專利名稱：含有生理活性物質(zhì)的粒狀組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有生理活性物質(zhì)的粒狀組合物及其制備方法。具體而言，本發(fā)明涉及含有生理活性物質(zhì)的粒狀組合物及其制備方法，該含有生理活性物質(zhì)的粒狀組合物兼具易于操作的粉體特性和高口服吸收性。
背景技術(shù)：
生理活性物質(zhì)為水難溶性或脂溶性時(shí)，，其很難加工成片劑或直接添加到飲料等食品中，而且多數(shù)情況下口服攝取時(shí)的吸收性低。例如已知輔酶
Q10是具有約48。C熔點(diǎn)的脂溶性結(jié)晶性粉末，由于難溶于水口服攝取的吸收性非常低。
輔酶Q10是一種生理學(xué)成分，其作為生物體內(nèi)細(xì)胞中線粒體的電子傳遞系統(tǒng)的構(gòu)成成分而存在，在生物體內(nèi)，輔酶Q10通過反復(fù)的氧化和還原在電子傳遞體系中發(fā)揮傳遞成分的作用。已知輔酶Q10在生物體內(nèi)具有下述功能產(chǎn)生能量、使膜穩(wěn)定化以及抗氧化活性，其用途廣泛。輔酶Q10具有氧化型和還原型，通常生物體內(nèi)約40 90。/o的輔酶Q10以還原型存在。在輔酶Q10中，氧化型輔酶Q10(別名為泛醌或泛癸利酮)作為充血性心力衰竭藥廣泛用于醫(yī)藥用途例如而且在醫(yī)藥用途以外，輔酶Q10還與維生素類一樣作為營(yíng)養(yǎng)劑、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，作為口服劑和皮膚用劑廣泛使用。尤其是近年來，在曰本氧化型輔酶Q10作為食品被認(rèn)可，其作為健康食品用材料而備受關(guān)注。但已知直接將輔酶Q10用于硬膠嚢或打片時(shí)，存在粉體流動(dòng)性差、打片障礙的問題。
為了解決這些問題，以往公開了多種技術(shù)。例如作為含有氧化型輔酶Q10的粉末制劑的最普遍的制備方法，可以列舉在氣相中噴霧干燥的方法，即所謂的噴霧干燥法(專利文獻(xiàn)1和2)。該制法具有步驟數(shù)較少的優(yōu)點(diǎn)，但其回收率低是一個(gè)很大的問題。此外，有時(shí)經(jīng)噴霧干燥法所得粉末的流動(dòng)性差、或易產(chǎn)生靜電，此時(shí)很難直接使用，有必要進(jìn)一步進(jìn)行制粒步驟。
此外，氧化型輔酶Q10粉末制劑的制備法之一的噴霧冷凍法(噴淋冷卻器，專利文獻(xiàn)3)與噴霧干燥法相比，其優(yōu)點(diǎn)為良好的回收性，但可舉出下述
問題在極低溫下的制粒步驟、干燥步驟繁瑣；賦形劑成分僅限于明膠；熱穩(wěn)定性差等。而且，現(xiàn)狀是為了進(jìn)行該噴霧冷凍法或噴霧干燥法，必需特定的昂貴設(shè)備，從成本的角度考慮是不合理的。
目前為止，開發(fā)了氧化型輔酶Q10的水溶粉末及其制法，但其用途大多受到限制，多為片劑用途或食品用途等。于是，期望一種水溶性、操作性、耐熱性優(yōu)良、氧化型輔酶Q10含量高的氧化型輔酶Q10粉末制劑，且該制劑不僅可用于片劑、硬膠嚢用途，還可用于全部食物(飲料、糖果點(diǎn)心(製菓)、乳制品等)。
出于與上述輔酶Q10相同的原因，對(duì)于難溶于水的生理活性物質(zhì)，例如不飽和脂肪酸、脂溶性維生素類、植物的疏水性提取成分、類胡蘿卜素，也期望水溶性、操作性好的粉末制劑。
專利文獻(xiàn)1:日本特開2006-022187
專利文獻(xiàn)2:日本特開2003-300870
專利文獻(xiàn)3:日本特開2006-089381
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明要解決的問題
為了解決上述問題，本發(fā)明提供含有生理活性物質(zhì)的粒狀組合物及其制備方法，該含有生理活性物質(zhì)的粒狀組合物可用于食品、營(yíng)養(yǎng)功能食品、特定保健用食品、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、營(yíng)養(yǎng)劑、動(dòng)物藥、飲料、飼料、寵物食品、化妝品、醫(yī)藥品、治療藥、預(yù)防藥等領(lǐng)域。
解決問題的方法
為了解決上述問題，本發(fā)明者們經(jīng)過潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在由含有水溶性高分子為主要成分的水溶性賦形劑構(gòu)成的基質(zhì)中，含有水難溶性生理活性
物質(zhì)的油性成分形成區(qū)域(K/ —>0,并且是多分散的，進(jìn)而形成球形度好的粒狀組合物，該粒狀組合物為兼具良好的水溶性、操作性、打片性、耐熱性的組合物，建立了制備該粒狀組合物的方法，完成了本發(fā)明。也就是說，本發(fā)明提供下述方法 一種粒狀組合物，其中，含有水難溶性生理活性物質(zhì)的油性成分(A)多分散于基質(zhì)中并形成區(qū)域，所述基質(zhì)由含有水溶性高分子為主成分的水溶
6性賦形劑構(gòu)成，并且，該粒狀組合物的球形度為0.9以上。根據(jù)[l]所迷的粒狀組合物，其中，水難溶性生理活性物質(zhì)為選自氧
化型輔酶QIO、不飽和脂肪酸、脂溶性維生素、植物疏水性提取成分以及類
胡蘿卜素中的至少1種。根據(jù)[1]或[2]所述的粒狀組合物，其中，油性成分(A)為多分散的并形成不少于5個(gè)的區(qū)域。根據(jù)[1卜[3]任一項(xiàng)所述粒狀組合物，其中，水溶性高分子為選自阿拉伯膠、印度膠、瓊脂、淀粉、果膠、角叉菜膠、酪蛋白、干燥蛋清、凝膠多糖、海藻酸、大豆多糖、支鏈淀粉、纖維素、黃原膠、羧曱纖維素鹽以及聚乙烯吡咯烷酮中的至少一種。根據(jù)[2]所述粒狀組合物，其中，不飽和脂肪酸為選自油酸、亞油酸、共輒亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸和二十碳五烯酸中的至少一種。根據(jù)[2]所述粒狀組合物，其中，脂溶性維生素為選自維生素A、維生素D、維生素E、維生素K及其衍生物中的至少一種。根據(jù)[2]所述粒狀組合物，其中，植物疏水性提取成分由選自甘草、姜黃、紫蘇、丁香、肉桂、姜、檸檬草、薄荷、魚腥草(Houttuyniacordata)、薏苡仁、米糠、矢車菊、小茴香、枸杞、花椒、旱金蓮、山藥、三棱、金果4覽(Tinospora capillipes Gagnep)、纟交月殳藍(lán)(Gynostemma pentaphyllum)、金4中才白、白頭翁(Pulsa仙a chinensis)、歐開、洋蔥、肉豆蔻、野生米、谷蛋白飼料(夕、'/P亍少7^—K、)、飛魚籽(藥篛副產(chǎn)品粉末)、辣椒、山葵、檸檬、番椒、芝麻、留蘭香和雪里蔡中的至少一種植物或植物加工品得到。根據(jù)[1] [7]任一項(xiàng)所述粒狀組合物，其中，油性成分(A)包含1 100重量％的生理活性物質(zhì)、0~99重量°/。的油脂、以及0~99重量％的表面活性劑(D)。根據(jù)[8]所述粒狀組合物，其中，表面活性劑(D)為選自卵磷脂、HLB均為10以下的甘油脂肪酸酯、聚甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯以及丙二醇脂肪酸酯中的至少一種。根據(jù)[1] [9]任一項(xiàng)所述粒狀組合物，其中，粒狀組合物中含有生理活性物質(zhì)的油性成分(A)的含量為1~70重量％。根據(jù)[1] [10]任一項(xiàng)所述粒狀組合物，其體積平均粒徑為1 1000,。根據(jù)[1] [11]任一項(xiàng)所述粒狀組合物，其中，區(qū)域的平均粒徑為0.0卜50 ,。根據(jù)[1] [12]任一項(xiàng)所述粒狀組合物，其中，組合物中含有耐光性成分。根據(jù)[13]所述粒狀組合物，其中，耐光性成分為選自氧化鈦、食用色素、氧化鐵紅色素、紅花色素(^二Z于色素)、胭脂樹紅色素(7于卜一色素)、焦糖色素、梔子色素、焦油色素和葉綠素中的至少一種。 —種乳化水溶液，其為通過將權(quán)利要求[1] [14]任一項(xiàng)所述粒狀組合物溶解于水中而制備的，其中，乳化水溶液中的乳化粒子的中位粒徑為2拜以下。 —種含有生理活性物質(zhì)的粒狀組合物的制備方法，該方法包括，將水包油型乳化組合物懸浮于油性成分(B)中，然后除去油性成分(B)中乳化
性成分(A)以及含有以水溶性高分子為主成分的水溶性賦形劑的水溶液制備。根據(jù)[16]所述的制備方法，其中，油性成分(B)包含0 99.99重量0/。的油脂、以及0.01~100重量。/。的表面活性劑(E)。根據(jù)[17]所述的制備方法，其中，表面活性劑(E)為選自卯磷脂、HLB均為IO以下的甘油脂肪酸酯、聚甘油酯、蔗糖脂肪酸酯和山梨糖醇酐脂肪酸酯中的至少一種。根據(jù)[16] [18]任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所得到的粒狀組合物的球形度為0.9以上。根據(jù)[16] [19]任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，水溶性高分子為選自阿拉伯膠、印度膠、瓊脂、淀粉、果膠、角叉菜膠、酪蛋白、干燥蛋清、凝膠多糖、海藻酸類、大豆多糖、支鏈淀粉、纖維素類、黃原膠、羧曱纖維素鹽以及聚乙烯吡咯烷酮中的至少 一種。根據(jù)[16] [20]任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，油性成分(A)包含1~100重量％的生理活性物質(zhì)、0 99重量％的油脂、以及0 99重量％的表面活性劑(D)。根據(jù)[16] [21]任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，水難溶性生理活性物質(zhì)為選自氧化型輔酶QIO、不飽和脂肪酸、脂溶性維生素、植物疏水性提取 成分以及類胡蘿卜素中的至少1種。根據(jù)[21]所述的制備方法，表面活性劑(D)為選自卵磷脂、HLB均 為IO以下的甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨糖醇酐 脂肪酸酯以及丙二醇脂肪酸酯中的至少 一種。
發(fā)明的效果
本發(fā)明的粒狀組合物為具有良好的水溶性、操作性、打片性、耐熱性的 含有生理活性物質(zhì)的粒狀組合物。其優(yōu)選制備方法可改善在以往的噴霧干燥 法中存在的回收率低的問題，可到達(dá)95%的高回收率，由于不像噴霧干燥法 或噴霧冷凍法等需要特定的設(shè)備，該法為低成本的方法。另外，由于本發(fā)明
的制備方法可容易地調(diào)節(jié)其粒徑，操作性良好，即使不像噴霧干燥法等需要 進(jìn)行制粒步驟，也可得到粉體特性良好的粒狀組合物。此外，本發(fā)明的粒狀 組合物，對(duì)于經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間而造成的氧化，可保持易被氧化的生理活性物質(zhì)穩(wěn)定。


實(shí)施例1所得粒狀組合物的顯微鏡照片。 [圖2]比較例1所得粉末的顯微鏡照片。
具體實(shí)施例方式
首先，就本發(fā)明的粒狀組合物進(jìn)行說明。本發(fā)明的粒狀組合物為含有水 難溶性生理活性物質(zhì)的油性成分(A)多分散于基質(zhì)中并形成區(qū)域，并且球形 度為0.9以上的粒狀組合物，所述基質(zhì)由含有水溶性高分子為主成分的水溶 性賦形劑構(gòu)成。
本發(fā)明的水難溶性生理活性物質(zhì)可例舉，例如在25。C的水中的溶解度 為1 Omg/mL以下，優(yōu)選1 mg/mL以下的生理活性物質(zhì)。
本發(fā)明使用的生理活性物質(zhì)，只要如上所述為水難溶性的，且在生物體 內(nèi)具有多種有用的作用即可，沒有特別限制，可以優(yōu)選列舉，氧化型輔酶 QIO、不飽和脂肪酸、脂溶性維生素類、植物的疏水性提取成分、類胡蘿卜 素等。在本發(fā)明的粒狀組合物中，作為生理活性物質(zhì)的一個(gè)例子使用的氧化型 輔酶QIO為下述式(l)所示化合物。 [化學(xué)式1]
3)CH2)nH
(式中，n=10)
在本發(fā)明的粒狀組合物中，作為生理活性物質(zhì)的一個(gè)例子使用的不飽 和脂肪酸沒有特別限制，可以列舉，油酸、亞油酸、共軛亞油酸、亞麻酸、 花生四烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸和二十碳五烯酸等。
在本發(fā)明的粒狀組合物中，作為生理活性物質(zhì)的一個(gè)例子使用的脂溶 性維生素類沒有特別限制，可以列舉，維生素A、維生素D、維生素E、維 生素K、生育三烯酚(tocotrienol)及其衍生物等。
在本發(fā)明的粒狀組合物中，作為生理活性物質(zhì)的一個(gè)例子使用的植物 疏水性提取成分沒有特別限制，為通常用于食用的植物或植物加工品來源的 疏水性成分，例如將甘草、姜黃、紫蘇、丁香、肉桂、姜、檸檬草(lemongrass)、 薄荷、魚腥草(Houttuyniacordata)、薏苡仁、米糠、矢車菊、小茴香、枸杞、 花椒、旱金蓮、山藥、三棱、金果欖(Tinospora capillipes Gagnep)、 絞股藍(lán) (Gynostemma pentaphyllum)、金4中柏、白頭翁(Pulsatilla chinensis)、歐芽、洋 蔥、肉豆蔻、野生米、谷蛋白飼料(glutenfeed)、飛魚籽(tobiko)(藥篛(konnyaku) 副產(chǎn)品粉末)、辣椒(paprika)、山葵、檸檬、番椒、芝麻、留蘭香或雪里蕻等 用乙醇、丙酮、己烷等有機(jī)溶劑提取得到的含有疏水性提取物的成分，具體 可以列舉，多酚類、碎烯類(terpenes)等。在本發(fā)明中，可將上述植物或纟:直物 加工品的疏水性提取物直接作為植物疏水性提取成分使用。
在本發(fā)明的粒狀組合物中，作為生理活性物質(zhì)的一個(gè)例子使用的類胡 蘿卜素類沒有特別限制，為胡蘿卜素類(carotenes)、葉黃素類及其衍生物等， 具體來講，作為胡蘿卜素類，可以列舉，a胡蘿卜素、(3胡蘿卜素、y胡蘿卜 素、S胡蘿卜素、s胡蘿卜素、番茄紅素，作為葉黃素類，可以列舉，葉黃
10素(lutein)、玉米黃素、斑蝥黃、巖藻黃素、百合黃素、堇黃素、蝦青素。
本發(fā)明的基質(zhì)由以水溶性高分子為主成分的水溶性賦形劑構(gòu)成，形成粒 子形狀。
本發(fā)明粒狀組合物中使用的水溶性賦形劑以水溶性高分子為主成分，還 可含有表面活性劑(C)、糖類、酵母細(xì)胞壁等作為其它成分。這里所說的"作 為主成分"是指除去水分的含量，水溶性賦形劑的80重量％以上是由水溶性 高分子形成的，當(dāng)然，水溶性賦形劑可以僅由水溶性高分子構(gòu)成。此外，只 要上述水溶性賦形劑的成分均可用于食品、化妝品、藥品用途即可，沒有特
別限制，特別優(yōu)選可用于食品的成分。
水溶性高分子相對(duì)于粒狀組合物的含有率，不受內(nèi)包的生理活性物質(zhì)種
類的限制，例如優(yōu)選為20~99重量％范圍，更優(yōu)選30~95重量°/。范圍，進(jìn)一 步優(yōu)選40 90重量％范圍。
作為上述水溶性高分子，例如，阿拉伯膠、印度膠、瓜爾膠、瓊脂、淀 粉、果膠、角叉菜膠、酪蛋白、酪蛋白化合物、干燥蛋清、凝膠多糖、海藻 酸類、大豆多糖類、支鏈淀粉、纖維素類、黃原膠、羧甲纖維素鹽(羧曱纖 維素鈉或羧曱纖維素鈣等)、高級(jí)脂肪酸的糖酯、黃蓍膠、含有氨基酸或/和 糖等為主成分的水溶性高分子如奶等、或聚乙烯吡咯烷酮等。這些水溶性高 分子可單獨(dú)使用，也可使用2種以上的混合物。其中優(yōu)選阿拉伯膠、印度膠、 瓊脂、淀粉、果膠、角叉菜膠、酪蛋白、干燥蛋清、凝膠多糖、海藻酸類、 大豆多糖、支鏈淀粉、纖維素類、黃原膠、羧曱纖維素鹽、聚乙烯吡咯烷酮， 從可得到兼具制備時(shí)的水溶液中具有良好的水溶性、操作性、打片性、耐熱 性的粒狀組合物的角度、或從保持內(nèi)包生理活性物質(zhì)對(duì)氧化等的穩(wěn)定性的角 度考慮，更優(yōu)選阿拉伯膠、印度膠、大豆多糖類，最優(yōu)選阿拉伯膠或印度膠。
化妝品、醫(yī)藥品用途即可，沒有特別限制，特別優(yōu)選可用于食品的表面活性 劑，可以列舉，甘油脂肪酸酯類、蔗糖脂肪酸酯類、山梨糖醇酐脂肪酸酯類 (乂少匕、夕/脂肪酸工7亍少)、卵磷脂類以及皂甙類。當(dāng)然，在本發(fā)明中， 這些表面活性劑可單獨(dú)使用，也可使用2種以上的混合物。
作為上述甘油脂肪酸酯類，可以列舉，單甘油脂肪酸有機(jī)酸酯、聚甘油 脂肪酸酯、聚甘油縮合蓖麻油酸酯等。
作為單甘油脂肪酸有機(jī)酸酯，可以列舉，單甘油硬脂酸檸檬酸酯、單甘油硬脂酸乙酸酯、單甘油硬脂酸琥珀酸酯、單甘油辛酸琥珀酸酯、單甘油硬 脂酸乳酸酯、單甘油硬脂酸二乙酰酒石酸酯等。
作為聚甘油脂肪酸酯，可以列舉，聚甘油的平均聚合度為2~10、其脂肪
酸碳原子數(shù)為6 22的脂肪酸的聚甘油脂肪酸酯。
作為聚甘油縮合蓖麻油酸酯，可以列舉，聚甘油的平均聚合度為2~10、 聚茺麻油酸的平均縮合度(蓖麻油酸的縮合數(shù)的平均值)為2~4的聚甘油縮合 蓖麻油酸酯。
作為上述蔗糖脂肪酸酯類，可以列舉，蔗糖的1個(gè)以上羥基被碳原子數(shù) 分別為6 18,優(yōu)選6~12的脂肪酸進(jìn)行酯化而得到的脂肪酸酯。
作為上述山梨糖醇酐脂肪酸酯類，可以列舉，山梨糖醇酐類的1個(gè)以上 羥基被碳原子數(shù)分別為6 18，優(yōu)選6~12的脂肪酸進(jìn)行酯化的山梨糖醇酐脂 肪酸酯、或山梨糖醇酐類的羥基上加成有聚氧乙烯的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂 肪酸酯類。
作為上述卵磷脂類，可以列舉，卵黃卵磷脂、精制大豆卯磷脂、磷脂酰 膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、鞘磷脂、磷酸二鯨蠟酯、硬脂酰胺、 磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰肌醇胺、心磷脂(cardiolipin)、神經(jīng)酰胺磷酸乙 醇胺、神經(jīng)酰胺磷酰基甘油(ceramidephosphoryl glycerol)、酶分解卵磷脂及 其混合物等。
作為上述皂武類，可以列舉，例如槐樹皂苷(enjusaponin)、皂樹皂苷 (quillaja saponin)、 大豆急苦、絲蘭皂苦(yucca saponin)等。
在上述表面活性劑(C)中，從可使含有生理活性物質(zhì)的油性成分穩(wěn)定地 乳化的角度、以及從得到作為本發(fā)明目的的兼具良好水溶性、操作性、打片 性的粒狀組合物的角度考慮，優(yōu)選親水性表面活性劑作為表面活性劑(C)， 例如可4吏用HLB為4以上，通常HLB為6以上，優(yōu)選HLB為8以上，更 優(yōu)選HLB為9.5以上，進(jìn)一步優(yōu)選HLB為11以上的表面活性劑。
作為這樣的表面活性劑，具體可以列舉，單甘油脂肪酸有機(jī)酸酯，例如 單甘油硬脂酸檸檬酸酯、單甘油硬脂酸二乙酰酒石酸酯等；聚甘油脂肪酸酯， 例如二縮三甘油單月桂酸酯、二縮三甘油單肉豆蔻酸酯、二縮三甘油單油酸 酯、二縮三甘油單硬脂酸酯、四縮五甘油單肉豆蔻酸酯、四縮五甘油三肉豆 蔻酸酯、四縮五甘油單油酸酯、四縮五甘油三油酸酯、四縮五甘油單硬脂酸 酯、四縮五甘油三硬脂酸酯、五縮六甘油單辛酸酯、五縮六甘油二辛酸酯、五縮六甘油單月桂酸酯、五縮六甘油單肉豆蔻酸酯、五縮六甘油單油酸酯、 五縮六甘油單硬脂酸酯、九縮十甘油單月桂酸酯、九縮十甘油單肉豆蔻酸酯、 九縮十甘油單油酸酯、九縮十甘油單棕櫚酸酯、九縮十甘油單硬脂酸酯、九 縮十甘油二硬脂酸酯等；聚甘油縮合蓖麻油酸酯，例如三縮四甘油縮合蓖麻 油酸酯、四縮五甘油縮合荒麻油酸酯、五縮六甘油縮合蓖麻油酸酯、 一縮二
甘油縮合蓖麻油酸酯等；山梨糖醇酐單硬脂酸酯、山梨糖醇酐單油酸酯等山 梨糖醇酐脂肪酸酯類；蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖硬脂酸酯等蔗糖脂肪酸酯；大豆 卵磷脂、卵黃卵磷脂、酶分解卵磷脂等卵磷脂；槐皂甙、皂樹皂甙、大豆皂 甙、絲蘭皂甙等皂甙類。
作為水溶性賦形劑中可含有的糖類，只要是可用于食品的制品即可，沒
有特別限制，可以列舉，葡萄糖、果糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖、甘露糖 等單糖類；麥芽糖、蔗糖、海藻糖、乳糖等二糖類；低聚果糖、大豆低聚糖、 半乳低聚糖、低聚木糖、環(huán)糊精等低聚糖；山梨糖醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇、 拉克替醇(lactitol)、木糖醇等糖醇等。
作為水溶性賦形劑中可含有的酵母細(xì)胞壁，可以列舉，啤酒酵母的細(xì)胞壁等。
在本發(fā)明中，所用的生理活性物質(zhì)易被氧化時(shí)，例如將不飽和脂肪酸或 蝦青素作為生理活性物質(zhì)使用時(shí)，優(yōu)選組合使用水溶性高分子和糖作為水溶
性賦形劑，更優(yōu)選分別選擇阿拉伯膠為水溶性高分子，選擇蔗糖或糊精為糖， 進(jìn)行組合使用。
組合使用水溶性高分子和糖時(shí)，水溶性高分子和糖的重量比沒有特別限 制，相對(duì)于水溶性高分子和糖的總重量，水溶性高分子的重量通常為25重量 %以上，優(yōu)選40重量％以上，更優(yōu)選50重量°/。以上，特別優(yōu)選60重量％以上， 而且，通常為99重量％以下，優(yōu)選95重量％以下，更優(yōu)選90重量％以下，特 別優(yōu)選85重量°/。以下。此外，使用的生理活性物質(zhì)對(duì)氧化穩(wěn)定時(shí)，沒有該限 制，可優(yōu)選單獨(dú)使用阿拉伯膠等水溶性高分子作為水溶性賦形劑。
述任意情況
(1) 單獨(dú)為生理活性物質(zhì)、
(2) 生理活性物質(zhì)與油脂和/或表面活性劑(D)的混合物。
油性成分(A)為生理活性物質(zhì)與油脂和/或表面活性劑(D)的混合物時(shí)，優(yōu)
13選在制備時(shí)(尤其是乳化步驟)的溫度條件下，生理活性物質(zhì)溶解于油脂和/ 或表面活性劑(D)中、或形成視覺上均勻混合的油性成分。從維持油性成分(A) 中生理活性物質(zhì)的高含量的角度考慮，優(yōu)選上述(l)。
作為油性成分(A)為(2)時(shí)使用的油脂，沒有特別限制，例如可以是動(dòng)植
物來源的天然油脂，也可以是合成油脂或加工油脂。更優(yōu)選食品、化妝品或 醫(yī)藥用途中容許使用的油脂。例如，作為植物油脂，可以列舉，椰子油、棕
浙司油、才宗相"H二油、亞麻4二油、山茶油、#造米胚油(brown rice germ oil)、 菜沖予 油(canolaoil)、米油(riceoil)、 花生油、玉米油、小麥胚芽油、大豆油、紫 蘇子油、棉子油、向日葵籽油、木棉籽油、月見草油、牛脂果油(sheabutter)、 波羅雙樹脂(sal butter)、可可脂、芝麻油、紅花油、橄欖油、石榴油、苦瓜 油等，作為動(dòng)物油脂，可以列舉，豬脂、乳脂、魚油、牛脂等，此外還可列 舉，這些油脂進(jìn)行分級(jí)、氫化、酯交換等加工而成的油脂(例如，氬化油)。 當(dāng)然，還可使用中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)。此外，還可使用這些油脂的混 合物。作為中鏈脂肪酸甘油三酯，可以列舉，脂肪酸的碳原子數(shù)分別為6 12， 優(yōu)選8 12的甘油三酯。
在上述油脂中，從處理的容易度、氣味等角度考慮，優(yōu)選植物油脂、合 成油脂或加工油脂等。可以列舉例如，椰子油、棕櫚油、椋櫚仁油、菜籽油、 米油、大豆油、棉子油、紅花油、橄欖油、MCT等。
作為油性成分(A)為(2)時(shí)使用的表面活性劑(D),優(yōu)選例如，甘油脂肪酸 酯類、聚甘油酯類、蔗糖脂肪酸酯類、山梨糖醇酐脂肪酸酯類、丙二醇脂肪 酸酯類中HLB為10以下的表面活性劑、或者卵磷脂。
作為該甘油脂肪酸酯類，可以列舉，碳原子數(shù)分別為6 18,優(yōu)選6 12 的脂肪酸的甘油一酯和甘油二酯。
作為聚甘油酯類，可以列舉例如，在以聚合度為2 10的聚甘油為主成分 的聚甘油中，聚甘油的一個(gè)以上羥基被碳原子數(shù)分別為6 18，優(yōu)選6 12的脂 肪酸進(jìn)行酯化而形成的聚甘油酯。
作為蔗糖脂肪酸酯類，可以列舉，蔗糖的一個(gè)以上羥基被碳原子數(shù)分別 為6 18，優(yōu)選6 12的脂肪酸酯化而形成的蔗糖脂肪酸酯。
作為山梨糖醇酐脂肪酸酯類，可以列舉，山梨糖醇酐的一個(gè)以上羥基被 碳原子數(shù)分別為6 18，優(yōu)選6 12的脂肪酸進(jìn)行酯化而形成的山梨糖醇酐脂肪 酸酯?；蛟谏嚼嫣谴剪牧u基上加成聚氧乙烯形成的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。
作為丙二醇脂肪酸酯類，可以列舉例如，脂肪酸的碳原子數(shù)分別為6 18, 優(yōu)選6 12的甘油一酯和甘油二酯。
作為卯磷脂類，可以列舉例如，卵黃卵磷脂、精制大豆卵磷脂、磷脂酰 膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、鞘磷脂、磷酸鯨蠟酯、硬脂酰胺、磷 脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰肌醇胺、心磷脂、神經(jīng)酰胺磷酸乙醇胺、神經(jīng)酰 胺磷?；视?、酶分解卵磷脂及其混合物等。
在上述表面活性劑(D)中，從可得到兼具良好水溶性、操作性、打片性 的粒狀組合物的角度考慮，優(yōu)選親油性表面活性劑，例如可使用HLB為9以 下、優(yōu)選HLB為8以下、更優(yōu)選HLB為6以下、進(jìn)一步優(yōu)選HLB小于5的表面 活性劑。
作為該類表面活性劑，具體可以列舉，可例舉選自下列中的1種或2種 以上的混合物單甘油單硬脂酸S旨、單甘油單油酸酯、單甘油單肉豆蔻酸酯、 單甘油單辛酸酯、單甘油單月桂酸酯、單甘油單山窬酸酯、單甘油單芥酸酯 等單甘油單脂肪酸酯；單甘油二硬脂酸酯、單甘油二油酸酯、單甘油二辛酸 酯、單甘油二月桂酸酯等單甘油二脂肪酸酯；單甘油硬脂酸檸檬酸酯、單甘 油硬脂酸乙酸酯、單甘油氬化椰子油乙酸酯、單甘油硬脂酸琥珀酸酯、單甘 油辛酸琥珀酸酯、單甘油硬脂酸乳酸酯、單甘油硬脂酸二乙酰酒石酸酯等單 甘油脂肪酸有機(jī)酸酯；單甘油氫化牛脂脂肪酸酯、單甘油氫化菜籽油脂肪酸 酯、單甘油氫化大豆油脂肪酸酯、單甘油棉子油脂肪酸酯、單甘油紅花油脂 肪酸酯等用各種油脂得到的單甘油脂肪酸酯；平均聚合度為2 10的聚甘油 和碳原子數(shù)為6 22的脂肪酸形成的酯等聚甘油脂肪酸酯、以及平均聚合度 為2 10的聚甘油和縮合度為2~4的聚蓖麻油酸形成的酯等的聚甘油縮合蓖 麻油酸酯等的甘油脂肪酸酯類；丙二醇單硬脂酸酯、丙二醇單油酸酯、以及 丙二醇單月桂酸酯等丙二醇脂肪酸酯類；蔗糖油酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗
糖硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖山蓊酸酯等蔗糖脂肪酸 酯類；山梨糖醇酐二硬脂酸酯、山梨糖醇肝三硬脂酸酯、山梨糖醇酐倍半油 酸酯、山梨糖醇酐二油酸酯、以及山梨糖醇肝三油酸酯等山梨糖醇酐脂肪 酸酯類；以及大豆卵磷脂、卵黃卵磷脂、酶分解卵磷脂等卵磷脂類。
其中，優(yōu)選選自甘油脂肪酸酯類的l種或2種以上的混合物，更優(yōu)選選 自單甘油單脂肪酸酯、單甘油二脂肪酸酯、單甘油脂肪酸有機(jī)酸酯(尤其是單甘油脂肪酸乙酸酯、單甘油氫化椰子油乙酸酯)、聚甘油脂肪酸酯(尤其是 一縮二甘油單脂肪酸g旨)和聚甘油縮合蓖麻油酸S旨(尤其是平均聚合度為
2 10的聚甘油和縮合度為2~4的聚蓖麻油酸形成的酯)的1種或2種以上的 混合物，進(jìn)一步優(yōu)選單甘油脂肪酸有機(jī)酸酯(尤其是單甘油脂肪酸乙酸酯、 單甘油氫化椰子油乙酸酯)，可以列舉具體例，單甘油單硬脂酸酯的50%乙 酰4b4勿、氫4匕扭卩子'油甘'油一酉旨(hydrogenated coconut oil monoglyceride)的完全 乙?；?。以上表面活性劑均可單獨(dú)使用，或?qū)?種以上混合使用。
除上述外，根據(jù)各種目的的不同，本發(fā)明的油性成分(A)中還可含有固 體油脂、脂肪酸及其酯衍生物等油溶性成分。
作為上述固體油脂，可以列舉，蜂蠟、木蠟(乇夕口々)、小燭樹蠟 (candelillawax)、米糠蠟、棕櫚蠟(力少7 ，/《口 ，)、雪蠟(雪的)等食品用蠟 類。
作為上述脂肪酸及其酯衍生物，可以列舉，辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆 蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、山蒼酸等飽和脂肪酸、油酸、亞油酸、共軛亞油酸、 亞麻酸、石榴酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、二十碳五烯酸等不飽 和脂肪酸、分子內(nèi)具有SS鍵的a硫辛酸等特殊脂肪酸及其酯類，例如，這 些脂肪酸的曱基酯、乙基酯等，但并不限于這些脂肪酸及其酯衍生物。
在本發(fā)明的粒狀組合物中，含有水難溶性生理活性物質(zhì)的油性成分(A) 相對(duì)于粒狀組合物的最終含有率并不受生理活性物質(zhì)種類的限制，優(yōu)選1~80 重量％范圍，更優(yōu)選5~70重量％范圍，進(jìn)一步優(yōu)選10 60重量％范圍。其中， 使用氧化型輔酶Q10作為生理活性物質(zhì)時(shí)，特別優(yōu)選油性成分(A)相對(duì)于粒狀 組合物的最終含有率為40 60重量°/。范圍，而使用不飽和脂肪酸、脂溶性維 生素類、或植物的疏水性提取成分作為生理活性物質(zhì)時(shí)，特別優(yōu)選油性成分 (A)相對(duì)于粒狀組合物的最終含有率為10 30重量°/。范圍。
含有1~100重量％的生理活性物質(zhì)、0~99重量％的油脂、以及0 99重量％的表 面活性劑(D)，更優(yōu)選含有10 100重量％的生理活性物質(zhì)、0~90重量％的油脂、 以及0 90重量％的表面活性劑，進(jìn)一步優(yōu)選含有25~100重量°/。的生理活性物 質(zhì)、0 75重量％的油脂、以及0 75重量。/。的表面活性劑(D),最優(yōu)選含有50 100 重量％的生理活性物質(zhì)、0~50重量°/。的油脂、以及0 50重量％的表面活性劑 (D)。但當(dāng)生理活性物質(zhì)在油脂和/或表面活性劑(D)中的溶解性低時(shí)，沒有這
16些限制。油性成分(A)中生理活性物質(zhì)的含量小于l重量。/。時(shí)，最終得到的粒 狀組合物中生理活性物質(zhì)的含量低，口服給予指定量的生理活性物質(zhì)時(shí)，必 須服用大量的粒狀組合物，因此不優(yōu)選。
在本發(fā)明的粒狀組合物中，生理活性物質(zhì)或其它成分對(duì)光不穩(wěn)定時(shí)，為 了實(shí)現(xiàn)使其穩(wěn)定化的目的，組合物中可含有耐光性成分。該耐光性成分只要
是可用于食品、類藥品(quasi-drugs)、醫(yī)藥品的成分即可，沒有特別限制。 例如，優(yōu)選可用于口服用軟膠囊、硬膠嚢的著色劑，具體可以列舉，氧化鈦、 食用色素、氧化鐵紅色素、紅花色素、胭脂樹紅色素、焦糖色素、梔子色素、 焦油色素和葉綠素等色素或其它紫外線吸收劑等。該耐光性成分若為親水性 的，則可添加/使含有于水溶性賦形劑中，該耐光性成分若為親油性的，則可 添加/使含有于油性成分(A)中。作為耐光性成分的添加量，只要在不影響粒 狀組合物的崩解性、溶解性的范圍內(nèi)即可，沒有特別限制，例如，相對(duì)于粒 狀組合物為0.01~10,0重量°/0范圍，優(yōu)選0.1~5.0重量°/。范圍。若添加量小于O.Ol 重量％,則可能無法得到對(duì)光的穩(wěn)定性效果，若添加量超過10.0重量％，貝'J 可能影響粒狀組合物的崩解性、溶解性。
此外，只要不影響粒狀組合物的性狀，根據(jù)各種目的，本發(fā)明的粒狀組 合物中還可添加用于食品、化妝品、醫(yī)藥品等各用途、出于各種目的可使用 的各種添加物、水溶性活性成分。
例如，除上述化合物外，作為添加物，可以列舉，結(jié)晶纖維素、磷酸鈣、 硫酸鈣等賦形劑、檸檬酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈉、糊精、結(jié)晶纖維素、羧曱 基纖維素、黃蓍膠、海藻酸等崩解劑；滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇、二氧化 硅、氫化油等潤(rùn)滑劑；硬脂酸、滑石、輕質(zhì)無水硅酸(light anhydrous silicic acid)、水合硅酸酐(hydrated silicon dioxide)等抗凝聚劑(凝集防止剤)；高級(jí)醇 類、高級(jí)脂肪酸類等吸收促進(jìn)劑；富馬酸、琥珀酸、蘋果酸等助溶劑；苯甲 酸、苯曱酸鈉、對(duì)羥基苯曱酸乙酯、蜂蠟等穩(wěn)定劑。
水溶性活性成分沒有特別限制，可以列舉例如，水溶性維生素類、氨基 酸、有機(jī)酸、肽、蛋白質(zhì)、核酸、水溶性多酚類、各種鹽類、動(dòng)植物的水溶 性提取物。
作為水溶性維生素類，可以例示，維生素C、維生素B族、葉酸、煙酸、 煙酰胺、泛酸、p比p各并p查啉醌(pyrroloquinolinequinone)及其異構(gòu)體、書f生物等。作為氨基酸，可以列舉，丙氨酸、P-丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、門冬
氨酸、半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、硒半胱氨酸(selenocysteine)、胱氨酸、 谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、吡咯賴 氨酸(pyrrolysine)、羥基賴氨酸、曱硫氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸(proline)、 羥基脯氨酸、絲氨酸、鄰磷酸絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸、 曱狀腺氨酸(thyroxine)、鎖鏈素、鳥氨酸、肌酸、^氨基丁酸、茶氨酸、牛磺 酸及其異構(gòu)體、衍生物等。此外，特殊的氨基酸L-肉毒堿及其酒石酸鹽、富 馬酸鹽等藥理上容許的鹽、乙酰基-L-肉毒堿、丙?；?L-肉毒堿也是合適的。 另外，還可使用由2個(gè)以上的這些氨基酸結(jié)合形成的肽，可以列舉例如，谷 胱甘肽等半胱氨酸肽、大豆肽、芝麻肽、絲肽(silkpeptide)、沙丁魚肽(sardine peptide)、膠原肽、酪蛋白磷酸肽；小麥蛋白、大豆蛋白、乳清蛋白、卵蛋白 等蛋白質(zhì)；脫氧核糖核酸、核糖核酸、鳥苷酸以及肌苷酸等核酸，但并不限 于這些。此外，除了氨基酸外的有機(jī)酸，可以列舉，檸檬酸、蘋果酸、琥珀 酸、兒茶酸、苦味酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸，但并不限于這些。
多酚是同 一分子內(nèi)具有多個(gè)酚羥基(hydroxy group )的植物成分的總稱， 為幾乎所有植物中含有的色素、苦味成分，是抗氧化能力好的水溶性(部分 為脂溶性)物質(zhì)。水溶性多酚類沒有特別限制，可以列舉，例如葡萄多酚、 松樹皮多酚、蘋果多酚、可可多酚、綠茶多酚。這些多酚為多成分體系，具 體來講，作為黃酮類(flavonoids),可以列舉，金雀異黃苷、大豆黃酮、葛根 素等異黃酮；槲皮素、山奈酚、楊梅黃酮以及盧丁(rutin)等黃酮醇；橙皮苷、 柚皮素以及柑桔苷等二氫黃酮；為矢車菊甙元(cyanidin)、花翠素 (delphinidin)、錦葵花素(malvidin)、曱基花青素、矮牽牛素(petunidine)等的 糖苷(glucosides)的花青素、表兒茶精、表沒食子兒茶精、表兒茶精沒食子酸 酉旨(epicatechin gallate)、表;殳食子JL茶素;殳食子酸酉旨(epigallocatechin gallate) 以及茶黃素等黃烷醇；白楊黃素、岸菜素(apigenin)、毛地黃黃酮等黃酮。另 外，芝麻素、芝麻酚林(sesamolin)、芝麻素酚(sesaminol)、芝麻酚等木脂素 類或綠原酸、沒食子酸、逆沒食子酸、高良姜黃素(galangin)、漆樹黃酮(fisetin) 等也是合適的。
另外，還可添加礦物質(zhì)類作為其它有用成分，可以列舉，鈉、鈣、鎂、 鋅、鐵、銅、硒、鉻、錳、碘、鉬及它們的鹽類等，但并不限于這些。
在本發(fā)明的粒狀組合物中，含有水難溶性生理活性物質(zhì)的油性成分(A)
18形成區(qū)域的平均粒徑只要可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的即可，沒有特別限制，區(qū)域的 平均粒徑大時(shí)，粒狀組合物的吸收性有可能低，因此區(qū)域的平均粒徑通常為
50pm以下，優(yōu)選20^im以下，更優(yōu)選10,以下。另夕卜，區(qū)域的平均粒徑小時(shí)， 產(chǎn)生下述問題為了維持制備過程中乳化液滴的穩(wěn)定性，有必要添加過量的 水溶性賦形劑，要求乳化機(jī)器承受過量的負(fù)荷，因此，區(qū)域的平均粒徑通常 為0.001iim以上，優(yōu)選0.005nm以上，更優(yōu)選0.01(im以上，特別優(yōu)選0.1pm以上。
此外，關(guān)于含有生理活性物質(zhì)的油性成分(A)形成區(qū)域的平均粒徑，可 使粒子組合物斷裂成半球狀，由其斷裂面的電子顯微鏡圖像通過圖像解析而 求得。
優(yōu)選本發(fā)明粒狀組合物中水難溶性生理活性物質(zhì)的含量相對(duì)于粒狀組 合物的重量為1 70重量％范圍，更優(yōu)選為5~60重量％范圍，進(jìn)一步優(yōu)選為 10~50重量％范圍，最優(yōu)選為20~40重量％范圍。粒狀組合物中水難溶性生理 活性物質(zhì)的含量小于1重量％時(shí)，口服給與指定量的生理活性物質(zhì)時(shí)，必需 服用大量的粒狀組合物，因此不優(yōu)選。
本發(fā)明的粒狀組合物，優(yōu)選在含有水溶性賦形劑的基質(zhì)中，含有水難溶 性生理活性物質(zhì)的油性成分(A)形成5個(gè)以上的區(qū)域并且是多分散的，更優(yōu)選 形成l千個(gè)以上，進(jìn)一步優(yōu)選形成l萬個(gè)以上，特別優(yōu)選形成10萬個(gè)以上區(qū)域。 上限沒有特別限定，通常為10億個(gè)左右。
含有水溶性賦形劑的基質(zhì)中的區(qū)域的個(gè)數(shù)小于5個(gè)時(shí)，最終得到的粉體 狀組合物中生理活性物質(zhì)的含量降低，口服給與指定量的生理活性物質(zhì)時(shí)， 必需服用大量的粒狀組合物，因此不優(yōu)選。
在本發(fā)明的粒狀組合物中，使含有生理活性物質(zhì)的油性成分(A)于水溶 性賦形劑基質(zhì)中形成區(qū)域并且是多分散的，控制其構(gòu)造，使球形度為0.9以上。 也就是說，在本發(fā)明中，粒狀組合物的球形度必須為0.9以上。而且優(yōu)選球形 度為0.94以上。粒狀組合物的球形度越高，粒狀組合物的粉體特性越好，不 僅操作性、打片性提高，而且內(nèi)包生理活性物質(zhì)對(duì)氧化的穩(wěn)定性也提高。
此外，關(guān)于粒狀組合物的球形度，例如，可將作為對(duì)象的粒狀組合物用 電子顯微鏡等照相，用圖像解析軟件WinROOFVer.3.30等分析該圖像，由具 有相同面積的圓的直徑與和其外切的最小圓的直徑之比求算粒狀組合物的 球形度。另外，本發(fā)明的粒狀組合物優(yōu)選其表面粗糙度(Ra)越小越好。粒狀組合 物的表面粗糙度(Ra)越小，粒狀組合物單位重量所對(duì)應(yīng)的總表面積越小，這 樣，不僅不易受到空氣中氧分子導(dǎo)致的氧化反應(yīng)等的作用，該作用被認(rèn)為是 從粒子表面開始進(jìn)行的，而且可提高粉體特性(例如流動(dòng)性)。此外，粒子的 表面粗糙度(Ra)可通過例如JIS B 0601-1994所規(guī)定的算術(shù)平均表面粗糙度 (Ra)的計(jì)算方法進(jìn)行求算。需要說明的是，認(rèn)為此處所說的表面粗糙度與上 述球形度大致成反比的關(guān)系，球形度越高，表面粗糙度越小。
此外，關(guān)于本發(fā)明的粒狀組合物，尤其是內(nèi)包生理活性物質(zhì)易被氧化時(shí)， 水溶性賦形劑基質(zhì)的絕對(duì)比重(真比重)高是優(yōu)選的，具體來講，優(yōu)選水溶性 賦形劑基質(zhì)的絕對(duì)比重為1.25以上。通過提高水溶性賦形劑基質(zhì)的絕對(duì)比重， 可進(jìn)一步提高內(nèi)包生理活性物質(zhì)對(duì)氧化的穩(wěn)定性。為了使水溶性賦形劑基質(zhì) 的絕對(duì)比重為1.25以上，可采用后述優(yōu)選的制備方法。相比之下，以公知的 噴霧冷凍法、液中固化法得到微嚢的絕對(duì)比重不高，通常小于1.25。
本發(fā)明即使使用氧化型輔酶Q10等常溫下為結(jié)晶狀態(tài)的成分作為水難溶 性生理活性物質(zhì)時(shí)，在經(jīng)后述制備方法得到的粒狀組合物中，處于熔融液(融
微嚢內(nèi)，因此制備后即便在常溫保存，也不易發(fā)生結(jié)晶化。例如，通過下述 制備方法制備含有氧化型輔酶Q10的粒狀組合物時(shí)，制備后，于25。C空氣中 保存30天后，粒狀組合物中氧化型輔酶Q10的10重量％以上不轉(zhuǎn)化為結(jié)晶狀 態(tài)。通常，與結(jié)晶狀態(tài)的生理活性物質(zhì)(例如氧化型輔酵Q10)相比，非結(jié)晶 狀態(tài)或處于熔融液狀態(tài)的生理活性物質(zhì)(例如氧化型輔酶Q10)在胃或腸中，
態(tài)或處于熔融液狀態(tài)的生理活性物質(zhì)比結(jié)晶狀態(tài)的生理活性物質(zhì)更易促進(jìn) 由消化管的吸收，結(jié)果，認(rèn)為本發(fā)明的粒狀組合物具有其目的之一的高口服 攝取性。
本發(fā)明粒狀組合物的體積平均粒徑只要能實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的即可，沒有 特別限制，優(yōu)選l 1000nm范圍，更優(yōu)選10 800^im范圍，最優(yōu)選50 700pm范 圍。粒狀組合物的體積平均粒徑小于lpm時(shí)，粉體的回收存在困難，因此不
定性和高吸收性即可，其上限沒有特別限制，從加工成食品、醫(yī)藥品、化妝 品等的容易度等角度考慮，優(yōu)選為1000(im以下。關(guān)于體積平均粒徑，例如，可通過激光衍射/散射型粒度分布測(cè)定裝置(日
機(jī)裝抹式會(huì)社制；MicrotruckMT3000II)用乙醇溶劑進(jìn)行測(cè)定。
但如果經(jīng)其它制備方法可得到同樣的粒狀組合物，則制備方法并不限于下述 方法。
油性成分(A)和下述水溶液制備的水包油型乳化組合物混懸于油性成分(B) 中，然后于油性成分(B)中除去水分，其中所述油性成分(A)含有水難溶性生 理活性物質(zhì)，所述水溶液含有以水溶性高分子為主成分的水溶性賦形劑。
在上述制備方法中，水溶性賦形劑優(yōu)選以溶解于水中的水溶液狀態(tài)使 用，其濃度沒有特別限制，優(yōu)選在水溶液粘度不超過lPoise左右的濃度下進(jìn) 行處理，因?yàn)檫@樣可確保移液性等。此時(shí)，水溶性賦形劑的具體例或優(yōu)選例 與上述粒狀組合物的說明中所述的例子相同。
在上述制備方法中，作為含有水難溶性生理活性物質(zhì)的油性成分(A)的 制備方法，在單獨(dú)使用生理活性物質(zhì)作為油性成分(A)時(shí)、或使用常溫下在 油脂中溶解性低的物質(zhì)時(shí)，優(yōu)選加溫至生理活性物質(zhì)融化或溶解在油脂中的 溫度，必要時(shí)添加油脂或/和表面活性劑(D)等，通過攪拌等進(jìn)行混合的方法， 該方法最為筒便，但并不限于該方法。例如，使用氧化型輔酶Q10作為生理 活性物質(zhì)時(shí)，將在50°C以上融化的氧化型輔酶Q 10直接作為油性成分(A)使 用，或必要時(shí)添加油脂或/和表面活性劑(D)等并將混合后的物質(zhì)作為油性成 分(A)使用。此外，水難溶性生理活性物質(zhì)在常溫下溶解于油脂時(shí)，可不加 溫，將生理活性物質(zhì)與油脂或/和表面活性劑(D)等混合后的物質(zhì)作為油性成 分(A)使用。
例子相同。
下面，在本發(fā)明的制備方法中，由含有上述生理活性物質(zhì)的油性成分 (A)、以及含有水溶性賦形劑的水溶液制備水包油型乳化組合物。作為上述 水包油型乳化組合物的制備方法，優(yōu)選例如向含有水溶性賦形劑的水溶液中 添加含有生理活性物質(zhì)的油性成分(A)，使用高壓乳勻機(jī)等公知的乳化機(jī)器， 使油性成分(A)微細(xì)地分散/乳化，直至達(dá)到所期望的平均粒徑，該方法最為 簡(jiǎn)便。另外，此時(shí)制備油性成分(A)需要加溫時(shí)，優(yōu)選在乳化步驟中進(jìn)行加此外，還可向含有水溶性賦形劑的水溶液中添加生理活性物質(zhì)、或根據(jù) 需要添加其它油性成分，必要時(shí)通過加溫，使生理活性物質(zhì)或其它油性成分 在水溶性賦形劑水溶液中油滴化后，進(jìn)行乳化，但并不限于此。
在本發(fā)明的制備方法中，上述水包油型乳化組合物中含有生理活性物質(zhì)
的油性成分(A)的乳化粒徑優(yōu)選在0.01 50pm范圍，更優(yōu)選在0.01 20,范圍， 最優(yōu)選在0.01 10,范圍。水包油型乳化組合物中油性成分(A)的平均粒徑大 于50pm時(shí)，往往所得粒狀組合物的口服吸收性降低。相反，水包油型乳化 組合物中油性成分(A)的平均粒徑小于O.Oliam時(shí)，往往很難維持制備過程中 乳化液滴的穩(wěn)定性。通過控制本步驟中乳化液滴的粒徑，可控制所得粒狀組 合物中的區(qū)域粒徑。
上述水包油型乳化組合物中油性成分(A)的乳化粒徑可通過市售的激光 衍射/散射方式粒度分布測(cè)定裝置進(jìn)行測(cè)定。
在本發(fā)明的制備方法中，由含有生理活性物質(zhì)的油性成分(A)、以及含 有水溶性賦形劑的水溶液制備水包油型乳化組合物的步驟，優(yōu)選在油性成分 (A)呈溶液狀態(tài)或均勻狀態(tài)的溫度條件下進(jìn)行，通常為50 10(TC范圍。乳化 步驟中溫度的上限因裝置的規(guī)格而異，通常為120。C以下。
在本發(fā)明的制備方法中，將上述水包油型乳化組合物進(jìn)一步與其它油性 成分(B)混合，使水包油型乳化組合物混懸于油性成分(B)中，形成具有所期 望粒徑的0/W/0型乳化物。上述混合操作優(yōu)選通過例如下述方法進(jìn)行向預(yù) 先加溫至50。C以上的油性成分(B)中添加含有生理活性物質(zhì)的水包油型乳化 組合物，該方法最為簡(jiǎn)便，但并不限于該方法。油性成分(B)中水包油型乳 化組合物的混懸粒徑的調(diào)整可通過攪拌等向混合液施加剪切力而實(shí)現(xiàn)。為了 避免水分的迅速蒸發(fā)，制備混合液時(shí)油性成分(B)的溫度通常優(yōu)選在50 100 'C范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的制備方法中，水包油型乳化組合物與油性成分(B)的混合比 沒有特別限制，優(yōu)選水包油型乳化組合物與油性成分(B)的混合液中水包油 型乳化組合物的重量％為1 70重量％，更優(yōu)選為10~60重量％,最優(yōu)選為15 55 重量％。關(guān)于水包油型乳化組合物與油性成分(B)的混合液中的水包油型乳化 組合物，從生產(chǎn)效率等的角度考慮，優(yōu)選為1重量°/。以上，從混懸性等角度 考慮優(yōu)選為70重量％以下。
22在本發(fā)明的制備方法中，形成上述o/w/o型乳化物后，從混懸于油性成 分(B)中的水包油型乳化組合物中除去水分。作為從水包油型乳化組合物中 除去水分的方法，例如，在大氣壓下加熱至8(TC以上，優(yōu)選I0(TC以上，使 水分蒸發(fā)?；蛘呖梢粤信e，在任意減壓下，設(shè)定溫度為于該壓力下水沸點(diǎn)左 右以上的溫度，使水分蒸發(fā)等方法。
在本發(fā)明中，作為油性成分(B),通常使用油脂和表面活性劑(E)的混合 物，根據(jù)所用表面活性劑(E)的種類的不同，也可不使用油脂，單獨(dú)使用表面 活性劑(E)作為油性成分(B)。油性成分(B)中油脂和表面活性劑(E)的含量沒有 特別限制，優(yōu)選相對(duì)于0 99.99重量％油脂，任意調(diào)整表面活性劑(E)的含量， 使之在0.01~100重量％范圍內(nèi)。表面活性劑(E)的添加量低于0.01重量o/o時(shí)， 往往很難達(dá)到干燥過程中水包油型乳化組合物液滴間的凝集抑制效果。
作為本發(fā)明制備方法中用于油性成分(B)的油脂，只要是可使上述水包 油型乳化組合物懸浮的油脂即可，沒有特別限制，例如，可以是源自動(dòng)植物 的天然油脂，也可以是合成油脂或加工油脂。更優(yōu)選容許用于食品、化妝品 或醫(yī)藥用途的油脂。例如，作為植物油脂，可以列舉，椰子油、棕櫚油、棕 櫚仁油、亞麻仁油、山茶油、糙米胚油、菜籽油、米油、花生油、玉米油、 小麥胚芽油、大豆油、紫蘇子油、棉子油、向日葵籽油、木棉籽油、月見草 油、牛脂果油、波羅雙樹脂、可可脂、芝麻油、紅花油、橄欖油等，作為動(dòng) 物油脂，可以列舉，豬脂、乳脂、魚油、牛脂等，此外還可列舉，這些油脂 進(jìn)行分級(jí)(fractionation)、氫化、酯交換等加工而成的油脂(例如，氫化油)。 當(dāng)然，還可使用中鏈脂肪酸甘油三S旨(MCT)。此外，還可使用這些油脂的混 合物。
作為中鏈脂肪酸甘油三酯，可以列舉，脂肪酸的碳原子數(shù)分別為6 12， 優(yōu)選8 12的甘油三酯。
在上述油脂中，從處理的容易度、氣味等角度考慮，優(yōu)選植物油脂、合 成油脂或加工油脂等?？梢粤信e例如，椰子油、棕櫚油、棕櫚仁油、菜籽油、 米油、大豆油、棉子油、紅花油、橄欖油、MCT等。
在本發(fā)明的制備方法中，作為油性成分(B)的成分，可使用表面活性劑 (E)。隨著干燥的進(jìn)行，水包油型乳化組合物的液滴粘結(jié)性逐漸增大，往往粒 子間易發(fā)生凝集。但使油性成分(B)中共存有表面活性劑(E)時(shí)，可大幅減緩 干燥過程中粘結(jié)性增大的水包油型乳化組合物液滴間的凝集，其結(jié)果，可顯
23著提高具有所期望體積平均粒徑的粒狀組合物的回收率，因此優(yōu)選。
油性成分(B)中表面活性劑(E)的含量沒有特別限制，從抑制干燥過程中 水包油型乳化組合物液滴間凝集等的角度考慮，相對(duì)于油性成分(B)的表面
活性劑(E)的重量Q/。通常為0.001重量Q/。以上，優(yōu)選0.005重量％以上，更優(yōu)選 0.01重量％以上。上限沒有特別限制，從油性成分(B)的流動(dòng)性、表面活性劑 (E)的除去性等角度考慮，通常為95重量°/。以下，優(yōu)選80重量°/。以下，更優(yōu)選 60重量°/。以下。
作為上述表面活性劑(E),只要是容許用于食品、化妝品、醫(yī)藥用途的 制品即可，沒有特別限制，特別優(yōu)選容許用于食品的表面活性劑，可以列舉 例如，甘油脂肪酸酯類、聚甘油酯類、蔗糖脂肪酸酯類、山梨糖醇酐脂肪酸 酯類等HLB為10以下的表面活性劑、或者卵磷脂類。當(dāng)然，在本發(fā)明中，這 些表面活性劑可單獨(dú)使用，也可使用2種以上的混合物。
作為甘油脂肪酸酯類，可以列舉，例如碳原子數(shù)分別為6 18，優(yōu)選12~18 的脂肪酸的甘油一酯或甘油二酯。
作為聚甘油酯類，可以列舉例如，在以聚合度為2 10的聚甘油為主成分 的聚甘油中，聚甘油的一個(gè)以上羥基被碳原子數(shù)分別為6 18，優(yōu)選12 18的 脂肪酸酯化而形成的聚甘油脂肪酸酯、聚甘油縮合蓖麻油酸酯。
作為蔗糖脂肪酸酯類，可以列舉，蔗糖的一個(gè)以上羥基被碳原子數(shù)分別 為6 18,優(yōu)選12 18的脂肪酸酯化而形成的蔗糖脂肪酸酯。
作為山梨糖醇酐脂肪酸酯類，可以列舉，山梨糖醇酐類的一個(gè)以上羥基 被碳原子數(shù)分別為6 18,優(yōu)選12 18的脂肪酸酯化而形成的山梨糖醇酐脂肪 酸酯?；蛟谏嚼嫣谴剪惖牧u基上加成(付加)聚氧乙烯形成的聚氧乙烯山梨 糖醇酐脂肪酸酯。
作為卵磷脂類，可以列舉例如，卵黃卵磷脂、精制大豆卵磷脂、磷脂酰 膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、鞘磷脂、磷酸鯨蠟酯、硬脂酰胺、磷 脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰肌醇胺、心磷脂、神經(jīng)酰胺磷酸乙醇胺、神經(jīng)酰 胺磷?；视?、酶分解卵磷脂及其混合物等。
從可高效地抑制干燥過程中水包油型乳化組合物液滴間發(fā)生凝集的角 度考慮，優(yōu)選上述表面活性劑(E)的HLB為10以下，更優(yōu)選為7以下，最優(yōu)選 為5以下。但卯磷脂類不受該HLB的限制，即使HLB大于10也可使用。
作為該類表面活性劑，具體可以列舉選自下列中的l種、或2種以上的混合物單甘油單硬脂酸酯、單甘油單油酸酯、單甘油單肉豆蔻酸酯、單甘 油單辛酸酯、單甘油單月桂酸酯、單甘油單山蒼酸酯、單甘油單芥酸酯等單
甘油單脂肪酸酯；單甘油二硬脂酸酯、單甘油二油酸酯、單甘油二辛酸酯、 單甘油二月桂酸酯等單甘油二脂肪酸酯；單甘油硬脂酸檸檬酸酯、單甘油硬 脂酸乙酸酯、單甘油氬化椰子油乙酸酯、單甘油硬脂酸琥珀酸酯、單甘油辛 酸琥珀酸酯、單甘油硬脂酸乳酸酯、單甘油硬脂酸二乙酰酒石酸酯等單甘油 脂肪酸有機(jī)酸酯；單甘油氫化牛脂脂肪酸酯、單甘油氫化菜籽油脂肪酸酯、 單甘油氫化大豆油脂肪酸酯、單甘油棉子油脂肪酸酯、單甘油紅花油脂肪酸 酯等用各種油脂得到的單甘油脂肪酸酯；平均聚合度為2 10的聚甘油和碳 原子數(shù)為6 22的脂肪酸形成的酯等聚甘油脂肪酸酯、以及平均聚合度為 2 10的聚甘油和縮合度為2~4的聚蓖麻油酸形成的酯等聚甘油縮合蓖麻油 酸酯等聚甘油酯類；丙二醇單硬脂酸酯、丙二醇單油酸酯、以及丙二醇單月 桂酸酯等丙二醇脂肪酸酯；蔗糖油酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖硬脂酸酯、 蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖山薈酸酯等蔗糖脂肪酸酯；山梨糖醇 肝二硬脂酸酯、山梨糖醇酐三硬脂酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇 酐二油酸酯、以及山梨糖醇酐三油酸酯等山梨糖醇酐脂肪酸酯類；以及大豆 卵磷脂、卵黃卵磷脂、酶分解卵磷脂等卵磷脂類。其中，優(yōu)選選自甘油脂肪 酸酯類、聚甘油脂肪酸酯類、聚甘油縮合蓖麻油酸酯類、卵磷脂類中的1種、 或2種以上的混合物，更優(yōu)選選自單甘油單脂肪酸酯、單甘油二脂肪酸酯、 單甘油脂肪酸有機(jī)酸酯(尤其是單甘油脂肪酸乙酸酯、單甘油氫化椰子油乙 酸酯)、聚甘油脂肪酸酯(尤其是平均聚合度為2~10的聚甘油與碳原子數(shù)為 6 22的脂肪酸形成的酉旨)和聚甘油縮合蓖麻油酸酉旨(尤其是平均聚合度為 2~10的聚甘油與縮合度為2~4的聚蓖麻油酸形成的酯)中的1種或2種以上 的混合物，進(jìn)一步優(yōu)選單甘油脂肪酸有機(jī)酸酯(尤其是單甘油脂肪酸乙酸酯、 單甘油氫化椰子油乙酸酯，可以列舉具體例，單甘油單硬脂酸酯的50%乙酰 4匕物、IU匕初卩子油甘油一酉旨(hydrogenated coconut monoglyceride)的完全乙酰 化物)、三縮四甘油五油酸酯等聚甘油脂肪酸酯類或卵磷脂類。
在本發(fā)明的制備方法中，由水包油型乳化組合物液滴中除去水分的所需 的時(shí)間沒有特別限制，優(yōu)選5秒 24小時(shí)，更優(yōu)選1分鐘 12小時(shí)，最優(yōu)選5分 鐘 6小時(shí)。除去水分所需的時(shí)間小于5秒時(shí)，由油性成分(B)中使水分瞬時(shí)蒸 發(fā)，引起激烈的發(fā)泡，因此不優(yōu)選。反之，除去水分所需的時(shí)間大于24小時(shí)時(shí)，生產(chǎn)性降低，因此不優(yōu)選。
此外，關(guān)于本發(fā)明制備方法中水分的除去，即使為水分未完全除去的狀 態(tài)，只要可進(jìn)行水包油型乳化組合物液滴的干燥，并處于可以以粒子形態(tài)回 收的狀態(tài)即可。通常優(yōu)選殘留水分的量為回收后粒子重量的30重量％以下，
更優(yōu)選為10重量％以下，最優(yōu)選為5重量°/。以下。
在上述制備方法中，除去水分后的粒狀組合物的回收方法沒有特別限
制，優(yōu)選通過固液分離除去油性成分(B)后，用有機(jī)溶劑洗滌所得粒子組合 物，除去大部分油性成分(B),進(jìn)一步通過干燥除去有機(jī)溶劑，回收粉體， 該方法最為簡(jiǎn)便。
作為洗滌油性成分(B)的有機(jī)溶劑，可以列舉例如，乙醇、曱醇、異丙 醇、丙酮、己烷、乙酸乙酯、四氫呋喃等，但并不限于這些。作為上述有機(jī) 溶劑的干燥方法，可以使用真空干燥、加熱干燥、風(fēng)干等，但并不限于這些 方法。此外，作為特定的制品，為了使其均具有所期望的粒徑，可將回收后 的粒狀組合物進(jìn)行分級(jí)操作。
另外，含有本發(fā)明所得生理活性物質(zhì)的粒狀組合物可用玻璃制瓶子、塑 料制瓶子、塑料袋、鋁層壓袋等進(jìn)行處理，例如包裝、捆包。關(guān)于上述處理 例如包裝、捆包，作為材料，可以列舉，玻璃、高密度聚乙烯、中密度聚乙 烯、低密度聚乙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(polyethyleneterephthalate)、聚乙 烯醇、聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯等材料，此外還可使用在上述聚乙烯、 聚對(duì)苯二曱酸乙二醇酯等上層壓有鋁等金屬膜的材料。需要說明的是，使用 聚乙烯等阻氣性、防潮性較低的材料時(shí)，優(yōu)選通過鋁層壓層等阻氣性、防潮 性好的材料對(duì)外袋進(jìn)行2層以上的包裝、捆包。此外，還可用上述材料進(jìn)行 PTP包裝、三面密封包裝、四面密封包裝、枕式包裝、窄條包裝(strip packaging)、鋁成型包裝、條形包裝(stick packaging)等。才艮據(jù)需要，包裝、 捆包后可將其裝入鋼鐵制桶(drum)、樹脂制桶、纖維桶、瓦楞紙板(corrugated cardboard)等進(jìn)行運(yùn)輸、保管。此外，當(dāng)然還可同時(shí)封裝硅膠、氯化4丐、合 成沸石等防潮劑。
本發(fā)明所得含有生理活性物質(zhì)的粒狀組合物可加工成或使用于片劑、丸 劑、膠嚢劑(硬膠嚢、軟膠嚢、微嚢等)、咀嚼片、散劑、顆粒、糖漿劑、飲 料劑等醫(yī)藥品或其它食品、化妝品等。也就是說，這里所說的制劑并不僅指 醫(yī)藥品，還包括屬于食品、化妝品且具有上述形態(tài)的制品。具體可以列舉，
26食品、營(yíng)養(yǎng)功能性食品、特定保健用食品、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、營(yíng)養(yǎng)劑、動(dòng)物藥、 飲料、飼料、寵物食品、化妝品、醫(yī)藥品、類藥品(醫(yī)薬部外品)、治療藥、 預(yù)防藥等。制劑化時(shí)可添加賦形劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、抗凝聚劑、 吸收促進(jìn)劑、助溶劑、穩(wěn)定劑等，除此之外，為膠嚢劑時(shí)，還可組合使用油 脂、表面活性劑等。
作為本發(fā)明的其它方式，可以列舉，將本發(fā)明的粒狀組合物溶解于水中 得到的乳化水溶液。將本發(fā)明的粒狀組合物溶解于水中得到的乳化水溶液，
致。將本發(fā)明的粒狀組合物溶解于水中時(shí)，可形成穩(wěn)定的乳化水溶液的中值
粒徑的值通常為2拜以下，優(yōu)選1.5pm以下。所得乳化水溶液可用于飲料劑、 糖漿劑、乳制品等。
實(shí)施例
下面，基于實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)說明，但本發(fā)明并不限于所述實(shí)施例。
(球形度)
關(guān)于所得粒狀組合物的球形度，用電子顯微鏡觀察回收后的粒子，所得
圖像用圖像解析軟件(WinROOF Ver.3.30)解析，由具有相同面積的圓的直徑
與和其外切的最小圓的直徑之比進(jìn)行計(jì)算。此外，解析時(shí)，解析20個(gè)樣品，
求其平均值。
(體積平均粒徑)
所得粒狀組合物的體積平均粒徑，通過激光衍射/散射型粒度分布測(cè)定裝 置(日機(jī)裝抹式會(huì)社制；Microtruck MT3000II)用乙醇溶劑進(jìn)行測(cè)定。 (區(qū)域平均粒徑)
將50mg所得粒子組合物加入100mL蒸餾水中，然后通過超聲波處理使 其完全溶解。用動(dòng)態(tài)光散射型粒度分布測(cè)定裝置(堀場(chǎng)制作所公司制；LB550)
(實(shí)施例l)
在60°C ,使6g阿拉伯膠(Colloi'des Naturels公司制；EFICACIA-M)溶解
27于24g蒸餾水中，制成水溶性賦形劑水溶液。另外，將在60。C溶解有4g氧 化型輔酶Q10(鐘化抹式會(huì)社制；Kaneka Coenzyme Q10)的油性成分(A)力口入 60'C的水溶性賦形劑水溶液中，用POLYTRON(KINEMATICA公司制)以 10000 rpmx6分鐘進(jìn)行乳化，得到水包油型乳化組合物。水包油型乳化組合 物中氧化型輔酶QIO的乳化粒徑為約lpm。將34g所得的水包油型乳化組合 物邊攪拌邊加入到預(yù)熱至100°C的油性成分(B)中，制備油包水包油型(OAV70) 乳化液，該油性成分(B)由60g的MCT(理研vitamin會(huì)社制ActerM-2)和12g 的表面活性劑(三縮四甘油五油酸酯阪本藥品工業(yè)才朱式會(huì)社制SY-Glyster PO-3S， HLB3.0)構(gòu)成。此外，將乳化液的溫度調(diào)為105°C，連續(xù)攪拌30分 鐘，除去水分，同時(shí)形成粒子。隨后，按照常規(guī)方法進(jìn)行固液分離以濾除油 性成分(B)，用約100g乙醇洗去附著于粒子上的油性成分(B),然后在40。C 進(jìn)行干燥，得到含有氧化型輔酶Q10的粒狀組合物。所得粒狀組合物的平均 粒徑為264pm，球形度為0.98,氧化型輔酶QIO區(qū)域(一 乂)的平均粒徑 為1056nm。此外，用數(shù)字顯微鏡(digital microscope )(Keyence公司制； VHX-200)觀察所得粒狀組合物的形狀，發(fā)現(xiàn)如圖l所示，呈非常完美的球 形。
<打片性評(píng)價(jià)>
向lOg所得的含有氧化型輔酶QlO的粒狀組合物中加入9.8g纖維素(曰 本食品化工林式會(huì)社制)、0.2g硬脂酸鎂(NacalaiTesque公司制)，混合1分 鐘，按照通常片劑的制備方法制成每片重300mg的片劑(氧化型輔酶Q10含 量60mg)。所得片劑的外觀美觀，未發(fā)現(xiàn)打片障礙，而且制備時(shí)未發(fā)生粘沖 (藥物粘附在沖面上)等問題。
(實(shí)施例2)
將阿拉伯膠的用量改為4g，將氧化型輔酶Q10的用量改為6g，除此之外， 均用與實(shí)施例l所述相同的方法，得到含有氧化型輔酶Q10的粒狀組合物。所 得粒狀組合物的平均粒徑為662iim，球形度為0.94,氧化型輔酶Q10區(qū)域的平 均粒徑為1845nm。
(比較例l)
在60°C ，使6g阿拉伯膠(Colloi'des Naturels公司制；EFICACIA-M)溶解于24g蒸餾水中，制成水溶性賦形劑水溶液。另外，將在60'C溶解有4g氧 化型輔酶QlO(鐘化林式會(huì)社制；Kaneka Coenzyme QlO)的油性成分(A)加入 到60 °C的水溶性賦形劑水溶液中，用POLYTRON (KINEMATICA公司制) 以10000 rpmx6分鐘進(jìn)行乳化，得到水包油型乳化組合物。然后用曰本 BUCHI公司制噴霧干燥機(jī)(B-290)進(jìn)行噴霧干燥,得到氧化型輔酶Q10粉末。 所得粉末的球形度為0.87。另夕卜，用數(shù)字顯微鏡(Keyence公司制；VHX-200) 觀察所得粉末的形狀，發(fā)現(xiàn)如圖2所示呈多角形或橢圓形。
(實(shí)施例3)溶解性試驗(yàn)
將實(shí)施例1的方法制成的含有氧化型輔酶Q10的粒狀組合物、和用比 較例1的噴霧干燥法制成的氧化型輔酶Q10粉末(兩種粉末均含有40%氧化 型輔酶Q10和60%阿拉伯膠，組成相同)各100mg分別加至100mL在60 。C保溫的蒸餾水中，然后用振蕩機(jī)(120次/分鐘，振幅約3cm)振蕩3分鐘。 攪拌后，于室溫暗處?kù)o置l日后觀察溶液的狀態(tài)。進(jìn)一步攪拌后，用動(dòng)態(tài)光 散射式粒徑分布裝置測(cè)定20分鐘后的溶解液的乳化粒徑。
其結(jié)果，以噴霧干燥法制成的氧化型輔酶Q10粉末溶液于室溫暗處?kù)o 置l日后，液面處產(chǎn)生氧化型輔酶QIO的黃色粉末層，此外，底部還發(fā)現(xiàn)沉 淀。相比之下，用實(shí)施例1的方法得到的Q10粉末溶液于室溫暗處?kù)o置1 日后，仍呈均一溶解狀態(tài)(中值粒徑為UOOnm),沒有發(fā)現(xiàn)沉淀。
該結(jié)果表明，與用噴霧干燥法得到的粒狀組合物相比，用本發(fā)明的方法 得到的粒狀組合物在水中的溶解性更好。
(實(shí)施例4)結(jié)晶度的評(píng)價(jià)
將實(shí)施例1所得含有氧化型輔酶QIO的粒狀組合物、和比較例1所得 氧化型輔酶Q10粉末，用差示掃描型熱量分析儀(SII公司制；EXSTAR 6000 DSC 6220)進(jìn)行熱分析。
分析條件20。C—80°C (5。C/分鐘)—-50°C (-5。C/分鐘) 其結(jié)果，在由20。C至80。C的升溫條件下，實(shí)施例1的氧化型輔酶QIO 粉末未觀察到氧化型輔酶QIO的溶解峰，同時(shí)在由80。C向-50。C冷卻時(shí)， 也不存在氧化型輔酶QIO的結(jié)晶峰，證明氧化型輔酶QIO以非結(jié)晶狀態(tài)被 粉末化。相比之下，在由20。C至80。C的升溫條件下，比較例1的氧化型輔
29酶Q10粉末在50°C附近檢測(cè)到氧化型輔酶Q10的溶解峰，冷卻時(shí)存在結(jié)晶 峰，因此認(rèn)為氧化型輔酶QIO為結(jié)晶狀態(tài)。 (實(shí)施例5)
在60°C ,使5g阿拉伯膠(Colloi'des Naturels公司制；EFICACIA-M)溶解 于24g蒸餾水中，制成水溶性賦形劑水溶液。另外，將在60。C均勻溶解有 5g氧化型輔酶Q10(鐘化抹式會(huì)社制；Kaneka Coenzyme Q10)的油性成分(A) 加入到60。C的水溶性賦形劑水溶液中，用POLYTRON(KINEMATICA公司 制)以10000 rpmx6分鐘進(jìn)行乳化，得到水包油型乳化組合物。水包油型乳化 組合物中氧化型輔酶QIO的乳化粒徑為約lpm。將34g上述所得的水包油型 乳化組合物邊攪拌邊加入到預(yù)熱至IO(TC的油性成分(B)中，制備油包水包油 型乳化液，該油性成分(B)由70g的MCT(理研vitamin公司制；ActerM-2) 和2g的表面活性劑(糊狀卵磷脂(人一只卜k、y于y): ADM Far East K.K.公 司制；YelkinTS)構(gòu)成。此外，將乳化液的溫度調(diào)為105°C,連續(xù)攪拌30分 鐘以除去水分，同時(shí)形成粒子。隨后，按照常規(guī)方法進(jìn)行固液分離以濾除油 性成分(B),用約100g乙醇洗去附著于粒子上的油性成分(B)，然后在40。C 進(jìn)行干燥，得到含有氧化型輔酶Q10的粒狀組合物。所得粒狀組合物的平均 粒徑為192pm，球形度為0.97,氧化型輔酶QIO區(qū)域的平均粒徑為1215nm。
(實(shí)施例6)
在60°C ,使4g阿拉伯膠(Collo'i'des Naturels公司制；EFICACIA-M)溶解 于24g蒸餾水中，制成水溶性賦形劑水溶液。另外，將在60。C均勻溶解有 6g氧化型輔酶Q10(鐘化抹式會(huì)社制；Kaneka Coenzyme Q10)的油性成分(A) 加入到6CTC的水溶性賦形劑水溶液中，用POLYTRON(KINEMATICA公司 制)以10000 rpmx6分鐘進(jìn)行乳化，然后用高壓乳勻機(jī)(吉田機(jī)械興業(yè)抹式會(huì) 社制；NanomizerII)以lOOMPaxlO次進(jìn)行處理，得到水包油型乳化組合物。 水包油型乳化組合物中的氧化型輔酶QIO的乳化粒徑為約0.8pm。將34g上 述所得的水包油型乳化組合物邊攪拌邊加入到預(yù)先加熱到80°C的油性成分 (B)中，然后進(jìn)一步于減壓下連續(xù)攪拌30分鐘，除去水分，同時(shí)形成粒子， 該油性成分(B)由70g的MCT(理研vitamin會(huì)社制；Acter M-2)和2g的表面 活性劑(糊狀卵磷脂ADM Far East K.K.公司制；YelkinTS)構(gòu)成。隨后，按 照常規(guī)方法進(jìn)行固液分離以濾除油性成分(B),用約100g乙醇洗去附著于粒
30子上的油性成分(B)，然后在40'C進(jìn)行干燥，得到含有氧化型輔酶Q10的粒 狀組合物。所得粒狀組合物的平均粒徑為41,,球形度為0.94，氧化型輔 酶QIO區(qū)域的平均粒徑為624nm。
(實(shí)施例7)
使用36g蒸餾水、9g阿拉伯膠(Colloi'des Naturels公司制；EFICACIA-M)， 用lg維生素E(理研vitamin林式會(huì)社制；E OIL 800)代替氧化型輔酶Q10, 除此之外，用與實(shí)施例5所述相同的方法得到含有維生素E的粒狀組合物。 所得粒狀組合物的平均粒徑為198,，球形度為0.95。
(實(shí)施例8)
使用36g蒸餾水、9g阿拉伯膠(Colloi'des Naturels公司制；EFICACIA-M)， 用lg含有6.5重量％二十二碳六烯酸的精制魚油(鐘淵公司制)代替溶解有氧 化型輔酶QIO的油性成分(A),除此之外，用與實(shí)施例5所述相同的方法得 到含有精制魚油的粒狀組合物。所得粒狀組合物的平均粒徑為203|am，球形 度為0.93。
(實(shí)施例9)
使用36g蒸餾水、9g阿拉伯膠(ColloMes Naturels公司制；EFICACIA-M)， 用lg含有甘草多酚的油脂(鐘化抹式會(huì)社制；KanekaGlavonoid Rich oil;甘 草疏水性提取物10重量％ + MCT 90重量％)代替溶解有氧化型輔酶Q10的 油性成分(A)，除此之外，用與實(shí)施例5所述相同的方法得到含有包含甘草 多酚的油脂的粒狀組合物。所得粒狀組合物的平均粒徑為126pm,球形度為 0.94。
(實(shí)施例10)
將阿拉伯膠的用量改為6g,將氧化型輔酶Q10的用量改為4g,向水溶 性賦形劑水溶液中添加O.lg焦糖色素(池田糖化工業(yè)抹式會(huì)社制；LF-141), 除此之外，用與實(shí)施例5所述相同的方法得到含有氧化型輔酶QIO的粒狀組 合物。所得粒狀組合物的平均粒徑為312^m。(實(shí)施例11)
在60°C ，將6g阿拉伯膠(Colloi'des Naturels公司制；EFICACIA-M)溶解 于24g蒸餾水中，制成水溶性賦形劑水溶液。另外，將在6CTC均勻溶解有 4g氧化型輔酶Q10(鐘化抹式會(huì)社制；Kaneka Coenzyme Q10)的油性成分(A) 加入到60 °C的水溶性賦形劑水溶液中，用POLYTRON (KINEMATICA公司 制)以10000 rpmx6分鐘進(jìn)行乳化，得到水包油型乳化組合物。水包油型乳化 組合物中氧化型輔酶Q10的乳化粒徑為約lpm。將上述所得的34g水包油型 乳化組合物邊攪拌邊加入到預(yù)先加熱到6(TC的油性成分(B)中，然后進(jìn)一步 于減壓下連續(xù)攪拌60分鐘以除去水分，同時(shí)形成粒子，該油性成分(B)由70g 的MCT(理研維生素公司制Acter M-2)和2g的表面活性劑(糊狀卵磷脂；ADM Far East K,K.公司制；YelkinTS)構(gòu)成。隨后，按照常規(guī)方法進(jìn)行固液分離以 濾除油性成分(B)，用約100g乙醇洗去附著于粒子上的油性成分(B)，然后在 4(TC進(jìn)行干燥，得到含有氧化型輔酶QIO的粒狀組合物。
(實(shí)施例12)
在60°C ,將6g阿拉伯膠(Colloi'des Naturels公司制；EFICACIA-M)溶解
于24g蒸餾水中，制成水溶性賦形劑水溶液。另外，將在6(TC均勻溶解有 4g氧化型輔酶Q10(鐘化抹式會(huì)社制；Kaneka Coenzyme Q10)的油性成分(A) 加入到60°C的水溶性賦形劑水溶液中，用POLYTRON (KINEMATICA公司 制)以10000 rpmx6分鐘進(jìn)行乳化，得到水包油型乳化組合物。邊攪拌邊將 34g上述所得的水包油型乳化組合物加入到預(yù)熱加熱至100°C的油性成分(B) 中，制備油包水包油型乳化液，該油性成分(B)由68g表面活性劑(甘油單脂 肪酸酯理研vitamin會(huì)社制Poem OL-200V, HLB 3.0)構(gòu)成。進(jìn)一步將乳化 液的溫度調(diào)為105。C，連續(xù)攪拌30分鐘以除去水分，同時(shí)形成粒子。隨后， 按照常^L方法進(jìn)行固液分離以濾除油性成分(B)，用約100g乙醇洗去附著于 粒子上的油性成分(B)，然后在4(TC進(jìn)行干燥，得到含有氧化型輔酶QIO的 粒狀組合物。所得粒狀組合物的平均粒徑為219(Lim,球形度為0.97。 (實(shí)施例13)
在60°C ,將6g阿拉伯膠(Collo'i'des Naturels公司制；EFICACIA-M)溶解 于24g蒸餾水中，制成水溶性賦形劑水溶液。另外，將在60。C均勻溶解有 4g氧化型輔酶Q10(鐘化抹式會(huì)社制；Kaneka Coenzyme Q10)的油性成分(A) 加入到60 °C的水溶性賦形劑水溶液中，用POLYTRON (KINEMATICA公司制)以10000 rpmx6分鐘進(jìn)行乳化，得到水包油型乳化組合物。邊攪拌邊將 34g上述所得的水包油型乳化組合物加入到預(yù)熱至100°C的油性成分(B)中， 制備油包水包油型乳化液，該油性成分(B)由66g的MTC(理研vitamin會(huì)社 制Acter M-2)和2g表面活性劑(溶血卵磷脂(lysolecithin): 太陽(yáng)化學(xué)抹式會(huì) 社制SunlecithinA， HLB 12.0)構(gòu)成。進(jìn)一步將乳化液的溫度調(diào)為105°C,連 續(xù)攪拌30分鐘以除去水分，同時(shí)形成粒子。隨后，按照常規(guī)方法進(jìn)行固液 分離以濾除油性成分(B)，用約100g乙醇洗去附著于粒子上的油性成分(B), 然后在40。C進(jìn)行干燥，得到含有氧化型輔酶QIO的粒狀組合物。所得粒狀 組合物的平均粒徑為126pm，球形度為0.97。 (實(shí)施例14)
在60°C ，將6g阿拉伯膠(Colloi'des Naturels公司制；EFICACIA-M)溶解 于24g蒸餾水中，制成水溶性賦形劑水溶液。另外，將在6(TC均勻溶解有 4g氧化型輔酶QlO(鐘化抹式會(huì)社制；Kaneka Coenzyme QlO)的油性成分(A) 加入到60。C的水溶性賦形劑水溶液中，用POLYTRON(KINEMATICA公司 制)以10000 rpmx6分鐘進(jìn)行乳化，得到水包油型乳化組合物。邊攪拌邊將 34g上述所得的水包油型乳化組合物加入到預(yù)熱至100°C的油性成分(B)中， 制備油包水包油型乳化液，該油性成分(B)由60g食用油(油菜籽精制油鐘 淵公司制)和8g表面活性劑(三縮四甘油五油酸酯阪本藥品工業(yè)抹式會(huì)社制 SY-GlysterPO-3S， HLB3.0)構(gòu)成。進(jìn)一步將乳化液的溫度調(diào)為105°C,連續(xù) 攪拌30分鐘以除去水分，同時(shí)形成粒子。隨后，按照常規(guī)方法進(jìn)行固液分 離以濾除油性成分(B),用約100g乙醇洗去附著于粒子上的油性成分(B),然 后在40。C進(jìn)行干燥，得到含有氧化型輔酶Q10的粒狀組合物。所得組合物 的平均粒徑為156|^im,氧化型輔酶QIO區(qū)域的平均粒徑為1014nm。
(實(shí)施例15)
使用24g蒸餾水、4g阿拉伯膠(ColloMes Naturels公司制；EFICACIA-M)、 2g蔗糖(和光純藥工業(yè)抹式會(huì)社制)作為水溶性賦形劑水溶液，除此之外，均 用與實(shí)施例1所述相同的方法，得到含有氧化型輔酶Q10的粒狀組合物。所 得組合物的平均粒徑為194pm。
(實(shí)施例16)
使用36g蒸餾水、5g印度膠(ColloMes Naturels公司制)、作為水溶性賦 形劑水溶液，將氧化型輔酶Q10的用量改為5g,除此之外，均用與實(shí)施例l所述相同的方法，得到含有氧化型輔酶Q10的粒狀組合物。所得組合物的平
均招:徑為160|am。 (實(shí)施例17)
將lOOmg用實(shí)施例1的方法制成的含有氧化型輔酶Q10的粒狀組合物 加入到100mL蒸餾水中，然后通過超聲波處理使其完全乳化/溶解。所得乳
化水溶液靜置i日后不發(fā)生沉淀或乳油化(夕y—v:/夕、')，呈均勻的乳化狀
態(tài)。所得乳化水溶液中乳化粒子(氧化型輔酶Q10液滴)的中值粒徑為約l|im。 以上，詳細(xì)說明了多個(gè)本發(fā)明的具體實(shí)施方式
，但在實(shí)質(zhì)上不脫離本發(fā)
變化。于是，這樣的修改和變化也全部包含于后述權(quán)利要求所要求的本發(fā)明 的宗旨和范圍內(nèi)。
本申請(qǐng)以在日本申請(qǐng)的申請(qǐng)2006-295426和美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/857， 111
為基礎(chǔ)，本說明書包括其全部?jī)?nèi)容。
權(quán)利要求
1. 一種粒狀組合物，其中，含有水難溶性生理活性物質(zhì)的油性成分(A)多分散于基質(zhì)中并形成區(qū)域，所述基質(zhì)由含有水溶性高分子作為主成分的水溶性賦形劑構(gòu)成，并且，該粒狀組合物的球形度為0.9以上。
2. 權(quán)利要求1所述的粒狀組合物，其中，水難溶性生理活性物質(zhì)為選 自氧化型輔酶QIO、不飽和脂肪酸、脂溶性維生素、植物疏水性提取成分以 及類胡蘿卜素中的至少1種。
3. 權(quán)利要求1或2所述的粒狀組合物，其中，油性成分(A)為多分散的 并形成不少于5個(gè)的區(qū)域。
4. 權(quán)利要求1~3任一項(xiàng)所述粒狀組合物，其中，水溶性高分子為選自 阿拉伯膠、印度膠、瓊脂、淀粉、果膠、角叉菜膠、酪蛋白、干燥蛋清、凝 膠多糖、海藻酸、大豆多糖、支鏈淀粉、纖維素、黃原膠、并A曱纖維素鹽以 及聚乙烯吡咯烷酮中的至少 一種。
5. 權(quán)利要求2所述粒狀組合物，其中，不飽和脂肪酸為選自油酸、亞 油酸、共扼亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯 酸和二十碳五烯酸中的至少 一種。
6. 權(quán)利要求2所述粒狀組合物，其中，脂溶性維生素為選自維生素A、 維生素D、維生素E、維生素K及其衍生物中的至少一種。
7. 權(quán)利要求2所述粒狀組合物，其中，植物疏水性提取成分由選自甘 草、姜黃、紫蘇、丁香、肉桂、姜、檸檬草、薄荷、魚腥草(Houttuyniacordata)、 薏苡仁、米糠、矢車菊、小茴香、枸杞、花椒、旱金蓮、山藥、三棱、金果 才覽(Tinospora capillipes Gagnep)、纟交月殳藍(lán)(Gynostemma pentaphyllum)、金4中才白、 白頭翁(Pulsatilla chinensis)、歐齊、洋蔥、肉豆蔻、野生米、谷蛋白飼料、 飛魚籽(莼篛副產(chǎn)品粉末)、辣椒、山葵、檸檬、番椒、芝麻、留蘭香和雪里 蕻中的至少 一種植物或植物加工品得到。
8. 權(quán)利要求1 7任一項(xiàng)所述粒狀組合物，其中，油性成分(A)包含1 100 重量％的生理活性物質(zhì)、0~99重量°/。的油脂、以及0 99重量％的表面活性 劑(D)。
9. 權(quán)利要求8所述粒狀組合物，其中，表面活性劑(D)為選自卵磷脂， HLB均為10以下的甘油脂肪酸酯、聚甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯以及丙二醇脂肪酸酯中的至少一種。
10. 權(quán)利要求1 9任一項(xiàng)所述粒狀組合物，其中，粒狀組合物中含有生理活性物質(zhì)的油性成分(A)的含量為1~70重量％。
11. 權(quán)利要求l-10任一項(xiàng)所述粒狀組合物，其體積平均粒徑為1-1000
12. 權(quán)利要求1~11任一項(xiàng)所述粒狀組合物，其中，區(qū)域的平均粒徑為0.01 50 |im。
13. 權(quán)利要求1~12任一項(xiàng)所述粒狀組合物，其中，組合物中含有耐光性成分。
14. 權(quán)利要求13所述粒狀組合物，其中，耐光性成分為選自氧化鈦、食用色素、氧化鐵紅色素、紅花色素、胭脂樹紅色素、焦糖色素、梔子色素、焦油色素和葉綠素中的至少一種。
15. —種乳化水溶液，其為通過將權(quán)利要求1~14任一項(xiàng)所述粒狀組合物溶解于水中而制備的，其中，乳化水溶液中的乳化粒子的中位粒徑為2nm以下。
16. —種含有生理活性物質(zhì)的粒狀組合物的制備方法，該方法包括，將水包油型乳化組合物懸浮于油性成分(B)中，然后除去油性成分(B)中乳化組成分(A)以及含有以水溶性高分子為主成分的水溶性賦形劑的水溶液制備。
17. 權(quán)利要求16所述的制備方法，其中，油性成分(B)包含0 99.99重量％的油脂、以及0.01~100重量。/。的表面活性劑(E)。
18. 權(quán)利要求17所述的制備方法，其中，表面活性劑(E)為選自卵磷脂，HLB均為IO以下的甘油脂肪酸酯、聚甘油酯、蔗糖脂肪酸酯和山梨糖醇酐脂肪酸酯中的至少一種。
19. 權(quán)利要求16 18任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所得到的粒狀組合物的球形度為0.9以上。
20. 權(quán)利要求16 19任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，水溶性高分子為選自阿拉伯膠、印度膠、瓊脂、淀粉、果膠、角叉菜膠、酪蛋白、干燥蛋清、凝膠多糖、海藻酸類、大豆多糖、支鏈淀粉、纖維素類、黃原膠、羧曱纖維素鹽以及聚乙烯吡咯烷酮中的至少 一種。
21. 權(quán)利要求16 20任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，油性成分(A)包含1-100重量％的生理活性物質(zhì)、0~99重量％的油脂、以及0~99重量o/。的表面活性劑(D)。
22. 權(quán)利要求16 21任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，水難溶性生理活性物質(zhì)為選自氧化型輔酶QIO、不飽和脂肪酸、脂溶性維生素、纟直物疏水性提取成分以及類胡蘿卜素中的至少l種。
23. 權(quán)利要求21所述的制備方法，表面活性劑(D)為選自卵磷脂，HLB均為IO以下的甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯以及丙二醇脂肪酸酯中的至少一種。
全文摘要
本發(fā)明提供兼具良好的水溶性、操作性、打片性、耐熱性的粒狀組合物及其制備方法，該粒狀組合物具有下述特征含有水難溶性生理活性物質(zhì)的油性成分(A)多分散于基質(zhì)中并形成區(qū)域，所述基質(zhì)由含有水溶性高分子為主成分的水溶性賦形劑構(gòu)成，并且該粒狀組合物的球形度為0.9以上。此外，還提供含有該粒狀組合物的食品、營(yíng)養(yǎng)功能性食品、特定保健用食品、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、營(yíng)養(yǎng)劑、動(dòng)物藥、飲料、飼料、寵物食品、化妝品、藥品、治療藥、預(yù)防藥等。
文檔編號(hào)A61K9/14GK101534796SQ20078004062
公開日2009年9月16日 申請(qǐng)日期2007年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月31日
發(fā)明者柳樂洋三, 植田貴志, 池原俊則, 赤尾信介 申請(qǐng)人:株式會(huì)社鐘化