專利名稱：：治療或預防青光眼或其進展的組合物和方法治療或預防青光眼或其進展的組合物和方法交叉參考本申請要求2006年8月31提交的臨時專利申請第60/841,437號的優(yōu)先權，其在此引入作為參考。
背景技術：
：本發(fā)明涉及用于治療或預防青光眼或其進展的組合物和方法。特別地，本發(fā)明涉及包含分離的(dissodated)糖皮質激素受體激動齊U("DIGRA")的組合物及治療或預防青光眼或其進展的方法。青光眼是特征在于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞("RGC")的死亡、特定的視野損失以及視神經(jīng)萎縮的一類疾病。青光眼是全球致盲的第三主要原因。高于人群平均值的眼內壓("IOP")是青光眼的發(fā)展的危險因素(riskfactor)。然而，具有高IOP的許多個體不具有青光眼的視力喪失。相反地，存在具有正常IOP的青光眼患者。因此，為闡明青光眼視神經(jīng)變性的致病機制已投入不斷的努力。假定視神經(jīng)纖維受高IOP壓迫，導致有效的生理學軸索顯微外科術(axotomy)并具有軸突運輸?shù)膯栴}。高IOP還致使壓迫供應視神經(jīng)頭("ONH")的血管，致使RGC逐漸死亡o參見，例如M.Rudzinski和H.U.Saragovi,Oz/r.Afed,C7zem.扁Cewfra/A^r^oMSSyWemv4gew&，Vol.5，43(2005)。此外，存在越來越多的證據(jù)表明其他分子機制也引起RGC的直接損傷存在高水平的神經(jīng)毒性物質如谷氨酸和氧化氮以及促炎癥過程。似.在低濃度時，NO在神經(jīng)傳遞和血管舒張中具有有益效果，而在高濃度時，其在中風、脫髓鞘及其他神經(jīng)變性疾病的發(fā)病機制中起作用。R.N.Saha和K.Pahan,^"/ox/(i"w"在iedox5Vg""/Z"g，Vol,8,No.5&6，929(2006)。已經(jīng)公認NO為炎癥反應的介質和調節(jié)劑。其具有細胞毒性的性質，而且其由免疫細胞(包括巨噬細胞)產(chǎn)生，用于協(xié)助破壞致病微生物，但是其也可能對宿主組織具有損傷效應。NO也可以與分子氧和超氧化物陰離子反應以產(chǎn)生可以改變多種細胞功能的反應性氮物質。R.Korhonen等人，CWr.7^gW-//i/7am.&^/ergy,Vol.4，471(2005)。此外，氧化應激不僅存在于小梁網(wǎng)("TM")中，而且還存在于視網(wǎng)膜細胞中，顯示出涉及影響原發(fā)性開角型青光眼("POAG")中的視神經(jīng)的神經(jīng)細胞死亡。A.Izzotti等人，Mw加.i仏，Vol.612，No.2，105(2006)。此外，促炎細胞因子腫瘤壞死因子-a("TNF-a")最近已被確定為是RGC死亡的介質。TNF-a和TNF-a受體-1在青光眼的實驗性大鼠模型中是正調節(jié)的。體外研究進一步確定，TNF-a-介導的RGC死亡涉及受體-介導的胱天蛋白酶級聯(lián)反應以及線粒體介導的細胞死亡級聯(lián)反應的依賴于胱天蛋白酶和不依賴于胱天蛋白酶的組分兩者的激活，G.Tezd和X.Yang,E;cW/^^eVol.81，207(2005)。此外，同年齡一致的正常供體的對照眼睛相比，在青光眼的視網(wǎng)膜切片中發(fā)現(xiàn)較大量的TNF-a及其受體。G.Tezd等人，/騰化Qp惑/附o/.c&Sc丄，Vol.42，No.8,1787(2001).因此，越來越多的證據(jù)證明青光眼可能具有慢性炎癥的根本原因。未能控制損傷(insult)誘導的免疫應答可能導致自身免疫發(fā)病，并且在許多患者中可能引起或維持青光眼的神經(jīng)變性。青光眼的傳統(tǒng)治療為降低IOP的藥物，例如通過局部給藥。然而，根據(jù)新證據(jù)，這樣的治療過程不可能解決當前大量證據(jù)所提示的疾病的炎癥根本原因。糖皮質激素(在此也稱為"皮質甾類")代表多種炎癥病征(包括急性炎癥)的最有效的臨床治療之一。然而，甾體藥物可能具有威脅患者全面健康的副作用。由于減少腸內鈣吸收并抑制骨形成，長期給藥糖皮質激素可能導致藥物誘導的骨質疏松。因為這些藥物對于身體代謝過程的作用，長期給藥糖皮質激素的其他不良副作用包括高血壓、高血糖癥、高脂血癥(甘油三酯水平增加)和血膽固醇過多(膽固醇水平增加)。此外，已知某些糖皮質激素較這類中的其他化合物具有更大的升高眼內壓("IOP")的可能。例如，己知潑尼松龍(其是非常有效的眼用抗炎劑)較氟米龍具有更大的升高IOP的趨勢，氟米龍具有中等的眼睛抗炎活性。還已知，伴隨局部眼用糖皮質激素的IOP升高的風險隨時間增加。換句話說，長期(即長時間)使用這些藥劑增加了IOP顯著升高的風險。因此青光眼的炎癥的根本原因不應用糖皮質激素治療，因為其將加重其意圖治療的病征。因此，持續(xù)需要提供用于治療或預防青光眼或其進展的化合物、組合物和方法。此外，還非常期望提供至少具有極少的副作用或至少具有極低水平的副作用的化合物、組合物和方法。
發(fā)明內容通常，本發(fā)明提供了用于治療或預防青光眼或其進展的化合物、組合物和方法。在一個方面，所述青光眼病征選自原發(fā)性開角型青光眼、原發(fā)性閉角型青光眼、繼發(fā)性開角型青光眼、繼發(fā)性閉角型青光眼、色素性青光眼、新生血管性青光眼、人工晶狀體青光眼、惡性青光眼、葡萄膜炎青光眼、由外周虹膜前粘連導致的青光眼、及其組合。在另一個方面，本發(fā)明提供了用于治療或預防IOP的增加或其不良反應的化合物、組合物和方法。在另一個方面，本發(fā)明提供了用于治療或預防可能導致IOP增加的眼科病征的不良反應的化合物、組合物和方法。在一個實施方案中，所述眼科病征是虹膜炎。在另一個方面，所述化合物或組合物包含用于治療或預防所述青光眼病征的至少一種糖皮質激素的模擬物(mimetic)。在另一個方面，用于治療或預防青光眼或其進展的化合物或組合物包含至少一種分離的糖皮質激素受體激動劑("DIGRA")、前藥、其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的酯.在另一個方面，本發(fā)明的組合物還包含另外的抗炎劑，所述抗炎劑選自非甾體抗炎藥("NSAID")、過氧化物酶體增殖子-激活受體("PPAR")配體、抗組胺藥、促炎細胞因子的拮抗劑或抑制劑(如抗-TNF、抗-白細胞介素、抗-NF-kB)、氧化氮合酶抑制劑、其組合、及其混合物。在另一個方面，本發(fā)明的組合物包括局部制劑；可注射制劑；或可植入制劑、系統(tǒng)或裝置。在另一個方面，本發(fā)明提供了用于治療或預防青光眼或其進展的方法。所述方法包括向需要所述治療或預防的對象給藥組合物，所述組合物包含至少一種DIGRA、其前藥、其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的酯。本發(fā)明的其他特征和益處將通過以下的詳細說明和權利要求而變得明顯。附圖1A-lF顯示了BOL-303242-X和地塞米松對于IL-l(3-刺激的人角膜上皮細胞("HCEC")中IL-6、IL-7、TGF-a、TNF-a、VGEF及MCP-1的產(chǎn)生的作用，p<0.05。附圖2顯示了BOL-303242-X和地塞米松對于IL-l卩-刺激的HCEC中G-CSF的產(chǎn)生的作用，p<0.05。附圖3A-1C顯示了BOL-303242-X和地塞米松對于IL-l(3-刺激的HCEC中GM-CSF、IL-8和RANTES的產(chǎn)生的作用，p<0.05。在這些附圖中，"*"表示與對照的比較，"w表示與IL-ip的比較。具體實施例方式如本文所使用，分離的糖皮質激素受體激動劑("DIGRA")是能夠結合至所述糖皮質激素受體(其為多肽)，且一旦結合，就能夠產(chǎn)生基因表達的區(qū)別水平(differentiatedlevd)的反式阻抑和反式激活的化合物。結合至多肽的化合物在本文中有時稱為配體。如本文所使用，術語"烷基"或"烷基基團"指的是直鏈或支鏈的飽和脂族烴一價基團，其可以是未取代或取代的。所述基團可被鹵素原子(F、Cl、Br或I)部分或全部取代。烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、l-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、U-二甲基乙基(叔丁基)等。其可被縮寫為"Alk"。如本文所使用，術語"烯基"或"烯基基團"指的是含有至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈的脂族烴一價基團。舉例說明該術語如乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、癸烯基等o如本文所使用，術語"炔基"或"炔基基團"指的是含有至少一個碳碳三鍵的直鏈或支鏈的脂族烴一價基團。舉例說明該術語如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基等。如本文所使用，術語"亞烷基"或"亞烷基基團"指的是具有特定數(shù)目的碳原子的直鏈或支鏈的飽和脂族烴二價基團。舉例說明該術語如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞正丁基等，而且可以任選且等同地在此表示為-(烷基)-。術語"亞烯基"或"亞烯基基團"指的是具有特定碳原子數(shù)和至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈的脂族烴二價基團。舉例說明該術語如亞乙烯基、亞丙烯基、亞正丁烯基等，而且可以任選且等同地在此表示為-(烯基)-。術語"亞炔基，，或"亞炔基基團"指的是含有至少一個碳碳三鍵的直鏈或支鏈的脂族烴二價基團。舉例說明該術語如亞乙炔基、亞丙炔基、亞正丁炔基、2-亞丁炔基、3-甲基亞丁炔基、正亞戊炔基、亞庚炔基、亞辛炔基、亞癸炔基等，而且可以任選且等同地在此表示為-(炔基)-。如本文所使用，術語"芳基"或"芳基基團"指的是具有單環(huán)(例如苯基或亞苯基)、多個稠環(huán)(例如萘基或蒽基)或多個橋環(huán)(例如聯(lián)苯基)的5-14個碳原子的芳族碳環(huán)的一價或二價基團。除非另外指出，所述芳環(huán)可以連接在導致穩(wěn)定結構的任何適合的碳原子上，且如果被取代，可以在導致穩(wěn)定結構的任何適合的碳原子上被取代。芳基的非限制性實例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基、聯(lián)苯基等。其可以縮寫為"Ar"。術語"雜芳基"或"雜芳基基團"指的是穩(wěn)定的芳族5-至14-元單環(huán)或多環(huán)的一價或二價基團，其可以包括一個或多個稠環(huán)或橋環(huán)，優(yōu)選5-至7-元單環(huán)或7-至10-元雙環(huán)基團，其在環(huán)中具有獨立地選自氮、氧和硫的1-4個雜原子，其中任何硫雜原子可任選被氧化且任何氮雜原子可任選被氧化或季銨化。除非另外指出，該雜芳環(huán)可以連接在導致穩(wěn)定結構的任何適合的雜原子或碳原子上，且如果被取代，可以在導致穩(wěn)定結構的任何適合的雜原子或碳原子上被取代。雜芳基的非限制性實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、卩比啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲嗪基、氮雜吲嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、二氮雜吲哚基、二氫吲哚基、二氫氮雜吲哚基、異吲哚基、氮雜異吲哚基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并噠嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫呋喃并吡啶基、二氫呋喃并嘧啶基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并噠嗪基、二氫苯并噻吩基、二氫噻吩并吡啶基、二氫噻吩并嘧啶基、吲唑基、氮雜吲唑基、二氮雜吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并妣啶基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、噻唑并噴啶基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、苯并異噁唑基、嘌呤基、色原烷基、氮雜色原烷基、喹嗪基、喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、噌啉基、氮雜噌啉基、酞嗪基、氮雜酞嗪基、喹唑啉基、氮雜喹唑啉基、喹喔啉基、氮雜喹喔啉基、萘啶基、二氫萘啶基、四氫萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、苯并噻嗪基和苯并噁嗪基等。術語"雜環(huán)"、"雜環(huán)基團"、"雜環(huán)基"、"雜環(huán)基基團"、"雜環(huán)的"或"雜環(huán)的基團"指的是穩(wěn)定的非芳族5-至14-元單環(huán)或多環(huán)的一價或二價環(huán)，其可以包含一個或多個稠環(huán)或橋環(huán)，優(yōu)選5-至7-元單環(huán)或7-至10-元雙環(huán)，在至少一個環(huán)上具有i_3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，其中任何硫雜原子可任選被氧化且任何氮雜原子可任選被氧化或季銨化。如本文所使用，雜環(huán)基排除雜環(huán)垸基、雜環(huán)烯基和雜環(huán)炔基。除非另外指出，該雜環(huán)基環(huán)可以連接在導致穩(wěn)定結構的任何適合的雜原子或碳原子上，且如果被取代，可以在導致穩(wěn)定結構的任何適合的雜原子或碳原子上被取代。雜環(huán)的非限制性實例包括吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、四氫呋喃基、六氫嘧啶基、六氫噠嗪基等。術語"環(huán)垸基"或"環(huán)垸基基團"指的是穩(wěn)定的脂族飽和3-至15-元單環(huán)或多環(huán)的僅由碳原子和氫原子組成的一價基團，其可以包括一個或多個稠環(huán)和橋環(huán)，優(yōu)選5-至7-元單環(huán)或7-至10-元雙環(huán)。除非另外指出，該環(huán)垸基環(huán)可以連接在導致穩(wěn)定結構的任何碳原子上，且如果被取代，可以在導致穩(wěn)定結構的任何適合的碳原子上被取代。示例性環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、降冰片垸基、金剛垸基、四氫萘基(四氫萘)、l-萘垸基、雙環(huán)[2丄2]辛垸基、1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)戊基、2-甲基環(huán)辛基等。術語"環(huán)烯基"或"環(huán)烯基基團"指的是穩(wěn)定的脂族5-至15-元單環(huán)或多環(huán)一價基團，具有至少一個碳碳雙鍵且僅由碳原子和氫原子組成，其可以包括一個或多個稠環(huán)或橋環(huán)，優(yōu)選5-至7-元單環(huán)或7-至10-元雙環(huán)。除非另外指出，所述環(huán)烯基環(huán)可以連接在導致穩(wěn)定結構的任何碳原子上，且如果被取代，其可以在導致穩(wěn)定結構的任何適合的碳原子上被取代。示例性的環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)壬烯基、環(huán)癸烯基、降冰片烯基、2-甲基環(huán)戊烯基、2-甲基環(huán)辛烯基等。術語"環(huán)炔基"或"環(huán)炔基基團"指的是穩(wěn)定的脂族8-至15-元單環(huán)或多環(huán)一價基團，具有至少一個碳碳三鍵并僅由碳原子和氫原子組成，其可以包括一個或多個稠環(huán)或橋環(huán)，優(yōu)選8-至10-元單環(huán)或12-至15-元雙環(huán)。除非另外指出，所述環(huán)炔基環(huán)可以連接在導致穩(wěn)定結構的任何碳原子上，且如果被取代，其可以在導致穩(wěn)定結構的任何適合的碳原子上被取代。示例性的環(huán)炔基包括環(huán)辛炔基、環(huán)壬炔基、環(huán)癸炔基、2-甲基環(huán)辛炔基等。術語"碳環(huán)"或"碳環(huán)基團"指的是穩(wěn)定的脂族3-至15-元單環(huán)或多環(huán)的僅由碳原子和氫原子組成的一價或二價基團，其可以包括一個或多個稠環(huán)或橋環(huán)，優(yōu)選5-至7-元單環(huán)或7-至10-元雙環(huán)。除非另外指出，所述碳環(huán)可以連接在導致穩(wěn)定結構的任何碳原子上，且如果被取代，其可以在導致穩(wěn)定結構的任何適合的碳原子上被取代。該術語包括環(huán)垸基(包括螺環(huán)垸基)、環(huán)亞烷基、環(huán)烯基、環(huán)亞烯基、環(huán)炔基和環(huán)亞炔基等。術語"雜環(huán)烷基"、"雜環(huán)烯基"和"雜環(huán)炔基"分別指的是在至少一個環(huán)上具有至少一個雜原子的環(huán)垸基、環(huán)烯基和環(huán)炔基。在大多數(shù)活性藥物中，糖皮質激素類("GC")是用于治療過敏性和慢性炎性疾病或感染導致的炎癥。然而，如上所述，使用GC長期治療常常伴隨大量不良副作用如糖尿病、骨質疏松、高血壓、青光眼或白內障。這些副作用像其他生理學現(xiàn)象一樣是造成這些疾病的基因異常表達的結果。最近十年的研究已經(jīng)重要地洞察了對于GC-應答基因的表達的GC-介導的作用的分子基礎。通過結合細胞質的GC受體("GR")，GC發(fā)揮出其最大的基因組效應。GC結合GR誘導GC-GR復合物易位至細胞核，在此通過積極(反式激活)或消極(反式阻抑)模式的調節(jié)，其調節(jié)基因轉錄。存在越來越多的證據(jù)證明GC治療的有益或不期望的作用兩者均是未區(qū)分水平的這些兩種機制表達的結果；換句話講，其在相似的有效性水平開始。即使仍然沒有可能確定GC在慢性炎癥疾病中作用的最關鍵性的方面，但已經(jīng)有證據(jù)證明有可能GC對于細胞因子合成的抑制作用是特別重要的。通過反式阻抑機制，GC抑制多種與炎癥疾病有關的細胞因子和將炎性細胞引至炎癥部位的趨化因子的轉錄，所述細胞因子包括IL-ip(白細胞介素-113)、IL-2、IL-3、IL-6、IL-ll、TNF-a(腫瘤壞死因子-a)、GM-CSF(粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)，所述趨化因子包括IL-8、RANTES、MCP-1(單核細胞趨化蛋白-1)、MCP-3、MCP-4、MIP-la(巨噬細胞-炎性蛋白-loO以及嗜酸細胞活化趨化因子(eotaxin)。PJ.Barnes,C7/".Vol.94，557-572(1998年)。在另一個方面，存在有說服力的證據(jù)證明IkB(x激酶(其是對NF-kB促炎癥反應轉錄因子具有抑制效應的蛋白質)的合成通過GC而增加。這些促炎癥反應轉錄因子調節(jié)編碼多種炎性蛋白如細胞因子、炎性酶、黏著分子和炎性受體的基因的表達。S.Wissink等人，M/.五"ctocrz."o/.,Vo1.12，No,3,354-363(1998);PJ.Barnes和M.Karin,JV紳五wg/./AfeJ.，Vol.336,1066-1077(1997)。因此，針對不同基因的GC的反式阻抑和反式激活功能產(chǎn)生了抑制炎癥的有益作用。在另一個方面，甾類化合物誘導的糖尿病和青光眼看來似乎是由GC對造成這些疾病的基因的反式激活作用產(chǎn)生的。H.Schacke等人，戶/wrmaco/.77^.，Vol.96,23-43(2002)。因此，當由于GC的某些基因的反式激活產(chǎn)生有益作用時，由于相同GC的其他基因的反式激活可能產(chǎn)生不期望的副作用，其中之一是青光眼。因此，GC不應用于治療或預防青光眼或其進展。結果，非常期望提供對于GC-應答基因產(chǎn)生區(qū)別水平的反式激活和反式阻抑活性的藥物化合物和組合物以治療或預防青光眼或其進展。通常，本發(fā)明提供用于治療或預防對象的青光眼或其進展的化合物、組合物和方法。在一個方面，所述化合物和組合物提供抗炎作用。在另一個方面，所述化合物或組合物包含至少一種糖皮質激素模擬物。如本文所使用，糖皮質激素模擬物是顯示或產(chǎn)生類似于糖皮質激素的有益生理學作用的化合物或包含顯示或產(chǎn)生類似于糖皮質激素的有益生理學作用的化合物。在另一個方面，化合物或組合物包含至少一種分離的糖皮質激素受體激動劑("DIGRA")。如本文所使用，DIGRA可以包含分子的任何對映異構體或對映異構體的外消旋混合物。在另一個方面，所述化合物或組合物包含至少一種DIGRA的前藥、藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的酯。在另一個方面，所述化合物或組合物包含(a)DIGRA、其前藥、其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的酯；(b)除所述DIGRA、所述其前藥、所述其藥學上可接受的鹽、和所述其藥學上可接受的酯以外的抗炎劑。所述抗炎劑的非限制性實例如下文公開。在另一個方面，所述至少一種DIGRA具有式I。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>其中A和Q獨立地選自未取代和取代的芳基和雜芳基、未取代和取代的環(huán)烷基和雜環(huán)烷基、未取代和取代的環(huán)烯基和雜環(huán)烯基、未取代和取代的環(huán)炔基和雜環(huán)炔基以及未取代和取代的雜環(huán)基團；W和W獨立地選自氫、未取代的CrC15(可選地，C,-Cu)或d-Cs或d-C3)直鏈或支鏈垸基、取代的CrCu(可選地，d-d?；騞-C5或d-C3)直鏈或支鏈烷基、未取代的C3-ds環(huán)烷基以及取代的C3-d5(可選地，C3-C6或C3-Cs)環(huán)垸基；W選自氫、未取代的C廣d5(可選地，C廣do或C廣Cs或C廣C3)直鏈或支鏈垸基、取代的C廣ds(可選地，Crdo或d-C5或d-C3)直鏈或支鏈烷基、未取代的C3-C15(可選地，C3-C6或C3-Cs)環(huán)烷基和雜環(huán)垸基、取代的C3-C15(可選地，C3-C6或C3-C5)環(huán)垸基和雜環(huán)垸基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基團；B包括羰基、氨基、二價烴或雜烴基；E是羥基或氨基；且D不存在或包含羰基、-NH-或-NR'-，其中R'包括未取代或取代的Q-ds(可選地，CrCn)或d-C5或d-C3)直鏈或支鏈烷基；且其中W和W可共同形成未取代或取代的(Vd5環(huán)烷基。在一個實施方案中，B可以包括一個或多個不飽和的碳碳鍵。在另一實施方案中，B可以包括亞垸基羰基、亞烷氧基羰基、亞烷基羰基氧基、亞垸氧基羰基氨基、亞烷基氨基、亞烯基羰基、亞烯氧基羰基、亞烯基羰基氧基、亞烯氧基羰基氨基、亞烯基氨基、亞炔基羰基、亞炔氧基羰基、亞炔基羰基氧基、亞炔氧基羰基氨基、亞炔基氨基、芳基羰基氧基、芳氧基羰基或脲基。在又一實施方案中，A和Q獨立地選自被至少一個鹵素原子、氰基、羥基或C,-d。垸氧基(可選地，d-CV烷氧基或CrC3垸氧基)取代的芳基和雜芳基；R1、112和113獨立地選自未取代和取代的d-C5烷基(優(yōu)選d-C3垸基)；B是C廣C5亞烷基(可選地，C,-C3烷基)；D是-NH-或-NR'-基團，其中R'是C,-C5烷基(優(yōu)選d-C3垸基)；且E是羥基。在又一實施方案中，A包括被鹵素原子取代的二氫苯并呋喃基；Q包括被d-do烷基取代的喹啉基或異喹啉基；和RS獨立地選自未取代和取代的C,-C5烷基(優(yōu)選d-C3烷基)；B是d-C3亞烷基；D是-NH-基團；E是羥基；且W包括完全鹵代的d-Cn)烷基(優(yōu)選完全鹵代的CrC5烷基；更優(yōu)選完全卣代的d-C3烷基)。在又一實施方案中，A包括被氟原子取代的二氫苯并呋喃基；Q包括被甲基取代的喹啉基或異喹啉基;R1和W獨立地選自未取代和取代的CrC5烷基；B是d-C3亞烷基；D是-NH-基團；E是羥基；且W包括三氟甲基。在進一步的實施方案中，所述至少一種DIGRA具有式II或III:其中W和RS獨立地選自氫、卣素、氰基、羥基、d-d。(可選地，CrCs或C廣C3)烷氧基、未取代的C廣C,o(可選地，C廠C5或C廣C3)直鏈或支鏈垸基、取代的d-do(可選地，C,-C5或d-C3)直鏈或支鏈垸基、未取代的CVCu)(可選地，C3-C6或CVC5)環(huán)烷基和取代的CrC1Q(可選地，C3-C6或C3-Q)環(huán)烷基。在又一實施方案中，所述至少一種DIGRA具有式IV:用于制備式I、II、III或IV的方法公開于例如美國專利6,897,224、6，卯3,215、6,960,581中，其在此以其全文引入作為參考。用于制備這樣的化合物的其他方法也可在美國專利申請2006/0116396或PCT專利申請WO2006/050998Al中找到。具有式I的化合物的非限制性實例包括5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-l-甲基異喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]異醌醇-l(2H)-酮、5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2，6-二甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-6-氯-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]異喹啉、5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]喹啉、5-[4-(2,3-二氫-5-氟-7-苯并呋喃基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]喹啉-2[lH]-酮、6-氟-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、8-氟-,5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基異醌醇-1-[211]-酮及它們的對映異構體。在再一實施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中(a)A是任選獨立地被1-3個取代基取代的芳基，所述取代基獨立地選自Cr(V烷基、C2-(V烯基、CVCV炔基、d-C3烷酰基、CVQ環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-C5烷氧基、C2-CV烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；-(V烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、d-Q烷基氨基羰基氧基、Q-C5二烷基氨基羰基氧基、Q-Q烷?；被?、d-C5烷氧羰基氨基、CrCV烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、CrC5烷基氨基磺酰基、CrC5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨立地被C,-C5垸基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被CrC5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C,-C5垸硫基；(b)R1和R2各自獨立地為氫或d-C5垸基；(C)W是三氟甲基；(d)B是各自任選獨立地被1-3個取代基取代的d-C5烷基、CVC5烯基或C2-CV炔基，其中B的各個取代基獨立地為d-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；(e)D不存在；(f)E是羥基；且(g)Q是任選獨立地被1-3個取代基取代的氮雜吲哚基，其中Q的各個取代基獨立地為Q-C5垸基、C2-Cs烯基、C2-CV炔基、C3-Cs環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CrCs垸氧基、C2-C5烯氧基、C2-Cs炔氧基、芳氧基、?；,-Cs垸氧羰基、C,-C5烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5烷基氨基羰基氧基、CrC5二烷基氨基羰基氧基、CrC5烷?；被?、d-C5烷氧羰基氨基、d-C5垸基磺酰氨基、氨基磺酰基、CrC5烷基氨基磺?；?、CrC5二垸基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或其中氮原子任選獨立地被CVC5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被d-CV烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的CrC5垸硫基，其中Q的各個取代基任選獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自C-C3烷基、C廣C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基。這些化合物的非限制性實例包括1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1,1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(lH-卩比咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1,1，1-三氟-4-甲基一4-苯基-2-(lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-氟-2-[4,4，4-三氟-3-羥基-l,l-二甲基-3-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟一2-[4，4,4-三氟-3-羥基-l,l-二甲基-3-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、U,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1,1，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇和4畫氟-2-[4,4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(舊-吡咯并[2,3《]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚。在又一實施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中(a)A是各自任選獨立地被1-3個取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨立地選自d-C5烷基、C2-C5烯基、C2-Cs炔基、CKV烷酰基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CrCV烷氧基、C2-CV烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；?、Q-Cs垸氧羰基、芳?；?、氨基羰基、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、(VQ垸基氨基羰基氧基、Q-C5二烷基氨基羰基氧基、d-C5烷?；被-C5垸氧羰基氨基、d-CV烷基磺酰氨基、.氨基磺?；,-C5烷基氨基磺?；?、d-C5二垸基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨立地被C,-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被CrC5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的d-CV烷硫基；(b)W和W各自獨立地為氫或CrCV烷基，或者W和f與它們共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)垸基環(huán)；(c)B是亞甲基或羰基；(d)RS是各自任選獨立地被l-3個取代基取代的碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-CVQ烷基、芳基-d-CV烷基、芳基-CVC8鹵代烷基、雜環(huán)基-C廣C8垸基、雜芳基-C廣C8垸基、碳環(huán)-C2-Q烯基、芳基-CrC8烯基、雜環(huán)基-C2-Cs烯基或雜芳基-CVC8烯基；(e)D是-NH-基團；(f)E是羥基；且(g)Q包括甲基化的苯并噁嗪酮。這些化合物的非限制性實例包括2-芐基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(4-甲基-l-氧代-lH-苯并[d][l，2]噁嗪-6-基)酰胺、2-芐基-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(4-甲基-l-氧代-lH-苯并[d][l，2]噁嗪-6-基)酰胺、2-環(huán)己基甲基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(4-甲基-l-氧代-1&苯并問[1，2]噁嗪-6-基灘胺、2-環(huán)己基甲基-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-111-苯并[(1][1，2]噁嗪-6-基)酰胺、2-節(jié)基-2-羥基_4_甲基_4_甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-111-苯并[(1][1,2]噁嗪-6-基)酰胺和2-環(huán)己基甲基-2-羥基-4-甲基戊酸(4-甲基-l-氧代-lH-苯并[d][l,2]噁嗪-6-基)酰胺。在又一實施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中(a)A是各自任選獨立地被1-3個取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨立地選自Q-Cs垸基、C2-Cs烯基、C2-CV炔基、Q-C3烷?；?、CrC8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-Cs烷氧基、CVC5烯氧基、C2-Cs炔氧基、芳氧基、?；?、d-C5烷氧羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5垸基氨基羰基氧基、CrC5二垸基氨基羰基氧基、C,-C5烷酰基氨基、C,-C5垸氧羰基氨基、Q-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、CrC5烷基氨基磺酰基、CrC5二垸基氨基磺酰基(dialkylaninosulfonyl)、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨立地被CVC5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被CrC5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的CrCV烷硫基；(b)R1和f各自獨立地為氫或C,-C5烷基，或者R1和R2與它們共同連接的碳原子一起形成CVC8螺環(huán)垸基環(huán)；(c)RS是三氟甲基；(d)B是各自任選獨立地被1-3個取代基取代的d-CV烷基、C2-CV烯基或(VC5炔基，其中B的各個取代基獨立地為d-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；(e)D不存在；(f)E是羥基；且(g)Q是1-3個取代基的芳基或雜芳基，所述取代基獨立地選自CrC5烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、d-Q烷酰基、CVC8環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-CV烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；?、CrCs垸氧羰基、芳?；?、氨基羰基、垸基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、d-C5烷基氨基羰基氧基、d-C5二烷基氨基羰基氧基、C,-C5烷?；被-CV烷氧羰基氨基、d-(V烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、d-Cs烷基氨基磺酰基、C，-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨立地被CrC5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被CVQ烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C,-Cs烷硫基，其中Q的各個取代基任選獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自d-C3烷基、CrC3烷氧基、酰基、CrC3硅垸基氧基、d-C5烷氧羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、其中氮原子任選獨立地被CrCs烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被d-C5垸基取代的脲基和三氟甲基。這些化合物的非限制性實例包括2-(3，5-二氟芐基)-l，l,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-聯(lián)苯-4-基甲基-l，l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯萄-4-甲基戊-2-醇、2-(3，5-二甲基節(jié)基)-l,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3-溴芐基)-l，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3，5-二氯芐基)-l，l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-l,l,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、l,l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-(3-氟-5-三氟甲基芐基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3-氯-2-氟-5-三氟甲基芐基-)-1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]芐腈、2-(3，5-二溴芐基)-U，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-(2-氟-3-三氟甲基芐基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-(2-氟-5-三氟甲基芐基)-4-甲基戊-2-醇。在又一實施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中(a)A是各自任選獨立地被l-3個取代基取代的芳基、雜芳基或Cs-d5環(huán)烷基，所述取代基獨立地選自CrCV烷基、C2-Cs烯基、CrCs炔基、CrC3烷?；3-Cs環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-Cs烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-Cs炔氧基、芳氧基、?；-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、d-C5垸基氨基羰基氧基、CrC5二垸基氨基羰基氧基、d-C5垸酰基氨基、d-C5垸氧羰基氨基、CrC5烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、CrC5烷基氨基磺?；-C5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨立地被CrCV烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C,-Cs烷硫基；(b)W和W各自獨立地為氫、Q-Cs烷基、CVC,5芳烷基，或者R!和R2與它們共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)；(C)RS是三氟甲基；(d)B是羰基或亞甲基，其任選獨立地被1-2個選自d-C5垸基、羥基和鹵素的取代基取代；(e)D不存在；(f)E是羥基或其中氮原子任選獨立地被CVC5垸基單取代或二取代的氨基；且(g)Q包括各自任選獨立地被l-3個取代基取代的吡咯垸、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、1H-妣啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、1H-吡啶-4-亞基胺、1H-喹啉-4-亞基胺、吡P南、四氫吡喃、1，4-二氮雜環(huán)庚烷、2,5-二氮雜雙環(huán)并[2.2.1〗庚垸、2，3,4,5-四氫苯并[b][l,4]二氮雜萆、二氫喹啉、四氫喹啉、5，6,7，8-四氫-lH-喹啉-4-酮、四氫異喹啉、十氫異喹啉、2，3-二氫-lH-異吲哚、2，3-二氫-lH-吲哚、色原烷、1，2，3，4-四氫喹喔啉、1，2-二氫吲唑-3-酮、3，4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪、4H-苯并[1,4]噻嗪、3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪、1,2-二氫苯并[d][l,3]噁嗪-4-酮、3，4-二氫苯并[1,4]噁嗪-4-酮、3H-喹唑啉-4-酮、3,4-二氫-lH-喹喔啉-2-酮、1H-喹啉-4-酮(lH-quinnolin-4-one)、1H-喹唑啉-4-酮、lH-[l,5]萘啶-4-酮、5，6，7，8-四氫-lH-[l，-5]萘啶-4-酮、2，3-二氫-lH-[l，5]萘啶-4-酮、1，2-二氫吡啶并[3，2-d][l，3]噁嗪-4-酮、吡咯并[3,4-c]吡啶-l，3-二酮、1，2-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮或四氫[b][l,4]二氮雜萆酮基，其中Q的各個取代基獨立地為d-Cs烷基、C2-C5烯基、C2-CV炔基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CrQ烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-Cs炔氧基、芳氧基、?；?、CrC5垸氧羰基、CrC5垸酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5垸基氨基羰基氧基、d-C5二垸基氨基羰基氧基、CrCs烷?；被?、d-C5垸氧羰基氨基、CrCs烷基磺酰氨基、CrC5烷基氨基磺?；rC5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選獨立地被Q-(V烷基單取代或二取代的氮基、其中任一氮原子任選獨立地被CrC5烷基取代的脲基或其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的CrCs烷硫基；其中Q的各個取代基任選獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自CVCV烷基、CrC3烷氧基、d-C3烷氧羰基、?；⒎蓟?、芐基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、羥基、氧代、氰基、其中氮原子任選獨立地被C,-C5烷基單取代或二取代的氨基或其中任一氮原子任選獨立地被CrC5烷基取代的脲基。這些化合物的非限制性實例包括2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基甲基)-l,U-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-11^喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基哌啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-lH-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-lH-喹啉-4-酮、l-[4-(3-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-lH-喹啉-4-酮、l-[4-(4-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基〗-lH-喹啉斗酮、1-[4-苯基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-舊-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-舊-喹啉_4_酮、1-[4-(5-溴-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、1-[4-(5-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-lH-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、l-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基_4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l,5]萘啶-4-酮、l-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-2，4-二甲基戊基]-3，5-二甲基-lH-吡啶-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-111-喹啉-4-酮、l-[4-(6-溴苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-3-甲基-m-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-(4-羥基聯(lián)苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、1-{4-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-2-羥基苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基}-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、1-{4-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲氧苯基]-2-羥基—4_甲基-2-三氟甲基戊基HH-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-甲基-4-(3-吡啶-3-基苯基)-2-三氟甲基戊基]-111-喹啉-4-酮、4-甲氧基-3-[4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基_3_(4-氧代-很-喹啉-1-基甲基)丁基]苯甲醛、1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-111-喹啉-4-酮、1-[4-(5-呋喃-3-基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-lH-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-(4-甲氧基聯(lián)苯-3-基M-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、1-[4-(5-乙?；?2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、l-[3，3，3-三氟-2-(6-氟-4-甲基色原垸-4-基甲基)-2-羥丙基]-111-喹啉-4-酮、1-(4-{3-[1-(芐氧亞氨基)乙基]苯基K-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-lH-喹啉-4-酮、1-[4-(5-乙?；?2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、1-(2-羥基-4-{3-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1&喹啉-4-酮、l-[4-(5-溴-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、1-(2-羥基-4-{3-[1-(羥基亞氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基苯基)-11^喹啉-4-酮、1-[4-(5-溴-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-舊-喹啉-4-酮、1-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、1-[4-(3,5-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-{2-羥基-4-甲基-4-[3-(2-甲基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基)苯基]-2-三氟甲基戊基}-1&喹啉-4-酮、l-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l,5]萘啶-4-酮、l-[4-(3-[l,3]二噁烷-2-基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、1-{4-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-lH-喹啉-4-酮、l-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]-3,5-二甲基-lH-吡啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羥基甲基-3，5-二甲基-lH-吡啶-4-酮、l-[^(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基斗甲基-2-三氟甲基苯基]冬羥基甲基-lH-喹啉_4_酮、1-[4-(3-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、1_[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-111-喹啉-4-酮、6-氯-1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、i-[-4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉_4-酮、l-(4-聯(lián)苯-3-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-lH-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-(3-異丙氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、1-[4-(3-乙氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、l-[4-(2，5-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-(3-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基_4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1,2-二氫吲唑-3-酮、7-氟-l-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、l-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3,5-二甲基-lH-吡啶-4-酮、7-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、1-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基己基)-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基]_11-喹啉-4-酮、l-[4-(3，4-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、8-氟-1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、6-氟-1-[4-(5-氟_2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、7-氯-1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-lH-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-異丙氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、l-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、8-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、6-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、l-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-甲基-4-(5-甲硫基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基苯基]-lH-喹啉-4-酮、7-氯小[4—(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、3-氯—1_[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-三氟甲基-111-吡啶-2-酮、l-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-111-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、l-[2-羥基-4-(2-羥基-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、l-[4-(3-[l，3]二噁垸-2-基-4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、2-(l，l-二氧代-2，3-二氫-1^1^-苯并[1,4]噻嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(2,3-二氫苯并[l，4]噁嗪-4-基甲基)-l,l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、l-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、l-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-[l,5]萘啶-4-酮、l-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、l-[4-(2,4-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、1-[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、l-[4-(3-氟-4-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、l-(4-苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-l,2-二氫吲唑-3-酮、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1-氧代-2,3-二氫-lH-l^-苯并[l,4-]噻嗪-4-基甲基)戊-2-醇、l-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羥基甲基-3,5-二甲基-1H-吡啶-4-酮、1-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-111-喹啉_4-酮、1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、l-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮和l-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮。在又一實施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中A、R1、R2、B、D、E和Q具有剛在上文公開的含義，且W是氫、各自任選獨立地被1-3個取代基取代的CrQ垸基、CVC8烯基、C2-(V炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-d-Cs烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-d-Q烷基、芳基-CrCs卣代烷基、雜環(huán)基-CrCs烷基、雜芳基-CrCs烷基、碳環(huán)-C2-Q烯基、芳基-C2-Cs烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-C8烯基，其中W的各個取代基獨立地為CrC5烷基、C2-CV烯基、C2-CV炔基、C3-Cs環(huán)垸基、苯基、CrC5垸氧基、苯氧基、C廣C5垸?；?、芳酰基、d-C5、烷氧羰基、C廣Cs烷酰氧基、氨基羰基氧基、crc5烷基氨基羰基氧基、crc5二垸基氨基羰基氧基、氨基羰基、CrCV烷基氨基羰基、CrQ二垸基氨基羰基、d-CV烷?；被?、C,-C5烷氧羰基氨基、d-C5烷基磺酰氨基、CrCs烷基氨基磺?；?、Q-C5二垸基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選獨立地被CrCV烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的CrCV烷硫基；其中RS不為三氟甲基。在又一實施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中(a)A是各自任選獨立地被1-3個取代基取代的芳基、雜芳基或CVd5環(huán)烷基，所述取代基獨立地選自Q-C5垸基、C2-C5烯基、C2-Cs炔基、CrC3烷?；3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-C5垸氧基、C2-Cs烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、CrC5烷氧羰基、芳?；?、氨基羰基、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C,-C5烷基氨基羰基氧基、Q-C5二烷基氨基羰基氧基、C,-Q烷?；被-Q烷氧羰基氨基、CrC5垸基磺酰氨基、氨基磺酰基、d-C5烷基氨基磺?；?、d-C5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨立地被C,-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被d-C5垸基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C,-C5烷硫基；(b)R1和R2各自獨立地為氫或CVQ烷基，或者R1和R2與它們共同連接的碳原子一起形成C3-Q螺環(huán)烷基環(huán)；(C)R3是三氟甲基；(d)B是羰基；(e)D是-NH-基團；(f)E是羥基；且(g)Q包括下式的任選取代的苯基其中X!、X2、X3和X4各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、CrCs烷基、CVCV烯基、C2-CV炔基、CrQ烷氧基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的CrC5烷硫基、C-C5烷?；?、CrC5烷氧羰基、C,-C5酰氧基、CrCs烷?；被,-C5氨基甲?；趸㈦?、芳基和其中氮原子可獨立地被CrCs烷基單取代或二取代的氨基，其中所述芳基任選被一個或多個羥基或C,-C5烷氧基取代，且其中所述脲基的任一氮原子可獨立地被C,-C5垸基取代；或者Q是任選獨立地被1-3個取代基取代的芳族5-至7-元單環(huán)，其在環(huán)中具有l(wèi)-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，所述取代基選自氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、d-C5烷基、CrC5烯基、C2-C5炔基、CrC5烷氧基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的Q-C5烷硫基、Q-Q烷?；rCs烷氧羰基、CrCs酰氧基、d-Cs垸?；被?、Q-C5氨基甲?；趸?、脲、任選被一個或多個羥基或d-(V烷氧基取代的芳基及其中氮原子可獨立地被d-C5垸基單取代或二取代的氨基，且其中所述脲基的任一氮原子可獨立地被Q-CV烷基取代。這些化合物的非限制性實例包括4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-二氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3-氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2-氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊斷2，6-二氯-嘧啶-4-基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2,6-二氯-吡啶-4-萄-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊斷2，3-二氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-二甲基-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4_甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2，5-二氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3-溴-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-二溴-苯基)-酰胺。在又一實施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中(a)A是各自任選獨立地被1-3個取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨立地選自C廠C5烷基、C2-C5烯基、C2-Cs炔基、Q-C3烷?；?、CrC8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、Cr(V烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；rCs烷氧羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5垸基氨基羰基氧基、CrC5二垸基氨基羰基氧基、Q-C5烷?；被-C5垸氧羰基氨基、d-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、CrC5烷基氨基磺?；rC5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨立地被d-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被CVC5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的CpC5烷硫基；(b)R1和R2各自獨立地為氫或d-Q垸基；(c)R3是各自任選獨立地被1-3個取代基取代的d-C8烷基、C2-C8烯基、C2-Q炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-CrQ烷基、芳基-C「Q烷基、芳基-CrCs鹵代烷基、雜環(huán)基-d-Q烷基、雜芳基-d-Q烷基、碳環(huán)《2-(:8烯基、芳基-C2-Q烯基、雜環(huán)基-C2-Q烯基或雜芳基-C2-C8烯基，其中Pe的各個取代基獨立地為CrC5烷基、C2-Cs烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、C,-C5烷氧基、苯氧基、d-CV烷?；?、芳?；?、d-Cs烷氧羰基、d-(V烷酰氧基、氨基羰基氧基、CrCs烷基氨基羰基氧基、d-Cs二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、CrC5烷基氨基羰基、CrC5二垸基氨基羰基、CrC5烷?；被?、CrC5烷氧羰基氨基、CrC5烷基磺酰氨基、d-Cs烷基氨基磺酰基、d-C5二垸基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選獨立地被CrCV烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被CrC5烷基取代的脲基或其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的CrCs垸硫基，其中RS不能為三氟甲基；(d)B是各自任選獨立地被1-3個取代基取代的Q-C5亞烷基、C2-Cs亞烯基或C2-C5亞炔基，其中B的各個取代基獨立地為d-CV烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；(e)D不存在；(f)E是羥基；且(g)Q包括任選獨立地被1-3個取代基取代的氮雜吲哚基，其中Q的各個取代基獨立地為CVCV烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、Q-Cs烷氧基、C2-CV烯氧基、CVC5炔氧基、芳氧基、?；rC5烷氧羰基、CrC5垸酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、CVC5烷基氨基羰基氧基、CrC5二烷基氨基羰基氧基、d-CV烷?；被-C5烷氧羰基氨基、CrC5垸基磺酰氨基、氨基磺?；rC5烷基氨基磺?；rC5二烷基氨基磺?；?、卣素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選獨立地被C,-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被CrC5垸基取代的脲基或其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的CrC5烷硫基；其中Q的各個取代基任選獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自C,-C3烷基、d-C3垸氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基。這些化合物的非限制性實例包括1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1,1,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(舊-吡咯并[3,2-(:]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(111-吡咯并[3，2-1)]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-l,l-二甲基-3-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-l，l-二甲基-3-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-l,l-二甲基-3-(lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟-2-[4，4,4-三氟-3-羥基-l,l-二甲基-3-(lH-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、1,U-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶誦2-基甲基)戊-2畫醇、1，1，1-三氟-4畫(4-氟苯基)-4-甲基-2-(1&吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l，l，l-三氟_4-甲基_2_(1!1-吡咯并[2,3《]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l，l，l-三氟-4-甲基-2-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、l，l，l-三氟—4-甲基-4-苯基-2-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、U,l-三氟-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(111-吡咯并[3，2-(:]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(111-吡咯并[3,2-01吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-l，l-二甲基-3-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、1，1，l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯射2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1,1，l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-氟-2-[4,4，4-三氟-3-羥基-l,l-二甲基-3-(3-甲基-1^吡咯并[2，3-0]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、5-氟-2-[4，4,4-三氟-3-羥基-l,l-二甲基-3-(lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]戊-2-醇、l，l，l-三氟-4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-l，l-二甲基-3-(lH-吡咯并[2,3-c]-[3-甲基吡啶]-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-l,l-二甲基-3-(111-吡咯并[2，3《]-[2-氟吡啶]-2-基甲基)丁基]苯酚和4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(111-吡咯并[2,3-01-[2-三氟甲基吡淀]-2-基甲基)丁基]苯酚。在又一實施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中(a)A是各自任選獨立地被1-3個取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨立地選自d-Cs烷基、CVC5烯基、C2-Cs炔基、d-C3垸?；?、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、Q-C5炔氧基、芳氧基、酰基、d-C5垸氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5垸基氨基羰基氧基、Q-C5二烷基氨基羰基氧基、CVCV烷?；被?、CrCs烷氧羰基氨基、CrC5垸基磺酰氨基、氨基磺酰基、d-C5烷基氨基磺酰基、CrCs二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨立地被d-C5垸基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被Q-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的CVC5烷硫基；(b)R1和R2各自獨立地為氫或CrC5烷基，或者R1和R2與它們共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)垸基環(huán)；(c)R是三氟甲基；(d)B是各自任選獨立地被1-3個取代基取代的d-Cs亞烷基、CrCs亞烯基或CVC5亞炔基，其中B的各個取代基獨立地為Q-C3垸基、羥基、鹵素、氨基或氧代；(e)D不存在；(f)E是羥基；且(g)Q包括任選獨立地被1-3個取代基取代的雜芳基，所述取代基獨立地選自CrCs烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、d-C3烷酰基、CVQ環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-Q烷氧基、C2-Cs烯氧基、CVCV炔氧基、芳氧基、?；?、Q-C5烷氧羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、d-C5垸基氨基羰基氧基、CrC5二垸基氨基羰基氧基、CVC5垸?；被rCs垸氧羰基氨基、C,-C5垸基磺酰氨基、氨基磺酰基、C,-Cs烷基氨基磺?；?、CrC5二烷基氨基磺酰基、卣素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨立地被Q-C5垸基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被CrQ垸基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的CrC5垸硫基，其中Q的各個取代基任選獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自d-C3烷基、d-C3烷氧基、酰基、C,-C3硅烷基氧基、CrCV烷氧羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、其中氮原子任選獨立地被C,-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被CrC5垸基取代的脲基或三氟甲基。這些化合物的非限制性實例包括4-環(huán)己基-1,1,1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、4-嘧啶-5-基-2-[4,4，4-三氟-3-羥基-U-二甲基-3-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-嘧啶-5-基-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-l，l-二甲基-3-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、1，1,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、l,l，l-三氟-4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(111-吡咯并[3，2^]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2-(4，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-l，l,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(5，7-二甲基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)-l,l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-腈、U，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(6-甲基-lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，U-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-腈、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吡咯射2，3-c]吡啶-5-腈、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-腈、1，1,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇、1,U-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-噻吩并[2，3-d]噠嗪-2-基甲基戊-2-醇、1，1，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3,2-c]噠嗪_6-基甲基)戊-2-醇、U,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(2-甲基-511-吡咯并[3,2-(1]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇、1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2，3-d]噠嗪-2-基甲基)戊-2-醇、2-(4，6-二甲基-H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-l，U-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(4,6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-腈、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-U，l-三氟-4-甲基-2-(3-甲基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1,1,l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3,2-c]-噠嗪-6-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-l，l,l-三氟-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3,2<]噠嗪-6-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1,1-三氟-4-甲基-2-(l-H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-2-基甲基)戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-(7-氟-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2基甲基)-4-甲基戊-2-醇、l，l,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-111-吡咯并[2，3-01吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2-(5,7-二氯-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-l，l,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1,U-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(5-三氟甲基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-(5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、l，l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-111-吡咯并[2，3《]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、U，l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(5-異丙氧基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-l,l，l-三氟-2-(5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(7-氟-111-吡咯并[2,3-(;]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-三氟-4-甲基-2-(5-三氟甲基-111-吡咯并[2,3《]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-三氟甲基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l，l，l-三氟-2-(5-異丙氧基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1，1-三氟-2-(7-氟-111-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(5-二甲氨基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-l,U-三氟-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-哌啶-1-基-出-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1，1-三氟-4-甲基-2-(5-嗎啉-4-基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、l，l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-哌啶-l-基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(5-乙氧基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)-l，l,l-三氟-4-甲基戊-2-醇、2-(5-芐氧基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-l,l,l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(5-芐氧基-1&吡咯并[2,3《]吡啶-2-基甲基)-4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇、l，l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-c-]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、U,l-三氟斗(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-[5-(甲氨基)-111-吡咯并[2，3<]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇、1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(5-氨基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(6-氨基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l，l,l-三氟-2-(5-氨基-lH-吡咯并[2，3《]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-甲基氨基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、氯化7-[4一(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-錄、氯化6-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-甲基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-鏺、4-(5-溴-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l,l，l-三氟一4-甲基-2-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l，l，l-三氟-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、U,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(6-氧基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-吡咯并[2，3-c]吡啶-l-基甲基戊-2-醇、2-苯并[b]噻吩-2-基甲基-l，l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)_2』引唑_1_基甲基_4_甲基戊_2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-吡唑并[1,5-0]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2，4-二甲基-l-噻吩射2,3-c]吡啶-2-基戊-2-醇、4-(5-氟-2-甲基苯基)-2，4-二甲基-1-噻吩并[2,3《]吡啶-2-基戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基甲基-l-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基-2，4-二甲基戊-2-醇、4-(5-氟-2-甲基苯基)-l-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基-2,4-二甲基戊-2-醇、1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(舊-吡咯并[3,2《]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇-、1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l,l，l-三氟-4-甲基-2-(lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-溴-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l，l，l-三氟-4-甲基-2-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2-(3-二甲氨基甲基-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)-l,l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、l，l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-吡咯并[3,2-c]吡啶-l-基甲基戊-2-醇、l，l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-l-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-呋喃并[3，2-0)吡啶-2-基甲基-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-l,l，l-三氟-4-甲基-2-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、1，1,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1，1-三氟-4-甲基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-吡咯并[3，2七]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、4-氟-2-(4，4,4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基-3-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基丁基)苯酚、4-氟-2-(4,4,4-三氟-3-呋喃射3，2-c]吡啶-2-基甲基-3-羥基-l,l-二甲基丁基)苯酚、4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-羥基-l，l-二甲基-3-吡咯射3,2-b]吡啶-l-基甲基丁基)苯酚、2-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-6-羧酸、2-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸二甲基酰胺、{2-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-6-基〉嗎啉-4-基甲酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-6-羧酸二甲基酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基>2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-基}嗎啉-4-基甲酮、2-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH』引哚-6-羧酸酰胺、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-6-羧酸酰胺、4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(5-硝基-lH-吲哚-2-基甲基)丁基]苯酚、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H』引哚-6-腈、2-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-6-腈、N-(2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-基〉乙酰胺、1,1,1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-2-(7-氟_4-甲基-lH-吲哚-l-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-(7-氟-4-甲基-lH-吲哚-2-基甲基)-3-羥基-l，l-二甲基丁基]苯酚、2-[4-(3-[l,3]二氧戊環(huán)-2-基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-111-吲哚-5-腈、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-羧酸-2-三甲基硅垸基乙基酯、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-羧酸、2-[4-(4-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1&吲哚-6-腈、(2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-基}哌啶-1-基甲酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH』引哚-5-羧酸甲基酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-基)吡咯烷-l-基甲酮、1-{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]1H-吲哚-5-羰基}哌啶-4-酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸(2-羥基乙基)酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基K4-羥基哌啶-l-基)甲酮、{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-基K3-羥基吡咯垸-l-基)甲酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸氰基甲基酰胺、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-羧酸(2-二甲氨基乙基)酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-111-吲哚-5-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮、({2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-羰基)氨基)乙酸甲酯、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-m-吲哚-5-羧酸氨甲酰甲基酰胺、4-(《2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH』引噪-5-羰基)氨基)丁酸甲酯、({2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基〗-lH-吲哚-5-羰基)氨基)乙酸、4-({2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1&吲哚-5-羰基}氨基)丁酸、2-[4-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-腈、4-氟-2-[4,4，4-三氟-3-羥基-l，l-二甲基-3-(5-三氟甲基-lH-吲哚-2-基甲基)丁基]苯酚、2-[4-(5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-卩引哚-6-腈、2-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-lH-吲哚-6-腈、2-[4-(5-溴-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-羧酸、2-[4-(5-溴-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2—三氟甲基戊基]-m-吲哚-5-羧酸酰胺、2-[4-(5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-羧酸二甲基酰胺、2-[4-(5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-羧酸氰基甲基酰胺、{2-[4-(5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-舊-吲哚-5-基}吡咯烷-1-基甲酮、{2-[4-(5-溴-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟-甲基戊基]-lH-吲哚-5-基〉嗎啉-4-基甲酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-羧酸酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-舊-吲哚-5-基}嗎啉_4_基甲酮、2-(4-苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-4-甲基-lH-吲哚-6-腈、1,1,1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-喹啉-4-基甲基己-2-醇、2-[2-羥基-4-甲基-4-(5-甲硫基-2-,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-lH』引哚-3-腈、7-(4,4，4-三氟-3-羥基-l,l-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-腈、2-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2，3-二氫苯并呋喃-7-基)_4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羥基-4-(2-羥基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟-甲基戊基]-4-甲基-lH-吲哚-6-腈、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(5-甲硫基-lH-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇、2-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-甲硫基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-3-腈、2-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-3-腈、2-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-111-吲哚-5-磺酸二甲基酰胺、1，1,1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基一2-(5-苯基-lH-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇、2-[4-(5-叔丁基-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1&吲哚-3-腈、2-[2-羥基-4-(2-羥基-5-異丙基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-3-腈、2-[2-羥基-4-(2-羥基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-3-腈、2-[2-羥基-4-(5-羥基2,4-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-3-腈、2-[4-(5-叔丁基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH』引哚-3-腈、2-[4-(5-叔丁基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-l-甲基-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羥基-4-(5-異丙基-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-111-吲哚-3-腈、2-[2-羥基-4-(5-異丙基J-甲氧苯基M-甲基-2-三氟甲基戊基]-l-甲基-lH-卩引哚-3-腈、2-[2-羥基-4-(2-羥基-5-甲磺酰基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-111-吲哚-6-腈、1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-鄰甲苯基戊-2-醇、1，1,1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-間甲苯基戊-2-醇、1,1，l-三氟-4-(2-氟苯基)-2-(lH-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，U-三氟斗(2-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、U,l-三氟-4-(3-氟苯基)-2-(lH-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1,1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、1，1,1-三氟-4-(4-氟苯基)-2-(lH-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1,1，l-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、3-(4，4，4-三氟-3-羥基-l，l-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚、1，1,1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-(2-三氟甲基苯基)戊-2-醇、1，U-三氟-2-(lH-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)戊-2-醇、l,l，l-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-(4-三氟甲基苯基)戊-2-醇、4-(3-氯苯基)-l,l,l-三氟-2-(lH-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(3-氯苯基)-l,U，-三氟_4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、4-(4-二甲氨基苯基)-1,1，1-三氟-2-(111-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-聯(lián)苯基-3-基-1,1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、4-(3-溴苯基)-1,1，1-三氟-2-(111-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-l,l,l-三氟-2-(lH-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-聯(lián)苯基-3-基-l,l，l-三氟-2-(lH-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(4-二甲氨基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-l,6-二氫吡咯射2,3-c]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1,6-二氫吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]—4-甲基-l，4-二氫吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮、1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(6-甲氧基-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-1,5-二氫吡咯并[3,2-(:]吡啶-6-酮、2-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，3a-二氫吡咯并[3，-2-c]吡啶-6-酮、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-l，7-二氫吡咯并[3，2-c]吡啶-4,6-二酮、6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基_4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1，7-二氫吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟-甲基戊基]-1，6-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-l,6-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-l,4-二氫吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1，4-二氫吡咯并[3，2七]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟-甲基戊基]-l,5-二氫吡咯并[3，2-c]吡啶-6-酮、2-[4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-l，5-二氫吡咯并[3,2-c]吡啶-6-酮、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l，l，l-三氟-2-(6-甲氧基-5,6-二氫-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-l,7-二氫吡咯并[3,2-c]吡啶-4，6-二酮、6-[4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4陽甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-l,7-二氫吡咯并[2,3-d]嘧啶-2，4-二酮、2-[4-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-腈、l，l,l-三氟-2-(lH-卩引哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(3-嗎啉-4-基甲基苯基)戊-2-醇、l，l，l-三氟-4-甲基-4-(3-嗎啉-4-基甲基苯基)-2-(lH-吡咯并[2-,3-d]噠嗪-2-基甲基)戊-2-醇、1,1,l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-嗎啉-4-基甲基-lH-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-基〉苯基甲酮、{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基〉苯基甲酮、(2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-基〉呋喃-2-基甲酮、{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基HH-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)呋喃-2-基甲酮、1,1,l-三氟-2-(lH-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-吡啶-2-基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-吡啶-4-基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、2-(2,6-二甲基吡啶-4-基甲基)-l，U-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-[3-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-4，4,4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基丁基]-4-氟苯酚、1,1，1-三氟-4,4-二甲基-5-苯基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-吡啶-4-基甲基戊-2-醇、4-氟_2_[4，4，4-三氟-3-(2-氟吡啶-4-基甲基)-3-羥基-1,1-二甲基丁基]苯酚、2-[3-(2-溴吡啶-4-基甲基)-4，4,4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基丁基]-4-氟苯酚、2-(6，8-二甲基喹啉_4_基甲基)_1，1,1_三氟_4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基戊-2-醇、4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]吡啶-2-腈、2，6-二氯-4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]煙酸腈、4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]喹啉-2-醇、2，6-二氯-4-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]煙酸腈、2-(2-氯-8-甲基喹啉-4-基甲基)-l，U-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(2，6-二氯喹啉-4-基甲基)-1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-[3-(2-氯-8-甲基喹啉-4-基甲基)-4,4，4-三氟-3-羥基-l,l-二甲基丁基]-4-氟苯酚、2-[3-(2,6-二氯喹啉斗基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥基-l，l-二甲基丁基]-4-氟苯酚、4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-醇、2-(2,6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1,1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(2,6-二甲基吡啶-4-基甲基)-l，l，l-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基戊-2-醇、l，l,l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-l，l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(2,6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1,1,卜三氟-4-甲基-4-間甲苯基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(2-甲基喹啉-4-基甲基)戊-2-醇、4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-羥基-1，1,1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚、4-氟-2-[4，4,4-三氟-3-羥基-l,l-二甲基-3-(2-甲基喹啉-4-基甲基)丁基]苯酚、2-(2,6-二甲基吡啶-4-基甲基)-l，l，l-三氟-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(7-甲基喹啉-4-基甲基)戊-2-醇、2-[3-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-4，4,4-三氟-3-羥基-l,l-二甲基丁基]-5-氟苯酚和2-(5，7-二甲基喹啉-4-基甲基)-1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇。在又一實施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中(a)A是各自任選獨立地被1-3個取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨立地選自C廣CV烷基、C2-CV烯基、C2-CV炔基、C廣C3垸?；?、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-CV烷氧基、CVC5烯氧基、C2-(V炔氧基、芳氧基、酰基、C,-CV烷氧羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、Q-C5垸基氨基羰基氧基、CrC5二垸基氨基羰基氧基、Q-C5烷?；被?、d-CV烷氧羰基氨基、d-Cs烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、d-C5烷基氨基磺?；?、d-Q二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨立地被CVC5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被C,-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的d-C5烷硫基;—(b)R1和W各自獨立地為氫或CrCs烷基；(c)f是氫、各自任選獨立地被l-3個取代基取代的CrQ烷基、C2-C8烯基、Q-CV炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-d-Q垸基、羧基、垸氧羰基、芳基-CrQ垸基、芳基-d-Q鹵代垸基、雜環(huán)基-d-CV烷基、雜芳基-CrCs烷基、碳環(huán)-CrCs烯基、芳基-<:2^8烯基、雜環(huán)基-C2-CV烯基或雜芳基-C2-CV烯基，其中R3的各個取代基獨立地為d-C5烷基、C2-Q烯基、C2-Q炔基、C3-Cs環(huán)垸基、苯基、d-CV烷氧基、苯氧基、(VCs垸?；⒎减；?、CrC5烷氧羰基、d-C5垸酰氧基、氨基羰基氧基、CKV烷基氨基羰基氧基、d-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、CrC5烷基氨基羰基、CrC5二烷基氨基羰基、d-CV烷酰基氨基、d-C5烷氧羰基氨基、Q-CV烷基磺酰氨基、CrC5烷基氨基磺酰基、CrC5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選獨立地被CrC5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被CrC5垸基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的d-c5烷硫基；其中re不能為三氟甲基；(d)B是各自任選獨立地被1-3個取代基取代的CrCs亞烷基、CrC5f烯基或C2-C5亞炔基，其中B的各個取代基獨立地為CrCV烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；(e)D不存在；(f)E是羥基；且(g)Q包括任選獨立地被1-3個取代基取代的雜芳基，所述取代基獨立地選自d-Cs烷基、C2-Cs烯基、C2-C5炔基、d-Q烷?；3-Cs環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CrCs烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；-CV烷氧羰基、芳?；被驶?、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5烷基氨基羰基氧基、CPC5二烷基氨基羰基氧基、C,-Cs烷?；被-CV烷氧羰基氨基、Q-Cs烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、d-C5烷基氨基磺?；rC5二垸基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨立地被CrC5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被CrC5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的d-Cs烷硫基，其中Q的各個取代基任選獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自d-C3烷基、CrC3垸氧基、?；?、d-C3硅垸基氧基、CrC5垸氧羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、其中氮原子任選獨立地被Q-Cs烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被CrC5烷基取代的脲基或三氟甲基。這些化合物的非限制性實例包括2-環(huán)丙基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-l-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(lH-吡咯射2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊酸、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基J-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊酸甲酯、2-環(huán)丙基^-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-l-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-環(huán)丙基-4-甲基-l-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、2-環(huán)丙基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-1-(111-吡咯并[3，2《]吡啶-2-基)戊-2-醇、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-環(huán)丙基-4-甲基-1-(111-吡咯并[3,2《]吡啶-2-基)戊-2-醇、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，4-二甲基-1-(111-吡咯并[2,3《]吡啶-2-基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-2,5-二甲基-3-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，2,5-三甲基-3-(111-吡咯并[2，3《]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-環(huán)己基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-1-(111-吡咯并[2，3-(:]吡啶-2-基)戊-2-醇、2-環(huán)戊基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-l-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-5-甲基-3-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，6-二甲基-4-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)庚-4-醇、2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2,5,5-三甲基-4-(111-吡咯并[2,3《]吡啶-2-基甲基)庚-4-醇、U-二氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1-環(huán)己基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2,5-二甲基-3-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基-)-2,2，5-三甲基-3-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2,5-二甲基-3-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-環(huán)丁基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-1-(1H-卩比咯并[2,3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2,6,6-三甲基-4-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)庚-4-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-5-甲基-3-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)己-l-烯-3-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-5-甲基-3-(lH-吡咯射2,3-c]吡啶-2-基甲基)己-l-炔-3-醇、1-氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2，2-二氟-5-(5-氟-2-甲氧苯基)-5-甲基-3-(111-吡咯并[2，3《]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-氟-5-(5-氟-2-甲氧苯基)-2,5-二甲基-3-(冚-吡咯并[2，3《]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-氟-5-(5-氟-2-甲氧苯基)-5-甲基-3-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)己_3-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-2,5-二甲基-3-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-l-烯-3-醇、1，1，l-三氟-5-(5-氟-2-甲氧苯基)-5-甲基-3-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-苯基-l-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-t基)戊-2-醇、5-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2，2，5-三甲基-3-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-3-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基甲基己-3-醇、1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，5-二甲基-3-(lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-2,2,5-三甲基-3-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-(l-氟環(huán)丙基)_4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-1-(11"1-吡咯并[2,3《]吡啶-2-基)戊-2-醇、2-(1-氟環(huán)丙基)-4-(4-氟苯基)-4-甲基-1-喹啉-4-基戊-2-醇、2-[4，4-二氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]-4-氟苯酚、5-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2,5-二甲基-3-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5陽(5-氟-2-甲基苯基)-2,5-二甲基-3-(111-吡咯并[3,2《]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-3-(lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-l,l-二氟-4-甲基-2-(lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-l-基甲基戊-2-醇、5-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2，2，5-三甲基-3-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2,2，5-三甲基-3-(3-甲基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2,5-二甲基-3-(3-甲基-111-吡咯并[2，3-(:]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(5-苯基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2,2，5-三甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2,5-二甲基-3-(5-苯基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-5-甲基-3-(5-苯基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、4畫(5-氟-2-甲基苯基)-2，4-二甲基-1-(5-苯基-111-吡咯并[2,3《]吡啶-2-基)戊-2-醇、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-l，1-二氟-4-甲基-2-(6-甲基-lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2,5-二甲基-3-(5-吡啶-3-基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-5-甲基-3-(5-苯基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2,4-二甲基-1-(5-苯基-111-吡咯并[2，3《]吡啶-2-基)戊-2-醇、1,l-二氟-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2，5:二甲基-3-(5-吡啶-3-基-111-吡咯并[2,3《]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-(5-溴-lH-吲哚-2-基甲基)-1,1-二氟-4-(5-甲磺?；?2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊-2-醇和2-[2-二氟甲基-2-羥基-4-(5-甲磺?；?2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊基M-甲基-lH-fl引哚-6-腈。在又一實施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中(a)A是各自任選獨立地被1-3個取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨立地選自CrCs垸基、CrC5烯基、(^2-(:5炔基、C廠C3烷?；?、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-CV烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV塊氧基、芳氧基、酰基、(VCV烷氧羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、crc5烷基氨基羰基氧基、crc5二烷基氨基羰基氧基、CrC5烷酰基氨基、Ci-Cs烷氧羰基氨基、d-C5垸基磺酰氨基、氨基磺?；,-(V烷基氨基磺?；rCs二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨立地被CrC5垸基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的CrCs垸硫基；(b)R^和je各自獨立地為d-C5烷基，其中一個或兩個都獨立地被羥基、CrCs烷氧基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的(VC5垸硫基、其中氮原子任選獨立地被CrC5烷基或芳基單取代或二取代的氨基取代；(c)W是氫、各自任選獨立地被1-3個取代基取代的CVC8垸基、C2-C8烯基、C2-Q炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-d-C8垸基、羧基、烷氧羰基、芳基-C,-(V烷基、芳基-d-Q鹵代烷基、雜環(huán)基-d-C8烷基、雜芳基-CKV烷基、碳環(huán)-C2-Cs烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環(huán)基-C2-Cs烯基或雜芳基-C2-Q烯基，其中R3的各個取代基獨立地為CrCs烷基、C2-CV烯基、C2-Cs炔基、C3-Q環(huán)烷基、苯基、d-C5烷氧基、苯氧基、d-Cs垸?；?、芳?；?、d-C5烷氧羰基、CrCs垸酰氧基、氨基羰基氧基、d-Cs垸基氨基羰基氧基、CrC5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、CrC5垸基氨基羰基、CrC5二烷基氨基羰基、CrC5垸?；被?、CrC5烷氧羰基氨基、CrC5烷基磺酰氨基、Q-C5烷基氨基磺?；rC5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選獨立地被Q-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被Cr(V烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C,-C5垸硫基；(d)B是各自任選獨立地被1-3個取代基取代的d-Cs亞烷基、CVC5亞烯基或C2-C5亞炔基，其中B的各個取代基獨立地為Q-CV烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；(e)D不存在；(f)E是羥基；且(g)Q包括任選獨立地被1-3個取代基取代的雜芳基，所述取代基獨立地選自Q-C5烷基、C2-Cs烯基、C2-CV炔基、d-CV烷酰基、C3-Q環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CrCs烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-CV塊氧基、芳氧基、?；?、C,-Cs烷氧羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5烷基氨基羰基氧基、d-C5二烷基氨基羰基氧基、Q-C5烷?；被?、CrC5垸氧羰基氨基、C,-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、CrC5烷基氨基磺?；?、CrC5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨立地被C廠C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被CrC5垸基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的CrCV烷硫基，其中Q的各個取代基任選獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自CrC3垸基、d-CV烷氧基、?；?、d-C3硅烷基氧基、CrCs烷氧羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、其中氮原子任選獨立地被C,-C5垸基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被CrC5烷基取代的脲基或三氟甲基。在又一實施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中(a)A是各自任選獨立地被l-3個取代基取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-C8環(huán)垸基，所述取代基獨立地選自CrCs垸基、C2-Cs烯基、CVC5炔基、d-CV烷?；?、C3-Cs環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CrCs垸氧基、C2-Q烯氧基、C2-Q炔氧基、芳氧基、?；?、d-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5垸基氨基羰基氧基、CrC5二烷基氨基羰基氧基、CrC5烷?；被?、d-C5烷氧羰基氨基、d-C5垸基磺酰氨基、氨基磺?；?、Q-C5烷基氨基磺酰基、d-Cs二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨立地被Q-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的CrCs烷硫基；(b)W和f各自獨立地為氫、CrCs烷基、CVd5芳基烷基，或者R1和RZ與它們共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)；(c)B是羰基或亞甲基，其任選獨立地被一個或多個選自d-C3烷基、羥基和鹵素的取代基取代；(d)W是三氟甲基；(e)D不存在；(f)E是羥基或其中氮原子任選獨立地被d-Cs垸基單取代或二取代的氨基；且(g)Q包括各自任選獨立地被1-3個取代基取代的稠合至5-至7-元雜芳基或雜環(huán)基環(huán)的5-至7-元雜環(huán)基環(huán)，其中Q的各個取代基獨立地為CrC5烷基、Q-C5烯基、C2-CV炔基、C3-Q環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CrC5烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-(V炔氧基、芳氧基、?；?、C,-C5烷氧羰基、d-C5烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、C,-C5烷基氨基羰基氧基、d-C5二烷基氨基羰基氧基、d-CV烷?；被?、C廣Cs烷氧羰基氮基、C,-C5烷基磺酰氨基、C,-C5烷基氨基磺?；-C5二垸基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選獨立地被CVC5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被CrC5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的d-CV烷硫基；其中Q的各個取代基任選獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自CrCV烷基、d-CV烷氧基、CrC3烷氧羰基、?；?、芳基、芐基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、羥基、氧代、氰基、其中氮原子任選獨立地被d-CV烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被CrC5烷基取代的脲基或三氟甲基，其中Q不能為lH-[l,5廣啶-4-酮。這些化合物的非限制性實例包括4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、4-[4-(5陽氟-2-羥基苯基)-2隱羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、4-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、l-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[1，6]萘啶-4-酮、4誦[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩射3，2-b]吡啶_7_酮、4-[2-羥基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩射3，2-b]吡啶-7-酮、l-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l，6]萘啶-4-酮、l-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l,6]萘啶-4-酮、4-[2-羥基-4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、4-[4-(3-溴-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(2-羥基-3-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[4-(3-溴-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-溴-1-[4-(5-氯-2,3畫二氫苯并呋喃陽7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l，6]萘啶-4-酮、6-氯-4-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-溴-4-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-很-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-l-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-lH-[l，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-lH-[l,7]萘啶-4-酮、l-[2-羥基-4-(2-甲氧基-3.5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-111-[1,6]萘啶-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-lH-[l,7]萘啶-4-酮、l-[2-羥基-4-(2-羥基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-lH-[l，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l，8]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l,7]萘啶-4-酮、4-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻唑并[4,5-b]吡啶-7-酮、4-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[4,5-b]吡啶-7-酮、4-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-很-呋喃射3，2七]吡啶-7-酮、7-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-噻吩射2，3-b]吡啶-4-酮、4-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[5，4-b]吡啶-7-酮、4-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻唑并[5，4-b]吡啶-7-酮、7-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-呋喃并[2,3-b]吡啶-4-酮、4-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-l，4-二氫吡咯并[3，2-b]吡啶-7-酮、l-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5,6,7,8-四氫-111-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-二乙基-5,6，7，8-四氫-111-[1,6]萘啶-4-酮、l-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l,8]萘啶-4-酮、1-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l,7]萘啶-4-酮、4-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-11-噻唑并[4，5-13]吡啶-7-酮、4-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[4，5-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-呋喃并[3，2-b]吡啶-7-酮、7-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4-酮、4-[2-羥基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-很-噁唑并[5，4-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻唑并[5，4-b]吡啶-7-酮、7-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-呋喃并[2，3-b]吡啶-4-酮、4-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-l,4-二氫吡咯并[3,2-b]吡啶-7-酮、l-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5,6，7，8-四氫-lH-[l，6]萘啶-4-酮、1-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫-lH-[l,6]萘啶-4-酮、1-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-5,6，7，8-四氫-但-[1,5]萘啶-4-酮、l-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-5,6，7，8-四氫-lH-[l,5]萘啶-4-酮、4-[2-羥基-4-(4-甲氧基二苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(4-羥基二苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(2-羥基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、l-[2-羥基-4-(4-甲氧基二苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l，6]萘啶-4-酮、l-[2-羥基-4-(2-甲氧基_5_吡啶_3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-IH-[I，6]萘啶-4-酮、l-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l,6]萘啶-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l,6捧啶-4-酮、l-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l,6捧啶-4-酮、l-[2-羥基-4-(2-羥基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-111-[1，6]萘啶-4-酮、l-[2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l，6]萘啶-4-酮、5-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-8-酮、l-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡啶并[2，3-d]噠嗪-4-酮、5-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5H-吡啶射3，2-c]噠嗪_8_酮、4_[4_(2_二氟甲氧基_3-甲基苯基-)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基〗-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-l-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-111-[1，6]萘啶-4-酮、4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-6-溴-411-噻吩并[3,2-13]吡啶-7-酮、4-(4-苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-6-氯-411-噻吩并[3,2-13]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羥基-4-甲基-4-(5-吡啶-3-基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、l-(4-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-3-氯-111-[1，6]萘啶-4-酮、6-氯-4-[2-羥基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、3-氯-l-[2-羥基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1&[1,6]萘啶-4-酮、3-氯-l-[2-羥基-4-甲基-4-(5-吡啶-3-基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-lH-[1,6〗萘啶_4-酮、4-[2-羥基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-411-噻吩并[3,2-15]吡啶-7-酮、1-[2-羥基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-lH-[l,6]萘啶-4-酮、6-氯-4-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4&噻吩并[3，2-1)]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羥基-4-(-2-羥基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-很-噻吩并[3，2-13]吡啶_7_酮、4_(4-二苯基-3-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟-甲基戊基)-6-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-(4-二苯基-3-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-4H-噻吩并[畫3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-1-{4-[5-(5-氯吡啶畫3-基)-2，3畫二氫苯并呋喃-7-基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基HH-[l，6]萘啶-4-酮、6-氯-4-{4-[5-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲氧苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基MH-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-2-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羥基-4-甲基-4-(5-吡嗪-2-基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-411-噻吩并[3,2七]吡啶-7-酮、3-氯-l-[2-羥基-4-甲基-4-(5-嘧啶-2-基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-lH-[l，6]萘啶-4-酮、5-卩-[3-(6-氯-7-氧代-7H-噻吩并[3,2-b]吡啶-4-基甲基)-4,4，-4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基丁基]-2，3-二氫苯并呋喃-5-基}煙腈、4-{4-甲氧基_3-[4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(7-氧代-711-噻吩并[3，2七]吡啶-4-基甲基)丁基]苯基}吡啶-2-腈、6-氯-4-{4-[5-(2-氟-6-甲基吡啶-4-基)-2_甲氧苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基〉-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、3-氯-l-(2-羥基-4-[5-(lH-咪唑-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基]-4-甲基-2-三氟甲基戊基HH-[l,6]萘啶-4-酮、6-氯-4-[2-羥基-4-甲基-4-(5-嗎啉-4-基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮和l-[2-羥基-4-甲基-4-(5-哌啶-l-基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-lH-[l,6]萘啶-4-酮。在又一實施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中A、B、D、E、Ri和W具有剛在上文公開的含義，且W是氫、各自任選獨立地被l-3個取代基取代的C,-Cs烷基、C2-(V烯基、C2-CV塊基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-Q-CV烷基、羧基、垸氧羰基、芳基-d-CV烷基、芳基-d-C8鹵代烷基、雜環(huán)基-CrQ烷基、雜芳基-d-Q垸基、碳環(huán)-CVC8烯基、芳基《2《8烯基、雜環(huán)基-C2-Q烯基或雜芳基-C2-C8烯基，其中W的各個取代基獨立地為CrCs烷基、C2-CV烯基、CVC5炔基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、d-C5烷氧基、苯氧基、CKV烷酰基、芳?；?、d-C5垸氧羰基、C-Cs烷酰氧基、氨基羰基氧基、d-C5烷基氨基羰基氧基、CrC5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、Q-C5烷基氨基羰基、CVC5二烷基氨基羰基、d-Cs烷酰基氨基、CrC5烷氧羰基氨基、CrC5烷基磺酰氨基、C,-Cs烷基氨基磺?；?、CrC5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選獨立地被CKV烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被CrCV烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的CKV烷硫基；其中W不能為三氟甲基。在又一實施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中(a)A是各自任選獨立地被1-3個取代基取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-Cs環(huán)烷基，所述取代基獨立地選自Q-C5烷基、C2-CV烯基、C2-(V炔基、CVC3烷?；?、C3-Cs環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、Q-C5垸氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；-C5垸氧羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C廠C5烷基氨基羰基氧基、d-C5二垸基氨基羰基氧基、d-Cs烷?；被-C5烷氧羰基氨基、d-Q垸基磺酰氨基、氨基磺?；?、Q-C5垸基氨基磺?；-Cs二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨立地被d-CV烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被CrC5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的d-CV烷硫基；(b)R1和R2各自獨立地為氫或d-Cs垸基；(c)RS是三氟甲基；(d)B是各自任選獨立地被1-3個取代基取代的d-Cs亞烷基、C2-Cs亞烯基或C2-Cs亞炔基，其中B的各個取代基獨立地為d-C3垸基、羥基、鹵素、氨基或氧代；(e)D不存在；(f)E是羥基；且(g)Q包括任選被1-3個取代基取代的吲哚基，其中Q的各個取代基獨立地為d-CV烷基、C2-CV烯基、C2-CV炔基、CVC8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、Q-CV烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；?、CrC5烷氧羰基、d-C5垸酰氧基、氨基羰基、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、CV(V烷基氨基羰基氧基、d-C5二烷基氨基羰基氧基、CrC5烷?；被?、CrC5烷氧羰基氨基、d-C5垸基磺酰氨基、氨基磺?；-C5烷基氨基磺?；-C5二垸基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選獨立地被C廣C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被C,-C5垸基取代的脲基或其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的CVCV烷硫基，其中Q的各個取代基任選獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自CrC3垸基、CVC3垸氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基。這些化合物的非限制性實例包括4-(5-溴-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1,1-三氟-2-(lH-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1,1,l-三氟-2-(lH』引哚-2-基甲基)_4_甲基_4_吡啶_2_基戊_2-醇、4畫(2，3-二氫-5-氰基苯并呋喃-7-基)-l，U-三氟-2-(lH-吲哚-2-基-甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1,1-三氟-2-(lH-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(lH-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1,1，1-三氟-2-(舊-吲哚-2-基甲基)_4_甲基_4_(5_甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)戊-2-醇、4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-U，l-三氟-2-(lH-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH』引哚-3-腈、2-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-舊-吲哚-3-腈、2-[4-(5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-3-腈、2-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-lH-吲哚-6-腈、2-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-腈、4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1,1-三氟-2-(7-氟-111-吲哚-2-基甲基)4-甲基戊-2-醇、l-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-111-吲哚-3-腈、4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1，1-三氟-4-甲基-2-(5-三氟甲基-lH-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇和1，1，1-三氟-2-(111-卩引哚-2-基甲基)_4_甲基-4-噻吩-3-基戊-2-醇。在進一步的實施方案中，所述至少一種digra具有式i，其中(a)a是各自任選獨立地被1-3個取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨立地選自CrCs垸基、C2-CV烯基、C2-(V炔基、d-CV烷?；?、CrC8環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、Cr(V烷氧基、C2-CV烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、d-Cs烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、垸基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、C,-C5垸基氨基羰基氧基、CVCs二烷基氨基羰基氧基、CrC5烷酰基氨基、d-(V烷氧羰基氨基、Q-CV烷基磺酰氨基、氨基磺?；VCV烷基氨基磺?；VC5二垸基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨立地被CrCV烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被CrCV烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C,-C5烷硫基；(b)R1和R2各自獨立地為氫或CrCs垸基，或者R1和R2與它們共同連接的碳原子一起形成C3-Q螺環(huán)烷基環(huán)；(c)RS是各自任選獨立地被l-3個取代基取代的碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-C,-Q垸基、羧基、烷氧羰基、芳基-Q-(V烷基、芳基-d-Q鹵代垸基、雜環(huán)基-CrQ垸基、雜芳基-Q-C8垸基、碳環(huán)-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-C8烯基，其中W的各個取代基獨立地為Cr(V烷基、C2-C5烯基、C2-CV炔基、C3-Cs環(huán)烷基、苯基、CrC5烷氧基、苯氧基、d-C5烷?；?、芳?；rC5垸氧羰基、d-C5垸酰氧基、氨基羰基氧基、CrC5垸基氨基羰基氧基、CrC5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、CrCV烷基氨基羰基、CrC5二垸基氨基羰基、(VCV烷?；被?、CrC5垸氧羰基氨基、Q-C5垸基磺酰氨基、CrCs垸基氨基磺?；?、C廣C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選獨立地被CrCV烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被CrC5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的d-Q垸硫基；(d)B是亞甲基或羰基；(e)D是-NH-基；(f)E是羥基；且(g)Q包括以下基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>這些化合物的非限制性實例包括2-芐基-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羥基-4-甲基-2，4-二苯基戊酸(l-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羥基-4-甲基-2-苯乙基-4-苯基戊酸(l-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-萄酰胺、2-羥基-2-(3-甲氧基芐基)4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羥基-2-(4-甲氧基芐基)-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羥基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基灘胺、2-環(huán)己基甲基-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基灘胺、2-(4-叔丁基芐基)-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-二苯基-4-基甲基-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羥基-4-甲基-2-萘-2-基甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羥基-2-(3-羥基芐基)-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羥基-4-甲基-2-(2-甲基-2-苯基丙萄-4-苯基戊斷l(xiāng)-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-節(jié)基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-環(huán)己基甲基_4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-節(jié)基-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-環(huán)己基甲基-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氯-6-氟芐基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3-氟節(jié)基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氟芐基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3,4-二氟芐基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氯-6-氟芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3-氟芐萄-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氟芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3,4-二氟芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基灘胺、2-(4-氟芐基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(3-甲基芐基)戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(4-氟芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(3-甲基芐基)戊酸(l-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，5-二氟苯基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(2-甲基芐基)戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-萄酰胺、2-(3，5-二甲基芐基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2，5-二氟芐基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2,5-二氟芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(2-甲基芐基)戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，5-二甲基芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3-氯芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧苯萄-2-羥基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-4-甲基戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-2-(2-甲氧基芐基)4-甲基戊酸(1-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-苯乙基戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氯芐基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基灘胺、4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-苯乙基戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5畫基)酰胺、4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-2-[2-(4-羥基苯基)乙基]-4-甲基戊酸(1-氧代-U-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氯芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-2-(2-羥基芐萄-4-甲基戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-溴芐基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-溴芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(5-氟-2-甲氧基芐萄-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(5-氟-2-羥基芐基)-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基灘胺、2-(5-氟-2-甲氧基芐基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基灘胺、2-(5-氟-2-羥基芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，5-二甲氧基芐基)-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基灘胺、2-(3,5-二羥基芐基)-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-酰胺、2-羥基-2-(2-甲氧基節(jié)基)4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、12-羥基-2-(2-羥基芐基)-4-甲基-4-苯基戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羥基-2-[2-(4-羥基苯基)乙基]-4-甲基-4-苯基戊酸(l-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、15-[2-節(jié)基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊基氨基]-3H-異苯并呋喃-l-酮、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(1-苯基乙烯基)戊酸(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-吡啶-2-基甲基戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(l-苯基乙基)戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(l-苯基乙基)戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-環(huán)戊基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-環(huán)戊基-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-環(huán)戊基甲基-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊斷1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺和2-芐基-2-羥基-N-(l-氧代-l，3二氫異苯并呋喃-5-基)4-苯基-丁酰胺。在又一實施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中(a)A是各自任選獨立地被1-3個取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨立地選自CrCs烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C,-C3垸?；?、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CrCs垸氧基、C2-C5烯氧基、(VC5炔氧基、芳氧基、酰基、d-C5烷氧羰基、芳?；被驶?、垸基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、C-C5垸基氨基羰基氧基、Q-C5二烷基氨基羰基氧基、CrC5烷酰基氨基、d-C5垸氧羰基氨基、Q-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、CrC5垸基氨基磺?；?、Q-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨立地被C,-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被CrCs烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的d-C5烷硫基；(b)R1和R2各自獨立地為氫或CrC5烷基，或者R1和R2與它們共同連接的碳原子一起形成CVQ螺環(huán)烷基環(huán)；(c)W是三氟甲基；(d)B是各自任選獨立地被1-3個取代基取代的Q-C5亞烷基、CrCs亞烯基或C2-Q亞炔基，其中B的各個取代基獨立地為CKV烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；(e)D不存在；(f)E是-NR6117，其中116和117各自獨立地為氫、各自任選獨立地被l-3個取代基取代的C廣Q垸基、C2-CV烯基、C2-Cs炔基、CrQ垸氧基、C2-C8烯氧基、C2-Q炔氧基、羥基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、芳氧基、酰基、雜芳基、碳環(huán)-d-Q烷基、芳基-d-C8烷基、芳基-CrCs鹵代烷基、雜環(huán)基-C,-C8烷基、雜芳基-CrQ烷基、碳環(huán)-C2-Cs烯基、芳基-C2-Q烯基、雜環(huán)基-C2-Q烯基、雜芳基-C2-C8烯基或其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的d-Cs烷硫基，其中W和W的各個取代基獨立地為d-C5烷基、C2-CV烯基、C2-CV炔基、CVC8環(huán)垸基、苯基、d-C5烷氧基、苯氧基、Ci-Cs烷?；?、芳?；?、CrC5烷氧羰基、CrC5垸酰氧基、氨基羰基、d-C5烷基氨基羰基、CrC5二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5烷基氨基羰基氧基、Q-C5二烷基氨基羰基氧基、CrC5垸?；被-C5烷氧羰基氨基、Q-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、d-C5烷基氨基磺?；?、CrCs二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨立地被CVC5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被CVC5垸基取代的脲基或其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的d-C5垸硫基；且(g)Q包括任選被1-3個取代基取代的雜芳基，其中Q的各個取代基獨立地為CKV烷基、C2-Cs烯基、CrCV炔基、C3-Q環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、Q-C5垸氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；?、CrC5烷氧羰基、CrC5垸酰氧基、氨基羰基、d-C5垸基氨基幾基、Q-Cs二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、C,-C5垸基氨基羰基氧基、CrC5二烷基氨基羰基氧基、d-Q烷?；被?、Q-C5垸氧羰基氨基、d-C5垸基磺酰氨基、氨基磺?；?、d-C5烷基氨基磺酰基、CrCs二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或其中氮原子任選獨立地被C,-C5烷基單取代或二取代的氨基或其中任一氮原子任選獨立地被CrCV烷基取代的脲基或其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的d-C5垸硫基；其中Q的各個取代基任選獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自C,-C3烷基、d-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基。這些化合物的非限制性實例包括3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基l-(吡啶-2-基甲基)-l-三氟甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-l-(lH-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-l-三氟甲基-丁胺、1-(2,6-二氯-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-三氟甲基-丁胺、l-(4,6-二甲基-吡啶-2-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-三氟甲基-丁胺、l-(2-氯-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基小三氟甲基—丁胺、3-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-l-(3-甲基-舊-吲哚-2-基甲基)-1-三氟甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-lH-吲哚-2-基甲基)-l-三氟甲基-丁胺、l-(6-氟-lH-吲哚-2-基甲基)-3畫(5畫氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-三氟甲基-丁胺、3-(4-氟-苯基)-3-甲基-l-(3-甲基-111』引哚-2-基甲基)-1-三氟-甲基-丁胺、3-苯并呋喃-7-基-l-(2,6-二氯-吡啶-4-基甲基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、3-(2,3-二氫-苯并呋喃-7-基)-l-(6-氟-lH-吲哚-2-基甲基"-甲基-l-三氟甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基_1_喹啉_4-基甲基-1-三氟甲基-丁胺、l-(2-氯-喹啉-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲基_苯基)_3_甲基_1_三氟甲基_丁胺、3-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁胺、7-[3-氨基-3-(lH-苯并咪唑-2-基甲基)-4，4，4-三氟-l,l-二甲基-丁基]-2，3-二氫苯并呋喃-5-腈、1-(6-氟-111-苯并咪唑-2-基甲基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-l-三氟甲基-丁胺、2-[3-氨基-3-(lH-苯并咪唑-2-基甲基)-4，4，4-三氟-l，l-二甲基-丁基]4-氟-苯酚、l-(lH-苯并咪唑-2-基甲基)-3-(4-氟_苯基)_3_甲基_1_三氟甲基_丁胺、1-(冚-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-3-吡啶-3-基-l-三氟甲基-丁胺、l-(lH-苯并咪唑-2-基甲基)-3-甲基-3-吡啶-4-基-l-三氟甲基-丁胺、3-甲基-1-(3-甲基-11^吲哚-2-基甲基)-3-吡啶-3-基-1-三氟甲基-丁胺、l-(6-氟-lH-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-3-吡啶-3-基-l-三氟甲基-丁胺、3-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-l-(lH-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-l-三氟甲基-丁胺、[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-喹啉-4-基甲基-l-三氟甲基-丁基]-甲基-胺、乙基-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-喹啉-4-基甲基-l-三氟甲基-丁基]-胺、[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-喹啉-4-基甲基-l-三氟甲基-丁基]-丙胺、[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-喹啉-4-基甲基-l-三氟甲基-丁基]-異丁胺、丁基-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-喹啉-4-基甲基-l-三氟甲基-丁基]-胺、[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-喹啉-4-基甲基-l-三氟-甲基-丁基]-二甲基胺、N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-喹啉-4-基甲基小三氟甲基-丁基]-乙酰胺、N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-喹啉-4-基甲基-l-三氟甲基-丁基]-甲酰胺、N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-喹啉-4-基甲基-l-三氟甲基-丁基]-甲磺胺、l-(2，6-二甲基-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-三氟甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(舊-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)-l-三氟甲基-丁胺、2-[2-氨基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊基]-4-甲基-lH-吲哚-6-腈、N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基>3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-羥基胺和2-(3-氨基-4,4，4-三氟-l，l-二甲基-3-喹啉-4-基甲基-丁基)-4-氟-苯酚。在又一實施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中A、B、D、E、R1、R2、W和W具有剛在上文公開的含義，且113是各自任選獨立地被1-3個取代基取代的d-Q烷基、C2-Q烯基、C2-Q炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、^環(huán)-C廣C8'廣基、接基、'院氧幾基、芳基-C廣Cs院基、芳基-C廣C8卣代烷基、雜環(huán)基-d-Q垸基、雜芳基-CKV烷基、碳環(huán)-C2-Cs烯基、芳基-C2-Cs烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-CVC8烯基，其中W的各個取代基獨立地為CrCs烷基、C2-Cs烯基、C2-(V塊基、CrCs環(huán)烷基、苯基、CrC5烷氧基、苯氧基、CrQ垸?；?、芳酰基、CrC5垸氧羰基、CrC5烷酰氧基、氨基羰基氧基、CrC5垸基氨基羰基氧基、CrC5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、Q-C5烷基氨基羰基、d-C5二垸基氨基羰基、d-Cs烷?；被?、Q-C5烷氧羰基氨基、d-C5烷基磺酰氨基、d-Cs烷基氨基磺?；rC5二垸基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選獨立地被d-Q烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨立地被C,-(V烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的Q-C5烷硫基，其中W不能為三氟甲基。這些化合物的非限制性實例包括1-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-l，3-二甲基-丁胺、l-乙基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-喹啉-4-基甲基-丁胺、l-環(huán)己基甲基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-l-(lH-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-丁胺、l-(2-氯-喹啉-4-基甲基)-l-環(huán)戊基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁胺、l-(2-氯-吡啶-4-基甲基)-l-環(huán)戊基甲基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-l，3-二甲基-l-喹啉-4-基甲基誦丁胺、l-環(huán)丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-喹啉-4-基甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-l，3-二甲基-l-(m-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)-丁胺、1-環(huán)丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(舊-吡咯并[2,3《]-吡啶-2-基甲基)-丁胺、2-[3-氨基-l,l，3-三甲基-4-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-:基)-丁基]-4-氟-苯酚、2-[2-氨基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2,4-二甲基-戊基]-4-甲基-lH-吲哚畫6隱腈。可用作.DIGRAs的其他化合物及它們的制備方法被公開在例如美國專利申請公布2004/0029932、2004/0162321、2004/0224992、2005/0059714、2005/0176706、2005/0203128、2005/0234091、2005/0282881、2006/0014787、2006/0030561、2006/0116396、2006/0189646和2006/0189647，它們的全部內容以全文引入本文作為參考。在另一個方面，本發(fā)明提供了用于治療或預防青光眼或其進展的眼科藥用組合物。所述眼科藥用組合物包含(a)至少一種DIGRA、其前藥、其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的酯；(b)除所述DIGRA、所述其前藥、所述其藥學上可接受的鹽、和所述其藥學上可接受的酯以外的抗炎劑。在一個方面，藥用組合物進一步包含藥學上可接受的載體。在另一個方面，所述載體是眼科可接受的載體。在所述眼科組合物中DIGRA、其前藥、其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的酯的濃度范圍可以是約0.001-約1000mg/ml(或，可選地，約0.001-約500mg/ml，或約0.001-約300mg/ml、或約0.001-約250mg/ml、或約0.001-約100mg/ml、或約0,001-約50mg/ml、或約0.01-約300mg/ml、或約0.01-約250mg/ml、或約0.01-約100mg/ml、或約0.1-約100mg/ml、或約0.1-約50mg/ml)。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物是混懸劑或分散劑的形式。在另一個實施方案中，混懸劑或分散劑以水溶液為基礎。例如，本發(fā)明的組合物可以包含無菌鹽水溶液。在另一個實施方案中，可以講DIGRA、或其前藥、或其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的酯以及抗炎劑的微米-或納米-尺寸的顆粒用生理學上可接受的表面活性劑(非限制性實例是如下公開的那些)包衣，然后將包衣的顆粒分散于液體介質中。包衣可以使顆粒保持在混懸劑中?？梢赃x擇這樣的液體介質以生產(chǎn)持續(xù)釋放的混懸劑。例如，液體介質可以是難溶解于給藥混懸劑的眼睛的環(huán)境的液體介質。在另一個實施方案中，將一種或多種活性成分混懸或分散于疏水介質如油中。DIGRA及除所述DIGRA、其前藥、其藥學上可接受的鹽、和其藥學上可接受的酯以外的抗炎劑以有效治療、控制、減輕、改善、緩解或預防病征的量存在。在一個實施方案中，所述抗炎劑選自非甾體抗炎劑("NSAID");過氧化物酶體增殖子-激活受體("PPAR")配體(如PPARa、PPAR5或PPARY配體)；抗組胺藥；促炎細胞因子的拮抗劑或抑制劑(如抗-TNF、抗-白細胞介素、抗-NF-KB);氧化氮合酶抑制劑；其組合；及其組合物?？菇M胺藥的非限制性實例包括Patano1⑧(奧洛他定)、Emadine(依美斯汀)和Livostin(左卡巴司汀)?？?TNF藥的非限制性實例包括Remicade(英夫利昔單抗)、Enbrel(依那西普)和Humira(阿達木單抗)?？拱准毎樗厮幍姆窍拗菩詫嵗↘ineret(阿那白滯素)、Zenapax(達克珠單抗)、Simulect(basixilimab)、環(huán)孢霉素及他克莫司。NSAID的非限制性實例是氨基芳基羧酸衍生物(例如，蒽芬那酸、依托芬那酯、氟芬那酸、異尼辛、甲氯芬那酸、甲滅酸、尼氟酸、他尼氟酯、特羅芬那酯、托芬那酸)、芳基乙酸衍生物(例如，醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、呱氨托美丁、溴芬酸、丁苯羥酸、桂美辛、氯吡酸、雙氯芬酸鈉、依托度酸、聯(lián)苯乙酸、芬克洛酸(fenclozicadd)、芬替酸、葡美辛、異丁芬酸、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、莫苯唑酸、奧沙美辛(oxametacine)、吡拉唑酸、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、托美丁、tropesin、佐美酸)、芳基丁酸衍生物(例如，丁丙二苯肼、布替布芬、芬布芬、聯(lián)苯丁酸)、芳基羧酸(例如，環(huán)氯茚酸、酮咯酸、替諾立定)、芳基丙酸衍生物(例如，阿明洛芬、苯噁洛芬、柏莫洛芬、布氯酸(bucloxicacid)、卡洛芬、非諾洛芬、氟諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、異丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡酮洛芬(piketoprolen)、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬、噻洛芬酸、希莫洛芬、扎托洛芬)、吡唑類(例如，二苯酰胺吡唑、依匹唑)、吡唑酮類(例如，阿扎丙宗、芐哌吡酮、非普拉宗、莫非布宗、嗎拉宗、羥布宗、保泰松、哌布宗、異丙安替比林、雷米那酮、琥布宗、噻唑丁炎酮)、水楊酸衍生物(例如，醋氨沙洛、阿司匹林、貝諾酯、溴水楊醇、阿司匹林鈣、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龍膽酸、水楊酸羥乙酯、水楊酸咪唑、賴氨酸乙酰水楊酸、美沙拉秦、水楊嗎啉、1-萘基水楊酸酯、奧沙拉秦、帕沙米特、乙酰水楊酸苯酯、水楊酸苯酯、醋水楊胺、水楊酰胺O-乙酸(salicylamideo-aceticacid)、水楊酰硫酸、雙水楊酯、柳氮磺吡啶)、噻嗪羧酰胺類(thiazinecarboxamides)(例如，安吡昔康、屈噁昔康、伊索昔康、氯諾昔康、吡羅昔康、替諾昔康)、e-乙酰氨基己酸、S-(5'-腺苷基)-l-蛋氨酸、3-氨基-4-羥基丁酸、阿米西群、芐達酸、芐達明、a-沒藥醇、布可隆、聯(lián)苯吡胺、地他唑、依莫法宗、非普地醇、愈創(chuàng)藍油烴、萘丁美酮、尼美舒利、奧沙西羅、瑞尼托林、哌立索唑、普羅喹宗、過氧化物岐化酶、替尼達普、齊留通、它們的藥學上可接受的鹽、其組合、及其混合物。.在本發(fā)明的另一個方面，抗炎劑是PPAR-結合分子。在一個實施方案中，所述PPAR-結合分子是PPARa-、PPARS-或PPARy-結合分子。在另一個實施方案中，所述PPAR-結合分子是PPARa、PPARS或PPARY激動劑。所述PPAR配體結合并激活PPAR以調節(jié)基因的表達，所述基因在其啟動子區(qū)域包含適當?shù)倪^氧化物酶體增殖子響應元件。PPARY激動劑可以抑制通過人巨噬細胞產(chǎn)生TNF-a和其他炎性細胞因子(C-Y.Jiang等人，胸,，Vol.391，82-86(1998))和T淋巴細胞(A.E.Giorgini等人，//onw.Meto6.化&Vol.31,1-4(1999))。最近，天然的PPARy激動劑15-脫氧-A-12,14-前列腺素J2(或"15-脫氧-A-12,14-PGJ2")已經(jīng)顯示出抑制大鼠角質層的新生血管形成和血管發(fā)生(X.Xin等人，J歷o/.C7^肌Vol.274:9116-9121(1999))。Spiegelman等人在美國專利6,242,196中公開了使用PPARy激動劑抑制PPARY-應答過度增殖細胞的增殖的方法；大量合成的PPARy激動劑以及診斷PPAR，應答過度增殖細胞的方法由Spiegelman公開。本文引用的全部文獻都通過引用并入。PPARs在患病細胞相對正常細胞中區(qū)別地表達。PPARy在眼部的不同組織中表達至不同的程度，如視網(wǎng)膜和角膜的某些層、脈絡膜內層、葡萄膜、結膜表皮和眼內肌肉(參見，例如，美國專利6,316,465)。在一個方面，本發(fā)明的組合物或方法中所用的PPARY激動劑是噻唑烷二酮、其衍生物或其類似物?；卩邕蛲槎腜PARY激動劑的非限制性實例包括匹格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮、恩格列酮、羅格列酮及其化學衍生物。其他PPARy激動劑包括氯貝丁酯(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯)、氯貝酸(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸)、GW1929(N-(2-苯甲?；交鵎H2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基)-L-酪氨酸)、GW7647(2-{{4-{2-{{(環(huán)己基氨基)羰基}(4-環(huán)己基丁基)氨基}乙基}苯基}硫代}-2-甲基丙酸)及WY14643({{4-氯-6-{(2,3-二甲基苯基)氨基}-2-嘧啶基}硫代}乙酸)。GW1929、GW7647和WY14643可從例如KomaBiotechnology,Inc.(Seoul,Korea)商購獲得。在一個實施方案中，PPARY激動劑是15-脫氧-A-12，14-PGJ2。PPAR-a激動劑的非限制性實例包括氯貝特類如非諾貝特和吉非貝齊。PPAR-5激動劑的非限制性實例是GW501516(可獲自AxxomLLC,SanDiego,California或EMDBiosciences,Inc.,SanDiego，California)。在另一個方面，本發(fā)明的組合物進一步包含抗感染劑(如抗細菌劑、抗病毒劑、抗原蟲藥或抗真菌劑、或其組合)。在所述眼科組合物中，NSAID、PPAR-結合分子、抗組胺藥、促炎細胞因子的拮抗劑或抑制劑、氧化氮合酶抑制劑或抗感染劑的濃度可以是如下范圍0.0001-約1000mg/ml(或，可選地，約0.001-約500mg/ml、或約0.001-約300mg/ml、或約0.001-約250mg/ml、或約0.001-約100mg/ml、或約0.001-約50mg/ml、或約0.01-約300mg/ml、或約0.01-約250mg/ml、或約0.01-約100mg/ml、或約0.1-約100mg/ml、或約0.1-約50mg/ml)。生物學衍生的抗細菌劑的非限制性實例包括氨基糖甙類(例如，阿米卡星、安普霉素、阿貝卡星、班貝霉素、布替羅星、地貝卡星、雙氫鏈霉素、健霉素、慶大霉素、異帕米星、巴龍霉素、小諾米星、新霉素、十一烯酸新霉素、奈替米星、巴龍霉素、核糖霉素、西索米星、大觀霉素、鏈霉素、妥布霉素、丙大觀霉素)、酰胺醇類(例如，疊氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考、甲砜霉素)、安莎霉素類(例如，利福米特、利福平、利福霉SV、利福噴汀、利福昔明)、P-內酰胺類(例如，碳頭孢烯類(例如，氯碳頭孢)、碳青霉烯類(例如，比阿培南、亞胺培南、美羅培南、帕尼培南)、頭孢菌素類(例如，頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢羥唑、頭孢曲秦、頭孢西酮、頭孢唑林、頭孢卡品匹伏酯、頭孢克定、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢吡肟、頭孢他美、頭孢克肟、頭孢甲肟(cefinenoxime)、頭孢地秦、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢胺四唑,、頭孢噻肟、頭孢替安、頭孢唑蘭、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢匹羅、頭孢泊肟、頭孢丙烯、頭孢沙定、頭孢磺啶、頭孢他啶、頭孢特侖、頭孢替唑、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢唑南、頭孢賽曲鈉、頭孢氨芐、頭孢甘酸、頭孢利素、頭孢菌素、頭孢噻吩、頭孢匹林鈉、泛捷復、pivcefalexin)、頭霉素類(例如，頭孢拉宗、cefinetazole、cefininox、頭孢替坦、頭孢西丁)、單環(huán)P-內酰胺類(例如，氨曲南、卡蘆莫南、替吉莫南)、氧頭孢烯類、氟氧頭孢、羥羧氧酰胺菌素)、青霉素類(例如，氮萆脒青霉素、氮蕈脒青霉素匹酯、阿莫西林、氨芐西林、阿帕西林、阿撲西林、阿度西林、阿洛西林、巴氨西林、芐青霉素酸、芐青霉素鈉、羧節(jié)西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、環(huán)青霉素、雙氯西林、依匹西林、芬貝西林、氟氯青霉素、海他西林、侖氨西林、美坦西林、甲氧苯青霉素鈉、美洛西林、萘夫西林鈉、苯唑西林、培那西林、氫碘酸噴沙西林、芐胺青霉素G、芐星青霉素G、二苯甲胺青霉素G、青霉素G鈣、哈胺青霉素G、青霉素G鉀、普魯卡因青霉素G、青霉素N、青霉素O、青霉素V、芐星青霉素V、哈胺青霉素V、青哌環(huán)素、氨苯乙基青霉素鉀、呃拉西林、匹氨西林、丙匹西林、喹那西林、磺芐西林、舒他西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林)、利替培南、林可酰胺類(例如，克林霉素、林可霉素)、大環(huán)內酯類(例如，阿奇霉素、卡波霉素、克拉霉素、地紅霉素、紅霉素、醋硬脂紅霉素、依托紅霉素、紅霉素葡庚糖酸酯、乳糖紅霉素、紅霉素丙酸酯、紅霉素硬脂酸酯、交沙霉素、柱晶白霉素、麥迪霉素、乙酸麥迪霉素、竹桃霉素、普利霉素、羅他霉素、羅沙米星、羅紅霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素)、多肽類(例如，安福霉素、桿菌肽、巻曲霉素、粘菌素、恩多霉素、恩維霉素、夫沙芬凈、短桿菌肽、短桿菌肽類、米卡霉素、多粘菌素、普那霉素、利托菌素、替考拉寧、硫鏈絲菌素、結核放線菌素、短桿菌酪肽、短桿菌素、萬古霉素、紫霉素、維吉霉素、桿菌肽鋅)、四環(huán)素類(例如，阿哌環(huán)素、金霉素、氯莫環(huán)素、地美環(huán)素、多西環(huán)素、胍甲環(huán)素、賴甲環(huán)素、甲氯環(huán)素、美他環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、青哌環(huán)素、匹哌環(huán)素、羅利環(huán)素、山環(huán)素、四環(huán)素)、環(huán)絲氨酸、莫匹羅星及抗結核菌素。合成抗細菌劑的非限制性實例包括2,4-二氨基嘧啶類(例如，溴莫普林、四氧普林、甲氧芐啶)、硝基呋喃類(例如，呋喃他酮、呋唑氯銨、硝呋拉定、硝呋太爾、硝呋復林、硝呋吡醇、硝呋拉嗪、硝呋妥因醇、硝呋妥因(nitrofiiimntoin))、喹諾酮類和類似物(例如，西諾沙星、環(huán)丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、氟甲喹、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、米洛沙星、莫西沙星、那氟沙星、萘啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、奧索利酸、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯米酸、羅索沙星、蘆氟沙星、司帕沙星、替馬沙星、托氟沙星、曲伐沙星或者具有化學名7-[(3R)-3-氨基六氫-lH-氮雜蕈-l-基]-8-氯-l-環(huán)丙基-6-氟-l,4-二氫一4-氧代-3-喹啉羧酸單鹽酸化物的氟喹諾酮)、磺酰胺類(例如，乙?；前芳籽踹拎?、芐基磺酰胺、氯胺B、氯胺T、二氯胺T、n、甲?；前樊惗奏奏ぁ、卩-D-葡糖基磺胺、磺胺米隆、4'-(甲基氨磺酰)磺酰苯胺(sulfanilanilide)、諾丙磺胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、柳氮磺嘧啶、琥珀磺胺噻唑、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺氯達嗪、磺胺柯定、磺胺乙胞嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺地索辛、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺脒、磺胺二甲噁唑脒、磺胺林、磺胺洛西酸、磺胺甲嘧啶、磺胺(5)對甲氧嘧啶、磺胺二甲基嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧嗪、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺噁唑、磺胺、4-磺胺水楊酸、nt磺胺?；前贰⒒前孵ｋ?、N-磺胺酰-3，4-丙谷胺、磺胺硝苯、磺胺-5-甲嘧啶、磺胺苯吡唑、磺胺普羅林、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺異噻唑、磺胺均三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺索嘧啶、磺胺異噁唑)，砜類(例如，醋氨苯砜、氨苯砜乙酸、醋胺磺氨苯砜鈉、氨苯砜、地百里砜、二葡糖氨苯砜鈉、苯丙砜、琥珀氨苯砜、對氨基苯磺酸、對磺胺?；S胺、亞磺氨苯砜鈉、噻唑砜)、氯?？朔?、?？宋鞫?、烏洛托品、脫水亞甲基枸櫞酸烏洛托品、馬尿酸烏洛托品、扁桃酸烏洛托品、磺基水楊酸烏洛托品、硝羥喹啉、?；橇_定和希波酚。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含選自的西諾沙星、環(huán)丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、氟甲喹、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、米洛沙星、莫西沙星、那氟沙星、萘啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、噁喹酸(oxolinicacid)、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯米酸(piromidicacid)、羅索沙星、蘆氟沙星、司帕沙星、替馬沙星、托氟沙星、曲伐沙星及具有化學名7-[(3R)-3-氨基六氫-lH-氮雜草-l-基]-8-氯-l-環(huán)丙基-6-氟-l,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸單鹽酸化物中的氟喹諾酮的抗感染劑?？共《緞┑姆窍拗菩詫嵗ɡＦ?、利巴韋林、Plecoiiaiy、西多福韋、阿昔洛維、Pencyclovir、更昔洛韋(Gancyclovir)、伐昔洛韋、泛昔洛韋、膦甲酸、阿糖腺苷、金剛垸胺、扎那米韋、奧塞米韋、Resquimod、抗蛋白酶類、聚乙二醇化(PEGylated)的干擾素(PegasysTM)、抗HIV蛋白酶類(例如，lopinivir、沙奎那韋、安潑那韋、HIV融合抑制劑類、核苷酸HIVRT抑制劑(例如，AZT、拉米夫定、阿巴卡韋)、非核苷酸HIVRT抑制劑類、Doconosol、干擾素類、丁羥甲苯(BHT)及金絲桃素。生物學衍生的抗真菌劑的非限制性實例包括多烯類化合物(例如，兩性霉素B、克念菌素、制皮菌素、非律平、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、魯斯霉素、美帕曲星、那他霉素、制霉菌素、培西洛星、真菌霉素)、偶氮絲氨酸、灰黃霉素、寡霉素類、十一烯酸新霉素、吡咯尼群、西卡寧、殺結核菌素和綠毛菌素。合成抗真菌劑的非限制性實例包括烯丙胺類(例如，布替萘芬、萘替芬、特比萘芬)、咪唑類(例如，聯(lián)苯芐唑、布康唑、氯海因、氯米達唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲馬唑、異康唑、酮康唑、拉諾康唑、咪康唑、奧莫康唑、硝酸奧昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑)、硫代氨基甲酸酯類(例如，托西拉酯、托林達酯、托萘酯)、三唑類(例如，氟康唑、依曲康唑、沙康唑、特康唑)、吖啶瑣辛、阿莫羅芬、苯柳胺酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸鈣、氯苯甘醚、環(huán)吡酮、氯羥喹、科帕臘芬內特、鹽酸地馬唑、依沙酰胺、氟胞嘧啶、胺氯苯噻唑、海克替啶、氯氟卡班、硝呋太爾、碘化鉀、丙酸、巰氧吡啶、水楊苯胺、丙酸鈉、舒苯汀、替諾尼唑、三乙酰甘油酯、節(jié)硫噻二嗪乙酸、十一烯酸及丙酸鋅。抗原蟲藥的非限制性實例包括硫酸多霉素B、桿菌肽鋅、硫酸新霉素(例如，新孢霉素)、咪唑類(例如，克霉唑、咪康唑、酮康唑)、芳香族的二脒類(例如，羥乙磺酸丙氧苯脒、羥乙磺酸雙溴丙脒)、六亞甲基雙胍("PHMB")、氯己定、乙胺噴淀(Daraprim⑧)、磺胺嘧啶、亞葉酸(甲酰四氫葉酸)、克林霉素及甲氧芐啶-磺胺甲噁唑.在一個方面，抗感染劑選自桿菌肽鋅、氯霉素、鹽酸環(huán)丙沙星、紅霉素、加替沙星、硫酸慶大霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、磺胺醋酰鈉、多粘菌素B、硫酸妥布霉素、三氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛維、伐昔洛韋、泛昔洛韋、膦甲酸、更昔洛韋、福米韋生、西多福韋、兩性霉素B、那他霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、硫酸多粘菌素B、硫酸新霉素、克霉唑、羥乙磺酸丙氧苯脒、六亞甲基雙胍、氯己定、乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、亞葉酸(甲酰四氫葉酸)、克林霉素、甲氧芐啶-磺胺甲噁唑及其組合。在另一個方面，本發(fā)明的組合物可以進一步包含非離子型表面活性劑如聚山梨酯類(如聚山梨酯80(聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯)、聚山梨酯60(聚氧乙烯失水山梨醇單硬脂酸酯)、聚山梨酯20(聚氧乙烯失水山梨醇單月硅酸酯)，它們的商品名通常稱為Tween80、Tween60、Tween20);泊洛沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯的合成的嵌段聚合物，如商品名通常稱為Pluronic⑧例如PluronicF127或PluronicF108的那些))，或者泊洛沙胺(連接乙二胺的聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段聚合物，如商品名稱為Tetronic的那些，例如Tetronic⑧1508或Tetronic卯8等，其他非離子表面活性劑如Brij、Myrj⑧及具有約12個或更多個碳原子的碳鏈(例如約12個-約24個碳原子)的長鏈脂肪醇(即，油醇、硬脂醇、肉豆蔻醇、二十二碳六烯基醇(docosohexanoylalcohol)等)。所述化合物描述于Martindale,第34版,1411-1416頁(Martindale,"TheCompleteDrugReference,"S.C.Sweetman(編輯)，PharmaceuticalPress,London,2005年)及Remington,"TheScienceandPracticeofPh讓acy，"第21版，291頁和22章的內容，LippincottWilliams&Wilkins，NewYork,2006年)，這些段落的內容通過引用并入本文。當本發(fā)明的組合物中存在非離子型表面活性劑時，其濃度范圍可以是約0.001-約5重量％(或者可選地，約0,01-約4、或約0.01-約2、或約0.01-約1、或約0.01-約0.5重量％)。此外，本發(fā)明的組合物可以包含添加劑如緩沖劑、稀釋劑、載體、佐劑或其它賦形劑?？梢允褂眠m于施用至眼睛的藥學上可接受的緩沖劑。為了多種目的，可以在組合物中使用其他試劑。例如，可以施用緩沖劑、防腐劑、共溶劑、油類、濕潤劑、軟化劑、穩(wěn)定劑或抗氧化劑?？墒褂玫乃苄苑栏瘎┌▉喠蛩釟溻c、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、苯扎氯銨、氯丁醇、硫柳汞、乙醇、對羥基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、苯甲醇和苯乙醇。這些藥劑各自的存在量可以為約0.001-約5重量％(優(yōu)選地是約0.01%-約2重量%)。可使用的適合的水溶性緩沖劑是碳酸鈉、硼酸鈉、磷酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉等，如由美國食品和藥品監(jiān)督管理局("USFDA")批準的用于期望的給藥途徑的。這些藥劑可以以足以將系統(tǒng)的pH保持在介于約2-約11之間的量存在。同樣地，緩沖劑可以是多至總的組合物重量的約5重量％。電解質類如但不限于氯化鈉和氯化鉀也可以包含在制劑中。在一方面，組合物的pH范圍是約4-約11?？蛇x地，組合物的pH范圍是約5-約9、約6-約9或者約6.5-約8。在另一個方面，組合物包含pH值在所述pH范圍之一之內的pH的緩沖劑。在另一個方面，組合物的pH是約7。可選地，組合物的pH的范圍為約7-約7.5。在另一個方面，組合物的pH為約7.4。在另一個方面，組合物還可以包含設計用于促進給藥組合物進入對象或者促進對象中的生物利用度的粘度改性化合物。在另一個方面，可以選擇粘度改性化合物，以便組合物在給藥進入玻璃體(vistreous)之后不易于被分散。所述化合物可以增強組合物的粘度，且包括但不限于單體的多元醇類如丙三醇、丙二醇、乙二醇；聚合的多元醇類如聚乙二醇；纖維素家族的多種聚合物如羥丙甲基纖維素("HPMC")、羧甲基纖維素("CMC")鈉、羥丙基纖維素("HPC");多糖類如透明質酸及其鹽，硫酸軟骨素及其鹽，葡聚糖如葡聚糖70;水溶性蛋白質類如明膠；乙烯聚合物類如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮，卡波姆如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940或卡波姆974P;以及丙烯酸聚合物。通常，期望的粘度可以在約l-約400厘泊("cps")的范圍內。在另一個方面，制備本發(fā)明組合物的方法包括組合(i)至少一種DIGRA、其前藥、其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的酯；和(ii)藥學上可接受的載體。在另一個方面，制備本發(fā)明組合物的方法包括組合(i)至少一種DIGRA、其前藥、或其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的酯；禾口(ii)除所述DIGRA、所述其前藥、和所述其藥學上可接受的鹽的抗炎劑；和(iii)藥學上可接受的載體。在一個實施方案中，所述載體可以是無菌鹽水溶液或生理學上可接受的緩沖液。在另一個實施方案中，所述載體包含疏水介質，如藥學上可接受的油。在另一個實施方案中，所述載體包含疏水物質和水的乳液。生理學上可接受的緩沖劑包括但不限于磷酸鹽緩沖劑或Tris-HCl緩沖劑(包含三(羥基甲基)氨基甲垸和HC1)。例如，pH為7.4的Tris-HCl緩沖劑包含3g/l的三(羥基甲基)氨基甲烷和0.76g/l的HCl。在另一個方面，緩沖劑是10X磷酸鹽緩沖鹽水("PBS")或5XPBS溶液。其他緩沖劑也可以發(fā)現(xiàn)適于或期望用于某些環(huán)境，如基于以下的緩沖劑在25。C下pKa為7.5且pH為約6.8-8.2的HEPES(N-(2-羥乙基》哌嗪"^'-{2-乙磺酸});在25。C下pKa為7.1且pH為約6.4-7.8的BES(N,N-雙(2-羥乙基}2-氨基乙磺酸)；在25。C下pKa為7.2且pH為約6.5-7.9的MOPS(3-(N-嗎啉代)丙磺酸)；在25。C下pKa為7.4且pH為約6.8-8.2的TES(N-三{羥甲基}-甲基-2-氨基乙磺酸)；在25。C下pKa為7.6且pH為約6.9-8.3的MOBS(4-(N-嗎啉代〉丁磺酸)，在25。C下pKa為7.52且pH為約7-8.2的DIPSO(3-(N，N-雙(2-羥基乙基〉氨基)-2-羥基丙烷))，在25。C下pKa為7.61且pH為約7-8.2的TAPSO(2-羥基-3{三(羥基甲基)甲氨基}-1-丙磺酸))；在25。C下pKa為8.4且pH為約7.7-9.1的TAPS({(2-羥基-1,1-雙(羥基甲基)乙基)氨基}-1-丙磺酸))；在25。C下pKa為8.9且pH為約8.2-9.6的TABS(N-三(羥基甲基)甲基-4-氨基丁磺酸)；在25°。下pKa為9.0且pH為約8.3-9.7的AMPSO(N-(l，l-二甲基-2-羥基乙基)-3-氨基-2-羥基丙磺酸))；在25。C下pKa為9.5且pH為約8.6-10.0的CHES(2-環(huán)己基氨基)乙磺酸)；在25。C下pIQ為9.6且pH為約8.9-10.3的CAPSO(3-(環(huán)己基氨基)-2-羥基-l-丙磺酸)；或者在25。C下pKa為10.4且pH為約9.7-11.1的CAPS(3-(環(huán)己基氨基)-1-丙磺酸)。在某些實施方案中，本發(fā)明的組合物在具有酸性pH如約4-約6.8，或可選地，約5-約6.8的緩沖劑中配制。在所述實施方案中，組合物的緩沖能力理想地使組合物在給藥至患者中之后快速地達到生理學pH。應當理解，在以下實施例中不同成分或混合物的比例可以根據(jù)適當?shù)沫h(huán)境而改變。實施例實施例1通過混合表1中列出的成分分別制得兩種混合物I和II。將5份(重量)的混合物I與1份(重量)的混合物II混合15分鐘或者更久。使用1NNaOH將合并的組合物的pH調節(jié)至6.2-6.4，以獲得本發(fā)明的組合物。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>可選地，純水可以用油如魚肝油替代，花生油、芝麻油、椰子油、向日葵油、玉米油或橄欖油以制備包含式iv化合物的基于油的制劑。實施例2是通過混合表2中列出的成分分別制得兩種混合物I和II。將5份(重量)的混合物I與2份(重量)的混合物II混合15分鐘或者更久。使用1NNaOH將合并的組合物的pH調節(jié)至6.2-6.4，以獲得本發(fā)明的組合物。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>可選地，純水可以用油如魚肝油、花生油、芝麻油、椰子油、葵花油、玉米油或橄欖油替代以制備包含式IV化合物的基于油的制劑。實施例3通過混合表3中列出的成分分別制得兩種混合物i和n。將5份(重量)的混合物I與2份(重量)的混合物II混合15分鐘或者更久。使用1NNaOH將合并的組合物的pH調節(jié)至6.2-6.4，以獲得本發(fā)明的組合物。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>實施例4通過混合表4中列出的成分分別制得兩種混合物I和II。將5份(重量)的混合物I與1份(重量)的混合物II混合15分鐘或者更久。使用1NNaOH將合并的組合物的pH調節(jié)至6.2-6.4，以獲得本發(fā)明的組合物。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>注"HAP"表示羥基烷基膦酸鹽類如商品名Dequest⑧已知的那些。實施例5將表5中列出的成分一起混合至少15分鐘。使用1NNaOH將混合物的pH調節(jié)至6.2-6.4，以獲得本發(fā)明的組合物。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>注"BAK"表示苯扎氯銨。實施例6將表6中列出的成分在一起混合至少15分鐘。使用1NNaOH將混合物的pH調節(jié)至6.2-6.4，以獲得本發(fā)明的組合物。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>實施例7將表7中列出的成分在一起混合至少15分鐘。使用1NNaOH將混合物的pH調節(jié)至6.2-6.4，以獲得本發(fā)明的組合物。1表7<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>實施例8表8中列出的成分混合在一起至少15分鐘?；旌衔锏膒H使用1NNaOH調節(jié)至6.2-6.4，以獲得本發(fā)明的組合物。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>實施例9)|每表9中列出的成分在一起混合至少15分鐘。使用1NNaOH將混合物的pH調節(jié)至6.2-6.4，以獲得本發(fā)明的組合物。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>在另一個方面，將DIGRA、其前藥、其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的酯以及抗感染劑摻入用于局部給藥、全身給藥、眼周注射或玻璃體內注射的制劑?？勺⑸涞牟Ａw內的制劑可期望地包含提供活性成分的持續(xù)釋放的載體，如長于約1周(或者長于約1、2、3、4、5或6個月)的時間。在某一實施方案中，持續(xù)釋放的制劑期望地包含不溶于或者僅微溶于玻璃體的載體。所述載體可以是基于油的液體、乳劑、凝膠或半固體。基于油的液體的非限制性實例包括蓖麻油、花生油、橄欖油、椰子油、芝麻油、棉籽油、玉米油、葵花油、魚肝油、花生油及液體石蠟。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物或組合物可以玻璃體內注射(例如使用細規(guī)格如25-30規(guī)格的針通過睫狀體的平坦部)以治療或預防青光眼或其進展。通常，將包含DIGRA、其前藥、其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的酯的約25pl-約100的量的組合物給藥于患者。所述DIGRA、其前藥或其藥學上可接受的鹽的濃度選自以上公開的范圍。將在另一個方面，DIGRA、其前藥、其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的酯摻入包含生物可降解的物質的眼科裝置或系統(tǒng)，將所述裝置注射入或植入對象以提供青光眼或其進展的長期(例如，長于約1周，或者長于約l、2、3、4、5或6個月)治療或預防。所述裝置系統(tǒng)可以由熟練的醫(yī)師注射入或植入對象的眼睛或眼周的組織。在另一個方面，治療或預防青光眼或其進展的方法包括(a)提供包含DIGRA、其前藥、其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的酯的組合物;及(b)以足以治療或預防所述青光眼或其進展的頻率向對象給藥有效量的組合物。在一個實施方案中，DIGRA選自以上公開的那些。在另一個實施方案中，所述青光眼可以具有炎癥的根本原因。在另一個實施方案中，所述炎癥是慢性炎癥。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了治療、控制、改善、緩解或預防可能導致增加的IOP或增加的青光眼的風險的眼科病征的方法。在一個實施方案中，所述眼科病征是炎癥。在另一個實施方案中，所述眼科病征是虹膜炎。在另一個實施方案中，用于前述任一方法的組合物還包含除DIGRA、其前藥、其藥學上可接受的鹽及其藥學上可接受的酯以外的抗炎劑。所述抗炎劑是選自以上公開的那些。DIGRA、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的酯及抗炎劑的濃度選自以上公開的范圍。在另一個方面，本發(fā)明的組合物通過玻璃體內或眼周給藥。在另一個方面，將本發(fā)明的組合物摻入眼科植入系統(tǒng)或裝置，將所述植入系統(tǒng)或裝置手術植入患者的玻璃體腔或眼的后部用于持續(xù)釋放或長期釋放一種或多種活性成分。適用于本發(fā)明方法的代表性的植入系統(tǒng)或裝置包含生物可降解的基質與浸透或分散在其中的一種或多種活性成分。用于活性成分的持續(xù)釋放的眼科植入系統(tǒng)或裝置的非限制性實例公開于美國專利5,378,475;5,773,019;5,902,598;6,001,386;6,051,576及6,726,918中;其在此通過引用并入本文。在另一個方面，本發(fā)明的組合物一天給藥一次、一天給藥數(shù)次(例如兩次、三次、四次或更多次)、一周給藥一次、一月給藥一次、一年給藥一次、一年給藥兩次、一年給藥四次、或者以被確定以適于治療或預防青光眼或其進展的適合的頻率給藥。聯(lián)合治療本發(fā)明的方法可以是與通常用于減輕、治療或預防(a)眼內壓的增加、(b)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的喪失或(c)兩者的其他治療劑和佐劑或預防劑一起使用，因此提供增強的全身治療或增強用于治療和處理不同類型的青光眼的其他治療劑、佐劑和輔助劑的作用。用于治療窄角(narrowangle)或急性充血性青光眼的治療劑包括例如水楊酸毒扁豆堿和硝酸毛果蕓香堿。處理窄角青光眼中所用的輔助治療包括例如靜脈給藥碳酸酐酶抑制劑如乙酰醋氨以減少房水的分泌，或者靜脈給藥滲透劑如甘露醇或甘油以誘導眼內脫水。用于處理寬角(wideangle)或慢性單純青光眼及繼發(fā)性青光眼的治療劑包括例如前列腺素類似物如Xalatan⑧和Lumigan、P-腎上腺素能拮抗劑如馬來酸噻嗎洛爾、a-腎上腺素能激動劑如溴莫尼定和阿可樂定、毒蕈堿膽堿能激動劑(如毛果蕓香堿或卡巴膽堿)以及碳酸酐酶抑制劑如多佐胺(Trusopt或Cosopt⑧)或brizolamide(Azopt)。用于處理青光眼的其他治療劑包括乙酰膽堿酯酶的抑制劑如二乙氧膦酰硫膽堿(碘化磷酰硫膽堿)。對于某些當前所用的治療劑而言，為獲得完成靶響應的水平，可能需要高劑量，但常?？赡馨殡S更大頻率的與劑量有關的副作用。因此，將本發(fā)明的化合物或組合物與共同用于治療青光眼的藥劑的組合使用使得可以使用相對低劑量的所述其它藥劑，產(chǎn)生較低水平的與長期給藥所述治療劑有關的不良副作用。因此，本發(fā)明中化合物或組合物的另外的適應癥是減少用于治療青光眼的現(xiàn)有技術藥物的不良副作用，如使用長效抗膽堿酯酶制劑包括癸二胺苯酯、二乙氧膦酰硫膽堿和異氟磷的白內障發(fā)展。糖皮質激素類和DIGRA的副作用的比較糖皮質激素和DIGRA的副作用可以在其用于治療示例性炎癥的應用中比較。在一個方面，在體內或體外測定至少一種不良副作用的水平。例如，所述至少一種不良副作用的水平是在體外通過進行細胞培養(yǎng)并測定與所述副作用有關的生物標記的水平來測定。所述生物標記可以包括參與導致不良副作用的生物化學級聯(lián)或是導致不良副作用的生物化學級聯(lián)的產(chǎn)物的蛋白質(例如酶類)、脂質、糖類及其衍生物。代表性的體外實驗方法在下文中進一步公開。在另一個實施方案中，所述至少一種不良副作用的水平是在所述糖皮質激素或DIGRA(或其前藥、其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的酯)第一次給藥至所述對象并存在于所述對象中之后約1天測定。在另一個實施方案中，所述至少一種不良副作用的水平是在所述組合物第一次給藥至所述對象并存在于所述對象中之后約14天測定。在另一個實施方案中，所述至少一種不良副作用的水平是在所述組合物第一次給藥至所述對象并存在于所述對象中之后約30天測定?？蛇x地，所述至少一種不良副作用的水平是在所述化合物或組合物第一次給藥至所述對象并存在于所述對象中之后約2、3、4、5或6個月測定。在另一個方面，用于治療所述示例性炎癥的所述糖皮質激素以在過去約相同時間后足以對所述炎癥產(chǎn)生等于本發(fā)明的化合物或組合物所產(chǎn)生的有益作用的劑量和頻率給藥至所述對象。糖皮質激素治療(如抗炎治療)的最常見的不期望的作用之一是甾類糖尿病。此不期望的病征的原因是通過誘導涉及糖異生和由蛋白質(糖皮質激素的分解代謝作用)的降解而產(chǎn)生游離氨基酸的代謝的肝酶的轉錄而刺激肝臟中的糖異生。肝臟中分解代謝的關鍵酶是酪氨酸氨基移換酶("TAT")。此酶的活性可以從受治療的大鼠的肝細胞的細胞培養(yǎng)物通過光度計測定。因此，通過測量此酶的活性，可以比較由于糖皮質激素的糖異生與由于DIGRA的糖異生。例如，在一個方法中，將細胞用試驗物質(DIGRA或糖皮質激素)處理24小時，然后測量TAT活性。然后比較所選的DIGRA和糖皮質激素的TAT活性。其他肝酶可以用于替代TAT，如磷酸烯醇丙酮酸羧基酶、葡萄糖-6-磷酸酶或果糖-2，6-二磷酸酶?？蛇x地，可以直接測量動物模型中的血糖的水平，并比較用糖皮質激素治療所選病征的個體對象及用DIGRA治療相同病征的個體對象。糖皮質激素治療的另一個不期望的結果是GC-誘導的白內障。化合物或組合物的引起白內障的可能性可以通過在體外對化合物或組合物對于穿過晶狀體細胞(如哺乳動物晶狀體上皮細胞)的膜的鉀離子流的作用進行定量而測定。所述離子流可以通過例如電生理技術或離子流成像技術(如使用熒光染料)測定。測定化合物或組合物引起白內障的可能性的體外示例性方法公開于美國申請公開2004/0219512，其通過引用并入本文。糖皮質激素治療的另一個不期望的結果是高血壓。用糖皮質激素和DIGRA治療炎癥病征的相似地匹配的對象的血壓可以直接測量并比較。糖皮質激素治療的另一個不期望的結果是IOP的增加。用糖皮質激素和DIGRA治療炎癥病征的相似地匹配的對象的IOP可以直接測量并比較。用于對照試驗的糖皮質激素，例如在上述方法中使用的糖皮質激素選自21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羥米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟二氯松、1二氟美松、氟尼縮松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟考丁酯、氟可龍、氟米龍、醋酸甲氟龍、醋酸氟甲叉龍、氟潑尼松龍、氟羥可舒松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、丙酸鹵倍他索、鹵米松、醋酸鹵潑尼松、hydrocortarnate、氫化可的松、氯替潑諾碳酸乙酯、馬潑尼酮、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼龍、莫米松糠酸酯、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松龍25-二乙氨基醋酸酯、磷酸潑尼松龍鈉、潑尼松、強的松龍戊酸酯、潑尼立定、利美索龍、替可的松、曲安西龍、曲安奈德、苯曲安奈德、己酸丙炎松、它們的生理學上可接受的鹽、及其組合、和其混合物。在一個實施方案中，所述糖皮質激素選自地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、甲羥松、曲安西龍、氯替潑諾碳酸乙酯、其生理學上可接受的鹽、其組合、及其混合物。在另一個實施方案中，所述糖皮質激素是眼用可接受的。試驗1:在治療前段炎癥中具有式IV的DIGRA和兩種皮質激素及一種NSAID的比較1.介紹炎性過程的起源是多面的，且特征在于涉及還未鑒定的大量組分的復雜的細胞和分子事件。前列腺素在這些介質中，并在某些形式的眼睛炎癥中具有重要作用。由于血-房水屏斷"BAB")的破壞，兔眼睛前房的穿刺誘發(fā)炎癥反應，其至少部分地由前列腺素E2介導[以下參考l-3]。眼內或局部給藥PGE2破壞BAB[以下參考4]。此研究采用的治療計劃類似于外科醫(yī)生用于白內障手術前的患者的臨床NSAID(歐可芬)治療計劃。通過用于評估水性生物標記水平及虹膜-睫狀體MPO活性的兔穿刺模型，與運載體、地塞米松、氯替潑諾和氟比洛芬相對比，我們研究了不同劑量的分離的糖皮質激素受體激動劑("BOL-303242-X"，具有上文式IV的化合物)。2.方法2.1藥物和物質2丄1.試驗樣品BOL-303242-X(0.1%、0.5%禾卩1%局部用制劑)、lot2676-MLC-107,Bauch&LombIncorporated("B&L，，)Rochester,USA。運載體(10%PEG3350;1%Tween80;磷酸鹽緩沖劑pH7.00),lot2676-MLC-107,B&LRochester,USA。Visumetazone⑧(0.r/a也塞米松局部用制劑)，lotT253,Visufarma,Rome,Italy。Lotemax(0.5%氯替潑諾局部用制劑)，lot078061，B&LIOM,Macherio:Italy。Ocufen(0.03%氟比洛芬局部用制劑)，lotE45324,Allergan，Westport,Ireland。2.2動物物種兔品種新西蘭來源Morini(ReggioEmila，Italy)性別雄性實驗開始時的年齡10周。實驗開始時的重量范圍2.0-2.4Kg動物的總數(shù)28只鑒別耳朵用字母數(shù)字編碼標記(即，Al指試驗樣品A和動物l)。理由兔是用于藥效學研究的標準的非嚙齒動物物種。根據(jù)研究者的判斷，此研究中所用的兔數(shù)是適當?shù)剡M行這種類型的研究所需的最小數(shù)目，而且其符合世界范圍的調節(jié)的規(guī)章指導。適應/檢疫到達之后，由獸醫(yī)工作人員的成員評估動物的整體健康。收到動物和開始實驗之間經(jīng)過7天，以便使動物適應實驗室環(huán)境并觀察其傳染性疾病的發(fā)生。動物飼養(yǎng)全部動物都在清潔和消毒的房間內喂養(yǎng)，所述房間具有恒定的溫度(22士PC)、濕度(相對濕度，30%)且處于恒定的晝夜循環(huán)(在8.00-20.00之間開燈)。商購的食物和自來水可隨意獲得。在實驗將開始之前測量其體重(表T-l)。全部動物具有處于體重分布曲線的中部(10%)之內的體重。將四只兔用來自相同的賣方的相似年齡和體重的動物替換，這是因為其中三只顯示出眼睛炎癥的征兆且一只在到達時已經(jīng)死亡。動物副利照顧對于研究中的動物的使用，所有實驗都是根據(jù)ARVO(AssociationforResearchinVisionandOphthalmology)得指導完成。不存在已經(jīng)充分確認允許在此研究中替換使用活的動物的可作為選擇的試驗系統(tǒng)。進行最大的努力以獲得最大量的信息，同時減少此研究所需的最少動物數(shù)。就我們的知識所知，此研究不是不必要的或重復的。實驗方案由檢査并批準，并且符合可接受的動物副利照顧的標準(2.3實驗準備2.3.1研究設計和隨機取樣將28只兔子隨機分成7組(每組4只動物)，如下表所示。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>CTI^運載體；BOL=BOL-303242-X;LE-氯替潑諾碳酸乙酯；Dex-地塞米松；F-氟比洛芬對各個試驗樣品隨機分配A-G的字母八=運載體(10%PEG3350/1%Tween80/PBpH7.00)B=歐可芬(氟比洛芬0.03%)C=Visumetazone(Desmethasone0.1D=氯替潑諾滴眼液(氯替潑諾碳酸乙酯0.5%)E=BOL-303242-X0.1%(1mg/g)F=BOL-303242-X0.5%(5mg/g)G=BOL-303242-X1%(10mg/g)2.3.2用于MPO分析的試劑制備2.3.2.1磷酸鹽緩沖劑(50mM;pH=6)將3.9g的NaH2P042H20用水溶解于容量瓶至500ml。用3NNaOH調節(jié)pH至p1^6。2.3.2.2十六垸基-三甲基-溴化銨(0.5%)將0.5g的十六烷基-三甲基-溴化銨溶解于100ml的磷酸鹽緩沖劑中。2.3.2.3鄰聯(lián)茴香胺2HC1(0.0167%)/H202(0.0005%)溶液新鮮制得此溶液。將10微升的H202(30重量％)用水稀釋至lml(溶液A)。將7.5mg的鄰聯(lián)茴香胺2HC1溶解于45ml的磷酸鹽緩沖劑中，并加入75^1的溶液A。2.4實驗方案2.4.1動物治療和樣品采集將各只兔放置于限制裝置中并用字母數(shù)字編碼標記。在第一次穿剌前180、120、90和30分鐘，然后在第一次穿刺后15、30、90分鐘，將制劑(50pl)滴入雙眼的結膜囊。為了進行第一次穿刺，通過靜脈注射5mg/kg的Zoletil(Virbac;2.5mg/kg替來他明HC1和2.5mg/kg唑拉西泮HCl)將動物麻醉，并向眼睛給藥一滴局部麻醉藥(Novesina氣Novartis)。用連接結核菌素注射器的26G針頭進行前房穿刺，針通過角膜引入前房，小心不要損傷組織。第一次穿刺兩小時之后，用0.4mlTanax(IntervetInternationalB.V.)處死動物，并進行第二次穿刺。在第二次穿刺時取出約100pi的房水。立即將房水分成4等份，并在-8(^C下儲藏直至分析。然后剜出雙眼，小心切除虹膜-睫狀體，放入聚丙烯導管，并在-80t下儲藏直至分析。2.4.2瞳孔直徑測量在第一次穿刺前180分鐘和5分鐘以及第二次穿刺前5分鐘，使用Castroviejo測徑器測量雙眼的瞳孔直徑。2.4.3臨床評價在第一次穿刺前180分鐘和5分鐘以及第二次穿刺前5分鐘，使用裂隙燈(4179-T、Sbisa，Italy)進行雙眼的臨床評價。根據(jù)以下方案指定臨床得分0=正常1=虹膜和結膜血管的不連續(xù)的擴張2=虹膜和結膜血管的中度擴張3=前房中紅腫的強烈虹膜充血4=前房中紅腫的強烈虹膜充血并存在纖維性分泌物2.4.4前列腺素E2(PGE》測量使用PGE2免疫分析試劑盒(R&DSystems;Cat.號KGE004、Lot.號240010)定量測定房水中的PGE2。將或16pil的房水用隨試劑盒提供的定標器稀釋溶液稀釋至ll(Hil或16(Hd。將IOO微升的樣品及標準品裝入96-孔板并在板面上記錄。根據(jù)試劑盒中所述的分析方法處理樣品。使用設定在450nm(在540nm下波長校正)的酶標儀(GDV,Italy;型號DV990B/V6)來校準并分析樣品。2.4.5蛋白質測量使用蛋白質定量試劑盒(Fluka;Cat.號77371;Lot.號1303129)測定房水中蛋白質濃度。將5微升的房水用水稀釋至IOOW。將20微升的樣品和標準品裝入96-孔板并在板面上記錄。根據(jù)試劑盒中所述的分析方法處理樣品。使用設定在670nm的酶標儀(GDV,Italy;型號DV990B/V6)來校準并分析樣品。2.4.6白細胞(PMN)測量使用血球細胞計數(shù)器(Imp贈edNeubauerChamber;Brigth-line,HausserScientific)和Polyvar2顯微鏡(Reichert-Jung)測定白細胞數(shù)。2.4.7白細胞三烯B4(LTB4)測量使用LTB4免疫分析試劑盒(R&DSystems;Cat.號KGE006;Lot.號243623)定量測定房水中的LTB4濃度。將的房水用隨試劑盒提供的校準器稀釋溶液稀釋至11(^1。將100pl的樣品和標準品裝入96-孔板并在板面上記錄。根據(jù)試劑盒中所述的分析方法處理樣品。使用設定在450nm(在540nm下波長校正)的酶標儀(GDV，Italy;型號DV990B/V6)來校準并分析樣品。2.4.8髓過氧化物酶(MPO)測量根據(jù)先前Williams等人[5]所述測量MPO的活性。將虹膜-睫狀體小心地干燥、稱量并浸入lml的十六烷基-三甲基-溴化銨溶液。然后，在冰上將樣品通過超聲均質器(HD2070，Bandelinelectronic)超聲處理10秒，冷凍-解凍三次，超聲處理10秒并在14,000g下離心分離10分鐘以除去細胞碎片。將等分的上清夜(40-200(il)用鄰聯(lián)茴香胺2HC1/&02溶液稀釋至3ml。通過分光光度計(UV/VisSpectrometerLambdaEZ201;PerkinElmer)連續(xù)監(jiān)測5分鐘在460nm下的吸光度的改變。測定各個樣品的線的斜率(A/min)并根據(jù)如下計算組織中MPO的單位數(shù)s=113mM-1。將數(shù)值表示為MPO單位/g組織2.5數(shù)據(jù)分析將瞳孔直徑、PGE2、蛋白質、PMN和MPO表示為平均值±SEM。使用單側ANOVA接著使用Newman-Keuls事后檢驗(posthoctest)進行統(tǒng)計學分析。將臨床得分表示為眼睛的百分比，并使用Kruskal-Wallis接著使用Dunn事后檢驗進行統(tǒng)計學分析。在兩種情況下均認為PO.05是統(tǒng)計學顯著的。使用Prism4軟件(GraphPadSoftware,Inc.)用于分析和作圖。3.結果3.1瞳孔直徑測量原始數(shù)據(jù)顯示在表T-2和T-3中。在CRT和所有治療之間沒有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學顯著性。3.2臨床評價原始數(shù)據(jù)顯示在表T-4和T-5中。同CTR比，僅有0.5%LE組顯示了顯著的差異(p0.05)。3.3前列腺素E2(PGE2)測量原始數(shù)據(jù)顯示在表T-6和T-7中。同CTR比，0.03%F、0.5%LE、0.1%BOL和0.5%BOL的治療是統(tǒng)計學顯著的(p0.05)。3.4蛋白質測量原始數(shù)據(jù)顯示在表T-8和T-9中。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，同CTR比較，0.03%F和1%BOL的治療具有PO.OOl的統(tǒng)計學顯著性，0.5%BOL的治療具有PO.05的統(tǒng)計學顯著性。3.5白細胞(PMN)測量原始數(shù)據(jù)顯示在表T-10和T-ll中。同CTR比較，全部治療都具有統(tǒng)計學顯著性(p0.001)。3.6白細胞三烯B4(LTB4)測量全部樣品都處于分析的定量限(約0.2ng/ml)之下。3.7髓過氧化物酶(MPO)測量原始數(shù)據(jù)顯示在表T-12和T-13中。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，同CTR比較，全部治療具有統(tǒng)計學顯著性，對于0.03%F為PO.Ol，對于0.1^Dex、0.5%LE、0.1%BOL、0.5XBOL和1%BOL為PO.001。4.討論從數(shù)據(jù)中得到初步結論BOL-303242-X在此模型中是具有活性的。這些濃度的BOL-303242-X和NSAID及甾類陽性對照之間沒有大的差異。對于BOL-303242-X不存在顯著的劑量響應，這可能是因為處于這些劑量下的最大的有效性或最大的藥物暴露。然而，結果顯示BOL-303242-X是與通常的可接受的現(xiàn)有技術的甾類或NSAID—樣有效的抗炎藥。一些其他非常初步的數(shù)據(jù)(未顯示)暗示BOL-303242-X不具有皮質激素的某些副作用。5.參考1.EakinsKE(1977).Prostaglandinandnonprostaglandin-mediatedbreakdownoftheblood-aqueousbarrier.Exp.EyeRes.,Vol.25，483-498。2.NeufeldAH，SearsML(1973).ThesiteofactionofprostaglandinE2onthedisruptionoftheblood-aqueousbarrierintherabbiteye.Exp.EyeRes.，Vol.17，445-448。3.UngerWG，ColeDP,HammondB(1975).Disruptionoftheblood-aqueousbarrierfollowingparacentesisintherabbit.Exp.EyeRes.,Vol.20，255-270。4.StjernschantzJ(1984).AutacoidsandNeuropeptides.In:Sears,ML(ed.)PharmacologyoftheEye.Springer-Verlag，NewYork,pp.311-365。5.WilliamsRN,PatersonCA,EakinsKE,BhattacherjeeP(1983)Quantificationofocularinflammation:evaluationofpolymorphonuclearleukocyteinfiltrationbymeasuringmyeloperoxidaseactivity.Curr.EyeRes.,Vol,2,465-469。表T-1:實驗將開始前測量的兔的體重<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table>表T-2在-180分鐘(基線)、-5分鐘(第一次穿剌前5分鐘)和+115分鐘(第二次穿刺前5分鐘)時的瞳孔直徑的原始數(shù)據(jù)，以及+115分鐘時的值和-180分鐘時的值之間的計算差異。<table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>表T-4在-180分鐘(基線)、-5分鐘(第一次穿剌前5分鐘)和+l15分鐘(第二次穿刺前5分鐘)時臨床得分的原始數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table>表T-6在第二次穿刺時采集的房水樣品中PGE2水平的原始數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table>/A=無法獲得2N/D=無法檢測到，在定量限之下表T-7在第二次穿刺時采集的房水樣品中PGE2的水平(平均值±SEM)<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table>表T-8在第二次穿刺時采集的房水樣品中的蛋白質水平的原始數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table>N/A=無法獲得表T-ll在第二次穿刺時采集的房水樣品中的PMN數(shù)量(平均值±SEM)<table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table>表T-12在第二次穿刺后釆集的虹膜-睫狀體樣品中的MPO活性的原始<table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table>休積=用于分析的稀釋至3ml的等分部分的Oil)上清液。'A/分鐘=5分鐘內每15秒中記錄的線的斜率的平均值。lN/A=無法獲得表T-13在第二次穿剌時采集的虹膜-睫狀體樣品中的MPO活性(平均值±SEM)<table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table>實驗2:BOL-303242-X對于抑制人角膜上皮細胞中IL-ip-誘導的細胞因子表達的作用1.背景/原理與免疫細胞有關的細胞因子的水平是這些細胞在炎癥病癥中的活性直接指征。這些細胞因子水平的降低表示對于試驗化合物的炎癥的陽性治療作用。此項研究被設計用于確定BOL-303242-X對于在人角膜上皮細胞("HCEC")中IL-l(3-誘導的細胞因子產(chǎn)生的作用。2.目的為了確定BOL-303242-X對于原發(fā)性人角膜上皮細胞中IL-l(3-刺激的細胞因子表達的作用，使用30-細胞因子Luminex試劑盒。使用地塞米松作為對照。3.實驗設計將原發(fā)性HCEC接種在24-孔板中。在24小時之后，在基礎EpiLife培養(yǎng)基中將細胞用運載體、IL-1|3、IL-ip+地塞米松、或IL-ip+BOL-303242-X處理18小時(表T-14)。各處理重復進行三次。收集培養(yǎng)基，使用30-細胞因子Luminex試劑盒測定細胞因子含量。通過alamarBlue分析(LP06013)測定細胞生存力。<table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table>*每組三份孔地塞米松Lot號016K14521母體MW:392.46母體總MW比=1.0BOL-303242-X:Lot號6286母體MW:462.48母體總MW比=1.04.數(shù)據(jù)分析基于通過Luminex分析的各個細胞標準曲線，使用中位值熒光強度(MFI)獲得各個細胞因子的濃度(pg/ml)。使用各個細胞因子的標準曲線的線性范圍來測定細胞因子濃度。將各個樣品的雙份數(shù)值平均。將數(shù)據(jù)表示為平均值±SD。使用單側ANOVA-Dunnett's檢驗進行統(tǒng)計學分析，且認為P<0.05是統(tǒng)計學上顯著的。5.結果使用多種處理，沒有觀察到對于細胞代謝活性(通過alamarBlue分析測量)的統(tǒng)計學上顯著的作用。在此研究中大量檢測到30個試驗細胞因子中的16個，檢測到的14個細胞因子中的13個受10ng/mlIL-ip剌激(表T-14)。由于IL-ip是剌激物，因此不包括在分析中。由于MFI不在標準范圍內，因此IL-lm被排除。地塞米松和BOL-303242-X顯著地抑制IL-ip-刺激的細胞因子產(chǎn)生，對于6種細胞因子(IL-6、IL-7、MCP-1、TGF-a、TNF-a禾DVEGF)有可比較的效力，并且對于IL-6，在1nM時觀察到顯著的抑制作用且對于MCP-1、TGF-a和TNF-a，在10nM時觀察到顯著的抑制作用(表T-14和附圖lA-lF)。BOL-303242-X也顯著抑制IL-ip-剌激的G-CSF產(chǎn)生，較地塞米松具有更好的效力，而且采用BOL-303242-X在10pg/ml時觀察到顯著的抑制作用，而對此細胞因子采用地塞米松沒有觀察到顯著的作用(附圖2)。BOL-303242-X也顯著抑制IL-ip-剌激的細胞因子產(chǎn)生，相對于地塞米松，對于3種細胞因子(GM-CSF、IL-8和RANTES)具有較差的效力。對于GM-CSF，采用地塞米松在1nM時觀察到顯著的抑制作用且采用BOL-303242-X在10nM時觀察到顯著的抑制作用。對于RANTES，采用地塞米松，在1pM時觀察到顯著的抑制作用，而對此細胞因子，采用BOL-303242-X時沒有觀察到顯著的作用(附圖3A-3C)。6.結論對于IL-6、IL-7、TGF-a、TNF-a、VGEF和MCP-1的情形，BOL-303242-X和地塞米松對于抑制HCEC中IL-ip-刺激的細胞因子的產(chǎn)生具有可比較的效力。同地塞米松相比，BOL-303242-X在抑制HCEC中IL-1(3-刺激的G-CSF中是更有效的。同地塞米松相比，BOL-303242-X在抑制HCEC中IL-1(3-刺激的GM-CSF、IL-8和RANTES中是稍較不有效的。表T-14在原發(fā)性人角膜上皮細胞中采用地塞米松和BOL-303242-X對IL-1(3剌激的細胞因子產(chǎn)生的抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table>注(*)EGF、Eotaxin、Fractalkine、IFNy、IL-IO、IL-12p40、IL-12p70、IL-13、IL15、IL-17、IL-2、IL-4、IL-5、sCD40L未檢測到。由于IL-1(3是刺激物，因此不包括在分析中。由于MFI超出標準的范圍，因此將IL-lra排除。試驗3:對于新西蘭白兔的眼內壓，評價每日單側給藥四次的局部用Bol-303242-X的作用，持續(xù)33天。介紹此研究的目的是當向右眼給藥，每日四次，持續(xù)33天時，評價局部用BOL-303242-X對于新西蘭白兔的眼內壓(TOP)的作用。在31天之后由于高死亡率和試驗樣品的供應有限，因此停止給藥。試驗方案作為附錄1附加。材料和方法試驗樣品三種試驗樣品鑒別如下10mg/gBOL-303242-X眼用混懸劑(Lot號2676-MLC-270)5mg/gBOL-303242-X眼用混懸劑(Lot號2676-MLC-270)1mg/gBOL-303242-X眼用混懸劑(Lot號2676-MLC-270)還提供了陰性對照(平衡鹽溶液(BSS)，B.BraunMedicalInc.,Lot號J6N011,exp.10/08)和陽性對照(0.1%地塞米松眼用混懸齊U(Maxidex,AlconLaboratories,Inc.,Lot號114619F，exp.01/09))。制劑以即用的形式提供，并在室溫下儲存。將混懸劑在給藥之前振蕩以將其再混懸。試驗系統(tǒng)動物七十五只雌性新西蘭白兔獲自兔源(Ramona,CA)。在IOP-適應開始的時間動物為6-8周齡，其重量隨機為1.38-2.05kg。方案規(guī)定動物重量至少為1.5-2.5kg;此偏差對于研究的結果沒有影響。動物通過耳標簽和籠子卡片鑒別。動物詞養(yǎng)管理一旦送到，檢查動物以確保它們是健康的，并在開始研究之前檢疫10天。在檢疫期結束時，動物再次檢查整體健康參數(shù)和任何解剖的眼異常情況。檢疫根據(jù)內部操作方法進行。將動物四樣在單獨的懸掛的不銹鋼籠子中。飼養(yǎng)和衛(wèi)生根據(jù)內部操作方法進行。給動物提供TekladCertifiedGlobalHighFiberRabbitDiet。飲食證明和分析由賣方HarlanTeklad提供。未進行由生產(chǎn)商提供的分析以外的分析。給動物供給自來水，沒有限制。在水中不存在已知的污染物，未進行當?shù)厮芾聿块T提供的分析以外的分析，并且按照內部方法中指出的進行。環(huán)境參數(shù)根據(jù)內部操作方法監(jiān)控。研究室溫是65-72QF，相對濕度是58-77%。預處理檢査開始研究之前，每只動物經(jīng)過預處理的眼科檢查(裂隙燈和檢眼鏡間接檢查法)。觀察結果根據(jù)McDonaldShadduck系統(tǒng)記分，并使用標準數(shù)據(jù)采集表記錄。開始研究的接受標準如下結膜充血并腫脹記分為^;所有其他觀察變量記分為0。IOP條件適應和預選七十五只兔經(jīng)過兩周的IOP訓練以使其適應IOP測量。使用MedtronicSolan,Model30classicpneumatonometer測定每只動物的雙眼的10P。在IOP測量之前，將鹽酸丙對卡因0.5%(l滴)給藥至雙眼。建立兩點晝夜曲線在每周的周一、周三和周五的8a.m.和12p.m.記錄IOP，這些時間各自具有±1的時間范圍。記錄測量的時間。在IOP條件適應的兩周內，由于健康不佳，一只兔子死亡，兩只兔子實行安樂死。在條件適應的兩周結束時，基于在各個時間點其IOP測量結果的一致性，選擇50只兔子用于局部給藥。所選的兔子繼續(xù)測量其IOP，持續(xù)額外的一周。隨機選擇在給藥前，獎50只動物稱重并隨機分成五個治療組。治療組描述于表T3-l中。根據(jù)修改的拉丁方(Latinsquare)將動物隨機分到治療組。局部給藥方法在第1-31天，動物接受每日局部給藥適宜的試驗樣品至右眼。向動物每日給藥四次，給藥間隔是2小時。使用標刻度的5(HiL吸量管給藥。在給藥之后，眼瞼立刻保持閉合10秒。記錄每次給藥的時間。實驗方案表明動物將要每日給藥四次，持續(xù)33天。根據(jù)贊助人和研究負責人的決定，由于高死亡率和試驗樣品的供應有限，給藥在31天之后停止。這種偏差對于研究結果沒有不良影響。死亡率/發(fā)病率動物每日觀察死亡率/發(fā)病率兩次。確定為瀕死的動物通過靜脈注射商購的安樂死液來實施安樂死。體重將動物隨機抽樣稱重。眼內壓測量在第3、5、10、12、16、18、22、24、26、30和32日測量每只動物雙眼的眼內壓("IOP，，)。采用MedtronicSolan,Model30classicpneumatonometer評價IOP。在IOP測量之前，向各眼睛給藥鹽酸丙對卡因0.5%(1滴)。在每周的周一、周三和周五測量IOP。建立兩點晝夜曲線在第3天的8a.m.和12p.m.以及隨后每日的8a.m.和2p.m.記錄IOP，這些時間具有il的時間范圍。記錄測量時間。眼科觀察在第5、12、22、26和33天，在第一次給藥之前進行眼科檢查(裂隙燈)。根據(jù)McDonaldShadduck體系將眼睛研究的結果記分，并使用標準數(shù)據(jù)采集表記錄。研究完成在最終的眼科觀察(33天)完成后，將剩下的動物送回到動物飼養(yǎng)所。統(tǒng)計學分析對于各個測量間隔的各個治療組(左眼和右眼分別地)進行IOP數(shù)據(jù)的描述性統(tǒng)計。統(tǒng)計包括觀察的數(shù)量("N")、均值、標準偏差("STD")和標準誤差("SEM")。使用統(tǒng)計學分析系統(tǒng)(SASInstitute,Inc.,Cary，NC，V8.0)對IOP結果進行統(tǒng)計學分析。使用方差分析/GLM方法，接著使用Tukey's標準范圍檢驗(Tukey,1985)進行組平均值的后比較來評價參數(shù)。對于所有統(tǒng)計學方法，將顯著性水平設定在p<0.05的概率。在各個時間間隔比較組IOP均值，左眼和右眼分別地比較。以下六只動物的IOP數(shù)據(jù)從組統(tǒng)計中排除A組的3081、3037、3068和3011號；C組的3034號；以及E組的3084號。排除的A組動物對于給藥地塞米松沒有顯示反應；排除的C組和E組動物具有無關的IOP數(shù)據(jù)。動物福利聲明進行此研究的目的是開發(fā)新西蘭白兔中眼內壓的高血壓模型。探索了進行此研究的供選擇的方案；然而，為了適當?shù)亻_發(fā)此模型，需要全身試驗系統(tǒng)。本研究符合所有國際動物副利政策并由InstitutionalAnimalCareandUseCommittee批準。結果死亡率死亡率數(shù)據(jù)示于表T3-2中。在第11天和33天之間，十只兔死亡或實施安樂死，如下十只兔中的六只給藥地塞米松，十只兔中的一只給藥IOmg/g的BOL-303242-X(0.5mg/劑量)，十只兔中的兩只給藥5mg/g的BOL-303242-X(0.25mg/劑量)，十只兔中的一只給藥1mg/g的BOL-303242-X(0.05mg/劑量)。在死亡或實施安樂死之前，記錄到七只兔有腹瀉，常常描述為嚴重和出血性的。發(fā)現(xiàn)死亡的兩只兔沒有記錄到差健康不佳的征兆。關于觀察到的死亡率的進一步的信息如下表所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table>(1)發(fā)現(xiàn)死亡或實施安樂死的天數(shù)。剩余的兔子存活至研究完成(第33天)。給藥10mg/g的BOL-303242-X(0.5mg/劑量)的一只存活的兔在第18天記錄到具有腹瀉(B組，3048號)。眼科觀察裂隙燈眼科觀察示于表T3-3中。眼科觀察記分的說明示于表T3-4中。眼睛在大多數(shù)觀察中表現(xiàn)出正常。偶爾發(fā)現(xiàn)輕度結膜充血(分數(shù)=1)，通常是在受治療的右眼中，與試驗或對照樣品沒有一致的關聯(lián)。僅有的其他發(fā)現(xiàn)是未治療的左眼中的小范圍的角膜色素沉著(A組，3086號)、給藥10mg/g的BOL-303242-X的右眼中突出的結膜瘢痕(B組，3083號)、以及給藥1mg/g的BOL-303242-X的右眼中的結膜下出血(D組，3043號)。觀察到的角膜損傷可能與pneumotonometry方法有關。眼內壓測量IOP數(shù)據(jù)的描述性統(tǒng)計示于在表T3-5(左眼，a.m.;K表T3-6(右眼，p.m.)、表T3-7(左眼，p.m.)和表T3-8(右眼，p.m.)中列出。全部組的整個研究的平均IOP不同；各個組內的左眼和右眼的變化類似。對于所有組(包括BSS給藥組)而言，第5天和第10天之間，左眼和右眼在上午和下午的讀數(shù)，平均IOP均達到最大值。在研究過程中，上午到下午的IOP的晝夜變化不明顯，這可能是由于每日在下午測量之前喂養(yǎng)兔。對于地塞米松組(A組)而言，治療開始之后，左眼和右眼的IOP均值急劇增加。這種增加在BOL-303242-X組(B-D組)的任何研究點的平均IOP中沒有發(fā)現(xiàn)。對于數(shù)天而言，在地塞米松組(A組)的一只或兩只眼睛中的平均IOP顯著地(p<0.05)高于其他組中相應眼睛的平均10P。這種差異在上午較下午更常見，且與受治療的右眼相比，其在未治療的左眼的更多的時間點出現(xiàn)。在上午，給藥BSS的右眼(E組)的平均IOP通常低于給藥BOL-303242-X的右眼(B-D組)的平均IOP，而不是在下午。在BSS組和BOL-303242-X組之間，沒有發(fā)現(xiàn)平均IOP的統(tǒng)計學顯著的(p<0.05)差別。結論此研究的目的是評價每日向右眼給藥四次并持續(xù)33天時，局部BOL-303242-X對于新西蘭白兔的眼內壓(IOP)的作用?？傊?，向兔的眼中單側局部滴加BOL-303242-X混懸劑(0.05、0.25或0.5mg/劑量)、地塞米松混懸劑(0.05mg/劑量)或平衡鹽溶液(每日給藥四次直至第31天)伴隨偶爾發(fā)生的輕度結膜充血。與給藥BOL-303242-X直至第31天(每劑量水平，每10只兔子死亡1-2只)相比，給藥地塞米松直至第31天伴隨更高的死亡率(每10只兔有6只死亡)。同每日給藥地塞米松相比，每日給藥BOL-303242-X混懸劑不增加IOP。表T3-1治療組<table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table>N/A=不適用.(1)每日進行給藥，經(jīng)過31天。在第33天進行最后的眼科檢查。表T3-2<table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table>N/A=不適用.(1)每日進行給藥，經(jīng)過31天。在第33天進行最后的眼科檢查。(2)將死亡率表示為研究完成之前發(fā)現(xiàn)死亡或實施安樂死的動物數(shù)/組內動物數(shù)。(3)—只A組的兔在第27天發(fā)現(xiàn)死亡，五只A組的兔在第13-27天由于嚴重腹瀉而實施安樂死。(4)一只B組的兔在第11天發(fā)現(xiàn)死亡；其在第10天觀察到具有腹瀉。(5)—只C組的兔在第17天由于嚴重腹瀉而實施安樂死。其他在第33天在最終眼科檢查之前由于呼吸道感染而實施安樂死。(6)—只D組的兔在第29天發(fā)現(xiàn)死亡。表T3-3眼科觀察(裂隙燈)<table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table>AN=表現(xiàn)正常。N/A=不適用。參見表T3-4,眼科觀察記分的說明。(1)在每天的第一次給藥之前進行觀察。(2)角膜中心小面積的色素沉著。表T3-3(續(xù))眼科觀察(裂隙燈)<table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table>AN=表現(xiàn)正常。N/A=不適用。參見表T3-4,眼科觀察記分的說明。(1)在每天的第一次給藥之前進行觀察。(2)突出的角膜瘢痕。表T3-3(續(xù))眼科觀察(裂隙燈)<table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table>AN=表現(xiàn)正常。N/A=不適用。參見表T3-4，眼科觀察記分的說明。(1)在每天的第一次給藥之前進行觀察。<table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table>表T3-3(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table>AN=表現(xiàn)正常。N/A=不適用。參見表T3-4，眼科觀察記分的說明。(1)在每天的第一次給藥之前進行觀察。表T3-4眼科觀察記分系統(tǒng)的說明結膜充血1=潮紅、淡紅色主要限于一些角膜緣周注射的眼瞼結膜，但是主要限于眼睛的下部和上部，從4:00至7:00和11:00至1:00的位置。角膜1=透明度的某些損失。僅涉及上皮和/或氣孔的前半。盡管某些混濁可能是明顯的，但下面的結構清楚可見。涉及的角膜表面積1=1-25%面積的間質狀混濁。表T3-5<table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table>注同一行中具有相同的上標的平均值之間的差異是統(tǒng)計學顯著的(p<0.05)。表T3-6受治療的右眼中眼內壓的描述性統(tǒng)計(A.M.讀數(shù))<table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table>注同一行中具有相同的上標的平均值之間的差異是統(tǒng)計學顯著的(p<0.05)。表T3-6(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table>注在同一行中具有相同的上標的平均值之間的差異是統(tǒng)計學顯著的(p<0,05)。表T3-7未治療的左眼中眼內壓的描述性統(tǒng)計(P.M.讀數(shù))<table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table>表3-7(續(xù))未治療的左眼中眼內壓的描述性統(tǒng)計(P.M.讀數(shù))<table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table>注同一行中具有相同的上標的平均值之間的差異是統(tǒng)計學顯著的(p<0.05)。表T3-8受治療的右眼中眼內壓的描述性統(tǒng)計(P.M.讀數(shù))<table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table>表T3-8(續(xù))受治療的右眼中眼內壓的描述性統(tǒng)計(P.M.讀數(shù))<table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table>盡管本發(fā)明的具體實施方案已經(jīng)在以上描述，但本領域技術人員應當理解可以在其上進行多種等價物、修改、替換和變更，而不背離附加的權利要求中所限定的本發(fā)明的精神和范圍。權利要求1、組合物，其包含有效治療或預防對象的青光眼或其進展的量的分離的糖皮質激素受體激動劑(“DIGRA”)、其前藥、其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的酯。2、如權利要求1所述的組合物，其中所述青光眼選自原發(fā)性開角型青光眼、原發(fā)性閉角型青光眼、繼發(fā)性開角型青光眼、繼發(fā)性閉角型青光眼、色素性青光眼、新生血管性青光眼、人工晶狀體青光眼、惡性青光眼、葡萄膜炎青光眼、由外周虹膜前粘連導致的青光眼及其組合。3、如權利要求1或2所述的組合物，其中所述DIGRA包括式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中A和Q獨立地選自未取代的和取代的芳基和雜芳基、未取代的和取代的環(huán)垸基和雜環(huán)烷基、未取代的和取代的環(huán)烯基和雜環(huán)烯基、未取代的和取代的環(huán)炔基和雜環(huán)炔基以及未取代的和取代的雜環(huán)基團；W和W獨立地選自氫、未取代的Q-d5直鏈或支鏈的垸基、取代的d-d5直鏈或支鏈的烷基、未取代的C3-d5環(huán)垸基以及取代的C3-d5環(huán)烷基；W選自氫、未取代的CrC,5直鏈或支鏈的垸基、取代的d-d5直鏈或支鏈的垸基、未取代的C3-d5環(huán)烷基和雜環(huán)垸基、取代的C3-ds環(huán)垸基和雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基團；B包括羰基、氨基、二價烴或雜烴基；E是羥基或氨基;D不存在或包括羰基、-NH-或-NR'-，其中R'包括未取代的或取代的d-C15直鏈或支鏈的烷基；其中W和W—起可以形成未取代的或取代的C3-C15環(huán)垸基。4、如權利要求3所述的組合物，其中所述組合物同包含至少一種糖皮質激素的另一種組合物相比，導致對象中至少一種不良副作用的水平更低，其中兩種所述組合物都用于治療、控制、減輕、改善或緩解炎癥病征。5、如權利要求3所述的組合物，其中所述至少一種不良副作用的所述水平通過體外試驗確定。6、如權利要求4所述的組合物，其中所述至少一種不良副作用的所述水平在體內確定。7、如權利要求4所述的組合物，其中所述至少一種糖皮質激素選自地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、甲羥松、曲安西龍、曲安奈德、氟米龍、氯替潑諾碳酸乙酯、其生理學上可接受的鹽、其組合、及其混合物。8、如權利要求4所述的組合物，其中所述至少一種不良副作用選自青光眼、白內障、高血壓、高血糖癥、高脂血癥和血膽固醇過多。9、-如權利要求4所述的組合物，其中所述至少一種不良副作用的水平是在選自組合物首次向對象給藥并在對象中存在之后的約14天、約30天、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月和約6個月的時間測定。10、如權利要求9所述的組合物，其中所述DIGRA具有式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中A和Q獨立地選自被至少一個鹵原子、氰基、羥基或d-Cu)烷氧基取代的芳基和雜芳基；R1、尺2和^獨立地選自未取代的和取代的Q-Q烷基;B是d-C5亞垸基；D是-NH-或-NR'-基團，其中R'是CrCs烷基；且E是羥基。11、如權利要求1或2所述的組合物，其中所述DIGRA具有式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中A包括被鹵原子取代的二氫苯并呋喃基；Q包括被Q-Cu)烷基取代的喹啉基或異喹啉基；R'和R"獨立地選自未取代的和取代的Q-Cs烷基；B是d-C3亞烷基；D是-NH-基團；E是羥基；且R3包括完全鹵代的d-do院基o12、如權利要求1或2所述的組合物，其中所述DIGRA具有式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中A包括被氟原子取代的二氫苯并呋喃基；Q包括被甲基取代的喹啉基或異喹啉基；W和I^獨立地選自未取代的和取代的Ci-C5垸基；B是d-C3亞烷基；D是-NH-基團；E是羥基；且113包括三氟甲基。13、如權利要求1或2所述的組合物，其中所述DIGRA具有式II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中W和RS獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、Ci-Qo垸氧基、未取代的Crd。直鏈或支鏈的垸基、取代的d-Cu)直鏈或支鏈的烷基、未取代的C3-do環(huán)垸基以及取代的C3-do環(huán)浣基。14、如權利要求1或2所述的組合物，其中所述DIGRA具有式III<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>其中R"和RS獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C廣Cu)烷氧基、未取代的C,-Cu)直鏈或支鏈的烷基、取代的d-Cn)直鏈或支鏈的烷基、未取代的C3-Cu)環(huán)烷基以及取代的C3-do環(huán)烷基。15、如權利要求1或2所述的組合物，其中所述DIGRA具有式IV16、如權利要求15所述的組合物，其進一步包含另外的抗炎劑，所述抗炎劑選自非甾體抗炎藥("NSAID")、過氧化物酶體增殖子-激活受體("PPAR")配體、抗組胺藥、促炎細胞因子的拮抗劑、促炎細胞因子的抑制劑、氧化氮合酶抑制劑、其組合、及其混合物。17、如權利要求1或2所述的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中A是任選地獨立地被1-3個取代基取代的芳基，所述取代基獨立地選自Cr(V烷基、C2-Q烯基、C2-CV炔基、CrCV烷酰基、(33-<:8環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、Q-C5垸氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；,-Cs烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、crc5烷基氨基羰基氧基、c,-c5二烷基氨基羰基氧基、C,-C5垸酰基氨基、d-C5烷氧基羰基氨基、C,-C5垸基磺酰基氨基、氨基磺酰基、Q-C5垸基氨基磺酰基、d-C5二垸基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被C,-Q烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地取被CrC5垸基代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CVC5垸硫基;R1和R2各自獨立地是氫或CrC5烷基；W是三氟甲基；B是d-Cs垸基、(VC5烯基或C2-Cs炔基，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，B的各個取代基獨立地是d-C3烷基、羥基、卣素、氨基或氧代；D不存在；E是羥基；和Q是氮雜吲哚基，其任選地獨立地被1-3個取代基取代，其中Q的各個取代基獨立地是Q-Cs烷基、C2-CV烯基、C2-Q炔基、C3-Q環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CVC5烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；rC5垸氧基羰基、CrC5垸酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5垸基氨基羰基氧基、CrC5二烷基氨基羰基氧基、Q-C5烷酰基氨基、CrC5烷氧基羰基氨基、CrCs烷基磺?；被?、氨基磺?；?、d-C5烷基氨基磺?；-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或其中氮原子任選地獨立地被CVCs烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被CVC5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CVCs烷硫基，其中Q的各個取代基任選地獨立地被1-3個選自CrC3烷基、CVC3垸氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基的取代基取代。18、如權利要求1或2所述的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中A是芳基或雜芳基，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自C,-C5垸基、C2-Cs烯基、CrCV塊基、C,-C3垸?；3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-Cs烷氧基、CVC5烯氧基、C2-Cs炔氧基、芳氧基、?；?、C,-(V烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5烷基氨基羰基氧基、d-C5二垸基氨基羰基氧基、C-Cs垸酰基氨基、cvcv烷氧基羰基氨基、d-Q烷基磺?；被被酋；?、d-C5烷基氮基磺?；rC5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被Q-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被CrC5垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrC5烷硫基；R'和W各自獨立是氫或d-C5烷基，或者W和W與其共同連接的碳原子一起形成C3-Cs螺環(huán)烷基環(huán)；B是亞甲基或羰基；R3是碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-d-C8烷基、芳基-d-Q烷基、芳基-Q-C8鹵代烷基、雜環(huán)基-CrQ烷基、雜芳基-d-Q垸基、碳環(huán)-C2-Cs烯基、芳基-C2-Q烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-Q烯基，各自被1-3個取代基任選地獨立地取代；D是-NH-基團；E是羥基，禾口Q包括甲基化的苯并噁嗪酮。19、如權利要求1或2所述的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中A是芳基或雜芳基、各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自Q-C5烷基、C2-C5烯基、C2-CV炔基、d-C3烷酰基、CrC8環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CrQ烷氧基、C2-CV烯氧基、CVCV炔氧基、芳氧基、?；?、CrC5垸氧基羰基、芳?；被驶?、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、d-C5烷基氨基羰基氧基、CrC5二烷基氨基羰基氧基、CVC5烷?；被?、CpC5垸氧基羰基氨基、CrCs烷基磺?；被?、氨基磺酰基、crc5垸基氨基磺酰基、crc5二垸基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被CrC5垸基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C,-C5垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CVCV烷硫基；W和W各自獨立是氫或d-C5烷基，或者Ri和f與其共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)；113是三氟甲基；B是C,-C5烷基、CVC5烯基或C2-CV炔基，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，其中B的各個取代基獨立地是d-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；D不存在；E是羥基，和Q是芳基或雜芳基1-3個取代基，所述取代基獨立地選自d-Cs烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、d-C3烷酰基、C3-Cs環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CrC5垸氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、CrC5烷氧基羰基、芳?；被驶?、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C,-C5烷基氨基羰基氧基、d-C5二垸基氨基羰基氧基、d-Cs垸?；被?、CrC5垸氧基羰基氨基、CrC5烷基磺?；被?、氨基磺?；?、C,-Cs烷基氨基磺酰基、d-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被CKV烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被d-CV烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的Q-C5烷硫基，其中Q的各個取代基任選地獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自CrC3烷基、CVC3烷氧基、酰基、d-C3硅垸基氧基、d-Cs烷氧基羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、其中氮原子任選地獨立地被Q-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子被d-C5烷基任選地獨立地取代的脲基和三氟甲基。20、如權利要求1或2所述的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中A是芳基、雜芳基或CrC,5環(huán)烷基，各自被1-3個取代基任選地獨立地取代，所述取代基獨立地選自C,-C5烷基、C2-Q烯基、C2-CV炔基、Q-C3烷?；?、Q-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-Cs烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、d-C5垸氧基羰基、芳?；被驶?、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrCV烷基氨基羰基氧基、C,-C5二烷基氨基羰基氧基、d-C5烷酰基氨基、d-C5垸氧基羰基氨基、d-C5垸基磺?；被?、氨基磺酰基、CrC5烷基氨基磺?；?、d-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被C,-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C,-C5垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-Cs烷硫基；R'和W各自獨立地是氫、d-C5烷基、Cs-d5芳基垸基，或者W和R2與其共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)；!13是三氟甲基；B是羰基或亞甲基，.其任選地獨立地被1或2個選自d-Cs烷基、羥基和鹵素的取代基取代；D不存在；E是羥基或氨基，其中氮原子任選地獨立地被d-Cs烷基單-或二-取代；和Q包括吡咯垸、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、1H-吡啶-4-亞基胺、lH-喹啉-4-亞基胺、吡喃、四氫吡喃、1，4-二氮雜環(huán)庚烷、2,5-二氮雜二環(huán)并[2.2.1]庚垸、2，3,4,5-四氫苯并[b][l,4]二氮雜草、二氫喹啉、四氫喹啉、5，6,7，8-四氫-lH-喹啉-4-酮、四氫異喹啉、十氫異喹啉、2,3-二氫-lH-異吲哚、2，3-二氫-lH-吲哚、色原烷、1，2，3，4-四氫喹噁啉、1,2-二氫吲唑-3-酮、3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪、4H-苯并[1,4]噻嗪、3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噻嗪、1,2-二氫苯并[d][l,3]噁嗪4-酮、3，4-二氫苯并[1，4]噁嗪4-酮、3H-喹唑啉4-酮、3,4-二氫-lH-喹噁啉-2-酮、lH-喹啉-4-酮、1H-喹唑啉4_酮、iH-[l，5]萘啶-4-酮、5,6，7,8-四氫-lH-[l,-5]萘啶-4-酮、2,3-二氫-111-[1，5]萘啶-4-酮、1,2-二氫吡啶并[3,2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯并[3，4-c]吡啶-l,3-二酮、1，2-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮或四氫[b][l，4]二氮雜萆酮基團，各自任選地獨立地被l-3個取代基取代，其中Q的各個取代基獨立地是Ci-Cs垸基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C廣Cs烷氧基、CrC5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；-C5烷氧基羰基、Q-Cs垸酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、d-C5烷基氨基羰基氧基、d-C5二烷基氨基羰基氧基、CVC5烷?；被,-Cs垸氧基羰基氨基、C,-Cs烷基磺酰基氨基、C廣C5垸基氨基磺?；,-C5二垸基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被C,-C5垸基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被d-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrC5烷硫基;其中Q的各個取代基任選地獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自C,-C3烷基、d-C3烷氧基、CrC3烷氧基羰基、酰基、芳基、芐基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、羥基、氧代、氰基、其中氮原子任選地獨立地被d-Cs烷基單-或二-取代的氨基、或其中任一氮原子任選地獨立地被d-C5烷基取代的脲基。21、如權利要求1或2所述的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中A是芳基、雜芳基或Cs-d5環(huán)垸基，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自d-Cs烷基、C2-(V烯基、C2-CV炔基、CrC3垸?；?、C3-C8環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-Cs烷氧基、CrC5烯氧基、C2-Cs炔氧基、芳氧基、?；?、Cj-C5垸氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、d-C5垸基氨基羰基氧基、C!-C5二烷基氨基羰基氧基、d-C5垸?；被?、CpC5垸氧基羰基氨基、d-C5垸基磺?；被被酋；?、CVCs垸基氨基磺?；rC5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被CVC5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被c,-cv烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-C5烷硫基；R'和I^各自獨立地是氫、d-CV烷基、C5-Cj5芳基烷基，或者R'和R2與其共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)；W是氫、C,-Q烷基、CVC8烯基、C2-Q炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-CKV烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-d-C8垸基、芳基-d-Q鹵代烷基、雜環(huán)基-C,-Q垸基、雜芳基-d-C8垸基、碳環(huán)-C2-Cs烯基、芳基《2-<:8烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-Q烯基，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，其中R3的各個取代基獨立地是d-C5烷基、C2-Q烯基、C2-CV炔基、C3-Q環(huán)烷基、苯基、d-Cs烷氧基、苯氧基、(VC5烷?；⒎减；?、CrC5烷氧基羰基、d-C5烷?；趸?、氨基羰基氧基、CVC5烷基氨基羰基氧基、Q-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、CrC5垸基氨基羰基、C,-C5二烷基氨基羰基、Q-Cs烷?；被rCs烷氧基羰基氨基、CrC5垸基磺?；被?、C,-Cs烷基氨基磺?；?、d-C5二垸基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被CrC5垸基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被d-C5垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrC5烷硫基；其中RS不能是三氟甲基；B是羰基或亞甲基，其任選地獨立地被選自d-Cs垸基、羥基和鹵素中的一個或兩個取代基取代；D不存在；E是羥基或氨基，其中氮原子任選地獨立地被d-C5烷基單-或二-取代；Q包括吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、1H-吡啶-4-亞基胺、1H-喹啉-4-亞基胺、吡喃、四氫吡喃、1,4-二氮雜環(huán)庚烷、2，5-二氮雜二環(huán)并[2.2.1]庚烷、2，3,4，5-四氫苯并[b][l，4]二氮雜蕈、二氫喹啉、四氫喹啉、5，6,7,8-四氫-lH-喹啉-4-酮、四氫異喹啉、十氫異喹啉、2，3-二氫-lH-異吲哚、2,3-二氫-lH-吲哚、色原烷、1，2,3，4-四氫喹噁啉、1，2-二氫吲唑-3-酮、3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪、4H-苯并[1，4]噻嗪、3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪、l，2-二氫苯并[d][l,3]噁嗪4-酮、3,4-二氫苯并[1,4]噁嗪4-酮、3H-喹唑啉4-酮、3,4-二氫-lH-喹噁啉-2-酮、1H-喹啉-4-酮、1H-喹唑啉4-酮、lH-[l,5]萘啶-4-酮、5，6，7，8-四氫-lH-[l,-5]萘啶-4-酮、2，3-二氫-lH-[l,5]萘啶-4-酮、1,2-二氫吡啶并[3，2-d][1,3]噁嗪-4-酮、吡咯并[3,4-c]吡啶-l,3-二酮、1，2-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮或四氫[b][l,4]二氮雜章酮基團，各自任選地獨立地被l-3個取代基取代，其中Q的各個取代基獨立地是C,-C5烷基、C2-CV席基、C2-CV塊基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CrC5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；-C5垸氧基羰基、Q-Cs烷酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、Q-C5烷基氨基羰基氧基、Q-C5二烷基氨基羰基氧基、CrC5烷酰基氨基、CrC5烷氧基羰基氨基、CrC5垸基磺?；被-C5烷基氨基磺?；?、Q-C5二垸基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被C「C5烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被d-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrQ烷硫基;其中Q的各個取代基任選地獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自C,-C3院基、d-C3垸氧基、Q-C3烷氧基羰基、酰基、芳基、芐基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、羥基、氧代、氰基、其中氮原子任選地獨立地被d-Cs烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被CrCs烷基取代的脲基。22、如權利要求1或2所述的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中A是芳基、雜芳基或C5-ds環(huán)烷基，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自CrCs烷基、C2-Cs烯基、C2-(V炔基、d-C3烷?；3-Q環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-C5烷氧基、CVC5烯氧基、CVC炔氧基、芳氧基、?；-C5垸氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、d-C5烷基氨基羰基氧基、CrC5二烷基氨基羰基氧基、d-C5烷?；被?、d-C5垸氧基羰基氨基、d-C5烷基磺?；被被酋；?、CrC5垸基氨基磺?；rC5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被CrC5垸基或芳考單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-Cs烷硫基；R'和W各自獨立地是氫或C,-CV烷基，或者R'和W與其共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)；W是三氟甲基；B是羰基；D是-NH-基團；E是f5基；禾口Q包括下式的任選地取代的苯基其中X,、X2、X3和X4各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、Q-Cs烷基、C2-Cs烯基、CVC5炔基、d-Cs烷氧基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrC5烷硫基、d-C5烷?；-Cs烷氧基羰基、Q-C5酰氧基、d-Cs垸?；被?、C,-C5氨基甲?；趸?、脲、芳基和其中氮原子可以獨立地被d-C5垸基單-或二-取代的氨基、且其中所述芳基任選地被一個或多個羥基或d-C5烷氧基取代，且其中脲的任一氮原子可以獨立地被d-CV烷基取代；或者Q是芳香族的5-至7-元的單環(huán)，在環(huán)上具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，任選地獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、d-Cs烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、CrC5垸氧基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C廣C5烷硫基、d-C5垸?；?、Q-C5烷氧基羰基、CrCs酰氧基、d-C5烷?；被rCs氨基甲?；趸㈦?、任選地被一個或多個羥基或C,-CV烷氧基取代的芳基及其中氮原子可以獨立地被CrC5烷基單-或二-取代的氨基，且其中脲基的任一氮原子可以獨立地被CrC5烷基取代。23、如權利要求1或2所述的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中A是芳基或雜芳基，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自d-C5烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C,-C3垸?；?、CrC8環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、Q-Cs烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-Cs炔氧基、芳氧基、?；?、C,-C5烷氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、三^^M^^g、M^l^gftg、Crc5^^M^，^ftg、CrC5二;^^氨基羰基氧基、C,-C5烷?；被?、C,-C5烷氧基羰基氨基、C,-C5烷基磺?；被被酋；rC5烷基氨基磺?；-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被d-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被Q-C5垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的Ci-C5烷硫基；R1和R2各自獨立地是氫或CrC5烷基；RS是CVQ垸基、C2-Q烯基、C2-Cs炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-Q-C8垸基、芳基-d-C8垸基、芳基-CrC8鹵代垸基、雜環(huán)基-d-C8烷基、雜芳基-CrC8垸基、碳環(huán)-C2-Cs烯基、芳基-C2-Q烯基、雜環(huán)基-C2-Q烯基或雜芳基-C2-Cs烯基，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，其中RS的各個取代基獨立地是d-CV烷基、C2-Q烯基、C2-Cs炔基、C3-Q環(huán)烷基、苯基、CrCs垸氧基、苯氧基、d-Cs垸酰基、芳?；?、d-C5烷氧基羰基、CrC5垸?；趸?、氨基羰基氧基、CVC5烷基氨基羰基氧基、d-C5二垸基氨基羰基氧基、氨基羰基、CVC5垸基氨基羰基、CrC5二烷基氨基羰基、CrC5垸?；被rC5垸氧基羰基氨基、CrC5烷基磺酰基氨基、CrC5垸基氨基磺?；?、CrC5二垸基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被d-C5烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被d-C5烷基取代的脲基、或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的(VC5烷硫基；其中RS不能是三氟甲基；B是d-Cs亞垸基、C2-Cs亞烯基或C2-Cs亞炔基，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，其中B的各個取代基獨立地是d-C3垸基、羥基、鹵素、氨基或氧代；D不存在；E是羥基；和Q包括任選地獨立地被1-3個取代基取代的氮雜吲哚基，其中Q的各個取代基獨立地是CrCV烷基、C2-Q烯基、C2-CV塊基、C3-Q環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-C5垸氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；,-C5垸氧基羰基、d-C5烷?；趸?、氨基羰基、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5烷基氨基羰基氧基、CrC5二烷基氨基羰基氧基、CrCs垸?；被-CV烷氧基羰基氨基、Q-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺?；?、CrC5烷基氨基磺?；rC5二垸基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被Q-C5垸基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被d-C5垸基取代的脲基、或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-C5烷硫基；其中Q的各個取代基任選地獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自C,-C3烷基、Q-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基。24、如權利要求1或2所述的組合物，其中所述DIGRA具有式I,其中A是芳基或雜芳基，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自C,-Cs烷基、C2-Cs烯基、C2-CV塊基、d-C3垸?；3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-C5垸氧基、C2-Cs烯氧基、C2-(V炔氧基、芳氧基、酰基、CrC5烷氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5垸基氨基羰基氧基、CrC5二烷基氨基羰基氧基、d-C5烷?；被-C5烷氧基羰基氨基、d-Cs烷基磺?；被?、氨基磺?；-C5垸基氨基磺?；?、CVC5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被d-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；W和W各自獨立地是氫或d-C5烷基，或者W和W與其共同連接的碳原子一起形成C3-Cs螺環(huán)垸基環(huán)；W是三氟甲基；B是d-C5亞垸基、C2-C5亞烯基或C2-Cs亞炔基，各自任選地獨立地被l-3個取代基取代，其中B的各個取代基獨立地是d-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；D不存在；E是羥基；禾口Q包括任選地獨立地被1-3個取代基取代的雜芳基，所述取代基獨立地選自CrCs烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、d-C3垸?；?、CrC8環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CpC5浣氧基、C2-Cs烯氧基、C2-Cs炔氧基、芳氧基、?；?、d-C5垸氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、垸基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5垸基氨基羰基氧基、CrC5二垸基氨基羰基氧基、d-C5烷?；被?、CrCs烷氧基羰基氨基、CrCs垸基磺酰基氨基、氨基磺?；?、CrC5烷基氨基磺酰基、d-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被Q-C5垸基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C廠C5垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrCs烷硫基中；其中Q的各個取代基任選地獨立地被l-3個取代基取代，所述取代基選自Q-C3烷基、d-CV烷氧基、?；-C3硅垸基氧基、d-CV烷氧基羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、其中氮原子任選地獨立地被Q-C5垸基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被CrQ烷基取代的脲基或三氟甲基。25、如權利要求1或2所述的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中A是芳基或雜芳基，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自C,-C5垸基、C2-Cs烯基、C2-CV炔基、CrC3垸酰基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CrQ垸氧基、C2-Cs烯氧基、C2-Cs炔氧基、芳氧基、酰基、CrQ烷氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5烷基氨基羰基氧基、CrC5二烷基氨基羰基氧基、CrC5烷?；被?、d-C5烷氧基羰基氨基、Q-C5烷基磺?；被被酋；?、CrC5烷基氨基磺?；?、CrC5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被d-CV烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被cvc5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C1隱C5烷硫基；R1和R2各自獨立地是氫或CVC5垸基；W是氫、C,-Q垸基、C2-Cs烯基、C2-Q炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)隱Ci-Cs院基、梭基、院氧基幾基、芳基-C廣Cs焼基、芳基-Ci-Cs鹵代垸基、雜環(huán)基-d-Cs烷基、雜芳基-C,-C8烷基、碳環(huán)-CVC8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-C8烯基，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，其中R3的各個取代基獨立地是Q-C5垸基、CVC5烯基、C2-CV炔基、CrC8環(huán)垸基、苯基、d-C5烷氧基、苯氧基、d-Cs垸?；⒎减；,-C5烷氧基羰基、d-C5垸?；趸?、氨基羰基氧基、d-C5烷基氨基羰基氧基、CrC5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、CrC5烷基氨基羰基、C,-Q二烷基氨基羰基、d-Cs垸?；被-C5烷氧基羰基氨基、CrC5烷基磺?；被?、CrC5垸基氨基磺?；?、CrCs二垸基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被CVCs烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被d-Cs烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的Q-C5烷硫基；其中RS不能為三氟甲基；B是CrCs亞垸基、C2-C5亞烯基或CrC5亞炔基，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，其中B的各個取代基獨立地是Q-C3烷基、羥基、^素、氨基或氧代；D不存在；E是,5基；禾口Q包括任選地獨立地被1-3個取代基取代的雜芳基，所述取代基獨立地選自CVC5烷基、C2-C5烯基、CrC5炔基、d-C3垸?；?、C3-Q環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-C5烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、d-Cs烷氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5垸基氨基羰基氧基、CrC5二烷基氨基羰基氧基、C,-C5垸?；被?、d-C5垸氧基羰基氨基、CrCs烷基磺?；被?、氨基磺?；?、CrC5垸基氨基磺?；?、CrC5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被CrC5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C,-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-Cs烷硫基；其中Q的各個取代基任選地獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自CKV烷基、d-CV烷氧基、?；?、CrC3硅烷基氧基、d-CV烷氧基羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、其中氮原子任選地獨立地被d-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被d-Cs烷基取代的脲基或三氟甲基。26、如權利要求1或2所述的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中A是芳基或雜芳基，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自CrCV烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、d-C3烷酰基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CVC5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、酰基、Q-C5垸氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5垸基氨基羰基氧基、CrC5二烷基氨基羰基氧基、CVC5垸?；被?、Q-C5烷氧基羰基氨基、d-C5烷基磺?；被?、氨基磺酰基、CrC5烷基氨基磺?；?、CrC5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被CrCs垸基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrC5烷硫基；R1和R2各自獨立地是CrC5烷基，其中一個或兩者獨立地被羥基、CrC5垸氧基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrC5烷硫基、其中氮原子被CrC5烷基或芳基任選地獨立地單-或二-取代的氨基取代；f是氫、CVQ垸基、CrC8烯基、C2-Q炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-CrQ烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-d-Q垸基、芳基-d-Cs鹵代烷基、雜環(huán)基-d-Cs烷基、雜芳基-d-Cs垸基、碳環(huán)-C2-Q烯基、芳基""C2-C8烯基、雜環(huán)基-CVC8烯基或雜芳基-C2-C8烯基，各自任選地獨立地被l-3個取代基取代，其中RS的各個取代基獨立地是C,-CV烷基、C2-Q烯基、C2-C5炔基、C3-Q環(huán)垸基、苯基、d-Cs烷氧基、苯氧基、d-Cs烷?；?、芳?；?、d-C5烷氧基羰基、d-Cs烷?；趸?、氨基羰基氧基、CrC5垸基氨基羰基氧基、CrC5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、Q-C5垸基氨基羰基、C,-C5二垸基氨基羰基、C,-C5烷?；被,-C5垸氧基羰基氨基、C,-C5烷基磺酰基氨基、C,-CV烷基氨基磺?；?、(VC5二烷基氨基磺?；?、卣素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被CVC5烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被d-Cs烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-C5烷硫基；B是Q-C5亞烷基、C2-Cs亞烯基或C2-Cs亞炔基，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，其中B的各個取代基獨立地是d-C3烷基、羥基、卣素、氨基或氧代，D不存在，E是羥基；和Q包括任選地獨立地被1-3個取代基取代的雜芳基，所述取代基獨立地選自Ci-Cs烷基、C2-C5烯基、C2-CV炔基、Q-C3垸酰基、C3-Cs環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CpC5烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；?、CVC5烷氧基羰基、芳?；被驶?、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5烷基氨基羰基氧基、CrC5二烷基氨基羰基氧基、Q-Cs垸?；被-C5烷氧基羰基氨基、CrCs烷基磺?；被?、氨基磺酰基、CrC5垸基氨基磺酰基、CrC5二烷基氨基磺?；?、卣素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被CrQ烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子被CrCs烷基任選地獨立地取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrC5烷硫基中；其中Q的各個取代基任選地獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自d-C3垸基、(VC3烷氧基、?；-C3硅烷基氧基、d-Cs烷氧基羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、其中氮原子任選地獨立地被CVC5垸基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被d-C5垸基取代的脲基或三氟甲基。27、如權利要求1或2所述的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中A是芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-Cs環(huán)烷基，各自任選地獨立地被l-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自Q-C5烷基、C2-C5烯基、C2-CV炔基、C,-C3烷酰基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CVC5浣氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、CrC5垸氧基羰基、芳?；被驶?、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、d-C5烷基氨基羰基氧基、CrC5二烷基氨基羰基氧基、C,-C5垸?；被?、Q-C5垸氧基羰基氨基、d-C5烷基磺?；被?、氨基磺?；?、Q-C5烷基氨基磺?；?、C廣Cs二垸基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子被C,-C5垸基或芳基任選地獨立地單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子被CrC5烷基任選地獨立地取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的Q-C5烷硫基；W和ie各自獨立地是氫、d-Cs垸基、Cs-d5芳基垸基，或者W和R2與其共同連接的碳原子一起形成C3-Q螺環(huán)垸基環(huán)；B是羰基或亞甲基，其任選地獨立地被一個或兩個選自d-C3垸基、羥基和鹵素的取代基取代；RS是三氟甲基；D不存在；E是羥基或其中氮原子任選地獨立地被Q-Cs垸基單-或二-取代的氨基；和Q包括稠合至5-至7-元雜芳基或雜環(huán)基環(huán)的5-至7-元的雜環(huán)基環(huán)，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，其中Q的各個取代基獨立地是d-C5垸基、C2-C5烯基、CVC5炔基、C3-Cs環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CrC5垸氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、酰基、d-Cs烷氧基羰基、CVC5烷?；趸?、氨基羰基、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、CVC5烷基氨基羰基氧基、d-C5二烷基氨基羰基氧基、d-C5垸?；被?、CrC5烷氧基羰基氨基、d-(V烷基磺酰基氨基、d-C5烷基氨基磺?；?、Q-C5二垸基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被CVC5垸基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被<:1-(:5垸基取代的脲基、或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrCs烷硫基；其中Q的各個取代基任選地獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自d-C3烷基、CrC3垸氧基、Q-C3烷氧基羰基、?；⒎蓟?、芐基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、羥基、氧代、氰基、其中氮原子任選地獨立地被CrC5烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C,-C5烷基取代的脲基、或三氟甲基中，其中Q不能為lH-[l,5]萘啶-4-酮。28、如權利要求1或2所述的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中A是芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-C8環(huán)垸基，各自任選地獨立地被l-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自CrCs垸基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C廣C3烷酰基、C3-Q環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-Cs烷氧基、C2-C5烯氧基、CrC5炔氧基、芳氧基、?；rC5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5烷基氨基羰基氧基、CrQ二烷基氨基羰基氧基、d-Cs烷?；被?、d-C5垸氧基羰基氨基、CrCV烷基磺酰基氨基、氨基磺?；?、CrCV烷基氨基磺?；rC5二垸基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被d-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被d-CV烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-Cs烷硫基；Ri和I^各自獨立地是氫、Q-C5垸基、CVd5芳基烷基，或者W和R2與其共同連接的碳原子一起形成C3-Q螺環(huán)烷基環(huán)；B是羰基或亞甲基，其任選地獨立地被一個或兩個選自d-(V烷基、羥基和鹵素的取代基取代；W是氫、CrCs烷基、C2-Q烯基、C2-Q炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-Q-C8垸基、羧基、烷氧基羰基、芳基-CrCs烷基、芳基-d-Cs鹵代烷基、雜環(huán)基-CrC8烷基、雜芳基-d-CV烷基、碳環(huán)-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-C8烯基，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，其中RS的各個取代基獨立地是d-C5烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C3-Cs環(huán)垸基、苯基、Q-C5烷氧基、苯氧基、d-C5垸?；?、芳?；,-C5垸氧基羰基、CrCs烷?；趸被驶趸?、CrCs垸基氨基羰基氧基、Q-Cs二垸基氨基羰基氧基、氨基羰基、CrC5烷基氨基羰基、C,-C5二烷基氨基羰基、CrC5垸?；被?、C,-Cs垸氧基羰基氨基、d-C5烷基磺?；被-C5烷基氨基磺?；,-C5二垸基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被CrC5烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被CrC5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrCV烷硫基，其中W不能是三氟甲基；D不存在；E是羥基或其中氮原子任選地獨立地被CrC5烷基單-或二-取代的氨基；禾口Q包括稠合至5-至7-元雜芳基或雜環(huán)基環(huán)的5-至7-元的雜環(huán)基環(huán)，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，其中Q的各個取代基獨立地是CrC5烷基、C2-Q烯基、CrCV炔基、CVCs環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CrC5烷氧基、C2-CV烯氧基、Q-CV炔氧基、芳氧基、?；rCV烷氧基羰基、C,-C5烷?；趸?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5烷基氨基羰基氧基、d-C5二烷基氨基羰基氧基、Q-C5烷酰基氨基、CrC5烷氧基羰基氨基、d-Cs垸基磺?；被?、d-CV烷基氨基磺酰基、(VC5二垸基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被d-CV烷基單-或二-取代的氨基，其中任一氮原子任選地獨立地被Q-Q烷基取代的脲基、或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrCs垸硫基；其中Q的各個取代基任選地獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自C,-C3烷基、CrC3烷氧基、(VC3烷氧基羰基、酰基、芳基、芐基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、羥基、氧代、氰基、其中氮原子任選地獨立地被CrC5烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子被d-C5垸基任選地獨立地取代的脲基、或三氟甲基，其中Q不能為lH-[l,5]萘啶-4-酮。29、如權利要求1或2所述的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中A是芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-C8環(huán)垸基，各自任選地獨立地被l-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自CrCs烷基、C2-Cs烯基、CrCV炔基、C廣C3烷?；3-C8環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、Q-Cs垸氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、d-Cs烷氧基羰基、芳?；被驶?、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C,-C5烷基氨基羰基氧基、Q-C5二垸基氨基羰基氧基、CrCs烷?；被rCs烷氧基羰基氨基、(VC5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C,-C5烷基氨基磺酰基、d-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被C,-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C,-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-C5烷硫基；W和R2各自獨立地是氫或Q-C5烷基；R3是三氟甲基、B是d-Cs亞垸基、CVC5亞烯基或C2-Cs亞炔基，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，其中B的各個取代基獨立地是d-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；D不存在；E是羥基；和Q包括任選地被1-3個取代基取代的吲哚基，其中Q的各個取代基獨立地是CrC5垸基、CVC5烯基、C2-Q炔基、C3-Q環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、Q-C5烷氧基、CVC5烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；廣Q垸氧基羰基、Q-C5烷?；趸被驶?、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrCV烷基氨基羰基氧基、CrCs二烷基氨基羰基氧基、CrCs烷酰基氨基、d-C5烷氧基羰基氨基、CrCV烷基磺?；被?、氨基磺?；rC5烷基氨基磺?；?、Q-C5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被CrCs烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C,-C5烷基取代的脲基、或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrC5烷硫基；其中Q的各個取代基任選地獨立地被選自CrC3垸基、d-CV烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基的l-3個取代基取代。30、如權利要求1或2所述的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中A是芳基或雜芳基，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自Q-CV烷基、C2-Cs烯基、C2-CV炔基、d-C3烷?；?、CrC8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、Q-Cs烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-Cs炔氧基、芳氧基、?；-C5垸氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、Q-Cs烷基氨基羰基氧基、CrC5二烷基氨基羰基氧基、C,-C5烷?；被-C5垸氧基羰基氨基、d-C5垸基磺?；被?、氨基磺?；,-C5烷基氨基磺?；-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被d-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C廣C5烷硫基；W和R2各自獨立地是氫或Q-C5垸基，或者W和W與其共同連接的碳原子一起形成C3-Q螺環(huán)垸基環(huán)；R3是碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-d-Q烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-d-Q烷基、芳基-d-C8鹵代垸基、雜環(huán)基-d-(V烷基、雜芳基-^-(:8垸基、碳環(huán)-C2-C8烯基、芳基-C2-Q烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-Q烯基，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，其中RS的各個取代基獨立地是Ci-Cs垸基、C2-C5烯基、C2-Q炔基、C3-Cs環(huán)烷基、苯基、CrC5烷氧基、苯氧基、C廣Cs烷酰基、芳?；?、CrC5垸氧基羰基、d-C5烷?；趸被驶趸?、CrC5垸基氨基羰基氧基、d-C5二垸基氨基羰基氧基、氨基羰基、C,-Q烷基氨基羰基、CrQ二烷基氨基羰基、d-C5垸?；被-C5垸氧基羰基氨基、d-C5烷基磺?；被?、d-Cs垸基氨基磺?；!-C5二垸基氨基磺?；⒇账?、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被CrCs烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C,-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-C5烷硫基；B是亞甲基或羰基；D是-NH-基；E是羥基；和Q包括以下基團31、如權利要求1或2所述的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中A是芳基或雜芳基，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自d-CV烷基、C2-CV烯基、C2-CV炔基、d-C3烷酰基、C3-C8環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-Cs烷氧基、CVC5烯氧基、C2-Cs炔氧基、芳氧基、酰基、d-CV烷氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、垸基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5烷基氨基羰基氧基、CrC5二烷基氨基羰基氧基、Q-CV烷酰基氨基、d-C5烷氧基羰基氨基、CrCs烷基磺?；被?、氨基磺?；rC5垸基氨基磺?；?、CrC5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被C,-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的Ci-C5烷硫基；W和R2各自獨立地是氫或Q-C5垸基，或者Ri和W與其共同連接的碳原子一起形成C3-Q螺環(huán)烷基環(huán)；W是三氟甲基、B是d-Cs亞烷基、C2-Cs亞烯基或CVC5亞炔基，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，其中B的各個取代基獨立地是d-C3垸基、羥基、鹵素、氨基或氧代；D不存在；E是-NR6117，其中W和W各自獨立地是氫、d-CV烷基、CVC8烯基、C2-Q炔基、C,-Cs烷氧基、C2-Q烯氧基、C2-Cs炔氧基、羥基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、芳氧基、?；㈦s芳基、碳環(huán)-d-Cs垸基、芳基-C,-Cs烷基、芳基-C,-C8卣代烷基、雜環(huán)基-d-C8烷基、雜芳基-C,-C8垸基、碳環(huán)-C2-C8烯基、芳基-C2-Q烯基、雜環(huán)基-C2-Cs烯基、雜芳基-C2-CV烯基或其中硫原子被氧化成亞砜或砜的C,-C5烷硫基，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，其中RS和W的各個取代基獨立地是d-C5垸基、C2-CV烯基、C2-CV炔基、C3-Cs環(huán)烷基、苯基、d-Cs烷氧基、苯氧基、Q-Cs烷?；?、芳?；?、CrCs烷氧基羰基、d-C5烷?；趸被驶?、d-CV烷基氨基羰基、CrC5二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5垸基氨基羰基氧基、CrC5二烷基氨基羰基氧基、d-C5垸?；被?、Q-C5垸氧基羰基氨基、CpC5烷基磺酰基氨基、氨基磺?；?、CrC5烷基氨基磺酰基、CrC5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被d-C5烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被d-C5烷基取代的脲基、或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的Q-Cs烷硫基；和Q包括任選地獨立地被1-3個取代基取代的雜芳基，其中Q的各個取代基獨立地是CVCs烷基、C2-Cs烯基、C2-CV炔基、C3-Cs環(huán)烷基、雜環(huán)基、—芳基、雜芳基、d-C5烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-Cs炔氧基、芳氧基、?；?、CrC5垸氧基羰基、d-C5垸酰基氧基、氨基羰基、CrC5烷基氨基羰基、d-C5二烷基氨基羰基、氮基羰基氧基、CrC5烷基氨基羰基氧基、CrC5二烷基氨基羰基氧基、Q-C5烷?；被-C5烷氧基羰基氨基、Q-CV烷基磺?；被?、氨基磺酰基、CrC5烷基氨基磺酰基、CrC5二垸基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或其中氮原子任選地獨立地被Q-CV烷基單-或二-取代的氨基；或其中任一氮原子任選地獨立地被d-C5烷基取代的脲基;或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-C5垸硫基，其中Q的各個取代基任選地獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自CVC3烷基、d-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基。32、如權利要求1或2所述的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中A是芳基或雜芳基，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自CKV烷基、C2-CV烯基、C2-Cs炔基、d-C3垸酰基、C3-C8環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、Q-CV烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；?、Cr(V烷氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、垸基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氮基羰基氧基、CrC5烷基氨基羰基氧基、CrC5二烷基氨基羰基氧基、CVC5垸酰基氨基、C,-(V烷氧基羰基氨基、d-Cs烷基磺?；被?、氨基磺酰基、CrC5垸基氨基磺?；?、CrC5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被CKV烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被CrC5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C廣C5烷硫基；W和R2各自獨立地是氫或d-CV烷基，或者Ri和W與其共同連接的碳原子一起形成C3-Q螺環(huán)垸基環(huán)；fe是d-Q烷基、C2-Cs烯基、C2-Q炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-C,-Cs烷基、羧基、垸氧基羰基、芳基-d-Q烷基、芳基-d-Q鹵代烷基、雜環(huán)基-d-C8烷基、雜芳基-d-Cs烷基、碳環(huán)-C2-Cs烯基、芳基-C2-Q烯基、雜環(huán)基-C2-Q烯基或雜芳基-C2-C8烯基，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，其中RS的各個取代基獨立地是d-CV烷基、C2-CV烯基、CVC5炔基、CrC8環(huán)烷基、苯基、d-Cs烷氧基、苯氧基、CrC5烷?；?、芳?；?、d-CV烷氧基羰基、d-C5烷?；趸?、氨基羰基氧基、d-CV烷基氨基羰基氧基、CrC5二垸基氨基羰基氧基、氨基羰基、Q-C5烷基氨基羰基、CrC5二垸基氨基羰基、CrC5烷酰基氨基、CrC5烷氧基羰基氨基、CrC5垸基磺?；被?、CrC5烷基氨基磺?；?、d-C5二烷基氨基磺酰基、卣素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被CrC5烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被d-Cs烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-Cs烷硫基，其中RS不能是三氟甲基；B是C,-C5亞烷基、C2-Cs亞烯基或C2-Cs亞炔基，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，其中B的各個取代基獨立地是C,-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代，D不存在，E是-NWr7，其中116和117各自獨立地是氫、C廣Q烷基、C2-CV烯基、C2-Q炔基、d-Q垸氧基、C2-Cs烯氧基、C2-Cs炔氧基、羥基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、芳氧基、酰基、雜芳基、碳環(huán)-C,-C8烷基、芳基-c,-cv烷基、芳基-CVCs鹵代烷基、雜環(huán)基-C,-Q烷基、雜芳基-CrCs烷基、碳環(huán)-CVC8烯基、芳基-C2-CV烯基、雜環(huán)基-C2-CV烯基、雜芳基-C2-Q烯基或其中硫原子被氧化成亞砜或砜的d-Q烷硫基，各自任選地獨立地被1-3個取代基取代，其中rs和W的各個取代基獨立地是CrC5烷基、C2-Cs烯基、C2-CV炔基、C3-C8環(huán)垸基、苯基、d-Cs垸氧基、苯氧基、d-Cs烷酰基、芳?；?、C,-Cs垸氧基羰基、Q-C5烷?；趸?、氨基羰基、CrC5烷基氨基羰基、C,-C5二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、d-Cs烷基氨基羰基氧基、CrC5二烷基氨基羰基氧基、C,-c5烷?；被?、CrC5垸氧基羰基氨基、CrCs烷基磺?；被?、氨基磺?；?、CrC5烷基氨基磺酰基、CrC5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨立地被d-CV烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C,-C5垸基取代的脲基、或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-Cs烷硫基;和Q包括任選地獨立地被1-3個取代基取代的雜芳基，其中Q的各個取代基獨立地是d-Cs烷基、C2-Cs烯基、CrCV炔基、C3-Q環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-CV烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；廣C5烷氧基羰基、Q-C5烷酰基氧基、氨基羰基、d-C5烷基氨基羰基、d-C5二垸基氨基羰基、氨基羰基氧基、CrC5垸基氨基羰基氧基、CrC5二烷基氨基羰基氧基、CrCV烷?；被?、d-C5垸氧基羰基氨基、CrCs烷基磺?；被?、氨基磺?；?、CrC5烷基氨基磺?；?、CrC5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或其中氮原子任選地獨立地被CrCs垸基單-或二-取代的氨基；或其中任一氮原子任選地獨立地被CrQ垸基取代的脲基;或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-C5烷硫基，其中Q的各個取代基任選地獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自CVCV烷基、d-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基。33、如權利要求1或2所述的組合物，其進一步包含另外的抗炎劑，所述抗炎劑選自NSAID、PPAR配體、抗組胺藥、促炎細胞因子的拮抗劑、促炎細胞因子的抑制劑、氧化氮合酶抑制劑、其組合、及其混合物。34、如權利要求7所述的組合物，其進一步包含另外的抗炎劑，所述抗炎劑選自NSAID、PPAR配體、抗組胺藥、促炎細胞因子的拮抗劑、促炎細胞因子的抑制劑、氧化氮合酶抑制劑、其組合、及其混合物。35、如權利要求34所述的組合物，其中所述另外的抗炎劑選自PPAR配體、促炎細胞因子的抑制劑、及其組合。36、如權利要求12所述的組合物，其進一步包含另外的抗炎劑，所述抗炎劑選自NSAID、PPAR配體、抗組胺藥、促炎細胞因子的拮抗劑、促炎細胞因子的抑制劑、氧化氮合酶抑制劑、其組合、及其混合物。37、如權利要求13所述的組合物，其進一步包含另外的抗炎劑，所述抗炎劑選自NSAID、PPAR配體、抗組胺藥、促炎細胞因子的拮抗劑、促炎細胞因子的抑制劑、氧化氮合酶抑制劑、其組合、及其混合物。38、如權利要求15所述的組合物，其進一步包含另外的抗炎劑，所述抗炎劑選自NSAID、PPAR配體、抗組胺藥、促炎細胞因子的拮抗劑、促炎細胞因子的抑制劑、氧化氮合酶抑制劑、其組合、及其混合物。39、如權利要求36所述的組合物，其中所述另外的抗炎劑包含氧化氮合酶。40、如權利要求37所述的組合物，其中所述另外的抗炎劑包含氧化氮合酶。41、DIGRA、其前藥、其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的酯在制備用于治療或預防青光眼或其進展的藥物中的應用。42、如權利要求41所述的應用，其中所述DIGRA具有式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中A和Q獨立地選自未取代的和取代的芳基和雜芳基、未取代的和取代的環(huán)烷基和雜環(huán)烷基、未取代的和取代的環(huán)烯基和雜環(huán)烯基、未取代的和取代的環(huán)炔基和雜環(huán)炔基、以及未取代的和取代的雜環(huán)基團；W和W獨立地選自氫、未取代的d-Q5直鏈或支鏈的烷基、取代的d-ds直鏈或支鏈的烷基、未取代的C3-ds環(huán)烷基、以及取代的Crds環(huán)烷基；W選自氫、未取代的Q-d5直鏈或支鏈的烷基、取代的d-d5直鏈或支鏈的烷基、未取代的C3-C,5環(huán)烷基和雜環(huán)烷基、取代的C3-d5環(huán)烷基和雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基團；B包括羰基、氨基、二價烴或雜烴基；E是羥基或氨基；D不存在或包括羰基、-NH-或-NR'-，其中R'包括未取代的或取代的CVd5直鏈或支鏈的烷基；其中W和W—起可以形成未取代的或取代的C3-C15環(huán)烷基°43、如權利要求42所述的應用，其進一步包括使用另外的抗炎劑用于制備。44、如權利要求43所述的應用，其中所述另外的抗炎劑選自NSAID、PPAR配體、其組合、及其混合物。45、如權利要求41所述的應用，其中所述DIGRA、其前藥、其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的酯包含在如權利要求4、5及8-34之一所述的組合物中。46、制備用于治療或預防青光眼或其進展的組合物的方法，所述方法包括提供DIGRA、其前藥、其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的酯;和將所述DIGRA、其前藥、其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的酯和藥學上可接受的載體組合以生成所述組合物。47、如權利要求46所述的方法，其中所述DIGRA具有式IR1R2R3其中A和Q獨立地選自未取代的和取代的芳基和雜芳基、未取代的和取代的環(huán)垸基和雜環(huán)烷基、未取代的和取代的環(huán)烯基和雜環(huán)烯基、未取代的和取代的環(huán)炔基和雜環(huán)炔基以及未取代的和取代的雜環(huán)基團中；R'和W獨立地選自氫、未取代的Q-d5直鏈或支鏈的垸基、取代的d-C,5直鏈或支鏈的烷基、未取代的CVQ5環(huán)垸基、以及取代的C3-C,5環(huán)垸基中；W選自氫、未取代的Crds直鏈或支鏈的烷基、取代的d-d5直鏈或支鏈的垸基、未取代的C3-ds環(huán)垸基和雜環(huán)烷基、取代的C3-ds環(huán)烷基和雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基團中；B包括羰基、氨基、二價烴或雜烴基；E是羥基或氨基；D不存在或包括羰基、-NH-或-NR'-，其中R'包括未取代的或取代的Crd5直鏈或支鏈的烷基；并且其中W和W—起可以形成未取代的或取代的C3-C,5環(huán)垸基。48、如權利要求46所述的方法，其中所述DIGRA具有式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中A和Q獨立地選自被至少一個卣原子、氰基、羥基或CrCu)烷氧基取代的芳基和雜芳基；R1、W和RS獨立地選自未取代的和取代的CrC5烷基中；B是d-C5亞烷基；D是-NH-或-NR'-基團，其中R'是CKV烷基；且E是輕基o49、如權利要求46所述的方法，其中所述DIGRA具有式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中A包括被鹵原子敢代的二氫苯并呋喃基；Q包括被d-do烷基取代的喹啉基或異喹啉基；W和R"獨立地選自未取代的和取代的d-C5烷基中；B是CrC3亞烷基;D是-NH-基團；E是羥基;并且R3包括完全卣代的CrC1()焼基。50、如權利要求46所述的方法，其中所述DIGRA具有式II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中W和RS獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、CrCn)烷氧基、未取代的Crdo直鏈或支鏈的垸基、取代的直鏈或支鏈的烷基、未取代的C3-Cn)環(huán)垸基以及取代的C3-Q。環(huán)烷基。51、如權利要求46所述的方法，其中所述DIGRA具有式III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中W和RS獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、d-Cu)烷氧基、未取代的C,-Ch)直鏈或支鏈的烷基、取代的d-d。直鏈或支鏈的烷基、未取代的C3-do環(huán)烷基、以及取代的C3-do環(huán)垸基。52、如權利要求46所述的方法，其中所述DIGRA具有式IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>53、如權利要求41所述的應用，其進一步包括在所述制備中使用另一種治療劑或預防劑以治療、減輕或預防增加的眼內壓、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的喪失、或者兩者。54、如權利要求53所述的應用，其中所述另一種治療劑或預防劑選自乙酰膽堿酯酶抑制劑、毒蕈堿膽堿能激動劑、碳酸酐酶抑制藥、前列腺素類似物、卩-腎上腺素能拮抗劑、(x-腎上腺素能激動劑、滲透劑及其組合。全文摘要用于治療或預防青光眼或其進展的組合物，其包含分離的糖皮質激素受體激動劑(“DIGRA”)，其前藥、其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的酯。所述組合物可以包含另外的抗炎劑并可以被配制用于局部施用、注射或植入。其可以和針對降低眼內壓的其他治療組合使用。文檔編號A61K31/00GK101528208SQ200780039241公開日2009年9月9日申請日期2007年8月24日優(yōu)先權日2006年8月31日發(fā)明者S·P.·巴特爾斯申請人:博士倫公司