專利名稱：：治療癌癥的組合方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及癌癥的治療，其使用包含茉莉酮酸酯衍生物和化療劑和/或糖酵解抑制劑組合的組合治療。
背景技術(shù)：
：茉莉酮酸酯(Jasmonate)是一族植物應(yīng)激激素，通過類十八烷(octadecanoid)途徑從亞麻酸獲得，其以小量存在于許多可食用植物中。應(yīng)激激素(如茉莉酮酸酯族)已經(jīng)在植物中形成，并且在諸如嚴(yán)重的紫外輻射、滲壓休克、熱休克和病原體攻擊的應(yīng)激時(shí)刻釋放以啟動多種結(jié)束于適當(dāng)應(yīng)答的級聯(lián)。茉莉酮酸酯族成員的例子是茉莉酮酸(其對響應(yīng)損傷的細(xì)胞內(nèi)信號傳遞是重要的)和茉莉酮酸甲酯(MJ)(其引起蛋白酶抑制劑的誘導(dǎo))，它們響應(yīng)受傷或病原體攻擊以低濃度積累。美國專利第6,469,061號公開了茉莉酮酸酯在哺乳動物癌癥治療中的用途，其內(nèi)容通過引用整體并入。美國專利第6,469,061號已經(jīng)表明茉莉酮酸酯對源于乳房癌、前列腺癌、皮膚癌和血癌的多種類型人癌癥細(xì)胞有直接的細(xì)胞毒性。已經(jīng)表明特別是MJ有效地預(yù)防小鼠淋巴瘤的發(fā)展(參見US6,469,061以及Fingrut,0.和E.Flescher.2002(l))。還表明MJ在人白血病、前列腺、乳房和黑素瘤細(xì)胞系以及來自慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)患者的白血病細(xì)胞中誘導(dǎo)死亡(2,3)。盡管茉莉酮酸酯在人白血病Molt-4細(xì)胞中引發(fā)死亡，但是它們沒有損害正常的外周血紅細(xì)胞(4)、正常的淋巴細(xì)胞(2)和人精細(xì)胞。還參見WO02/080890,其內(nèi)容通過引用整體并入。這些結(jié)果強(qiáng)力地支持茉莉酮酸酯特異耙向轉(zhuǎn)化細(xì)胞的結(jié)論。PCT國際專利公開WO2005/054172公開了新型卣代茉莉酮酸酯衍生物、包含所述衍生物的藥物組合物和它們在減少癌細(xì)胞生長和治療癌癥中的用途，在此其內(nèi)容通過引用整體并入。國際專利公開WO2007/066336和WO2007/066337公開了新型茉莉酮酸酯衍生物、包含所述衍生物的藥物組合物和它們在減少癌細(xì)胞生長和治療癌癥中的用途，在此其各自內(nèi)容均通過引用整體并入。已經(jīng)進(jìn)一步表明在Molt-4人成淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞中，茉莉酮酸酯可以誘導(dǎo)壞死死亡和凋亡死亡(l)。此外，茉莉酮酸酯可以以獨(dú)立于細(xì)胞mRNA轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯(5)和p53表達(dá)(6)的方式殺死癌細(xì)胞。最近的研究已經(jīng)分析茉莉酮酸酯誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的機(jī)理。在茉莉酮酸酯的作用機(jī)理中，發(fā)現(xiàn)線粒體具有重要的作用。的確，茉莉酮酸酯直接作用于線粒體，導(dǎo)致細(xì)胞死亡(2)。在完整的癌細(xì)胞中，茉莉酮酸酯誘導(dǎo)線粒體膜去極化和細(xì)胞色素c的釋放(2)。更加重要地，在從人白血病和肝細(xì)胞瘤細(xì)胞系以及來自CLL患者的白血病細(xì)胞分離的線粒體中，MJ誘導(dǎo)膨脹和細(xì)胞色素c的釋放(2)。然而，在從正常淋巴細(xì)胞分離的線粒體中，茉莉酮酸酯沒有誘導(dǎo)細(xì)胞色素c的釋放或膨脹。因此表明正常細(xì)胞和癌細(xì)胞之間存在線粒體水平的差異。有趣地，在從永生但非轉(zhuǎn)化的3T3人成纖維細(xì)胞分離的線粒體中，茉莉酮酸酯沒有誘導(dǎo)膨脹(2),表明致瘤性轉(zhuǎn)化使線粒體對茉莉酮酸酯易感。因此，MJ具有直接的線粒體毒性效應(yīng)，有力地表明線粒體是茉莉酮酸酯的目標(biāo)細(xì)胞器。支持這一內(nèi)容的是線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔復(fù)合體(PTPC，一種調(diào)節(jié)導(dǎo)致細(xì)胞死亡的線粒體干擾的孔)的開力t抑制劑顯著減少了MJ對癌細(xì)胞和從這些細(xì)胞分離的線粒體的毒性效應(yīng)。這些研究(2)表明茉莉酮酸酯以PTPC依賴方式殺死癌細(xì)胞。茉莉酮酸酯對線粒體的直接影響會賦予它們避開前線粒體(pre-mitochondrial)抗凋亡突變的能力，以致這類抗癌劑可能對多種抗藥性胂瘤具有活性。根據(jù)選擇用于組合化療療程的試劑的原則，可以組合具有不同作用機(jī)理和具有對肺瘤加和的或協(xié)同的細(xì)胞毒性作用的藥物(7)。多試劑治療與單試劑治療相比具有三個(gè)重要理論上的優(yōu)勢。第一，通過使用無重疊劑量限制性毒性試劑，它可以最大化殺死細(xì)胞且將宿主毒性降至最低。第二，它可以增加針對具有對具體類型的治療有內(nèi)源性抗性的腫瘤細(xì)胞的藥物活性范圍。最后，它還可以預(yù)防或延緩新抗性腫瘤細(xì)胞的發(fā)展(7)。實(shí)際上，幾乎所有癌癥的治療性化療療程都使用多試劑藥物組合(8)。盡管理想的藥物組合應(yīng)該是對惡性肺瘤細(xì)胞具有協(xié)同活性且不增加全身性毒性的那些，但是具有良好毒性特征的加和抗胂瘤活性也可以是臨床有益的(9)。傳統(tǒng)化療劑可以通過作用機(jī)理分類。烷化劑通過與生物學(xué)上重要的分子中的氨基、羧基、銃基和磷酸酯基團(tuán)形成共價(jià)鍵損傷細(xì)胞功能。最重要的烷基化位點(diǎn)是DNA、RNA和蛋白質(zhì)。烷化劑活性依賴于細(xì)胞增殖但不是細(xì)胞周期階段特異性的。烷化劑根據(jù)它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)和共價(jià)結(jié)合機(jī)理分類；這種藥物類別包括氮芥、亞硝基脲(BCNU)和鉑復(fù)合體(順鉑)(7)。紫杉烷是紫杉植物的針葉中提取的前體的半合成衍生物。這些藥物具有新型的14元環(huán)一_紫杉烷。不同于長春花生物堿(其引起微管解體)，紫杉烷(例如，紫杉醇(taxol))促進(jìn)微管裝配和穩(wěn)定，因此阻礙有絲分裂中的細(xì)胞周期(7)?？狗瘟隹股厝绨⒚顾卦邙B。票呤-胞嘧啶和鳥噤呤-胸腺嘧啶序列處插入DNA,導(dǎo)致引起斷鏈的氧自由基的自發(fā)氧化和形成(7)。最近，已經(jīng)表明使用三種模擬低氧的體外模型(10-12),其中低氧條件下的細(xì)胞對抑制糖酵解的試劑(如2-脫氧-D-葡萄糖(2DG))比有氧條件下的細(xì)胞更加敏感。因?yàn)橛锰墙徒庖种苿┛梢赃x擇性地殺死緩慢繁殖的胂瘤群體，因此組合這種試劑和化療藥物(其靶向快速分裂的好氧細(xì)胞)可以提高這些治療的總效力(10-12)。的確，當(dāng)應(yīng)用于體外快速繁殖的各種細(xì)胞系時(shí)，2DG和順鉑的組合比它們中任何的單一試劑更加有效(13)。已經(jīng)觀察到在MCF7細(xì)胞中，2DG和阿霉素(ADR)組合的相似的體外協(xié)同作用(14)。最近已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在表達(dá)野生型或突變p53的B淋巴瘤細(xì)胞中，2DG和MJ對ATP清除具有加和效應(yīng)(6)。這種加和效應(yīng)的基礎(chǔ)可能是茉莉酮酸酯和2DG分別具有對產(chǎn)生ATP、氧化磷酸化和糖酵解的不同細(xì)胞途徑的抑制作用。BCL1(B細(xì)胞白血病/淋巴瘤l)是一種自發(fā)的鼠白血病，最初由Slavin和Strober于1978年描述于2歲雌性BALB/cKa(H-2d)小鼠中(15)?；加心[瘤的小鼠具有高白細(xì)胞數(shù)和明顯的脾腫大。BCL1細(xì)胞的細(xì)胞學(xué)特征和在人高分化淋巴細(xì)胞性淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)的疾病中觀察到的那些是基本相同的(16)。因此，它們提供了研究這些疾病的有用動物模型。關(guān)于CLL，盡管許多患者是良性疾病并且具有正常的壽命，但是其的壽命(17)?；熕幬?如苯丁酸氮芥、強(qiáng)的松)和靶向特定細(xì)胞表面蛋白質(zhì)的某些單克隆抗體在體內(nèi)誘導(dǎo)B-CLL凋亡，盡管很難達(dá)到完全的緩解并且所有的患者最終復(fù)發(fā)(18)。嘌呤類似物誘導(dǎo)了顯著的臨床改善但是不可避免地伴隨著免疫抑制，導(dǎo)致機(jī)會感染(19)。此外，9-P-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟代腺噤呤(氟達(dá)拉濱)和環(huán)磷酰胺的組合誘導(dǎo)骨髓抑制(20)。因此尋找新試劑是重要的，所述試劑單獨(dú)或與已知藥物組合可以成為有效的對CLL的新型治療。茉莉酮酸酯化合物的藥理學(xué)活性使它們單獨(dú)或與額外化療劑組合成為治療癌癥的治療劑的吸引人的候選物。發(fā)明概述本發(fā)明涉及通過施用包含茉莉酮酸酯衍生物(如茉莉酮酸曱酯或式I至VII中的任何一個(gè)的化合物或這些式示例的茉莉酮酸酯衍生物的任何一個(gè))和選自化療劑(如亞硝基脲、鉑化合物、紫杉烷衍生物、抗腫瘤抗生素)、糖酵解抑制劑(如2-脫氧-D-葡萄糖)或其組合的至少一種其他試劑的組合治療癌癥的組合物和方法。以提供治療效應(yīng)的量一起施用茉莉酮酸酯衍生物和至少一種其他試劑，其是優(yōu)選協(xié)同的。意想不到地發(fā)現(xiàn)包括施用本文所述的茉莉酮酸酯衍生物的第一次治療和使用一種或多種選自化療藥物和糖酵解抑制劑(如本文所述)的試劑的第二次治療的組合可以提供治療有效的抗癌效應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，效應(yīng)是協(xié)同的，即茉莉酮酸酯衍生物和至少一種其他試劑一起產(chǎn)生比每個(gè)單獨(dú)成分以治療劑量單獨(dú)施用產(chǎn)生的加和效應(yīng)更加好的抗癌結(jié)果(如，細(xì)胞生長抑制、凋亡、分化的誘導(dǎo)、細(xì)胞死亡等)。優(yōu)選地，一個(gè)療程后的組合治療的總效應(yīng)明顯優(yōu)于每種治療劑單獨(dú)治療過程產(chǎn)生的效應(yīng)。由于在組合治療中每種試劑的劑量與每種試劑單獨(dú)治療比較能夠減少，而且仍然實(shí)現(xiàn)了總的抗胂瘤效應(yīng)，所以這種治療的組合是特別有優(yōu)勢的。此外，由于協(xié)同效應(yīng)，可以有利地減少施用于患者的藥物總量，因此可以導(dǎo)致降低的副反應(yīng)。如本文所舉例，本發(fā)明申請者研究了茉莉酮酸曱酯(MJ)和傳統(tǒng)化療劑(如亞硝基脲BCNU、順柏、紫杉醇和阿霉素)以及糖酵解抑制劑2-脫氧-D-葡萄糖(2DG)之間的相互作用。在多種細(xì)胞系中，發(fā)現(xiàn)MJ與幾種細(xì)胞毒性藥物和2DG有協(xié)同作用。具體地，MJ表現(xiàn)出在乳房腺癌(mammaryadenocarcinoma),月市癌、H&泉癌(breastadenocarcinoma)和前歹寸&泉癌纟田月包系中與紫杉醇；在胰腺癌和前列腺癌細(xì)胞系中與順鉑；在B細(xì)胞白血病細(xì)胞系中與阿霉素；以及在胰腺癌和B細(xì)胞白血病細(xì)胞系中與BCNU的協(xié)同效應(yīng)。此外，體內(nèi)結(jié)果證實(shí)MJ和阿霉素的組合治療顯著提高患有BCL1白血病小鼠的存活率，而單獨(dú)的MJ或阿霉素不能誘導(dǎo)提高的存活率。此外，發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌、肺癌和乳腺癌細(xì)胞系中MJ和2DG協(xié)同作用。意想不到的結(jié)果強(qiáng)調(diào)MJ與化療藥物組合的重要性并且表明其可能具有治療多種類型癌癥的臨床價(jià)值。因此，本發(fā)明涉及治療需要其治療的受治療者的癌癥的方法，包括向受治療者施用茉莉酮酸酯衍生物和選自化療劑和糖酵解抑制劑的至少一種其他試劑的組合，其中茉莉酮酸酯衍生物和至少一種其他試劑一起提供協(xié)同治療效應(yīng)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及抑制癌細(xì)胞增殖的方法，包括用茉莉酮酸酯衍生物和選自化療劑和糖酵解抑制劑的至少一種其他試劑的組合接觸癌細(xì)胞，其中茉莉酮酸酯衍生物和至少一種其他試劑一起提供協(xié)同效應(yīng)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及茉莉酮酸酯衍生物和選自化療劑和糖酵解抑制劑的至少一種其他試劑的組合的用途，其中茉莉酮酸酯衍生物和至少一種其他試劑一起提供協(xié)同治療效應(yīng)。如本文所用，術(shù)語"組合"或"組合治療"是指任何形式的至少兩種不同治療劑同時(shí)的或平行的治療。這一術(shù)語意在包括同時(shí)施用兩種治療才莫式(即使用基本相同的治療計(jì)劃)和按照順序或交替計(jì)劃重疊施用每種治療?？梢酝瑫r(shí)施用茉莉酮酸酯衍生物和至少一種其他化療劑(以同一或分開的劑型)，或者按任何次序順序地施用它們。也可以根據(jù)交替給藥計(jì)劃進(jìn)行施用，例如茉莉酮酸酯衍生物然后施用化療劑，然后施用額外劑量的茉莉酮酸酯衍生物跟著施用糖酵解抑制劑等。本發(fā)明考慮所有的施用計(jì)劃，包括同時(shí)的、順序的和交替的。在目前一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，茉莉酮酸酯衍生物是茉莉酮酸甲酯。在另一個(gè)目前優(yōu)選的實(shí)施方案中，茉莉酮酸酯衍生物是由下式代表的化合物在另一個(gè)目前優(yōu)選的實(shí)施方案中，茉莉酮酸酯衍生物是由下式代表的化合物在另一個(gè)目前優(yōu)選的實(shí)施方案中，茉莉酮酸酯是式9的化合物:9然而，在其他的實(shí)施方案中，茉莉酮酸酯衍生物可以是茉莉酮酸或其任何衍生物。適當(dāng)?shù)能岳蛲狨パ苌锕_于美國專利第6,469,061號、PCT國際專利申請公布第WO02/080890、WO2005/054172、WO2007/066336和WO2007/066337號。以上提及的每個(gè)參考文獻(xiàn)的內(nèi)容在此通過引用整體并入，就如全部陳述于本文。適當(dāng)?shù)幕焺┌ǖ幌抻冢榛瘎?、抗生素劑、抗代謝劑、激素劑、植物源劑(plant-derivedagents)和其合成衍生物、抗血管新生劑、分化談導(dǎo)劑、細(xì)胞生長抑制誘導(dǎo)劑、凋亡誘導(dǎo)劑、細(xì)胞毒性劑、影響細(xì)胞生物能學(xué)(即影響細(xì)胞ATP水平和調(diào)節(jié)這些水平的分子/活性)的試劑、生物制劑(如單克隆抗體、激酶抑制劑以及生長因子和其受體的抑制劑)、基因治療劑、細(xì)胞治療(如干細(xì)胞)，或其任何組合。在一些目前優(yōu)選的實(shí)施方案中，化療劑是亞硝基脲(如1,3-二[2-氯乙基]-10-亞硝基脲(BCNU))、鉑化合物(如順鉑)、紫杉烷衍生物(如紫杉醇)、抗腫瘤抗生素(如阿霉素)，或其任何組合。在另一個(gè)目前優(yōu)選的實(shí)施方案中，糖酵解抑制劑是2-脫氧-D-葡萄糖(2DG)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療需要其的受治療者的癌癥的方法，包括向受治療者施用茉莉酮酸酯衍生物和至少一種選自由亞硝基脲(如1,3-二[2-氯乙基]-10-亞硝基脲(BCNU)、鉑化合物(如順鉑)、紫杉烷衍生物(如紫杉醇)、抗腫瘤抗生素(如阿霉素)、糖酵解抑制劑(如2DG)，或其任何組合組成的組的其他試劑的組合，其中茉莉酮酸酯衍生物和至少一種其他試劑一起提供治療效應(yīng)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，治療效應(yīng)是協(xié)同的。在實(shí)施方案中，癌癥是肺癌；茉莉酮酸酯衍生物是茉莉酮酸曱酯；并且至少一種其他試劑是紫杉醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是胰腺癌；茉莉酮酸酯衍生物是茉莉酮酸曱酯；并且至少一種其他試劑是順鉑或BCNU。在另一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是乳腺癌；茉莉酮酸酯衍生物是茉莉酮酸曱酯；并且至少一種其他試劑是紫杉醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是前列腺癌；茉莉酮酸酯衍生物是茉莉酮酸甲酯；并且至少一種其他試劑是順鉑或紫杉醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是B細(xì)胞白血病；茉莉酮酸酯衍生物是茉莉酮酸甲酯；并且至少一種其他試劑是阿霉素或BCNU。在另一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是結(jié)腸癌、肺癌或乳腺癌；茉莉酮酸酯衍生物是茉莉酮酸曱酉旨；并且至少一種其他試劑是2DG。本發(fā)明也考慮藥物組合物，其包括第一個(gè)量的茉莉酮酸酯衍生物和第二個(gè)量的選自化療劑和糖酵解抑制劑的至少一種其他試劑的組合。茉莉酮酸酯衍生物和至少一種其他試劑的總量提供協(xié)同治療抗癌效應(yīng)?？梢砸员绢I(lǐng)域所知的任何形式提供本發(fā)明的藥物組合物，例如以適用于以下的形式口服施用(如溶液、懸浮液、糖漿、乳劑、分散體、懸浮液、片劑、丸劑、膠嚢劑、小丸、粒劑和粉劑)；腸胃外施用(如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動脈內(nèi)、透皮、皮下或腹腔內(nèi))；局部施用(如軟膏、凝膠、乳膏)；吸入施用或經(jīng)栓劑施用。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，將活性成分溶解于任何可接受的脂質(zhì)載體。本發(fā)明的組合對大范圍癌癥具有活性。本發(fā)明的組合對大范圍癌癥具有活性，包括癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和混合型腫瘤?？山邮苤委煹哪[瘤的具體類別包括、淋巴增生疾病、乳癌(breastcancer)、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、曱狀腺癌、頭頸癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、外周神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、皮膚癌、腎癌、以及以上所有的轉(zhuǎn)移。可接受治療的腫瘤的具體類型包括肝細(xì)胞癌、血胂、肝胚細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、食管癌、曱狀腺癌、神經(jīng)節(jié)母細(xì)胞瘤(ganglioblastoma)、纖維肉瘤、教液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、Ewing瘤、平滑肌肉瘤、桿狀乳頭肉瘤(rhabdotheliosarcoma)、浸潤性導(dǎo)管癌、乳頭狀腺癌、黑素瘤、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌(高度分化、中度分化、低分化或未分化)、腎細(xì)胞癌、腎上腺樣瘤、腎上腺樣腺癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、Wilms瘤、睪丸瘤、肺癌(包括小細(xì)胞、非小和大細(xì)胞肺癌)、膀胱癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤(astrocyoma)、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、直腸癌、造血系統(tǒng)惡性腫瘤(包括所有類型的白血病和淋巴瘤，包括急性骨髓性白血病、急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、肥大細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓樣淋巴瘤(myeloidlymphoma)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤)。特別地，本發(fā)明的組合對乳癌、腎癌、胃癌、白血病包括淋巴母細(xì)胞白血病、肺癌、黑素瘤和結(jié)腸癌具有活性。通過下文給出的詳細(xì)描述，本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案和應(yīng)用的全部范圍將變得明顯。然而，因?yàn)閺倪@些詳細(xì)描述中，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會明白本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的各種變化和調(diào)整的方案，所以應(yīng)該明白僅作為例證給出詳細(xì)描述和具體的實(shí)施例，同時(shí)指明本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案。附圖簡述圖1:MJ對肺瘤細(xì)胞系的細(xì)胞毒性效應(yīng)。細(xì)胞毒性被計(jì)算為對照未處理細(xì)胞的％，三次重復(fù)的平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖1A:CT26、DA-3和D122。圖IB:TRAMPCl、MIAPaCa-2、MCF7和BCL1。圖2:體外MJ和化療藥物的組合治療對不同癌細(xì)胞系的細(xì)胞毒性效應(yīng)。細(xì)胞毒性被計(jì)算為對照未處理細(xì)胞的％,三次重復(fù)的平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差。預(yù)期值是假定的加和性。觀察到的效應(yīng)值是MJ和細(xì)胞毒性藥物的組合實(shí)際產(chǎn)生的那些。圖2A.在指示濃度的順鉑或BCNU和/或lmMMJ存在下孵育MiaPaCa-2細(xì)胞。pV<0.05對比BCNU+]\11(所有指示濃度)和順柏+MJ(l和2.5昭/ml)的預(yù)期細(xì)胞毒性和觀察到的效應(yīng)。圖2B.在指示濃度的紫杉醇和/或lmMMJ存在下孵育MCF7細(xì)胞。pV<0.05對比2.5pg/ml的紫杉醇+MJ的預(yù)期細(xì)胞毒性和觀察到的效應(yīng)。圖2C.在指示濃度的紫杉醇和/或0.5mMMJ存在下孵育DA-3細(xì)胞。pV<0.05對比所有指示濃度(除了10^1^1111)的紫杉醇+MJ的預(yù)期細(xì)胞毒性和觀察到的效應(yīng)。圖2D.在指示濃度的紫杉醇和/或lmMMJ存在下孵育D122細(xì)胞。pV<0.05對比所有指示濃度的紫杉醇+MJ的預(yù)期細(xì)胞毒性和觀察到的效應(yīng)。圖2E.在指示濃度的紫杉醇或順鉑和/或0.5mMMJ(在順鉑的案例中)和lmMMJ(在紫杉醇的案例中)存在下孵育TRAMPCl細(xì)胞。pV<0.05對比2.5pg/ml的順鉑+MJ的預(yù)期細(xì)胞毒性和觀察到的效應(yīng)。pV<0.05對比所有指示濃度的紫杉醇+MJ的預(yù)期細(xì)胞毒性和觀察到的效應(yīng)。圖3:MJ和化療藥物的組合治療對BCL1細(xì)胞的細(xì)胞毒性效應(yīng)。用指示濃度的BCNU(A)或阿霉素(B)預(yù)孵育細(xì)胞1小時(shí)，并加入O.lmM的MJ持續(xù)24小時(shí)。預(yù)期值是-假定的加和性。觀察到的效應(yīng)值是MJ和細(xì)胞毒性藥物的組合實(shí)際產(chǎn)生的那些。細(xì)胞毒性-故計(jì)算為對照未處理細(xì)胞的％，三次重復(fù)的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差。pV<0.05對比2.5,5，10pg/ml的BCNU+MJ或5，10，25ng/ml的阿霉素+MJ的預(yù)期細(xì)胞毒性和觀察到的效應(yīng)。圖4:在體內(nèi)，靜脈注射阿霉素(ADR)和MJ的組合表現(xiàn)出針對BCL1白血病的協(xié)作效應(yīng)。每天(一星期5天)靜脈注射60mg/kgMJ處理小鼠，持續(xù)4星期。在BCL1注射后第7和14天，腹腔內(nèi)注射施用4mg/kg阿霉素(ADR)兩次。對照小鼠注射載體力保肪寧(lipofundin,LPF)。每組15只小鼠。pV=0.028對比ADR處理小鼠和ADR+MJ處理小鼠的存活率。圖5:MJ和2DG對不同細(xì)胞系的組合效應(yīng)。細(xì)胞毒性被計(jì)算為對照未處理細(xì)胞的％，三次重復(fù)的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差。預(yù)期值是々i定的加和性。觀察到的效應(yīng)值是MJ和細(xì)胞毒性藥物的組合實(shí)際產(chǎn)生的那些。pV<0.05對比MJ+2DG的預(yù)期效應(yīng)和在CT-26和D122細(xì)胞中所有指示濃度的MJ(圖5A和5B)和在MCF細(xì)胞中0.5mMMJ(圖5C)的觀察到的效應(yīng)。在DA3細(xì)胞(圖5D)的案例中，預(yù)期和觀察效應(yīng)的差異不明顯。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及通過施用包含茉莉酮酸酯衍生物和選自化療劑和糖酵解抑制劑的至少一種其他試劑的組合治療癌癥的組合物和方法。以提供治療效應(yīng)、優(yōu)選協(xié)同效應(yīng)的總量施用茉莉酮酸酯衍生物和至少一種其他試劑。因此，本發(fā)明涉及治療需要其的受治療者的癌癥的方法，包括向受治療者施用茉莉酮酸酯衍生物和至少一種選自化療劑、糖酵解抑制劑和其組合的其他試劑的組合，其中茉莉酮酸酯衍生物和至少一種其他試劑一起提供協(xié)同治療效應(yīng)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及抑制癌細(xì)胞增殖的方法，包括用茉莉酮酸酯衍生物和至少一種選自化療劑、糖酵解抑制劑和其組合的其他試劑的組合接觸癌細(xì)胞，其中茉莉酮酸酯衍生物和至少一種其他試劑一起提供協(xié)同效應(yīng)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及茉莉酮酸酯衍生物和至少一種選自化療劑、糖酵解抑制劑和其組合的其他試劑的組合的用途，其中茉莉酮酸酯衍生物和至少一種其他試劑一起提供協(xié)同治療效應(yīng)?？紤]到伴隨兩種單獨(dú)治療的不同毒性，組合治療可以提供治療優(yōu)勢。例如，茉莉酮酸酯衍生物的治療可以導(dǎo)致化療劑或糖酵解抑制劑治療時(shí)觀察不到的特有毒性，反之亦然。因此，這種不同的毒性能夠允許每種治療以所述毒性不存在或最小的劑量施用，以使共同的組合治療提供治療劑量且避免了組合劑每種成分的毒性。此外，當(dāng)作為組合治療結(jié)果的治療效應(yīng)是增強(qiáng)的或協(xié)同的，即明顯好于加和治療效應(yīng)時(shí)，每種試劑的劑量甚至可以進(jìn)一步減少，因此將伴隨的毒性降低到更加低的程度。本文可交換地使用術(shù)語"協(xié)同的"、"協(xié)作的"和"超加和的"以及它們各種語法變體。當(dāng)藥物共同存在時(shí)觀察到的效應(yīng)(如細(xì)胞毒性)高于單獨(dú)施用每種藥物的個(gè)體效應(yīng)(如細(xì)胞毒性)的總合時(shí)，認(rèn)為茉莉酮酸甲酯和另一種試劑的相互作用是協(xié)同的、協(xié)作的或超加和的。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物觀察到的組合效應(yīng)顯著高于個(gè)體效應(yīng)的總合。術(shù)語顯著的是指觀察到的p<0.05。茉莉酮酸酯衍生物任何茉莉酮酸酯衍生物(包括茉莉酮酸)可以用于本發(fā)明的組合。如本文所用，術(shù)語"茉莉酮酸酯衍生物，，包括具體茉莉酮酸酯衍生物的所有的鹽、水合物、溶劑化物、多晶型物、光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和其混合物。在一個(gè)目前優(yōu)選的實(shí)施方案中，茉莉酮酸酯衍生物是茉莉酮酸甲酯，其化學(xué)命名是甲基3-氧代-2-(2-戊烯基)環(huán)戊烷乙酸。在一個(gè)目前優(yōu)選的實(shí)施方案中，茉莉酮酸酯衍生物是茉莉酮酸甲酯。在另一個(gè)目前優(yōu)選的實(shí)施方案中，茉莉酮酸酯衍生物是由下式代表的化合物在另一個(gè)目前優(yōu)選的實(shí)施方案中，茉莉酮酸酯衍生物是由下式代表的化合物在另一個(gè)目前優(yōu)選的實(shí)施方案中，茉莉酮酸酯是式9的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>然而，在其他的實(shí)施方案中，茉莉酮酸酯衍生物可以是茉莉酮酸或任何其衍生物。適當(dāng)?shù)能岳蛲狨パ苌锇ǖ幌抻诿枋鲇谝韵碌难苌顰)美國專利第6,469,061號和PCT國際專利申請公布第WO02/080890號；B)PCT國際專利申請公布第WO2005/054172號；C)PCT國際專利申請公布第WO2007/066336號；D)PCT國際專利申請公布第WO2007/066337號；以及E)茉莉酮酸酯-氨基酸共軛化合物。以上提及的每個(gè)參考文獻(xiàn)的內(nèi)容在此通過引用整體并入，就如全部陳述于本文。適當(dāng)?shù)能岳蛲狨パ苌锏姆窍拗菩岳影ˋ)公開于U.S.6,469,061和WO02/080890的化合物，以式I的結(jié)構(gòu)代表其中n是0、1或2;W是OH、烷氧基、O-葡糖基或亞氨基；W是OH、0、烷氧基或O-葡糖基；R3、！^和rS是H、OH、烷氧基或0-葡糖基，和/或其中Ri和I^或Ri和I^一起形成內(nèi)酯，并且進(jìn)一步其中C3:C7、C4:C5和C9:C10之間的鍵可以是雙鍵或單鍵；或所述式的衍生物，其中衍生物具有下述至少一個(gè)C3上的低級酰基側(cè)鏈(游離酸或酯或共軛物)、C6碳上的酮或羥基(游離羥基或酯)部分或C7上的正戊烯基或正戊基側(cè)鏈；以及其鹽、水合物、溶劑化物、多晶型物、光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和混合物。示例性茉莉酮酸酯衍生物包括但不限于茉莉酮酸曱酯、茉莉酮酸、茉莉酮、7-異茉莉酮酸、9,10-二氫茉莉酮酸、2,3-二脫氫茉莉酮酸、3,4-二脫氫茉莉酮酸、3,7-二脫氫茉莉酮酸、4,5-二脫氫茉莉酮酸、4,5-二脫氫-7畫異茉莉酮酸、南瓜酸、6-表南瓜酸、6-表南瓜酸內(nèi)酯、12-鞋基茉莉酮酸、12-羥基茉莉酮酸內(nèi)酯、11-羥基茉莉酮酸、8-羥基茉莉酮酸、高茉莉酮酸(homo-jasmonicacid)、雙高茉莉酮酸、11-羥基雙高茉莉酮酸、8-羥基雙高茉莉酮酸、晚香玉酮酸(tuberonicacid)、晚香玉酮酸-O-P-吡喃葡糖苷、南瓜酸_0-|3-吡喃葡糖苷、5,6-二脫氫茉莉酮酸、6,7-二脫氫茉莉酮酸、7，8-二脫氫茉莉酮酸、順茉莉酮、二氫異茉莉酮酸甲酯、二氫茉莉酮、茉莉酮酸的氨基酸共軛物、所述茉莉酮酸的低級烷基酯。B)公開于WO2005/054172的化合物，以式II的結(jié)構(gòu)代表n是0、1或2;R'是OH、d至Cu的烷氧基、d至Cu的取代烷氧基、芳氧基、0-葡糖基或亞氨基；W是OH、d至Cu的烷氧基、d至Cu的取代烷氧基、O-葡糖基、氧代、烷基或亞氨基；R3、R4、R5、R6、R7、A、B、C、D和E均獨(dú)立為H、卣素、OH、其中:d至Cu的烷氧基、d至Cu的取代烷氧基、芳氧基、O-葡糖基、d至Cu的烷基或d至C12的取代烷基；其中R1和W或R11和W可以一起形成任選取代的內(nèi)酯；其中C3:C7、C4:C5和C9:Clo之間的鍵可以獨(dú)立為雙鍵或單鍵；條件是R3、R4、R5、R6、R7、A、B、C、D和E中至少一個(gè)是鹵素；以及其鹽、水合物、溶劑化物、多晶型物、光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和混合物。示例性茉莉酮酸酯衍生物包括但不限于二溴化茉莉酮酸甲酯(MJDB)、四溴化茉莉酮酸甲酯(MJTB)、R6和R7均為氟的化合物、R6和f均為碘的化合物、116和117均為氯的化合物、W和I^中一個(gè)是碘并且另一個(gè)是羥基的化合物和R6和R7中一個(gè)是碘并且另一個(gè)是曱氧基的化合物。C)公開于PCT國際專利申請PCT/IL2006/001408的化合物，以式III的結(jié)構(gòu)代表其中A選自由以下基團(tuán)組成的組a)COR、b)0-COR1Q;以及c)OR";R1選自由以下基團(tuán)組成的組:a)雜芳氧基；b)-0[(CH2)pO)]m-R12;C)下式的基團(tuán)以及d)當(dāng)R3、R4、R5、116和117中至少一個(gè)是面代烷基時(shí)或當(dāng)RS和RS同連接到它們的碳一起形成QrC8環(huán)烷基或C3-C8卣代環(huán)烷基時(shí)，W可以進(jìn)一步代表氫或未取代或取代Crd2烷基；112選自由氫、未取代或取代d-d2烷基、未取代或取代C3-Q環(huán)烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代雜芳基、OR8、氧代和服91%組成的組；R3、R4、R5、116和R"均獨(dú)立選自由氫、卣素、未取代或取代C廣C!2烷基、未取代或取代d-d2面代烷基、未取代或取代C3-Cs環(huán)烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代雜芳基、ORS和NE^I^b組成的組，或R5和R6同連接到它們的碳一起形成C3-C8環(huán)烷基或C3-Cs卣代環(huán)烷基；或R5和R6中的一個(gè)代表連接到C6的氧原子，因此分別地形成含氧6或5元雜環(huán)；其中C9和C10之間的鍵可以是單鍵或雙鍵；R8、R^和R9b均獨(dú)立選自由氫、未取代或取代d-C12烷基、未取代或取代CrC8環(huán)烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代雜芳基、葡糖基組成的組，或R"和R兆可以同連接到它們的氮一起形成任選地包含選自O(shè)、N和S的一個(gè)或多個(gè)額外雜原子的未取代或取代雜環(huán)或雜芳香環(huán)；R"選自由氫、未取代或取代C廣Cu烷基、未取代或取代CrCs環(huán)烷基、未取代或取代芳基和未取代或取代雜芳基組成的組；R11和R12均獨(dú)立為氫或羥基保護(hù)基團(tuán)；R"是羧基保護(hù)基團(tuán)；R"是天然或非天然氨基酸殘基；n選自0、1和2;m是l到20的整數(shù)；以及p是1到12的整數(shù)；包括其鹽、水合物、溶劑化物、多晶型物、光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和混合物。式III的化合物的具體例子包括但不限于<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>另一個(gè)例子包括式12的結(jié)構(gòu)代表的茉莉酮酸酯衍生物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>D)公開于PCT國際專利公布WO2007/066337的化合物，包括:a)式IV的結(jié)構(gòu)代表的化合物:其中n是0、1或2;W選自由氫、未取代或取代CrCu烷基、未取代或取代CrCs環(huán)烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代雜芳基、天然或非天然氨基酸、肽、OR8和NR^R^組成的組；f選自由氫、未取代或取代d-d2烷基、未取代或取代CVC8環(huán)烷基、未取A或取代芳基、未取代或取代雜芳基、OR8、NR9aR9b、NHCOR^和NHS02R"組成的組；R3、R4、R5、116和R"均獨(dú)立選自由氫、未取代或取代d-Cu烷基、未取代或取代CrCs環(huán)烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代雜芳基、OR8和NR^R^組成的組；其中C9和do之間的鍵可以是單鍵或雙鍵；以及R8、R9a、R9b、R^和R"均獨(dú)立選自由氬、未取代或取代Q-d2烷基、未取代或取代CrCs環(huán)烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代雜芳基、葡糖基組成的組，或R^和R^可以同連接到它們的氮一起形成任選地包含包括其鹽、水合物、溶劑化物、多晶型物、光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和混合物。式IV的化合物的具體例子包括但不限于b)式V的結(jié)構(gòu)代表的化合物:其中n每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為O、l或2;R1是下式的基團(tuán)R2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自由氬、未取代或取代CrC12烷基、未取代或取代CrCs環(huán)烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代雜芳基、OR8、氧代和NR化R外組成的組；R3、R4、R5、W和R每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立選自由氫、未取代或取代d-C12烷基、未取代或取代C3-Cs環(huán)烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代雜芳基、0118和^19￡111%組成的組；其中C9和do之間的鍵每次出現(xiàn)時(shí)可以獨(dú)立為單鍵或雙鍵；以及RS、R"和R處每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立選自由氫、未取代或取代C廣C!2烷基、未取代或取代CrQ環(huán)烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代雜芳基、葡糖基組成的組，或R^和R處可以同連接到它們的氮一起形成任選地包含選自0、N和S的一y包括其鹽、水合物、溶劑化物、j對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和混合物,式V的化合物的具體例子是晶型物、光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、c)式VI的結(jié)構(gòu)代表的化合物(CHACOR1(VI)其中n是0、1或2;R1是天然或非天然氣基酸或肽；W選自由氫、未取代或取代d-d2烷基、未取代或取代C3-C8環(huán)烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代雜芳基、OR8、氧代和服9￡111%組成的組;R3、R4、R5、W和R"均獨(dú)立選自由氫、未取代或取代d-Cu烷基、未取代或取代CrC8環(huán)烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代雜芳基、ORS和NR"aR兆組成的組；其中C9和do之間的鍵可以是單鍵或雙鍵；以及R8、119￡1和11%均獨(dú)立選自由氫、未取代或取代d-C!2烷基、未取代或取代CVC8環(huán)烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代雜芳基、葡糖基組成的組，或R^和R^可以同連接到它們的氮一起形成任選地包含選自o、N和S的一個(gè)或多個(gè)額外雜原子的未取代或取代雜環(huán)或雜芳香環(huán)；包括其鹽、水合物、溶劑化物、多晶型物、光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和混合物。式VI的化合物中，氨基酸殘基可以是任何天然或非天然氨基酸殘基。目前優(yōu)選的氨基酸是亮氨酸和色氨酸。然而，可以將本文定義的和本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何其他天然和非天然氨基酸并入本發(fā)明的茉莉酮酸酯-氨基酸衍生物?？蛇x地，基團(tuán)R1可以代表包含兩個(gè)或多個(gè)氨基酸的肽序列，其中氨基酸可以是天然氨基酸、非天然氨基酸或其組合。式VI的化合物的例子包括但不限于<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>d)二聚、寡聚或多聚茉莉酮酸酯衍生物，其包括眾多共價(jià)連接的茉莉酮酸部分。式VII的結(jié)構(gòu)代表的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中n每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為0、l或2;p是2、3、4、5或6;R1是選自由-O-、聚氧CrC12亞烴基和糖部分組成的組的連接體；112每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自由氬、未取代或取代d-Cu烷基、未取代或取代CVC8環(huán)烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代雜芳基、OR8、氧代和NR^R處組成的組；R3、R4、R5、116和R每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立選自由氬、未取代或取代d-C12烷基、未取代或取代CrC8環(huán)烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代雜芳基、ORS和NR"I^b組成的組；其中C9和Cu)之間的鍵每次出現(xiàn)時(shí)可以獨(dú)立為單鍵或雙鍵；以及R8、R"和R"每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立選自由氫、未取代或取代d-d2烷基、未取代或取代CVC8環(huán)烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代雜芳基、葡糖基組成的組，或R^和R^可以同連接到它們的氮一起形成任選地包含選自0、N和S的一個(gè)或多個(gè)額外雜原子的未取代或取代雜環(huán)或雜芳香環(huán)；包括其鹽、水合物、溶劑化物、多晶型物、光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和混合物。式VII的化合物的具體例子包括但不限于e)式vin的結(jié)構(gòu)代表的寡聚化合物，其包括經(jīng)糖部分連接體連接的眾多茉莉酮酸酯部分其中R由下式代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中R2、R3、R4、R5、R6和R7均如上文定義。式VIII的化合物的具體例子是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>E)茉莉酮酸氨基酸共軛物經(jīng)羧基基團(tuán)共軛于氨基酸的茉莉酮酸出現(xiàn)于自然界(PlantHormones(植物激素)、DaviesPJ編、KluwerAcademicPublishers(Kluwer學(xué)術(shù)出版社)、倫敦、2004，第618-620頁)。已經(jīng)合成制備多種茉莉酮酸-氨基酸共軛物。氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸(JikumamY.等Biosci,Biotechnol.Biochem.68,1461-1466,2004)。這些參考文獻(xiàn)的內(nèi)容通過引用整體并入，就如全部陳述于本文。所有這些共軛物可以用于本發(fā)明的方法中?？紤]上述茉莉酮酸酯衍生物的所有立體異構(gòu)體，不論是混合物、純或基本純的形式。茉莉酮酸酯衍生物在任何原子處均可以具有不對稱中心。明考慮任何外消旋物(即包含相同量的每種對應(yīng)異構(gòu)體的混合物)、對應(yīng)異構(gòu)體富集的混合物(即富含一種對應(yīng)異構(gòu)體的混合物)、純對應(yīng)異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體或任何其混合物的應(yīng)用。手性中心可以^皮命名為R或S或R,S或d,D，l,L或d,l,D,L。含有氨基酸殘基的化合物包括D-氨基酸殘基、L-氨基酸殘基或氨基酸外消旋衍生物。含有糖殘基的化合物包括D-糖殘基、L-糖殘基或糖外消旋衍生物。優(yōu)選存在于自然界中的D-糖殘基。此外，本發(fā)明許多化合物含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵。本發(fā)明規(guī)定每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立包括所有結(jié)構(gòu)和幾何異構(gòu)體，包括順式、反式、E和Z異構(gòu)體。本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)化合物可以以鹽的形式出現(xiàn)。術(shù)語"鹽"包括堿和酸加成鹽，包括但不限于羧酸鹽或胺基氮鹽，并且包括下文討論的與有機(jī)和無機(jī)的陰離子和陽離子形成的鹽。此外，術(shù)語包括用堿基團(tuán)(如氨基)和有機(jī)或無機(jī)酸的標(biāo)準(zhǔn)酸堿反應(yīng)形成的鹽。這種酸包括鹽酸、氫氟酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、延胡索酸、棕櫚酸、膽酸、雙羥萘酸、黏酸、D-谷氨酸、D-樟腦酸、戊二酸、酞酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水楊酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯曱酸、肉桂酸、以及類似酸。.術(shù)語"有機(jī)或無機(jī)陽離子"是指羧酸鹽的羧酸陰離子的抗衡離子?？购怆x子選自堿金屬和堿土金屬，(如鋰、鈉、鉀、鋇、鋁和鈣)；銨和單、二、三烷基胺如三甲胺、環(huán)己胺；以及有機(jī)陽離子，如二芐銨、芐銨、2-羥乙基銨、二(2-羥乙基)銨、苯乙基卡銨、二千基乙二銨，以及類似陽離子。例如，參見"PharmaceuticalSalts(藥物鹽)"，Berge等,J.Pharm.Sci.,66:1-19(1977),其在此通過引用并入。以上術(shù)語包含的其他陽離子包括普魯卡因、奎寧和N-曱基葡糖胺的質(zhì)子化形式和堿性氨基酸(如甘氨酸、鳥氨酸、組氨酸、苯基甘氨酸、賴氨酸和精氨酸)的質(zhì)子化形式。此外，還考慮羧酸和氨基形成的瞬時(shí)化合物(instantcompounds)的任何兩性離子形式。本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的溶劑化物和其鹽。"溶劑化物"是指本發(fā)明化合物和一種或多種溶劑分子的物理締合(physicalassociation),這種物理締合涉及離子和共價(jià)結(jié)合的變化程度，包括氫結(jié)合。在某些情況下，溶劑化物將可以分離。"溶劑化物"包括溶液相和可分離的溶劑化物。適當(dāng)溶劑化物的非限制性例子包括乙醇化物、曱醇化物以及類似物。"水合物"是一種溶劑化物，其中溶劑分子是水。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的多晶型物和其鹽。術(shù)語"多晶型物"是指物質(zhì)的具體晶態(tài)，其可以通過具體的物理性質(zhì)(如X射線衍射、IR光譜、熔點(diǎn)以及類似性質(zhì))來表征?；焺┯糜诒景l(fā)明組合的適當(dāng)?shù)幕焺┌ǖ幌抻谕榛瘎?、抗生素劑、抗代謝劑、激素劑、植物源劑、抗血管新生劑、分化誘導(dǎo)劑、細(xì)胞生長抑制誘導(dǎo)劑、凋亡誘導(dǎo)劑、細(xì)胞毒性劑、影響細(xì)胞生物能學(xué)的試劑、生物制劑(如單克隆抗體、激酶抑制劑以及生長因子和其受體的抑制劑)、基因治療劑、細(xì)胞治療(如千細(xì)胞)，或其任何組合。烷化劑是通過與生物學(xué)上重要的分子中的氨基、羧基、巰基和磷酸酯基團(tuán)形成共價(jià)鍵損傷細(xì)胞功能的藥物。最重要的烷基化位點(diǎn)是DNA、RNA和蛋白質(zhì)。烷化劑活性依賴于細(xì)胞增殖但不是細(xì)胞周期階段特異性的。適合于在本發(fā)明中使用的烷化劑包括但不限于二氯乙胺(氮芥，如苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、雙氯乙基甲胺、美法侖、烏拉莫司汀)、環(huán)乙亞胺(如嚷替派)、烷基酮磺酸酉旨(alkylalkonesulfonate)(如白消安)、亞硝基脲(如BCNU、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星)、非典型烷化劑(如六甲蜜胺、達(dá)卡巴溱和甲基千肼)和鉑化合物(如碳鉑和順鉑)。抗肺瘤抗生素如阿霉素在鳥噪呤-胞嘧啶和鳥噪呤-胸腺嘧啶序列處插入DNA，導(dǎo)致引起斷鏈的游離氧自由基的自發(fā)氧化和形成(7)。適合于在本發(fā)明中使用的其它抗生素劑包括但不限于蒽環(huán)類抗生素(如多柔比星、道諾霉素、表柔比星、伊達(dá)比星和蒽醌)、絲裂霉素C、博來霉素、更生霉素和普卡霉素(plicatomycin)。適合于在本發(fā)明中使用的抗代謝劑包括但不限于氟尿苷、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、亞葉酸、羥基脲、硫鳥嘌呤、巰嘌呤、阿糖胞苷、噴司他丁、磷酸氟達(dá)拉濱、克拉屈濱、天門冬酰胺酶和吉西他濱。適合于在本發(fā)明中使用的激素劑包括但不限于雌激素、孕激素、抗雌激素(antiesterogen)、雄激素、抗雄激素、LHRH類似物、芳香酶抑制劑、已烯雌酚、它莫西芬、托瑞米芬、氟曱睪酮(fluoxymesterol)、雷洛昔芬、比卡魯胺、尼魯米特、氟他胺、氨魯米特、四唑、酮康唑、醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮和米非司酮。植物源劑包括紫杉烷，其是紫杉植物的針葉中提取的前體的半合成衍生物。這些藥物具有新型的14元環(huán)一一紫杉烷。不同于長春花生物堿(其引起微管解體)，紫杉烷(例如，紫杉醇)促進(jìn)微管裝配和穩(wěn)定性，因此阻礙有絲分裂中的細(xì)胞周期(7)。其他的植物源劑包括但不限于長春新堿、長春堿、長春酰胺、長春利定、長春瑞濱、依托泊苷、替尼泊苷和多烯紫杉醇?？乖膯慰寺】贵w、腫瘤抑制基因、激酶抑制劑、生長因子和其受體的抑制劑和癌癥疫苗。例如，免疫調(diào)節(jié)蛋白可以是白介素2、白介素4、白介素12、干擾素E1、千擾素D、千擾素a、紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞CSF，粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞CSF、卡介苗、左咪唑或抑生長肽。此外，腫瘤抑制基因可以是DPC-4、NF陽1、NF匿2、RB、p53、WT1、BRCA或BRCA2。影響細(xì)胞生物能學(xué)的試劑影響細(xì)胞ATP水平和/或調(diào)節(jié)這些水平的分子/活性。除了傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性和激素治療外，最新進(jìn)展已經(jīng)介紹了癌癥治療的其他療法。例如，許多形式的基因治療正在進(jìn)行臨床前或臨床試驗(yàn)。此外，方法目前正在發(fā)展，其基于腫瘤血管化(血管發(fā)生)的抑制。這一概念的目標(biāo)是切斷新建立腫瘤血管系統(tǒng)提供給腫瘤的營養(yǎng)和氧供給。此外，正在嘗試用誘導(dǎo)贅生性細(xì)胞末端分化進(jìn)行癌癥治療。適當(dāng)?shù)姆只瘎┌ó惲u肟酸、維生素D和視黃酸的衍生物、甾類激素、生長因子、腫瘤啟動子和DNA或RNA合成抑制劑。組蛋白脫乙酰酶抑制劑也是用于本發(fā)明的適當(dāng)?shù)幕焺?。在目前?yōu)選的實(shí)施方案中，化療劑是亞硝基脲(如1,3-二[2-氯乙基]-lO-亞硝基脲(BCNU)、鉑化合物(如順鉑)、紫杉烷衍生物(如紫杉醇或其衍生物)、抗肺瘤抗生素(如阿霉素)，或其任何組合。糖酵解抑制劑如上所述，最近已經(jīng)表明低氧條件下的細(xì)胞對抑制糖酵解的試劑(如2-脫氧-D-葡萄糖(2DG))比有氧條件下的細(xì)胞更加敏感。已經(jīng)假定組合這種試劑和化療藥物(其靶向快速分離的好氧細(xì)胞)可以提高這些治療的總效力。已經(jīng)顯示當(dāng)應(yīng)用于體外快速繁殖的各種細(xì)胞系時(shí)，2DG和順鉑的組合比他們中任何的單一試劑更加有效。已經(jīng)觀察到2DG和阿霉素組合的相似的體外協(xié)同作用，并且已經(jīng)進(jìn)一步顯示在建立的人腫瘤細(xì)胞系中，2DG顯著增強(qiáng)了抗癌劑(如拓樸異構(gòu)酶抑制劑(依托泊苷和喜樹堿)和抗生素藥(博來霉素))的細(xì)胞毒性效應(yīng)。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明考慮茉莉酮酸酯衍生物和糖酵解抑制劑(如2DG)任選地進(jìn)一步和一種或多種上述的其他化療劑的組合的應(yīng)用。糖酵解的其它抑制劑包括草氨酸鹽和其衍生物。例如，參見HamiltonE,FennellM,StaffordDM.(9wco/.1995;34(3):429-33，其內(nèi)容通過引用整體并入。作用機(jī)理和治療應(yīng)用本發(fā)明涉及治療需要其的受治療者的癌癥的方法，包括向受治療者施用茉莉酮酸酯衍生物和至少一種選自化療劑、糖酵解抑制劑和其組合的其他試劑的組合，其中茉莉酮酸酯衍生物和至少一種其他試劑一起提供治療效應(yīng)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療需要其的受治療者的癌癥的方法，包括向受治療者施用茉莉酮酸酯衍生物和至少一種選自化療劑、糖酵解抑制劑和其組合的其他試劑的組合，其中茉莉酮酸酯衍生物和至少一種其他試劑一起提供協(xié)同治療效應(yīng)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含茉莉酮酸酯衍生物和選自化療劑、糖酵解抑制劑的至少一種其他試劑的組合在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用，其中第一個(gè)和第二個(gè)量一起提供協(xié)同治療效應(yīng)。如本文所證，在六個(gè)源于不同主要類型的惡性胂瘤(乳癌(breastcarcinomas)、肺癌、前列腺癌、胰腺癌和白血病)的細(xì)胞系中觀察到MJ和幾個(gè)抗癌藥的協(xié)作效應(yīng)。此外，MJ顯著增強(qiáng)了體內(nèi)阿霉素的抗白血病效應(yīng)。評估常規(guī)臨床應(yīng)用中的四種不同化療藥物。根據(jù)它們不同于MJ的作用機(jī)理選擇它們。在不期望被任何具體的機(jī)理或理論限制下，考慮具有不同作用機(jī)理的藥物是有前景的用于癌癥治療的組合。然而，這些藥物每一個(gè)的細(xì)胞毒效應(yīng)(雖然是間接地)經(jīng)由線粒體干擾介導(dǎo)。因此，線粒體是細(xì)胞生命和死亡決定的中心點(diǎn)。在不期望被任何具體的機(jī)理或理論限制下，提出盡管通過不同的具體機(jī)理，影響這些細(xì)胞器的藥物組合能夠聯(lián)合產(chǎn)生超加和功效。這導(dǎo)致了在MJ存在下多種化療藥物的IC50值被顯著降低，顯示出減少不想要的副反應(yīng)的潛力。MJ之前已表現(xiàn)出抗來自CLL患者的白血病細(xì)胞的作用而不傷害正常淋巴細(xì)胞(1,2,3)。因此，MJ可以加強(qiáng)針對CLL的當(dāng)前可行的治療且不引起副反應(yīng)。此外，以前已經(jīng)表明MJ可以殺死p53突變細(xì)胞(6)和表達(dá)高水平P-gp的細(xì)胞。結(jié)果，含有MJ的藥物組合應(yīng)該潛在地具有治療表現(xiàn)出抗藥性的患者的優(yōu)勢。此外，MJ和糖酵解抑制劑2DG的組合對多種癌細(xì)胞表現(xiàn)出超加和細(xì)胞毒性效應(yīng)。在不期望被任何具體的機(jī)理或理論限制下，提出這反映了作為ATP生物合成兩種主要細(xì)胞資源的氧化磷酸化和糖酵解的抑制之間的協(xié)作。本發(fā)明上下文中，術(shù)語"癌癥"包括來自所有來源的所有類型的腫瘤(neoplasm)(不論是實(shí)體還是非實(shí)體腫瘤形式)，以及包括惡性和惡化前狀態(tài)(malignantandpremalignantcondition)以及它們的轉(zhuǎn)移。本發(fā)明的組合對大范圍的癌癥具有活性。本發(fā)明的組合對大范圍的癌癥具有活性，包括癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和混合型腫瘤。可受治療影響的腫瘤的具體分類包括淋巴增生疾病、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、曱狀腺癌、頭頸癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、外周神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、皮膚癌、腎癌、以及以上所有的轉(zhuǎn)移。可受治療影響的肺瘤的具體類型包括肝細(xì)胞癌、血腫、肝胚細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、食管癌、曱狀腺癌、神經(jīng)節(jié)母細(xì)胞瘤、纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、Ewing瘤、平滑肌肉瘤、桿狀乳頭肉瘤、浸潤性導(dǎo)管癌、乳頭狀腺癌、黑素瘤、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌(高度分化、中度分化、低分化或未分化)、腎細(xì)胞癌、腎上腺樣瘤、腎上腺樣腺癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、Wilms瘤、睪丸瘤、肺癌(包括小細(xì)胞、非小和大細(xì)胞肺癌)、膀胱癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤(astrocyoma)、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、直腸癌、造血系統(tǒng)惡性紳瘤(包括所有類型的白血病和淋巴瘤，包括急性骨髓性白血病、急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、肥大細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓樣淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤)。具體的，本發(fā)明的組合對乳癌、腎癌、胃癌、白血病包括淋巴母細(xì)胞白血病、肺癌、黑素瘤和結(jié)腸癌具有活性。在一個(gè)實(shí)施方案中，受治療者是哺乳動物，優(yōu)選人。然而，本發(fā)明也包括向非人哺乳動物使用本發(fā)明化合物，如在獸醫(yī)中。應(yīng)該理解術(shù)語"治療或抑制癌癥"或"治療或抑制惡性(癌)細(xì)胞增殖"無論何時(shí)在本文說明書和權(quán)利要求書使用時(shí)，它們均意在包括肺瘤形成、原發(fā)肺瘤、腫瘤進(jìn)展或肺瘤轉(zhuǎn)移。在本發(fā)明上下文中與癌細(xì)胞相關(guān)的術(shù)語"增殖抑制"是指至少一種以下的減少與對照比較的細(xì)胞數(shù)目(由于細(xì)胞死亡，其可以是壞死、凋亡或任何其它類型的細(xì)胞死亡或其組合)；細(xì)胞生長率的減少，即細(xì)胞總數(shù)可以增加但是低于對照組中增加的水平或速率；與對照組相比細(xì)胞侵襲力的減少(例如用軟瓊脂測定確定)，即使它們的總數(shù)沒有變化；低分化細(xì)胞類型向更高分化細(xì)胞類型的發(fā)展；致瘤性轉(zhuǎn)化的減速；或替代地癌細(xì)胞從一個(gè)階段到下一階段發(fā)展的延緩。本發(fā)明上下文中術(shù)語"癌癥的治療"包括至少一種以下情況癌癥生長率的減少(即癌癥仍然生長，但是以較低的速率)；癌生長的生長中斷，即腫瘤生長的停滯，并且在優(yōu)選的例子中，腫瘤減少或體積減小。該術(shù)語也包括轉(zhuǎn)移數(shù)量的減少、形成新轉(zhuǎn)移的數(shù)量的減少、癌癥從一個(gè)階段到其他階段的發(fā)展的延緩和癌癥誘導(dǎo)的血管發(fā)生的減少。在最優(yōu)選的例子中，腫瘤被完全消除。額外包含于這一術(shù)語的是接受治療的受治療者的生存周期的延長、疾病發(fā)展時(shí)間的延長、腫瘤消退，以及類似情況。這一術(shù)語還包括對預(yù)防性情況(prophylacticsituation)或那些易于染上肺瘤的個(gè)體的預(yù)防。施用本發(fā)明化合物將減少個(gè)體染上疾病的可能性。在優(yōu)選的情況下，施用化合物的個(gè)體不會染上疾病。如本文所用，術(shù)語"施用，，是指與本發(fā)明化合物形成接觸。施用可以用于細(xì)胞或組織培養(yǎng)，或活的生物體，如人。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括向人受治療者施用本發(fā)明的化合物。"治療性"治療是向表現(xiàn)出病理學(xué)體征的受治療者施用的治療，其目的是減少或消除那些體征。"治療有效量"是足以向施用化合物的受治療者提供有益影響的化合物的量。"協(xié)同治療有效量"是指組合治療療程產(chǎn)生的抗癌結(jié)果(如細(xì)胞生長抑制、凋亡、分化的誘導(dǎo)、細(xì)胞死亡)顯著好于每個(gè)組分以治療劑量單獨(dú)施用時(shí)的加和效應(yīng)。可以使用標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)分析確定何時(shí)結(jié)果是顯著更好的。例如，可以使用Mann-Whitney檢驗(yàn)或一些其它/厶i人的統(tǒng)計(jì)分才斤。藥物組合物盡管本發(fā)明的組合可以單獨(dú)施用，但是考慮組合的組分將以進(jìn)一步含有至少一種藥學(xué)可接受載體或賦形劑的藥物組合物施用。每個(gè)組分可以以單獨(dú)的藥物組合物施用，或者組合可以以一種藥物組合物施用。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還考慮包含第一個(gè)量的茉莉酮酸酯衍生物和第二個(gè)量的選自化療劑和糖酵解抑制劑的至少一種其他試劑的組合的藥物組合物。第一個(gè)和第二個(gè)量一起提供治療抗癌效應(yīng)，其在一個(gè)實(shí)施方案中是協(xié)同的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明考慮包含第一個(gè)量的茉莉酮酸酯衍生物的第一個(gè)藥物組合物和包含第二個(gè)量的選自化療劑和糖酵解抑制劑的至少一種其他試劑的第二個(gè)藥物組合物。第一個(gè)和第二個(gè)量一起提供治療抗癌效應(yīng)，其在一個(gè)實(shí)施方案中是協(xié)同的。如果組合包括超過兩種組分，那么茉莉酮酸酯衍生物、化療劑和/或糖酵解抑制劑的總量提供治療抗癌效應(yīng)，其在一個(gè)實(shí)施方案中是協(xié)同的?？梢耘渲票景l(fā)明藥物組合物用于多種途徑的施用，包括口、直腸、透皮、腸胃外(皮下、腹腔內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、透皮和肌內(nèi))、局部、鼻內(nèi)、或經(jīng)栓劑。這種組合物以藥學(xué)領(lǐng)域內(nèi)熟知的方式制備，并且包括作為活性成分的至少一種上文所述的本發(fā)明的化合物和藥學(xué)可接受賦形劑或載體。術(shù)語"藥學(xué)可接受的"是指聯(lián)邦或州政府管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的或在美國藥典或其他一般公認(rèn)的藥典中列出的用于動物，更加具體地，和人的。在根據(jù)本發(fā)明制備藥物組合物期間，通?；钚猿煞峙c載體或賦形劑(其可以是固體、半固體或液體材料)混合。組合物可以是以下形式片劑、丸劑、膠囊劑、小丸、粒劑、粉末、錠劑、香囊劑、扁嚢劑、酏劑、懸浮液、分散體、乳劑、溶液、糖漿、氣溶膠(固體或在液體介質(zhì)中)、軟膏(包括例如至多10%重量的活性化合物)、軟和硬明膠膠嚢、栓劑、無菌注射液和無菌包裝粉末。載體可以是任何那些方便使用的并且僅由化學(xué)-物理考慮(如溶解性和缺乏與本發(fā)明化合物反應(yīng)的能力)和施用途徑限制。用于施用藥物組合物的具體方法將確定載體的選擇。適當(dāng)載體的一些例子包括乳糖、葡萄糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃芪膠、明膠、硅g吏4丐、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水和曱基纖維素。制劑可以額外地包括潤滑劑如滑石、硬脂酸鎂和礦物油；潤濕劑、表面活性劑、乳化和懸浮劑；防腐劑如羥基苯甲酸甲酯和丙酯；甜味劑；調(diào)味劑、著色劑、緩沖劑(如醋酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽)、崩解劑、濕潤劑(moisteningagent)、抗菌劑、抗氧化劑(如抗壞血酸或亞石克酸氫鈉)、螯合劑(如乙二胺四乙酸)和張力調(diào)節(jié)劑如氯化鈉。其他藥物載體可以是無菌液體如水和油，包括石油、動物、；隨物或合成起源的那些(如花生油、豆油、礦物油、芝麻油以及類似油)、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑。當(dāng)藥物組合物靜脈內(nèi)施用時(shí)，水是優(yōu)選的載體。也可以使用鹽水溶液以及含水右4t糖和甘油溶液作為液體載體，特別用于可注射溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物中的活性成分溶于任何可接受脂質(zhì)載體(如脂肪酸、形成例如膠束或脂質(zhì)體的油)。為了制備固體組合物如片劑，主要的活性成分與藥物賦形劑混合以形成含有本發(fā)明化合物均勻混合物的固體預(yù)制劑組合物。當(dāng)指這些預(yù)制劑組合物是均勻的時(shí)，表示活性成分平均地分布到整個(gè)組合物，以便組合物可以容易地再分成同等功效的單位劑型如片劑、丸劑和膠嚢劑。然后這一固體預(yù)制劑再分成上述類型的單位劑型，其含有例如，從約O.lmg至約2000mg、從約O.lmg至約500mg、從約lmg至約100mg、從約100mg至約250mg等的本發(fā)明活性成分?？梢允褂萌魏畏椒ㄖ苽渌幬锝M合物。可以通過濕法制粒、千法制粒、直接壓片以及類似方法制備固體劑型?？梢园禄虿蝗唤M合(compounded)本發(fā)明固體劑型以提供具有延長作用的優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，片劑或丸劑可以包括內(nèi)部劑量和外部劑量組分，后者是封住前者的外殼形式。腸衣可以分離兩種組分，所述腸衣用于防止在胃中的崩解并且允許內(nèi)部組分完整穿入到十二指腸或緩釋。多種材料可以用于這種腸衣或包衣，這種材料包括許多含有諸如紫膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素的材料的聚合酸和聚合酸的混合物。用于口服或注射施用的液體形式(其中可以摻入本發(fā)明組合物)包括水溶液、適當(dāng)調(diào)味糖漿、水或油懸浮液和調(diào)味乳劑，具有可食用油(例如棉花子油、芝麻油、椰子油或花生油)以及酏劑和相似藥物媒介物。用于吸入或絕緣(insulation)的組合物包括在藥學(xué)可4妄受水或有機(jī)溶劑或其混合物中的溶液和懸浮液以及粉末。液體或固體組合物可以包括如上所述的適當(dāng)藥學(xué)可接受賦形劑。優(yōu)選地，為了局部或全身效應(yīng)，口或鼻呼吸途徑施用組合物。使用惰性氣體霧化優(yōu)選藥學(xué)可接受溶劑中的組合物?？梢灾苯訌膰婌F設(shè)備吸入霧化溶液或者噴霧設(shè)備可以連接到面罩托架(facemasktent)或間歇正壓呼吸機(jī)?？梢詮囊赃m當(dāng)方式遞送制劑的設(shè)備施用(優(yōu)選口或鼻施用)溶液、懸浮液或粉末組合物。本發(fā)明方法中使用的另一個(gè)制劑使用透皮給藥設(shè)備("貼片")。這種透皮貼片可以以控制量提供連續(xù)的或不連續(xù)的本發(fā)明化合物的輸注。用于施用藥物制劑的透皮貼片的建立和使用為本領(lǐng)域所熟知。在另一個(gè)實(shí)施方案中，制備組合物用于局部施用，如軟膏、凝膠、滴劑或乳膏。為了使用例如，乳膏、凝膠、滴劑、軟膏以及類似物局部施用于身體表面，可以在有或沒有藥物載體的生理學(xué)可接受稀釋劑中制備和應(yīng)用本發(fā)明化合物?？梢跃植炕蛲钙な褂帽景l(fā)明以治療癌癥，例如，黑素瘤。用于局部或凝膠基質(zhì)形式的佐劑可以包括，例如，羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛蠟醇(woodwaxalcohols)?？蛇x的制劑包括如本領(lǐng)域所知的鼻噴霧劑、脂質(zhì)體制劑、緩釋制劑、泵給藥于身體(包括機(jī)械或滲透泵)的控釋制劑以及類似制劑。將組合物優(yōu)選地配制成單位劑型。術(shù)語"單位劑型"是指合適作為用于人受治療者或其他哺乳動物的單一劑量的物理分離單位，每個(gè)單位含有計(jì)算產(chǎn)生預(yù)期治療效應(yīng)的預(yù)定量的活性材料和適當(dāng)?shù)乃幬镔x形劑。在制備制劑中，在與其他成分組合前，研磨活性成分以提供合適的粒度是必須的。如果活性化合物基本不溶，通常將其研磨到粒度小于200目。如果活性成分基本水溶，一般通過研磨調(diào)整粒度以提供制劑中基本均勻的分布，如約40目。向需要治療的區(qū)域局部地施用本發(fā)明藥物組合物是需要的；這可以通過以下方式完成，例如但不限于，手術(shù)期間的局部輸注、在手術(shù)或非手術(shù)時(shí)經(jīng)輸送血管(feedingbloodvessels)向肝輸注、局部應(yīng)用(如手術(shù)后與創(chuàng)傷敷料合用)、通過注射、通過導(dǎo)管、通過栓劑或通過移植物，所述移植物是多孔的、非多孔的或膠狀的材料。根據(jù)一些優(yōu)選的實(shí)施方案，可以通過直接注射(如經(jīng)注射器)施用于腫瘤或贅生物(neoplastic)或贅生前的(preneoplastic)纟且織的^立點(diǎn)。也可以通過任何方{更的途徑施用化合物，例如通過輸注或團(tuán)注射(bolusinjection),通過經(jīng)粘膜上皮的吸收(如口腔粘膜、直腸和腸粘膜等)，并且可以同其他治療活性劑一起施用。優(yōu)選局部施用，但是其可以是系統(tǒng)的。此外，通過任何適當(dāng)?shù)耐緩?包括腦室內(nèi)(intraventricular)和鞘內(nèi)注射)將本發(fā)明的藥物組合物引入中樞神經(jīng)系統(tǒng)是需要的；例如連接到貯器的腦室內(nèi)導(dǎo)管可以便于腦室內(nèi)注射。還可以使用肺部施用，例如通過使用吸入器或噴霧器以及含有霧化劑的制劑。本發(fā)明化合物可以在速釋(immediaterelease)或控釋系統(tǒng)中傳遞。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以使用輸液泵施用本發(fā)明化合物，例如用于向具體器官或腫瘤傳遞化學(xué)治療的那一個(gè)(參見Buchwald等，1980,Surgery88:507;Saudek等，1989,N.Engl.J.Med.321:574)。在一個(gè)優(yōu)選形式中，本發(fā)明化合物與可生物降解的生物相容的多聚體移植物組合施用，所述移植物在選擇位點(diǎn)上在控制時(shí)段內(nèi)釋放化合物。優(yōu)選的多聚體材料的例子包括聚酐、聚原酸酯、聚乙醇酸、聚乳酸、聚乙烯乙酸乙烯酯、共聚物和其混合物(參見，Medicalapplicationsofcontrolledrelease(控釋的醫(yī)學(xué)應(yīng)用)，Langer禾口Wise(編輯)，1974,CRC出版社，BocaRaton,Fla.)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將控釋系統(tǒng)置于治療目標(biāo)的附近，因此只需要全身劑量的一部分。此外，有時(shí)可以配置用于腸胃外施用(皮下、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、透皮、腹腔內(nèi)或肌內(nèi)注射)的藥物組合物并且藥物組合物可以包括含水和非水等滲無菌注射溶液，所述溶液可以包括抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和為制劑提供與目標(biāo)接受者血液等滲的溶質(zhì)；以及含水和非水無菌懸浮液，其包括懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑和防腐劑。為了腸胃外施用，也可以使用油(如石油、動物、植物或合成油)和脂肪酸鹽(soaps)(如脂肪堿金屬、銨和三乙醇胺鹽)和適當(dāng)?shù)那鍦靹?detergent)。以上制劑也可以用于直接的腫瘤內(nèi)注射。此外，為了降^氐或消除注射位點(diǎn)的刺激，組合物可以包含一種或多種非離子的表面活性劑。適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┌ň垡蚁┥嚼娲剪舅狨?，例如去水山梨糖醇單油酸酯和氧化乙烯與疏水堿的高分子量加合物，其是由環(huán)氧丙烷和丙二醇縮合形成的。腸胃外制劑可以在單位劑量或多劑量密封容器(如安瓿和小瓶)中提供，并且可以以冷凍干燥(凍干的)狀態(tài)(在使用前只需要立即加入無菌液體載體例如水以用于注射)儲存?？梢詮娜缜拔乃龅暮捅绢I(lǐng)域所知的種類的無菌粉末、粒劑和片劑制備臨時(shí)注射溶液和懸浮液?？蛇x地，本發(fā)明組合可以用于血液透析如白細(xì)胞透析(leukophoresis)和其他相關(guān)方法，例如用多種方法(如通過柱/中空纖維膜、藥筒等的透析)從患者取出血液，并且血液用茉莉酮酸酯衍生物和/或化療藥物和或糖酵解抑制劑離體(Ex-vivo)處理，處理后回到患者。這種治療方法為本領(lǐng)域所熟知和描述。參見，例如，Kolho等.(J.Med.Virol.1993,40(4):318-21);Ting等(Transplantation,1978,25(1):31-3);其內(nèi)容在此通過引用整體并入。劑量和劑量安排使用茉莉酮酸酯衍生物和至少其他化療劑和/或抗糖酵解抑制劑的治療可以以任何次序順序地、同時(shí)地或其組合地進(jìn)行。例如茉莉酮酸酯衍生物的施用可以在化療劑和/或糖酵解抑制劑施用的前、后或同時(shí)進(jìn)行。例如，可以確定茉莉酮酸酯衍生物的總治療周期?？梢栽谲岳蛲狨パ苌镏委熼_始前或茉莉酮酸酯衍生物治療后施用其他試劑(化療劑和/或糖酵解抑制劑)。此外，可以在茉莉酮酸酯衍生物施用期間施用其他試劑，但是不需要在整個(gè)茉莉酮酸酯衍生物治療過程都出現(xiàn)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療療程包括一種試劑(茉莉酮酸酯衍生物或化療劑/糖酵解抑制劑)的預(yù)治療，接著加入其他試劑或試劑們。還考慮施用的交替順序。交替施用包括茉莉酮酸酯衍生物、化療劑和/或糖酵解抑制劑以交替順序施用，例如茉莉酮酸酯衍生物，跟著是化療劑，跟著是糖酵解抑制劑，跟著是茉莉酮酸酯衍生物等。將有效治療具體病癥或疾患(包括癌癥)的本發(fā)明化合物(即茉莉酮酸酯衍生物/化療劑/糖酵解抑制劑)的量將依賴于病癥或疾患的性質(zhì)，并且可以用標(biāo)準(zhǔn)臨床技術(shù)確定。此外，可以任選地使用體外測定幫助識別最佳的劑量范圍。制劑中使用的精確劑量也將依賴于施用途徑和疾病或病癥的嚴(yán)重性，并且應(yīng)該根據(jù)醫(yī)生的判斷和每個(gè)患者的情況決定。優(yōu)選的劑量將在以下的范圍內(nèi)0.01-1000mg/kg體重、0.1mg/kg至100mg/kg、lmg/kg至100mg/kg、10mg/kg至75mg/kg、0.1-lmg/kg等。茉莉酮酸酯衍生物/化療劑/糖酵解抑制劑的示例性(非限制性)量包括0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.5mg/kg、lmg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、75mg/kg和100mg/kg?？蛇x地，施用量可以以施用化合物的摩爾濃度測量和表達(dá)。例如但非限制，茉莉酮酸酯衍生物(如茉莉酮酸甲酯)可以以O(shè).l-lOmM(例如0.1、0.25、0.5、1和2mM)的范圍施用?？蛇x地，施用量可以以mg/ml、貼/ml或ng/ml來測量和表達(dá)。例如但非限制，化療劑可以以lng/ml至100mg/ml的量施用，例如l-1000ng/ml、l-100ng/ml、l-1000昭/ml、l-100ng/ml、l-1000mg/ml、l-100mg/ml等。也可以從源自體外或動物才莫型試驗(yàn)的生物測定或系統(tǒng)的量效曲線推斷有效劑量。當(dāng)觀察到協(xié)同效應(yīng)時(shí)，各種組分的總劑量可以降低，因此可以顯著降低受治療者承受的副反應(yīng)，而仍然完成了充分的化療效應(yīng)。如本文實(shí)施例的部分所證，茉莉酮酸酯衍生物茉莉酮酸甲酯與多種化療劑(阿霉素、紫杉醇、BCNU和順柏)的組合在體外和體內(nèi)多種濃度范圍下表現(xiàn)出協(xié)同抗增殖效應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合治療使其每種組分的量減少2倍，即與單一試劑治療比較，每種組分只用了一半劑量并仍然完成了同樣的或相似的治療效應(yīng)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合治療使其每種組分的量減少5、10、20、50或100倍。如本文所證，與單獨(dú)施用時(shí)化療劑的IC50比較，在多種癌細(xì)胞中作為抗增殖劑的化療劑的IC50減少。施用安排將依賴于多種因素如被治療的癌癥、嚴(yán)重性和發(fā)展、患者群體、年齡、體重等。例如，可以每天一次、每天兩次、每天三次、每周一次或每月一次服用本發(fā)明組合物。此外，可以連續(xù)(即每天)或間歇地施用。如本文所用，術(shù)語"間歇的，，或"間歇地"是指以規(guī)律或不規(guī)律的間隔時(shí)間停止和開始。例如，間歇施用可以是每周一到六天施用或其可以指循環(huán)施用(例如二至八個(gè)連續(xù)星期中每天施用，然后有至多一星期不施用的休息期)或者其可以指隔日施用。組合中的不同組分可以(獨(dú)立于其他)執(zhí)行不同的劑量安排。為了更加充分地闡明本發(fā)明某些實(shí)施方案，提出以下實(shí)施例。然而，不應(yīng)該解釋它們?yōu)橄拗票景l(fā)明的寬范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明范圍下可以很容易地設(shè)計(jì)出許多本文公開原理的變化和調(diào)整方案。試驗(yàn)性細(xì)節(jié)部分實(shí)施例1-材料和方法化學(xué)品從Sigma-AldrichChemieGmbH(Steinheim，德國)購買茉莉酮酸甲酯[曱基3-氧代-2-(2-戊烯基)環(huán)戊烷乙酸]、2-脫氧-D-葡萄糖(2DG)、1,3-二{2-氯乙基)-l-亞硝基脲(BCNU)和順二氯化二氨4白(II)(順柏)。從PharmaciaItaliaS.p.A購買阿霉素并且從MeadJohnson(美國)購買紫杉醇。茉莉酮酸曱酯溶解于純乙醇以獲得500mM的儲備溶液。在培養(yǎng)基中進(jìn)一步稀釋MJ和細(xì)胞毒性藥物。培養(yǎng)物中乙醇的最終濃度不超過0.6%。為了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，將阿霉素溶于磷酸鹽緩沖鹽水。肺瘤細(xì)胞系CT26是鼠結(jié)腸癌。DA-3是鼠乳房腺癌。TRAMPCl是鼠前列腺癌。MCF7是人乳腺癌。MIAPaCa-2是人胰腺癌。D122是鼠肺癌。BCL1是鼠B細(xì)胞白血病。除了DA3和D122是由Y.Keisari教授友情提供(Tel-AvivUniversity(特拉維夫大學(xué))，以色列)，所有的細(xì)胞系從ATCC(Rockville,MD,美國)購買。如VenorGem支原體檢測試劑盒25T(MinervaBiolabs,柏林，德國)所示，已發(fā)現(xiàn)所述細(xì)胞系對支原體感染是陰性的。所述細(xì)胞保持于37。C，5%(302的潮濕氣氛中。CT26和DA-3細(xì)胞保持于補(bǔ)充10。/。FCS、2mML-谷氨酰胺、100Um卜青霉素、100嗎ml"鏈霉素、lmM丙酮酸鈉和1:100稀釋的非必需氨基酸(均購買于BiologicalIndustries,以色列)的Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基(BiologicalIndustries,Beit-Haemek,以色列)。MCF7、MIAPaCa-2和BCLl細(xì)胞保持于補(bǔ)充10%FCS、2mML-谷氨酰胺、100Uml"青霉素和IOO昭ml"鏈霉素的RPMI-1640培養(yǎng)基(BiologicalIndustries,以色列)。TRAMPCI細(xì)胞生長于補(bǔ)充10%FCS、2mML-谷氨酰胺、100Uml"青霉素、100嗎ml"鏈霉素、lmM丙酮酸鈉、1:100稀釋的非必需氨基酸、5嗎/ml的牛胰島素和10nM脫氫異雄酮的Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基。BCLl細(xì)胞不能在培養(yǎng)中連續(xù)生長，因此保持于BALB/c小鼠。在接種后第23-28天從帶有BCLl的小鼠的尾靜脈取出血液，并且使用RBC裂解緩沖液(Sigma-Aldrich)除去紅血細(xì)胞(RBC)。純化的白血病細(xì)胞用于體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。細(xì)胞毒性測定所有細(xì)胞(除BCLl)以每孔2*103個(gè)細(xì)胞的密度置于96孔微量滴定板(Corning)并且允許其在處理前粘著。BCLl細(xì)胞以每孔20*104個(gè)細(xì)胞的密度接種。細(xì)胞用MJ、細(xì)胞毒性藥物、2DG或其組合在不同的濃度下接觸24小時(shí)。在加入MJ前1小時(shí)加入細(xì)胞毒性藥物和2DG。用CellTiter96含水的非放射性細(xì)胞增殖測定(Promega,Madison,WI,美國)確定細(xì)胞增殖的抑制。當(dāng)指定實(shí)驗(yàn)完成時(shí)，將MTS(四唑鹽化合物，最終濃度333pg/ml)+吩溱硫酸甲酉旨(最終濃度25pM)的20^1混和物(20:1)加入96孔板的每個(gè)孔中，37。C持續(xù)1小時(shí)。這實(shí)現(xiàn)了反應(yīng)的發(fā)展，在所述反應(yīng)中脫氫酶減少了代謝活性細(xì)胞中的MTS。由于在加入MTS前沒有洗滌細(xì)胞，因此可以觀察到潛在地松散地粘著細(xì)胞或非粘著細(xì)胞。在波長490nm下，用CERES900HDiELISA讀數(shù)器(Bio誦TekInstruments,HighlandPark,VT,美國)測量可溶MTS甲膽(formazan)產(chǎn)物。光學(xué)密度與培養(yǎng)物中活細(xì)胞的數(shù)量成正比例。通過以下方式計(jì)算細(xì)胞毒性(％):[(對照細(xì)胞的吸光度-藥物處理細(xì)胞的吸光度)/對照細(xì)胞的吸光度]xioo。體內(nèi)研究Balb/c雄性小鼠(7-8周大)得自以色列特拉維夫大學(xué)的繁殖集落(breedingcolony)。動物護(hù)理和實(shí)驗(yàn)根據(jù)特拉維夫大學(xué)指導(dǎo)原則執(zhí)行，并且由機(jī)構(gòu)動物使用和護(hù)理委員會批準(zhǔn)。在實(shí)驗(yàn)期間，小鼠保存于籠子中，并提供標(biāo)準(zhǔn)的飲食和住宿條件。在lOOplPBS中將2xlO4BCL1細(xì)胞(從患有BCL1白血病的BALB/c小鼠中最新提取)腹腔(i.p.)接種于小鼠以產(chǎn)生腫瘤生長。從細(xì)胞接種后一天開始，日常地，每星期5次向動物施用60mg/kg的茉莉酮酸甲酯，持續(xù)4周。在初步實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)動物可以很好地耐受這一劑量的MJ。MJ溶于脂質(zhì)制劑力保肪寧(B.BraunMelsungen,Melsungen,德國)中。在第7和14天，兩次向小鼠腹腔內(nèi)施用4mg/kg的阿霉素。對照小鼠用單獨(dú)載體處理。每天監(jiān)測小鼠的存活率。統(tǒng)計(jì)分析使用雙尾Studentt檢驗(yàn)評估體外實(shí)驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)顯著性。認(rèn)為是統(tǒng)計(jì)顯著的。使用統(tǒng)計(jì)軟件執(zhí)行存活率曲線(Kaplan-Meier檢驗(yàn))和統(tǒng)計(jì)分析(Mantel-Cox檢驗(yàn))。實(shí)施例2:MJ對體外腫瘤細(xì)胞系的細(xì)胞毒性效應(yīng)體外檢測MJ對6種粘著細(xì)胞系和1種離體小鼠細(xì)胞系的細(xì)胞毒性活性。每個(gè)細(xì)胞系用0.ImM至2mM的濃度范圍的MJ接觸24小時(shí)，并如方法所述確定細(xì)胞毒性。表l總結(jié)了IC50值。如圖1所示，0.25mM或高于0.25mM濃度的MJ發(fā)揮了細(xì)胞毒性效應(yīng)。所有細(xì)胞系都以劑量依賴方式響應(yīng)MJ。表1:不同細(xì)胞系中MJ的IC50化5fl值M/—姊D1221.22±0.06DA陽31.91±0.08CT262.59±0.12TRAMPCl2.94±0.13MIAPaCA國21.46±0.13MCF71.49±0.06BCL10.56±0.09實(shí)施例3:MJ和化療藥物的組合治療對體外癌細(xì)胞系的細(xì)胞毒性效應(yīng)考察了MJ和傳統(tǒng)化療藥物的協(xié)作效應(yīng)。抗癌劑很少作為單一治療。有效的化學(xué)治療通常依賴于兩種或多種試劑合適且有效的組合。選擇具有不同作用^t式的四種藥物。在7種細(xì)胞系中，評估BCNU、順鉑、紫杉醇和阿霉素與固定濃度MJ的組合的協(xié)作性。根據(jù)劑量反映數(shù)據(jù)(圖l)選擇MJ的濃度以致MJ的細(xì)胞毒性不超過40%。當(dāng)兩種藥物共同存在時(shí)的細(xì)胞毒性與每種藥物單獨(dú)施用產(chǎn)生的細(xì)胞毒性總合(圖中的預(yù)期加和性)的差異為pV<0.05時(shí)，認(rèn)為MJ與另一種試劑的相互作用是協(xié)作的(超加和的)。表2示出這些實(shí)驗(yàn)的總結(jié)?？梢园l(fā)現(xiàn)，在CT26細(xì)胞中MJ與4種藥物的任何一種均沒有表現(xiàn)出協(xié)作活性，而在其他的細(xì)胞系中觀察到MJ與一種或兩種化療藥物的協(xié)作效應(yīng)。<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>表2:評估MJ與多種化療藥物組合的實(shí)驗(yàn)總結(jié)。+至少在一些濃度下組合產(chǎn)生協(xié)作效應(yīng)。如圖2A所示，MIAPaCa-2細(xì)胞與所有檢驗(yàn)濃度(l-25叱/ml)的BCNU表現(xiàn)出強(qiáng)力的協(xié)作效應(yīng)，而在低順鉑濃度時(shí)(l和2.5pg/ml)表現(xiàn)出與順鉑的協(xié)作性。單獨(dú)BCNU的IC50高于25jig/ml而組合的IC50小于lpg/ml。在MCF7細(xì)胞中(圖2B)當(dāng)與2.5pg/ml的紫杉醇組合時(shí)，MJ加強(qiáng)了紫杉醇的細(xì)胞毒性能力，而其他濃度的組合是加和的。在DA-3細(xì)胞中(圖2C),觀察到MJ與1、2.5和5嗎/ml的紫杉醇的協(xié)作效應(yīng)，而在10pg/ml時(shí)所述效應(yīng)是加和的。在這一組合中，紫杉醇的IC50減少到2.5貼/ml而紫杉醇單獨(dú)的IC50是9貼/ml。在D122細(xì)胞中(圖2D)可以觀察到所有指定濃度的紫杉醇與MJ表現(xiàn)出強(qiáng)力的協(xié)作。在這一實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中，紫杉醇單獨(dú)的TC50是8.2貼/ml，但有MJ時(shí)，TC50減少至小于lfxg/ml。圖2E顯示了TRAMPCl細(xì)胞中紫杉醇和MJ的協(xié)作在所有檢測濃度(l-50pg/ml)下，TRAMPCl細(xì)胞中的組合效應(yīng)顯著高于預(yù)期的加和性。紫杉醇對TRAMPCl細(xì)胞的IC50是38嗎/ml。MJ組合治療將這一值減少至2jig/ml。在TRAMPCl細(xì)胞中，濃度為1和2.5昭/ml的順鉑與紫杉醇也表現(xiàn)出協(xié)作。實(shí)施例4:MJ對體外BCL1細(xì)胞的細(xì)胞毒性效應(yīng)檢測MJ對從患有BCL1白血病小鼠中最新提取的BCL]細(xì)胞的細(xì)胞毒性(圖1)。已發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞對MJ最為敏感(IC50二0.56)。此外，BCL1細(xì)胞被認(rèn)為是人B細(xì)胞白血病的模型，并且MJ有效地殺死了最新提取于CLL患者血液的白血病細(xì)胞(2,3)。因此，評估這些原發(fā)腫瘤細(xì)胞中MJ與化療藥物的可能協(xié)作效應(yīng)。由于BCL1細(xì)胞的高敏感性，在這些實(shí)驗(yàn)中選擇的MJ濃度(O.lmM)明顯低于癌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中的濃度。觀察到MJ與順鉑和紫杉醇沒有協(xié)作效應(yīng)。然而，如圖3所示并且如表2總結(jié)，MJ與2.5和5貼/ml的BCNU(pV〈0.05)以及10和25ng/ml的阿霉素之間具有協(xié)作。在其他濃度下觀察到加和效應(yīng)。實(shí)施例5:MJ和阿霉素的組合在體內(nèi)協(xié)同抗BCL1由于阿霉素用于治療白血病，因此選擇它用于評估體內(nèi)與MJ組合的實(shí)驗(yàn)。用104最新提取的BCL1細(xì)胞腹腔內(nèi)注射于BALB/c小鼠并且用阿霉素和MJ的組合處理4星期。依據(jù)以前的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)選擇阿霉素的劑量，即表現(xiàn)出最小治療效應(yīng)的無毒性水平。BCL1注射后一天，MJ處理開始。每天通過靜脈注射施用60mg/kg的MJ,而在第7天和第14天兩次注射阿霉素。如圖4所示，與單獨(dú)用MJ或ADR處理的小鼠比較，用MJ+ADR處理的小鼠的存活率被顯著延長(pV-0.028)。因此，不但在體外，也可以在體內(nèi)觀察到MJ和ADR之間的協(xié)作。實(shí)施例6:MJ和2DG組合治療對體外不同細(xì)胞系的細(xì)胞毒性效應(yīng)本發(fā)明的申請人最近已經(jīng)表明，在29M4.1B淋巴瘤細(xì)胞中，2DG對糖酵解的抑制增強(qiáng)了MJ對ATP水平的影響，導(dǎo)致細(xì)胞ATP水平的明顯下降，其明顯強(qiáng)于MJ單獨(dú)引起的效應(yīng)(6)。因此，檢測MJ和2DG對細(xì)胞生存能力的可能的組合效應(yīng)。為這一目的，用恒定濃度的2DG和不同濃度的MJ接觸四種細(xì)胞系。圖5總結(jié)了這一實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。如所示，0.5mM的2DG顯著增強(qiáng)了CT26和D122細(xì)胞中各種MJ濃度的MJ的細(xì)胞毒性(pV0.05)，而在MCF7細(xì)胞中僅當(dāng)MJ濃度為0.5mM時(shí)，這一效應(yīng)是顯著的并且當(dāng)為其他濃度時(shí)是加和的。在DA-3細(xì)胞中，觀察到無協(xié)作效應(yīng)?？傊?，線粒體毒性抗癌劑MJ可以在體內(nèi)和體外與多種普通化療藥物以及糖酵解抑制劑協(xié)作。這些數(shù)據(jù)為藥物組合中的MJ的潛在臨床應(yīng)用以及可能抗耐藥性腫瘤建立了基礎(chǔ)。雖然已經(jīng)列舉和描述了本發(fā)明某些實(shí)施方案，但應(yīng)該清楚本發(fā)明不限于本文描述的實(shí)施方案。在不脫離所附權(quán)利要求描述的本發(fā)明的精神和范圍的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚多種調(diào)整、改變、變化、代替和等同的方案。參考文獻(xiàn)1.0.Fingmt和E.Flescher.Plantstresshormonessuppresstheproliferationandinduceapoptosisinhumancancercells.(在人癌纟田胞中植物應(yīng)激激素抑制增殖并且誘導(dǎo)凋亡。)丄eMfe"麗，2002;16:608-6162.R.Rotem,A.Heyfets,O.Fingmt，D,Blickstein,M.Shaklai,和E.Flescher.Jasmonates:novelanticanceragentsactingdirectlyandselectivelyonhumancancercellmitochondria.(茉莉酸直4姿和選擇地作用于人癌細(xì)胞線粒體的新型抗癌劑。)Ca"ceriM,2005;65:1984-1993.3.FlescherE.Jasmonates—anewfamilyofanti-canceragents.(茉莉酸一抗癌劑的新家族。)Xw"07"cerZ)n^,2005;16:911-6.4.GoldD.,Pankova-KholmyanskyI,FingrutO.,FlescherE.Theantiparasiticactionsofplantjasmonates.(植物茉莉酸的抗寄生作用。)/Parawto/,2003;89:1242-1244.5.R.Rotem,O.Fingrut,J.MoskovitzandE.Flescher.Theanticanceragentmethyljasmonateinducesactivationofstress-regulatedc-JunN-terminalkinaseandp38proteinkinaseinhumanlymphoidcells.(抗癌劑茉莉酉同酸甲酉旨在人淋巴樣細(xì)胞中誘導(dǎo)應(yīng)激調(diào)節(jié)的c-JunN末端激酶和p38蛋白質(zhì)激酶的活化。)丄de畫，2003;17:2230-2234.6.O.Fingrut,D.Reischer，R.Rotem，N.Goldin，I.Altboum,I.Zan-Bar&EFlescher.Jasmonatesinducenonapoptoticdeathinhigh-resistancemutantp53-expressingB-lymphomacells.(茉莉酸誘導(dǎo)高抗性突變體p53表達(dá)的B淋巴瘤細(xì)胞的非凋亡性死亡。)5rJo/尸/j^waco/,2005;146:800-808.7.RichardPazdur,LawrenceR.Coia,WilliamJ.Hoskins,LawrenceD.WagmanCancermanagement:amultidisciplinaryapproach.Chapter3:Principlesofoncologicpharmacotherapy.9thEdition,(癌癥管理一種多學(xué)科討論。第3章腫瘤藥物療法原理。第9版)2005,第23-42頁。8.E.Frei和J.PEder.PrinciplesofDose,Schedule,andCombinationTherapy.Cancermedicine，2003;chapter11,(劑量、計(jì)劃和組合治療的原理。癌癥醫(yī)學(xué)，2003,第11章)第817-837頁。9.C.RReynolds和B.J.Maurer.Evaluatingresponsetoantineoplasticdrugcombinationsintissueculturemodels.(評估組織培養(yǎng)才莫型中對抗贅生藥物組合的反應(yīng)。)M^(is'w腳/簡/w膨血7力e,2005;110:173-18310.HuY.P.,MoralesC,SavarajN.,PriebeW"LampidisT.J.Rho(0)Tumorcells:amodelforstudyingwhethermitochondriaaretargetsforrhodamine123,doxorubicinandotherdrugs.(Rho(0)月中瘤細(xì)月包研究線粒體是否是若丹明123、多柔比星和其他藥物目標(biāo)的模型。)說0c/2e肌P/wm^co/,2000;60:1897-190511.LiuH.,HuY.R,SavarajN.,PriebeW.,LampidisT.J.Hypersensitizationoftumorcellstoglycolyticinhibitors.(月中瘤纟田月包對糖酵解抑制劑的過敏性。)說0c/2e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