專利名稱：：含有抗泡沫調(diào)味劑的可食用水溶性膜的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可食用的水溶性膜，更具體地說，涉及包含傳統(tǒng)防沫劑或消泡劑替代品的可食用的水溶性膜。相關(guān)技術(shù)的背景薄膜可用作攜帶諸如藥物、藥品等活性成分的遞送系統(tǒng)。然而，在歷史上，薄膜和從其制備藥物遞送系統(tǒng)的方法有許多不利特征，從而不能實(shí)際應(yīng)用。Fuchs等的到期美國(guó)專利號(hào)4,136，145("Fuchs")公開了摻入藥學(xué)活性成分的薄膜?？蓪⑦@些薄膜制成薄片，干燥，然后切割成各劑量。"Fuchs"的內(nèi)容宣稱制造了包含水溶性聚合物、表面活性劑、調(diào)味劑、甜味劑、增塑劑和藥物的組合的均勻薄膜。據(jù)稱這些所述的柔韌薄膜可用于口服、局部或腸道應(yīng)用。"Fuchs"公開的具體應(yīng)用的例子包括將這些薄膜施加于身體的粘膜區(qū)域，包括口、直腸、陰道、鼻和耳區(qū)域。然而，對(duì)根據(jù)Fuchs所公開的方法制備的薄膜進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)這種薄膜有粒子團(tuán)聚或聚集，即自團(tuán)聚，因而它們本來就不均勻。該結(jié)果可能是Fuchs的方法參數(shù)所致，包括使用較長(zhǎng)的干燥時(shí)間(雖然可能未公開)，從而促進(jìn)分子間引力，對(duì)流作用力，空氣流動(dòng)等進(jìn)而形成這種團(tuán)聚。形成聚集物會(huì)使薄膜組分以及存在的任何活性成分隨機(jī)分布。當(dāng)涉及大劑量時(shí)，薄膜尺寸的些許改變會(huì)導(dǎo)致每片薄膜的活性成分含量極為不同。如果這種薄膜要包含低劑量的活性成分，則薄膜的某些部分可能基本上不含任何活性成分。由于通常將膜薄片切割成單位劑量，因此某些劑量可能不含用于推薦治療的活性成分或含有的量不足。對(duì)于切割薄膜中活性成分的含量，未能獲得高度精確性可能對(duì)患者有害。出于該原因，通過諸如Fuchs等方法形成的劑型可能不符合政府或管理機(jī)構(gòu)，例如美國(guó)食品藥品管理局(FDA)關(guān)于劑型中活性成分變化的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)。目前世界上各種管理當(dāng)局要求劑型中存在的活性成分含量的變化不能超過10%。當(dāng)施用于基于薄膜的劑量單位時(shí)，該標(biāo)準(zhǔn)實(shí)際上要求薄膜均勻。Schmidt的美國(guó)專利號(hào)4，849,246("Schmidt")致力于導(dǎo)致薄膜非均勻性的自我團(tuán)聚問題。Schmidt特別指出Fuchs公開的方法未提供均勻的薄膜并認(rèn)識(shí)到產(chǎn)生非均勻的薄膜必定有礙精確給藥，而上述這些在醫(yī)藥領(lǐng)域尤其重要。Schmidt放棄了單層薄膜，例如Fuchs所述的可提供精確劑型的想法，而是試圖通過形成多層薄膜解決該問題。此外，他的方法是多步驟方法，這樣增加了成本和復(fù)雜性而且對(duì)于商品化應(yīng)用不實(shí)際。其它美國(guó)專利直接致力于常規(guī)薄膜形成技術(shù)中固有的粒子自團(tuán)聚和非均勻性的問題。Horstmann等的美國(guó)專利5,629,003和Zerbe等的美國(guó)專利5，948，430在克服非均勻性的努力中先分別摻入額外成分，即凝膠形成體(gelformer)和多元醇，從而增加該薄膜的粘度再干燥以圖降低薄膜中諸成分的聚集。這些方法的缺點(diǎn)在于需要額外成分，這會(huì)轉(zhuǎn)化成額外成本和制備步驟。此外，兩種方法都采用常規(guī)耗時(shí)的干燥方法，例如利用干燥爐、烘干道(dryingtunnel)、真空干燥器或其它這樣的干燥設(shè)備的高溫空氣浴。盡管利用粘度調(diào)節(jié)劑，但干燥時(shí)間長(zhǎng)會(huì)促進(jìn)活性成分和其它輔劑團(tuán)聚。這些方法還有使活性成分，即藥物或維生素C或其它成分長(zhǎng)期接觸水分和升高溫度的危險(xiǎn)，從而使其無效或甚至有害。除了關(guān)注長(zhǎng)期接觸水分期間活性成分會(huì)降解外，常規(guī)干燥方法本身不能提供均勻薄膜。常規(guī)加工期間的熱接觸時(shí)間長(zhǎng)度常稱為"熱史(heathistory)"，這種熱的施加方式對(duì)得到的薄膜產(chǎn)品的形成和形態(tài)有直接影響。常規(guī)干燥方法尤其難以獲得均勻性，而適于摻入藥物活性成分的較厚的膜是理想的。較厚的均勻膜更難以獲得，因?yàn)槟さ谋砻婧湍さ膬?nèi)部在干燥期間不能同時(shí)經(jīng)歷相同的外部條件。因此，觀察到用這種常規(guī)加工制備的較厚的膜顯示出由對(duì)流和分子間作用力所致的非均勻結(jié)構(gòu)并且需要水分大于4分的含量常隨時(shí)間而干擾藥物，從而導(dǎo)致效力問題，并且因此導(dǎo)致在終產(chǎn)物中的不一致性。常規(guī)干燥方法通常包括利用干燥爐、烘干道等的強(qiáng)制熱空氣。獲得均勻膜的困難與成膜組合物的流變學(xué)特性和水蒸發(fā)的方法直接相關(guān)。當(dāng)聚合物水溶液的表面接觸高溫空氣流時(shí)，例如成膜組合物從熱空氣爐通過，表面的水立即蒸發(fā)從而在該表面上形成聚合物膜或外皮。這封閉了該表面以下的其余水性成膜組合物，從而構(gòu)成屏障，其余的水在蒸發(fā)時(shí)必須迫使自己通過該屏障以形成干燥薄膜。隨著薄膜外的溫度持續(xù)升高，該薄膜表面下積聚水蒸氣壓力，使該薄膜表面拉伸，最終該薄膜表面裂開使得水蒸氣逸出。一旦水蒸氣逸出，聚合物膜薄膜重新形成，重復(fù)該過程直至該薄膜完全干燥。薄膜表面的反復(fù)破壞和再形成的結(jié)果稱為"連鎖效應(yīng)"，從而產(chǎn)生不平整，因而不均勻的薄膜。取決于聚合物，表面常密封得太緊以致于其余的水難以除去，從而導(dǎo)致很長(zhǎng)的干燥時(shí)間，較高溫度和高能耗。其它因素，例如混合技術(shù)也在制備適用于商品化和規(guī)章批準(zhǔn)的藥物薄膜中起作用。混合過程中或在隨后的薄膜制備過程中，空氣可截留在組合物中，從而在干燥階段隨水分蒸發(fā)而在薄膜產(chǎn)品中留下孔隙?？紫吨車谋∧こＫ荩瑥亩鴮?dǎo)致薄膜表面不平整，并由此導(dǎo)致最終薄膜產(chǎn)品不均勻。即使氣泡在薄膜中導(dǎo)致的孔隙未塌陷，還是會(huì)影響均勻性。該情形還提供非均勻膜，其中非均勻分布的空間是被膜組合物所占據(jù)的占據(jù)空間。以上述及的專利無一致力于或提出解決引入薄膜的空氣所致問題的方案。制備用作遞送系統(tǒng)的薄膜的另一目的是盡可能減少材料或組分。因?yàn)楸∧こ７浅１。y以摻入高負(fù)載量的活性成分同時(shí)維持薄膜的均勻性。影響薄膜的均勻性的另一個(gè)因素是防止薄膜中的氣泡?？衫梅滥?或消泡組分促進(jìn)除去成膜組合物中的空氣，例如截留的空氣。這種截與的空氣會(huì)導(dǎo)致不均勻的薄膜。防沫/消泡組分通常具有低親水性/親脂性平衡。換言之，它們常是油性的。常規(guī)防沫/消泡組分的一個(gè)實(shí)例是二甲基硅油(simethicone)。二甲基硅油是含聚二甲基硅氧垸重復(fù)單元的完全甲基化的線形硅氧烷聚合物和二氧化硅的混合物，所述聚二甲基硅氧烷用三甲基硅氧垸基(trimethylsiloxy)封5端單元穩(wěn)定。該混合物通常含有卯.5-99%聚甲基硅氧烷和.4-7%二氧化硅?；旌衔锸遣蝗苡谒幕疑?、半透明的粘性液體。當(dāng)分散在水中時(shí)，二甲基硅油沿表面擴(kuò)散，從而形成低表面張力的薄膜。因此，二甲基硅油降低溶液中的氣泡，例如泡沫的表面張力，從而導(dǎo)致它們破裂。二甲基硅油的功能模擬了水中油和醇的雙重作用。例如，在油性溶液中，任何截留的氣泡可更快速而方便地升至表面并消散，因?yàn)橛托砸后w的密度低于水溶液。另一方面，已知醇/水混合物能降低水密度以及降低水的表面張力。因此，該混合溶液內(nèi)被截留的任何氣泡也會(huì)消散。二甲基硅油通過降低截留在水溶液內(nèi)的任何氣泡的表面能以及降低水溶液的表面張力而用作防沫/消泡組分。然而，防沫/消泡組分本身有時(shí)也可導(dǎo)致不均勻的薄膜。由于防沫/消泡組分的性質(zhì)，它們可導(dǎo)致產(chǎn)物有色斑，即半透明膜中的透明斑點(diǎn)。因此，需要用于膜產(chǎn)品的方法和組合物，該方法和組合物可利用盡可能少的材料或組分并在薄膜的全部區(qū)域提供基本上無自團(tuán)聚的均勻異質(zhì)性。發(fā)明概述本發(fā)明提供可食用的水溶性薄膜?？墒秤玫乃苄员∧ぐ辽僖环N水溶性聚合物和抗泡沫調(diào)味劑，其中該薄膜不含添加的防沫劑或消泡劑。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，以薄膜的重量計(jì)，抗泡沫調(diào)味劑的存在量是約0.1-20重量％。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，以薄膜的重量計(jì)，抗泡沫調(diào)味劑的存在量是約0.5-15重量％。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，抗泡沫調(diào)味劑是基于水果或芳香物質(zhì)或樹皮的。在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，抗泡沫調(diào)味劑選自薄荷醇、櫻桃薄荷醇(cherrymenthol)、肉桂薄荷(cinnamint)、留蘭香、薄荷、橙味調(diào)味劑、天然紅莓和它們的組合。在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，抗泡沫調(diào)味劑包含8-12個(gè)碳原子，至少一個(gè)末端二甲基和非末端OH基團(tuán)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，水溶性聚合物包括選自下組的聚合物纖維素材料、聚環(huán)氧乙垸、多糖、樹膠、蛋白質(zhì)、淀粉、葡聚糖和它們的組合。在另一實(shí)施方式中，水溶性聚合物選自下組羧甲基纖維素、.羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚環(huán)氧乙垸和它們的組合。在另一實(shí)施方式中，水溶性聚合物選自下組阿拉伯樹膠(gumarabic)、黃原膠、黃蓍膠、阿拉伯膠(acacia)、鹿角菜膠、瓜爾豆膠、豆角膠(locustbeangum)、果膠、海藻酸鹽和它們的組合。在另一實(shí)施方式中，水溶性聚合物選自下組聚葡萄糖、糊精、葡聚糖和它們的組合。薄膜還可包含活性組分。在一個(gè)實(shí)施方式中，活性組分選自下組化妝品試劑、藥物試劑、生物活性劑和它們的組合。在另一實(shí)施方式中，以薄膜的重量計(jì)，活性組分的存在量最多約60重量％。薄膜還可包含選自下組的一種或多種試劑味覺掩蔽劑、增塑劑、表面活性劑、乳化劑、增稠劑、粘合劑、冷卻劑、唾液刺激劑、甜味劑、抗微生物劑和它們的組合。本發(fā)明的另一方面提供制備基本上均勻的薄膜組合物的方法。該方法包括a)制備含有水溶性聚合物、抗泡沫調(diào)味劑和極性溶劑的成膜組合物；b)真空下混合所述成膜組合物；C)澆鑄所述成膜組合物；和d)通過受控干燥過程除去所述極性溶劑。本發(fā)明的可食用的水溶性薄膜在薄膜的全部區(qū)域提供基本上無自團(tuán)聚的均勻異質(zhì)性。通過使用抗泡沫調(diào)味劑代替常規(guī)抗泡沫劑，本發(fā)明薄膜具有均勻的外觀而沒有色斑。通過避免加入常規(guī)抗泡沫劑，本發(fā)明薄膜還可容納加入的活性成分。附圖簡(jiǎn)述圖1顯示了含有本發(fā)明單位劑量薄膜的包裝的側(cè)視圖。圖2顯示了各含有本發(fā)明的單獨(dú)單位劑型的兩個(gè)毗鄰相連包裝的頂視圖，該兩個(gè)包裝由可撕開的穿孔隔開。圖3顯示了以層疊構(gòu)型設(shè)置的圖2所示毗鄰相連包裝的側(cè)視圖。圖4顯示了用于分配包裝的單位劑型的分配器的透視圖，所示分配器含有7是本發(fā)明的相連單位劑量包裝的輥的示意圖。圖6是適合于制備預(yù)混合物、加入活性成分和隨后形成薄膜的設(shè)備的示意圖。圖7是適合于干燥本發(fā)明薄膜的設(shè)備的示意圖。圖8是本發(fā)明干燥過程的順序圖示。圖9是本發(fā)明連續(xù)相連的區(qū)的干燥設(shè)備的示意圖。圖IO是本發(fā)明獨(dú)立區(qū)的干燥設(shè)備的示意圖。發(fā)明詳述本發(fā)明提供可食用的水溶性薄膜。該薄膜包含至少一種可溶性聚合物。此外，與常規(guī)薄膜不同，本發(fā)明薄膜不含加入的防沫劑或消泡劑。本發(fā)明利用抗泡沫調(diào)味劑以提供無自團(tuán)聚的均勻薄膜。出于本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)"無自團(tuán)聚的均勻異質(zhì)性"指由除了極性溶劑外的一種或多種組分形成的本發(fā)明薄膜能顯著減少(即很少或沒有)薄膜內(nèi)組分發(fā)生團(tuán)聚或聚集，而這是在通過常規(guī)干燥方法，例如利用干燥爐、烘干道、真空干燥器或其它這樣的干燥裝置的高溫空氣浴形成薄膜時(shí)通常發(fā)生的。本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)"異質(zhì)性"包括摻入一種組分例如聚合物，以及組分組合例如聚合物和活性成分的薄膜。均勻異質(zhì)性包括基本上^F存在用于形成薄膜的常規(guī)混合和熱干燥方法中常見的團(tuán)聚體或聚集體。此外，本發(fā)明薄膜的厚度基本上均勻，而這也是采用干燥水基聚合物系統(tǒng)所用的常規(guī)干燥方法不能提供的。厚度不均勻有害地影響組分在給定薄膜的全部區(qū)域上的分布均勻性。通過適當(dāng)選擇的聚合物和極性溶劑的組合(任選包含活性成分以及本領(lǐng)域己知的其它填充劑)來制備本發(fā)明的薄膜產(chǎn)品。通過利用選擇的澆鑄或沉積方法和受控的干燥過程，這些薄膜在其內(nèi)部提供了無自團(tuán)聚的組分均勻異質(zhì)性。受控的干燥過程包括但不限于利用通過引用納入本文的Magoon的美國(guó)專利號(hào)4，631,837("Magoon")公開的設(shè)備，以及穿過底部基板和底部加熱板的熱空氣沖擊(hotairimpingement)。獲得本發(fā)明薄膜的另一干燥技術(shù)是沒有受控的氣8如紅外線和射頻射線(即微波)。.干燥過程的目的是提供干燥薄膜的方法，從而避免諸如所述的"連鎖效應(yīng)"等復(fù)雜情況，這些復(fù)雜情況與常規(guī)干燥方法有關(guān)，這些情況中首先干燥薄膜的上表面而將水分截留在內(nèi)部。在常規(guī)電爐干燥方法中，隨著后來截留在內(nèi)部的水分蒸發(fā)，通過破裂打開和隨后再形成而改變了頂表面。本發(fā)明避免了這些復(fù)雜情況，通過首先干燥薄膜的底表面或者防止在干燥薄膜深處之前在薄膜的頂表面形成聚合物膜(外皮)來提供均勻薄膜。這可通過將熱施加于薄膜的底表面而基本上沒有頂部氣流，或者通過引入受控的微波以蒸發(fā)薄膜內(nèi)的水或其它極性溶劑(同樣基本上沒有頂部氣流)來實(shí)現(xiàn)?；蛘撸衫闷胶獾牧黧w流動(dòng)，例如平衡氣流實(shí)現(xiàn)干燥，其中控制底部和頂部的氣流以提供均勻薄膜。在這種情形中，導(dǎo)向薄膜頂部的氣流不會(huì)產(chǎn)生因氣流產(chǎn)生的作用力而導(dǎo)致濕薄膜中存在的粒子運(yùn)動(dòng)的情形。此外，優(yōu)選控制導(dǎo)向在薄膜底部的氣流，從而該薄膜不會(huì)因空氣的作用力而上掀。薄膜上或薄膜下的不受控氣流可在最終薄膜產(chǎn)物中產(chǎn)生非均勻性。還可適當(dāng)調(diào)節(jié)頂表面周圍區(qū)域的濕度水平以防止過早閉合或聚合物表面結(jié)膜。這種干燥薄膜的方式有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。其中有干燥時(shí)間較快和較均勻的薄膜表面，以及組分在薄膜的任何給定區(qū)域均勻分布。此外，干燥時(shí)間較快能在薄膜內(nèi)部快速產(chǎn)生粘性，進(jìn)一步促使組分均勻分布并減少最終薄膜產(chǎn)物中的組分團(tuán)聚。優(yōu)選在約10分鐘或更短時(shí)間內(nèi)，或更優(yōu)選在約5分鐘或更短時(shí)間內(nèi)干燥薄膜。當(dāng)人們的注意力集中在降低組合物組分團(tuán)聚時(shí)，本發(fā)明產(chǎn)生特別均勻的薄膜產(chǎn)物。通過避免在混合過程中引入空氣和消除過多的空氣，選擇聚合物和溶劑以提供可控的粘度并以快速方式從底部開始干燥薄膜，從而得到薄膜。本發(fā)明的產(chǎn)物和方法依賴于制備薄膜的各步驟之間的相互作用，從而提供顯著減少在薄膜內(nèi)部的組分自團(tuán)聚的薄膜。具體地說，這些步驟包括用于形成薄膜的特定方法，從而防止組合物混合物包含氣泡，控制成膜組合物的粘度和干燥薄膜的方法。更具體地說，當(dāng)活性成分在選擇的極性溶劑中不可溶時(shí)，混合物中組分的粘度較高尤其有用，從而能防止活性成分發(fā)生沉淀。然而，粘度一定不要太高而妨礙或阻止選擇的澆鑄方法，優(yōu)選包括逆輥涂布(reverseroll9coating),因?yàn)槟芴峁┖穸然旧弦恢碌谋∧?。除了薄膜或成膜組分或基質(zhì)的粘度，本發(fā)明還考慮了實(shí)現(xiàn)理想的薄膜均勻性的其它因素。例如，獲得穩(wěn)定的懸液，從而能防止固體(例如藥物粒子)在非膠態(tài)應(yīng)用時(shí)的沉降。本發(fā)明提供的一種方案是平衡顆粒的密度(pp)和液相的密度(p,)并增加液相的粘度(w。對(duì)于隔離的粒子，斯托克斯定律將粘性液體中剛性球體的最終沉降速度(Vo)與半徑(r)相關(guān)，如下所示V0=(2grr)(pp-p,然而，粒子濃度高時(shí)，局部粒子的濃度會(huì)影響局部的濃度和密度。懸液粘度與固體體積分?jǐn)?shù)有強(qiáng)烈的函數(shù)關(guān)系，粒子-粒子和粒子-液體相互作用進(jìn)一步阻礙沉降速度。例如，Stokian分析顯示摻入第三相(分散的空氣或氮?dú)?會(huì)促進(jìn)懸液穩(wěn)定性。此外，根據(jù)固體體積分?jǐn)?shù)，增加粒子數(shù)量導(dǎo)致受阻礙的沉降效應(yīng)。在稀釋的粒子懸液中，沉降速度v可表示為v/V。=1/(1+K(p)其中K:常數(shù)，(P是分散相的體積分?jǐn)?shù)。懸浮在液相中的粒子多導(dǎo)致速度降低。粒子幾何特性也是重要因素，因?yàn)榱Ｗ映叽鐣?huì)影響粒子-粒子流動(dòng)相互作用。類似地，懸液的粘度依賴于分散固體的體積分?jǐn)?shù)。對(duì)于無相互作用的球形粒子的稀釋懸液，懸液粘度可如下表示|^/(_10=1+2.5(()其中^是連續(xù)相的粘度，())是固體體積分?jǐn)?shù)。體積分?jǐn)?shù)較高時(shí)，分散體的粘度可如下表示|a/(i0=1+2.5cp+C!cp2+C2cp3+.....其中C是常數(shù)。液相的粘度至關(guān)重要，優(yōu)選通過將液體組合物定制成屈服應(yīng)力值低的粘彈性非牛頓流體來改進(jìn)粘度。這等同于產(chǎn)生靜止的高粘度連續(xù)相。形成粘彈性或高度結(jié)構(gòu)化流體相提供粒子沉降額外的抵抗力。此外，可通過盡可能降低粒子-粒子相互作用來控制絮凝或團(tuán)聚。凈效應(yīng)可以是能保存均勻的分散相。將水膠體加入懸液的水相可提高粘度，依據(jù)水膠體的類型、其濃度和粒子10組成、幾何形狀、大小和體積分?jǐn)?shù)，可產(chǎn)生粘彈性并能提供穩(wěn)定性。需要通過在高粘度介質(zhì)中選擇最小的實(shí)際粒徑，即<500pm來控制分散相的粒徑分布。存在低剪切速率下的輕微屈服應(yīng)力或彈性體也可誘導(dǎo)永久穩(wěn)定性，而與表觀粘度無關(guān)?？蓮那?yīng)力值計(jì)算臨界粒子直徑。以孤立的球形粒子為例，通過給定粘度的介質(zhì)的沉降產(chǎn)生的最大剪切應(yīng)力可計(jì)算為t最大=3Vn/2r。對(duì)于假塑性流體，在該剪切應(yīng)力范圍的粘度在牛頓穩(wěn)定水平(Newtonianplateau)的剪切速率粘度為0。對(duì)于制備要加入薄膜澆鑄機(jī)械膜(filmcastingmachineryfilm)的預(yù)混合組合物以及在濕膜階段維持該穩(wěn)定性直至充分干燥從而將粒子和基質(zhì)鎖定(lock-in)成充分的固體形式以維持均勻性時(shí)，穩(wěn)定的懸浮是重要特征。對(duì)于粘彈性流體體系，必須將產(chǎn)生長(zhǎng)期例如24小時(shí)穩(wěn)定的懸液的流變學(xué)特性與高速薄膜澆鑄操作的要求相平衡。薄膜的理想特性是剪切稀化(shearthinning)或假塑性，因而粘度隨剪切速率增加而降低。依賴于時(shí)間的剪切效應(yīng)，例如觸變性也是有利的。結(jié)構(gòu)恢復(fù)和剪切稀化行為是重要特性，這是薄膜在其形成時(shí)的自流平(sdf-level)的能力。對(duì)本發(fā)明組合物和薄膜的流變學(xué)要求非常嚴(yán)格。這是因?yàn)樾枰趯捈羟兴俾史秶哂锌山邮艿恼扯戎档恼硰椥粤黧w基質(zhì)中產(chǎn)生穩(wěn)定的粒子懸液，例如30-60重量％粒子的懸液?；旌?、抽吸和薄膜澆鑄期間，可能經(jīng)歷的剪切速率范圍是10-105秒—'，而假塑性是優(yōu)選的實(shí)施方式。在薄膜澆鑄或涂布中，對(duì)于形成具有所需均勻性的薄膜的能力，流變學(xué)也是限制因素。剪切粘度、拉伸粘度、粘彈性、結(jié)構(gòu)恢復(fù)將會(huì)影響薄膜的質(zhì)量。剪切稀化假塑性流體的流平的示范性例子可推導(dǎo)為a(n-i/n)=a。一—((n-i)/(2n-l))(T/K)1/n(2r:A)(3+n)/nh(2n+1)/nt其中a是表面波幅度(surfacewaveamplitude),a。是初始幅度，入是表面粗糙度的波長(zhǎng)，"n"和"K"是粘度冪律指數(shù)(viscositypowerlawindices)。在該實(shí)例中，流平行為與粘度有關(guān)，隨n降低而增加并隨K增加而降低。本發(fā)明的薄膜或成膜組合物優(yōu)選具有非常快速的結(jié)構(gòu)恢復(fù)，S卩，在加工期間形成薄膜時(shí)，其不會(huì)崩解或其結(jié)構(gòu)和組成均勻性變得不連續(xù)。這種非?？焖俚慕Y(jié)構(gòu)恢復(fù)延遲了粒子沉降和沉淀。此外，本發(fā)明的薄膜或成膜組合物優(yōu)選是剪切稀化的假塑性流體?？紤]到諸如粘度和彈性等特性，這種流體有利于薄膜形成和均勻性。因此，組分混合物中的均勻性取決于許多變量。如本文所述，組分的粘度、混合技術(shù)和所得混合組合物及濕澆鑄薄膜的流變學(xué)特性是本發(fā)明的重要方面。此外，控制粒徑和顆粒形狀是進(jìn)一步的考慮方面。顆粒的大小優(yōu)選粒徑為小于或等于150微米，例如小于或等于IOO微米。此外，這種粒子可以是球形、基本上球形或非球形，例如形狀不規(guī)則的粒子或橢圓狀的粒子。優(yōu)選橢圓狀粒子或橢球體，因?yàn)榕c球形粒子相比，它們因沉降程度低而能在成膜基質(zhì)中維持均勻性。除了加入抗泡沫調(diào)味劑(下面進(jìn)一步論述)外，在混合階段可采用許多技術(shù)以防最終薄膜中包含氣泡。為提供終產(chǎn)物中基本上沒有氣泡形成的組合物混合物，優(yōu)選控制混合速度以防混合物產(chǎn)生空穴而將空氣吸入混合物。最后，還可將先混合物靜置足夠的時(shí)間而使氣泡逸出再干燥薄膜以實(shí)現(xiàn)減少氣泡。本發(fā)明方法優(yōu)選先形成不含活性成分，例如藥物粒子的成膜組分的母料。將活性成分加入母料的較小混合物中，然后立即澆鑄。因此，可將母料預(yù)混合物靜置較長(zhǎng)時(shí)間而不用考慮藥物或其它成分的不穩(wěn)定性。當(dāng)要形成除任何添加劑和活性成分外還包含成膜聚合物和極性溶劑的基質(zhì)時(shí)，可通過多個(gè)步驟進(jìn)行。例如，可將諸成分一起加入或制備預(yù)混合物。預(yù)混合物的優(yōu)點(diǎn)在于可事先混合除活性成分外的所有成分，而在將形成薄膜前加入活性成分。對(duì)于長(zhǎng)期接觸水、空氣或另一種極性溶劑時(shí)可能降解的活性成分，這尤其重要。圖6顯示適合于制備預(yù)混合物，加入活性成分和隨后形成薄膜的設(shè)備20。將含有成膜聚合物、極性溶劑和除藥物活性成分外的任何其它添加劑的預(yù)混合物或母料22加入母料加料罐24。優(yōu)選先在混合器(未顯示)中形成諸成分的預(yù)混合物或母料22，再將它們加入母料加料罐24。然后可控地將預(yù)定量的母料經(jīng)第一計(jì)量泵26和控制闊門28輸入第一或第二混合器或二者(30，30')中。然而，本發(fā)明不限于利用兩個(gè)混合器，30、30'，可以適當(dāng)使用任何數(shù)量的混合器。此外，本發(fā)明不限于混合器30、30'的任何具體順序，例如圖6所示的平行順序，混合器的其它順序或布置，例如串聯(lián)或并聯(lián)和串聯(lián)的組合也適用。將所需用量的藥物或其它成分，例如調(diào)味劑通過混合器30、30'各自的開口32、32'加入至所需混合器。預(yù)混合物或母料22在混合器30、30'中的停留時(shí)間宜盡可能短。雖然優(yōu)選藥物完全分散在預(yù)混合物或母料22中，但停留時(shí)間過長(zhǎng)可導(dǎo)致藥物浸出或溶解，特別是在可溶性藥物的情形中。因此，與用于形成預(yù)混合物或母料22的初步混合器(未顯示)相比，混合器30、30，常較小，即停留時(shí)間較短。藥物與母料預(yù)混合物混合足夠的時(shí)間以提供均勻的基質(zhì)后，將一定量的均勻基質(zhì)通過第二計(jì)量泵34、34'加入盤36。計(jì)量輥38決定了薄膜42的厚度，并將其施加于涂布輥。薄膜42最終在基板44上形成，通過支持輥(supportroller)46運(yùn)走。盡管適當(dāng)?shù)幕旌衔镎扯染鶆蛐院土Ｗ拥姆€(wěn)定懸浮以及澆鑄方法在形成組合物和薄膜以促進(jìn)均勻性的初始步驟中是重要的，但干燥濕薄膜的方法也重要。雖然這些參數(shù)和特性初始有助于均勻性，但受控快速干燥方法確保維持均勻性直至薄膜干燥。'然后采用受控底部干燥(方法)或受控微波干燥(方法)干燥濕薄膜，優(yōu)選如本文所述在薄膜48的頂部(露出的)表面沒有外部氣流或熱存在。受控的底部干燥(方法)或受控的微波干燥(方法)有利于蒸氣從薄膜釋放而沒有現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)。不采用常規(guī)從頂部對(duì)流空氣干燥，因?yàn)樵摲椒ㄔ诒∧さ淖钌喜糠珠_始干燥，從而形成針對(duì)流體流動(dòng)，例如汽化蒸氣和熱流，例如用于干燥的熱能的屏障。這樣干燥的上部分成為進(jìn)一步蒸氣釋放的屏障，同時(shí)其下的部分被干燥，從而獲得不均勻的薄膜。如前所述，可采用少許頂部空氣流動(dòng)以促進(jìn)本發(fā)明薄膜干燥，但必須不能產(chǎn)生在薄膜中導(dǎo)致粒子運(yùn)動(dòng)或連鎖效應(yīng)的狀況，二者均導(dǎo)致不均勻性。如果釆用頂部空氣，其應(yīng)與底部空氣干燥平衡以免不均勻性并防止薄膜在輸送帶上上掀。當(dāng)?shù)撞繗饬饔米髦饕稍飦碓炊敳繗饬魇谴我稍飦碓磿r(shí)，平衡頂部和底部氣流是合適的。少許頂部氣流的優(yōu)點(diǎn)是能從薄膜除去逸出的蒸氣從而有助于整體干燥過程。然而，利用任何頂部氣流或頂部干燥必須平衡許多因素，包括但不限于組合物的流變學(xué)特性和加工的機(jī)械問題。任何頂部流體流動(dòng)，例如空氣必須不能影響成膜組合物的固有粘度。換言之，頂部空氣流不能破壞、扭曲或者物理干擾組合物的表面。此外，空氣速度優(yōu)選低于薄),即低于使得液體在成膜組合物中運(yùn)動(dòng)的任何作用力水平。對(duì)于薄或低粘度組合物，必須采用低空氣速度。對(duì)于厚的或高速組合物，可采用較高空氣流速，此外，優(yōu)選空氣速度低，從而能避免形成的薄膜在組合物上有任何上掀或其它運(yùn)動(dòng)。此外，本發(fā)明薄膜可含有對(duì)溫度敏感的粒子，例如可能是揮發(fā)性的調(diào)味劑，或低降解溫度的藥物。在這些情形中，可降低干燥溫度，同時(shí)增加干燥時(shí)間以充分干燥本發(fā)明的均勻薄膜。此外，與頂部千燥相比，底部干燥還易于導(dǎo)致薄膜內(nèi)部溫度較低。與頂部干燥相比，在底部干燥中，蒸發(fā)的蒸氣更易于從薄膜中帶走熱量，從而降低薄膜內(nèi)部溫度。這種較低的薄膜內(nèi)部溫度常導(dǎo)致藥物降解減少和某些揮發(fā)物，例如調(diào)味劑的損失降低。薄膜制備期間，可能優(yōu)選高溫干燥薄膜。高熱干燥產(chǎn)生均勻薄膜，并導(dǎo)致薄膜生產(chǎn)效率更高。然而，含有敏感活性組分的薄膜在高溫時(shí)會(huì)面臨降解問題。降解即"化合物的分解...從而顯示確定的中間產(chǎn)物"。TheAmericanHeritageDictionaryoftheEnglishLanguage(美國(guó)英文傳統(tǒng)詞典)(第4版，2000)?；钚越M分的降解通常是不利的，因?yàn)槠鋾?huì)導(dǎo)致活性組分不穩(wěn)定、失活和/或效力降低。例如，如果活性組分是藥物或生物活性物質(zhì)，這可能不利地影響最終藥物產(chǎn)品的安全性或效力。此外，高度揮發(fā)性物質(zhì)在進(jìn)行常規(guī)干燥方法后傾向于從該薄膜中快速釋放。依據(jù)特定的活性組分，活性組分可通過各種途徑而降解，例如水解、氧化和光降解。此外，溫度對(duì)這種反應(yīng)的速度有顯著影響。溫度每增加10°C，降解速度通常翻倍。因此，通常認(rèn)為活性組分接觸高溫會(huì)引發(fā)和/或加速不良降解反應(yīng)。蛋白質(zhì)是長(zhǎng)期接觸高溫會(huì)降解、變性或者變得失活的一類有用活性劑。蛋白質(zhì)在體內(nèi)行使各種功能，例如酶、結(jié)構(gòu)元件、激素和免疫球蛋白。蛋白質(zhì)的實(shí)例包括酶，例如胰酶、胰蛋白酶、胰脂肪酶、胰凝乳蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、枯草菌酶、鏈激酶(streptokinaw)、尿激酶、altiplase、木瓜蛋白酶、菠蘿蛋白酶、淀粉酵素，結(jié)構(gòu)元件，例如膠原、彈性蛋白和白蛋白，激素，例如促甲狀腺素釋放素、促性腺激素釋放因子、促腎上腺皮質(zhì)激素、促皮質(zhì)素、ccl-24促腎上腺皮質(zhì)激素、sometrem、生長(zhǎng)激素、催乳素、促甲狀腺激素、14生長(zhǎng)激素抑制素、加壓素、苯賴加壓素、賴氨酸加壓素、胰島素、胰高血糖素、促胃液素、五肽胃泌素、腸促胰液素、膽囊收縮素促胰酶素，和免疫調(diào)節(jié)劑，其除糖蛋白外還包括多糖，包括可用于抑制和防止惡性細(xì)胞生長(zhǎng)，例如腫瘤生長(zhǎng)的細(xì)胞因子。產(chǎn)生一些有用糖蛋白的合適方法參見全文納入本文的Cannon-Carlson等的美國(guó)專利第6，281，337號(hào)。肽是長(zhǎng)期接觸高溫有可能失活的另一類有用活性劑。達(dá)到IO(TC的溫度通常導(dǎo)致蛋白質(zhì)、某些肽以及核酸降解。例如，一些糖蛋白如果接觸7(TC的溫度30分鐘會(huì)降解。還知道牛提取物的蛋白質(zhì)在這種低溫下會(huì)降解。在該溫度下，DNA也開始變性。然而，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明薄膜在干燥過程中可接觸高溫而不用關(guān)注薄膜制備和形成的本發(fā)明方法導(dǎo)致的降解、活性喪失或過度蒸發(fā)。具體地說，這些薄膜可接觸通常導(dǎo)致活性組分降解、變性或失活的溫度，而不會(huì)產(chǎn)生這些問題。按照本發(fā)明，可控制干燥方式以防活性組分接近有害的熱水平。如本文所述，根據(jù)本發(fā)明的內(nèi)容可制備內(nèi)含物均勻的可流動(dòng)混合物?？闪鲃?dòng)物質(zhì)形成薄膜并干燥時(shí)必須維持均勻性。在本發(fā)明的干燥過程中，幾個(gè)因素能在薄膜內(nèi)產(chǎn)生均勻性同時(shí)維持活性組分處于安全溫度，即低于其降解溫度。第一，本發(fā)明薄膜的熱史極短，通常只是分鐘級(jí)別，因此盡可能降低了總的溫度接觸時(shí)間?？墒芸氐馗稍锉∧ひ苑澜M分發(fā)生團(tuán)聚和遷移，以及防止在內(nèi)部累積熱量。優(yōu)選從底部干燥薄膜。如本文所述，受控的底部干燥可防止在薄膜頂表面形成聚合物薄膜或外皮。隨著熱從薄膜底部向上傳導(dǎo)，液體載體，例如水升至薄膜表面。不存在表面外皮使得液體載體隨溫度升高而快速蒸發(fā)，因此同時(shí)蒸發(fā)冷卻薄膜。由于熱接觸時(shí)間短和蒸發(fā)冷卻，薄膜組分，例如藥物或揮發(fā)性活性組分可維持不受溫度影響。相反，在頂表面結(jié)皮將能量增加的液體載體分子截留在薄膜內(nèi)，從而導(dǎo)致薄膜內(nèi)的溫度升高進(jìn)而使得活性組分接觸可能有害的咼溫。第二，因?yàn)榈撞考訜岷蜎]有表面結(jié)皮因而在薄膜內(nèi)產(chǎn)生熱混合。熱混合通過薄膜中的對(duì)流產(chǎn)生。隨著將熱量施加于薄膜底部，接近底部的液體溫度升高、膨脹并變稀。因此，該較熱的液體上升而較冷的液體占據(jù)其位置。上升時(shí)，較熱的液體與較冷液體混合并與其分享熱量，即轉(zhuǎn)移熱量。隨著該循環(huán)重復(fù)，熱15量在整個(gè)薄膜上傳播。.本發(fā)明的受控干燥方法實(shí)現(xiàn)的穩(wěn)定熱混合在整個(gè)薄膜產(chǎn)生均勻的熱擴(kuò)散。沒有這種熱混合存在下，可產(chǎn)生"熱斑點(diǎn)(hotspot)"。薄膜中的熱袋(pocket)導(dǎo)致在薄膜內(nèi)形成粒子團(tuán)聚或危險(xiǎn)區(qū)域并且隨后形成非均勻性。形成這種團(tuán)聚或聚集是不利的，因?yàn)槠鋵?dǎo)致其中活性組分可能隨機(jī)分布的非均勻性薄膜。這種不均勻分布可導(dǎo)致每塊薄膜的活性組分含量差異大，安全性和效力前景會(huì)有問題。此外，熱混合有助于維持薄膜內(nèi)的總體溫度較低。雖然薄膜表面可接觸高于活性組分發(fā)生分解的溫度，但蓴膜內(nèi)部不會(huì)達(dá)到該溫度。因?yàn)檫@種溫度差異，活性組分不降解。例如，優(yōu)選干燥本發(fā)明薄膜小于或等于10分鐘。在8(TC干燥薄膜10分鐘產(chǎn)生約5'C的溫度差異。這表示干燥IO分鐘后，薄膜內(nèi)的溫度比外部接觸溫度低5"C。然而，在許多情形中，少于IO分鐘的干燥時(shí)間已足夠，例如4-6分鐘。干燥4分鐘伴有約4(TC的溫度差異，干燥6分鐘可伴有約25'C的溫度差異。因?yàn)闇囟炔町惾绱舜螅稍诟邷叵掠行в谠锉∧ざ粫?huì)導(dǎo)致熱敏感活性物質(zhì)降解。圖8是本發(fā)明干燥方法的順序圖示。機(jī)械攪拌后，可將薄膜置于用于干燥過程中連續(xù)熱混合的傳送帶上。如A部分所述，干燥過程開始時(shí)，優(yōu)選在薄膜1經(jīng)傳送帶運(yùn)動(dòng)時(shí)(未顯示)從底部IO加熱它?？赏ㄟ^加熱裝置，例如但不限于圖7所述的干燥器將熱量施加于薄膜。隨著薄膜被加熱，液體載體或揮發(fā)性物質(zhì)("V")開始蒸發(fā)，如向上的箭頭50所示。隨著較熱液體(如箭頭30所示)上升和較冷液體(如箭頭40所示)占據(jù)其位置，熱混合開始。因?yàn)楸∧的頂表面20上未形成外皮，如部分B所示，揮發(fā)性液體繼續(xù)蒸發(fā)50，熱混合30/40繼續(xù)將熱量散布于整個(gè)薄膜。一旦蒸發(fā)掉足夠量的揮發(fā)性液體，熱混合在整個(gè)薄膜1中產(chǎn)生均勻的熱擴(kuò)散。得到的干燥薄膜1是粘彈性固體，如部分C所示。諸組分優(yōu)選鎖定，在整個(gè)薄膜中均勻分布。雖然形成粘彈性(固體)后可能保留少量液體載體，即水，但如果需要可進(jìn)一步干燥薄膜而無粒子運(yùn)動(dòng)。此外，將成膜組合物或基質(zhì)澆鑄成薄膜后，可將粒子或顆粒加入該組合物或基質(zhì)。例如，可先將粒子加入薄膜42再干燥薄膜42。將粒子可控計(jì)量加入薄膜并通過合適的技術(shù)，例如利用醫(yī)生刀片(未顯示)置于薄膜上，該刀片是在邊緣或柔和地接觸薄膜表面并將粒子可控地置于薄膜表面的一種器件。其它合適的但非限制性的技術(shù)包括利用另一個(gè)輥將粒子置于薄膜表面，將粒子噴在薄膜表面上，等等?？蓪⒘Ｗ又糜谙喾幢∧け砻娴囊幻婊騼擅嫔?，即頂部和/或底部薄膜表面。這些粒子優(yōu)選可靠地置于薄膜上，例如包埋在薄膜中。此外，這些粒子優(yōu)選不完全嵌入或不完全包埋入薄膜，而是維持與薄膜表面接觸，例如粒子部分包埋或部分嵌入的情形。粒子可以是任何有用的感官劑、化妝品試劑、藥劑或它們的組合。藥劑優(yōu)選味覺掩蔽劑或控釋藥劑。有用的感官劑包括調(diào)味劑和甜味劑。有用的化妝品試劑包括呼吸清新劑或解充血?jiǎng)?。雖然本發(fā)明方法不限于上述所需干燥的任何特定設(shè)備，但圖7示出一種特別有用的設(shè)備50。干燥設(shè)備50是設(shè)置在基板44上將熱流體例如但不限于熱空氣導(dǎo)向薄膜42底部的噴嘴布置。熱空氣進(jìn)入干燥設(shè)備的入口端52，如矢量54所示，垂直向上朝空氣偏轉(zhuǎn)器56運(yùn)動(dòng)?？諝馄D(zhuǎn)器56使空氣運(yùn)動(dòng)轉(zhuǎn)向以盡可能降低薄膜42上的向上作用力。如圖7所示，當(dāng)空氣通過空氣偏轉(zhuǎn)器56通入并從干燥設(shè)備50的室部分58和58'通過時(shí)，空氣切向?qū)?如矢量60和60'所示)。薄膜干燥時(shí)發(fā)生的上掀現(xiàn)象因熱空氣流基本上與薄膜42呈切向而盡可能降低。雖然將空氣偏轉(zhuǎn)器56描述成輥，但是用于偏轉(zhuǎn)空氣或熱流的其它器件和幾何構(gòu)造也適用。此外，構(gòu)造設(shè)備50的出口端62和62，向下展開。這樣向下展開能提供向下作用力或向下的速度矢量(如矢量64和64'所示)，從而易對(duì)薄膜42提供牽拉或拖拉作用以防薄膜42上掀。薄膜42上掀不僅會(huì)導(dǎo)致薄膜不均勻，而且隨著薄膜42和/或基板44從加工設(shè)備上掀還會(huì)導(dǎo)致無法控制薄膜42的加工。監(jiān)測(cè)和控制薄膜厚度還有助于通過提供厚度一致的薄膜而產(chǎn)生均勻薄膜?？捎昧恳?guī)，例如Beta量規(guī)監(jiān)測(cè)薄膜的厚度?？稍诟稍镌O(shè)備，即干燥爐或烘干道的末端將一量規(guī)與另一量規(guī)連接，以通過反饋回路連通來控制和調(diào)節(jié)涂布設(shè)備的開口，從而能控制均勻的薄膜厚度。一般通過混合適當(dāng)選擇的聚合物和極性溶劑以及需要的任何活性成分或填充劑來形成薄膜產(chǎn)品。以總組合的重量計(jì)，該組合的溶劑含量?jī)?yōu)選至少約3017重量％。將該組合形成的基質(zhì)制成薄膜，優(yōu)選采用輥涂，然后干燥，優(yōu)選采用快速和受控干燥方法以保持薄膜的均勻性，更具體地說，是非自團(tuán)聚的均勻異質(zhì)性。得到的薄膜優(yōu)選含有小于約10重量％的溶劑，更優(yōu)選小于約8重量％的溶劑，甚至更優(yōu)選約6重量％的溶劑，最優(yōu)選約2重量％的溶劑、溶劑可以是水、極性有機(jī)溶劑，包括但不限于乙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲垸或它們的任何組合，對(duì)上述參數(shù)例如但不限于流變性質(zhì)、粘度、混合方法、澆鑄方法和干燥方法的考慮也影響對(duì)本發(fā)明不同組分的材料選擇。此外，對(duì)適當(dāng)材料選擇的考慮提供了本發(fā)明組合物，包括單位面積的藥物和/或化妝品活性組分的差異不超過10%的藥物劑型和/或化妝品劑型或薄膜產(chǎn)品。換言之，本發(fā)明的均勻性由基質(zhì)中存在的藥物和/或化妝品差異不超過10重量％來確定。所述差異優(yōu)選低于5重量％、低于2重量％、低于1重量°/?；虻陀?.5重量％。成膜-聚合物本發(fā)明薄膜產(chǎn)品包含水溶性聚合物組合物。這些薄膜包含至少一種水溶性聚合物，還可包含其它親水性材料。如果需要，這些薄膜還包含水可溶脹或水不溶的聚合物。在一些實(shí)施方式中，水溶性聚合物組合物包含選自以下的親水性材料基于糖類的聚合物、非基于糖類的聚合物、糖醇和它們的組合。在一些實(shí)施方式中，自支持(self-supporting)的薄膜包含水溶性的基于糖類的聚合物。例如，基于糖類的聚合物可以是纖維素或纖維素衍生物。有用的基于糖類的水溶性聚合物的具體例子包括但不限于聚葡萄糖、支鏈淀粉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HPC)、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、藻酸鈉、黃原膠、黃蓍膠、瓜爾豆膠、金合歡樹膠、阿拉伯膠、淀粉、明膠和它們的組合。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，基于糖類的聚合物可以是至少一種纖維素聚合物、聚葡萄糖或它們的組合。薄膜還可包括非基于糖類的水溶性或水不溶的聚合物。不基于糖類的水溶性聚合物的例子包括聚環(huán)氧乙垸、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物和它們的組合。在一些實(shí)施方式中，水溶性聚合物組合物包括糖醇。糖醇可以選自但不限于以下物質(zhì)之一赤蘚醇、山梨醇和木糖醇。有用的水不溶性聚合物的具體例子包括但不限于乙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和它們的組合。在一些實(shí)施方式中，水溶性聚合物組合物包含單獨(dú)的聚環(huán)氧乙烷或聚環(huán)氧乙垸與其它親水性材料的組合。在一些實(shí)施方式中，水溶性聚合物組合物包含聚環(huán)氧乙烷和聚乙烯吡咯垸酮的組合。在其它實(shí)施方式中，水溶性聚合物組合物包含聚環(huán)氧乙垸和聚乙烯醇的組合。在一些其它實(shí)施方式中，水溶性聚合物組合物包含聚環(huán)氧乙垸與纖維素聚合物的組合。例如，水溶性聚合物組合物可包含聚環(huán)氧乙垸和羧甲基纖維素的組合。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，水溶性聚合物組合物包含聚環(huán)氧乙垸和羥丙基纖維素的組合。在有一些實(shí)施方式中，水溶性聚合物組合物包含聚環(huán)氧乙垸和羥丙基甲基纖維素的組合。在其它實(shí)施方式中，水溶性聚合物組合物包含聚環(huán)氧乙垸與糖類或糖醇的組合。例如，水溶性聚合物組合物可包含聚環(huán)氧乙烷與聚葡萄糖的組合。在其它實(shí)施方式中，水溶性聚合物組合物包含聚環(huán)氧乙垸和赤蘚醇的組合。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，水溶性聚合物組合物包含聚環(huán)氧乙烷與山梨醇的組合。在其它實(shí)施方式中，水溶性聚合物組合物包含聚環(huán)氧乙垸和木糖醇的組合。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，水溶性聚合物組合物包含聚環(huán)氧乙烷、羥丙基甲基纖維素和聚葡萄糖的組合。本文所用的短語(yǔ)"水溶性聚合物"及其變體指至少部分溶于液體，例如水的聚合物，優(yōu)選完全或主要溶于液體，或吸附液體。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的薄膜產(chǎn)品在接觸液體時(shí)基本上可溶解。吸附水的聚合物常稱為水可溶脹聚合物。本發(fā)明可用的材料可以是在室溫和其它溫度，例如超過室溫的溫度下為水溶性或水可溶脹的。此外，這些材料可以是在低于大氣壓的壓力下為水溶性或水可溶脹的。水溶性聚合物優(yōu)選是水溶性的或吸水量至少20重量％的水可溶脹的聚合物。吸水量25重量％以上的19水可溶脹聚合物也有用。從這種水溶性聚合物形成的本發(fā)明的膜或劑型優(yōu)選有足夠的水溶性，能在接觸液體后溶解。可用于摻入本發(fā)明薄膜的其它聚合物包括生物可降解聚合物、共聚物、嵌段聚合物和它們的組合。符合上述標(biāo)準(zhǔn)的已知有用的聚合物或聚合物類別是聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚二氧雜環(huán)己垸(polydioxanoe)、聚草酸酯(polyoxalate)、聚(a-酯)、聚酐、聚乙酸酯(polyacetate)、聚己酸內(nèi)酯、聚(原酸酯)、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚(氰基丙烯酸垸酯)和它們的混合物及共聚物。其它有用的聚合物包括L-和D-乳酸的立體聚合物(stereopolymer)、二(對(duì)羧基苯氧基)丙酸和癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己內(nèi)酯共聚物、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚氨酯和(聚(乳酸)的共聚物、聚氨酯和(聚(乳酸)的共聚物、a-氨基酸的共聚物、a-氨基酸和己酸的共聚物、a-芐基谷氨酸酯的共聚物和聚乙二醇的共聚物、琥珀酸酯和聚(乙二醇)的共聚物、聚磷腈、多羥基-鏈烷酸酯和它們的混合物?？紤]了二元和三元系統(tǒng)。，其它有用的特定聚合物包括以Medisorb和Biodel為商品名投入市場(chǎng)的那些聚合物。Medisorb材料由特拉華州威爾明頓市杜邦公司(DupontCompany，Wilmington,Delaware)投入市場(chǎng)，通常鑒定為含有"丙酸，2-羥基-聚合物與含羥基乙酸的羥基聚合物"的"丙交酯/乙交酯共聚物"。四種這樣的聚合物包括丙交酯/乙交酯100L，據(jù)信其是熔點(diǎn)在338-347。F(170-175。C)范圍內(nèi)的100%丙交酯；丙交酯/乙交酯100L,據(jù)信其是熔點(diǎn)在437-455°F(225-235r)范圍內(nèi)的100%乙交酯；丙交酯/乙交酯85/15，據(jù)信其是85%丙交酯和15%乙交酯，熔點(diǎn)在338-347°F(170-175。C)范圍內(nèi)；和丙交酯/乙交酯50/50，據(jù)信其是50%丙交酯和50%乙交酯的共聚物，熔點(diǎn)在338-347。F(170-175°〇)范圍內(nèi)。Biodel材料代表化學(xué)上有差異的各種聚酐家族。雖然可利用各種不同的聚合物，宜先選擇聚合物來提供混合物所需的粘度再進(jìn)行干燥。例如，如果活性劑或其它組分不溶于選擇的溶劑，優(yōu)選能提供更高粘度的聚合物以促進(jìn)保持均勻性。另一方面，如果組分可溶于溶劑，優(yōu)選提供較低粘度的聚合物。聚合物起著影響薄膜粘度的重要作用。粘度是液體的一種性質(zhì)，其控制活性劑在乳液、膠體或懸液中的穩(wěn)定性。基質(zhì)的粘度通常在約400cps-約100,000cps，優(yōu)選約800cps-約60,000cps，最優(yōu)選約l，OOOcps-約40,000cps范圍變化。成膜基質(zhì)的粘度優(yōu)選在啟動(dòng)干燥過程后快速增加。依據(jù)基質(zhì)中的其它組分，粘度可根據(jù)選擇的活性劑組分進(jìn)行調(diào)節(jié)。例如，如果組分在選擇的溶劑中不可溶，可選擇合適的粘度以防組分沉降從而不利地影響所得薄膜的均勻性?？梢圆煌绞秸{(diào)節(jié)粘度。為增加薄膜基質(zhì)的粘度，可選擇高分子量的聚合物或可加入交聯(lián)劑，例如鈣、鈉和鉀的鹽。還可通過調(diào)節(jié)溫度或加入增粘度組分來調(diào)節(jié)粘度。可增加粘度或穩(wěn)定乳液/懸液的組分包括較高分子量的聚合物和多糖及樹膠，包括但不限于藻酸鹽、角叉菜聚糖、羥丙基甲基纖維素、豆角膠、瓜爾豆膠、黃原膠、葡聚糖、阿拉伯膠、吉蘭糖膠和它們的組合。還觀察到單獨(dú)使用時(shí)通常需要增塑劑來獲得柔韌的薄膜的某些聚合物可以組合使用而無需增塑劑，但仍能獲得柔韌的薄膜。例如，當(dāng)組合使用HPMC和HPC時(shí)能提供塑性和彈性適合于制備和保存的柔韌的牢固薄膜。就柔韌性而言，無需額外的增塑劑或多元醇。此外，聚環(huán)氧乙垸(PEO)單獨(dú)使用或與親水性纖維素聚合物和/或聚葡萄糖組合使用時(shí)，可獲得柔韌的牢固薄膜。就柔韌性而言，不需要額外增塑劑或多元醇。與PEO組合使用的合適纖維素聚合物的非限制性例子包括HPC和HPMC。PEO和HPC基本上沒有膠凝溫度，而HPMC的膠凝溫度為58-64。C(購(gòu)自陶氏化學(xué)品公司(DowChemicalCo.)的MethocelEF)。此外，即使基本上不含有機(jī)溶劑，這些薄膜也足夠柔韌，除去有機(jī)溶劑不會(huì)損害薄膜的性質(zhì)。因此，如果沒有溶劑存在，則薄膜中沒有增塑劑。當(dāng)聚合物組分含有合適水平的PEO時(shí)，基于PEO的薄膜還顯示良好的抗撕裂性，很少巻曲或無巻曲及溶解速率高。為獲得所需薄膜性質(zhì)，聚合物組分中PEO的水平和/或分子量可以不同。改變PEO含量會(huì)影響諸如抗撕裂性、溶解速率和粘附傾向性等特性。因此，控制薄膜性質(zhì)的一種方法是改變PEO含量。例如，一些實(shí)施方式中優(yōu)選快速溶解的薄膜。通過改變聚合物組分的含量，可獲得所需的溶解特21性。.按照本發(fā)明，聚合物組分中PEO優(yōu)選為約20重量y。-100重量G/。。在一些實(shí)施方式中，PEO含量?jī)?yōu)選為約1mg-約200mg。親水性纖維素聚合物和/或聚葡萄糖為約0重量％-約80重量％,或者與PEO之比最高為約4:1，優(yōu)選約1:1的比例。在一些實(shí)施方式中，優(yōu)選改變PEO水平以促進(jìn)某些薄膜特性。為獲得抗撕裂性高和溶解速率快的薄膜，聚合物組分中的PEO水平優(yōu)選約50%或更高。為防止粘附，即防止薄膜粘附于口腔上顎，PEO水平優(yōu)選約20%-75%。然而，在一些實(shí)施方式中，可能需要與口腔上顎粘附，例如給予動(dòng)物或兒童。在這種情形中，可利用較高水平的PEO。更具體地說，根據(jù)所需用途，可控制薄膜的結(jié)構(gòu)完整性和溶解，使得該薄膜能粘附于粘膜并易于除去，或牢固粘附而難以去除。PEO的分子量可以不同。增加薄膜的粘膜粘附性可能需要高分子量PEO，例如約4百萬(wàn)。更優(yōu)選分子量可以為約100,000-900,000，更優(yōu)選約100，000-600,000，最優(yōu)選約100，000-300,000。在一些實(shí)施方式中，優(yōu)選在聚合物組分中組合高分子量PEO(600，000-900，000)與低分子量(100,000-300,000)PEO。例如，可通過組合少量高分子量PEO與較大量的低分子量PEO來獲得某些薄膜特性，如溶解速率快和高抗撕裂性。這些組合物優(yōu)選在PEO-混合聚合物組分中含有約60%或更高水平的低分子量PEO。為平衡防止粘附、溶解速率快和良好的抗撕裂性的特性，優(yōu)選的薄膜組合物可包含約50%-75%低分子量PEO，任選與少量高分子量PEO組合，聚合物組分的其余部分含有親水性纖維素聚合物(HPC或HPMC)和/或聚葡萄糖?？蒯尡∧ばg(shù)語(yǔ)"控釋"用來表示活性組分以預(yù)先選擇或所需的速率釋放。該速率依據(jù)應(yīng)用而有所不同。所需速率包括快速或中等釋放分布以及延遲、持續(xù)或順序釋放?？紤]了釋放模式的組合，例如活性組分首先峰值釋放(spikedrelease)然后以較低水平持續(xù)釋放。也考慮了脈沖藥物釋放。.還可以對(duì)選擇用于本發(fā)明薄膜的聚合物進(jìn)行選擇，使活性組分能夠受控崩解。這可通過提供摻有活性組分的基本上不溶于水的薄膜來實(shí)現(xiàn)，這些活性組分隨時(shí)間從該薄膜中釋放。這可通過摻入各種不同的可溶性或不可溶聚合物來實(shí)現(xiàn)，還可包括生物可降解聚合物的組合?；蛘?，可將涂布的控釋活性例子摻入易溶解的薄膜基質(zhì)以實(shí)現(xiàn)服用后活性組分在消化系統(tǒng)中的控釋特性。能控釋活性組分的薄膜對(duì)于含服、牙齦、舌下和陰道施用特別有用。當(dāng)存在粘膜或粘膜液體時(shí)，本發(fā)明薄膜因?yàn)橐诐駶?rùn)并粘附于這些區(qū)域的能力而特別有用。藥學(xué)領(lǐng)域早已知曉，與以固定間隔給予多次單劑量相反，給予單劑量藥物便能以受控方式長(zhǎng)期釋放活性成分是方便的。類似地，也認(rèn)識(shí)到對(duì)于患者和臨床醫(yī)師而言長(zhǎng)期具有一致且均勻的藥物血液水平是有利的。各種緩釋劑型的優(yōu)點(diǎn)是熟知的。然而，除了控釋片劑的那些熟知優(yōu)點(diǎn)外，制備能提供活性組分受控釋放的薄M具有其它優(yōu)點(diǎn)。例如，薄膜不易因疏忽而吸入并能提供增加患者順應(yīng)性，因?yàn)樗鼈儫o需像片劑一樣吞咽。此外，本發(fā)明的某些實(shí)施方式將薄膜設(shè)計(jì)成粘附于口腔和舌頭，在該處它們能可受控地溶解。此外，薄膜不能以控釋片劑的方式壓碎，而這種壓碎方式是導(dǎo)致藥物，例如奧施康定濫用的問題?？蓪⒈景l(fā)明所用的活性組分摻入控釋形式的本發(fā)明薄膜組合物。例如可用聚合物，例如乙基纖維素或聚甲基丙烯酸酯(分別以例如AquacoatECD和EudragitE-100的商品名而商業(yè)購(gòu)得)包衣藥物粒子。還可將藥物溶液吸附在這種聚合物材料上并摻入本發(fā)明薄膜組合物。其它組分，例如脂肪和蠟以及甜味劑和/或調(diào)味劑也可用于這種控釋組合物中?？梢韵妊诒位钚越M分的味道，再摻入薄膜組合物，參見待批PCT申請(qǐng)，其名為UniformFilmsForRapidDissolveDosageFormIncorporatingTaste-MaskingCompositions(用于摻入味覺掩蔽組合物的快速溶解劑型的均勻薄膜)，WO/2003/030883，該申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過引用納入本文?；钚越M分當(dāng)將活性組分引入薄膜，薄膜的均勻分布決定了單位面積上的活性組分分量基本上相同。當(dāng)活性物質(zhì)是藥品，即藥物時(shí)，劑量的精確性尤其有利?？蓳饺氡景l(fā)明薄膜的活性組分包括但不限于藥學(xué)和化妝品活性組分、藥物、藥品、抗原或過敏原，例如豚草花粉、孢子、微生物，包括細(xì)菌，種子、漱口劑組分，例如氯酸鹽或亞氯酸鹽，調(diào)味劑、香料、酶、防腐劑、甜味劑、色素、香料、維生素和它們的組合。本發(fā)明劑型中可包含各種藥品、生物活性物質(zhì)和藥物組合物。有用的藥物的例子包括ace-抑制劑、抗心絞痛藥、抗心律市場(chǎng)藥、抗哮喘藥、抗膽固醇血藥(anti-cholesterolemics)、鎮(zhèn)痛藥、麻醉劑、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗腹瀉制劑、解毒劑、抗組胺、抗高血壓藥、抗炎藥、抗脂劑(anti-lipidagent)、抗狂躁藥、止惡心藥、抗中風(fēng)藥、抗甲狀腺制劑、抗腫瘤藥、抗病毒劑、痤瘡藥物、生物堿、氨基酸制劑、鎮(zhèn)咳藥、抗血尿酸藥(anti-uricemicdmg)、抗病毒藥、合成代謝制劑、全身性和非全身性抗感染劑、抗瘤劑、抗帕金森劑、抗風(fēng)濕劑、食欲刺激劑、生物反應(yīng)修飾劑、血液修飾劑(bloodmodifier)、骨代謝調(diào)節(jié)劑、心血管藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑、膽堿酯酶抑制劑、避孕藥、解充血?jiǎng)嬍程砑觿?、多巴胺受體激動(dòng)劑、子宮內(nèi)膜異位控制劑(endometriosismanagementagent)、酶、勃起機(jī)能障礙療劑、致育劑(fertilityagent)、胃腸藥物、類似療法劑、激素、高鈣血癥和低鈣血癥控制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、偏頭痛制劑、運(yùn)動(dòng)病療劑、肌肉松弛劑、肥胖控制劑、骨質(zhì)疏松制劑、催產(chǎn)藥、抗副交感神經(jīng)藥、擬副交感神經(jīng)藥、前列腺素、精神治療劑、呼吸劑、鎮(zhèn)靜劑、戒煙助劑例如溴隱亭和煙堿、交感神經(jīng)阻滯藥、震顫制劑、尿路藥劑、血管舒張劑、緩瀉藥、抗酸藥、離子交換樹脂、解熱藥、食欲抑制劑、祛痰藥、抗焦慮藥、抗?jié)兯?、抗炎物質(zhì)、冠狀動(dòng)脈舒張劑、腦舒張劑(cerebraldilator)、外周血管舒張劑、擬精神藥物、興奮劑、抗高血壓藥、血管收縮劑、偏頭痛治療劑、抗生素、安定藥、抗精神病藥、抗腫瘤藥、抗凝血藥、抗血栓藥、催眠藥、止吐劑、止惡心藥、抗驚厥劑、神經(jīng)肌肉藥、促血糖和降血糖藥、甲狀腺和抗甲狀24腺制劑、利尿劑、解痙藥、子宮松弛劑(terinerelaxant)、抗肥胖藥、紅細(xì)胞生成藥、抗哮喘藥、咳嗽抑制劑、粘液溶解藥、DNA和遺傳修飾藥及它們的組合?？紤]用于本發(fā)明的治療活性成分的例子包括抗酸劑、H2-拮抗劑和鎮(zhèn)痛劑。例如，可單獨(dú)使用碳酸鈣成分或其與氫氧化鎂和/或氫氧化鋁聯(lián)用來制備抗酸劑。此外，可將抗酸劑與H2-拮抗劑聯(lián)用。鎮(zhèn)痛劑包括阿片類和阿片衍生物，例如羥考酮(以O(shè)xycontin⑧購(gòu)得)、布洛芬、阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚和它們的組合，任選可包含咖啡因。用于本發(fā)明的其它優(yōu)選活性成分的其它優(yōu)選藥物包括止瀉藥，例如ii]imodiumAD、抗組胺、鎮(zhèn)咳藥、解充血藥、維生素和呼吸清新劑。本文考慮使用的合適維生素包括任何常規(guī)已知的維生素，例如但不限于維生素A、B、C和E。單用或聯(lián)合用于感冒、疼痛、發(fā)燒、咳嗽、充血、流涕和過敏的普通藥物，例如對(duì)乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、右美沙芬、鹽酸偽麻黃堿和苯海拉明可包含在本發(fā)明薄膜組合物中。本文還考慮使用抗焦慮藥，例如阿普唑侖(以Xanax⑧購(gòu)得)；抗精神病藥，例如氯扎平(clozopin)(以Clozaril⑧購(gòu)得)和氟哌啶醇(以Haldo,購(gòu)得);非—類固醇抗炎藥(NSAID)，例如雙氯芬酸(dicyclofenacs)(以Voltaren⑧購(gòu)得)和依托度酸(以Lodine⑧購(gòu)得)，抗組胺，例如氯雷他定(以Claritin⑧購(gòu)得)、阿司咪唑(以HismanalTM購(gòu)得)、萘普酮(以Relafen⑧購(gòu)得)和克立馬丁(以Tavist⑧購(gòu)得)；止吐藥，例如鹽酸格拉司瓊(以KytriM)購(gòu)得)和奈比隆(以CesametTM購(gòu)得)；支氣管舒張齊l」，例如Bentolin⑧、硫酸舒喘靈(以Proventil購(gòu)得)；抗抑郁藥，例如鹽酸氟西汀(以Prozac⑧購(gòu)得)、鹽酸舍曲林(以Zoloft⑧購(gòu)得)和鹽酸帕羅西汀(paroxtinehydrochloride)(以Paxil⑧購(gòu)得)；抗偏—頭痛藥，例如Imigra⑧，ACE-抑制劑，例如依那普利拉(以Vasotec⑧購(gòu)得)、卡托普利(以Capoten⑧購(gòu)得)和賴諾普利(以Zestril⑧購(gòu)得)；抗阿爾茨海默病藥，例如麥角溴煙酯；和CaH-拮抗劑，例如硝苯地平(以Procardia⑧和Adalat⑧購(gòu)得)和鹽酸維拉帕米(以Calan⑧購(gòu)得)。勃起功能障礙療劑包括但不限于促進(jìn)血液流向陰莖的藥物和影響自發(fā)神經(jīng)活性，例如增加副交感神經(jīng)(膽堿能)和降低交感神經(jīng)(腎上腺能(adrenersic))活性的藥物。有用的非限制性藥物包括昔多芬，例如Viagra,他達(dá)那非(tadalafils)，例如Cialis,伐地那非，阿撲嗎啡，例如Uprima,鹽酸寧堿，例如Aphrodyne,和前列地爾，例如Caverject。考慮用于本發(fā)明的常用H2-拮抗劑包括西米替丁、鹽酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、乙溴替丁、咪芬替丁、羅沙替丁、匹薩替丁(pisatidine)和羅沙替丁(aceroxatidine)?；钚钥顾釀┏煞职ǖ幌抻谝韵職溲趸X、氨基乙酸二羥鋁、氨基乙酸、磷酸鋁、碳酸二羥鋁鈉、碳酸氫鹽、鋁酸鉍、碳酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式?jīng)]食子酸鉍、堿式硝酸鉍、次水楊酸鉍(bismuthsubsilysilate)、碳酸鈣、磷酸鈣、檸檬酸根離子(酸或鹽)、氨基乙酸、水合硫酸鋁酸鎂(hydratemagnesiumaluminatesulfate)、氫氧化鎂鋁、鋁硅酸鎂、碳酸鎂、甘氨酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、三硅酸鎂、乳固體、單或二堿式磷酸鈣鋁(aluminummono-ordibasiccalciumphosphate)、磷酸三f丐、碳酸氫鉀、酒石酸鈉、碳酸氫鈉、鋁硅酸鎂、酒石酸和鹽。本發(fā)明所用的藥學(xué)活性劑可包括過敏原或抗原，例如但不限于草、樹或豚草的植物花粉；動(dòng)物鱗屑，它們是從貓和其它長(zhǎng)毛動(dòng)物的皮膚和毛發(fā)上脫落的細(xì)小鱗片；昆蟲，例如房屋塵螨、蜜蜂和黃蜂；和藥物，例如青霉素。還可將植物性藥材、草藥和礦物質(zhì)加入薄膜。植物性藥材的例子包括但不限于根、樹皮、葉片、莖、花、果實(shí)、煙草、葵花籽、鼻煙和它們的組合。還可將抗氧化劑加入薄膜以防活性組分降解，特別是活性組分是光敏的情況下。本發(fā)明所用的生物活性物質(zhì)可包括有益細(xì)菌。更具體地說，某些細(xì)菌通常存在于舌頭表面和喉嚨的背面。這種細(xì)菌通過分解在食物上發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)以促進(jìn)食物消化。因此，優(yōu)選將這些細(xì)菌摻入本發(fā)明的口服薄膜產(chǎn)品。還優(yōu)選包含治療呼吸惡臭和相關(guān)口腔護(hù)理情形的活性組分，例如有效抑制微生物的活性組分。因?yàn)榭谇恢写嬖诋a(chǎn)生揮發(fā)性含硫化合物的厭氧細(xì)菌導(dǎo)致呼吸惡臭，抑制這些微生物的組分是理想的。這種組分的例子包括抗微生物劑，例如三氯生、二氧化氯、氯酸鹽和亞氯酸鹽等。亞氯酸鹽，特別是亞氯酸鈉用于口腔護(hù)理組合物，例如口腔清洗劑和牙膏中的應(yīng)用見通過引用納入本文的美702、6，077，502禾卩6,696,047。這種組分的摻入量應(yīng)能有效治療惡臭和相關(guān)的口腔情形。化妝品活性劑可包含呼吸清新化合物，例如薄荷醇，其它調(diào)味劑或芳香劑，特別是用于口腔衛(wèi)生的那些，以及用于牙齒和口腔清潔的活性物質(zhì)，例如季銨堿?？衫蔑L(fēng)味增強(qiáng)劑，例如酒石酸、檸檬酸、香草醛等增強(qiáng)調(diào)味劑的作用。色素添加劑也可用于制備薄膜。這種色素添加劑包括食物、藥物和化妝品色素(FD&C)、藥物與化妝品色素(D&C)或外用藥和化妝品色素(Ext.D&C)。這些色素是染料，它們相應(yīng)的色淀和某些天然和衍生的色素。色淀是吸附到氫氧化鋁上的染料。著色劑的其它例子包括已知的偶氮染料、有機(jī)或無機(jī)顏料或天然來源的著色劑。優(yōu)選無機(jī)顏料，例如鐵或鈦的氧化物，根據(jù)所有組分的重量，其加入濃度為約0.001-10%，優(yōu)選約0.5-3%。調(diào)味劑可選自天然和合成的調(diào)味液。這種試劑的示范性清單包括揮發(fā)性油、合成的調(diào)味油、調(diào)味芳香劑、油、液體、油樹脂或衍生自植物、葉片、花、果實(shí)、莖的提取物和它們的組合?？杉尤牒姓{(diào)味劑的薄膜以提供熱或冷的調(diào)味飲料或湯。這些調(diào)味劑包括但不限于茶和湯調(diào)味劑，例如牛肉和雞(調(diào)味劑)。其它有用的調(diào)味劑包括醛和酯，例如苯甲醛(櫻桃、杏仁)、檸檬醛，即Ct-檸檬醛(檸檬、酸橙)、橙花醛，即卩-檸檬醛(檸檬、酸橙)、正癸醛(橙子、檸檬)、醛C-8(柑橘果實(shí))、醛C-9(柑橘果實(shí))、醛C-12(柑橘果實(shí))、甲苯基醛(櫻桃、杏仁)、2，6-二甲基辛醇(綠色水果)和厶十二醛(dodecenal)(柑橘、橘子)、它們的組合等。甜味劑可選自以下非限制性清單葡萄糖(玉米糖漿)、右旋糖、惰性糖、果糖和它們的組合；糖精及其各種鹽，例如鈉鹽；二肽甜味劑，例如阿斯巴甜；二氫查爾酮化合物、甘草皂苷；甜葉菊fSteviaRebaudiana)(斯替維苷(Stevioside));蔗糖的氯衍生物，例如三氯蔗糖(sucralose);糖醇，例如山梨醇、甘露醇、木糖醇等。還考慮了氫化淀粉水解物和合成甜味劑3，6-二氫-6-甲基-l-l-l，2，3-氧雜噻嗪(oxathiazin)-4-酮-2,2-二氧化物，特別是其鉀鹽(乙酰舒泛鉀)和鈉鹽及鈣鹽，和天然強(qiáng)甜味劑，例如羅漢果(LoHan27Kuo)。還可利用其它甜味劑。.當(dāng)活性物質(zhì)與聚合物在溶劑中組合時(shí)，所形成的基質(zhì)類型取決于活性物質(zhì)和聚合物的溶解性。如果活性物質(zhì)和/或聚合物在選擇的溶劑中可溶，其可形成溶液。然而，如果諸組分不可溶，可將基質(zhì)分類為乳液、膠體或懸液。劑量本發(fā)明的薄膜產(chǎn)品能容納寬范圍量的活性成分。這些薄膜能提供精確的劑量(.由薄膜的大小和初始聚合物/水組合中活性成分的濃度決定)，而無論所需劑量是高還是極低。因此，依據(jù)摻入薄膜的活性成分或藥物組合物的類型，活性成分含量可以高達(dá)約300mg，優(yōu)選最高約150mg或低至微克范圍，或其間的任何含量。本發(fā)明的薄膜產(chǎn)品和方法良好適合于高效、低劑量藥物。這可通過薄膜的高度均勻性實(shí)現(xiàn)。因此，優(yōu)選低劑量藥物，特別是活性成分的更強(qiáng)效外消旋混合物?？古菽{(diào)味劑本發(fā)明薄膜還包含至少一種抗泡沫調(diào)味劑。本文定義的抗泡沫調(diào)味劑是能同時(shí)作用于薄膜調(diào)味并防止和/或從成膜組合物中除去空氣，例如截留的空氣的組分。加入抗泡沫調(diào)味劑，而不是傳統(tǒng)防沫劑或消泡劑。因此，本發(fā)明薄膜不加入防沫劑或消泡劑。術(shù)語(yǔ)"消泡劑"通常用于描述在泡沫已經(jīng)形成后減少泡沫的試劑。術(shù)語(yǔ)"防沫劑"通常用于描述防止在加工過程中泡沫形成的試劑。出于本申請(qǐng)的目的，這些術(shù)語(yǔ)可互換使用。本領(lǐng)域熟知常規(guī)消泡劑/防沫劑。參見，例如McCutcheon的FunctionalMaterials(功能材料)，NorthAmericanEdition/InternationalEdition2005Annuals(北美編輯/國(guó)際編輯2005年刊)，第2巻，TheManufacturingConfectionerPublishingCo.(糖果制造商出版公司)，"Defoamers(消泡劑)"，通過引用納入本文。許多防沫劑/消泡劑是基于硅酮或油的。二甲基硅油是一種熟知的防沫劑/消泡劑。為防止在本發(fā)明薄膜中形成氣泡，可在真空下實(shí)施混合步驟。然而，一旦混合步驟完成并且薄膜溶液回復(fù)至正常氣壓條件，空氣會(huì)重新引入至混合物或與混合物接觸。在許多情形中，細(xì)小的氣泡會(huì)再次被截留在該聚合物粘性溶液內(nèi)。將抗泡沫調(diào)味劑摻入成膜組合物可顯著減少或消除氣泡形成。通常在混合后加入調(diào)味劑，因?yàn)檎婵障禄旌蠒?huì)導(dǎo)致某些調(diào)味劑的作用降低。然而，由于抗泡沫調(diào)味劑不僅用于調(diào)味薄膜，還能減少泡沫，優(yōu)選先加入抗泡沫調(diào)味劑再將其它組分混合入成膜溶液。以此方式，抗泡沫調(diào)味劑既能防止泡沫形成又有助于消除形成的任何泡沫，即能同時(shí)用作防沫劑和消泡劑。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，抗泡沫調(diào)味劑是基于水果或芳香物質(zhì)或樹皮的。例如，抗泡沫調(diào)味劑可以是薄荷型調(diào)味劑。合適的薄荷型調(diào)味劑包括薄荷醇、肉桂薄荷、留蘭香、胡椒薄荷和它們的組合。天然紅莓和橙子調(diào)味劑，例如諾維爾公司(Noville)的強(qiáng)勁橙味調(diào)味劑(OrangeBurstflavor)AN24334582也是合適的抗泡沫調(diào)味劑?？梢越o抗泡沫調(diào)味劑本身調(diào)味。例如，除薄荷醇外，抗泡沫調(diào)味劑可以是櫻桃薄荷醇。可能有其它變化。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，抗泡沫調(diào)味劑具有8-12個(gè)碳原子，更優(yōu)選10個(gè)碳原子。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，抗泡沫調(diào)味劑含有至少一個(gè)末端二甲基和非末端OH。不想局限于理論，據(jù)信具有這些化學(xué)基團(tuán)的抗泡沫調(diào)味劑可能具有與氣泡相互作用并釋放截留在其中的空氣的作用?？古菽{(diào)味劑的含量應(yīng)能有效給薄膜調(diào)味并減少制備薄膜時(shí)產(chǎn)生的泡沫量。例如，以薄膜的重量計(jì)，抗泡沫調(diào)味劑的含量可以是至少O.l重量％、優(yōu)選至少約0.15重量％、更優(yōu)選至少約0.5重量％、最優(yōu)選至少約1.0重量％。此外，以薄膜的重量計(jì)，抗泡沫調(diào)味劑的含量可以是，例如最多.20重量％、優(yōu)選最多15重量％、更優(yōu)選最多10重量％、最優(yōu)選最多5重量％。任選的組分還可將各種其它組分和填充劑加入本發(fā)明薄膜。這些可包括但不限于表面活性劑；有助于使混合物中的諸組分相容的增塑劑；多元醇；和有助于保持組分的分散的熱固性凝膠，例如果膠、鹿角菜膠和明膠。.一些表面活性劑能作用為防沫劑/消泡劑，如果它們具有低的親水親油平衡("HLB")的話，即低于5HLB。因此，可加入本發(fā)明薄膜的表面活性劑是并非為了防沫/消泡目的的表面活性劑，即HLP大于5的那些表面活性劑。因此，本文定義的"表面活性劑"應(yīng)表示不適合用作防沫劑/消泡劑的那些表面活性齊(J。可摻入本發(fā)明組合物的各種添加劑可提供各種不同的功能。添加劑類別的例子包括賦形劑、潤(rùn)滑劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、發(fā)泡劑(blowingagent)、顏料、著色劑、填充劑、增量劑、甜味劑、調(diào)味劑、香料、釋放調(diào)節(jié)劑、佐劑、增塑劑、流動(dòng)加速劑、脫模劑、多元醇、粒化劑(granulatingagent)、稀釋劑、粘結(jié)劑、緩沖液.、吸收劑、增滑劑(glidant)、粘合劑、防粘劑、酸化劑、軟化劑、樹脂、鎮(zhèn)痛劑、溶劑、表面活性劑、乳化劑、彈性體和它們的混合物。本領(lǐng)域已知這種添加劑(與表面活性劑一樣，這些添加劑無一包括用作防沫劑/消泡劑的添加劑)。這些添加劑可以與活性成分一起加入。形成薄膜本發(fā)明薄膜必須先成片再干燥。所需組分混合形成多組分基質(zhì)后(包含聚合物、水和活性組分或需要時(shí)的其它組分)，通過本領(lǐng)域已知的任何方法，例如擠出、涂布、鋪展、澆鑄或抽吸該多組分基質(zhì)而將該組合制成片狀或薄膜。如果需要多層薄膜，可通過共擠出諸組分的多種組合(可以是相同或不同的組合物)來制備。還可通過將某組合涂布、鋪展或澆鑄到已形成的薄膜層上以獲得多層薄膜。雖然可采用各種不同的成膜技術(shù)，但優(yōu)選能提供柔韌薄膜的方法，例如逆輥涂布。薄膜的柔韌性使得薄膜片能為保存或在切割成單劑型之前而巻起和運(yùn)輸。這些薄膜還優(yōu)選是自支持的，或換言之，在沒有單獨(dú)的支持物存在下能保持其完整性和結(jié)構(gòu)。此外，本發(fā)明薄膜可以由選擇的可食用或可攝取的材料制成。出于形成本發(fā)明薄膜的目的，涂布或澆鑄方法特別有用。具體例子包括逆輥涂布、照相凹板式涂敷(gravurecoating)、浸沒或浸涂、計(jì)量棒或邁耶繞線棒涂布、縫?；驍D出涂布、輥上縫隙或刮刀涂布(gaporknifeoverroll30coating)、氣刀涂布(airknifecoating)、幕涂(curtaincoating)或它們的組合，特別是當(dāng)需要多層薄膜時(shí)。當(dāng)形成本發(fā)明薄膜時(shí)，輥涂，或更具體地逆輥涂布特別理想。該方法對(duì)所得薄膜提供優(yōu)異的控制和均勻性，而這正是本發(fā)明所需的。在該方法中，通過精確設(shè)置上計(jì)量輥和其下的涂布輥之間的間隙來檢測(cè)在涂布輥上的涂布材料。涂料在繞過與涂布輥相鄰的支持輥時(shí)從涂布輥轉(zhuǎn)移到基板。三輥和四輥方法均是常見的。照相凹板式涂敷方法依賴于在涂布槽(coatingbath)中運(yùn)行的雕刻輥(engravedroller),該輥用涂布材料填充雕刻的點(diǎn)或線條。用醫(yī)用刀片刮去輥上過量的涂料，然后涂料在從雕刻輥和加壓輥之間通過時(shí)沉積在基板上。膠印凹板印刷是常見的，其中涂料先沉積在中間輥上再轉(zhuǎn)移至基板。在浸沒或浸涂的簡(jiǎn)單方法中，將基板浸入涂料槽(bath)，所述涂料通常具有低粘度而使涂料能夠在基板浮出時(shí)返流回槽中。在計(jì)量棒涂布方法中，基板在槽輥上通過時(shí)，過量的涂料沉積于基板上。線繞計(jì)量棒(有時(shí)稱為邁耶繞線棒)能將所需量的涂料留在基板上。由棒上使用的線的直徑?jīng)Q定該涂料量。在縫模方法中，通過重力或加壓將涂料經(jīng)狹縫擠出到基板上。如果涂料是100%固體，則該方法稱為"擠出"，在該情形中，線速度常遠(yuǎn)快于擠出速度。這樣使得涂層遠(yuǎn)薄于狹縫的寬度。采用擠出方法形成含PEO聚合物組分的薄膜組合物特別理想。這些組合物含有PEO或在聚合物組分中的PEO摻混物，這些組合物可基本上不含加入的增塑劑和/或表面活性劑和多元醇。在低于約90。C的加工溫度下，可將組合物擠出成片狀?？赏ㄟ^輥或縫模擠壓薄膜組合物來迸行擠出，從而獲得均勻基質(zhì)。然后通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何機(jī)制冷卻擠出的薄膜組合物。例如，可利用冷卻輥(chillroller)、空氣冷卻床或水冷卻床。冷卻步驟對(duì)于這些薄膜組合物特別理想，因?yàn)镻EO易保持熱量。輥上縫隙或刮刀的方法依賴于施涂于基板的涂料，然后基板通過"刮刀"和支持輥之間的"間隙"。當(dāng)涂料和基板通過時(shí)，過量的(涂料)被刮去。氣刀涂布是將涂料涂布于基板并通過氣刀的強(qiáng)射流"吹去"過量(涂料)。該方法可用于水性涂料。.在幕涂方法中，在底部有狹縫的槽能使涂料的連續(xù)幕流落入兩個(gè)傳送帶之間的間隙。使進(jìn)行涂布的對(duì)象以受控速度沿傳送帶通過，因?yàn)樵谄渖媳砻娼邮芡繉印８稍锉∧?duì)于保持薄膜組合物的均勻性，干燥步驟也是起作用的因素。在沒有粘度升高的組合物或例如通過限制聚合物而控制粘度的組合物存在下，薄膜內(nèi)的組分團(tuán)聚或聚集的傾向可能增加時(shí)，受控干燥方法特別重要。形成精確劑量的薄膜而無需受控干燥過程的另一種方法是在預(yù)定孔上澆鑄薄膜。采用該方法，雖然組分可能聚集，但不會(huì)導(dǎo)致活性組分遷移至毗鄰的劑型，因?yàn)楦骺妆旧硐薅藙┝繂挝弧．?dāng)需要受控或快速干燥過程時(shí)，可以通過各種方法實(shí)現(xiàn)。可采用各種方法，包括需要施加熱量的那些方法。從薄膜除去液體載劑的方式應(yīng)能保持在濕薄膜中獲得的均勻性，更具體地說非自團(tuán)聚的均勻異質(zhì)性。優(yōu)選從薄膜的底部向頂部干燥薄膜。在形成固體粘彈性結(jié)構(gòu)的薄膜初始固化期間，優(yōu)選在薄膜頂部基本上沒有空氣流動(dòng)。這可在最初的數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生，例如干燥過程的最初約0.5-4.0分鐘內(nèi)。以此方式控制干燥能防止常規(guī)干燥方法所致的薄膜頂表面的破壞和再形成。這可通過形成薄膜并將其置于具有頂側(cè)和底側(cè)的表面的頂側(cè)來實(shí)現(xiàn)。然后，最初施加于薄膜的底側(cè)的熱量提供了蒸發(fā)或除去液體載體的所需的能量。與空氣干燥的薄膜或提供常規(guī)干燥方式干燥的那些薄膜相比，以此方式干燥的薄膜可快速且平整地千燥。空氣干燥的薄膜首先在頂部和邊緣干燥，與其相反，通過在底部施加熱量進(jìn)行干燥的薄膜在中心以及邊緣同時(shí)干燥。這還防止常規(guī)方式干燥的薄膜中發(fā)生的組分沉降。干燥薄膜的溫度是約低于或等于IO(TC，優(yōu)選約低于或等于9(TC，最優(yōu)選約低于或等于8(TC。在一些實(shí)施方式中，極性溶劑的重量是干燥前薄膜的至少約30%。在一些其它實(shí)施方式中，干燥薄膜將極性溶劑的重量百分比降低至小于或等于約10%。優(yōu)選在約IO分鐘或更短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行干燥。32控制干燥過程的另一種方法(可單用或與上述其它受控方法聯(lián)用)包括控制和改變干燥薄膜的干燥設(shè)備內(nèi)的濕度。以此方式可以避免薄膜的頂表面過早干燥。此外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)可以適當(dāng)控制干燥時(shí)間的長(zhǎng)度，即與組分，特別是調(diào)味油和藥物的熱敏性和揮發(fā)性相平衡?？删C合考慮能量、溫度和傳送帶的長(zhǎng)度及速度以容納這些活性組分并盡可能減少在最終薄膜中的損失、降解或失效。合適的干燥方法的具體例子如Magoon所述。Magoon專門涉及干燥果漿的方法。然而，本發(fā)明人改進(jìn)了該過程以適應(yīng)于制備薄膜。Magoon的方法和設(shè)備是基水的有趣性質(zhì)。雖然水通過傳導(dǎo)和對(duì)流在其內(nèi)部或向其周圍傳遞能量，但水只在水的內(nèi)部和向水輻射能量。因此，Magoon的設(shè)備包括將果漿置于其上并對(duì)紅外輻射是透明的表面。該表面的下側(cè)與控溫水浴接觸。優(yōu)選將水浴溫度控制在略低于水的沸點(diǎn)的溫度。當(dāng)將濕果漿置于該設(shè)備的表面上時(shí)，產(chǎn)生了"折射窗"。這表示紅外能量能通過該表面只輻射至果漿所占據(jù)的表面區(qū)域，從而只干燥果漿。Magoon的設(shè)備提供本發(fā)明薄膜有效的干燥時(shí)間，從而減少了薄膜組分團(tuán)聚的情況?？刂聘稍镞^程的另一種方法涉及區(qū)段干燥過程。區(qū)段千燥設(shè)備可包括在其內(nèi)部具有一個(gè)或多個(gè)干燥區(qū)段的連續(xù)帶式烘道(continuousbeltdryingUmnel)。各干燥區(qū)段的條件可不同，例如可以選擇性地選擇溫度和濕度。優(yōu)選順序安排各干燥區(qū)段以提供漸增的干燥作用。區(qū)段千燥傳送帶的速度優(yōu)選是連續(xù)的?；蛘?，可以在干燥過程的特定階段改變?cè)撍俣纫栽黾踊驕p少薄膜與所需區(qū)段條件的接觸。無論是連續(xù)的或改進(jìn)的，區(qū)段干燥可干燥薄膜而沒有表面結(jié)皮。按照?qǐng)D9所示的區(qū)段干燥設(shè)備100的實(shí)施方式，可將薄膜110輸送至連續(xù)帶120上，該連續(xù)帶載著薄膜通過不同的干燥區(qū)段。薄膜通過的第一干燥區(qū)段101可以是溫?zé)岫睗竦膮^(qū)段。第二區(qū)段102可以更熱且更干燥，第三區(qū)段103也是熱且干燥的。這些不同的區(qū)段可以是連續(xù)的，或者它們可以是分開的，如圖10的區(qū)段干燥設(shè)備200所示，該圖中示出第一干燥區(qū)段201、第二干燥區(qū)段202和第三千燥區(qū)段203。本發(fā)明的區(qū)段干燥設(shè)備不限于3個(gè)干燥區(qū)段。如果需要，薄膜可通過溫度和濕度水平不同的較少或附加的干燥區(qū)段，從而能產(chǎn)生33本發(fā)明的受控干燥效應(yīng)。.為進(jìn)一步控制溫度和濕度，干燥區(qū)段可包括其它氣氛條件，例如惰性氣體。還可改進(jìn)區(qū)段干燥設(shè)備以在區(qū)段干燥流程中納入其它過程，例如噴霧和層壓過程，只要能根據(jù)本發(fā)明保持受控干燥。薄膜最初的厚度可以約為500)im-約1，500|Lim，或約20密耳-約60密耳，當(dāng)干燥后，其厚度可以是約3pm-約250)am，或約0.1密耳-約10密耳。在一些實(shí)施方式中，薄膜產(chǎn)物的厚度大于O.l密耳。在一些其它實(shí)施方式中，薄膜產(chǎn)物的厚度是約小于或等于IO密耳。在另一些實(shí)施方式中，薄膜產(chǎn)物的厚度為約0.5密耳-約5密耳。干燥的薄膜的厚度優(yōu)選約2密耳-約8密耳，更優(yōu)選約3密耳-約6密耳。檢測(cè)薄膜的均勻性優(yōu)選在薄膜制備過程中測(cè)試本發(fā)明薄膜的化學(xué)和物理均勻性。具體地說，取出薄膜樣品并測(cè)試各種樣品之間薄膜組分的均勻性。還可檢査薄膜厚度和總體外觀的均勻性。出于安全和效力原因，特別是對(duì)含有藥學(xué)活性組分的薄膜而言，優(yōu)選均勻的薄膜。本發(fā)明測(cè)試均勻性的方法包括將薄膜輸送通過制備過程。該過程可包括使該薄膜經(jīng)歷干燥過程，將該薄膜分成單獨(dú)各劑量單位和/或包裝這些劑量，等等。在該薄膜輸送通過制備過程時(shí)，例如在傳送帶設(shè)備上，將其橫向切割成至少一部分。該至少一部分具有與薄膜的任何其它部分相分離的相對(duì)端。例如，如果薄膜是輥形，可將其切割成分開的子輥(sub-roll)?？赏ㄟ^各種方法，例如用刀片、剃刀、激光或切割薄膜的任何其它合適方式切割薄膜。然后通過從諸部分的各相對(duì)端取出小片而不打亂諸各部分的中間來對(duì)切割的薄膜取樣。保持中間區(qū)段完整能使薄膜的主要部分通過制備過程而不打斷薄膜的一致性和在薄膜中產(chǎn)生由樣品引入的間隙。因此，當(dāng)薄膜被進(jìn)一步加工，例如包裝時(shí)，減少了對(duì)損失劑量的關(guān)注。此外，維持切割部分或子輥在整個(gè)過程中的完整性有助于降低因錯(cuò)誤的控制問題(guiltycontrolissues),例如因注意到(薄膜)片錯(cuò)失的報(bào)警停工導(dǎo)致進(jìn)一步薄膜加工或包裝中斷的可能性。結(jié)束時(shí)，從薄膜諸部分中取出(薄膜)片或取樣區(qū)段，可測(cè)試它們?cè)跇悠分g的組分含量的均勻性?？刹捎脵z査和測(cè)試薄膜片的任何常規(guī)方式，例如目測(cè)觀察，利用分析儀器和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其它合適方式。如果測(cè)試結(jié)果顯示薄膜樣品之間沒有進(jìn)一步，可改變制備過程。這能節(jié)省時(shí)間和費(fèi)用，因?yàn)榭上雀淖冎圃爝^程再完成完整的制造運(yùn)行。例如，可以改變干燥條件、混合條件、組合物組分和/或薄膜粘度。改變干燥條件包括改變溫度、干燥時(shí)間、濕度水平和干燥器配置，等等。此外，優(yōu)選在整個(gè)制造過程中重復(fù)取樣和測(cè)試步驟。在多個(gè)間隔進(jìn)行測(cè)試可確保連續(xù)生產(chǎn)^(勻的薄膜劑量?？稍谌魏坞A段改變?cè)撨^程以盡可能降低樣品之間的非均勻性。'薄膜的應(yīng)用本發(fā)明薄膜非常適合于許多應(yīng)用。薄膜組分的高度均勻性使得它們特別適合于慘入藥物。此外，可選擇用于構(gòu)建薄膜的聚合物，以考慮到薄膜的崩解時(shí)間范圍。改變或延長(zhǎng)薄膜的崩解時(shí)間可控制活性組分釋放的速度，從而能得到緩釋遞送系統(tǒng)。此外，可利用薄膜將活性組分給予任何體表，特別是包括粘膜的那些體表，例如口腔、肛門、陰道、眼睛、在皮膚表面上或體內(nèi)(例如外科手術(shù)期間)的傷口的表面和類似的表面?？衫帽∧た诜o予活性組分。可通過制備上述薄膜，將它們引入哺乳動(dòng)物的口腔來實(shí)現(xiàn)。可制備該薄膜并粘附于在使用前，即引入口腔時(shí)除去的第二層或支持層。可利用粘合劑將薄膜粘附于本領(lǐng)域已知的任何(優(yōu)選不溶于水)的載體或背襯材料。如果利用粘合劑，優(yōu)選可攝取并且不改變活性組分特性的食品級(jí)粘合劑。粘膜粘合劑組合物尤其有用。在許多情形中，薄膜組合物本身可以用作粘膜粘合劑?？蓪⒈∧な┘佑诓溉閯?dòng)物的舌下或舌頭。如果需要這樣，優(yōu)選相應(yīng)于舌頭形狀的特定薄膜形狀。因此，可將薄膜的形狀切割成為其相應(yīng)于舌頭背面的一側(cè)的長(zhǎng)度大于其對(duì)應(yīng)于舌頭前端的一側(cè)的形狀。具體地說，理想的形狀可以是三角形或梯形。薄膜優(yōu)選粘附于口腔從而阻止其從口腔噴出并能在薄膜溶解時(shí)將更多活性組分引入口腔。本發(fā)明薄膜的另一種應(yīng)用利用了薄膜引入液體時(shí)易快速溶解的特性。通過35制備本發(fā)明薄膜，將其引入液體并使其溶解從而可將活性組分引入液體。這可用于制備活性組分的液體劑型或給飲料調(diào)味。優(yōu)選將本發(fā)明薄膜包裝在密封的、空氣和濕氣不透過的包裝中以防活性組分露出而氧化、水解、揮發(fā)和與環(huán)境相互作用。參考圖1，包裝的藥物劑量單位10包括單獨(dú)包裹在小袋中或箔片和/或塑料層壓片14之間的各薄膜12。如圖2所示，可用可撕裂的或可刺穿的連接物16將小袋10、10'連接在一起?？蓪⑿〈?0、10'包裝在如圖5所示的輥中或如圖3所示層疊并在如圖4所示分配器中銷售。分配器可含有為所需治療典型規(guī)定的完全治療供給，但與用于片劑、膠囊和液體的傳統(tǒng)瓶子相比，由于薄膜和包裝很薄，該分配器較小并且更方便。此外，本發(fā)明薄膜接觸唾液或粘膜區(qū)域后立即溶解，從而無需用水將劑量洗下。根據(jù)具體治療，優(yōu)選按照規(guī)定的方案或療法將一系列這樣的單位劑量包裝在一起，例如10-90天供給。可將各薄膜包裝在背襯上并在使用時(shí)剝下。以下實(shí)施例更完整地顯示了本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，提供這些實(shí)施例是為了說明目的，而不應(yīng)理解為以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例l利用表1所示組分制備水溶性薄膜組合物。評(píng)估了低水平調(diào)味劑作為消泡劑在水溶性薄膜組合物中的應(yīng)用。表1組分編號(hào)用量重量％組分1，27.47g21.96%聚環(huán)氧乙垸2.13.73g10.98%羥丙基甲基纖維素(15cps)3.18.50g14.79%聚葡萄糖4.3.13g2.5%三氯蔗糖15.0.63g0.5%甘草酸單銨26.1.25g1%碳酸氫鈉7.2.28g1.82%硬脂酸鎂8.0.63g0.5%親水性二氧化鈦商業(yè)購(gòu)自麥克內(nèi)爾營(yíng)養(yǎng)公司(McNeilNutrition)商業(yè)購(gòu)自瑪夫可全球公司(MafcoWorldwideCorp)的瑪格納甜100(MagnaSweet100).36<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>將組分8和9置于德古撒1300碗(Degussa1300bowl)中。然后如下所述，利用德古撒牙齒MuWvac緊湊單位(DegussaDentalMultivacCompact)加工這些組分。12分鐘攪拌=500rpmvac.=0%4分鐘攪拌二150rpmvac.=0%加入成分1、2、3、4、5、6和7的混合物后1分鐘攪拌=100rpmvac.=0%得到的溶液是泡沫狀的。然后將各20g泡沫狀溶液加入8個(gè)2盎司的廣口瓶中。然后向瓶中加入0.27g甘油單油酸酯(一種常規(guī)消泡劑)和下示的各種調(diào)味化合物。(在薄膜固體中0.27g對(duì)應(yīng)于約4。/。)。1.甘油單油酸酯(商業(yè)購(gòu)自AMK公司(Aldo.MoKFG))2.舒緩嫩膚露(SoothingMist)AN143567(諾維爾公司)3.強(qiáng)勁橙味(OrangeBurst)AN143482(諾維爾公司)4.黑櫻桃(BlackCherry)SN486305(IFF)5.草莓SN279913(IFF)6.天然紅莓188al0(阿貝雷公司(Abelei))7.肉桂薄荷AN144390(諾維爾公司)8.胡椒苦味隱蔽劑(PeppermintBittermask)RDW2-193A(阿瑪托德公司(ArmtoddCo.))然后測(cè)定泡沫水平為廣口瓶?jī)?nèi)泡沫高度降低的函數(shù)。'檢測(cè)甘油單油酸酯瓶的泡沫高度降低值。將該高度用作消泡劑的效力的度量并設(shè)定為100%。舒緩嫩膚露AN143567、紅莓188al0、肉桂薄荷AN144390和胡椒苦味隱蔽劑RDW2-193A降低泡沫水平與甘油單油酸酯等效。強(qiáng)勁橙味AN143482降低泡沫水平的效力只有甘油單油酸酯的約25%。黑櫻桃SN486305和草莓SN279913未明顯降低泡沫水平。實(shí)施例2利用表2所示的組分制備水溶性薄膜組合物。將抗泡沫調(diào)味劑的效力與常37規(guī)消泡劑相比較。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>將成分8和9置于碗中。然后如下所述，利用德古撒牙齒Multivac緊湊單位加工。8分鐘攪拌=500rpmvac0。/。(利用A310葉輪)5分鐘攪拌=100rpmvac.=0%(利用門葉輪(gateimpeller))加入成分l、2、3、4、5、6和7的混合物后得到的溶液是泡沫狀的。然后將各20g泡沫狀溶液加入9個(gè)2盎司的廣口瓶中。然后向瓶中加入0.27g下述化合物并觀察。'1.甘油單油酸酯(商業(yè)購(gòu)自AMK公司)2.Miglyol8403.Miglyol8104.Miglyol8295.Miglyol8126.Miglyol8187.植物(Wesson⑧蕓苔)油8.異丙醇9.VicksFl型櫻桃味止咳糖(CoughDropCherry)AN145163Miglyol(康迪亞化學(xué)品股份有限公司(CondeaChemieGmbH))樣品是清澈的中性脂肪酸酯。商業(yè)購(gòu)自瑪夫可全球公司的瑪格納甜ioo.檢測(cè)甘油單油酸酯瓶的泡沫高度降低值。將該高度用作消泡劑的效力的度量并設(shè)定為100%。所有其它瓶檢測(cè)為該高度的百分比。明顯降低泡沫水平的唯一化合物是櫻桃味調(diào)味劑。測(cè)試另一樣品，其中櫻桃味調(diào)味劑的加入量是先前加入量的約25%或0.0675g。該樣品還明顯降低了泡沫水平。實(shí)施例3利用1%櫻桃味調(diào)味劑作為消泡劑制備含有氫溴酸右美沙芬(Dx)作為活性成分的可食用水溶性薄膜。(92.3mg條帶含有約15mgDx)(35%固體)。用于形成薄膜的組分見表3。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>將組分12、13、14和15加入德古撒llOO碗(Degussa1100bowl)中。然后如下所述，利用德古撒Multivac緊湊單位(DegussaMultivacCompact)加工商業(yè)購(gòu)自瑪夫可全球公司的MagnaSweet100.用作冷卻劑，其商業(yè)購(gòu)自千禧化學(xué)公司(MUlenniumChem)的WS-3.溶液。12分鐘20分鐘攪拌攪拌250rpm100rpmvac.=0%vac.=50%(13以Hg柱)加入組分1、2、3、4、5、6和7的混合物后4分鐘攪拌=100rpmvac.=60%(17.5以Hg柱)4分鐘攪拌=100rpmvac.=65%(19.5以Hg柱)12分鐘攪拌=100rpmV3C.=70%(20.5以Hg柱)20分鐘攪拌=100rpmvac.=75%(21.5以Hg柱)4分鐘攪拌=150rpmvac.=90%(24.5以Hg柱)力口4分鐘攪拌=150rpmvac.=100%(27以Hg柱)4分鐘攪拌=100rpmvac.=100%(27以Hg柱)加入組分8后利用K-控制涂布機(jī)將溶液澆鑄在55#ps/l/s"IN"剝離紙(releasepaper)(格里夫公司(Griff))上形成薄膜，該涂布機(jī)帶有設(shè)定在530微米的測(cè)微計(jì)可調(diào)楔形棒(micrometeradjustablewedgebar)。在80。C熱空氣干燥箱中干燥薄膜17分鐘。利用濕度分析儀(HR73，梅特勒托利多(MettlerToledo》檢測(cè)到濕度為3.87%。將薄膜切割成重約86-98mg的23mmx33.9mm條帶。薄膜沒有斑紋、口感良好并且沒有苦味。1%櫻桃味調(diào)味劑作為消泡劑作用良好。因此，雖然現(xiàn)已描述了目前認(rèn)為是優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方式，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)知道可對(duì)其作出改變和改進(jìn)而不脫離本發(fā)明的構(gòu)思，所有這種改變和改進(jìn)應(yīng)屬于本發(fā)明的真實(shí)范圍。入化合物9、10和11的溶液后(最初在8(TC加熱)權(quán)利要求1.一種制備基本上均勻的薄膜組合物的方法，所述方法包括a)制備成膜組合物，其包含水溶性聚合物、抗泡沫調(diào)味劑和極性溶劑；b)真空下混合所述成膜組合物；c)澆鑄所述成膜組合物；和d)通過受控的干燥方法除去所述極性溶劑。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，以薄膜的重量計(jì)，所述抗泡沫調(diào)味劑的含量為約0.1-20重量％。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，以薄膜的重量計(jì)，所述抗泡沫調(diào)味劑的含量為約0.5-15重量％。4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗泡沫調(diào)味劑基于水果或芳香物質(zhì)或樹皮。5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗泡沫調(diào)味劑選自薄荷醇、櫻桃薄荷醇、肉桂薄荷、留蘭香、薄荷、橙味調(diào)味劑、天然紅莓和它們的組合。r6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗泡沫調(diào)味劑包含8-12個(gè)碳原子，至少一個(gè)末端二甲基和非末端OH基團(tuán)。7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述基本上均勻的薄膜組合物還包含活性組分。全文摘要提供了可食用水溶性薄膜。該薄膜包含至少一種水溶性聚合物和抗泡沫調(diào)味劑，其中該薄膜不含加入的防沫劑或消泡劑。文檔編號(hào)A61K47/38GK101516331SQ200780034894公開日2009年8月26日申請(qǐng)日期2007年9月19日優(yōu)先權(quán)日2006年9月20日發(fā)明者G·L·邁爾斯,J·M·福茲,R·C·福茲申請(qǐng)人:莫諾索爾克斯有限公司