得這些化合物。例如在合適的反應(yīng)部位使Ri、R2或R3部分中的一個(gè)或多個(gè)與垸化劑(例如碘甲垸)反應(yīng)。例如式(l)的化合物可通過將a-垸基化(alkylationalpha-)成腈基而獲得，如以下方案所述:方案4例如，可按照本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的過程在存在合適輔因子(例如TMEDA)時(shí)在非質(zhì)子溶劑(例如THF)中采用強(qiáng)堿如二異丙基氨基鋰(LDA)實(shí)現(xiàn)這種轉(zhuǎn)化。因此可按照之前描述的過程將腈基轉(zhuǎn)變?yōu)樗倪蚧螋人釓亩@得式(1)的化合物?；蛘?，可采用官能團(tuán)互變作為最終步驟從其他式(l)的化合物獲得式(l)的化合物。例如，取代基R4和R5可在最終階段被引入苯環(huán)或A3部分，如以下方案所示方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>例如，這可包括在存在金屬催化劑如鈀(O)絡(luò)合物時(shí)使溴化合物與氰化鋅反應(yīng)以得到其中R4是氰基的式(l)的化合物。這種轉(zhuǎn)化也可在可轉(zhuǎn)變成式I的化合物的中間體上或在中間體的保護(hù)形式上進(jìn)行。類似地，取代基也可在反應(yīng)過程的最終階段引入R2部分。用于上述方案的反應(yīng)物可描述于文獻(xiàn)中或通過文獻(xiàn)所述過程的類似過程獲得，一些情況下可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的簡(jiǎn)單官能團(tuán)轉(zhuǎn)化后獲得。實(shí)施例部分包括不同合成途徑的實(shí)施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員可利用文中中找到的過程采取類似途徑來制備式I表示的化合物。分析NMR共振牽BrukerAvanceAMX300MHz分光計(jì)上測(cè)量，所選化合物的化學(xué)位移為相對(duì)于內(nèi)標(biāo)四甲基甲硅烷的低磁場(chǎng)，用百萬分之一(ppm)表示。LCMS分析釆用下述標(biāo)準(zhǔn)條件獲得柱；GeminiCI8，5|im，2.0x50mm。流速1.2毫升/分鐘；梯度0.1%三氟乙酸水溶液配制的乙腈10%-95%乙腈，3.5分鐘，然后95%乙腈1.0分鐘。儀器Agilent1100HPLC/MSD系統(tǒng)，254nmUV檢測(cè)。MS-電離模式API-ES(正或負(fù))。所有化合物的數(shù)據(jù)用保留時(shí)間(RT)和分子離子(M+H)+或(M-H)'表示。UPLC/MS在WatersAcquity上采用下述標(biāo)準(zhǔn)條件進(jìn)行柱ACQUITYUPLCBEHC18，1.7j^m，2.1x50mm。流速0.5毫升/分鐘。梯度0.1-1.0分鐘24-94%乙腈水溶液，1-1.8分鐘94%乙腈。改性劑0.1%HCOOH。MS-電離模式API-ES(正或負(fù)電離)制備型HPLC.-在下述標(biāo)準(zhǔn)條件下用質(zhì)量指導(dǎo)流分收集器(mass-directedfractioncollection)進(jìn)行柱YMC19x100mm;流速20毫升/分鐘。梯度0-8分鐘10-70%MeCN水溶液，8-9分鐘:70-95%MeCN水溶液，9-12分鐘:95%MeCN。改性劑0.1%TFA;MS-電離模式API-ES(正)中間體的合成式[A]、[B]和[C]的中間體按照以下方案的描述制備:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>方案6式[A]的吡唑衍生物可通過熟知方法獲得(J.Med.Chem，1999，42，769-776)。式[B]的中間體是從式[A]的化合物獲得的，方法是在存在催化量2，2'-偶氮在氮?dú)庀聦?，-氯苯丙酮(33.7g，200mmol)的庚垸(340ml)溶液加入攪拌的雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(1M己垸溶液，240ml，240mol)溶液，攪拌速率為使內(nèi)部溫度不超過25。C的速率。2小時(shí)后加入乙二酸二乙酯(29.9ml，220mmol)并將混合物再在25'C攪拌16小時(shí)。將所得固體過濾，用庚烷洗滌并真空部分干燥以得到(2)-4-(4-氯-苯基)-2-羥基-3-甲基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯鋰鹽(76g)，其為固體(76g)。將該固體(38g)溶于乙酸(350ml)并加入2-氯苯肼鹽酸鹽(16.11g，90mmo1)。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)然后倒入水(680ml)中，攪拌2小時(shí)后將所得固體通過過濾收集并通過抽吸部分干燥。將固體溶于乙酸(230ml)并將溶液加熱回流18小時(shí)，冷卻至室溫并倒入水(600ml)中。攪拌24小時(shí)后將所得沉淀通過過濾收集，37二異丁腈(AIBN)的四氯化碳溶液時(shí)用N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)溴化，接著與乙醇水溶液中的氰化鉀反應(yīng)，然后用氫氧化鈉水溶液將酯水解。式[C]的中間體是從相應(yīng)的式[B]的中間體和胺RSl^NH通過偶聯(lián)獲得的，可采用l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)和1-羥基苯并三唑(HOBT)，或用草酰氯預(yù)形成酰基氯，以及催化量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。式[D]和[E]的中間體是按照以下方案的描述制備的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>方案7式[D]的4-乙酰氧基吡唑衍生物可通過熟知方法獲得(WO2006035310)。如上所述與胺R3R4NH偶聯(lián)然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下水解得到式[E]的中間體。艦l-(2-氯-苯某V5-(4-氯-苯基)-4-甲基-lH-吡唑-3-羧酸乙酯fAU用水洗滌，然后通過從2-丙醇/水重結(jié)晶純化。將所得固體在5(TC真空干燥以得到標(biāo)題化合物[Al(16.1g，48%)。.1HNMR(CDC13):S1.44(3H，t)，2.36(3H，s)，4.48(2H，q)，7.09-7.12(2H，m)，7.28-7.35(6H，m)。LCMS:RT二3.34分鐘，(M+H)+=375。5-(4-氯-苯基)-l-(2-氯-苯基)-4-氰基甲基-lH-吡唑-3-羧酸舊ll:<image>imageseeoriginaldocumentpage38</image>將2,2，-偶氮二異丁腈(0.35g，2.13mmol)加入攪拌的[Al](16g，42.6mmol)和N-溴代琥珀酰亞胺(8.35g，46.9mmol)的四氯化碳(160ml)溶液并將混合物加熱回流2小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入飽和偏亞硫酸氫鈉水溶液(30ml)并將混合物攪拌24小時(shí)，然后用水(160ml)加鹽水(40ml)稀釋并用乙酸乙酯(240ml)萃取。有機(jī)萃取物用lM氫氧化鈉溶液(100ml)萃取，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物溶于乙醇(1001111)并加入氰化鉀(8.33￡，127.8mmol)的水(25ml)溶液。將混合物加熱回流16小時(shí)。加入2M氫氧化鈉溶液(20ml)并繼續(xù)回流30分鐘。混合物用水稀釋(300ml)，用2M鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取(2x300ml)。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥并通過硅藻土墊過濾，先用乙酸乙酯洗滌然后用1%乙酸的乙酸乙酯溶液洗滌。將濾液真空蒸發(fā)，然后將殘余物與甲苯共蒸發(fā)以除去乙酸并得到泡沫狀標(biāo)題化合物[B1](14.7g，93%)。'HNMR(DMSO-D6):S3.91(2H，s)，7.10(2H，d)，7.23-7.37(6H，m)。LCMS:RT-2.476分鐘，(M+H)+=372。加5-(4-氯-苯基Vl-(2-氯-苯基)-4-氰基甲基-lH-吡唑-3-羧酸n-(4-溴-苯基V乙基l-酰胺fCll:在室溫氬氣下將EDAC(386mg，2.00mmol)加入攪拌的[Bl](500mg，1.34mmol)和HOBT(236mg，1.75mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液。15分鐘后加入l-(4-溴-苯基)-乙胺(322mg，1.61mmol)并繼續(xù)攪拌16小時(shí)。混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(3x)然后用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)以得到泡沫狀標(biāo)題化合物[C1](655mg，U8mmo1，88%)。LCMS:RT=3.450分鐘。(M+H)+=555.0以下式[C]的中間體也是按照上述類似方法從[B1]和相應(yīng)的胺制備的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>式『D14-乙酰氧基-5-(4-氯-苯基)-l-(2-氯-苯基)-lH-吡唑-3-羧酸[Dll:按照公布的過程(WO20060353IO)制備。'HNMR(DMSO-D6):S2.27(3H，s)，7.20(2H，d)，7.44(2H，d)，7.59(3H，m)，7.80(1H，d)，13.28(1H，s，br)。細(xì)0-(2-氯-苯基V5-(4-氯-苯基V3-「(R)-l-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨甲?；鵚H-吡唑-4-基氧基卜乙酸『Ell:按照上文在[(:1]的制備中列出的過程將酸和(10-1-[4-(三氟甲基-苯基)-乙胺偶聯(lián)以得到U-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-[(R)-l-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨甲?；鵠-lH-吡唑-4-基氧基)-乙酸酯。LCMS:tfa20p5.mRt:3.49分鐘，[M+H]+562.0將該酯(156mg，0.28mmol)溶于熱甲醇。一次性加入碳酸鉀(42mg，0.3mmo1)以得到澄清淡黃色溶液，將該溶液室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。反應(yīng)混合物用1M鹽酸酸化，用水稀釋并用二氯甲垸萃取兩次。將有機(jī)相合并，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)以得到白色固體狀標(biāo)題化合物[El](115mg，80%)。LCMS:tfa20p5.mRt:3.71分鐘，[M+H]+520.0[E2]和[E3]是用類似于[El]的方法分別用(R)或(S)-l-(4-溴苯基)乙胺從[Dl]制備的。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>合成化合物〖1.U按照以下方案列出的過程制備:1)Me3SiCI/EtOH2)NaOH/H200'方案8室溫氮?dú)庀聦⒙热谆坠柰?0.5ml，3.94mmol)加入攪拌的[Cl](0.10g，0.197mmol)的乙醇(1.5ml)懸浮液。將混合物加熱至60。C維持3小時(shí)，冷卻至室溫并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于二氯甲垸，先后用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)。殘余物通過二氧化硅柱層析純化，采用乙酸乙酯/庚垸梯度洗脫以得到泡沫狀[l-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-(4-苯基-3，6-二氫-2H-吡啶-l-羰基)-lH-吡唑-4-基]-乙酸乙酯(8.4mg，8%)。LCMS:RT-3.448分鐘。[M+H]+=554.1將該酯(8.4mg，0.015mmol)和氫氧化鋰水合物(2.5mg，0.06mpnol)的四氫呋喃/水(h1，6ml)溶液室溫?cái)嚢?6小時(shí)然后加入1M鹽酸酸化。加入鹽水并用二氯甲垸萃取混合物。使有機(jī)相通過相分離濾器并將溶液真空蒸發(fā)以得到標(biāo)題化合物[l.l](6.4mg，80%)?；衔铩?.31在[E1](156mg，0.28mmol)的丙酮溶液中加入碳酸鉀(26mg)和2-溴丙酸乙酯(11.7ul，0.10mmol)。所得懸浮液室溫?cái)嚢柽^夜然后在二氯甲烷和鹽水之間分配。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)。殘余物通過二氧化硅柱層析(2g)純化，先后用二氯甲烷和乙酸乙酉旨/庚烷(l/l)洗脫以得到142mg{1-(2-氯-苯基"-(4-氯-苯基)-3-[(R)-l-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨甲?；鵠-lH-吡唑-4-基氧基卜乙酸乙酯LCMS:RT二3.71分鐘。[M+H]+=532在該酯中加入1.4mL1:1THF/水混合物中的氫氧化鋰(12mg)并將混合物攪拌24小時(shí)，然后將混合物真空濃縮，用1NHC1酸化，用DCM萃取，干燥并真空濃縮以得到117mg白色固體狀[1.3LCMS:11丁=3.74分鐘。[M+H]+=532?；衔颷1.2和[1.4是采用類似于[U]的方式分別經(jīng)[E2]和[E3]制備的，并分別用(R)-2-(三氟甲基磺?；趸?丙酸乙酯或(S)-2-(三氟甲基磺?；趸?丙酸乙酯替換O-烷基化步驟中的2-溴丙酸乙酯?；衔颷1.71方案9在腈(35g)的乙醇(300mL)溶液中加入氫氧化鈉(23g)并將混合物加熱回流過夜。冷卻后濾出白色二鈉鹽沉淀，用乙醇(50mL)洗滌兩次，并在真空干燥器內(nèi)干燥過夜。然后將固體加入500mL水中并用4NHCl酸化，將固體產(chǎn)物濾出并在真空干燥器內(nèi)干燥72小時(shí)以得到36g二酸F1。在該產(chǎn)物的甲苯(300mL)溶液中加入吡啶(2.2mL)和乙酸酐(15.6mL)并將反應(yīng)物室溫?cái)嚢柽^夜。再加入吡啶(lmL)和乙酸酐(10mL)并將反應(yīng)物室溫?cái)嚢?小時(shí)然后50'C攪拌45分鐘。然后加入乙醇(150mL)并將反應(yīng)物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，真空濃縮并將殘余物從乙醇重結(jié)晶純化以得到單酯[F2(15.6g)。冰浴溫度下在單酯[F2(0.3g)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入草酰氯(0.13mL)和DMF(1滴)，將反應(yīng)物在此溫度下攪拌30分鐘并室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空濃縮后在殘余物中加入二氯甲垸(2mL)并用冰浴冷卻反應(yīng)物。加入DIPEA(0.46mL)和(R)-N-甲基-l-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺(0.17g)，將反應(yīng)物攪拌過夜，濃縮并通過層析純化以得到酰胺產(chǎn)物(0.4g)。該產(chǎn)物用水(1.5mL)和THF(2mL)中的氫氧化鋰(O.lg)水解，真空濃縮并通過從乙酸乙酯和庚垸重結(jié)晶純化以得到[1.7，其為白色固體(0.13g)化合物[1.5-[1.6和[1.8是采用與[1.7類似的方式用相應(yīng)的伯胺或仲胺從[F2制備的?；衔飂l.lll方案10-40。C下在5mLTHF中的LDA(0.58mmol)的溶液中加入lmLTHF中的(l-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-{甲基-[(R)-l-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲?；鶀-lH-吡唑-4-基)-乙酸乙酯(0.69mmol，按照[1.7中方案9步驟4的描述制備)，并將反應(yīng)物在-4(TC攪拌30分鐘。加入純碘甲烷并將反應(yīng)物在此溫度下再攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)物減壓過濾并通過急驟層析純化以得到lOOmg粗制的酯。加入THF/水1:1混合物配制的氫氧化鋰(100mg)并將反應(yīng)混合物攪拌72小時(shí)，然后減壓部分濃縮。混合物用1NHC1酸化，用二氯甲烷萃取，干燥并通過急驟層析純化(洗脫液為2:1的乙酸乙酯/庚烷)以得到白色固體狀標(biāo)題化合物(20mg)。化合物『1.121方案10b-78°(:下在5mLTHF中的LDA(0.69mmol)溶液中加入lmLTHF中的(1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-{甲基-[(11)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲?；鶀-111-吡唑-4-基)-乙酸乙酯(0.58mmo1，按照[1.7I中方案9步驟4的描述制備)，并將反應(yīng)物在-4(TC攪拌30分鐘。加入lmlTHF中的2-苯磺酰-3-氧雜氮丙啶(2-benzenesulfonyl-3-oxaziridine)(0.19g，0.69mmo1)，將反應(yīng)物在此溫度下再攪拌2小時(shí)，然后加入0.3ml水。將反應(yīng)物減壓濃縮、加入乙酸乙酯(20mL)，有機(jī)相用水洗滌(4!^)并濃縮以得到粗制的酯。(110:1^11丁=1.02分鐘。|>1+11]+=604.1)。加入THF/水1:1混合物配制的氫氧化鋰(100mg)并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后減壓部分濃縮?；旌衔镉?NHC1酸化，用二氯甲烷萃取，干燥并通過急驟層析純化(洗脫液為2:通式m的化合物i的乙酸乙酯/庚垸)以得到標(biāo)題化合物(<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>合成化合物〖2.U按照以下方案列出的過程制備:<image>imageseeoriginaldocumentpage54</image>將疊氮化鈉(50mg，0.77mmol)和二甲基銨鹽酸鹽(100mg，1.22mmol)加入[Cl](50mg，0.09mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(lml)溶液并將混合物在IO(TC攪拌16小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并加入3n/。鹽酸(10ml)。將所得沉淀過濾，用水洗滌并真空干燥。粗制產(chǎn)物通過從乙酸乙酯/庚烷重結(jié)晶然后通過二氧化硅柱層析純化，用乙酸乙酯/庚垸(l:2)洗脫以得到標(biāo)題化合物[3.1](19mg，0.032mmo1，35%)。式[C]的中間體是從相應(yīng)的式[B]的中間體和胺RSl^NH通過偶聯(lián)獲得的，可采用l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)和1-羥基苯并三唑(HOBT)，或用草酰氯預(yù)形成?；龋约按呋康腘,N-二甲基甲酰胺(DMF)?；衔颷2.2-[2.281也是釆用相應(yīng)的市售胺113114皿通過方案6所述酰胺偶聯(lián)從式[C]的中間體(從[B1]獲得)制備的。最終通過方案11所述[2.1]的類似過程將中間體[C]轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的四唑。例如，各種非市售胺[2.10、[2.192.20是采<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>將裝有3-氟-4-三氟甲基苯乙酮(lg，4.6mmol)和甲醇(10mL)的燒瓶冷卻至0°C，此時(shí)邊攪拌邊分份加入硼氫化鈉(175mg，4.6mmo1)。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并攪拌1小時(shí)。加入水并用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。合并的有機(jī)相用Na2S04干燥，過濾，并蒸發(fā)以得到l-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙醇。'HNMRS(CDC13):1.52(3H，d)，4.94(1H，q)，7.22-7.27(m，2H)，7.59(1H，t)。在該產(chǎn)物中加入二氯甲烷(7mL)和三乙胺(0.7mL)并在冰浴上冷卻燒瓶。加入甲磺酰氯(0.32mL)并將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。除去溶劑并加入二甲基甲酰胺(6mL)和疊氮化鈉(0.50g，7.38mmol)。將反應(yīng)物室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入水并用EtOAc萃取反應(yīng)混合物。合并的有機(jī)相用Na2S04干燥，過濾，并蒸發(fā)以得到粗制產(chǎn)物。通過層析純化(二氧化硅，EtOAc/庚烷，1:1)得到0.4g(37%，總體)C-疊氮基-C-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-甲胺。^NMRS(CDCl3):1.47(3H，d)，4.60(1H，q)，7,09-7.15(m，2H)，7.54(1H，t)。釆用相同的過程合成C-疊氮基-C-(3-氟-4-氯-苯基)-甲胺，'HNMR5(CDC13):1.53(3H，d)，4.62(1H，q)，7.07(d，1H)，7.15(1H，dt)，7.41(1H，dt)，andC-疊氮基-C-(2-氟-4-溴-苯基)-甲胺。&NMRS(CDCI3):1.42(3H，d)，4.82(1H，q)，7.16-7.28(m，3H)。將C-疊氮基-C-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-甲胺(0.4g)溶于甲醇(6mL)。將燒瓶排空并充入氮?dú)?，之后在燒瓶中加入催化量Pd/C。將反應(yīng)物在氮?dú)獗迨覝財(cái)嚢柽^夜。將燒瓶排空并充入氮?dú)?，之后將反?yīng)混合物通過硅藻土墊過濾。除去溶劑并在柱子(二氧化硅，CH2Cl2然后CH2CVMeOH，9:l)上純化粗制產(chǎn)物得到120mg(34%)l-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙胺。&NMRS(CDC13):1.42(3H，d)，4.22(1H，q)，7.21-7.30(m，2H)，7,58(1H，t)。在C-疊氮基-C-(2-氟-4-溴-苯基)-甲胺(0.35g，1.43mmol)中加入三苯基膦(0.45g,1.72mmol)、2NHC1(2mL)和THF(2mL)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，用NaHC03(10mL)猝滅反應(yīng)并將pH調(diào)至8，用二氯甲烷萃取(2x30mL)并用鹽水洗滌。合并的有機(jī)相用Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)得到粗制產(chǎn)物。通過層析(二氧化硅，EtOAc/庚垸，1:1，然后CH2CVMeOH9:1，并加入SCX(SCXcolon))純化得到93mg(30%)l-(2-氟-4-溴-苯基)-乙胺。!HNMR5(CDC13):L44(3H,d)，2.48(2H，brs)，4.41(1H，q)，7.19-7.40(3H，m)。采用相同過程合成l-(3-氟-4-氯-苯基)-乙胺。^NMRS(CDCl3):1.38(3H，d),1.89(2H，brs)，4.14(1H,q)，7.09(1H，d)，7.20(1H，d)，7.35(1H，t)?；衔?.11-(2-氯-苯基V5-(4-氯-苯基V4-(1H-四唑-5-基甲氧基V1H-吡唑-3-羧酸「(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基l-酰胺方案11在二氯甲垸(40mL)中的化合物[Gl](2.83g，按照WO2006/035310的描述制備)中加入DIPEA(2.8mL)和乙酸酐(1.45mL)，將反應(yīng)物室溫?cái)嚢柽^夜，用檸檬酸和鹽水洗滌并干燥，濃縮至體積為10ml。加入庚垸(40mL)，產(chǎn)物沉淀出來。過濾并真空干燥得到2.8g化合物[G2]。在二氯甲垸(8mL)中的[G2](200mg)和HOBt(102mg)中加入EDAC(147mg)，攪拌40分鐘后加入(R)-l-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺)(110mg)，將反應(yīng)物室溫?cái)嚢柽^夜，真空濃縮并通過層析純化以得到156mg酰胺，在甲醇(5mL)中用碳酸鉀(42mg)將其室溫處理2小時(shí)，部分濃縮，用稀HC1酸化并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相干燥并濃縮以得到115mg[G3]。在[G1](65mg)的丙酮溶液中加入溴乙腈(9.6^L)和碳酸鉀(35mg)并將混合物室溫?cái)嚢柽^夜然后在二氯甲垸和鹽水之間分配。將有機(jī)相分離、干燥并濃縮以得到60mg[G4]，該物質(zhì)然后用三丁基氧化錫(30mg)、三甲基甲硅垸基疊氮化物(23nL)在微波爐中160度處理10分鐘。通過層析純化一份殘余物得到2.5mg標(biāo)題化合物。LCMSRT=3.2分鐘。[M+H]+=602.1通式41的化合物采用方案(6)和方案(10)中列出的以及化合物[2.1]描述的相同過程經(jīng)中間體[A2]制備。_____<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>化合物[5.11-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基M-HH-四唑-5-基甲氧基)-lH-吡唑-3-羧酸1-(4-三氟甲基-苯基V乙基l-酰胺方案12在二氯甲烷(40mL)中的化合物[Gl](2.83g，按照WO2006/035310的描述制備)中加入DIPEA(2.8mL)和乙酸酐(1.45mL)，將反應(yīng)物室溫?cái)嚢柽^夜，用檸檬酸和鹽水洗滌并干燥，濃縮至體積為10ml。加入庚烷(40mL)，產(chǎn)物沉淀出來。過濾并真空干燥得到2.8g化合物[G2]。在二氯甲垸(8mL)中的[G2](200mg)和HOBt(102mg)中加入EDAC(147mg)，攪拌40分鐘后加入(R)-l-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺)(110mg)，將反應(yīng)物室溫?cái)嚢柽^夜，真空濃縮并通過層析純化以得到156mg酰胺，在甲醇(5mL)中用碳酸鉀(42mg)將其室溫處理2小時(shí)，部分濃縮，用稀HC1酸化并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相干燥并濃縮以得到115mg[G3]。在[Gl](65mg)的丙酮溶液中加入溴乙腈(9.6^L)和碳酸鉀(35mg)并將混合物室溫?cái)嚢柽^夜然后在二氯甲垸和鹽水之間分配。將有機(jī)相分離、干燥并濃縮以得到60mg[G4]，該物質(zhì)然后用三丁基氧化錫(30mg)、三甲基甲硅垸基疊氮化物(23pL)在微波爐中160度處理10分鐘。通過層析純化一份殘余物得到2.5mg標(biāo)題化合物。LCMSRT=3.2分鐘。[M+H]+=602.1通式f61的化合物采用方案(9)中列出的以及化合物[1.7]描述的相同過程經(jīng)中間體[A3]制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>生物學(xué)數(shù)據(jù)在下述功能性大麻素受體-1試驗(yàn)中檢測(cè)化合物，并估算它們拮抗CB1受體激動(dòng)劑的IC50值?；衔颷U〗、[1.3]、[1.4〗、[1.5]、[1.6]、[1.7〗、[1.9]、[1.10]、[;i.ll]、[1.12〗、[2.1]、[2.2]、[2.3]、[2.5]、[2.6]、[2.8]、[2.9]、[2.10]、[2.11]、.[2.12]、[2.13]、[2.14]、[2.15]、[2.16]、[2.17〗、[2.18〗、[2.19]、[2.20]、[2.21]、[2.22]、[2.23]、[2.24]、[2.25]、[2.26]、[2.27]、[2.28]、[3.1]、[4.1]、[4.2]、[4.3]、[5.1]、[6.1]、[6.2]的IC5o值低于0.30pM?；衔颷1.2]、[1.8]、[2.4]、[2.7]的ICso值介于0.3^M和3.0inM化合物的ICso值介于3.0pM和10pM。生激學(xué)伊份轉(zhuǎn)染和細(xì)胞培養(yǎng)一從人脂肪組織cDNA文庫克隆編碼人CB1(大麻素受體-l)受體(GenBank登錄號(hào)NM—016083)的cDNA并將其克隆入真核表達(dá)載體pcDNA3.1(因維曲根公司(Invitrogen))。根據(jù)制造商的說明用脂轉(zhuǎn)染胺(lipofectamin)轉(zhuǎn)染中國倉鼠卵巢細(xì)胞(CH0-K1)中含有人CBI受體編碼序列的質(zhì)粒來產(chǎn)生穩(wěn)定表達(dá)重組人CB1的中國倉鼠卵巢細(xì)胞。在存在600ng/mlG418(生命科技公司(Lifetechnology))時(shí)選擇抗性克隆。穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CH0-K1細(xì)胞維持于添加有10%胎牛血清(因維曲根公司)，100U/ml青霉素、100嗎/ml鏈霉素(生命科技公司)和600jig/mlG418的Ham'sF-12培養(yǎng)基(因維曲根公司)。大麻素受體-1功能性試驗(yàn)。在體外評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的上述實(shí)施例的功能活性，通過測(cè)量它們抑制CP55940-誘導(dǎo)的["S]GTPYS結(jié)合從表達(dá)人CB1受體的CH0-K1細(xì)胞(在"轉(zhuǎn)染和細(xì)胞培養(yǎng)"中描述)制備的膜的能力進(jìn)行評(píng)價(jià)。CP55940是一種熟知的非選擇性CB1和CB2受體激動(dòng)劑(例如Felder等，1995，MolecularPharmacology,(48)443-50)。通過標(biāo)準(zhǔn)過程制備膜。簡(jiǎn)言之，用10mMEDTA收獲細(xì)胞并通過離心收集。用ultraTurraxHomogenizer在冰冷的20mMHepes(pH7.4)、10mMEDTA和蛋白酶抑制劑(完全蛋白酶抑制劑混合片，羅氏(Roche》中均質(zhì)細(xì)胞團(tuán)。勻漿在4'C以14000rpm離心45分鐘。將所得細(xì)胞團(tuán)重懸于相同的但僅含0.1mMEDTA的緩沖液并在4'C再次14000rpm離心45分鐘。將所得細(xì)胞團(tuán)(膜)重懸于20mMHepes(pH7.4)、O.lmMEDTA、2mMMgCl2和蛋白酶抑制劑，并通過微BCA蛋白測(cè)定試劑盒(MicroBCAProteinAssayReagentKit)(皮爾斯生物技術(shù)公司(PierceBiotechnology))按照制造商的說明測(cè)定蛋白質(zhì)濃度。進(jìn)行[35S]GTPYSSPA(閃爍親近測(cè)定法)結(jié)合試驗(yàn)，在96孔微滴定板內(nèi)在存在3nMCP55940和各種濃度測(cè)試化合物時(shí)將5pg/孔hCBl-膜與1nM[35S]GTPyS(PE公司(PerkinElmer)—NEG030H)—起室溫培育1小時(shí)。然后加入0.4mg/孔SPA珠(PV丁-WGA;RPNQ0001愛美沙生物制藥公司(AmershamPharmaciaBiotech))并在軌道振蕩器上繼續(xù)培育30分鐘。試驗(yàn)緩沖液含有50mMHEPES(pH7.5)、50mMNaCl、2.5mMMgCl2、0.1%BSA、1|iMGDP和100pg/ml皂苷。將微滴定板1500rpm離心5分鐘并立即用Topcounter(PE生命科技公司(PerkinElmerLifeSciences))閱讀放射性。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析并釆用Prism軟件(圣地亞哥GP軟件公司(GraphPadSoftware,SanDiego))通過非線性回歸計(jì)算IC50值。測(cè)定對(duì)胃腸通過的影響的體內(nèi)模型通過檢測(cè)CB1(大麻素受體l)激動(dòng)劑R-(+)-WIN55,212對(duì)雄性NMRI小鼠胃腸通過的影響的拮抗作用來評(píng)價(jià)測(cè)試化合物的體內(nèi)功效(試驗(yàn)開始時(shí)重20-30g，每次實(shí)驗(yàn)的最大范圍為5g)。該方法如拉客斯(Lacroix)和故里拉梅(Guillaume)所述卩(f,新編藥理學(xué)實(shí)邀獵廢》(T"Are^尸ratoco"尸/zm^aco/og^，趁，紐教，5H5J.&,79站」。已知CB1受體能控制嚙齒類的胃腸通過。用CB1激動(dòng)劑，如R-(+)-WIN55,212刺激能降低胃腸道通過時(shí)間，CB1拮抗劑(如利莫那班)能阻斷這種作用。R-(+)-WIN55，212處理后遺傳缺失CB1受體的小鼠的通過時(shí)間沒有改變。還顯示，單獨(dú)給予CB1拮抗劑會(huì)出現(xiàn)與CB1激動(dòng)劑相反的影響；即可增加通過時(shí)間。(例如艾左(Izzo)等，EuropeanJournalofPharmacology,384(1999):37-42以及卡拉(Carai)等，BritishJournalofPharmacology(2006):1-8)?？萍嘉墨I(xiàn)提示，CB1激動(dòng)劑和拮抗劑的作用主要通過腸道內(nèi)的外周CB1受體介導(dǎo)(例如卡蘇(Casu)等，EuropeanJournalofPharmacology,459(2003):97-105)。所述模型被廣泛用于CB1拮抗劑的體內(nèi)定性。利莫那班(治療肥胖的臨床活性劑)在模型中已顯示出明顯的劑量依賴效應(yīng)，進(jìn)一步支持該模型適合用來測(cè)量CB1受體的體內(nèi)功效。動(dòng)物維持在12小時(shí)光-暗循環(huán)的正常階段。除非另有說明食物(標(biāo)準(zhǔn)固型食物)和水是隨意提供的。將測(cè)試化合物溶于載體l:5y。N甲基吡咯垸酮(西格瑪公司(Sigma))和10%Solutol(HS-15，BASF)水溶液并通過管飼法口服給予(p.o.)，給予體積為5ml/kg。將R-(+)-WIN55,212(西格瑪公司)分散于蒸餾水配制的1%DMSO和49.5M2-羥基丙基-p-環(huán)糊精(載體2)并腹膜內(nèi)給予(i.p.)，給予體積為10ml/kg。每個(gè)治療組7只小鼠。使小鼠禁食一夜后開始胃腸通過實(shí)驗(yàn)。給予小鼠10。/?；钚蕴紤腋∫?0.4m1/小鼠，通過管飼法口服給予)。用2.5%阿拉伯膠作為活性碳的溶劑。20分鐘后通過頸脫位法處死動(dòng)物并取出從幽門到盲腸之間的小腸。測(cè)量標(biāo)記物覆蓋的距離并表示為占小腸總長度的百分比。以R-(+)-WIN55,212(2.5mg/kg)之前45分鐘時(shí)p.o.給予的一次或多次劑量評(píng)價(jià)測(cè)試化合物的功效，R-(+)-WIN55，212是在給予活性碳之前30分鐘時(shí)i.p.給予的。圖1顯示了有或沒有用實(shí)施例1.7(3和10mg/kgp.o.)或利莫那班(3mg/kgp.o.)預(yù)處理(45分鐘)時(shí)i.p.給予CB1激動(dòng)劑R-(+)-WIN55，212(2.5mg/kg)后對(duì)腸胃通過的影響。權(quán)利要求1.式(I)的化合物，或其鹽、水合物、溶劑合物、單獨(dú)對(duì)映體或N-氧化物其中A1是氫、-COOH、或四唑基，A2是氫、-COOH、四唑基，前提是A1和A2之一是-COOH或四唑基；p是0或1，A3是苯基或環(huán)烷基，任一任選被R4和/或R5取代；q是0或1；R3是氫、C1-C4烷基、環(huán)烷基、-CF3、或-OR9；R4和R5獨(dú)立為-R9、-CN、-F、-Cl、-Br、-OR9、-NR7R8、-NR7COR6、-NR7SO2R6、-COR6、-SR9、-SOR9或-SO2R6；R6是C1-C4烷基，環(huán)烷基、-CF3或-NR7R8；R7和R8獨(dú)立為氫，C1-C4烷基或環(huán)烷基；R9是氫、C1-C4烷基、環(huán)烷基，或完全或部分氟化的C1-C4烷基；R1是(i)鍵，或(ii)-(CH2)aB1(CH2)b-，其中，a和b獨(dú)立為0、1、2或3，前提是a+b不大于4；或(iii)-C(R10)(R11)-*、-C(R10)(R11)-O-*、-C(R10)(R11)CH2-*、-C(R10)(R11)CH2-O-*、-CH2C(R10)(R11)-*、-CH2C(R10)(R11)-O-*、-CH2-O-C(R10)(R11)-*或-C(R10)(R11)-O-CH2-*，其中，用星號(hào)表示的鍵連接于吡唑環(huán)；R2是式-Q1-[A4]v-[Q2]w-的二價(jià)基；A4是具有3-8個(gè)環(huán)原子的任選被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C1-C4烷基、環(huán)烷基、-OR9、氧代、-NR7R8或-SO2R6中的一個(gè)或多個(gè)取代的單環(huán)碳環(huán)或單環(huán)雜環(huán)；v和w獨(dú)立為0或1；當(dāng)w是0時(shí)，Q1是-C(R10)(R11)-、-CH2-C(R10)(R11)-CH2-、或任一取向的-C(R10)(R11)CH2-、或-CH2-B-C(R10)(R11)-；和當(dāng)w是1時(shí)，(i)Q1是-C(R13)(R14)-、-CH2-C(R13)(R14)-CH2-、或任一取向的-C(R13)(R14)CH2-、或-CH2-B-C(R13)(R14)-，Q2是-C(R10)(R11)-、或任一取向的-C(R10)(R11)-B-、-B-CH2-C(R10)(R11)-、-B-C(R10)(R11)-CH2-或-CH2-B-C(R10)(R11)-；或(ii)Q1是-C(R10)(R11)-、-CH2-C(R10)(R11)-CH2-、或任一取向的-C(R10)(R11)CH2-B-、或-CH2-B-C(R10)(R11)-，Q2是-C(R13)(R14)-、或任一取向的-C(R13)(R14)-B-、-B-CH2-C(R13)(R14)-、-B-C(R13)(R14)-CH2-、或-CH2-B-C(R13)(R14)-；B是-O-、-CH(OH)-、-SO2-、-CH2-或-NR7-；B1是-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CHOH-或-NR7；R10是氫，R11是(C1-C3)烷基或-OH；或R10和R11都是(C1-C3)烷基；或R10和R11與它們所連接的碳原子一起形成(C3-C5)環(huán)烷基環(huán)；和R13和R14獨(dú)立為氫或(C1-C3)烷基；或R13和R14都是(C1-C3)烷基；或R13和R14與它們所連接的碳原子一起形成(C3-C5)環(huán)烷基環(huán)。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，A4當(dāng)存在時(shí)是具有3-8個(gè)環(huán)原子的任選被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、d-Q烷基、環(huán)垸基、-OR9、氧代或-NR7Rs中的一個(gè)或多個(gè)取代的單環(huán)碳環(huán)或單環(huán)雜環(huán)；和B,當(dāng)存在時(shí)是-CO-、-O-、-S-、-SO-、-S02-、-CH2-、畫CHOH陽或-NR7;禾口R,o是氫而Rn是(Q-C3)烷基；或Ri。和Ru都是(C,-C3)烷基；或Rm和R"與它們所連接的碳原子一起形成(C3-C5)環(huán)垸基環(huán)。3.式(I)的化合物，或其鹽、水合物、溶劑合物、單獨(dú)對(duì)映體或N-氧化物其中A,是氫、-COOH、或四唑基，A2是氫、-COOH、或四唑基，前提是A,和A2之一是-COOH或四唑基；p是O或l，A3是苯基或環(huán)垸基，任一任選被R4和/或R5取代；q是O或l;R3是氫、C,-CV烷基、環(huán)垸基、-CF3、或-0119;R4和R5獨(dú)立為-Rg、-CN、-F、-Cl、-Br、-OR9、-NR7R8、-NR^COR^-NR7S02R6、-COR6、-SR9、-SOR9、或-S02R6;R6是C,-C4烷基，環(huán)垸基、-CF3或-NR7R8;R7和Rs獨(dú)立為氫、d-C4烷基、-CF3、或環(huán)烷基，R9是氫、C,-Q垸基、環(huán)垸基，完全或部分氟化的C,-C4垸基；Ri是(i)鍵，或(ii)-(CH2)aB"CH2)b-，其中，a和b獨(dú)立為0、1、2或3，前提是a+b是I、2或3;或(iii)、、-C^oXR^CHr*、-C(R10)(Rn)CH2-O-*、-CH2C(R,o)(RuH、-CH2C(Rk))(R")-C^、-012-0-(:(111())(1111)-*或-(:(1^())(1111)-0-(^2-*，其中，用星號(hào)表示的鍵連接于吡唑環(huán)；R2是式-Q,-A4-[Q2]vv^的二價(jià)基，其中，用星號(hào)表示的鍵連接于A2;A4是(i)具有3-8個(gè)環(huán)原子的任選被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C^-Q烷基、環(huán)烷基、-OR9、氧代或-NR7Rs或S02R6中的一個(gè)或多個(gè)取代的單環(huán)碳環(huán)；或(ii)具有4-8個(gè)環(huán)原子的任選被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、Q-C4烷基、環(huán)烷基、-OR9、氧代或-NR7R8或S02R6中的一個(gè)或多個(gè)取代的單環(huán)雜環(huán)；W是0或1;當(dāng)w是0時(shí)，Q，是-C(Rk))(Rh)-、-CH2-C(Rk))(Ru)-CH2-、或任一取向的-C(R,q)(R")CH2-、或-CH2國B-C(Rk))(R!,)-;和當(dāng)w是l時(shí)，(i)Qi是-C(R13)(R14)-、-CH2-C(R13)(R14)-CH2-、或任一取向的-C(R13)(R14)CH2-、或-CH2-B-C(R!3)(Ri4)-，Q2是-C(R!o)(Ru)-、或任一取向的-C(R]o)(Ru)-B-、-B-CHrCXRioXR")-、-B-CXRwXR^CHr或-CHrB-CXRjoXR")-;或(ii)Q,是-C(RkO(Ru)-、-CHrQRioXR^-CHr、或任一取向的-C(R1())(Rii)CH2-B-、或-CH2-B-C(Rk))(R")-，Q2是-C(Ru)(Ri4)-、或任一取向的-C(R13)(R14)-B-、-B-CH2-C(R13)(Ri4)-、-B-C(R13)(R14)-CH2-、或-CHrB-C(R,3)(R")-;B是-O-、-CH(OH)-、-S02-、-(3112-或-順7-，前提是當(dāng)B直接連接于AJ寸，則B不是-O-、-302-或^117-;B是-CO-、-O-、-S誦、-SO-、-SOr、-CH2-、-CHCH3-、-CH(OH)陽或-NR7-;Rn)是氫，Ru是(C廣C3)烷基或-OH;或Rm和Ru都是(C,-C3)烷基；或R10和RU與它們所連接的碳原子一起形成(C3-C5)環(huán)垸基環(huán)；和Ru和R"獨(dú)立為氫或(C,-C3)焼基；或Ru和R"都是(C,-C3)烷基；或R"和RM與它們所連接的碳原子一起形成(C3-C5)環(huán)垸基環(huán)。4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，A,是-COOH，或四唑基；5.如權(quán)利要求3或權(quán)利要求4所述的化合物，其中，A3是任選被Rt和/或R5取代的苯基。6.如權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，A4是如權(quán)利要求1所述任選取代的芳環(huán)。7.如權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，在帶有R4和Rs的苯環(huán)中，R4是氫而R5位于-(CH2)q-對(duì)位。8.如權(quán)利要求6或權(quán)利要求7所述的化合物，其中，環(huán)A3是苯基或6-元雜芳基，且在環(huán)A3中R4是氫，R5位于-(CH2)p-鄰位。9.如權(quán)利要求3-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，p和q各自是0。10.如權(quán)利要求3-9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R4和R5獨(dú)立選自氫、-F、-CN和-Cl。11.如權(quán)利要求3-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，基團(tuán)-Rr是-C(R,o)(Ru)-承、-C(R,o)(Ru)-0-承、-C(R,o)(R")-0-CH2-承，而R,o是氫，R"是甲基；或Rn)和Rn都是甲基；或R1Q和Ru與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)。12.如權(quán)利要求3-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，Rj是-(CH2)aB,(CH2)b-，B,是-CH2-或-0-。13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中，基團(tuán)-Rr是-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-0920-*或《1120(:112-，其中用星號(hào)表示的鍵連接于吡唑環(huán)。14.如權(quán)利要求3-13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，在基團(tuán)R2中，Rw是氫，Rn是甲基；或Rk)和Ru都是甲基；或R10和Rn與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)；和Ri3和R"獨(dú)立為氫或甲基；或R^和Rm都是甲基；或Ru和RM與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)。15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中，在基團(tuán)R2中，A4當(dāng)存在時(shí)是二價(jià)哌啶，哌嗪，在一個(gè)環(huán)氮原子上任選被甲基取代的哌嗪，嗎啉，環(huán)丙垸，環(huán)丁垸，環(huán)戊烷，環(huán)己垸，環(huán)庚垸，或2-氧代-吡咯垸基，或二價(jià)亞苯基或具有5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜亞芳基基，如權(quán)利要求1所定義任選被R4和/或R5取代。16.如權(quán)利要求14或權(quán)利要求15所述的化合物，其中，基團(tuán)-R2-選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，連接于酰胺氮的鍵用星號(hào)表示，且苯環(huán)可任選被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、d-C4垸基、環(huán)丙基、-OR9、氧代、-服7118或S02R6取代，其中，&是CrCt烷基、環(huán)垸基、NR7R8，R9是氫、Q-C4垸基或-CF3，而117和Rg獨(dú)立為氫或CVQ垸基。17.如權(quán)利要求3-16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，113是氫。18.如權(quán)利要求3-13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，基團(tuán)-C(-Q)-N(R3)-R2-A2具有式(E):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中，Rh)和Ru如權(quán)利要求1所定義，Rw和Rw獨(dú)立選自氫、(C,-C6)烷基、-F、-CF3、-OCF3、-Br、-Cl、-OCH3、-CH3、-CN、-COOH、四唑基或(C廣C6)烷基磺?；?。19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中，Rio是氫或甲基，Rn是甲基或乙基，R"和Rw獨(dú)立選自氫、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、-OCF3或-802013。20.如權(quán)利要求3-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，A,是四唑基。21.如權(quán)利要求3所述的具有式(IA)的化合物或其鹽、水合物、溶劑合物、單獨(dú)對(duì)映體或N-氧化物其中-Rr是-CHr、-CH(OH)-、-CH(CH3)-、《1120-*或-0120(:112-，其中用星號(hào)表示的鍵連接于吡唑環(huán)；R,o是氫，Rn是甲基；或R,o和R"都是甲基；或R10和Rn與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)；R4、R5、R4，和R5，獨(dú)立選自氫、-F、-CN和-Cl;禾口R!8和Rw獨(dú)立選自氫、-F、-Cl、-Br、-CN、CF3、-OCF3或-S02CH3。22.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中，Rw是氫，Rn是甲基，且Rw和Rn所連接的碳原子的立體化學(xué)構(gòu)型為R。23.如權(quán)利要求3所述的化合物，其選自下組[3-[(R)-l-(4-溴-苯基)-乙基氨甲酰基]-l-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-lH-吡唑-4-基]-乙酸，(l-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-(甲基-[(R)-l-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲?；鵋H-吡唑-4-基)-乙酸，1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-(2H-四唑-5-基甲基)-lH-吡唑-3-羧酸[(R)-l-(3-氟-4-氯-苯基)-乙基]-酰胺，1-(2-氟-苯基)-5-(4-氯-苯基M-(IH-四唑-5-基甲基)-lH-吡唑-3-羧酸[(R)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，'{1-(2-氯-苯基)-5-(4誦氯-苯基)國3-[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨甲?；鵠-lH-吡唑-4-基)-乙酸，l-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-(lH-四唑-5-基甲基)-lH-吡唑-3-羧酸甲基-[(R)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，5-(4-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-4-(2H-四唑-5-基甲基)-lH-吡唑-3-羧酸[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺，1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-(lH-四唑-5-基甲基)-lH-吡唑-3-羧酸[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺，1-(2-氟-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-(lH-四唑-5-基甲基)-lH-吡唑-3-羧酸[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺，1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-(2H-四唑-5-基甲基)-lH-吡唑-3-羧酸[(R)-l-(4-三氟甲氧基l-苯基)-乙基]-酰胺，l-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-(lH-四唑-5-基甲基)-lH-吡唑-3-羧酸甲基-[(11)-1-(3-氯-4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-(lH-四唑-5-基甲基)-lH-吡唑-3-羧酸[(R)-1-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺，1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-(2H-四唑-5-基甲基)-lH-吡唑-3-羧酸[(R)-1-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺，以及它們的鹽、水合物和溶劑合物。24.—種藥物組合物，其含有如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。25.如權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的化合物在治療受CB1受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性介導(dǎo)的疾病或病癥中的應(yīng)用。26.如權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，用于治療肥胖、過重、治療與肥胖和過重直接或間接相關(guān)的疾病和癥狀。27.如權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其中，所述與肥胖和過重直接或間接相關(guān)的疾病是代謝綜合征、.2型糖尿病、心血管疾病、代謝功能異常、代謝病或代謝紊亂、或肝病。28.如權(quán)利要求25所述的應(yīng)用，用于治療進(jìn)食障礙疾病、成癮性疾病、精神障礙、神經(jīng)障礙、性功能障礙、生殖功能障礙、肝病或纖維化相關(guān)疾病。29.—種治療受CB1受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予患有這種疾病或病癥的對(duì)象有效量的如權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的化合物。30.如權(quán)利要求29所述的方法，用于治療肥胖、過重、治療與肥胖和過重直接或間接相關(guān)的疾病和癥狀，該方法包括給予患有這種疾病或病癥的對(duì)象有效量的如權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的化合物。31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中，所述與肥胖和過重直接或間接相關(guān)的疾病是代謝綜合征、2型糖尿病、心血管疾病、代謝功能異常、代謝病或代謝紊亂、或肝病。32.如權(quán)利要求29所述的方法，用于治療進(jìn)食障礙疾病、成癮性疾病、精神障礙、神經(jīng)障礙、性功能障礙、生殖功能障礙、肝病或纖維化相關(guān)疾病。全文摘要式(I)的化合物能抑制CB1受體的正常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性，因此可用于治療受CB1受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性介導(dǎo)的疾病或病癥，如治療肥胖和過重、預(yù)防體重增加、治療與肥胖和過重直接或間接相關(guān)的疾病和癥狀。其中，A₁是氫、-COOH、或四唑基，A₂是氫、-COOH、或四唑基，前提是A₁和A₂之一是-COOH或四唑基；p是0或1，A₃是苯基或環(huán)烷基，任一可任選被R₄和/或R₅取代；q是0或1；R₃是氫、C₁-C₄烷基、環(huán)烷基、-CF₃、或-OR₉；R₄和R₅獨(dú)立為-R₉、-CN、-F、-Cl、-Br、-OR₉、-NR₇R₈、-NR₇COR₆、-NR₇SO₂R₆、-COR₆、-SR₉、-SOR₉、或-SO₂R₆；R₆是C₁-C₄烷基，環(huán)烷基、-CF₃或-NR₇R₈；R₇和R₈獨(dú)立為氫、C₁-C₄烷基、-CF₃、或環(huán)烷基R₉是氫、C₁-C₄烷基、環(huán)烷基，完全或部分氟化的C₁-C₄烷基；R₁是(i)鍵，或(ii)-(CH₂)_aB₁(CH₂)_b-，其中，a和b獨(dú)立為0、1、2或3，前提是a+b是1、2或3；或(iii)-C(R₁₀)(R₁₁)-*、-C(R₁₀)(R₁₁)-O-*、-C(R₁₀)(R₁₁)CH₂-*、-C(R₁₀)(R₁₁)CH₂-O-*、-CH₂C(R₁₀)(R₁₁)-*、-CH₂C(R₁₀)(R₁₁)-O-*、-CH₂-O-C(R₁₀)(R₁₁)-*或-C(R₁₀)(R₁₁)-O-CH₂-*，其中，用星號(hào)表示的鍵連接于吡唑環(huán)；R₂是式-Q₁-A₄-[Q₂]_w-的二價(jià)基，其中，Q₁、A₄、Q₂和w如說明書中所定義；R₁₀是氫而R₁₁是(C₁-C₃)烷基或-OH；或R₁₀和R₁₁都是(C₁-C₃)烷基；或R₁₀和R₁₁與它們所連接的碳原子一起形成(C₃-C₅)環(huán)烷基環(huán)。文檔編號(hào)A61K31/415GK101568525SQ200780046565公開日2009年10月28日申請(qǐng)日期2007年12月17日優(yōu)先權(quán)日2006年12月18日發(fā)明者A·默里,E·比尤林,J·-M·林格特,J·-M·雷塞維爾,M·庫珀,P·A·尼爾森,P·K·內(nèi)高,T·霍格博格申請(qǐng)人:7Tm制藥聯(lián)合股份有限公司