專利名稱：有序聚合物體系和人工晶狀體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種人工晶狀體和用于制備人工晶狀體(IOL)的材料。
背景技術(shù)：
人眼睛是復(fù)雜的感覺(jué)器官，由角膜(將光線路徑折射到瞳孔)、虹膜(控 制瞳孔大小從而調(diào)節(jié)進(jìn)入眼睛的光量)、和晶狀體(通過(guò)玻璃體液將入射光聚 焦到視網(wǎng)膜)組成。視網(wǎng)膜將入射光轉(zhuǎn)化成電能，將其從腦干傳輸?shù)秸砣~視皮 質(zhì)層形成視覺(jué)圖像。
隨著個(gè)體老化，氧化損傷效應(yīng)造成了晶狀體靈活性的損失和變性蛋白的積 累，這些變性蛋白會(huì)緩慢凝固并可降低晶狀體透光率。晶狀體的自然靈活性對(duì) 于通過(guò)被稱為適應(yīng)性調(diào)節(jié)的步驟將光聚焦到視網(wǎng)膜來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。適應(yīng)性調(diào)節(jié) 可使眼睛自動(dòng)調(diào)整對(duì)不同距離物體的視野。通常，50歲會(huì)喪失大部分的適應(yīng) 性調(diào)節(jié)，而這種狀況被稱之為遠(yuǎn)視眼。成年人通常在40-50歲期間開(kāi)始出現(xiàn)遠(yuǎn) 視眼，輕度癥狀可通過(guò)眼鏡或隱形眼鏡矯正。
晶狀體白內(nèi)障是一種凝固蛋白和鈣化作用引起的晶狀體病。存在四種常見(jiàn) 白內(nèi)障類型與衰老相關(guān)的老年性白內(nèi)障，外來(lái)物體進(jìn)入晶狀體囊之后或長(zhǎng)期 暴露于離子輻射或紅外線之后引發(fā)的外傷性白內(nèi)障，由疾病(例如糖尿病)或 眼病(例如視網(wǎng)膜脫落、青光眼和視網(wǎng)膜色素變性)伴隨的并發(fā)性白內(nèi)障，和 由藥物或化學(xué)物質(zhì)毒性引起的毒性白內(nèi)障。無(wú)論成因如何，該疾病都會(huì)造成視 力受損并可導(dǎo)致失明。
嚴(yán)重晶狀體疾病的治療通常需要手術(shù)移除天然晶狀體?，F(xiàn)代外科手術(shù)包括 超聲乳化，之后沖洗并吸除，其移除了晶狀體皮質(zhì)和核而保留晶狀體囊。然后 將人造的人工晶狀體置入晶狀體囊或前房以恢復(fù)視力。目前的IOL具有彈性 并設(shè)計(jì)用于小切口置入。通常將晶狀體巻壓或折疊，置入晶狀體囊內(nèi)然后在里 面展開(kāi)。
為將手術(shù)切口縮小至1.5mm或更小， 一些科學(xué)家已經(jīng)關(guān)注可注射IOL的研發(fā)，其中聚合物晶狀體組合物被注射到空的晶狀體囊內(nèi)并原位固化作為手術(shù) 程序的一部分。實(shí)質(zhì)上，固化的晶狀體將呈現(xiàn)晶狀體囊的形狀。另外，提出了 可將薄壁可膨脹的有機(jī)硅橡膠球置入空的晶狀體囊內(nèi)。然后將晶狀體組合物注 射到球中并呈現(xiàn)該球的預(yù)定形狀，可能為晶狀體組合物提供更大形狀控制和包 容。
已經(jīng)為開(kāi)發(fā)適宜用作可注射IOL的材料作過(guò)多次嘗試。例如Gerace等在 美國(guó)專利Nos. 5，278，258， 5,391,590 ('590)和5,411,553中描述了一種由含乙烯 基的聚有機(jī)硅氧垸、含氫化物的有機(jī)聚硅氧垸和鉑類金屬催化劑組成的快速固 化混合物。也參見(jiàn)，Hodd等的美國(guó)專利Nos. 6,613,343和6,737,496。
Kelman在美國(guó)專利No. 5,476,515中描述了一種可注射膠原材料。據(jù)說(shuō)該 材料清晰、抗上皮化(epithelialation)并能夠適應(yīng)性調(diào)節(jié)。該材料由折射率為 1.2-1.6的透明膠原化合物制備而成。該膠原化合物被注射入空的晶狀體囊。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明組合物的設(shè)計(jì)模仿天然晶狀體的生物材料和年輕天然晶狀體的適 應(yīng)性調(diào)節(jié)能力，即在一定距離聚焦物體以及閱讀。該組合物含有對(duì)由睫狀肌的 機(jī)械收縮和松弛產(chǎn)生的剪切力敏感的有序聚合物體系。因此，有序聚合物體系 表現(xiàn)得很像天然晶狀體材料，即該人工晶狀體展現(xiàn)出一定程度的適應(yīng)性調(diào)節(jié)。
本發(fā)明涉及含有包含在晶狀體囊或晶狀體囊膜內(nèi)的有序聚合物體系的人 工晶狀體。有序聚合物體系含有至少一種帶負(fù)電的共聚物，所述帶負(fù)電的共聚 物含有親水基團(tuán)、陰離子基團(tuán)和疏水基團(tuán)，以及至少一種帶正電的共聚物，所 述帶正電的共聚物含有親水基團(tuán)、陽(yáng)離子基團(tuán)和疏水基團(tuán)。在晶狀體囊或囊膜 中所述至少一種帶負(fù)電的共聚物和所述至少一種帶正電的共聚物通過(guò)非共價(jià) 相互作用而結(jié)合排列。
本發(fā)明也涉及形成上述人工晶狀體的方法。該方法包括提供至少一種帶 負(fù)電的共聚物，所述帶負(fù)電的共聚物含有親水基團(tuán)、陰離子基團(tuán)和疏水基團(tuán)， 以及至少一種帶正電的共聚物，所述帶正電的共聚物含有親水基團(tuán)、陽(yáng)離子基 團(tuán)和疏水基團(tuán)；移除天然晶狀體以提供空的晶狀體囊；和將所述至少一種帶負(fù) 電的共聚物和所述至少一種帶正電的共聚物注射入空的晶狀體囊或位于空的 晶狀體囊中的膜內(nèi)。
7本發(fā)明也涉及一種人工晶狀體，其中有序聚合物體系含有至少一種帶正電 的聚電解質(zhì)和至少一種帶負(fù)電的聚電解質(zhì)，且每種聚電解質(zhì)在其共聚物主鏈的
平均每4-16個(gè)碳原子中具有至少一個(gè)離子基團(tuán)。
本發(fā)明還涉及形成上述人工晶狀體的方法。該方法包括提供至少一種帶 正電的聚電解質(zhì)和至少一種帶負(fù)電的聚電解質(zhì)，且每種聚電解質(zhì)在其共聚物主 鏈的平均每4-16個(gè)碳原子中具有至少一個(gè)離子基團(tuán)；移除天然晶狀體以提供 空的晶狀體囊；和將所述至少一種帶負(fù)電的聚電解質(zhì)和所述至少一種帶正電的 聚電解質(zhì)注射入空的晶狀體囊或位于空的晶狀體囊中的膜內(nèi)。


圖l是在晶狀體囊內(nèi)形成的有序聚合物體系的示意圖；和
圖2是在晶狀體囊內(nèi)與IOL基質(zhì)材料組合的有序聚合物體系的示意圖。
具體實(shí)施例方式
目前大部分IOL是由彈性丙烯酸或有機(jī)硅材料制成并設(shè)計(jì)用于小切口置 入。通常將晶狀體巻壓或折疊，置入晶狀體囊內(nèi)然后在里面展開(kāi)。不幸的是， 大部分商業(yè)可供的IOL都是固定焦點(diǎn)不能適應(yīng)性調(diào)節(jié)。因此，置入這種晶狀 體需要患者使用某些形式的視力矯正，如閱讀眼鏡。而且，該晶狀體不能修正 與遠(yuǎn)視眼相關(guān)的問(wèn)題。
本發(fā)明涉及人工晶狀體組合物和人工晶狀體(IOL)。該IOL最好被描述成 位于空的晶狀體囊或晶狀體囊膜內(nèi)的有序聚合物(水凝膠)體系。IOL也應(yīng)該 表現(xiàn)出一定程度的適應(yīng)性調(diào)節(jié)。在一個(gè)實(shí)施方式中，該有序聚合物體系含有兩 種或多種帶相反離子電荷的兩性共聚物的混合物。這類共聚物的至少兩種各自 含有親水基團(tuán)、離子基團(tuán)和疏水基團(tuán)。共聚物中存在這類基團(tuán)使得鏈間呈非共 價(jià)相互作用，類似于天然晶狀體的作用模式。例如，通過(guò)長(zhǎng)鏈的亞甲基(-CH2-) 或相應(yīng)氟化體系即(-CF2-)側(cè)鏈可發(fā)生疏水相互作用。通過(guò)側(cè)鏈陰離子和側(cè)鏈陽(yáng) 離子基團(tuán)可發(fā)生離子相互作用。在水性介質(zhì)中兩性/離子共聚物(帶相反電荷) 會(huì)快速締合。有序聚合物體系由至少兩種共聚物的帶相反電荷的離子基團(tuán)彼此 相互作用得到，取代了低分子量離子如氯化鈉。這種帶相反電荷的聚離子的緊 密離子相互作用促使帶相反電荷的共聚物的疏水基團(tuán)之間的疏水相互作用，產(chǎn)生了由至少兩種相互作用的共聚物體系組成的凝膠。
圖1是晶狀體囊內(nèi)形成的有序聚合物體系的示意圖。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員 可以理解的是用于有序聚合物體系中的共聚物也可以位于被置入空的晶狀體 囊中的膜內(nèi)。
至少兩種共聚物的親水部分也很重要，因?yàn)楣簿畚镄枰哂幸欢ǔ潭鹊乃?溶性，這可使共聚物混合物形成疏水和離子側(cè)鏈的有序排列，從而形成復(fù)合凝 膠。得到的凝膠具有足夠彈性以便通過(guò)睫狀肌的收縮和松弛產(chǎn)生的剪切力將其 變形，并由此提供晶狀體適應(yīng)性調(diào)節(jié)。
有序聚合物體系含有至少兩種共聚物，其中有至少一種含有側(cè)鏈陰離子基
團(tuán)S的共聚物，和至少一種含有側(cè)鏈陽(yáng)離子基團(tuán)T的共聚物。所述至少兩種 共聚物各自含有側(cè)鏈親水基團(tuán)。這兩種共聚物如以下式I和II所示。
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其中P是側(cè)鏈親水基團(tuán)；Q是側(cè)鏈?zhǔn)杷鶊F(tuán)；S是側(cè)鏈陰離子基團(tuán)；和T 是側(cè)鏈陽(yáng)離子基團(tuán)；R'、 R"、和R"'獨(dú)立地選自氫、氟、Q.3烷基或-(CH2)k-苯 基(k是O、 1、 2或3); Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、氟或甲基；而1、 m和n 是1-6的整數(shù)；而X、 Y和Z是1-100的整數(shù)。
親水P基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于羥甲基、羥乙基、乙氧基羥乙基、甲氧基、 酰胺基、甘油基、脲和硫脲基、羥基、甲酰胺基、砜基、和吡咯烷酮基。代表 性單體包括2-羥乙基(甲基)丙烯酸酯、甘油基(甲基)丙烯酸酯、N-[三(羥甲萄 甲基]-丙烯酰胺、聚(乙二醇單甲基丙烯酸酯)、聚(乙二醇單甲醚單甲基丙烯酸 酯)、丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、二丙酮丙烯酰胺、N-乙烯基甲酰胺、 N-乙烯基脲、N-乙烯基硫脲、乙烯基甲基砜、乙烯基醇(由乙烯基醋酸酯水 解得到)、乙烯基甲醚、和N-乙烯基吡咯烷酮。
疏水Q基團(tuán)的實(shí)例包括不但限于C3-ds烷基、Q-C3o芳基、(27-(:3。芳垸基和它們的氟化衍生物。代表性單體包括n-丁基(甲基)丙烯酸酯、異辛基(甲基) 丙烯酸酯、n-十二烷基(甲基)丙烯酸酯、n-十六垸基(甲基)丙烯酸酯、芐對(duì)甲 基)丙烯酸酯、苯乙烯、五氟苯乙烯、乙烯基萘、2-萘基(甲基)丙烯酸酯、m/p-乙烯基芐基氯、m/p-乙烯基芐基溴、6-羥基己基甲基丙烯酸酯、2-苯基乙基(甲 基)丙烯酸酯、1,U，3,3，3-六氟異丙基甲基丙烯酸酯、乙烯基十八垸基醚、乙烯 基硬脂酸酯、乙烯基苯甲酸酯、2，2，2-三氟乙基甲基丙烯酸酯、2，2，3，3,3-五氟 丙基甲基丙烯酸酯、2,2，3,3-四氟丙對(duì)甲基兩烯酸酉旨、2,2,3，3,4,4,4-七氟丁基丙 烯酸酯、2,2,3，3，4,4,5,5，6,6,7，7-十二氟庚基丙烯酸酉旨、3,3,4，4,5,5,6，6，7,7,8， 8，9，9，10，10-十七氟癸基甲基丙烯酸酯、和2，3,3,4，4，5 ，5-八氟苯基甲基丙烯酸酯。
陰離子S基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于羧酸、磺酸、硫酸、亞磺酸、磷酸、膦 酸、和次磷酸。代表性單體包括丙烯酸、甲基丙烯酸、苯乙烯羧酸、馬來(lái)酸、 富馬酸、衣康酸、2-丙烯酰胺乙醇酸、乙烯基磺酸、2-丙烯酰胺-2-甲基-l-丙垸 磺酸、2-甲基丙烯酰氧基乙基磺酸、2-甲基丙烯酰氧基乙基硫酸、苯乙烯磺酸、 乙烯基膦酸、乙烯基磺酸、苯乙烯膦酸、2-甲基丙烯酰氧基乙基膦酸、2-甲基 丙烯酰氧基丙基磷酸、和3-甲基丙烯酰胺基丙基膦酸，以它們酸或鹽的形式。 如果采用游離酸形式，陰離子共聚物與陽(yáng)離子共聚物混合，會(huì)生成低分子量酸 如鹽酸。但是，如果酸聚合物為鹽形式，如鈉鹽，釋放的低分子量化合物是氯 化鈉。從而，如果聚陽(yáng)離子是鹽形式則優(yōu)選聚陰離子為其鹽形式。
陽(yáng)離子T基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于伯銨基、仲銨基、叔銨基、季銨基、 锍基、胍基、和磷鎗基。優(yōu)選的功能基團(tuán)包括叔銨基和季銨基。代表性單體包 括3-丙烯酰胺丙基三甲基氯化銨、2-甲基丙烯酰氧基乙基-N，N-二甲基胺、2-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N,N-三甲基氯化銨、乙烯基節(jié)基胺、p-氨基苯乙烯、 乙烯基吡啶、乙烯基吡啶鹽、乙烯基咪唑、乙烯基咪唑鹽、乙烯基三唑、乙烯 基三唑鹽、2-甲基丙烯酰氧基乙基鹽酸胺、甲基丙烯酰氧基乙基二苯基氯化锍、 N-乙烯基氯化胍、p-乙烯基芐基三苯基氯化膦。應(yīng)該注意的是可采用許多其它 的陰離子鹽，例如溴化物，碘化物，甲基硫酸鹽，甲苯硫酸鹽，等等。類似于 如上所述的原因，優(yōu)選聚陽(yáng)離子以其鹽形式用于和鹽形式的聚陰離子相互作 用。但是，如果聚陰離子的游離酸(例如聚酸)與伯銨、仲銨、叔銨或季銨相 互作用，將發(fā)生聚胺的質(zhì)子化。結(jié)果是，含有聚合物的酸會(huì)成為其鹽形式，即 聚陰離子，會(huì)產(chǎn)生聚電解質(zhì)復(fù)合物且不去除任何低分子量電解質(zhì)?？赏ㄟ^(guò)自由基聚合作用獲得每種相應(yīng)的共聚物。例如，陽(yáng)離子共聚物是由
陽(yáng)離子單體如3-甲基丙烯酰胺丙基三甲基氯化銨，中性單體如N,N-二甲基丙 烯酰胺和疏水單體如2，2,3,3,4,4，5,5,6,6,7,7-十二氟庚基丙烯酸酯共聚制備而 成。存在于陽(yáng)離子共聚物中每種單體的摩爾％如下陽(yáng)離子單體5摩爾％-50 摩爾％，優(yōu)選10摩爾％ -25摩爾％;中性單體50摩爾％ -95摩爾％，優(yōu)選48 摩爾％-90摩爾％;疏水單體0.001摩爾％-5摩爾％，優(yōu)選0.01摩爾％-2.0摩爾 %。制得的陽(yáng)離子共聚物是水溶性的且可通過(guò)滲析或非溶劑沉淀進(jìn)行純化。
類似地，陰離子共聚物是由陰離子單體如苯乙烯磺酸鈉，中性單體如N，N-二甲基丙烯酰胺和疏水單體如2，2，3，3,4,4,5，5，6,6,7,7-十二氟庚基丙烯酸酯共聚 制備而成。存在于陰離子共聚物中每種單體的摩爾％如下陰離子單體5摩爾 %-50摩爾°/。，優(yōu)選10摩爾％ -25摩爾％;中性單體50摩爾％ -95摩爾％，優(yōu) 選48摩爾％-90摩爾％;疏水單體0.001摩爾％-5摩爾％，優(yōu)選0.01摩爾％-2.0 摩爾％。制得的陰離子共聚物是水溶性的且可通過(guò)滲析或非溶劑沉淀進(jìn)行純 化。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，在各自相應(yīng)的共聚物中，陽(yáng)離子單體的摩爾％和 陰離子單體的摩爾°/。彼此相差在10摩爾％之內(nèi)，優(yōu)選彼此相差在5摩爾％之內(nèi)， 最優(yōu)選彼此相等。結(jié)果是，在有序聚合物體系中帶相反電荷基團(tuán)的濃度是相等 的，或至少幾乎相等。
換而言之，選擇至少一種帶側(cè)鏈陰離子基團(tuán)的共聚物和至少一種帶側(cè)鏈陽(yáng) 離子基團(tuán)的共聚物的存在比例以提供電荷比例為4: 1 -1 :4， 2:1-1 :2, 1.2: 1-1 : 1.2，優(yōu)選約1 :1的比例。例如，帶陰離子基團(tuán)的共聚物的電荷基團(tuán)總數(shù)與帶 陽(yáng)離子基團(tuán)的共聚物的電荷基團(tuán)總數(shù)的比例為4:1-1:4或2:1-1 :2。優(yōu)選地，電 荷比例為1.2:1-1: 1.2，最優(yōu)選約1 : 1的等量電荷。
將兩種帶相反電荷的共聚物在水性溶液中混合，會(huì)形成透明的凝膠。通過(guò) 相反電荷離子基團(tuán)的電荷密度和疏水基團(tuán)的數(shù)量可確定該凝膠的強(qiáng)度。因?yàn)楹?少或不形成共價(jià)鍵，大部分或全部聚合物的相互作用可以通過(guò)高剪切力變形， 該凝膠對(duì)剪切力敏感并特別適合作為可注射晶狀體組合物。 一旦凝膠靜止，將 形成有序聚合物結(jié)構(gòu)，制得穩(wěn)定凝膠。通過(guò)睫狀肌提供的弱變形剪切力，穩(wěn)定 凝膠可充當(dāng)適應(yīng)性調(diào)節(jié)晶狀體。
通過(guò)使用帶芳族取代基的單體可增加所得凝膠的折射率。例如，可使用疏
li水單體，2-苯基乙基(甲基)丙烯酸酯?？蛇x地，通過(guò)仔細(xì)選擇陽(yáng)離子和陰離 子單體分別例如p-乙烯基芐基三甲基氯化銨和p-苯乙烯磺酸鈉可增加折射率。 晶狀體組合物中可含有濃度為0.2重量％-4重量％的UV阻斷劑。例如，可 使用UV吸收單體，2-(2'-甲基丙烯酰氧基-5'-甲基苯基)苯并三唑和類似化合物。 在2005年5月4日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)11/122,180中描述了這種和其它UV 阻斷劑。
在另一實(shí)施方式中，有序聚合物體系含有一種或多種聚電解質(zhì)，其通常是 具有多個(gè)陰離子或陽(yáng)離子功能基團(tuán)的高分子量聚合物。聚電解質(zhì)聚合物體系含 有至少一種在側(cè)鏈中含陽(yáng)離子基團(tuán)的聚電解質(zhì)聚合物和至少一種在側(cè)鏈中含 陰離子基團(tuán)的聚電解質(zhì)聚合物。盡管側(cè)鏈含陽(yáng)離子和陰離子，優(yōu)選所得的有序 聚電解質(zhì)復(fù)合聚合物體系是總體中性或近似中性的聚合物體系(陽(yáng)離子基團(tuán)與 陰離子基團(tuán)的摩爾比例為2: 1-1 :2，優(yōu)選1: 1)。認(rèn)為在有序聚合物體系中的 多個(gè)離子點(diǎn)促使聚電解質(zhì)聚合物的排序，這導(dǎo)致了相對(duì)快的固定或膠凝時(shí)間。
有機(jī)聚電解質(zhì)共聚物應(yīng)具有足夠高分子量(優(yōu)選至少10000)并含有大量 離子基團(tuán)(陰離子或陽(yáng)離子)。聚電解質(zhì)共聚物在共聚物主鏈的平均4-16個(gè) 碳原子中具有至少一個(gè)這樣的離子基團(tuán)。例如，聚電解質(zhì)共聚物在共聚物主鏈 的每6個(gè)重復(fù)單體單元中具有一個(gè)這樣的離子基團(tuán)。
與二元溶劑(例如水和鹽)或三元溶劑(例如水、鹽和有機(jī)共溶劑) 一起 制備聚電解質(zhì)共聚物溶液。有機(jī)體系通常是低分子量電解質(zhì)如鹽。若使用了一 種或多種芳族或氟碳基聚電解質(zhì)共聚物則需要水溶性有機(jī)共溶劑。
將聚電解質(zhì)溶液注射入晶狀體囊內(nèi)之后，低分子量電解質(zhì)將分散在整個(gè)晶 狀體囊中。隨著低分子量電解質(zhì)擴(kuò)散到囊外，使得帶相反電荷聚離子的離子屏 蔽減弱，這導(dǎo)致了凝膠的形成。所得的有序聚合物體系表現(xiàn)為具有水凝膠特性 的離子交聯(lián)聚合物，通過(guò)疏水相互作用進(jìn)一步結(jié)合。
通過(guò)在具有相同或不同電荷的不同聚電解質(zhì)聚合物之間的鏈纏結(jié)的這種 已知現(xiàn)象將聚電解質(zhì)聚合物排列，即穩(wěn)定。結(jié)果是，有序聚合物體系通過(guò)離子 作用、疏水作用和不同聚電解質(zhì)聚合物之間的鏈纏結(jié)而錨定。
另一個(gè)有序聚電解質(zhì)體系形成的優(yōu)選實(shí)例是通過(guò)傳統(tǒng)親水聚合物的相互 作用，而不存在附加的疏水成分。例如，天然存在的多肽(如聚谷氨酸)可與 聚賴氨酸混合，或多聚糖(如陽(yáng)離子殼聚糖氫氯化物)可與透明質(zhì)酸鈉混合，以生成來(lái)自天然來(lái)源的有序聚電解質(zhì)體系。若選擇了適宜單體，不含疏水共聚 單體的合成聚電解質(zhì)可發(fā)生類似現(xiàn)象。
聚電解質(zhì)聚合物可以是線性的、枝化的、或交聯(lián)的聚合物或共聚物。若采 用天然存在的聚電解質(zhì)，聚合物也可具有立構(gòu)規(guī)整性和手性。具有高分子量的
聚電解質(zhì)的分子量應(yīng)該是20,000道爾頓和l，OOO，OOO道爾頓之間，例如優(yōu)選 75,000和500,000道爾頓，以通過(guò)增強(qiáng)鏈纏結(jié)或大量的離子錨定來(lái)增強(qiáng)有序聚 合物體系的穩(wěn)定性。
上述的有序聚合物體系和形成有序聚合物體系的方法提供了可以適應(yīng)性 調(diào)節(jié)的IOL。有序聚合物體系被設(shè)計(jì)用作可注射IOL材料，或部分以可注射 IOL材料形成的IOL。結(jié)果是，晶狀體組合物的共聚物具有小于60,000cSt的 粘度，更優(yōu)選粘度應(yīng)小于8000cSt。此外，晶狀體組合物在固化(膠凝)之前 應(yīng)具有1.03-1.20的比重。
在晶狀體囊中形成的所得的有序聚合物體系具有1.38-1.65， 1.38-1.55或 1.38-1.48的折射率。通過(guò)仔細(xì)的選擇和設(shè)計(jì)共聚物可增強(qiáng)有序聚合物體系的折 射率。通過(guò)仔細(xì)選擇共聚物中的離子單體也可增強(qiáng)折射率，例如通過(guò)增加離子 單體的含量例如p-苯乙烯磺酸或其相應(yīng)的鹽，或p-三甲基氨基苯乙烯鹽。可 選擇地，通過(guò)使用含疏水、中性芳族基的單體如2-苯基乙基丙烯酸酯和2-苯 基乙基甲基丙烯酸酯可增加有序聚合物體系的折射率。
上述的共聚物也可用作與已知人工晶狀體(IOL)基質(zhì)材料(即有機(jī)硅基 IOL，水凝膠或丙烯酸基IOL材料)組合的穩(wěn)定涂層等。圖2是在晶狀體囊內(nèi) 含有IOL基質(zhì)材料和有序聚合物體系的IOL的示意圖。
在一個(gè)實(shí)施方式中，已知的IOL基質(zhì)材料進(jìn)行了表面修飾，這促使界面 聚合物體系或有序聚合物體系形成穩(wěn)定界面層。根據(jù)每個(gè)患者所要求的個(gè)體視 力矯正，從各種形狀和大小里選擇IOL材料。IOL材料充當(dāng)有序聚合物體系的 支撐物。實(shí)質(zhì)上，IOL含有基質(zhì)IOL材料(例如表面修飾的聚(2-苯基乙基丙 烯酸酯-共聚-2-苯基乙基甲基丙烯酸酯)或有機(jī)硅基IOL)和有序聚合物體系， 和任選的界面形成聚合物。表面修飾可包括電荷以使得帶相反電荷的聚離子首 先經(jīng)離子鍵結(jié)合到表面上之后與帶相反電荷的聚合對(duì)應(yīng)部分相互作用。
在一個(gè)實(shí)施方式中，采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法將IOL基質(zhì)材 料置入空的晶狀體囊袋。通常地，以本領(lǐng)域已知的任意IOL置入裝置將IOL基質(zhì)材料置入小切口。 一旦被適當(dāng)?shù)刂萌氲骄铙w囊中，將有序聚合物體系注
射到囊中。有序聚合物體系聚合物圍繞IOL材料流動(dòng)并共價(jià)附著，或非共價(jià) 地固定到IOL材料，例如通過(guò)氫鍵作用或范德瓦爾力作用。然后為有序聚合 物體系提供足夠時(shí)間以膠凝。
組合使用IOL基質(zhì)材料和有序聚合物體系的優(yōu)勢(shì)在于IOL材料的物理尺 寸明顯小于單獨(dú)依靠IOL材料作為晶狀體必要折射能力的情況。因此，置入 IOL基質(zhì)材料所需的切口尺寸更小。更薄截面的晶狀體更靈活且可巻壓或折疊 成更小的截面，從而可通過(guò)1.6mm或更小的切口尺寸被置入，優(yōu)選通過(guò) 0.8mm-1.4mm的切口尺寸被置入。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法將IOL基質(zhì) 材料置入空的晶狀體囊。通常地，以本領(lǐng)域已知的IOL置入裝置將IOL基質(zhì) 材料置入小切口。 一旦適宜地置入并定位在晶狀體囊內(nèi)，將界面形成聚合物注 射入囊中。界面形成聚合物圍繞IOL基質(zhì)材料流動(dòng)并共價(jià)附著，或非共價(jià)地 固定到IOL基質(zhì)材料?？赏ㄟ^(guò)例如鹽沖洗經(jīng)小切口排除任何過(guò)量的界面形成 聚合物。
界面層可共價(jià)附著到IOL基質(zhì)材料的表面上。優(yōu)選地，IOL基質(zhì)材料具有 修飾的表面，以包含可與界面形成聚合物中選擇的功能基團(tuán)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的表 面功能團(tuán)。例如，可采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的等離子處理方法以向已知 IOL材料表面提供酸(陰離子)功能團(tuán)。在某些情況下，通過(guò)使用向表面提供 酸功能團(tuán)的共價(jià)涂層對(duì)IOL進(jìn)行表面修飾。優(yōu)選地，共價(jià)涂層也可為IOL表 面提供一定的潤(rùn)滑特性，這將利于IOL基質(zhì)在晶狀體囊中的置入和定位。
界面形成聚合物可包括選擇的功能基團(tuán)，例如環(huán)氧基或其他類似基團(tuán)，其 可與等離子修飾的表面或共價(jià)涂層的酸基團(tuán)反應(yīng)，從而形成界面層。界面形成 聚合物也包括會(huì)與有序聚合物體系反應(yīng)或纏結(jié)的離子和/或疏水側(cè)鏈。優(yōu)選地， 界面形成聚合物是親水的。
一旦在界面形成聚合物附近形成界面層，將有序聚合物體系注射入晶狀體 囊。共聚物圍繞具有界面層的IOL材料流動(dòng)并共價(jià)附著，或非共價(jià)地固定到 界面層。實(shí)質(zhì)上，在界面層和有序聚合物體系的共聚物之間形成非共價(jià)和/或 共價(jià)相互作用。然后為有序聚合物體系提供足夠時(shí)間以膠凝。
14IOL基質(zhì)材料是能夠在置入裝置中折疊并能在置入空的晶狀體囊之后恢 復(fù)晶狀體形狀的IOL材料。本領(lǐng)域已知的任意IOL基質(zhì)材料可與有序聚合物 體系組合使用以形成IOL晶狀體。示例性的IOL基質(zhì)材料如下所述。
由至少三種組分制備的一種IOL基質(zhì)材料。第一組分(優(yōu)選以主要量存 在(至少約50重量％))是第一單體成分，其均聚物具有至少1.50的折射率， 優(yōu)選至少1.52或1.54。第一單體成分的均聚物具有牢固的剛度(degree of rigidity)。第二組分(優(yōu)選以至少3重量％， 10重量％或20重量％存在)是 第二單體成分，其均聚物具有小于30'C的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，優(yōu)選小于22'C。 上述的重量百分比(重量n/。)是參照用于制備IOL基質(zhì)材料的聚合物或聚合物添 加劑組分的總重量，因此排除了最終IOL材料中不存在的任何反應(yīng)溶劑或可 提取成分。
本文所述的，術(shù)語(yǔ)"均聚物"是指基本完全由所述單體成分衍生的聚合物。 因此，均聚物包括以所述的單體成分作為主要，優(yōu)選唯一的單體成分。按常規(guī) 情況可包含少量的催化劑、引發(fā)劑等等，以促進(jìn)均聚物的形成。
第一和第二組分都優(yōu)選以至少80重量％存在，更優(yōu)選至少90重量％。優(yōu) 選地選擇第一和第二單體成分以使這些單體成分各自可與其他單體成分進(jìn)行 化學(xué)反應(yīng)。
具體可用的第一單體成分包括苯乙烯、N-乙烯基咔唑、乙烯基萘、節(jié)基甲 基丙烯酸酯、苯基甲基丙烯酸酯、2-苯乙基甲基丙烯酸酯、萘基甲基丙烯酸酯、 五溴苯基丙烯酸酯、2-苯氧基乙基甲基丙烯酸酯、2，3-二溴丙基丙烯酸酯和它 們的混合物。具體可用的第二單體成分包括n-丁基丙烯酸酯、2-苯氧基乙基丙 烯酸酯、n-己基丙烯酸酯、2-乙基己基丙烯酸酯、2-乙氧基乙基丙烯酸酯、2,3-二溴丙基丙烯酸酯、n-U-二氫全氟丁基丙烯酸酯和它們的混合物。
第三組分是交聯(lián)單體成分，即可與第一或第二單體成分交聯(lián)的單體成分。 交聯(lián)單體成分優(yōu)選是多功能基團(tuán)的且可與第一和第二單體成分發(fā)生化學(xué)反應(yīng) 的。交聯(lián)單體成分優(yōu)選以小于1重量％存在?？捎玫慕宦?lián)單體成分的實(shí)例包括 乙二醇二甲基丙烯酸酯、丙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯等和它們 的混合物。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，第一單體成分含有一種或多種含芳基的基團(tuán)。認(rèn)
15為在第一單體成分中存在這種含芳基的基團(tuán)至少利于，優(yōu)選導(dǎo)致或致使，本共 聚物具有所需的高折射率。如果第一單體成分含有一種或多種含芳基的基團(tuán)， 優(yōu)選第二單體成分不含有含芳基的基團(tuán)。僅使用單體成分之一來(lái)控制或設(shè)定
IOL材料的折射率為選擇其他單體成分提供了靈活性，從而為可置入/可折疊 的IOL提供除折射率之外的光學(xué)特性。
在美國(guó)專利No.5,331,073 (6欄，11-63行)中描述了由上述的至少三種組分 制備IOL基質(zhì)材料的方法。
另一 IOL基質(zhì)材料含有由以下三種不同(甲基)丙烯酸酯單體形成的共聚
物
式(AA)的全氟辛基乙基氧化丙烯基(甲基)丙烯酸酯，
其中Ra是氫或甲基而Rd是直鏈或枝化的CM2烷基。如上所述的交聯(lián)單
體成分也用于制備芳基-(甲萄丙烯酸酯IOL材料。
式(AA)單體的添加量可以是5重量％-20重量％，更優(yōu)選7重量％-15重量
其中Ra是氫或甲基；
式(BB)的2-苯基乙基(甲基)丙烯酸酯單體， Ra
其中Ra是氫或甲基；和 式(CC)的烷基(甲基)丙烯酸酯單體，%。式(BB)單體的添加量可以是40重量。/。-60重量。/。，更優(yōu)選42重量％-56重 量％。式(0:)單體的添加量可以是30重量％-50重量％，更優(yōu)選35重量％-46 重量％。交聯(lián)單體的量基于式(AA)， (BB)和(CC)單體的總量?jī)?yōu)選是0.5重量％-4 重量％，更優(yōu)選1重量％-3.5重量％。
在美國(guó)專利No. 5，814，680 (5欄，1-51行)中描述了制備以上芳基(甲基)丙 烯酸酯IOL材料的方法。
另一IOL基質(zhì)材料含有由兩種或多種式(DD)的(甲基)丙烯酸酯單體形成 的共聚物。
其中Ra是H或CH3; j是0-10; Y是不存在、O、 S、或NR其中R是H、 CH3、 CnH2n+1 (n=l-10)、 -OC3H7、 -Ph、或-CH2Ph (Ph是苯基)；Ar是任意芳環(huán) 如苯基，其可以是非取代的或被H， F， CH3, C2H5, n-C3H7,C3H7， -OCH3, -QHn, -CI, -Br， -Ph或-CH2Ph取代的；和具有大量可聚合烯鍵式不飽和基團(tuán)的交聯(lián)單 體。聚合物具有不大于37'C的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和至少150%的延伸度。
用于制備IOL基質(zhì)材料的其它一些示例性(甲基)丙烯酸酯單體包括但不限 于2-乙基苯氧基甲基丙烯酸酯，2-乙基苯氧基丙烯酸酯，2-乙基苯硫基甲基丙 烯酸酯，2-乙基苯硫基丙烯酸酯，2-乙基氨苯基甲基丙烯酸酯，苯基甲基丙烯酸 酯，芐基甲基丙烯酸酯，2-苯乙基甲基丙烯酸酯，3-苯丙基甲基丙烯酸酯，4-苯 丁基甲基丙烯酸酯，4-甲基苯基甲基丙烯酸酯，4-甲基芐基甲基丙烯酸酯，2-2-甲基苯基乙基甲基丙烯酸酯，2-3-甲基苯基乙基甲基丙烯酸酯，2-4-甲基苯基乙 基甲基丙烯酸酯，2-(4-丙基苯基)乙基甲基丙烯酸酯，2-(4-(l-甲基乙基)苯基)乙 基甲基丙烯酸酯，2-(4-甲氧基苯基)乙基甲基丙烯酸酯，2-(4-環(huán)己基苯基)乙基 甲基丙烯酸酯，2-(2-氯苯基)乙基甲基丙烯酸酯，2-(3-氯苯基)乙基甲基丙烯酸 酯，2-(4-氯苯基)乙基甲基丙烯酸酯，2-(4-溴苯基)乙基甲基丙烯酸酯，2-(3-苯基 苯基)乙基甲基丙烯酸酯，2-(4-苯基苯基)乙基甲基丙烯酸酯)，2-(4-芐基苯基)乙 基甲基丙烯酸酯等，包括相應(yīng)的甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是在丙烯酸酯聚合物之中，由丙烯酸酯單體制備的那些相對(duì)于甲基丙烯酸酯聚合物傾向于具有更低的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度并更
為柔軟。因此，用在基質(zhì)IOL材料中的芳基丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物通 常含有比甲基丙烯酸酯殘基更高摩爾百分比的丙烯酸酯殘基。優(yōu)選地芳基丙烯 酸酯單體構(gòu)成聚合物的60摩爾％-95摩爾％ ，而芳基甲基丙烯酸酯單體構(gòu)成聚 合物的5摩爾％-40摩爾％。最優(yōu)選的是聚合物含有60-70摩爾％的2-苯基乙 基丙烯酸酯，和30-40摩爾％的2-苯基乙基甲基丙烯酸酯。此外，選擇單體的 比例以使制備的共聚物具有不高于約37t:的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。
在美國(guó)專利No. 5,290,892 (4欄37行-5欄22行)中描述了制備以上芳基丙 烯酸酯IOL材料的方法。
另一IOL基質(zhì)材料含有由以下單體成分形成的共聚物(a)第一單體成分， 其是芳基丙烯酸酯或芳基甲基丙烯酸酯；(b)第二單體成分，其是具有帶取代 基的芳環(huán)的單體，所述取代基具有至少一個(gè)烯鍵不飽和位點(diǎn)；和c)第三單體成 分，其是由高水含量水凝膠形成的單體。共聚物還含有交聯(lián)劑，而第二單體成 分不是丙烯酸酯。
用于制備芳基丙烯酸酯IOL材料的單體組合物含有至少20重量％的第一 單體成分，如乙二醇苯基醚丙烯酸酯或聚(乙二醇苯基醚丙烯酸酯)；至少 10重量％的第二單體成分，如苯乙烯或取代苯乙烯；至少10重量％的第三單 體成分，如2-羥乙基甲基丙烯酸酯、羥基乙氧基乙基甲基丙烯酸酯、或甲基丙 烯酸；和小于約10重量％的交聯(lián)劑，如二丙烯酸酯或二甲基丙烯酸酯。所得 的共聚物具有大于約1.50的折射率且與水結(jié)合時(shí)其在正常室溫下即約20'C-25 'C是可折疊的。
而且，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的聚合方法可制備上述IOL基質(zhì)材料。 另一IOL基質(zhì)材料包含含有12-18摩爾％的式R4RrSiO的芳基取代硅氧 烷單元的增強(qiáng)的交聯(lián)有機(jī)硅彈性體共聚物，其中芳基取代基(R4和Rs基團(tuán)) 可以是苯基、單低級(jí)烷基取代的苯基，或二低級(jí)烷基取代的苯基，且可以是彼 此相同或彼此不同。優(yōu)選地，兩個(gè)芳基都是未取代苯基，所得二苯基硅氧烷單 元在共聚物中的存在比例是14-16摩爾％。
有機(jī)硅彈性體共聚物進(jìn)一步以三取代(單官能)硅氧烷單元封閉末端，末 端封閉基團(tuán)中的至少一個(gè)取代基含有烯鍵(例如乙烯基)。從而，引入共聚物 的末端封閉基團(tuán)的通式為RiR2R3-SiOs，其中R,和R2的性質(zhì)是不重要的，可
18以包括例如烷基、芳基、或取代垸基或取代芳基。R^和R2可以彼此相同或不
同。R3是烯基，優(yōu)選乙烯基。在一個(gè)優(yōu)選的有機(jī)硅彈性體共聚物中，末端封
閉基團(tuán)是二甲基、乙烯基硅氧烷單元。烯(乙烯基)基的作用是使得共聚物固 化或交聯(lián)，以及將特定紫外光吸收化合物共價(jià)交聯(lián)(根據(jù)另一特點(diǎn))到人工晶 狀體的交聯(lián)共聚物基體上。
有機(jī)硅氧垸彈性體共聚物還含有很好分散在該共聚物中的經(jīng)三甲基甲硅
垸基處理的二氧化硅增強(qiáng)劑。相對(duì)于100重量份的共聚物，二氧化硅增強(qiáng)劑的 使用比例是15-45重量份。處理過(guò)的二氧化硅是商業(yè)可供的?？蛇x地，為使二 氧化硅表面疏水并與聚硅氧垸聚合物相容而對(duì)氣相法二氧化硅表面進(jìn)行的三 甲基甲硅烷化的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。參見(jiàn)美國(guó)專利3,341,490和 3,036,985，其涉及并描述了這種將氣相法二氧化硅三甲基甲硅垸化的工藝。
根據(jù)本發(fā)明，用于組合物的二氧化硅增強(qiáng)劑具有100-450 m2/g的表面積。 在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，二氧化硅增強(qiáng)劑具有大約200 m"g的表面積，且相 對(duì)于100重量份共聚物，其存在比例為約27重量份。優(yōu)選通過(guò)在輥軋機(jī)等裝 置中處理混合物來(lái)輔助均勻混合。均勻混合之后，通過(guò)加熱和真空從混合物中 去除揮發(fā)物例如未反應(yīng)的甲硅烷化劑、氣態(tài)副產(chǎn)物和水。
而且，使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的聚合方法可制備上述有機(jī)硅彈性體 共聚物。在美國(guó)專利No. 5，236，970 (4欄11行-5欄25行)描述了制備有機(jī)硅彈 性體共聚物的方法。
共聚物具有適宜的粘性以通過(guò)具有18計(jì)量針(Gauge needle)或更細(xì)的標(biāo) 準(zhǔn)插管進(jìn)行注射，從而它們可被注射入空的晶狀體囊或位于晶狀體囊中的膜 內(nèi)。因此，共聚物應(yīng)具有小于60000 cSt或低于8000 cSt的粘度。
共聚物可以試劑盒的形式提供，即在分開(kāi)儲(chǔ)存的隔間中。試劑盒也可含有 沖洗液以在注射后短期內(nèi)取出部分有序聚合物體系。
19
權(quán)利要求
1、一種含有包含在晶狀體囊或晶狀體囊膜內(nèi)的有序聚合物體系的人工晶狀體，其中所述有序聚合物體系含有至少一種帶負(fù)電的共聚物，所述帶負(fù)電的共聚物含有親水基團(tuán)、陰離子基團(tuán)和疏水基團(tuán)，以及至少一種帶正電的共聚物，所述帶正電的共聚物含有親水基團(tuán)、陽(yáng)離子基團(tuán)和疏水基團(tuán)，在晶狀體囊或囊膜中所述至少一種帶負(fù)電的共聚物和所述至少一種帶正電的共聚物通過(guò)非共價(jià)相互作用而結(jié)合。
2、 如權(quán)利要求l所述的晶狀體，其中所述至少一種帶負(fù)電的共聚物和所 述至少一種帶正電的共聚物含有亞甲基側(cè)鏈或相應(yīng)的氟化側(cè)鏈。
3、如權(quán)利要求1所述的晶狀體，其中所述至少一種帶負(fù)電的共聚物是式I的共聚物 <formula>formula see original document page 0</formula>其中P是側(cè)鏈親水基團(tuán)；Q是側(cè)鏈?zhǔn)杷鶊F(tuán)；和S是側(cè)鏈陰離子基團(tuán); R'、 R"、和R"'獨(dú)立地選自氫、氟、C,.3烷基或-(CH2)k-苯基，k是0、 1、 2或3;Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、氟或甲基；1、 m和n是l-6的整數(shù)；而X、 Y和Z是l-60的整數(shù)(
4、如權(quán)利要求1或3所述的晶狀體，其中所述至少一種帶正電的共聚物 是式II的共聚物 <formula>formula see original document page 0</formula>其中P是側(cè)鏈親水基團(tuán)；Q是側(cè)鏈?zhǔn)杷鶊F(tuán)；和T是側(cè)鏈陽(yáng)離子基團(tuán)； R'、 R"、和R'"獨(dú)立地選自氫、氟、Cw烷基或-(CH2)k-苯基，k是O、 1、 2或3;Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、氟或甲基；I、 m和n是l-6的整數(shù)；而X、 Y和Z是l-60的整數(shù)。
5、 如權(quán)利要求1或3所述的晶狀體，其中所述至少一種帶正電的共聚物 由一種或多種具有至少一個(gè)陽(yáng)離子基團(tuán)的單體制備，所述陽(yáng)離子基團(tuán)選自伯銨 基、仲銨基、叔銨基、季銨基、锍基、胍基、和磷鎗基以及它們相應(yīng)的鹽。
6、 如權(quán)利要求1所述的晶狀體，其中所述至少一種帶負(fù)電的共聚物由一 種或多種具有至少一個(gè)陰離子基團(tuán)的單體制備，所述陰離子基團(tuán)選自羧酸、磺 酸、硫酸、亞磺酸、磷酸、膦酸、和次磷酸以及它們相應(yīng)的鹽。
7、 如權(quán)利要求l-6所述的晶狀體，其中所述至少一種帶正電的共聚物和 所述至少一種帶負(fù)電的共聚物包含的電荷比例是2:1-1:2。
8、 如權(quán)利要求7所述的晶狀體，其中所述電荷比例是1.2:1-1:1.2。
9、 如權(quán)利要求l-8所述的晶狀體，還含有嵌入所述有序聚合物體系內(nèi)的 人工晶狀體基質(zhì)材料。
10、 一種含有包含在晶狀體囊或晶狀體囊膜內(nèi)的有序聚合物體系的人工晶 狀體，其中所述有序聚合物體系含有至少一種帶正電的聚電解質(zhì)和至少一種帶 負(fù)電的聚電解質(zhì)，且每種聚電解質(zhì)在其共聚物主鏈的平均每4-16個(gè)碳原子中 具有至少一個(gè)離子基團(tuán)。
11、 如權(quán)利要求10所述的晶狀體，其中所述至少一種帶正電的聚電解質(zhì) 由一種或多種具有至少一個(gè)陽(yáng)離子基團(tuán)的單體制備，所述陽(yáng)離子基團(tuán)選自伯銨 基、仲銨基、叔銨基、季銨基、锍基、胍基、和磷鑰基以及它們相應(yīng)的鹽。
12、如權(quán)利要求IO或11所述的晶狀體，其中所述至少一種帶負(fù)電的聚電 解質(zhì)由一種或多種具有至少一個(gè)陰離子基團(tuán)的單體制備，所述陰離子基團(tuán)選自羧酸、磺酸、硫酸、亞磺酸、磷酸、膦酸、和次磷酸以及它們相應(yīng)的鹽。
13、 如權(quán)利要求10-12所述的晶狀體，其中所述至少一種帶正電的聚電解 質(zhì)和所述至少一種帶負(fù)電的聚電解質(zhì)包含的電荷比例是2:1-1:2。
14、 如權(quán)利要求13所述的晶狀體，其中所述電荷比例是1.2:1-1:1.2。
15、 如權(quán)利要求10-14所述的晶狀體，還含有嵌入所述有序聚合物體系內(nèi) 的人工晶狀體基質(zhì)材料。
16、 一種在晶狀體囊或位于晶狀體囊中的膜內(nèi)形成人工晶狀體的方法，該 方法包括提供至少一種帶負(fù)電的共聚物，所述帶負(fù)電的共聚物含有親水基團(tuán)、陰 離子基團(tuán)和疏水基團(tuán)，以及至少一種帶正電的共聚物，所述帶正電的共聚物含 有親水基團(tuán)、陽(yáng)離子基團(tuán)和疏水基團(tuán)，移除天然晶狀體以提供空的晶狀體囊;和將所述至少一種帶負(fù)電的共聚物和所述至少一種帶正電的共聚物注射入 空的晶狀體囊或位于空的晶狀體囊中的膜內(nèi)。
17、如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述至少一種帶負(fù)電的共聚物是 式I的共聚物而且所述至少一種帶正電的共聚物是式II的共聚物<formula>formula see original document page 4</formula>其中P是側(cè)鏈親水基團(tuán)；Q是側(cè)鏈?zhǔn)杷鶊F(tuán)；S是側(cè)鏈陰離子基團(tuán)；T是 側(cè)鏈陽(yáng)離子基團(tuán)；R'、 R"、和R'"獨(dú)立地選自氫、氟、Ci.3烷基或-(CH2)k-苯基，k是O、 1、 2或3;Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、氟或甲基；,1、 m和n是l-6的整數(shù)；而X、 Y和Z是l-60的整數(shù)。
18、 如權(quán)利要求16或17所述的方法，其中所述至少一種帶正電的共聚 物和所述至少一種帶負(fù)電的共聚物包含的電荷比例是2:1-1:2。
19、 如權(quán)利要求16-18所述的方法，還包括將人工晶狀體基質(zhì)材料置入 晶狀體囊或位于晶狀體囊中的膜內(nèi)。
20、 一種在晶狀體囊或位于晶狀體囊中的膜內(nèi)形成人工晶狀體的方法，該 方法包括提供至少一種帶正電的聚電解質(zhì)和至少一種帶負(fù)電的聚電解質(zhì)，且每種 聚電解質(zhì)在其共聚物主鏈的平均每4-16個(gè)碳原子中具有至少一個(gè)離子基團(tuán)； 移賒天然晶狀體以提供空的晶狀體囊；和將所述至少一種帶負(fù)電的聚電解質(zhì)和所述至少一種帶正電的聚電解質(zhì)注 射入空的晶狀體囊或位于空的晶狀體囊中的膜內(nèi)。
21、 如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述至少一種帶負(fù)電的聚電解質(zhì)由 一種或多種具有至少一個(gè)陰離子基團(tuán)的單體制備，所述陰離子基團(tuán)選自羧酸、 磺酸、硫酸、亞磺酸、磷酸、膦酸、和次磷酸以及它們相應(yīng)的鹽。
22、 如權(quán)利要求20或21所述的方法，其中所述至少一種帶正電的聚電解 質(zhì)由一種或多種具有至少一個(gè)陽(yáng)離子基團(tuán)的單體制備，所述陽(yáng)離子基團(tuán)選自伯 銨基、仲銨基、叔銨基、季銨基、锍基、胍基、和磷鑰基以及它們相應(yīng)的鹽。
23、 如權(quán)利要求20-22所述的方法，其中所述至少一種帶正電的聚電解質(zhì) 和所述至少一種帶負(fù)電的聚電解質(zhì)包含的電荷比例是2:1-1:2。
24、 如權(quán)利要求20-23所述的方法，還包括將人工晶狀體基質(zhì)材料置入晶 狀體囊或位于晶狀體囊中的膜內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有包含在晶狀體囊或晶狀體囊膜內(nèi)的有序聚合物體系的人工晶狀體。所述有序聚合物體系含有至少一種帶負(fù)電的共聚物，所述帶負(fù)電的共聚物含有親水基團(tuán)、陰離子基團(tuán)和疏水基團(tuán)，以及至少一種帶正電的共聚物，所述帶正電的共聚物含有親水基團(tuán)、陽(yáng)離子基團(tuán)和疏水基團(tuán)。在晶狀體囊或囊膜中所述至少一種帶負(fù)電的共聚物和所述至少一種帶正電的共聚物通過(guò)非共價(jià)相互作用而結(jié)合。
文檔編號(hào)A61L27/16GK101557840SQ200780045991
公開(kāi)日2009年10月14日 申請(qǐng)日期2007年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月12日
發(fā)明者J·C·薩拉莫內(nèi) 申請(qǐng)人:博士倫公司