專利名稱：：穩(wěn)定乳液配方的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般來說涉及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，且更具體來說涉及藥物傳遞組合物。
背景技術(shù)：
：許多藥物通過靜脈內(nèi)(IV)注射引入體循環(huán)中以確?？焖倌?完全的生物可用性，并將其傳送到其身體內(nèi)的治療耙。然而，如果這些藥物在其耙劑量下不可溶或微可溶于合乎需要的注射體積的水中，那么這些藥物的臨床使用可能受到限制。這些化合物稱為"疏水性"、"親脂性"，或其最困難的形式稱為"兩憎性"。如果藥物在其靶劑量下不可溶于合乎需要的注射體積和配方媒劑中，那么有必要溶解藥物以繼續(xù)進(jìn)行產(chǎn)品研制。可注射配方的溶解技術(shù)包括pH值調(diào)節(jié)、混合水性/有機(jī)共溶劑、有機(jī)溶劑混合、環(huán)糊精絡(luò)合、脂質(zhì)體、聚合凝膠和這些技術(shù)的組合。斯曲克雷-里(Strickley，R.),醫(yī)藥研究(Pharm，Res.)21,201-230，2004。如果藥物的pKa與配方pH值顯著不同，那么可通過pH值調(diào)節(jié)將可電離藥物分子溶解達(dá)到合乎需要的濃度。溶液pH值可通過選擇藥物的鹽形式、強(qiáng)酸/堿或緩沖液來控制。當(dāng)使用緩沖液時(shí)，雖然緩沖液濃度必須足夠高以能維持合乎需要的pH值，但必須由活體內(nèi)耐受性考慮因素來平衡。拿帕恩'杰(Nap叩orn，J.)等人，醫(yī)藥開發(fā)技術(shù)(Pharm.Dev.Tech.)5:123-130(2000)。當(dāng)僅pH值調(diào)節(jié)不足以實(shí)現(xiàn)藥物于溶液中的合乎需要的濃度時(shí)，在可注射配方中可使用水性溶液和水可溶性有機(jī)溶劑/表面活性劑的組合。李依希(Lee,Y-C.)等人，國際醫(yī)藥雜志(Intl.J.Pharm.)253:111-119(2003)。適當(dāng)疏水性的藥物可通過將其并入脂質(zhì)體中來溶解，脂質(zhì)體即包含外部脂質(zhì)雙層膜和內(nèi)部水性核心的封閉球形小泡。在一些情況下，藥物變得包裹或插入在脂質(zhì)體內(nèi)。如果疏水性藥物分子因溶解于脂質(zhì)雙層的脂質(zhì)部分中而成為脂質(zhì)雙層膜不可分割的一部分，那么藥物也可由脂質(zhì)體來溶解。如果藥物不因pH值改變、共溶劑、配合或這些方法的組合而溶解，那么藥物視為"攻毒"?？墒褂弥T如聚氧乙烯蓖麻油(Crem叩horEL)、聚氧乙烯氫化蓖麻油60(CremophorRH60)和聚山梨醇酯80的表面活性劑來溶解某些最水不溶性的藥物。這些配方可經(jīng)制備而含有于有機(jī)溶劑中的濃藥物溶液，其在靜脈內(nèi)投藥之前稀釋。然而，這些方法的局限性包括有可能發(fā)生藥物沉淀、疼痛、炎癥、溶血、靜脈炎以及對(duì)藥物穩(wěn)定性的有害作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供適于靜脈內(nèi)注射的能夠降低、抑制或消除藥物沉淀、疼痛、炎癥、溶血或靜脈炎的抗刺激劑乳液配方。一方面，本發(fā)明提供醫(yī)藥配方，所述配方包含含有疏水性或兩親性刺激劑的油相；磷脂乳化劑；和含有電荷穩(wěn)定劑的水相，其中如果藥劑為酸性的，那么穩(wěn)定劑具有小于刺激劑pKa的pH值，或如果藥劑為堿性的，那么穩(wěn)定劑具有大于刺激劑pKa的pH值，其中配方為穩(wěn)定的且針對(duì)由刺激劑引起的刺激具有保護(hù)作用。一方面，刺激劑可為酸性。另一方面，其可為堿性。一方面，電荷穩(wěn)定劑可為緩沖液。舉例來說，緩沖劑可選自由二乙醇胺、甘氨酸、檸檬酸鹽、乙酸鹽、組氨酸、磷酸鹽、碳酸鹽、葡甲胺、N-甲基葡萄糖胺和三(羥基甲基)氨基甲烷(tris(hydroxymethyl)aminomethane，tris)緩沖液組成的群組。另一方面，電荷穩(wěn)定劑為酸或其鹽。酸或其鹽可選自由鹽酸、酒石酸、苯甲酸、檸檬酸和其鹽組成的群組。另一方面，電荷穩(wěn)定劑為NaOH或KOH。一方面，磷脂乳化劑可為蛋卵磷脂、蛋黃磷脂、大豆卵磷脂或卞豆磷脂。一方面，油相可包含植物油或氫化植物油。植物油或氫化植物油可選自由花生油、玉米油、蓖麻油、棉花子油、大豆油、橄欖油、紅花油、薄荷油、椰子油和棕櫚子油組成的群組。另一方面，油相可選自由蜂蠟、維生素E、油酸、中鏈單酸甘油酯、二酸甘油酯、三酸甘油酯、結(jié)構(gòu)三酸甘油酯和其混合物組成的群組。本發(fā)明進(jìn)一步提供配方，其中疏水性或兩親性刺激劑選自由以下各物組成的群組青霉素、氨基糖苷、氨基環(huán)三乙醇(aminocyclitrol)、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、頭孢菌素抗生素、抗瘧藥、抗原蟲藥、驅(qū)腸蟲藥、抗腫瘤藥、苯并二氮卓、啡噻嗪、麻醉藥、骨骼肌松弛藥、抗風(fēng)濕藥、腎上腺素能劑、肽藥物、蛋白質(zhì)藥物和非類固醇性消炎劑。一方面，本發(fā)明提供醫(yī)藥配方，所述配方包含5重量％至30重量％的含有0.0001重量％至h重量％疏水性或兩親性擬鈣劑化合物的油相；0.2重量％至5重量％的磷脂乳化劑；和含有電荷穩(wěn)定劑的水相，其中配方為穩(wěn)定的且針對(duì)由擬鈣劑化合物引起的刺激具有保護(hù)作用。一方面，擬鈣劑化合物可為式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中所有取代基如實(shí)施方式中所定義。另一方面，本發(fā)明組合物中所使用的擬鈣劑化合物可為式n化合物:其中所有取代基如實(shí)施方式中所定義。一方面，本發(fā)明組合物中所使用的擬鈣劑化合物可為N-(3-[2-氯苯基]-丙基)-R-a-甲基-3-甲氧基苯甲基胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。另一方面，擬鈣劑化合物可為式III化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中所有取代基如本發(fā)明實(shí)施方式中所定義。一方面，本發(fā)明組合物中所使用的擬鈣劑化合物可為N-((6-(甲基氧基)-4'-(二氟甲基)-l，r-聯(lián)苯-3-基)甲基)-l-苯基乙胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)例中，擬鈣劑化合物為l-(6-(甲基氧基)-4'-(二氟甲基)-3-聯(lián)苯基)-N-(l-苯基乙基)乙胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。一些本文中所揭示的擬鈣劑化合物具有式IV:和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中所有取代基如本發(fā)明實(shí)施方式中所定義。本文中所述的擬鈣劑化合物的其它實(shí)例具有式V:V，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中所有取代基如本發(fā)明實(shí)施方式中所定義。式V擬鈣劑化合物的特定實(shí)例包括3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-(3，3-二苯基丙基)—l-(2-(4-嗎啉基)乙基)脲和N-(4-(2-((((3，3-二苯基丙基)(2-(4-嗎啉基)乙基)氨基)羰基)氨基)-1，3-噻唑-4-基)苯基)甲烷磺酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。其它例示性擬鈣劑化合物具有式VI的化學(xué)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中所有取代基如本發(fā)明實(shí)施方式中所定義。式VI化合物的特定實(shí)例包括N-(2-氯-5-(((-l-苯基乙基嵐基)甲基傳基)-5-甲基-3-異噁唑甲酰胺和N-(2-氯-5-(((-l-苯基乙基)氨基)甲基傳基)-2-吡啶甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。本文中所述的任何特定化合物可為R對(duì)映異構(gòu)體、S對(duì)映異構(gòu)體。在本發(fā)明的制備中，乳液可使用R對(duì)映異構(gòu)體、S對(duì)映異構(gòu)體或R和S對(duì)映異構(gòu)體的混合群體制備。一方面，擬鈣劑化合物可以0.001-110mg/mL的量存在。因此，一方面，擬鈣劑化合物可以0.001與110mg/mL(或甚至更高)之間的任何整數(shù)(整體或粒子)的濃度存在。在一些實(shí)例，擬鈣劑化合物以0.2至50mg/mL的量存在。一方面，本發(fā)明的含擬鈣劑配方可包含磷脂，其中磷脂乳化劑可為蛋卵磷脂、蛋黃磷脂、大豆卵磷脂或大豆磷脂。磷脂身份并不重要，且磷脂可來自天然來源或可為合成乳化劑。本發(fā)明的一方面，所產(chǎn)生的乳液使得乳液中的液滴的總電荷呈負(fù)電荷。舉例來說，這一負(fù)電荷可由乳液中的磷脂乳化劑內(nèi)含物賦予。然而，涵蓋可向組合物添加其它藥劑以穩(wěn)定電荷和/或使乳液液滴的總電荷變得更負(fù)。因此，本發(fā)明組合物表征為含給定藥物的帶負(fù)電穩(wěn)定乳液。電荷穩(wěn)定劑可為濃度為5mM至20mM的TRIS緩沖液，或例如為0.05重量％至0.3重量％的二乙醇胺緩沖液。一方面，本發(fā)明配方可進(jìn)一步包含甘油。一方面，配方的pH值可為7至9.5，或7.5至9.0，或8.0至9.5，或8.5至9.5。一方面，本發(fā)明配方可進(jìn)一步包含至少一種防腐劑、抗氧化劑、緩沖劑、酸化劑、堿化劑、抗菌劑、抗真菌劑、溶解增強(qiáng)劑、配合增強(qiáng)劑、有機(jī)溶劑、電解質(zhì)、鹽、穩(wěn)定劑、張力調(diào)節(jié)劑、消泡劑或其組一方面，穩(wěn)定劑可為油酸鈉、油酸、亞麻油酸、硬脂酸或棕櫚酸。在某些實(shí)施例中，帶負(fù)電乳液通過添加諸如脂肪酸鹽的穩(wěn)定劑來穩(wěn)定。在例示性實(shí)施例中，穩(wěn)定劑可為C10-C20脂肪酸。因此，在例示性實(shí)施例中，本發(fā)明組合物通過添加以下物質(zhì)來穩(wěn)定癸酸鈉(C10飽和脂肪酸)；月桂酸鈉(C12飽和脂肪酸)；豆蔻酸鈉(C14飽和脂肪酸)；棕櫚酸鈉(C16飽和脂肪酸)；硬脂酸鈉(C18飽和脂肪酸)；花生酸鈉(C20飽和脂肪酸)；山崳酸鈉(C22飽和脂肪酸)或碳長(zhǎng)度為C10-C22的不飽和脂肪酸，諸如肉豆蔻油酸鈉(sodiummyristoleate)(C14單不飽和脂肪酸)；棕櫚油酸鈉(C16單不飽和脂肪酸)；油酸鈉(C18單不飽和脂肪酸)、亞油酸鈉(C18二不飽和脂肪酸)、a亞麻油酸鈉(C18三不飽和脂肪酸)；花生四烯酸鈉(含有4個(gè)雙鍵的C20多不飽和脂肪酸)、花生五烯酸鈉(含有5個(gè)雙鍵的多不飽和脂肪酸)和其類似物。雖然以上所提及鈉為陽離子，但應(yīng)了解可使用其它陽離子，諸如鉀。在某些例示性實(shí)施例中，乳液用油酸鈉穩(wěn)定。一方面，配方可在5'C至4(TC的溫度下穩(wěn)定。另一方面，配方在高壓后穩(wěn)定。一方面，本發(fā)明配方可進(jìn)一步包含一或多種局部麻醉劑劑，例如苯佐卡因(benzocaine)或普魯卡因(procaine)。本發(fā)明進(jìn)一步提供向有需要的個(gè)體投與本發(fā)明配方的不同方法。一方面，經(jīng)靜脈內(nèi)投藥。一方面，可經(jīng)由輸注投與配方。另一方面，可經(jīng)由推注投與配方。本發(fā)明提供制備本發(fā)明配方的方法。一方面，所述方法可包含以下步驟(a)混合水相和電荷穩(wěn)定劑；(b)溶解刺激劑于油相中；(C)溶解/分散乳化劑于油相中；(d)混合步驟(b)的油相和步驟(a)的水相；(e)均質(zhì)化配方；和(f)視情況調(diào)節(jié)pH值。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，步驟(a)、(b)、(c)和(d)可以任何順序執(zhí)行；實(shí)際上可在一個(gè)步驟中將所有組分混合在一起，然后均質(zhì)化以形成乳液。一方面，刺激劑可為適合本發(fā)明乳液的擬鈣劑化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供使用本發(fā)明配方治療疾病的方法。一般來說，本發(fā)明的醫(yī)藥配方可用于治療刺激治療劑適合的任何疾病或病狀。舉例來說，本發(fā)明的含擬鈣劑乳液配方可用于治療可使用擬鈣劑化合物的任何疾病。一方面，本發(fā)明提供治療甲狀旁腺功能亢進(jìn)、骨質(zhì)疏松癥或血管鈣化的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體投與本發(fā)明配方。圖1示意性表示制備本發(fā)明配方的制造工藝流程圖。圖2證明pH值和擬鈣劑化合物的存在對(duì)液滴電荷的作用。圖3證明l小時(shí)暴露后，本發(fā)明乳液與相同暴露期間含藥物的溶液相比不吸附于管中。圖4說明與存在諸如油酸鈉的電荷穩(wěn)定劑的安慰劑乳液相比，西那卡塞(Cinacalcet)乳液的^電勢(shì)對(duì)pH值曲線。圖5展示各乳液的液滴電荷視pH值而定。具體實(shí)施例方式I.就術(shù)語"乳液"或"乳液配方"意謂呈直徑通常介于0.1微米與3.0微米之間的液滴形式的兩種不互溶液體的膠態(tài)分散液。如果連續(xù)相為水性溶液，那么乳液由符號(hào)OAV表示，且如果連續(xù)相為油，那么由w/o表示。諸如0/W/0的乳液的其它實(shí)例包括含于分散于連續(xù)油相中的水性液滴中的油液滴。"乳化劑"是指防止可注射乳液分離為個(gè)別油相和水相的化合物。適用于本發(fā)明的乳化劑通常(1)與本發(fā)明穩(wěn)定乳液的其它成分相容，(2)不干擾乳液中所含的藥物的穩(wěn)定性或功效，(3)在制劑中為穩(wěn)定的且不變質(zhì)，且(4)無毒。合適乳化劑包括(但不限于)丙二醇單和二脂肪酸酯、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯脂肪酸酯、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚合物和嵌段共聚合物、脂肪醇硫酸酯的鹽、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙烯-乙二醇甘油醚的酯、油和蠟基乳化劑、單硬脂酸甘油酯、甘油脫水山梨糖醇脂肪酸酯和磷脂。"磷脂"是指甘油與兩個(gè)脂肪酸和一個(gè)磷酸根離子的二酯物。適用于本發(fā)明的例示性磷脂包括(但不限于)具有約4至約22個(gè)碳原子目.更通常約10至約18個(gè)碳原子和不同飽和度的磷脂酰氯、卵磷脂(磷酸化二?；视王サ哪憠A酯的混合物)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸。磷脂可具有脂肪酸的任何組合作為其脂肪?；鶄?cè)鏈，例如，磷脂可具有飽和脂肪酸，諸如癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸(C20飽和脂肪酸))；山崳酸鈉；或不飽和脂肪酸，諸如肉豆蔻烯酸、棕櫚油酸、油酸、亞麻油酸鈉、a亞麻油酸、花生四烯酸鈉、花生五烯酸和其類似物。磷脂上的兩個(gè)脂肪酰基殘基可相同或其可為不同脂肪酸。藥物傳遞組合物的磷脂組分可為單一磷脂或數(shù)種磷脂的混合物。磷脂應(yīng)可為所選擇的投藥途徑所接受。一方面，在本發(fā)明中用作乳化劑的磷脂為來自天然來源的天然存在的磷脂。舉例來說，天然存在的卵磷脂為與磷酸膽堿酯連接的硬脂酸、棕櫚酸和油酸的二酸甘油酯的混合物(通常稱為磷脂酰膽堿)目.可獲自多種來源，諸如蛋和大豆。大豆卵磷脂和蛋卵磷脂(包括這些化合物的氫化形式)已在多種組合物中鑒定且通常認(rèn)為安全的，具有乳化和溶解的組合性質(zhì)，且傾向于比大多數(shù)合成的表面活性劑快速地分解為無害物質(zhì)。購得的大豆磷脂包括中央大豆(CentralSoya)上市和銷售的申特弗(Centrophase)和申特力(Centrolex)產(chǎn)品、來自德國PhospholipidGmbH(PhospholipidGmbH,Germany)的Phospholipon、德國LipoidGmbH(LipoidGmbH，Germany)的類脂(Lipoid)和德固賽(Degussa)的EPIKURON。合成磷脂、二酰甘油和二酰甘油在本文中也可用作乳化劑。舉例來說，已知適合用作典型乳化劑的常見合成脂質(zhì)包括(但不限于)二酰甘油，諸如1，2-二月桂?；?sn-甘油(DLG)、1,2-二肉豆蔻?；?sn-甘油(DMG)、1，2-二棕櫚?；?sn-甘油(DPG)、1,2-二硬脂?；?sn-甘油(DSG);磷脂酸，諸如1,2-二肉豆蔻?；?sn-甘油基-3-磷脂酸鈉鹽(DMPA,Na)、1，2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷脂酸鈉鹽(DPPA,Na)、1,2-二硬脂?；?sn.甘油基-3-磷脂酸鈉鹽(DSPA，Na);磷脂酰膽堿，諸如1，2-二月桂?；?sn-甘油基-3-磷酸膽堿(DLPC)、1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿(DMPC)、1,2-二棕櫚酰基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿(DPPC)、1，2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷酸膽堿(DPPC)、1,2-二硬脂?；?sn-甘油基-3-磷酸膽堿(DSPC)、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿(DSPC);磷脂酰乙醇胺，諸如1,2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DLPE)、1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DMPE)、1,2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DPPE)、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DSPE);磷脂酰甘油，諸如1，2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油鈉鹽(DLPG)、1,2-二肉豆蔻?；?sn-甘油基-3-磷酸甘油鈉鹽(DMPG)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸-sn-l-甘油銨鹽(DMP-sn-l-G，NH4)、1，2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷酸甘油鈉鹽(DPPG，Na)、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油鈉鹽(DSPG，Na)、1，2-二硬脂?；?sn-甘油基-3-磷酸-sn-l-甘油鈉鹽(DSP-sn-lG，Na)、磷脂酰絲氨酸，諸如1,2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷酸-L-絲氨酸鈉鹽(DPPS，Na)。乳化劑組合物可由前述磷脂以及磷脂酰肌醇、心磷脂的混合物制成。另外，涵蓋混合輕鏈磷脂也應(yīng)為適于在本文中使用的合成磷脂乳化劑。這些混合輕鏈磷脂包括(例如)1-棕櫚酰基-2-油?；?sn-甘油基-3-磷酸膽堿(POPC)、l-棕櫚?；?2-油?；?sn-甘油基-3-磷酸甘油鈉鹽(POPG，Na)、l-棕櫚?；?-油?；?sn-甘油基-3-磷酸甘油銨鹽(POPG，NH4)。另外，溶血磷脂(即，磷脂的兩個(gè)脂肪酰基殘基中的一個(gè)不存在的磷脂)可為適用的乳化劑。例示性溶血磷脂包括1-棕櫚?；?2-溶血-sn-甘油基-3-磷酸膽堿(P-溶血-PC)和l-硬脂?；?2-溶血-sn-甘油基-3-磷酸膽堿(S-溶血-PC)。一或多種磷脂也可經(jīng)聚乙二醇化。本發(fā)明乳液中磷脂的量(以重量計(jì))可在約0.1%至約5%范圍內(nèi)。在某些實(shí)施例中，乳液中的磷脂的濃度以重量計(jì)為約0.1%、0.25%、0.5%、1.0%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%或5%。如本文中所使用，"水相"意謂可含有醫(yī)藥學(xué)上可接受的添加劑的含水液體，所述添加劑諸如酸化劑、堿化劑、緩沖劑、螯合劑、配合劑和增溶劑、抗氧化劑和抗菌防腐劑、保濕劑、懸浮劑和/或粘度調(diào)節(jié)劑、張力和潤(rùn)濕或其它生物相容性物質(zhì)。"油"是指礦物、植物、動(dòng)物必需或合成來源的有機(jī)液體，包括(例如)脂肪族或蠟基烴、芳香族烴或混合脂肪族和芳香族烴。術(shù)語"治療劑"描述具有生物活性的任何天然或合成化合物。如本文中所使用，"刺激劑"是指在注射后能夠引起刺激、溶血、沉淀、靜脈炎或疼痛的任何天然或合成化合物。刺激劑的代表性種類包括(例如)青霉素、氨基糖苷、氨基環(huán)三乙醇、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯和頭孢菌素抗生素、抗瘧藥、抗原蟲藥、驅(qū)腸蟲藥、抗腫瘤藥、苯并二氮卓、啡噻嗪、麻醉藥、骨骼肌松弛藥、抗風(fēng)濕藥、腎上腺素能劑、肽和蛋白質(zhì)藥物、擬鈣劑和非類固醇性消炎劑。布蘭澤.吉(BrazeauG.)等人，醫(yī)藥科學(xué)雜志(J.Pharm.Sci.)87(6):667-677，1998。本發(fā)明針對(duì)能夠調(diào)配于本發(fā)明配方中的所述兩親性或疏水性刺激劑。術(shù)語"化合物"是指適于本發(fā)明配方或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的任何活性化合物。舉例來說，術(shù)語"西那卡塞"不僅涵蓋西那卡塞游離堿，而且涵蓋所有醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的穩(wěn)定乳液組合物中，乳液組合物中所傳遞的除藥物以外的一些或所有組分(例如乳化劑、穩(wěn)定劑和油相)各自都是安全的或十分耐受，且在一實(shí)例中，可為美國食品與藥物管理局(FDA)所接受用于靜脈注射。視為"安全"的組分為在患者中不引起不合乎需要全身性反應(yīng)(諸如過敏性休克)的組分。"可為FDA所接受"的組分為截止本申請(qǐng)案申請(qǐng)口期為止已在經(jīng)FDA批準(zhǔn)的靜脈注射產(chǎn)品中使用的組分，且以可比于FDA批準(zhǔn)產(chǎn)品中所使用的濃度使用。在特定實(shí)例中，穩(wěn)定乳液的一些或所有組分(除所傳遞的藥物以外)通常被藥物管理局視為用于靜脈注射是安全的。"通常被藥物管理局視為用于靜脈注射是安全"的組分為截止本申請(qǐng)案申請(qǐng)口期為止已在經(jīng)FDA或歐洲、U本、澳大利亞和其它管轄范圍內(nèi)的藥物管理局批準(zhǔn)的靜脈注射產(chǎn)品中所使用的組分，且以可比于美國FDA或其它管轄范圍的藥物管理局批準(zhǔn)的產(chǎn)品中所使用的濃度使用。術(shù)語"溶血"是指紅血細(xì)胞膜的完整性因向血漿中釋放細(xì)胞組分而受損。所產(chǎn)生的血紅蛋白濃度的增加可能導(dǎo)致大量癥狀，包括發(fā)燒、寒冷、腹和背疼痛、呼吸急促、虛脫和休克。高血紅蛋白血漿濃度可導(dǎo)致斑塊形成和腎小管堵塞，從而影響腎功能或?qū)е缕⒑透尉W(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞充血，分別引起脾大和黃疸。如本文中所使用，"靜脈炎"或"血栓靜脈炎"是指靜脈壁炎癥.目.其特征在于臨床觀察到疼痛傾向、水腫、紅斑和局部溫度升高。靜脈炎可引起血栓形成，血栓形成最終可導(dǎo)致死亡。其可能由機(jī)械刺激、化學(xué)刺激或靜脈壁細(xì)胞對(duì)刺激劑的藥理學(xué)反應(yīng)引起。在一實(shí)例中，所述乳液使得當(dāng)向靜脈投與時(shí)不產(chǎn)生刺激作用，意謂當(dāng)靜脈內(nèi)投與組合物時(shí)，組合物在傳遞時(shí)不在注射部位引起實(shí)質(zhì)性剌激，實(shí)質(zhì)性刺激的明顯實(shí)例為皮膚變厚、皮膚壞死、局部發(fā)紅、局部腫脹、伴隨血液堵塞形成的靜脈擴(kuò)張或伴隨皮下炎癥的靜脈栓塞。如本文中所使用，"疼痛"包括灼傷、搔癢、刺痛或疼痛且可能與或可能不與諸如靜脈炎的細(xì)胞或組織損傷相關(guān)。"沉淀"包括刺激劑稀釋或注射到血流中后在靜脈內(nèi)沉淀。如果藥物沉淀在靜脈內(nèi)，那么由機(jī)械刺激和靜脈壁處的藥物暴露延長(zhǎng)所致的靜脈刺激的潛能增加。如本文中所使用，術(shù)語"保護(hù)作用"是指減少、消除或減輕刺激、疼痛、靜脈炎、溶血和沉淀的癥狀。如本文中所使用，術(shù)語"穩(wěn)定乳液"或"穩(wěn)定乳液配方"是指液滴間存在排斥力的系統(tǒng)。這種力可由多種來源產(chǎn)生(i)范德華力(VanderWaalsforce);(ii)靜電力；(Hi)溶劑力；(iv)空間力。視表面活性劑的性質(zhì)而定，乳液通常由空間或靜電推斥而穩(wěn)定?？臻g力在性質(zhì)上是排斥性的目.當(dāng)膠體表面吸收或移植長(zhǎng)鏈親水性巨分子時(shí)產(chǎn)生。靜電力在性質(zhì)上是負(fù)性的且視^電勢(shì)(流體動(dòng)力學(xué)剪切力平面上的液滴周圍的電勢(shì))的平方而定。電解質(zhì)通過吸附于液滴表面并屏蔽液滴電荷而改變4電勢(shì)。一方面，穩(wěn)定乳液是能夠維持pH值在0.00至1.75個(gè)單位起始pH值的乳液，其中d(90)液滴尺寸小于1pm。另一方面，穩(wěn)定乳液能夠保持其保護(hù)作用足夠長(zhǎng)以便乳液制備和向有需要的個(gè)體投與的任何時(shí)間到數(shù)年。一方面，本發(fā)明組合物在化學(xué)上與物理上都是穩(wěn)定的。本發(fā)明物理上穩(wěn)定的乳液是可在適當(dāng)條件下保存至少1個(gè)月而平均液滴尺寸增加不超過100%或無跡象表明相分離或油液滴聚集(凝聚)的乳液。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明乳液的油液滴的平均尺寸在適當(dāng)保存條件下至少1、2、3、4、5、6、9、12、15、18或24個(gè)月增加不超過約10%、20%、25%、30%、40%、50%、75%、100%、125%、150%、175%或200%。本發(fā)明的"化學(xué)上穩(wěn)定"乳液是在適當(dāng)保存條件下至少1月活性組分(B卩，所傳遞的藥物)的濃度不改變約20%的乳液。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明乳液中的藥物濃度在適當(dāng)保存條件下至少1、2、3、4、5、6、9、12、15、18或24個(gè)月不改變約5%、10%、15%或20%。在一實(shí)例中，本發(fā)明的穩(wěn)定乳液組合物在例如-2(TC全4(TC的寬溫度范圍內(nèi)是穩(wěn)定的。本發(fā)明的組合物可保存在約5'C至約25'C下。"電荷穩(wěn)定劑"是指通過增加液滴間所存在的排斥力而有助于乳化穩(wěn)定性的任何藥劑。舉例來說，其可為用于調(diào)節(jié)配方pH值的酸、堿或緩沖液。術(shù)語"以重量計(jì)"在本文中是指配方的總重量。舉例來說，術(shù)語"1重量％至30重量％的油相"是指油相在整個(gè)配方中的比例。術(shù)語"推注"是指短時(shí)間內(nèi)給予個(gè)體的治療劑的單次劑量。術(shù)語"輸注"是指經(jīng)一定的時(shí)間將治療劑置于血流中的方法。本發(fā)明的某些方面，穩(wěn)定乳液配方經(jīng)制備以用于可注射傳遞。一方面，乳液可由亞微米尺寸的液滴制成。"亞微米尺寸的液滴"是指如由常規(guī)尺寸測(cè)定技術(shù)(諸如激光散射光譜測(cè)定法)所測(cè)量平均直徑小于1微米的乳液液滴。在某些實(shí)施例中，乳液含有平均直徑小于500、450、400、350、300或250nm的藥物組合物液滴。使這些液滴安全通過循環(huán)中的毛細(xì)血管希望油液滴具有亞微米尺寸。在一些確定的方面，液滴的直徑小于5微米。本發(fā)明組合物可能需要以無菌配方制備。所屬領(lǐng)域中的熟知的殺菌的有效方法是通過0.2微米尺寸的過濾膜過濾。因此，在某些實(shí)施例中，本發(fā)明乳液組合物的液滴的平均直徑小于0.2微米(200nrn)。因此，在例示性但非限制性實(shí)施例中，乳滴的平均直徑小于約150、100、75、50、25、20、15或10nm。一銀寫SBO:大豆油MCT:中鏈(C8-C10)三酸甘油酯STG:結(jié)構(gòu)三酸甘油酯MCM:中鏈(C8-C10)單甘油酯EYP:蛋黃磷脂，也稱為蛋卵磷脂DEA:二乙胺TRIS:緩血酸胺d(4，3):體積修正平均值d(90):粒子尺寸的第90百分位數(shù)，使得90%的粒子具有這一值以下的尺寸的粒子尺寸REV:兔耳靜脈IV:靜脈內(nèi)II.,仿育激、顏嚴(yán)炎、,逾f/7疼嬤游活沐介浙活沐/^^選^存在大量有助于評(píng)估特定治療劑在注射后是否可能引起刺激、溶血、沉淀、靜脈炎或疼痛的測(cè)試。兔耳模型是最常使用的篩選與靜脈注射相關(guān)的配方的動(dòng)物模型，且認(rèn)為兔耳靜脈最方便冃.可靠。雅考斯奇'斯(Yalkowsky，S)等人，醫(yī)藥研究雜志(J.Pharm.Studies)87(7):787-796?；铙wA^虛可通過在靜脈注射后一段時(shí)間分析血液或尿活體內(nèi)測(cè)量溶血。血紅蛋白血液含量是溶血的良好指標(biāo)，因?yàn)榧∪鈨?nèi)溶血增加血液中循環(huán)游離血紅蛋白的濃度。雖然也使用血紅蛋白尿含量作為溶血指標(biāo)，但認(rèn)為其可靠性不如血液含量。多種測(cè)量血管內(nèi)溶血的定量方法進(jìn)一步描述于克滋贊克(Krzyzaniak)等人，國際醫(yī)藥雜志(Int.J,Pharm.)152:193-200,1997和克滋贊克(Krzyzaniak)等人，醫(yī)藥科學(xué)雜志(J.Pharm.Sci.)86:1215-1217(1997).^沐/^叛/《可通過切除注射耳靜脈并在偏振光下對(duì)其加以檢查來測(cè)試沉淀。這一技術(shù)可用于證實(shí)(例如)IV注射后兔耳靜脈中的比生群(bisantrene)沉淀。切除靜脈內(nèi)壁上的小晶體以及亮橙色染色(為比生群的特征)視為沉淀的指示。普維斯.吉(Powis,G.)等人，癌癥研究(CancerRes.)43:925-929,1987。在頸靜脈插管法給予藥物的猴中進(jìn)行其它測(cè)試。戴維奧-斯(Davio，S.)等人，醫(yī)藥研究(Pharm.Res.)8:80-83,1991?；钽?^#嚴(yán)炎一種評(píng)估靜脈炎的最常用模型是兔耳緣靜脈，因?yàn)槠湟子谟^察和接近。大部分靜脈炎評(píng)估是基于觀察比較經(jīng)注射的耳與未經(jīng)注射的耳，其中經(jīng)特定速率向一根靜脈中注射特定量的藥物或配方且使用另一只耳上的相同靜脈另一只耳上的相同靜脈作為對(duì)照。表1概述觀察評(píng)估兔子靜脈炎的評(píng)分(沃德(Ward)等人，非經(jīng)腸科技雜志(J.Parenter.Sci.Technol.)47:40-43,1993)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>另一技術(shù)(沃德(Ward)等人，非經(jīng)腸科技雜志(J.Parenter.Sci.Technol.)47:161-165，1993;沃德(Ward)等人，醫(yī)藥研究(Pharm.Res.)8:76-79,1991;沃德(Ward)等人，醫(yī)藥研究(Pharm.Res.)8:801-803,1991;懷特(White)等人，醫(yī)藥研究(Pharm.Res.)8:1340-1341,1991)利用注射耳中的熱波動(dòng)早期檢測(cè)靜脈炎。簡(jiǎn)單地說，以特定速率向兔子緣耳靜脈注射特定量的藥物或配方，而使用另一耳上的相同靜脈作為對(duì)照來說明正常溫度的波動(dòng)，且注射后監(jiān)測(cè)兩只耳長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)?？?例如)通過熱成像照像機(jī)或熱電耦進(jìn)行測(cè)量溫度的升高。在這一方法中，超過2'c的溫差表明重度靜脈炎，rc與2'c之間的升高提示中度靜脈炎，0.5-rc提示輕度靜脈炎，目.小于0.51:提示無靜脈炎。^沐/^#"嬤，可(例如)如雅考斯奇(Yalkowsky)等人，醫(yī)藥研究雜志(J.Pharm.Studies)87(7):787-796中所述執(zhí)行活體內(nèi)疼痛的評(píng)定?；钽褰榉椒m然活體內(nèi)研究提供靜脈內(nèi)給藥碰到的問題的最直接測(cè)量，但尤其對(duì)早期配方研究來說，也可執(zhí)行一些活體外研究。舉例來說，可如以下文獻(xiàn)中所述評(píng)定溶血和組織損傷的活體外評(píng)定里德(Reed)等人，非經(jīng)腸科技雜志(J.Parenter.Sci.Technol.)39:64,1985;里德(Reed)等人，非經(jīng)腸科技雜志(J.Parenter.Sci.Technol.)40:88，1986;里德(Reed)等人，非經(jīng)腸科技雜志(J.Parenter.Sci.Technol.)41:37-39，1987;奧本(Obeng)等人，非經(jīng)腸科技雜志(J.Parenter.Sci.Technol.)43:167-173，1989:克滋贊克(Krzyzaniak)等人，醫(yī)藥科學(xué)雜志(J.Pharm,Sci.)86:1215-1217,1997?？扇缪趴妓蛊?Yalkowsky)等人，醫(yī)藥科學(xué)雜志(J.Pharm.Sci.)72:1014-1017,1983;戴維奧(Davio)等人，醫(yī)藥研究(Pharm.Res.)8:80-83,1991中所述活體外測(cè)定沉淀?？扇缋缂s翰遜(Johnson)等人，藥理學(xué)科學(xué)雜志(J.Pharm.Sci.)92(8):1574-1581,2003中所討論測(cè)量靜脈炎。III.擬鈣劑化合物如本文中所使用，術(shù)語"擬鈣劑化合物"是指與鈣受體結(jié)合且誘導(dǎo)構(gòu)形變化的化合物，所述構(gòu)形變化減小內(nèi)源性配位體C^+對(duì)鈣受體激活的闊值，從而降低甲狀旁腺素(parathyroidhormone，"PTH")分泌。這些擬鈣劑化合物也可視為鈣受體的別構(gòu)調(diào)節(jié)物。適用于本發(fā)明的擬鈣劑化合物包括以下專利中所揭示的化合物例如歐洲專利第637,237號(hào)、第657,029號(hào)、第724,561號(hào)、第787,122號(hào)、第907,631號(hào)、第933,354號(hào)、第1,203,761號(hào)、第1,235797號(hào)、第1,258,471號(hào)、第1,275,635號(hào)、第1,281,702號(hào)、第1,284,963號(hào)、第1,296,142號(hào)、第1,308,436號(hào)、第1,509,497弓、第1,509,518號(hào)、第1,553,078號(hào)；國際公開案第WO93/04373號(hào)、第WO94/18959號(hào)、第WO95/11221號(hào)、第WO96/12697號(hào)、第WO97/41090弓、第WO01/34562號(hào)、第WO01/90069號(hào)、第WO02/14259號(hào)、第WO02/059102號(hào)、第WO03/099776號(hào)、第WO03/099814號(hào)、第WO04/017908;WO04/094362號(hào)、第WO04/106280弓、第WO06/117211號(hào)、第WO06/123725號(hào);美國專利第5,688,938號(hào)、第5,763,569號(hào).、第5，962，314號(hào)、第5,981,599號(hào)、第6,001,884號(hào)、第6,011,068號(hào)、第6,031,003號(hào)、第6,172,091弓、第6,211,244號(hào)、第6,313，146弓.、第6,342,532號(hào)、第6,362,231弓、第6,432,656號(hào)、第6,710,088號(hào)、第6,750,255弓、第6,908,935號(hào)、第7,157,498號(hào)、第7,176,322號(hào)和美國專利申請(qǐng)公開案第2002/0107406號(hào)、第2003/0008876弓、第2003/0144526號(hào)、第2003/0176485號(hào)、第2003/0199497號(hào)、第2004/0006130弓.、第2004/0077619號(hào)、第2005/0032796號(hào)、第2005/0107448弓.、第2005/0143426弓.;歐洲專利申請(qǐng)案PCT/EP2006/004166;法國專利申請(qǐng)案0511940。一方面，本發(fā)明提供式I擬鈣劑化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中烷基為直鏈或支鏈G-C8亞烷基R'為具有1至3個(gè)碳原子的低碳烷基或經(jīng)1至7個(gè)鹵素原子取代的具有1至3個(gè)碳原子的低碳鹵代烷基；且W和113為獨(dú)立選擇的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)芳基或環(huán)烷基，其具有視情況經(jīng)1至5個(gè)各自獨(dú)立地選自由以下各基組成的群組的取代基取代的5至7元環(huán)具有1全3個(gè)碳原子的低碳垸基、經(jīng)1至7個(gè)鹵素原子取代的具有1至3個(gè)碳原子的低碳鹵代烷基、具有1至3個(gè)碳原子的低碳烷氧基、鹵素、硝基、氨基、烷基氨基、酰胺基、具有1至3個(gè)碳原子的低碳垸基酰胺基、氰基、羥基、具有2至4個(gè)碳原子的?；⒕哂?至3個(gè)碳原子的低碳羥基垸基和具有1至3個(gè)碳原子的低碳硫基烷基或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。另一方面，擬鈣劑化合物可選自式II化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽II其中可相同或不同的X,和X2各自為選自以下各基的基團(tuán)CH3、CH30、CH3CH20、Br、Cl、F、CF3、CHF2、CH2F、CF30、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、N02、CH3CH2、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、乙酰氧基和乙酰基，或兩個(gè)X,可一起形成選自稠合脂環(huán)族環(huán)、稠合芳香族環(huán)和亞甲基二氧基的實(shí)體；或兩個(gè)X2可一起形成選自稠合脂環(huán)族環(huán)、稠合芳香族環(huán)和亞甲基二氧基的實(shí)體；只要X2不為3-叔丁基；n在0至5范圍內(nèi)；m在1至5范圍內(nèi)；且烷基選自C1-C3烷基，其視情況經(jīng)至少一個(gè)選自飽和和小飽和的直鏈、支鏈和環(huán)狀Cl-C9烷基、二氫吲哚基和硫基二氫吲哚基以及2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基的基團(tuán)取代。擬鈣劑化合物也可選自式III化合物III和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R'為芳基、經(jīng)取代芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、環(huán)烷基或經(jīng)取代環(huán)烷基；R"為烷基或卣代烷基；W為H、烷基或鹵代烷基；W為H、垸基或鹵代烷基；所出現(xiàn)的RS各自獨(dú)立地選自由以下各基組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、鹵素、-C(=0)OH、-CN、-NRdS(=0)mRd、-NRdC(=0)NRdRd、-NRdS(=0)mRdRd或-NRdC(-O)Rd;W為芳基、經(jīng)取代芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、環(huán)烷基或經(jīng)取代環(huán)烷基；Ra各自獨(dú)立地為H、烷基或囪代烷基；Rb各自獨(dú)立地為芳基、芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基垸基，其各自可能未經(jīng)取代或經(jīng)至多3個(gè)選自由烷基、鹵素、鹵代垸基、烷氧基、氰基和硝基組成的群組的取代基取代；Re各自獨(dú)立地為垸基、鹵代烷基、苯基或苯甲基，其各自可能經(jīng)取代或未經(jīng)取代；Rd各自獨(dú)立地為H、烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基經(jīng)0、1、2、3或4個(gè)選自以下各基的取代基取代:烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、氰基、硝基、Rb、-C(=0)Re、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(=0)ORc、-C(=0)NRaRa、-OC(=0)Rc、-NRaC(=0)Rc、-NRaS(=0)nRc和-S(=0)nNRaRa;m為1或2;n為0、1或2;且p為0、1、2、3或4。本發(fā)明的一方面，式III化合物可具有下式些本文中所揭示的擬鈣劑化合物具有式IV:和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中^表示雙鍵或單鍵；R'為Rb;W為C,—8烷基或d—4鹵代烷基；R3為H、d-4鹵代烷基或d.8烷基；R"為H、CM鹵代烷基或CM垸基RS在各情況下獨(dú)立地為H、C,—8烷基、C,-4鹵代垸基、鹵素、-0<:1_6烷基、-NRaRd或NRdC(=0)Rd;X為-CRd:N-、-N=CRd-、O、S或-NRd-;當(dāng)一為雙鍵時(shí)，那么Y為CR6—或N-目z為—CR7二或—N-;目當(dāng)=為單鍵，那么Y為-CRaR6-或-NRd-且Z為-CRaR7-或-NRd-;且R6為Rd、d.4鹵代烷基、-C(=0)Re、-OC,V烷基、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(=0)ORc、-C(=0)NRaRa、-OC(=0)Re、-NRaC(=0)Rc、氰基、硝基、-NRaS(=0)mRc或-S&0)mNRaRa;R7為Rd、d—4鹵代烷基、-C(=0)Re、-OC,.6烷基、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(=0)ORc、-C(=0)NRaRa、-OC(=0)Rc、-NRaC(=0)Re、氰基、硝基、-NRaS(=0)mRc或-3(=0)^1^1^;或W和W—起形成含有0、1、2或3個(gè)N原子和0、l或2個(gè)選自S和O的原子的3至6個(gè)原子飽和或不飽和橋聯(lián)，其中橋聯(lián)經(jīng)0、1或2個(gè)選自RS的取代基取代；其中當(dāng)W和R形成苯并橋聯(lián)時(shí)，那么苯并橋聯(lián)可另外經(jīng)含有1或2個(gè)選自N和O的原子的3或4個(gè)原子橋聯(lián)取代，其中橋聯(lián)經(jīng)0或1個(gè)選自C,—4垸基的取代基取代；Ra在各情況下獨(dú)立地為H、CM鹵代烷基或C"6烷基；Rb在各情況下獨(dú)立地為苯基、苯甲基、萘基或含有l(wèi)、2或3個(gè)選自N、O和S的原子(其中不超過2個(gè)原子選自O(shè)和S)的飽和或不飽和5或6元環(huán)雜環(huán)，其中所述苯基、苯甲基或雜環(huán)經(jīng)0、1、2或3個(gè)選自C"6烷基、鹵素、CM鹵代烷基、-Od-6烷基、氰基和硝基的取代基取代；Re在各情況下獨(dú)立地為C,-6垸基、C卜4鹵代垸基、苯基或苯甲基；Rd在各情況下獨(dú)立地為H、C卜6烷基、苯基、苯甲基或含有l(wèi)、2或3個(gè)選自N、O和S的原子(其中不超過2個(gè)原子選自O(shè)和S)的飽和或不飽和5或6元環(huán)雜環(huán)，其中所述Cl6院基、苯基、苯甲基、萘基和雜環(huán)經(jīng)0、1、2、3或4個(gè)選自以下各基的取代基取代C卜6烷基、鹵素、Q-4鹵代烷基、-OQ-6垸基、氰基和硝基、Rb、-C(=0)Re、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(=0)ORe、-C(=0)NRaRa、-OC(=0)Rc、-NRaC(=0)Rc、-NRaS(=0)mR，-S(=0)mNRaRa;且m為1或2，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。本文中所述的擬鈣劑化合物的其它實(shí)例具有式V:可相同或不同的R,和R',表示芳基、雜芳基、經(jīng)以下基團(tuán)取代的芳基或雜芳基一或多個(gè)鹵素原子、一或多個(gè)羥基、一或多個(gè)含有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基、一或多個(gè)三氟甲基、三氟甲氧基、-CN、-N02、乙?；?、羧基、垸氧羰基或硫基烷基和其氧化亞砜或砜形式、硫基氟烷氧基；或R,和R',與其所連接的碳原子一起形成具有下式的環(huán)其中A表示單鍵、-CH2-基團(tuán)、氧、氮或硫原子；R2和R'2與其所連接的氮原子一起形成視情況經(jīng)一或多個(gè)含有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的含有4或5個(gè)碳原子的飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)視情況含有其它本身視情況經(jīng)基團(tuán)R5取代的雜原子，其中Rs表示氫原子、視情況經(jīng)烷氧基或酰氧基取代的含有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；或可相同或不同的R2和R'2表示氫原子、視情況經(jīng)羥基或含有1至5個(gè)碳原子的烷氧基取代的含有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；R3表示具有下式的噻哇基、噁唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基其中B表示氧原子或硫原子，其中可相同或不同的R和R'表示氫原子、鹵素原子、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基或烷基硫基和其氧化亞砜和砜形式、含有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈芳基或雜芳基、經(jīng)一或多個(gè)選自鹵素原子、含有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、二氟甲基、二氟甲氧基、-CN、氨基、二烷基氨基和-NH-CO-烷基、烷基硫基和其氧化亞砜和砜形式、烷基磺酰胺-NH-S02-院基的基團(tuán)或嗎啉基取代的芳基或雜芳基，或噻唑基或噁唑基上的R和R'可形成包含或不包含一或多個(gè)視情況經(jīng)取代的雜原子的飽和或不飽和環(huán)，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。式V擬鈣劑化合物的特定實(shí)例包括3-(l，3-苯并噻唑-2-基)-l-(3，3-二苯基丙基)-l—(2-(4-嗎啉基)乙基)脲和N-(4-(2-((((3，3-二苯基丙基)(2-(4-嗎啉基)乙基)氨基)羰基)氨基)-l,3-噻唑-4-基)苯基)甲烷磺酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。其它例示性擬鈣劑化合物屬于式VI:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>VI其中R'為苯基、苯甲基、萘基或含有1、2或3個(gè)選自N、O和S的原子(其中不超過2個(gè)原子選自0和S)的飽和或不飽和5或6元雜環(huán)，其中所述苯基、苯甲基、萘基或雜環(huán)經(jīng)0、1、2或3個(gè)選自C,-6烷基、鹵素、d-4鹵代烷基、-OC卜6烷基、氰基和硝基的取代基取代；R2為烷基或Cm鹵代烷基；R3為H、CM鹵代垸基或d-8烷基；R4為H、CM鹵代垸基或d—8烷基；115在各情況下獨(dú)立地為H、C,-8烷基、C,-4鹵代烷基、鹵素、-0(^-6烷基、-NRaRd、NRaC(=0)Rd、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡咯烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吖丁啶基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的哌啶基，其中取代基可選自鹵素、-ORb、-NRaRd、-C(=0)ORe、-C(=0)NRaRd、-OC(=0)Rc、-NRaC(=0)Rc、氰基、硝基、-NRaS(=0)nRU(=0)nNRaRd;L為-O-、-OQ.6烷基-、-Q.6烷基O-、-N(Ra)(Rd)-、-NRaC(=0)-、-C(=0)-、.00)NRdC卜6烷基-、-CL6烷基-C^O)NRd-、-NRdC(=0)NRd-、-NRdC^CONRdCw烷基-、-NRaC(=0)Rc-、-NRaC(=0)ORc-、.OC卜6烷基-C(-0)0-、.NRdC卜6烷基-、-d—s烷基NRd-、-S-、-S(=0)n-、-NRaS(=0)n或-S^O)nN(Ra)-;Cy為部分或完全飽和或不飽和5-8元單環(huán)、6-12元雙環(huán)或7-14元二環(huán)系統(tǒng)，由碳原子形成的環(huán)系統(tǒng)如果為單環(huán)，那么視情況包括l-3個(gè)雜原子；如果為雙環(huán)，那么視情況包括l-6個(gè)雜原子；或如果為三環(huán)，那么視情況包括1-9個(gè)雜原子目.其中環(huán)系統(tǒng)的各環(huán)視情況獨(dú)立地經(jīng)一或多個(gè)以下取代基取代R6、Q-8垸基、CM鹵代烷基、離素、氰基、硝基、-0(^.6烷基、-NRaRd、NRdC(=0)Rd、-C(=0)ORc、-C(=0)NRaRd、-OC(=Q)Rc、-NRaC(=0)Rc、-NRaS(=0)mRc或-S^O)mNRaRd;RS為部分或完全飽和或不飽和5-8元單環(huán)、6-12元雙環(huán)或7-14元三環(huán)系統(tǒng)，由碳原子形成的環(huán)系統(tǒng)如果為單環(huán)，那么視情況包括1-3個(gè)雜原子；如果為雙環(huán)，那么視情況包括l-6個(gè)雜原子；或如果為二環(huán)，那么視情況包括1-9個(gè)雜原子；且其中環(huán)系統(tǒng)的各環(huán)視情況獨(dú)立地經(jīng)一或多個(gè)以下取代基取代C,—8垸基、Q-4鹵代烷基、鹵素、氰基、硝基、-Od.6炔基、-NRaRd、NRdC(=0)Rd、-C(=0)ORc、-C(=0)NRaRd、-OC(=0)Rc、-NRaC(=0)Rc、-NRaS(=0)mRc或-S(=0)mNRaRd;Ra在各情況下獨(dú)立地為H、C卜4鹵代烷基、Q—6烷基、C,.e烯基、Q—6烷基芳基或芳基Ci_6院基；Rb在各情況下獨(dú)立地為8烷基、d—4鹵代垸基、苯基、苯甲基、萘基或含有l(wèi)、2或3個(gè)選自N、O和S的原子(其中不超過2個(gè)原子選自O(shè)禾nS)的飽和或不飽和5或6元雜環(huán)，其中所述苯基、苯甲基、萘基或雜環(huán)經(jīng)0、1、2或3個(gè)選自C卜6烷基、鹵素、Cw鹵代烷基、-OC,—6烷基、氰基和硝基的取代基取代；Re在各情況下獨(dú)立地為C,—6烷基、C,—4鹵代烷基、苯基或苯甲基；Rd在各情況下獨(dú)立地為H、C,-6烷基、d—6烯基、苯基、苯甲基、萘基或含有l(wèi)、2或3個(gè)選自N、O和S的原子(其中不超過2個(gè)原子選自O(shè)禾PS)的飽和或小飽和5或6元雜環(huán)，其中所述C,-6垸基、苯基、苯甲基、萘基或雜環(huán)經(jīng)0、1、2、3或4個(gè)選自以下各基的取代基取代C,—6烷基、鹵素、C,—4鹵代烷基、-0(2|_6烷基、氰基和硝基、Rb、-C(=0)Rc、-ORb、-NRaRb、-C(=0)ORc、-C(=0)NRaRb、-OC(=0)Rc、-NRaC(=0)Rc、-NRaS(=0)mRC和-S(:O)mNRaRa;m為1或2;n為1或2;只要如果L為-0-或-Od-6烷基-,那么Cy不為苯基；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。式VI化合物的特定實(shí)例包括N-(2-氯-5-(((-l-苯基乙基嵐基)甲基傳基)-5-甲基-3-異噁唑甲酰胺和N-(2-氯-5-(((-l-苯基乙基)氨基)甲基)苯基)-2-吡啶甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。一方面，擬鈣劑化合物為N-(3-[2-氯苯基]-丙基)-R-國-甲基-3-甲氧基苯甲基胺鹽酸鹽。另一方面，擬鈣劑化合物為N-((6-(甲基氧基)-4'-(二氟甲基)-l，r-聯(lián)苯-3-基)甲基H-苯基乙胺(化合物A)。另一方面，擬鈣劑化合物為(lR)-N-((6-(甲基氧基)-4'-((三氟甲基)氧基)-U'-聯(lián)苯-3-基)甲基)-l-(l-萘基)乙胺(化合物B)。在另一實(shí)例中，化合物為(lR)-N-((6-(甲基氧基)-4'-((三氟甲基)氧基)-l，r-聯(lián)苯-3-基)甲基)-l-苯基乙胺(化合物C)。在又一實(shí)例中，化合物為(lR)-l-(3-氟苯基)-N-((6-(甲基氧基)-4'-(三氟甲基)-l，r-聯(lián)苯-3-基)甲基)乙胺(化合物D)。在又一實(shí)例中，化合物為(lR)-l-(3-氯苯基)-N-((6-(甲基氧基)-4'-(三氟甲基)-l,r-聯(lián)苯-3-基)甲基)乙胺(化合物E)。在又一實(shí)例中，化合物為(1R)-N-((l-乙基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-lH-吲哚-5-基)甲基)-l-苯基乙胺(化合物F)。在又一實(shí)例中，化合物為(lR)-l-(6-(甲基氧基)-4'-(二氟甲基)-3-聯(lián)苯基)-N-((lR)-l-苯基乙基)乙醇胺(化合物G)。在又一實(shí)例中，化合物為(lR)-N-((6-氯-4'-((二氟甲基)氧基)-3-聯(lián)苯)甲基)-l-(l-萘基)乙醇胺(化合物H)。雖然這些化合物在此處指明為R對(duì)映異構(gòu)體，但應(yīng)了解本發(fā)明涵蓋這些化合物的R與S對(duì)映異構(gòu)體以及混合R/S對(duì)映異構(gòu)體制劑。本發(fā)明的乳液可使用這些特定化合物以及式I至VI的其它化合物的R與S對(duì)映異構(gòu)體中的一種、另一種或兩種來制備。適用于本發(fā)明方法的擬鈣劑化合物包括上述擬鈣劑化合物以及其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、多晶形、水合物和上述任一者的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。適用于本發(fā)明的擬鈣劑化合物可以由無機(jī)或有機(jī)酸衍生的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的形式使用。所述鹽包括(但不限于)以下各物乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽(digluconate)、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽(fumarate)、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙垸磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽(maleate)、扁桃酸鹽、甲烷磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽(palmoate)、膠質(zhì)酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、2-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸酯和十一烷酸鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物包括諸如羧基的酸性官能團(tuán)時(shí)，那么羧基的合適的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知冃.包括(例如)堿金屬、堿土金屬、銨、季銨陽離子和其類似物。關(guān)于"藥理學(xué)上可接受的鹽"的其它實(shí)例參見下文和貝格(Berge)等人，藥理學(xué)科學(xué)雜志(J.Pharm.Sci.)66:1,1977。在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，可使用鹽酸鹽和甲烷磺酸鹽。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，制備本發(fā)明配方的方法可視起始物質(zhì)而不同(例如，鹽對(duì)游離堿)。這些方法更詳細(xì)地描述于實(shí)例中。本發(fā)明的某些方面，鈣受體活性化合物可選自西那卡塞，即N-(l-(R)-(l-萘基)乙基]-3-[3-(二氟甲基)苯基]-l-氨基丙烷、西那卡塞鹽酸鹽和西那卡塞甲烷磺酸鹽。諸如西那卡塞鹽酸鹽和西那卡塞甲垸磺酸鹽的擬鈣劑化合物可呈多種形式，諸如非晶型粉末、結(jié)晶粉末和其混合物。結(jié)晶粉末可呈各種形式，包括多晶型、假多晶型、晶體慣態(tài)、粉體和粒子形態(tài)。本文中所揭示的組合物中的鈣受體活性化合物的治療有效量在每位個(gè)體約1mg至約360mg、例如約5mg至約240mg或約20mg至約100mg擬鈣劑化合物的范圍內(nèi)。某些方面，組合物中的西那卡塞鹽酸鹽或其它擬鈣劑化合物的治療有效量可選自約5mg、約15mg、約20mg、約30mg、約50mg、約60mg、約75mg、約90mg、約120mg、約150mg、約180mg、約210mg、約240mg、約300mg或約360mg。雖然可能僅向個(gè)體投與擬鈣劑化合物，但所投與的化合物通常應(yīng)以于醫(yī)藥組合物中的活性成分形式存在。因此，本發(fā)明醫(yī)藥組合物可包含治療有效量的至少一種擬媽劑化合物或有效劑量的至少一種擬鈣劑化合物。如本文中所使用，"有效劑量"是當(dāng)以單次給藥、多次劑量或部分劑量提供時(shí)，提供治療有效量的擬鈣劑化合物的量。因此，擬鈣劑化合物的有效劑量包括小于、等于或超過化合物有效量的量；例如需要兩次或兩次以上單位劑量來投與有效量的化合物的醫(yī)藥組合物或者通過投與一部分組合物投與有效量的擬鈣劑化合物的多劑量醫(yī)藥組合物。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解擬鈣劑化合物的有效劑量也應(yīng)視本發(fā)明配方是通過推注還是通過輸注來投與而定。IV.病癥的治療本發(fā)明某些方面，涵蓋本發(fā)明的乳液組合物可單獨(dú)或與一或多種適用于治療擬鈣劑所治療的病癥的其它治療劑組合投與。一方面，本發(fā)明組合物可投與以治療甲狀旁腺功能亢進(jìn)(hyperparathyroidism，HPT)。一方面，HPT是繼發(fā)性HPT。另一方面，HPT是原發(fā)性HPT。另一方面，本發(fā)明組合物可用于治療高鈣血癥。對(duì)于治療HPT，可與維生素D、維生素D相關(guān)類似物和類固醇、鈣阻斷劑和其類似物組合投與擬鈣劑化合物，諸如本文中所述的擬鈣劑化合物。維生素D是對(duì)維生素D受體具有親和力且參與鈣和磷酸鹽代謝的生理學(xué)調(diào)控的類固醇衍生物(secosteroid)家族的通稱。參見內(nèi)科醫(yī)學(xué)哈里森原理(Harrison'sPrinciplesoflnternalMedicine):第11部分，骨骼和礦物質(zhì)代謝的病癥("DisordersofBoneandMineralMetabolism"),伊.布朗瓦德(E.Braunwald)等人(編)，1987，麥克勞-希爾出版公司(McGraw-Hill),紐約(NewYork)，第335章，第1860-1865頁，斯塔普弗(Stumpf)等人，1979，科學(xué)(Science)206:1188-90和霍利克(Holick)，1995，骨(Bone)17:107S-11S。維生素D展現(xiàn)一組復(fù)雜的作用和合成機(jī)理。膽鈣化醇(維生素D3)在皮膚受紫外輻射后由7-脫氫膽固醇合成。維生素D2(維生素D3的類似物)可從膳食中攝食。維生素D2的兩步連續(xù)羥基化為完全生物活性所必需。發(fā)生在肝中的第一步羥基化使得形成25-羥基膽鈣化醇，而第二步羥基化發(fā)生在腎中且使得形成維生素D的最有效的生物代謝物la，25-二羥基膽鈣化醇(也稱為骨化三醇)。通?？?例如)每周一次以每天至少0.12"g/kg的劑量(70公斤的人8.4Ug)投與活性維生素D化合物。醫(yī)藥組合物可以口服、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、局部、經(jīng)皮、舌下、鼻內(nèi)、腫瘤內(nèi)或其它制劑形式投與。這些組合物可包含5-100Pg活性維生素D化合物。關(guān)于包含維生素D類固醇的組合物的進(jìn)一步描述，提請(qǐng)所屬領(lǐng)域技術(shù)人員査閱美國專利申請(qǐng)案第20050101576號(hào)。可與本文中所述的擬鈣劑化合物組合投與的一些例示性擬f丐劑化合物包括(例如)以下文獻(xiàn)中所揭示的擬鈣劑美國專利第5，688，938號(hào)、第5,763,569號(hào)、第5,858,684號(hào)、第5,962,314號(hào)、第6,001,884號(hào)、第6,011,068號(hào)、第6,031,003號(hào)、第6,211,244號(hào)、第6,313,146號(hào)、第6,908,935號(hào)和第7,176,322號(hào)、AU1,400,801和WO01/34562，其它化合物在本文中描述于"擬鈣劑化合物"部分中。在擬鈣劑用于治療罹患甲狀旁腺癌的患者的高鈣血癥的實(shí)施例中，可與用于治療癌瘤的任何抗腫瘤介入組合投與含擬鈣劑乳液?？鼓[瘤介入包括(但不限于)放射療法、化學(xué)療法和甚至副甲狀腺的手術(shù)切除術(shù)。傳統(tǒng)抗腫瘤劑包括吉西他濱(gemcitabine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)(Taxol)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、環(huán)磷酰胺(Cytoxan⑧)、替莫唑胺(temozolomide)或長(zhǎng)春新堿(Vincristine)?？鼓[瘤劑通常屬于若干藥劑子類，即烷基化劑、抗代謝物、天然產(chǎn)物和其衍生物、激素和類固醇(包括合成類似物)和合成物。這些種類中的化合物的實(shí)例如下。與本文中所述的擬鈣劑組合物組合使用的例示性烷基化劑(包括氮芥、乙烯亞胺衍生物、磺酸烷基酯、亞硝基脲和三氮烯)包括烏拉莫司汀(Uracilmustard)、氮芥(Chlo腿thine)、環(huán)磷酰月安(Cytoxan)、異環(huán)磷酰胺(Ifosfamide)、美法侖(Melphalan)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、哌泊溴烷(Pipobroman)、三乙烯-三聚氰胺、三亞乙基硫代磷酸胺、白消安(Busulfan)、卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomusdne)、鏈佐星(Streptozocin)、達(dá)卡巴嗪(Dacarbazine)和替莫唑胺。可適用的抗代謝物(例如，葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物和腺苷脫氨酶抑制劑)包括甲胺喋呤(Methotrexate),5-氟尿嘧啶、氟尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巰基嘌呤(6-Mercaptopurine)、6-硫代鳥嘌呤(6-Thioguanine)、氟達(dá)拉賓磷酸鹽(Fludarabinephosphate)、噴司他汀(Pentostatine)和吉西他濱。可使用的其它化學(xué)治療劑包括長(zhǎng)春41花堿類、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴激活素和表鬼臼素，例示性化合物諸如長(zhǎng)春堿(Vinblastine),長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛(Vindesine)、博萊霉素(Bleomycin)、放線菌素D(Dactinomycin)、柔纟工毒素(Daunorubicin)、多表比星(Doxorubicin)、表柔比星(Epirubicin)、伊達(dá)比星(Idarubicin)、太平洋紫杉醇(太平洋紫杉醇是以Taxol③購得)、米拉霉素(Mithramycin)、脫氧助間型霉素(Deoxyco-formycin)、絲裂霉素-C(Mitomycin-C)、L-天冬酰胺酶(L-Asparaginase)、干擾素(尤其IFN-a)、依托泊苷(Etoposide)禾口替尼泊昔(Teniposide)。組合療法也可與激素和類固醇一起，所述激素和類固醇諸如17a-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮(Testosterone)、潑尼松(Prednisone)、氟甲睪酮(Fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(Dromostanolonepropionate)、睪內(nèi)酉旨(Testolactone)、甲地孕酮(Megestrolacetate)、他莫昔芬(Tamoxifen)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、甲基睪酮(methyl-testosterone)、潑尼龍(Prednisolone)、曲安西龍(Triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羥孕酮(hydroxyprogesterone)、月安魯米牛寺(aminoglutethimide)、雌莫司汀(Estramustine)、安宮黃體酮(Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙立德(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、托瑞米芬(Toremifene)和諾雷德(Zoladex)?？墒褂玫钠渌巹┌樸K(Cisplatin)、卡鉬(Carboplatin)、羥基脲、安吖咬(Amsacrine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、米托婦.(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、左旋咪唑(Levamisole)和六甲基二聚氰胺。投與化學(xué)治療劑的方法為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所知。另外，其投藥描述于標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中。舉例來說，許多化學(xué)治療劑的投藥描述于醫(yī)師參考手冊(cè)("Physicians'DeskReference",PDR)中，例如2006版本(醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)公司,蒙特費(fèi)，新澤西州07645-1742，美國(MedicalEconomicsCompany,Montvale,N丄07645-1742，USA):其揭示內(nèi)容以引用的方式并入本文中。除用擬鈣劑治療外，其它治療劑可為增加擬鈣劑的效力的治療劑。舉例來說，已知Sensipar⑧由細(xì)胞色素P4502D6代謝。共投與含西那卡塞乳液和抑制細(xì)胞色素P4502D6活性的藥劑可能適用于提高擬鈣劑的功效。例示性抑制性藥劑包括(例如)酮康唑(ketocoiiazole)、紅霉素(erythromycin)、伊曲康唑(itraco認(rèn)ole)、氟康唑(fluconazole)和其類似物。共投與含擬鈣劑乳液和細(xì)胞色素P4502D6抑制劑將使比在不存在細(xì)胞色素P4502D6抑制劑的情況下投與的擬鈣劑(例如Sensipar)的劑量低的擬鈣劑劑量在治療上有效。所述共投與期間，可監(jiān)測(cè)血清鈣含量以最佳化擬轉(zhuǎn)劑劑量。除以上所討論的HPT、癌瘤或其它高鈣血癥相關(guān)病癥外，涵蓋本發(fā)明的組合物也可用于治療多種其它病癥。腎相關(guān)病癥可能尤其適合含擬鈣劑的本發(fā)明乳液組合物的治療介入。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明組合物可能適用于治療或預(yù)防足細(xì)胞功能異常。舉例來說，涵蓋含擬鈣劑乳液組合物可用于治療足細(xì)胞相關(guān)疾病或病癥。在一些實(shí)施例中，足細(xì)胞相關(guān)疾病為足細(xì)胞病變。另一方面，疾病或病癥可表現(xiàn)為足突寬度的增加。另一方面，足細(xì)胞相關(guān)疾病或病癥可表現(xiàn)為裂孔隔膜長(zhǎng)度消失或減小。另一方面，足細(xì)胞相關(guān)疾病或病癥可為足細(xì)胞密度減小。足細(xì)胞相關(guān)疾病可能由以下原因所引起的足細(xì)胞損傷所致例如機(jī)械應(yīng)力、局部缺血、供氧缺乏、有毒物質(zhì)、內(nèi)分泌病癥、感染、造影劑、機(jī)械性創(chuàng)傷、細(xì)胞毒性劑、藥物、炎癥、輻射、感染、免疫系統(tǒng)功能異常、遺傳病癥、器官衰竭、器官移植或尿路病。其它方面，足細(xì)胞相關(guān)疾病或病癥可能歸因于以下物質(zhì)異常表達(dá)或作用nephrin、podocin、FAT-1、CD2AP、Nephl、整合素、整合素連接激酶、富含半胱氨酸的分泌蛋白質(zhì)酸、RhoGTP酶、-放線素-4、突足蛋白(synaptopodin)、細(xì)胞周期素依賴型激酶5、podocalyxin、hic-5、GLEPP、TRPC6、dendrin、結(jié)蛋白(desmin)、snail、notch、突足蛋白(synaptopodin)、HSP27、lamb4、podocalyxin、NHERF2、Ezrin、肌營養(yǎng)不良蛋白聚糖(dystroglycan)、31整合素膠原4型或Wnt-4。另一方面，足細(xì)胞相關(guān)疾病或病癥可為蛋白尿，諸如微量白蛋白尿或大量白蛋白尿。另一方面，足細(xì)胞疾病可為管萎縮。另一可用本發(fā)明組合物治療的腎相關(guān)病癥為多囊腎病。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明的含擬鈣劑乳液組合物可用于治療血管鈣化。血管鈣化是慢性腎衰竭的重要和潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥。已鑒別血管鈣化的兩種不同模式(普德福特-迪(Proudfoot，D)和沙那漢.希.赫茲(Shanahan,C.Herz)26:245-51,2001)，且其兩種類型共同出現(xiàn)在尿毒癥患者中(陳.尼(Chen，N.)和莫.斯(Moe，S.)，腎臟學(xué)研究(SeminNephrol)24:61-8,2004)。第一種中膜鈣化(medialcalcification)發(fā)生在血管中膜中，伴隨平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化為成骨母細(xì)胞樣細(xì)胞，而另一種動(dòng)脈粥樣化形成與脂質(zhì)負(fù)載巨噬細(xì)胞和內(nèi)膜增生相關(guān)。美國專利申請(qǐng)公開案第2006276534號(hào)整體以引用的方式并入本文中。上述申請(qǐng)案提供偵測(cè)和監(jiān)測(cè)多樣類型的血管鈣化的方法的例證。這些方法可容易地用于本發(fā)明中以測(cè)試含擬鈣劑乳液組合物在治療血管鈣化中的功效和用途。在例示性實(shí)施例中，本發(fā)明組合物可用于治療中膜壁鈣化、動(dòng)脈粥樣硬化鈣化、閉塞性動(dòng)脈病(也稱為鈣化防御或鈣性尿毒癥性小動(dòng)脈病)。如本文中所使用，"血管鈣化"意謂細(xì)胞外基質(zhì)羥基磷灰石(磷酸鈣)結(jié)晶的形成、生長(zhǎng)或沉積沉積于血管中。血管鈣化包括冠狀動(dòng)脈、瓣膜、主動(dòng)脈和其它血管鈣化。所述術(shù)語包括動(dòng)脈粥樣硬化和中膜壁弼化。在治療血管鈣化中，含擬鈣劑乳液組合物可與通常用于血管鈣化治療介入的任何藥劑組合。這些藥劑包括(但不限于)多種擬鈣劑，包括(例如)西那卡塞的多種多晶型物。舉例來說，可使用的擬鈣劑化合物包括(但不限于)以下專利中所揭示的化合物，例如歐洲專利第933354號(hào)和第1235797號(hào)；國際公開案第WO01/34562號(hào)、第WO93/04373號(hào)、第WO94/18959弓、第WO95/11221號(hào)、第WO96/12697號(hào)、第WO97/41090號(hào)美國專利第5,688,938號(hào)、第5,763,569號(hào)、第5，962，314號(hào)、第5，981，599號(hào)、第6,001，884號(hào)、第6,011,068號(hào)、第6,031,003號(hào)、第6,172,091弓、第6,211,244號(hào)、第6,313,146號(hào)、第6,342,532號(hào)、第6,362,231號(hào)、第6,432,656號(hào)、第6,710,088號(hào)、第6,908,935號(hào)和美國專利申請(qǐng)公開案第2002/0107406號(hào)(各以引用的方式并入)，其它擬鈣劑化合物在本文中以(例如)式I-VI描述。與含西那卡塞多晶型物和其它擬鈣劑的乳液一起使用的其它化合物包括(例如)維生素D固醇和/或RENAGEL⑧。在又其它實(shí)施例中，本發(fā)明組合物可用于治療或預(yù)防炎癥性腸病、過敏性腸綜合征和其它腸病癥，諸如淋巴細(xì)胞結(jié)腸炎、膠原結(jié)腸炎、轉(zhuǎn)移結(jié)腸炎、子宮內(nèi)膜異位癥、腐蝕性灌腸劑誘發(fā)結(jié)腸炎、藥物誘發(fā)缺血性結(jié)腸炎、NSAID誘發(fā)潰瘍、非特異性潰瘍、糞性潰瘍、孤立性直腸潰瘍、盲腸炎(typhilitis)、深在性囊性結(jié)腸炎、腸道氣囊腫病和軟化斑。在治療腸相關(guān)病癥中，含擬鈣劑乳液組合物可與一或多其它用于治療這些腸疾病的其它藥劑組合。舉例來說，對(duì)于罹患便秘型腸易激綜合征(constipation-predominantIBS)的患者來說，可使用滲透性緩瀉藥實(shí)現(xiàn)排便。這些緩瀉藥包括高滲鹽溶液(諸如鎂乳)、不良吸收的糖(諸如乳果糖和山梨糖醇)和含聚乙二醇的等滲電解質(zhì)溶液。對(duì)于腹瀉型腸易激綜合征(diarrhea-predominantIBS),可使用鴉片劑基藥劑，諸如洛哌丁胺(loperamide)、易蒙停(imodium)、膽酸螯合藥物、H2受體激動(dòng)劑中的酸抑制藥物和質(zhì)子泵抑制劑類。對(duì)于疼痛型腸易激綜合征(pain-predominantIBS),本發(fā)明方法可與共投與抗痙攣劑一起實(shí)施，所述抗痙攣劑諸如阻斷膽堿能神經(jīng)功能的藥物(例如，雙環(huán)胺、吡芬銨(prifinium)、西托銨(cimetropiuim)、扎非那新(zamifenacin))、阻止鈣通量的藥劑(例如，地爾硫卓(dilatiazem)、皮維銨(pi謂erium)、奧克洛林(octylonium)、薄荷油)和直接腸平滑肌弛緩藥以及經(jīng)由未知途徑作用的藥劑。其它抗痙攣藥包括美貝弗林(mebeverine)和三甲丁酯。另一方面，本發(fā)明的含擬鈣劑乳液組合物可與抗抑郁劑一起用于治療IBS，所述抗抑郁劑例如三環(huán)類藥劑，諸如阿米替林(amitriotyline)、曲米帕明(trimipramine)、地昔帕明(desipramine)、去甲替林(nortriotyline)、氟非那嗪(fl叩henazine);選擇性血清素再攝取抑制劑，例如帕羅昔丁(paroxetine)、西酞普蘭(citalop腿)、米安舍林(mianserin);血清素受體拮抗劑，例如昂丹司瓊(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、阿洛司瓊(alosertron)或5HT4受體拮抗劑SB-207266-A。44在另一實(shí)施例中，含擬鈣劑乳液組合物可用于與其它藥物結(jié)合治療腸疾病，所述藥物例如促動(dòng)力藥物，諸如替加色羅(tegaserod);外周多巴胺(dopamine)受體拮抗劑，諸如多潘立酮(domperidone);激素治療劑，例如促性腺激素釋放激素，諸如亮丙瑞林(leuprolide);鎮(zhèn)靜劑，諸如非那二醇(phenaglycodol)、目民爾通(meprobamate)、海特銨(heteronium)加異戊巴比妥(amobarbital)、丙胺太林(propantheline)加苯巴比妥(phenobarbital)、禾順寧(chlordiazepoxide)、安定(diazepam)、美達(dá)西泮(medazepam)和阿普唑侖(alprazolam)。另一方面，本發(fā)明提供與其它藥物結(jié)合治療腸疾病的方法，所述藥物諸如減弱腸疾病的內(nèi)臟痛覺過敏的藥劑，例如K-鴉片樣化合物、a2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑(例如，育亨賓(yohimbine)、利達(dá)脒(lidamidine))、神經(jīng)激肽-1(neurokinin-1，NK1)受體拮抗劑、生長(zhǎng)抑素類似物(例如，奧曲肽(octreotide))或催產(chǎn)素。另一方面，本發(fā)明方法可與心理學(xué)療法、認(rèn)知療法、生物反饋和壓力減小技巧和催眠狀態(tài)結(jié)合實(shí)施。一方面，本發(fā)明化合物和組合物可與伊托必利(itopride)、沙瑞度坦(saredutant)、倫扎必禾ll(renzapride)、魯比前歹!j嗣(lubiprostone)或迪諾根(dynogen)。本發(fā)明的含擬鈣劑乳液組合物也可用于治療小腸體液平衡、分泌和吸收的病癥。關(guān)于這方面，以引用的方式整體并入PCT公開案第W02007/027548號(hào)，其提供教示調(diào)節(jié)小腸體液平衡的方法。在特定實(shí)施例中，本發(fā)明的含擬鈣劑乳液組合物可用于治療腹瀉或表現(xiàn)為異常腸動(dòng)力的其它病癥。腹瀉可為滲透型、分泌型、滲出型或快速短期腹瀉。其可能是急性的或慢性的。其可能由暴露于一個(gè)或多種各式各樣的傳染物(例如，大腸桿菌(E.coli.)、志賀菌(Shigella)、沙門氏菌(Salmonella)、空腸彎曲菌(Campylobacterjejuni)、霍亂弧菌(Vibriocholera)、霍亂毒素埃爾托型(choleratoxinEltor)、賈第蟲病(Giardiasis),溶組織內(nèi)阿米巴(Entamoebahistolyca)、小球隱孢子蟲(Cryptosporidiumparvum)、諾?？瞬《?Norfolkvirus)、輪狀病毒(Rotavirus)、冠狀腺病毒(AdenovirusesCalcicivirus)、星狀病毒(Astrovirus)或腸道病毒(Enterovirus))而引起。腹瀉可能由cAMP或cGMP的變化引起或因暴露于抗生素、消炎劑、咖啡因(caffdne)、類固醇、藥物、緩瀉藥和其類似物而引起。腹瀉也可能由吸收障礙或消化不良引起。在其它實(shí)施例中，其可能由乳糖酶不足或短腸綜合征所引起。腹瀉也可能由胃腸手術(shù)(例如腹部手術(shù))所致或由化學(xué)療法、放射治療、炎癥或有毒外傷性損傷所引起。在任何組合療法中，對(duì)于其治療HPT、癌瘤或其它高鈣血癥相關(guān)病癥來說，乳液可與其所組合的第二種藥劑問時(shí)或相繼投與。治療的方法將包含向有需要的患者問時(shí)或相繼投與治療有效量的(a)全少本文中所揭示的乳液和(b)治療患者所用的第二種治療劑。舉例來說，對(duì)于治療癌瘤來說，第二種治療劑將為如以上所討論的抗腫瘤劑。當(dāng)所治療的病狀是HPT時(shí)，第二種治療劑可能是(例如)維生素D、鈣結(jié)合劑或其類似物。投與本發(fā)明乳液和第二種治療劑(例如，化療劑和/或放射療法和/或其它治療高鈣血癥的藥劑)的量和頻率將根據(jù)主治臨床醫(yī)師(內(nèi)科醫(yī)師)考慮諸如患者的年齡、病狀和體型以及所治療的疾病的嚴(yán)重程度的因素的判斷來調(diào)控。也可能使用間歇性療法(例如，每三周治療一周或每四周治療三周)?？筛鶕?jù)所屬領(lǐng)域中熟知的治療方案投與第二種治療劑。癌治療領(lǐng)域中的技術(shù)人員應(yīng)顯而易見，維生素D類固醇或化療劑和/或放射療法的投與可視所治療的疾病和化療劑和/或放射療法對(duì)疾病的已知作用而變化。同時(shí)，根據(jù)熟練臨床醫(yī)師的知識(shí)，治療方案(例如，劑量和投藥次數(shù))可視所投與的治療劑(即，抗腫瘤劑或放射)對(duì)患者的觀察作用和視疾病對(duì)所投與的治療劑的觀察反應(yīng)而變化。如上所述，在一種本發(fā)明的方法中，本發(fā)明乳液組合物與第二種治療劑同時(shí)或相繼投與。因此，例如，不一定第二種治療劑和乳液組合物應(yīng)同時(shí)或基本上同時(shí)投與。此外，本發(fā)明乳液組合物和第二種治療劑通常不必在同一醫(yī)藥組合物中投與且可能因不同物理和化學(xué)特性而必須經(jīng)由不同途徑投與。舉例來說，本發(fā)明乳液組合物可經(jīng)靜脈內(nèi)投與以產(chǎn)生和維持其良好的血液含量，而另一種藥劑可能經(jīng)口投與。熟練的臨床醫(yī)師憑其知識(shí)完全可判定(可能時(shí))在同一醫(yī)藥組合物中投藥的模式和投藥的合理性。最初投藥可根據(jù)所屬領(lǐng)域中已知的建立的方案進(jìn)行，然后根據(jù)觀察作用，可由熟練的臨床醫(yī)師修改劑量、投藥模式和投藥次數(shù)。乳液組合物/第二種治療劑組合的特定選擇將取決于主治醫(yī)師的診斷和患者病狀的判斷和適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮．?dāng)乳液組合物和第二種治療劑不同時(shí)或基本上不同時(shí)投與時(shí)，投與乳液組合物和第二種治療劑的順序可能不重要。因此，可能首先投與本發(fā)明乳液組合物，接著投與第二種治療劑(例如，化療劑和/或放射)；或可能首先投與第二種治療劑，接著投與乳液組合物。在單一治療方案期間，這種交替投與可重復(fù)。熟練的內(nèi)科醫(yī)師在評(píng)估所治療的疾病和患者的病狀后憑其知識(shí)完全可判定治療方案期間投藥順序和各治療劑投藥的重復(fù)次數(shù)。實(shí)施醫(yī)師在治療進(jìn)行期間可按照個(gè)別患者的需要修改投與組分(治療劑，即本發(fā)明乳液組合物和第二種治療劑，例如化學(xué)治療劑或放射)的各方案。主治臨床醫(yī)師在判斷治療在投與的劑量下是否有效中應(yīng)考慮患者的一般健康狀況以及更多確定的病征，諸如疾病相關(guān)癥狀的減輕，所述癥狀例如憂慮、抑郁、惡心、嘔吐、骨折、腎結(jié)石，以及監(jiān)測(cè)iPTH、血清鈣含量、血清磷含量，監(jiān)測(cè)個(gè)體的衰竭骨疾病(例如，使用標(biāo)準(zhǔn)尼克爾斯免疫放射測(cè)定法(NicholsIRMA))。疾病相關(guān)癥狀的減輕和總體病狀的改善還可用于幫助判斷治療的效力。V.本發(fā)明的配方本發(fā)明提供適于經(jīng)靜脈內(nèi)和動(dòng)脈內(nèi)投藥的投藥模式的藥物傳遞組合物。配方含有活性劑，通常為溶解于組合物的組分中的治療藥物化合物。乳液配方是穩(wěn)定的目.因此可保存一段時(shí)間不伴隨活性劑活性或藥物傳遞組合物性能損失。本發(fā)明也提供制備藥物傳遞組合物的方法和向個(gè)體投與藥物傳遞組合物的方法。本發(fā)明乳液特別適于與刺激劑治療劑一起使用，諸如如果可見所述藥劑當(dāng)以溶液經(jīng)靜脈內(nèi)投與時(shí)為刺激劑(例如，能夠引起刺激、注射后疼痛、沉淀、靜脈炎或溶血)，那么通過將其調(diào)配于本發(fā)明的乳液中，這種刺激如上述活體外或活體內(nèi)測(cè)試所測(cè)定減小或消除。適用于本發(fā)明中的刺激劑為疏水性的或兩親性的。適用于本發(fā)明中的藥劑的實(shí)例包括青霉素、氨基糖苷、氨基環(huán)二乙醇(aminocyclitrol)、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、頭孢菌素抗生素、抗瘧藥、抗原蟲藥、驅(qū)腸蟲藥、抗腫瘤藥、苯并二氮卓、啡噻嗪、麻醉藥、骨骼肌松弛藥、抗風(fēng)濕藥、腎上腺素能劑、肽藥物、蛋白質(zhì)藥物、擬鈣劑和非類固醇性消炎劑?；钚源碳┗蛩幬锟梢约s0.001重量％至約5重量％或約0.5重量％至約3重量％或約0.5重量％至約2.5重量％的量存在于乳液中。出于本發(fā)明的目的，合適的油的實(shí)例包括甘油與具有6至14個(gè)碳原子的脂肪酸的二酯物和在體溫下通常為液體的植物油(諸如大豆油、玉米油、罌粟子油和其類似物)和其混合物。三酸甘油酯可定義為具有9-15個(gè)碳原子的短鏈二酸甘油酯、具有21-45個(gè)碳原子的中鏈三酸甘油酯和具有45個(gè)碳原子以上的長(zhǎng)鏈二酸甘油酯。長(zhǎng)鏈二酸甘油酯可視三酸甘油酯的脂肪?；糠植缓?碳雙鍵、含一個(gè)碳-碳雙鍵或含一個(gè)以上碳-碳雙鍵進(jìn)一步再分成飽和、單不飽和和多不飽和三酸甘油酯。單或多不飽和長(zhǎng)鏈三酸甘油酯、短鏈和中鏈三酸甘油酯，諸如短或中鏈。油的實(shí)例包括植物油或氫化植物油，諸如花生油、玉米油、蓖麻油、棉花子油、大豆油、橄欖油、紅花油、薄荷油、椰子油和棕櫚子油。其它實(shí)例包括蜂蠟、維生素E、油酸、中鏈單酸甘油酯、二酸甘油酯、二酸甘油酯、結(jié)構(gòu)三酸甘油酯和其混合物。配方的油組分可為1重量％至30%重量％小等。合適的磷脂的實(shí)例(一類由四種組分形成的脂質(zhì)脂肪酸、帶負(fù)電磷酸基、羥基和主鏈)包括蛋卵磷脂、蛋黃磷脂、大豆卵磷脂或大豆磷脂。其可以0.1重量％至5重量%的量存在于配方中。本發(fā)明的配方還可包括電荷穩(wěn)定劑。其可為酸(諸如鹽酸、酒石酸、苯甲酸、擰檬酸、油酸、亞麻油酸、硬脂酸、棕櫚酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、花生酸、山崳酸、肉豆蔻油酸、棕櫚油酸、a亞麻油酸、花生四烯酸和花生五烯酸，其鹽)或其鹽；堿(例如KOH或NaOH或任何其它合適的堿)；或緩沖劑，諸如二乙醇胺、甘氨酸、擰檬酸鹽、乙酸鹽、組氨酸、磷酸鹽、碳酸鹽、甲基葡胺、N-甲基葡糖胺和三(羥基甲基)氨基甲烷(TRIS)緩沖劑。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供投與本發(fā)明乳液組合物的試劑盒，所述試劑盒包含于容器中之乳液組合物、說明書和投與乳液組合物的工具。所述試劑盒也可視情況包含一或多種其它組分，諸如其它治療組合物、用于在投與前混合乳液組合物的醫(yī)藥載劑或稀釋劑、用于測(cè)定乳液組合物功效的測(cè)定組分(例如，用于測(cè)定iPTH含量、血清鈣、血清磷和其類似物的測(cè)定組分)、用于獲得血清以測(cè)試乳液組合物功效的工具和其類似物。雖然提供以下實(shí)例以更完全地說明本發(fā)明，但小應(yīng)解釋為限制本發(fā)明的范疇。實(shí)例1這一實(shí)例概述溶解度數(shù)據(jù)并說明本發(fā)明配方的組成。通過向2毫升油中添加1g藥物物質(zhì)將化合物的溶解度測(cè)量物制備為威頓(Wheaton)5mL小瓶。用氮?dú)夤拇淀斚恫⒂猛坎嘉鞣?405/50灰色特氟隆(West4405/50grayTeflon)的塞子封閉且用鋁覆蓋劑(aluminumoverseal)人工密封。再用含純化蛋或大豆卵磷脂的油重復(fù)制備。在室溫下在平臺(tái)振蕩器上振蕩所有標(biāo)記小瓶18小時(shí)。18小時(shí)后，將樣品稀釋于流動(dòng)相中，并用反相高效液相色譜(RP-HPLC)法分析。表2概述西那卡塞在不同油相中的溶解度結(jié)果(用mg/mL表示)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>表3概述其它擬鈣劑在長(zhǎng)鏈油相中的溶解度。<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>a來自單次高壓循環(huán)后的乳液的數(shù)據(jù)表5概述本發(fā)明乳液的組分的一些實(shí)例。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>應(yīng)注意，特別涵蓋以上指定的范圍之間的個(gè)別整數(shù)和整數(shù)的分?jǐn)?shù)。舉例來說，0-20%的范圍包括O、0,5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5.%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、10%、10.5%、11%、11.5%、12%、12.5%、13%、13.5%14%、14.5%、15.5%、16%、16.5%、17%、17.5%、18%、18.5%、19%、19.5%和20%。以下實(shí)例討論本發(fā)明配方的其它組分，諸如其它緩沖劑、穩(wěn)定劑和張力劑。實(shí)例2這一實(shí)例說明本發(fā)明配方的不同制備途徑。艦-費(fèi)森尤斯卡比(FreseniusKabi)供應(yīng)純化蛋卵磷脂、結(jié)構(gòu)三酸甘油酯(STG)和大豆油或長(zhǎng)鏈三酸甘油酯(LCT)。Miglyol810N或中鏈三酸甘油酯(MCT)購自康迪雅化學(xué)(CondeaChemie)(以前的赫茲(Huls))。美國卵磷脂(AmericanLecithin)供應(yīng)大豆卵磷脂。其它常見實(shí)驗(yàn)室化學(xué)藥品(諸如氫氧化鈉、鹽酸、甘油、異丙基醇、TRIS、二乙醇胺等)獲自捷特貝克，西格馬化學(xué)藥品(JTBaker,Sigmachemicals)或其它合適的供應(yīng)商。由裝有10mm滾刀式定子的UltraturraxT25SIJankeandKunkel槳式均化器以10mL的批量大小制備粗原型乳液配方，接著用具有鈦微尖頭探針的細(xì)胞打碎超聲波發(fā)生器(VibracellUltrasonicator)超聲處理。以類似方式制備大小為40mL的批量，其中例外為超聲波發(fā)生器具有3/4"鈦探針尖頭。在兩個(gè)活塞高壓均化器的流速為167毫升/分鐘的Rannie8.30HMIN-LAB均化器上執(zhí)行批量大小小于1升的乳液的中等制造。在均化之前使用具有18mm滾刀式定子的UltraTurraxT25SIJankeandKunkel槳式均化器混合成分。或者，使用具有適當(dāng)均化器探針(IKALabortechnik)的Sonifer探針超聲波發(fā)生器UltraTurrexT25Basic或具有適當(dāng)?shù)木魈结?Kinematica)的PolytronPT1200C混合成分，用微流化器(Microfluidizer)(微流體公司(MicrofluidicsInc))進(jìn)行最后的均化制備15毫升至2升范圍內(nèi)的典型的批量大小的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模乳液。在三個(gè)活塞高壓均化器的流速為4.4升/分鐘的GaulinM3均化器上執(zhí)行批量大小為4-12升的乳液的制造。在均化之前，使用具有4.5cm滾刀式定子的UltraTurraxSD-45JankeandKunkel槳式均化器混合成分。使用均化子系統(tǒng)且使乳液穿過8000psi的高壓均化器8次預(yù)形成批量大小范圍為10-100L的乳液的制造。用于表征乳液的設(shè)備的實(shí)例包括具有Orion半微米級(jí)的Ross電極的ComingpH計(jì)或具有Ag/AgCl電極的Orion720A;來自馬爾文儀器公司(MalvernInstruments)的MalvernMastersizerS或Mastersizer2000;來自馬爾文儀器公百J(MalvernInstruments)的Zetasizer4;OsmetteA冰點(diǎn)滲壓計(jì)和反相HPLC。方法使用游離堿作為原材料制備A.實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的制備通過在6(TC下在氮?dú)忭斚侗Ｗo(hù)下由槳式混合器混合油與卵磷脂制備批量大小為10-40mL的粗原型乳液。添加西那卡塞并充分混合，接著添加含有甘油和緩沖劑的水相直到制得均質(zhì)混合物。使用超聲波發(fā)生器探針進(jìn)一步加工乳液預(yù)混合物，同時(shí)維持氮?dú)忭斚?。通過在D叩ontSorval離心機(jī)上在3KRPM下離心經(jīng)超聲處理制備的粗乳液以移除粗顆粒，并通過移出乳液的上層內(nèi)含物來分配用于評(píng)估。通過均化或微流化器制備的細(xì)乳液按照以下步驟。首先，通過向適當(dāng)容器或槽中添加適量甘油、水和緩沖劑制備水相。將其充分混合并通過浸于水批料中或穿過槽外護(hù)層循環(huán)熱水維持在高溫(60-70°C)下。接著，通過添加適當(dāng)?shù)挠秃吐蚜字苽溆拖?。稱容器的皮重目.添加藥物物質(zhì)。使用均化器或超聲處理探針在高溫下將其混合以分散卵磷脂并溶解藥物物質(zhì)?；旌洗秩橐?。將熱油相在7(TC下轉(zhuǎn)移到水相并均化以獲得粗乳液。使用高壓均化器或微流化器獲得細(xì)乳液。使用微流化器在最大壓力(>20，000psi)下使乳液穿過微流化器加工最少5個(gè)循環(huán)直到獲得恒定粒度或最多12個(gè)循環(huán)。用冰覆蓋微流化器的加工室并保持乳液溫度以免升高。使用Rannie或Gaulin均化器在8000psi的壓力下使乳液均化數(shù)個(gè)來回，同時(shí)維持氮?dú)忭斚逗蜏囟仍诩s50-6(TC下。使用1NHC1或lNNaOH調(diào)節(jié)最終乳液的pH值以達(dá)到需要的pH值。接著，將最終乳液分配到預(yù)清潔并殺菌的適當(dāng)容量的玻璃小瓶中。用氮?dú)饣蚱渌栊詺怏w吹掃頂隙，用涂布特氟隆的橡膠蓋子封閉小瓶并用鋁密封劑密封。通過高壓將乳液滅菌。B,制造業(yè)規(guī)模的制備圖1說明本發(fā)明乳液的制造工藝流程圖。首先，如下將組分稱于適當(dāng)容器中。通過高剪切力混合將油相(例如大豆油)、卵磷脂和藥物物質(zhì)組合于"溶解容器"中。通過高剪切力混合將水相(例如無熱原水)、TRIS堿和甘油組合于"預(yù)混合容器"中。接著，用高剪切力混合器進(jìn)一步混合各相。將各相的溫度維持在50-6(TC下。使用加壓氮?dú)鈱⒂拖噢D(zhuǎn)移到含有水相的預(yù)混合容器中。用無熱原水清洗溶解容器兩次，且使用加壓氮?dú)鈱⒏髑逑匆恨D(zhuǎn)移到預(yù)混合容器中。使用無熱原水調(diào)節(jié)混合物直到達(dá)到總目標(biāo)重量。將組合高剪切力混合以形成粗乳液。然后，使用氮?dú)鈮毫⒋秩橐恨D(zhuǎn)移到"調(diào)壓槽弁1"中。然后，使用壓縮空氣驅(qū)動(dòng)均化器將粗乳液加工穿過均化器進(jìn)入"調(diào)壓槽弁2"。可重復(fù)最后兩個(gè)步驟數(shù)次直到達(dá)成最佳液滴尺寸。然后使用加壓氮?dú)鈱⒆罴鸦橐恨D(zhuǎn)移到"填充站"并填充于小瓶中，用氮?dú)獯祾咝∑坎⒓由w。然后在轉(zhuǎn)動(dòng)高壓鍋中蒸煮殺菌含乳液小瓶。在恒定氮?dú)猱a(chǎn)量下執(zhí)行這一方法中的所有步驟。使用鹽作為原材料制備A.順序方法為使西那卡塞鹽轉(zhuǎn)化為游離堿，將西那卡塞鹽酸鹽添加到設(shè)定為70'C的空夾套反應(yīng)器中，且添加適量水用于沖洗?；旌戏磻?yīng)以形成漿液，且繼續(xù)混合以使?jié){液的溫度達(dá)到7(TC。接著，添加量為約1.1至1.2摩爾當(dāng)量的鹽的NaOH溶液，且繼續(xù)混合1小時(shí)。52然后將再循環(huán)水的溫度設(shè)為25°C，目.添加冰以使其快速冷卻到需要的溫度。為萃取西那卡塞游離堿于大豆油中，向混合物中添加最終乳液所需的量的一半的量(以重量計(jì))的油。然后在500RPM攪拌混合物2小時(shí)。然后，停止攪拌，且使混合物靜置1小時(shí)。然后，從反應(yīng)容器的底部出口中排出水相直到移出大部分水。排水的速率逐步降低。收集水相直到可見從出口流出油相。使幾滴油排出以確保沒有水留在反應(yīng)器中。收集其余油相于單獨(dú)的稱皮重的容器中并記錄其實(shí)際重量。采集油相的樣品并以加工中的樣品分析。為制備乳液，在高溫下將卵磷脂分散在1/2的所需油中，且添加藥物-油溶液。如使用上述游離堿的制備中所述制備乳液。B.一鍋法關(guān)于這種方法，向反應(yīng)容器或槽中添加西那卡塞的鹽形式；穿過夾套循環(huán)熱水以獲得60-70'C的最終溫度。添加一小部分所需的水以制備最終的乳液，且充分混合反應(yīng)以形成漿液。繼續(xù)混合直到漿液的最終溫度達(dá)到60-7(TC。添加稱重量的TRIS堿，目.繼續(xù)混合以實(shí)現(xiàn)鹽完全轉(zhuǎn)化為游離堿。為萃取藥物的游離堿形式于油相中，添加大豆油。然后，向同一容器中添加卵磷脂并混合于油中。添加剩余量的水和甘油，且然后添加NaOH溶液以得到合乎需要的pH值?；旌?均化反應(yīng)以得到粗乳液，接著如上所述高壓均化或微流化以獲得最終乳液。實(shí)例3這一實(shí)例如由液滴的大小和電荷所測(cè)量說明pH值和緩沖劑類型對(duì)本發(fā)明配方的穩(wěn)定性的作用。這些研究的結(jié)果描繪于圖2中，其說明pH值和擬鈣劑化合物的存在對(duì)液滴電荷的作用。圖A:于1mM二元磷酸鹽中的1%EYP/10%SBO的滴定結(jié)果。圖B:于1mM二元磷酸鹽中的西那卡塞1%EYP/10%SBO的滴定結(jié)果。乳液的其它組分包括10%大豆油、1%蛋卵磷脂、2.25%甘油和水。圖C:化合物A的滴定結(jié)果。乳液組成SBO10%、卵磷脂2免，pH7。對(duì)于配方弁l,化合物A的濃度為5mg/mL，且對(duì)于配方^2，為1mg/mL。具有較高化合物A濃度的乳液在比具有較低濃度的乳液高的pH值下達(dá)到中性電荷。在測(cè)量電泳遷移率和；電勢(shì)分布的MaWernZetasizer4激光散射粒子電泳分析器上進(jìn)行；電勢(shì)測(cè)量。通過稀釋乳液于lmM二元磷酸鹽(pH9)中約2500倍制備用于C電勢(shì)滴定的樣品，且以0.5pH單位為增量用100mM磷酸滴定溶液。pH值約9時(shí)，安慰劑乳液與西那卡塞乳液帶凈負(fù)電荷(圖2)。理論上，乳液由這一電荷可達(dá)到穩(wěn)定，這一電荷阻止液滴接合。隨著pH值減小，對(duì)于安慰劑乳液，雖然電荷量值減少，但維持總凈負(fù)電荷。相反，西那卡塞乳液達(dá)成pH7-7.5范圍內(nèi)的電中性。表6如由粒度所測(cè)量概述pH值和緩沖液類型對(duì)乳液穩(wěn)定性的作用。使用2%蛋卵磷脂、2.25%甘油于注射水中制備乳液。在一次高壓循環(huán)后，測(cè)量粒度和pH值。對(duì)于所有乳液，以D(4,3)表示的高壓之前的粒度在0.30至0.45um范圍內(nèi)。乳液在不同濃度的西那卡塞和大豆油下使用TRIS和DEA緩沖液在高pH值下為穩(wěn)定的，目.使用磷酸鹽緩沖液在低pH值下為穩(wěn)定的。使用磷酸鹽緩沖液使pH值接近7，在高壓后可見粒度增加。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>3實(shí)際濃度變化±10%使用寬范圍的賦形劑含量為化合物A制備的乳液的數(shù)據(jù)概述于表7中。以D(4,3)報(bào)導(dǎo)一次高壓循環(huán)之前和之后的粒度數(shù)據(jù)。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>實(shí)例4這一實(shí)例如液滴的pH值和大小所測(cè)量說明保存溫度對(duì)本發(fā)明配方的短期穩(wěn)定性的作用。西那卡塞在不同溫度和不同TRIS緩沖液濃度下的短期穩(wěn)定性的結(jié)果呈示于表8中。西那卡塞在乳液配方中在12周內(nèi)是穩(wěn)定的。安慰劑和西那卡塞乳液的乳液pH值隨時(shí)間而減小。pH值的降幅在較低保存溫度和較高TRIS濃度下較小。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>西那卡塞在不同溫度和不同DEA緩沖液濃度下的短期穩(wěn)定性的結(jié)果呈示于表9中。西那卡塞在乳液配方中在12周內(nèi)是穩(wěn)定的。安慰劑和西那卡塞乳液的乳液pH值隨時(shí)間而減小。pH值的降幅在較低保存溫度和較高DEA濃度下較小。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>實(shí)例5這一實(shí)例如液滴的pH值和大小所測(cè)量說明保存溫度對(duì)本發(fā)明配方的長(zhǎng)期穩(wěn)定性的作用。制備用于長(zhǎng)期研究的5mg/mL藥物濃度、5%SBO、2%蛋卵磷脂、2%甘油、20mMTRIS緩沖液(pH9)的擬鈣劑乳液。將乳液包裝在各20mL的玻璃小瓶中，且倒置保存在穩(wěn)定性室中。在各時(shí)間點(diǎn)，從各室推出3個(gè)小瓶并分析其擬鈣劑濃度、pH值和粒度。西那卡塞的pH值和粒度數(shù)據(jù)列于表10中。西那卡塞測(cè)定和雜質(zhì)含量在5'C和25'C保存條件下2年的規(guī)格內(nèi)和4(TC條件下9個(gè)月的規(guī)格內(nèi)。可見粒度在5'C和25'C下2年內(nèi)和在4(TC下18個(gè)月內(nèi)無顯著變化。pH值隨時(shí)間下降，在較高溫度下可見較大降幅量值。安慰劑的pH值與西那卡塞乳液的pH值之間不存在顯著差異。因此，乳液證明<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>a使用MalvernMastersizer2000進(jìn)行粒度測(cè)量。關(guān)于化合物A的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究可見類似結(jié)果。表11概述長(zhǎng)期保存對(duì)化合物A乳液的pH值和粒度的作用。在任何所測(cè)試的保存條件下在14個(gè)月的時(shí)間內(nèi)可見粒度無變化。類似于西那卡塞乳液，保存中可見pH值降低，其中在較高溫度下可見較大pH值減小量值。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>M吏用MalvernMastersizer2000進(jìn)行測(cè)量。使用MalvernMastersizerS進(jìn)行所有其它測(cè)量。較低數(shù)值歸因于儀器的差異。實(shí)例6這一實(shí)例如由兔耳靜脈(REV)的刺激所測(cè)量說明本發(fā)明配方的保護(hù)作用。評(píng)估配方局部耐受性的典型方案如下。給動(dòng)物服藥所使用的兔子是重約2.5至4kg的雄性新西蘭兔(NewZealandrabbit)。接收后在研究起始之前使兔子馴化IO天的時(shí)間?；诖芯康呐浞降臄?shù)目，將兔子隨機(jī)分到各組中。通常每組使用3只兔子。對(duì)于各組兔子，在右緣耳靜脈處給予含有待測(cè)試的藥物的配方，同時(shí)在左緣耳靜脈處給予相應(yīng)安慰劑。制備安慰劑以使其匹配配方組合物，且保持給予藥物配方和安慰劑配方的技術(shù)相同。典型的給藥量在1mL/kg至5mL/kg范圍內(nèi)。以(a)整個(gè)給藥量在5分鐘內(nèi)投與的推注；(b)30分鐘輸注；或(c)2小時(shí)輸注形式給予配方。通過適當(dāng)大小的注射器和導(dǎo)管投與配方。用不滅墨水標(biāo)記注射部位以在各觀察時(shí)間下鑒別。基于第1天的體重給兔子服藥。觀察動(dòng)物每日至少兩次在籠側(cè)觀察各動(dòng)物的死亡率(mortality/morbundity)。各動(dòng)物在隨機(jī)分組之前得到詳細(xì)臨床觀察一次、劑量投與之前一次和此后每U—次。在給藥之前和給藥之后約4、24和48小時(shí)觀察各注射部位的發(fā)紅和腫脹。觀察時(shí)記錄任何異常。根據(jù)以下尺度評(píng)分局部刺激的觀察紅斑(發(fā)紅)無紅斑0極輕微紅斑(勉強(qiáng)可覺察)1非常明顯的紅斑2中度至重度紅斑3重度紅斑(甜菜紅至輕微焦痂形成，深度損傷，壞死)4水腫(腫脹)無水腫0極輕微水腫(勉強(qiáng)可覺察)1輕度水腫(區(qū)域邊緣由明顯凸起明確界定)2中度水腫(凸起約1mm)3重度水腫(凸起超過1mm且擴(kuò)展超出暴露區(qū)域)4各時(shí)間間隔下，也測(cè)量刺激區(qū)域(如果存在)。記錄實(shí)際長(zhǎng)度和寬度，以mm計(jì)。第3天，使動(dòng)物安樂死R從左和右耳耳廓和耳或耳靜脈的任何眼觀病變(如果存在)收集組織。對(duì)收集組織執(zhí)行組織病理學(xué)。固定后，將耳廓分成總計(jì)四部分，每部分1cm;其中一部分包括沉積部位(耳導(dǎo)管末端的位置)且一個(gè)來自沉積部位下游約lcm、2cm和3cm處。各部分包括皮膚、軟骨、靜脈和其它軟組織。然后將這些組織包埋于石蠟中，切片并用蘇木精和曙紅染色，并經(jīng)由光學(xué)顯微術(shù)檢查。概述于表12中的數(shù)據(jù)證明當(dāng)西那卡塞以溶液形式經(jīng)靜脈內(nèi)投與時(shí)，其不良耐受且引起輕度至中度局部靜脈毒性(如由乙酸鹽甘露糖醇緩沖液(pH4)組成的溶液配方中所測(cè)量)。這在宏觀上通過給予溶液的兔子的耳中紅斑和水腫的存在可知，且在微觀上通過組織學(xué)檢查混合炎癥細(xì)胞、血管周圍水腫、出血和血栓形成的存在可知。當(dāng)緩慢給予西那卡塞時(shí)，這些作用更嚴(yán)重，如2小時(shí)輸注比推注嚴(yán)重。然而，在本發(fā)明的含西那卡塞乳液中，這些作用大大降低或完全消除。表12<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>pH值為9的乳液配方中西那卡塞的急性局部靜脈毒性研究的結(jié)果概述于表13中。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>表13中所呈示的結(jié)果證明當(dāng)以輸注形式給予調(diào)配于含有TRIS的乳液中的西那卡塞時(shí)，乳液十分耐受，而無顯著的宏觀或微觀結(jié)果。這證明當(dāng)乳液經(jīng)靜脈內(nèi)給予時(shí)，乳液配方對(duì)血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用的能力。表14概述溶液配方和乳液配方中化合物A的急性局部靜脈毒性研究的結(jié)果。表14<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>這些結(jié)果證明，當(dāng)化合物A以溶液形式給藥時(shí)，表明具有與西那卡塞類似的局部靜脈毒性。然而，含有化合物A的乳液對(duì)血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用，目.因此可給予較高劑量的所述化合物而無局部靜脈毒性。概述于表15中的結(jié)果展示西那卡塞可以經(jīng)TRIS或DEA緩沖的乳液形式注射或經(jīng)推注給藥。含有任一種緩沖液的乳液都十分耐受(與表12中的溶液相比)。當(dāng)給予TRIS緩沖乳液時(shí)所觀察到的局部刺激作用極小至輕度，且僅在注射部位處可見，表明歸因于插入導(dǎo)管于靜脈中所引起且與所給予的配方無關(guān)。表15<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>實(shí)例7這一實(shí)例如阻止因吸附于用于臨床裝置的管所致的藥物強(qiáng)度損失所證明說明本發(fā)明乳液的保護(hù)作用。于乙酸鹽甘露糖醇緩沖液(pH4)制備化合物A的溶液。在這一pH值下，化合物形成濃度為0.2mg/mL的澄清溶液。用5%大豆油、2%卵磷脂、2%甘油和20mMTRIS緩沖液(pH9)制備相同濃度的等效乳液。選擇PVC管作為常用靜脈內(nèi)輸注裝置的實(shí)例。用溶液或乳液配方填充這一管15cm的部分且在兩端固定。將這些填充管保持在周圍溫度下1小時(shí)。收集內(nèi)部配方并使用反相HPLC分析其藥物內(nèi)含物。圖3證明1小時(shí)暴露后，本發(fā)明乳液與相同暴露期間含藥物的溶液相比不吸附于管中。對(duì)于溶液，保持于管中l(wèi)小時(shí)后，可見藥物濃度為約初始濃度的50%。關(guān)于乳液，暴露于管中之前或之后，藥物的濃度不存在顯著差異。圖A:暴露前于乙酸鹽/甘露糖醇溶液中的化合物A。圖B:暴露于PVC管中1小時(shí)后，于乙酸鹽/甘露糖醇溶液中的化合物A。圖C:暴露前調(diào)配于本發(fā)明乳液中的化合物A。圖D:暴露前、暴露于PVC管1小時(shí)后調(diào)配于本發(fā)明乳液中的化合物A。實(shí)例8本實(shí)例說明脂肪酸鹽作為含有例示性藥物組合物的乳液的液滴電荷調(diào)節(jié)劑的用途。更具體來說，本實(shí)例展示油酸鈉作為西那卡塞乳液的液滴電荷調(diào)節(jié)劑的用途。材料大豆油和蛋卵磷脂是從類脂公司(LipoidInc.)獲得的。油酸鈉是從西格瑪化學(xué)藥品(Sigmachemicals)獲得的。所有其它實(shí)驗(yàn)室化學(xué)藥品類似于材料部分所述的化學(xué)藥品。制備各乳液使用如以上實(shí)例2"實(shí)驗(yàn)室規(guī)模制備"中所討論的實(shí)質(zhì)上相同的方法制備乳液。簡(jiǎn)單地說，通過向適當(dāng)容器中添加適量的甘油和水來制備水相。充分混合甘油和水并通過將容器浸于水批料中而將其維持在高溫(60-7(TC)下。通過添加適當(dāng)?shù)挠秃吐蚜字苽溆拖?。稱容器的皮重月.添加西那卡塞游離堿。向這一油相混合物中添加適量油酸鈉(0-1%之間)。在高溫下使用超聲波處理器探針混合油/卵磷脂/西那卡塞混合物以分散/溶解卵磷脂、西那卡塞游離堿和油酸鈉。在高溫下將熱油相轉(zhuǎn)移到水相中并均質(zhì)化以獲得粗乳液。使用微流化器獲得細(xì)乳液。電荷測(cè)量使用測(cè)量電泳遷移率和；電勢(shì)分布的MalvernZetasizerNano系列ZEN3600型激光散射粒子電泳分析儀測(cè)定與pH值呈函數(shù)關(guān)系的；-電勢(shì)。通過于水中將各乳液稀釋約2500倍來制備用于4電勢(shì)滴定的樣品。稀釋后記錄這一混合物的pH值，然后使用氫氧化鈉調(diào)節(jié)到pH9。然后以0.3或0.5為單位步階滴定pH值，使之降至pH6。在各步獲?。浑妱?shì)測(cè)量。繪制與pH值呈函數(shù)關(guān)系的各乳液的C-電勢(shì)圖且擬合成線性回歸直線。使用這一回歸直線，確定乳液具有零^電勢(shì)時(shí)的pH值。S電勢(shì)是乳滴電荷的量度。液滴的電荷因液滴的電荷-電荷推斥而有助于乳液的穩(wěn)定性。這些力因此阻礙液滴接合。因此，已發(fā)現(xiàn)液滴上的電荷量值越高，乳液的預(yù)期穩(wěn)定性越好。使用卵磷脂作為乳化劑在不存在藥物的情況下賦予乳液液滴負(fù)電荷。然而，如西那卡塞的化合物可干擾乳液的電荷特性。應(yīng)注意，在較低pH值下，化合物經(jīng)電離而帶凈正電荷。在這種帶電狀態(tài)下，可存在油-水界面(類似于表面活性劑)。不希望受特定理論或作用機(jī)理的限制，我們認(rèn)為在這種帶電狀態(tài)下，在界面處，帶電藥物可能對(duì)卵磷脂賦予的負(fù)電荷具有中和作用。這一現(xiàn)象可通過測(cè)量與pH值呈函數(shù)關(guān)系的乳液的〖電勢(shì)(S-滴定)來觀察。圖4中展示與相應(yīng)安慰劑相比，含西那卡塞乳液的典型的匸滴定曲線。關(guān)于空白乳液觀察到，雖然C電勢(shì)隨pH值降低存在一些變化，但在所研究的pH值范圍(6-9)內(nèi)總C電勢(shì)是負(fù)性的。然而，關(guān)于含西那卡塞的乳液，在pH9下，。滴定曲線明顯不同。在pH9下，西那卡塞主要應(yīng)未經(jīng)電離，C電勢(shì)是負(fù)性的。然而，在pH值較低時(shí)，4電勢(shì)增加直到最后在pH8下，其在正性范圍內(nèi)。這一數(shù)據(jù)的線性回歸展示良好相關(guān)性系數(shù)，斜率為負(fù)。X截距(即，S電勢(shì)為零時(shí)的pH值)是零4的pH值。在這一pH值下，預(yù)期液滴上的總電荷為零且乳液應(yīng)不穩(wěn)定。為提高乳液的穩(wěn)定性，可添加諸如油酸鈉的電荷調(diào)節(jié)劑，其可有助于使這些乳液呈負(fù)電荷。圖4中可見在存在油酸鈉下，乳液的C電勢(shì)在所測(cè)量的pH值下負(fù)性更大。含有不同量的油酸鈉的西那卡塞乳液在不同pH值下的〖電勢(shì)數(shù)據(jù)概述于表16中。表16pH油酸鈉％00.250.519.0-26.5-42.5-42.1-52.98.5-16.7-10-26.8-30.48.0152.830.242-10.77.515.37.2416.24.877.017.828.127.823.86.532.83637.424.5電荷為零時(shí)的pH值8.027.877.817.5464可見，pH值超過8.5，當(dāng)西那卡塞主要未經(jīng)電離時(shí)，油酸鈉有助于使乳液液滴呈負(fù)電荷。在pH9下，與無油酸鈉的乳液相比，對(duì)于含有1%油酸鈉的乳液，乳液液滴的負(fù)電荷高得多。油酸鈉的存在也對(duì)乳液液滴的電荷為零時(shí)的pH值產(chǎn)生作用。含有油酸鈉的乳液在較低pH值下達(dá)到中性4電勢(shì)。預(yù)期其在更寬pH值范圍內(nèi)是穩(wěn)定的。雖然本實(shí)例使用油酸鈉作為電荷調(diào)節(jié)劑和西那卡塞作為藥劑來證明，但這一實(shí)例中所陳述的實(shí)驗(yàn)性方案可用可合乎用作電荷調(diào)節(jié)劑的需要的任何脂肪酸容易地重復(fù)。所述脂肪酸可包括油酸、亞麻油酸、硬脂酸、棕櫚酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、花生酸、山崳酸、肉豆蔻油酸、棕櫚油酸、a亞麻油酸、花生四烯酸、花生五烯酸和其鹽以及兩種或兩種以上這些脂肪酸的組合。另外或其它，可使用其它酸，諸如鹽酸、酒石酸、苯甲酸、檸檬酸和其鹽。同樣地，雖然使用西那卡塞作為這一特定實(shí)例中的藥物，但也可使用上述方案容易地測(cè)試待于本發(fā)明的穩(wěn)定乳液中傳遞的任何其它藥劑。實(shí)例9這一實(shí)例說明pH值對(duì)擬鈣劑化合物(lR)-l-(6-(甲基氧基)-4'-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基)-N-((lR)-l-苯基乙基)乙胺的乳液液滴電荷的作用。材料大豆油和卵磷脂獲自類脂公司(Lipoid,Inc.)。Phosal53MCT獲自美國卵磷脂公司(AmericanLecithinCompany)(現(xiàn)在是類脂公司(Lipoid,Inc.)的子公司)。沖洗用水獲自巴克斯特(Baxter)且甘油獲自(捷特貝克爾(J.T.Baker))。乳液制備使用與如實(shí)例2實(shí)驗(yàn)室規(guī)模制備中所討論基本上相同的方法制備乳液。通過在適當(dāng)容器中組合適量甘油和水，在攪拌器/熱板上混合并加熱到50-8(TC的溫度制備水相。通過向適當(dāng)容器器中添加適當(dāng)?shù)挠?、卵磷脂和化合物或Phosa153MCT和化合物制備油相，用超聲波處理探針超聲波處理到高溫且直到所有物質(zhì)都充分分散?？焖傧驘崴嘀刑砑佑拖?，且用超聲波處理探針超聲波處理這一混合物數(shù)分鐘，使其變成最終乳液。使用MalvernMastersizer2000確定各乳液的粒度都小于1nm。使用裝有多功能滴定器(MultiPurposeTitrator)MPT-2的MalvernZetasizerNano系列ZEN3600型測(cè)定與pH值呈函數(shù)關(guān)系的；電勢(shì)。如圖5中的數(shù)據(jù)所證明，各乳液的液滴電荷視pH值而定，其中觀察零-〖的pH值。實(shí)例3清楚地證明pH值、〖和乳液穩(wěn)定性之間的關(guān)系，提出pH值或電荷穩(wěn)定劑將延長(zhǎng)這些乳液的穩(wěn)定性。在本發(fā)明說明書中所引用的所有公開案、專利和專利申請(qǐng)案以引用的方式并入本文中，程度就如同各個(gè)別公開案或?qū)＠暾?qǐng)案特定并個(gè)別地以引用的方式并入一樣。雖然透徹理解的目的已以說明和實(shí)例的方式略為詳細(xì)地描述前述發(fā)明，但所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明教示將顯而易見在不脫離附加權(quán)利要求書的精神或范疇的情況下，可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行某些變更和修改。權(quán)利要求1.一種醫(yī)藥配方，其包含含有疏水性或兩親性刺激劑的油相；磷脂乳化劑；和含有電荷穩(wěn)定劑的水相，其中如果所述藥劑是酸性的，那么所述穩(wěn)定劑具有小于所述刺激劑的pKa的pH值，或如果所述藥劑是堿性的，那么所述穩(wěn)定劑具有大于所述刺激劑的pKa的pH值，其中所述配方是穩(wěn)定的且針對(duì)由所述刺激劑所引起的刺激具有保護(hù)作用。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的配方，其中所述刺激劑是酸性的。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的配方，其中所述刺激劑是堿性的。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的配方，其中所述電荷穩(wěn)定劑是緩沖劑。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的配方，其中所述緩沖劑選自由以下緩沖劑組成的群組二乙醇胺、甘氨酸、檸檬酸鹽、乙酸鹽、組氨酸、磷酸鹽、碳酸鹽、甲基葡胺、N-甲基葡糖胺和三(羥基甲基)氨基甲烷(TRIS)緩沖劑。6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的配方，其中所述電荷穩(wěn)定劑是酸或其鹽。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的配方，其中所述酸或其鹽選自由鹽酸、酒石酸、苯甲酸、擰檬酸和其鹽組成的群組。8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的配方，其中所述電荷穩(wěn)定劑是NaOH或KOH。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的配方，其中所述磷脂乳化劑是蛋卵磷脂、蛋黃磷脂、大豆卵磷脂或大豆磷脂。10.根據(jù)權(quán)利要求l所述的配方，其中所述油相包含植物油或氫化植物油。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的配方，其中所述植物油或所述氫化植物油選自由花生油、玉米油、蓖麻油、棉花子油、大豆油、橄欖油、紅花油、薄荷油、椰子油和棕櫚子油組成的群組。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的配方，其中所述油相選自由蜂蠟、維生素E、油酸、中鏈單酸甘油酯、二酸甘油酯、三酸甘油酯、結(jié)構(gòu)二酸甘油酯和其混合物組成的群組。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的配方，其中所述疏水性或兩親性刺激劑選自由以下各物組成的群組青霉素、氨基糖苷、氨基環(huán)三乙醇(aminocyclitrol)、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、頭孢菌素抗生素、抗瘧藥、抗原蟲藥、驅(qū)腸蟲藥、抗腫瘤藥、苯并二氮卓、啡噻嗪、麻醉藥、骨骼肌松弛藥、抗風(fēng)濕藥、腎上腺素能劑、肽藥物、蛋白質(zhì)藥物和非類固醇性消炎劑。14.一種醫(yī)藥配方，其包含含0.001重量％至5重量％疏水性或兩親性擬鈣劑化合物的1重量％至30重量％的油相；0.1重量％至5重量％的磷脂乳化劑；和含電荷穩(wěn)定劑的水相，其中所述配方是穩(wěn)定的且針對(duì)由所述擬鈣劑化合物所引起的刺激具有保護(hù)作用。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的配方，其中所述擬鈣劑化合物是式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中垸基為直鏈或支鏈C,-Q亞烷基；R1為具有1至3個(gè)碳原子的低碳烷基或經(jīng)1至7個(gè)鹵素原子取代的具有1至3個(gè)碳原子的低碳囪代烷基；且W和RS為獨(dú)立選擇的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)芳基或環(huán)烷基，其具有視情況經(jīng)1至5個(gè)各自獨(dú)立地選自由以下各基組成的群組的取代基取代的5至7元環(huán)具有1至3個(gè)碳原子的低碳烷基、經(jīng)1至7個(gè)鹵素原子取代的具有1至3個(gè)碳原子的低碳鹵代烷基、具有1至3個(gè)碳原子的低碳烷氧基、鹵素、硝基、氨基、烷基氨基、酰胺基、具有1至3個(gè)碳原子的低碳烷基酰胺基、氰基、羥基、具有2至4個(gè)碳原子的?；⒕哂?至3個(gè)碳原子的低碳羥基垸基和具有1至3個(gè)碳原子的低碳硫基烷基；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的配方，其中所述擬鈣劑化合物是式II化合物其中可相同或不同的X,和X2各自為選自以下各基的基團(tuán)CH3、CH30、CH3CH20、Br、Cl、F、CF3、CHF2、CH2F、CF30、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、N02、CH3CH2、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、乙酰氧基和乙?；騼蓚€(gè)X,可一起形成選自稠合脂環(huán)族環(huán)、稠合芳香族環(huán)和亞甲基二氧基的實(shí)體；或兩個(gè)X2可一起形成選自稠合脂環(huán)族環(huán)、稠合芳香族環(huán)和亞甲基二氧基的實(shí)體；只要X2不為3-叔丁基；n在0至5范圍內(nèi)；m在1至5范圍內(nèi)；且所述垸基選自Cl-C3垸基，其經(jīng)至少一個(gè)選自飽和和不飽和的直鏈、支鏈和環(huán)狀Cl-C9烷基、二氫吲哚基和硫基二氫吲哚基以及2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基的基團(tuán)取代，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的配方，其中所述擬鈣劑化合物是^(3-[2-氯苯基]-丙基)-&1-甲基-3-甲氧基苯甲基胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的配方，其中所述擬鈣劑化合物是式III化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R'為芳基、經(jīng)取代芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、環(huán)烷基或經(jīng)取代環(huán)烷基；W為烷基或鹵代垸基；W為H、烷基或鹵代垸基；W為H、垸基或鹵代垸基所存在的RS各自獨(dú)立地選自由以下各基組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、鹵素、-C(=0)OH、-CN、-NRdS(=0)mRd、-NRdC(=0)NRdRd、-NRdS(=0)mRdRd或-NRdC(-O)Rd:W為芳基、經(jīng)取代芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、環(huán)烷基或經(jīng)取代環(huán)垸基；Ra各自獨(dú)立地為H、烷基或鹵代烷基；Rb各自獨(dú)立地為芳基、芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其各自可能未經(jīng)取代或經(jīng)至多3個(gè)選自由烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、氰基和硝基組成的群組的取代基取代；Re各自獨(dú)立地為烷基、鹵代烷基、苯基或苯甲基，其各自可能經(jīng)取代或未經(jīng)取代；Rd各自獨(dú)立地為H、烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基經(jīng)0、1、2、3或4個(gè)選自以下各基的取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、氰基、硝基、Rb、-C(=0)Re、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(=0)ORc、-C(=0)NRaRa、-OC(=0)Rc、-NRaC(=0)Rc、-NRaS(=0)nRc和-S(=0)nNRaRa;m為1或2;n為0、1或2;且p為0、1、2、3或4;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的配方，其中所述擬鈣劑化合物是(lR)-N-((6-(甲基氧基)-4'-(二氟甲基)-1，1'-聯(lián)苯-3-基)甲基)-l-苯基乙胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。20.根據(jù)權(quán)利要求15所述的配方，其中所述擬鈣劑化合物是西那卡塞(cinacalcet)。21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的配方，其中所述擬鈣劑化合物是N-((6-氯-3'-氟3-聯(lián)苯基)甲基)-l-(3-氯苯基)乙胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。22.根據(jù)權(quán)利要求18所述的配方，其中所述擬鈣劑化合物是l-(6-(甲基氧基)-4'-(二氟甲基)—3-聯(lián)苯基)-N-(l-苯基乙基)乙胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。23.根據(jù)權(quán)利要求14所述的配方，其中所述擬鈣劑化合物是式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>IV或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中"""表示雙鍵或單鍵；R1為Rb;R"為Ct—8烷基或C"鹵代烷基；r3為H、CM鹵代烷基或C"8烷基；R"為H、Cm鹵代垸基或C卜4烷基rs在各情況下獨(dú)立地為H、C,—8烷基、C,—4鹵代烷基、鹵素、-OC,—6烷基、-NRaR'或NRdC(=0)Rd:X為-CR^N-、-N=CRd-、O、S或-NRd-;當(dāng)一為雙鍵時(shí)，那么y為=016-或=1^且Z為-cr、或-N^且當(dāng)一為單鍵，那么Y為-CR3R6-或-NRd-且Z為-CRaR7-或-NRd-;且R6為Rd、Q-4卣代烷基、-C(=0)Rc、-Od.6烷基、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(=0)ORc、-C(=0)NRaRa、-OC(=0)Rc、-NRaC(=0)Rc、氰基、石肖基、-NRaS(=0)mRc或-S(=0)mNRaRa;R7為Rd、d—4卣代院基、-C(=0)Rc、-OC—6院基、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(=0)ORc、-C(=0)NRaRa、-OC(=0)Rc、-NRaC(=0)Rc、氰基、石肖基、-NRaS(=0)mRc或-S(=0)mNRaRa;或W和W—起形成含有0、1、2或3個(gè)N原子和0、l或2個(gè)選自S和O的原子的3至6個(gè)原子飽和或不飽和橋聯(lián)，其中所述橋聯(lián)經(jīng)0、l或2個(gè)選自W的取代基取代其中當(dāng)W和W形成苯并橋聯(lián)時(shí)，那么所述苯并橋聯(lián)可另外經(jīng)含有1或2個(gè)選自N和O的原子的3或4個(gè)原子橋聯(lián)取代，其中所述橋聯(lián)經(jīng)0或1個(gè)選自Cm垸基的取代基取代；Ra在各情況下獨(dú)立地為H、d—4鹵代烷基或CL6烷基；Rb在各情況下獨(dú)立地為苯基、苯甲基、萘基或含有1、2或3個(gè)選自N、O和S的原子的飽和或不飽和5或6元環(huán)雜環(huán)，其中不超過2個(gè)原子選自O(shè)和S，其中所述苯基、苯甲基或雜環(huán)經(jīng)0、1、2或3個(gè)選自C,—6烷基、鹵素、CM鹵代烷基、-Od.6烷基、氰基和硝基的取代基取代；Re在各情況下獨(dú)立地為C^烷基、d—4鹵代烷基、苯基或苯甲基；Rd在各情況下獨(dú)立地為H、C,—6烷基、苯基、苯甲基或含有l(wèi)、2或3個(gè)選自N、O和S的原子的飽和或不飽和5或6元環(huán)雜環(huán)，其中不超過2個(gè)原子選自O(shè)和S，其中所述C,—6烷基、苯基、苯甲基、萘基和雜環(huán)經(jīng)0、1、2、3或4個(gè)選自以下各基的取代基取代C,—6烷基、鹵素、d—4鹵代烷基、-OC,-6烷基、氰基和硝基、Rb、-C(=0)Rc、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(=0)ORc、-C(=0)NRaRa、-OC(=0)Rc、-NRaC(=0)Rc、-NRaS(=0)mlHt]-S(=0)mNRaRa;且m為1或2，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。24.根據(jù)權(quán)利要求14的配方，其中所述擬鈣劑化合物是式V化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中可相同或不同的R,和R',表示芳基、雜芳基、經(jīng)以下基團(tuán)取代的芳基或雜芳基一或多個(gè)鹵素原子、一或多個(gè)羥基、一或多個(gè)含有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基、一或多個(gè)二氟甲基、三氟甲氧基、-CN、-N02、乙?；?、羧基、烷氧羰基或硫基烷基和其氧化亞砜或砜形式、硫基氟烷氧基；或Rl和R',與其所連接的碳原子一起形成具有下式的環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中A表示單鍵、-CH2-、氧、氮或硫原子；R2和R'2與其所連接的氮原子一起形成視情況經(jīng)一或多個(gè)含有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈垸基取代的含有4或5個(gè)碳原子的飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)視情況含有其它本身視情況經(jīng)基團(tuán)R5取代的雜原子，其中R5表示氫原子、視情況經(jīng)烷氧基或酰氧基取代的含有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；或可相同或不同的R2和R'2表示氫原子、視情況經(jīng)羥基或含有1至5個(gè)碳原子的烷氧基取代的含有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈垸基；R3表示具有下式的噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中B表示氧原子或硫原子，其中可相同或不同的R和R'表示氫原子、卣素原子、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基或烷基硫基和其氧化亞砜和砜形式、含有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈芳基或雜芳基、經(jīng)一或多個(gè)選自鹵素原子、含有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、二氟甲基、二氟甲氧基、-CN基團(tuán)、氨基、二烷基氨基和-NH-CO-烷基、烷基硫基和其氧化亞砜和砜形式、烷基磺酰胺-NH-S02-烷基的基團(tuán)或嗎啉基取代的芳基或雜芳基，或所述噻唑基或噁唑基上的R和R'可形成包含或不包含一或多個(gè)視情況經(jīng)取代的雜原子的飽和或不飽和環(huán)。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的配方，其中所述擬鈣劑化合物是3-(1，3-苯并噻唑-2-基H-(3，3-二苯基丙基)-l-(2-(4-嗎啉基)乙基)脲或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的配方，其中所述擬鈣劑化合物是N-(4-(2-((((3，3-二苯基丙基)(2-(4-嗎啉基)乙基)氨基)羰基)氨基)-1，3-噻唑-4-基)苯基)甲烷磺酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。27.根據(jù)權(quán)利要求14的配方，其中所述擬鈣劑化合物是式VI化合物VI或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中W為苯基、苯甲基、萘基或含有l(wèi)、2或3個(gè)選自N、O和S的原子的飽和或不飽和5或6元雜環(huán)，其中不超過2個(gè)原子選自O(shè)和S，其中所述苯基、苯甲基、萘基或雜環(huán)經(jīng)0、1、2或3個(gè)選自6烷基、鹵素、C,—4鹵代烷基、-Od—6烷基、氰基和硝基的取代基取代W為C,-8垸基或d-4鹵代烷基；R3為H、d—4鹵代烷基或Q.8垸基；R4為H、Cw鹵代烷基或d.8烷基；RS在各情況下獨(dú)立地為H、C,—8烷基、d—4鹵代烷基、鹵素、-0(21-6烷基、-NRaRd、NRaC(=0)Rd、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡咯烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吖丁啶基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的哌啶基，其中所述取代基可選自鹵素、-ORb、-NRaRd、-C^O)ORe、-C(=0)NRaRd、-OC(=0)Re、-NRaC(=0)Re、氰基、硝基、-NRaS(=0)nRe或-S^O)nNRaRd;L為陽O-、-Od—6烷基-、-d.6垸基O-、-N(Ra)(Rd)-、-NRaC(=0)-、-C(=0)-、.C(-0)NRdd.6垸基-、-d-6烷基-C^O)NRd-、-NRdC(=0)NRd-、.NRdC(-0)NRdd.6烷基-、-NRaC(=0)Re-、-NRaC(=0)ORe-、-OC"烷基-<:(=0)0-、^1^(:1.6烷基-、-d—6烷基NRd-、-S-、-S(=0)n-、-NRaS(^0)n或-S^O)nN(Ra)-;Cy為部分或完全飽和或不飽和5-8元單環(huán)、6-12元雙環(huán)或7-14元二環(huán)系統(tǒng)，所述由碳原子形成的環(huán)系統(tǒng)如果為單環(huán)，那么視情況包括1-3個(gè)雜原子；如果為雙環(huán)，那么視情況包括l-6個(gè)雜原子；或如果為三環(huán)，那么視情況包括l-9個(gè)雜原子；冃_其中所述環(huán)系統(tǒng)的各環(huán)視情況獨(dú)立地經(jīng)一或多個(gè)以下取代基取代R6、C,—s烷基、C,-4鹵代烷基、鹵素、氰基、硝基、-0(^.6烷基、-NRaRd、NRdC(=0)Rd、-C(=0)ORc、-C(=0)NRaRd、-OC(=0)Rc、-NRaC(=0)Rc、-NRaS(=0)mRc或-S^O)mNRaRd:W為部分或完全飽和或不飽和5-8元單環(huán)、6-12元雙環(huán)或7-14元三環(huán)系統(tǒng)，所述由碳原子形成的環(huán)系統(tǒng)如果為單環(huán)，那么視情況包括1-3個(gè)雜原子；如果為雙環(huán)，那么視情況包括1-6個(gè)雜原子；或如果為三環(huán)，那么視情況包括1-9個(gè)雜原子；且其中所述環(huán)系統(tǒng)的各環(huán)視情況獨(dú)立地經(jīng)一或多個(gè)以下取代基取代C,.s烷基、CM鹵代烷基、鹵素、氰基、硝基、-OC"6烷基、-NRaRd、NRdC(=0)Rd、-C(=0)ORc、-C(=0)NRaRd、-OC(=0)Rc、-NRaC(=0)Rc、-NRaS(=0)mRc或-S(-O)mNRaRd:Ra在各情況下獨(dú)立地為H、C"4鹵代烷基、C"6烷基、C卜6烯基、C卜6烷基芳基或芳基C"6烷基；Rb在各情況下獨(dú)立地為CL8烷基、C,-4鹵代垸基、苯基、苯甲基、萘基或含有1、2或3個(gè)選自N、0和S的原子的飽和或不飽和5或6元雜環(huán)，其中不超過2個(gè)原子選自O(shè)和S，其中所述苯基、苯甲基、萘基或雜環(huán)經(jīng)0、1、2或3個(gè)選自C,-6烷基、鹵素、C卜4鹵代烷基、-Od.6烷基、氰基和硝基的取代基取代；Re在各情況下獨(dú)立地為C,-6浣基、CL4鹵代烷基、苯基或苯甲基；Rd在各情況下獨(dú)立地為H、C"垸基、d-6烯基、苯基、苯甲基、萘基或含有l(wèi)、2或3個(gè)選自N、O和S的原子的飽和或不飽和5或6元雜環(huán)，其中不超過2個(gè)原子選自O(shè)和S，其中所述Cu6烷基、苯基、苯甲基、萘基及雜環(huán)經(jīng)0、1、2、3或4個(gè)選自以下各基的取代基取代C,—6烷基、鹵素、CM鹵代垸基、-0(:1_6烷基、氰基和硝基、Rb、-C(=0)Rc、-ORb、-NRaRb、-C(=0)ORc、-C(=0)NRaRb、-OC(=0)Rc、-NRaC(=0)Rc、-NRaS(=0)mRc和-3(31^;m為1或2;n為1或2:只要如果L為-0-或-OC,-6垸基-，那么Cy不為苯基。28.根據(jù)權(quán)利要求27的配方，其中所述化合物是N-(2-氯-5-(((-l-苯基乙基)氨基)甲基)苯基)-5-甲基-3-異噁唑甲酰胺。29.根據(jù)權(quán)利要求27的配方，其中所述化合物是N-(2-氯-5-(((-l-苯基乙基)氨基)甲基)苯基)-2-吡啶甲酰胺。30.根據(jù)權(quán)利要求14所述的配方，其中所述化合物是選自由以下各物組成的群組的化合物的R對(duì)映異構(gòu)體、S對(duì)映異構(gòu)體或混合對(duì)映異構(gòu)體N-(3-[2-氯苯基]-丙基)-a-甲基-3-甲氧基苯甲基胺鹽酸鹽；N-((6-(甲基氧基)-4'-(三氟甲基)-l，l'-聯(lián)苯-3-基)甲基)-l-苯基乙胺；N-((6-(甲基氧基)-4'-((三氟甲基)氧基)-l，l'-聯(lián)苯-3-基)甲基H-(l-萘基)乙胺；N-((6-(甲基氧基)-4'-((三氟甲基)氧基)-U'-聯(lián)苯-3-基)甲基H-苯基乙胺；l-(3-氟苯基)-N-((6-(甲基氧基)-4'-(二氟甲基)-l,r-聯(lián)苯-3-基)甲基)乙胺；l-(3-氯苯基)-N-((6-(甲基氧基)-4'-(三氟甲基)-l,r-聯(lián)苯-3-基)甲基)乙胺；N-((l-乙基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-lH-吲哚-5-基)甲基)-l-苯基乙胺；l-(6-(甲基氧基)-4'-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯基)-N-(-l-苯基乙基)乙醇胺；禾口N-((6-氯-4'-((三氟甲基)氧基)-3-聯(lián)苯)甲基)-l-(l-萘基)乙醇胺。31.根據(jù)權(quán)利要求14所述的配方，其中所述磷脂乳化劑是蛋卵磷脂、蛋黃磷脂、大豆卵磷脂或大豆磷脂。32.根據(jù)權(quán)利要求14所述的配方，其中所述電荷穩(wěn)定劑是濃度為5mM至20mM的TRIS緩沖劑。33.根據(jù)權(quán)利要求14所述的配方，其中所述電荷穩(wěn)定劑是0.05重量％至0.3重量％的乙醇胺緩沖劑。34.根據(jù)權(quán)利要求14所述的配方，其中所述擬鈣劑化合物以0.001-110mg/mL的量存在。35.根據(jù)權(quán)利要求14所述的配方，其進(jìn)一步包含甘油。36.根據(jù)權(quán)利要求15所述的配方，其中所述配方的pH值為7至9.5。37.根據(jù)權(quán)利要求20所述的配方，其中所述配方的pH值為8.0至9.5。38.根據(jù)權(quán)利要求14所述的配方，其進(jìn)一步包含至少一種防腐劑、抗氧化劑、緩沖劑、酸化劑、堿化劑、抗菌劑、抗真菌劑、溶解增強(qiáng)劑、配合增強(qiáng)劑、有機(jī)溶劑、電解質(zhì)、鹽、穩(wěn)定劑、張力調(diào)節(jié)劑、消泡劑或其組合。39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的配方，其中所述穩(wěn)定劑是油酸、亞麻油酸、硬脂酸、棕櫚酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、花生酸、山崳酸、肉豆蔻油酸、棕櫚油酸、a亞麻油酸、花生四烯酸、花生五烯酸和其鹽。40.根據(jù)權(quán)利要求15所述的配方，其中所述配方在約5'C至約4(TC的溫度下是穩(wěn)定的。41.根據(jù)權(quán)利要求15所述的配方，其中所述配方在高壓期間和高壓之后是穩(wěn)定的。42.根據(jù)權(quán)利要求14所述的配方，其進(jìn)一步包含一或多種局部麻醉劑。43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的配方，其中所述局部麻醉劑是苯佐卡因(benzocaine)或普魯卡因(procaine)。44.一種醫(yī)藥配方，其包含水包油型乳液，所述乳液包含所述乳液的1重量％至30重量％的含有以下各物的油相0.001重量％至5重量％的通常在投與化合物的位點(diǎn)處引起刺激的疏水性或兩親性藥劑；0.1重量％至5%重量％磷脂乳化劑；和含有電荷穩(wěn)定劑的水相，其中所述乳液含有總體為負(fù)表面電荷的液滴。45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的醫(yī)藥配方，其中所述疏水性或兩親性刺激劑選自由以下各物組成的群組青霉素、氨基糖苷、氨基環(huán)二乙醇、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、頭孢菌素抗生素、抗瘧藥、抗原蟲藥、驅(qū)腸蟲藥、抗腫瘤藥、苯并二氮卓、啡噻嗪、麻醉藥、骨骼肌松弛藥、抗風(fēng)濕藥、腎上腺素能劑、肽藥物、蛋白質(zhì)藥物、擬鈣劑和非類固醇性消炎劑。46.根據(jù)權(quán)利要求44所述的醫(yī)藥配方，其中所述磷脂乳化劑是蛋卵磷脂、蛋黃磷脂、大豆卵磷脂或大豆磷脂。47.根據(jù)權(quán)利要求44所述的醫(yī)藥配方，其中所述磷脂乳化劑包含磷脂藥劑，選自由以下各物組成的群組1,2-二月桂?；?sn-甘油(DLG)、1，2-二肉豆蔻?；?sn-甘油(DMG)、1，2-二棕櫚?；?sn-甘油(DPG)、1，2-二硬脂?；?sn-甘油(DSG);磷脂酸，諸如1，2-二肉豆蔻?；?sn-甘油基-3-磷脂酸鈉鹽(DMPA，Na)、1，2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷脂酸鈉鹽(DPPA，Na)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸鈉鹽(DSPA，Na);磷脂酰膽堿，諸如1，2-二月桂?；?sn-甘油基-3-磷酸膽堿(DLPC)、1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿(DMPC)、1，2-二棕櫚酰基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿(DPPC)、1,2-二棕櫚酰基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿(DPPC)、1,2-二硬脂?；?sn-甘油基-3-磷酸膽堿(DSPC)、1,2-二硬脂?；?sn-甘油基-3-磷酸膽堿(DSPC):磷脂酰乙醇胺，諸如1,2-二月桂?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DLPE)、1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DMPE)、1，2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DPPE)、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DSPE);磷脂酰甘油，諸如1，2-二月桂?；?sn-甘油基-3-磷酸甘油鈉鹽(DLPG)、1,2-二肉豆蔻?；?sn-甘油基-3-磷酸甘油鈉鹽(DMPG)、1，2-二肉豆蔻?；?sn-甘油基-3-磷酸-sn-l-甘油銨鹽(DMP-sn-l-G，NH4)、1，2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷酸甘油鈉鹽(DPPG，Na)、1，2-二硬脂?；?sn-甘油基-3-磷酸甘油鈉鹽(DSPG，Na)、1，2-二硬脂?；?sn-甘油基-3-磷酸-sn-l-甘油鈉鹽(DSP-sn-lG,Na)、磷脂酰絲氨酸，諸如1，2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷酸-L-絲氨酸鈉鹽(DPPS，Na)、l-棕櫚?；?2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿(POPC)、l-棕櫚酰基-2-油?；?sn-甘油基-3-磷酸甘油鈉鹽(POPG,Na)、1-棕櫚?；?2-油?；?sn-甘油基-3-磷酸甘油銨鹽(POPG，NH4)、l-棕櫚酰基-2-溶血-sn-甘油基-3-磷酸膽堿(P-溶血-PC)和l-硬脂?；?2-溶血-sn-甘油基-3-磷酸膽堿(S-溶血-PC)和其組合。48.根據(jù)權(quán)利要求44所述的醫(yī)藥配方，其中所述電荷穩(wěn)定劑是緩沖劑、酸或其鹽。49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的醫(yī)藥配方，其中所述緩沖劑選自由以下緩沖劑組成的群組二乙醇胺、甘氨酸、檸檬酸鹽、乙酸鹽、組氨酸、磷酸鹽、碳酸鹽、甲基葡胺、N-甲基葡糖胺和三(羥基甲基)氨基甲烷(TRIS)緩沖劑。50.根據(jù)權(quán)利要求48所述的醫(yī)藥配方，其中所述酸或其鹽選自由以下各物組成的群組鹽酸、酒石酸、苯甲酸、檸檬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山崳酸、肉豆蔻油酸、棕櫚油酸、油酸、亞麻油酸、a亞麻油酸、花生四烯酸、花生五烯酸和其鹽。51.根據(jù)權(quán)利要求44所述的醫(yī)藥組合物，其中所述油相包含植物油或氫化植物油。52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的醫(yī)藥組合物，其中所述植物油或所述氫化植物油選自由花生油、玉米油、蓖麻油、棉花子油、大豆油、橄欖油、紅花油、薄荷油、椰子油和棕櫚子油組成的群組。53.根據(jù)權(quán)利要求44所述的醫(yī)藥配方，其中所述油相選自由蜂蠟、維生素E、油酸、中鏈單酸甘油酯、二酸甘油酯、二酸甘油酯、結(jié)構(gòu)二酸甘油酯和其混合物組成的群組。54.根據(jù)權(quán)利要求44所述的醫(yī)藥配方，其中所述配方在約5'C至約4CTC的溫度下是穩(wěn)定的。55.根據(jù)權(quán)利要求44所述的醫(yī)藥配方，其中所述配方在高壓之后是穩(wěn)定的。56.—種向有需要的個(gè)體投與根據(jù)權(quán)利要求1或14中任一權(quán)利要求所述的配方的方法，其中所述投與是經(jīng)靜脈內(nèi)。57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述配方是經(jīng)由輸注投與。58.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述配方是經(jīng)由推注投與。59.—種制備根據(jù)權(quán)利要求14所述的配方的方法，其包含以下步驟i.混合所述水相和所述電荷穩(wěn)定劑；il.在高溫下溶解所述擬鈣劑化合物于所述油相中；Hi.混合步驟(b)的所述油相和步驟(a)的所述水相和所述乳化劑；iv.均質(zhì)化所述配方；和v.視情況調(diào)節(jié)pH值。60.—種治療需要擬鈣劑的個(gè)體的方法，其包含投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求14所述的配方。61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述個(gè)體罹患甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)。62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中所述治療有效量降低所述個(gè)體的甲狀旁腺激素(PTH)的含量。63.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述個(gè)體罹患與PTH含量升高有關(guān)的慢性腎病且所述治療有效量減輕所述個(gè)體的腎病癥狀。64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中所述個(gè)體罹患甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)。65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)是原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。66.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。67.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述個(gè)體罹患高鈣血癥。68.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中與不投與所述配方的所述個(gè)體的血清鈣含量相比，所述治療有效量降低所述個(gè)體的血清鈣含量。69.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中與不投與所述配方的所述個(gè)體的血清磷含量相比，所述治療有效量降低所述個(gè)體的血清磷含量。70.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述個(gè)體罹患甲狀旁腺癌。71.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述配方以達(dá)到小于或等于250pg/ml的iPTH的量投與。72.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述配方以約20毫克/天至約200毫克/天的劑量投與。73.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述擬鈣劑化合物在所述配方中的劑量維持在當(dāng)所述個(gè)體具有小于或等于200pg/ml的iPTH時(shí)所投與的劑量。74.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述擬鈣劑化合物的劑量維持在當(dāng)所述個(gè)體具有小于7.8mg/dL的血清鈣含量時(shí)所投與的劑量。75.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述配方與包含維生素D或維生素D類似物的組合物組合投與。76.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述配方與另一種擬l丐劑組合投與。77.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述配方與包含細(xì)胞色素P4502D6抑制劑的組合物組合投與。78.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述個(gè)體罹患血管鈣化目.所述治療有效量降低細(xì)胞外基質(zhì)羥基磷灰石沉積物在所述個(gè)體的血管中的形成、生長(zhǎng)或沉積。79.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中所述個(gè)體罹患冠狀動(dòng)脈、瓣膜、主動(dòng)脈或其它血管鈣化。80.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述個(gè)體罹患多囊腎病或足細(xì)胞相關(guān)病癥。81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中所述足細(xì)胞相關(guān)病癥是足細(xì)胞病變、足突寬度增加、裂孔隔膜長(zhǎng)度消失或減小、足細(xì)胞密度減小或足細(xì)胞損傷。全文摘要本發(fā)明涉及諸如擬鈣劑(calcimimetics)的刺激劑的可注射配方，其在醫(yī)藥學(xué)上為穩(wěn)定的且在注射后展示刺激、疼痛、靜脈炎、沉淀和溶血的發(fā)生率降低。文檔編號(hào)A61K9/107GK101437490SQ200780014007公開日2009年5月20日申請(qǐng)日期2007年4月20日優(yōu)先權(quán)日2006年4月20日發(fā)明者克里斯托弗·W·斯潘凱克,塞莎德里·尼爾萬南,安妮·瑙夫拉蒂爾,羅杰·薩農(nóng),阿努拉達(dá)·戈?duì)柹暾?qǐng)人:安美基公司