專利名稱：超極化方法、系統(tǒng)和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適于各種應(yīng)用的可超極化材料的超極化方法、系統(tǒng)和組合物。特定而由'， 本發(fā)明針對促進(jìn)磁共振成像("MRI")和核磁共振("NMR")分析的超極化方法、系 統(tǒng)和組合物。
背景技術(shù)：
所屬領(lǐng)域中已知用于提供超極化的各種技術(shù)。所述技術(shù)中的多種技術(shù)針對提供超極 化惰性氣體。例如，超極化惰性氣體的使用可有利于執(zhí)行MRI或NMR，因?yàn)槠淇娠@著 增加MRI或NMR程序中的信號噪聲比("SNR")。此允許將MRI和NMR用于以無前 例的方式分析所關(guān)注的區(qū)域。
迄今為止，文獻(xiàn)中的重點(diǎn)還是針對提供用于超極化的復(fù)雜且昂貴的系統(tǒng)。雖然所述 系統(tǒng)通常己令人滿意地用于其希望的目的，但是所述系統(tǒng)仍沒有解決所屬領(lǐng)域中的許多 問題。舉例來說，所述系統(tǒng)的使用通常僅限于可負(fù)擔(dān)所述昂貴且復(fù)雜系統(tǒng)的那些機(jī)構(gòu)和 研究人員，所述系統(tǒng)通?；ㄙM(fèi)幾十萬美元或幾十萬美元以上。
同樣，在提供超極化材料以將超極化轉(zhuǎn)移到所關(guān)注的目標(biāo)方面，也已進(jìn)行了一些努 力。迄今為止，所述努力還集中在作為溶劑用于NMR分析應(yīng)用的超極化氤。舉例來說， 在納沃G (Navon, G)、宋玉泉(Song, Y,Q.)、魯穆T.(脇m,T.)、埃培爾特S. (Appelt, S.)、泰勒R. E. (Taylor, R. E.)和賓斯A. (Pines, A.) (1996)，科學(xué)(S"'e"ce) 271, 1848
中(其揭示內(nèi)容以引用的方式全部并入本文中)，將超極化氙氣體液化并且用作溶劑； 證實(shí)了向若干種所溶解物質(zhì)轉(zhuǎn)移極化。在相似著作中，即"使用超極化超臨界氮的極化
轉(zhuǎn)移 (Polarization Transfer using Hyperpolarized Supercritical Xenon)"， 賈森C.禾l)伍茲 (Jason C. Leawoods)、布賴恩T.薩姆(Brian T. Saam)和馬克S.科拉迪(Mark S. Co歸di)， 化學(xué)物理學(xué)快報(bào)(Chem. Phys. Lett.) 327,359-364 (2000)，將超臨界氙(P>5.83MPa， T>2%K)用作溶劑并且實(shí)現(xiàn)了向若干種溶質(zhì)轉(zhuǎn)移極化。
22然而，氤作為溶劑是極不令人滿意的，因?yàn)榇蠖鄶?shù)溶解于其中的所關(guān)注的材料必需 極其特殊化的物理?xiàng)l件。所述條件并不是使其自身適用于大量實(shí)際NMR/MRI研究的條 件。因此，在所屬領(lǐng)域中需要可提供適于在標(biāo)準(zhǔn)條件下使用的超極化材料的方法。
在美國專利第6,466,814號中，描述了一種產(chǎn)生超極化溶液的方法，其中首先將高 Tl藥劑極化并且隨后將其溶解于溶劑中。所述方法具有極化受藥劑的T1限制的缺點(diǎn)。 因此，在所屬領(lǐng)域中顯著需要制造超極化溶液的新方法。
在所屬領(lǐng)域中也顯著需要以下超極化系統(tǒng)、方法和組合物，其降低獲得超極化材料 的成本并且增加使用超極化材料來增強(qiáng)MRI和NMR的實(shí)踐性。如本文中所述，本發(fā) 明提供針對所述問題和其它問題的解決方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的和優(yōu)點(diǎn)將陳述在隨后的說明書中并且根據(jù)說明書而變得明顯。本發(fā)明 的其它優(yōu)點(diǎn)將通過尤其在所撰寫的說明書和其權(quán)利要求書中以及根據(jù)附加圖示所指出 的方法和系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)和獲得。
為達(dá)到所述優(yōu)點(diǎn)和其它優(yōu)點(diǎn)并且根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供產(chǎn)生超極化材料的方 法。所述方法包括提供在標(biāo)準(zhǔn)條件下為液體或非惰性氣體的第一材料，增加第一材料的 核超極化直到第一材料變?yōu)槌瑯O化材料，并且隨后視需要將核超極化從第一材料轉(zhuǎn)移到 第二材料或其它材料。
根據(jù)另一個(gè)方面，第一材料也可包括固體材料。第一材料可在適用于NMR研究和 /或適于活體內(nèi)注射的標(biāo)準(zhǔn)條件下與第二材料混合來產(chǎn)生混合物，諸如(i)溶液、(ii) 懸浮液、(iii)乳液、(iv)膠體或(v)復(fù)合材料。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，核超極化可通過 充分混合從第一材料轉(zhuǎn)移到第二材料。舉例來說，第二材料可溶解于第一材料中。根據(jù) 另一個(gè)實(shí)施例，核超極化可經(jīng)由電磁耦合從第一材料轉(zhuǎn)移到第二材料。舉例來說，電磁 耦合可由電磁脈沖序列來提供。隨后可去除第一材料，或可取決于所要應(yīng)用而保留第一 材料。
作為另一個(gè)實(shí)例，第二材料可代替第一材料首先超極化。作為另一個(gè)實(shí)例，第一和 第二材料可混合在一起并且隨后超極化。作為另一個(gè)實(shí)例，可提供2種以上材料(諸如 3種、4種、5種、6種或6種以上材料)的混合物，其中所述材料的一種或一種以上材 料可在引入混合物中之前超極化。作為另一個(gè)實(shí)例，可將材料的一個(gè)子集超極化并且隨 后將其與剩余材料混合。此外，必要時(shí)可使所有材料同時(shí)超極化。此外，必要時(shí)也可使 如本文中所述的材料在混合時(shí)超極化。根據(jù)另一個(gè)方面，第一材料和/或第二材料可適于活體外NMR分析。優(yōu)選地，出于 活體外NMR分析目的，第一材料是選自通常用作NMR研究中的溶劑的材料群組，諸 如水、鹽水溶液、重水、丙酮-(16、乙醇-d6、乙腈-d3、甲酸-d2、苯-d6、甲醇-d4、氯仿-d卜 硝基甲烷-d3、氧化氘、吡啶-ds、 二氯甲烷-d2、 1,1,2，2-四氯乙烷-d2、 二甲基甲酰胺-d7、 四氫呋喃-ds、 二甲亞砜-d6、甲苯-ds、 1,4-二噁烷-ds、三氟乙酸-d,和其組合。此外，第
一材料和/或第二材料的至少一種材料可包括適用于活體內(nèi)MRI研究的生理學(xué)上可容許
的液體。
出于活體內(nèi)MRI目的，第一材料是優(yōu)選地選自通常用于注射活體內(nèi)溶液和/或懸浮 液的材料群組，諸如水、重水、其它FDA認(rèn)可液體等。根據(jù)另一個(gè)方面，方法可另外 包括執(zhí)行最接近目標(biāo)材料的區(qū)域的分析和/或目標(biāo)材料自身的分析。舉例來說，分析可 包括形成所關(guān)注區(qū)域(諸如患者的所關(guān)注區(qū)域)的磁共振圖像。作為另一個(gè)實(shí)例，分析 可包括分析諸如目標(biāo)的活體外或活體內(nèi)樣品的NMR譜。
本文中也提供產(chǎn)生超極化材料的系統(tǒng)。所述系統(tǒng)包括用于提供第-材料的構(gòu)件，其 中第一材料在標(biāo)準(zhǔn)條件下是液體、固體或非惰性氣體；用于增加第一材料的核極化直到 第一材料變?yōu)槌瑯O化材料的構(gòu)件；和用于將超極化從第一材料轉(zhuǎn)移到第二材料的構(gòu)件。
本發(fā)明也提供使材料超極化的方法，其包括提供具有固體表面的物體，所述固體表 面包括超極化材料。所述方法另外包括將超極化從超極化材料轉(zhuǎn)移到與固體表面接觸的 流體。
根據(jù)另一個(gè)方面，物體可為球形形狀，或具有任何其它適合的形狀。此外，固體表 面可包括含有選自包括13C、 15N、 "H、 2H、 3IP、 19F、 "Si和其組合的群組的核的材料。 根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，流體可為液體。舉例來說，液體可選自通常用作NMR研究中的溶劑 的群組，包括水、重水、丙酮-d6、乙醇-d6、乙腈-(13、甲酸-d2、苯-d6、甲醇-d4、氯仿-d,、 硝基甲烷-(13、氧化氘、吡啶-ds、 二氯甲烷-d2、 U,2,2-四氯乙垸-d2、 二甲基甲酰胺-d7、 四氫呋喃-ds、 二甲亞砜-d6、甲苯-(18、 1,4-二噁烷-(18、三氟乙酸-d,和其組合。根據(jù)另一
個(gè)方面，流體可為氣體。氣體可選自通常用于吸入療法目的的氣體，尤其包括(例如)
空氣、氮?dú)?、二氧化碳、氙?He和其組合。
另外根據(jù)本發(fā)明，提供用于轉(zhuǎn)移超極化的設(shè)備。所述設(shè)備包括具有超極化材料的表 面，所述材料布置在表面上和/或表面中。設(shè)備另外包括用于引導(dǎo)流體(例如液體或氣 體)與表面接觸的構(gòu)件。設(shè)備也包括用于將超極化從表面轉(zhuǎn)移到流體的構(gòu)件。
根據(jù)另一個(gè)方面，表面可包括多個(gè)球形物體或具有任何其它適合形狀的物體。表面
可包括含有選自包括13C、 15N、 'H、 31P、 19F、 29Si、 2H和其組合的群組的核的材料。
24流體可為液體，諸如通常用作NMR溶劑的液體，諸如水、鹽水、重水、丙酮-d6、乙醇 -d6、乙腈-d3、甲酸-d2、苯-d6、甲醇-d4、氯仿-d,、硝基甲烷-d3、氧化氘、吡啶-d5、 二 氯甲烷-d2、 1,1，2,2-四氯乙烷-d2、 二甲基甲酰胺-d7、四氫呋喃-d8、 二甲亞砜-d6、甲苯-ds、 1，4-二噁烷-d8、三氟乙酸-d,和其組合。根據(jù)另一個(gè)方面，流體可另外或替代地包括氣
體，諸如通常用于吸入療法應(yīng)用的氣體，包括空氣、氮?dú)狻⒍趸?、氤?He和其組
合o
另外根據(jù)本發(fā)明，提供產(chǎn)生超極化材料的方法。所述方法包括提供溶劑，使溶劑超 極化并且將超極化從溶劑轉(zhuǎn)移到目標(biāo)材料。
根據(jù)另一個(gè)方面，溶劑可與目標(biāo)材料混合來產(chǎn)生選自包括(i)溶液、(ii)懸浮液、 (iii)乳液、(iv)膠體和(v)復(fù)合材料的群組的混合物。必要時(shí)，方法可另外包括使 目標(biāo)材料超極化。目標(biāo)材料可(例如)通過混合來超極化。舉例來說，目標(biāo)材料可溶解 于溶劑中。作為另一個(gè)實(shí)例，超極化可經(jīng)由電磁耦合轉(zhuǎn)移到目標(biāo)材料。例如，電磁耦合 可由電磁脈沖序列來提供并且用以將超極化從超極化溶劑轉(zhuǎn)移到目標(biāo)。
根據(jù)另一個(gè)方面，溶劑和目標(biāo)材料可在混合后超極化。必要時(shí)，溶劑和/或目標(biāo)材 料可各自包含多種混合在一起的組分材料。所述組分材料可在混合之前，在混合期間或 在混合后超極化。
根據(jù)另一個(gè)方面，溶劑可包括適于活體外NMR分析的液體。舉例來說，溶劑可包 括通常用作NMR研究中的溶劑的材料，諸如水、重水、丙酮-d6、乙醇-d6、乙腈-d3、 甲酸-(12、苯-(16、甲醇-(14、氯仿-d,、硝基甲垸-d3、氧化氘、吡啶-ds、 二氯甲垸-d2、 1,1,2,2-四氯乙垸-d2、 二甲基甲酰胺-d7、四氫呋喃-ds、 二甲亞砜-d6、甲苯-ds、 1,4-二噁垸-ds、
三氟乙酸-山和其組合。出于活體內(nèi)MRI目的，如本文中所述，液體優(yōu)選地為通常用于
注射活體內(nèi)溶液和/或懸浮液的材料。
根據(jù)另一個(gè)方面，方法可另外包括執(zhí)行最接近目標(biāo)材料的區(qū)域的分析和/或目標(biāo)材 料的分析。舉例來說，分析可包括形成所關(guān)注區(qū)域(諸如患者的所關(guān)注區(qū)域)的磁共振
圖像。作為另一個(gè)實(shí)例，分析可包括分析活體外或活體內(nèi)樣品或目標(biāo)的NMR譜。本發(fā) 明也提供產(chǎn)生超極化材料的系統(tǒng)。所述系統(tǒng)包括用于提供溶劑的構(gòu)件、用于使溶劑超極 化的構(gòu)件和用于將超極化從溶劑轉(zhuǎn)移到目標(biāo)材料的構(gòu)件。
另外根據(jù)本發(fā)明，提供使溶劑超極化的方法，以及根據(jù)所述方法制造的超極化溶劑。
根據(jù)所述方法，溶劑分子經(jīng)由選自包括以下技術(shù)的群組的技術(shù)來超極化(i)動(dòng)態(tài)核極
化，(ii)核奧氏效應(yīng)(Nuclear Overhauser effect), (ii)仲氫誘導(dǎo)的極化，(iii)使用強(qiáng)
力環(huán)境，最優(yōu)選結(jié)合量子弛豫開關(guān)(quantum relaxation switch)的超極化，(iv)通過將溶劑分子暴露于先前超極化氣體的超極化核而將超極化轉(zhuǎn)移到溶劑分子，和其組合。
根據(jù)另一個(gè)方面，溶劑可包括適于活體外NMR分析的液體。作為另一個(gè)實(shí)例，溶 劑可包括適用于活體內(nèi)MRI研究的生理學(xué)上可容許的液體。舉例來說，溶劑可包括通 常用作NMR研究中的溶劑的材料，諸如水、重水、丙酮-d6、乙醇-d6、乙腈-d3、甲酸 -d2、苯-d6、甲醇-d4、氯仿-d卜硝基甲烷-d3、氧化氘、吡啶-ds、 二氯甲烷-d2、 1，1，2,2-四氯乙烷-d2、 二甲基甲酰胺-d7、四氫呋喃-ds、 二甲亞砜-d6、甲苯-(18、 1，4-二噁烷-d8、 三氟乙酸-山和其組合。
根據(jù)另一個(gè)方面，方法可另外包括在超極化之前將溶劑安排成高表面積組態(tài)。舉例 來說，可在超極化之前，通過將溶劑分配到高表面積基材上而將其安排成高表面積組態(tài)。 優(yōu)選地，方法也包括清潔具有磁性雜質(zhì)的高表面積基材的表面，所述雜質(zhì)諸如(但不限 于)氧基團(tuán)、鐵氧化物、不成對電子基團(tuán)等。根據(jù)另一個(gè)方面，高表面積基材也優(yōu)選地 為磁惰性的。舉例來說，高表面積基材優(yōu)選地選自包括氣凝膠材料、硅珠粒、氣相二氧
化硅(fumed silica)、碳納米結(jié)構(gòu)、硅納米纖維、膨脹碳和其組合的群組。
方法可另外包括不使用基材而將溶劑安排成高表面積組態(tài)。舉例來說，可使用熟知
的方法，諸如噴霧冷凍成液體(SFL)或噴霧冷凝(SC)技術(shù)來使溶劑粉末化。
根據(jù)另一個(gè)方面，方法另外包括在使溶劑超極化之前冷卻溶劑。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，
在使溶劑超極化之前，將溶劑冷卻到低于約100K的溫度。更優(yōu)選地，方法包括在使溶
劑超極化之前，將溶劑冷卻到低于約80 K、 60 K、 40 K、 20 K、 10 K、 5 K或甚至1 K
的溫度。
根據(jù)另一個(gè)方面，方法可包括使溶劑暴露于磁場來促進(jìn)溶劑的超極化。根據(jù)一個(gè)實(shí) 施例，磁場強(qiáng)度大于約10mT。更優(yōu)選地，磁場具有大于約0.5T、 l.OT、 1.5T、 2.0 T、 3.0 T、 5.0 T、 7.0 T、 10.0 T、 15.0 T、 20.0 T或甚至25.0 T的強(qiáng)度。根據(jù)另一個(gè)方面， 方法也優(yōu)選地包括使溶劑暴露于氦來促進(jìn)溶劑的超極化。甚至更優(yōu)選地，氦包括SHe。 根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，使溶劑暴露于足量SHe以使至少一個(gè)SHe單層形成在溶劑上。
根據(jù)另一個(gè)方面，將溶劑在冷卻溫度下，在磁場中維持一段足以允許溶劑的大部分 弛豫成超極化狀態(tài)的時(shí)間。舉例來說，足以允許弛豫的時(shí)間可在數(shù)分鐘到數(shù)小時(shí)或甚至 數(shù)天之間變化，適當(dāng)時(shí)，以任何時(shí)間增量來變化。
根據(jù)另一個(gè)方面，方法另外包括使溶劑暴露于"He以從溶劑置換4e。必要時(shí)，方
法亦可包括增加超極化溶劑的溫度。優(yōu)選地，超極化溶劑的溫度是在具有大于約l.O高
斯的強(qiáng)度的磁場存在下增加。甚至更優(yōu)選地，超極化溶劑的溫度是在具有大于或等于約
1.0、 1.5、 3.0、 7.0泰斯拉或約10.0泰斯拉的強(qiáng)度的磁場存在下增加。溶劑溫度優(yōu)選地
26在足以避免超極化的顯著損失的時(shí)間內(nèi)增加。必要時(shí)，溶劑的溫度可增加到室溫。必要 時(shí)，可從高表面積基材洗提超極化溶劑。
根據(jù)另一個(gè)方面，方法可包括通過將溶劑轉(zhuǎn)化成細(xì)分散形式而將溶劑安排成高表面 積組態(tài)。舉例來說，溶劑可轉(zhuǎn)化成粉末。例如，可通過霧化和冷凍溶劑而將溶劑轉(zhuǎn)化成 粉末。必要時(shí)，可將溶劑維持在低溫及磁場中延續(xù)一段時(shí)間。舉例來說，延續(xù)的一段時(shí) 間可在約十分之一秒與約一周之間。
根據(jù)另一個(gè)方面，方法可另外包括將容器中的超極化溶劑從第一位置傳輸?shù)降诙?置。根據(jù)另一個(gè)方面，超極化可從超極化溶劑轉(zhuǎn)移到待分析的樣品或其它材料。超極化 溶劑可在傳輸之前、在傳輸期間或在傳輸后，與含有分析物的其它未極化溶劑混合以形 成溶劑混合物。隨后，可將所得混合物傳遞到待分析的所關(guān)注區(qū)域。例如，可產(chǎn)生所關(guān) 注區(qū)域的磁共振圖像。作為另一個(gè)實(shí)例，可測量分析物的NMR譜或分析物的代謝產(chǎn)物。
作為另一個(gè)實(shí)例，也提供使各種溶液超極化的系統(tǒng)。在第一系統(tǒng)中，以上文所述的 方式使溶劑極化并且隨后將所選分析物溶解于其中。在第二系統(tǒng)中，首先將分析物溶解 于未極化溶劑中，隨后將所得溶液配置為高表面積排列并且隨后使其超極化?？赏ㄟ^將 溶液涂于適合基材上或通過以本文中所述的方式將溶液粉末化來實(shí)現(xiàn)高表面積。
所述系統(tǒng)包括用于制造超極化溶液的構(gòu)件。如上所述，其可包括使溶劑超極化并且 隨后將分析物溶解于其中。使溶劑超極化的方法可包括使用選自包括以下技術(shù)的群組的 技術(shù)(i)動(dòng)態(tài)核極化，(ii)核奧氏效應(yīng)，(ii)仲氫誘導(dǎo)的極化，(Hi)使用強(qiáng)力環(huán)境， 最優(yōu)選結(jié)合量子弛豫開關(guān)的超極化，(iv)通過將溶劑分子暴露于先前超極化氣體的超 極化核而將超極化轉(zhuǎn)移到溶劑分子，和其組合。優(yōu)選地，超極化也從溶劑轉(zhuǎn)移到添加到 溶劑中的分析物。優(yōu)選地，系統(tǒng)也包括用于將超極化溶液從第一位置傳輸?shù)降诙恢玫?構(gòu)件。
作為另一個(gè)實(shí)例，方法可包括首先將分析物與所要溶劑混合并且隨后使所得溶液超 極化。使溶液超極化的方法可包括使用選自包括以下技術(shù)的群組的技術(shù)(i)動(dòng)態(tài)核極 化，(ii)核奧氏效應(yīng)，(ii)仲氫誘導(dǎo)的極化，(iii)使用強(qiáng)力環(huán)境，最優(yōu)選結(jié)合量子弛 豫開關(guān)的超極化，(iv)通過將溶劑分子暴露于先前超極化氣體的超極化核而將超極化 轉(zhuǎn)移到溶劑分子，和其組合。優(yōu)選地，系統(tǒng)也包括用于將超極化溶液從第一位置傳輸?shù)?第二位置的構(gòu)件。
另外根據(jù)本發(fā)明，提供制造超極化懸浮液的方法以及超極化懸浮液自身。所述方法
包括提供超極化材料并且將超極化材料分散在介質(zhì)中以產(chǎn)生超極化懸浮液。作為另一個(gè)
實(shí)例，可通過使介質(zhì)超極化，將材料分散在介質(zhì)中并且產(chǎn)生超極化懸浮液來提供超極化
27懸浮液。其可包括將超極化轉(zhuǎn)移到添加到介質(zhì)中的材料。此外，也可通過從非超極化組 分制造懸浮液，并且在制得懸浮液后使其超極化來制得超極化懸浮液。另外，可提供包 含兩種以上組分的懸浮液，其中懸浮液的一種或一種以上組分在混合之前超極化。
根據(jù)另一個(gè)方面，懸浮液的超極化組分或懸浮液自身可使用選自包括以下技術(shù)的群 組的技術(shù)來超極化(i)動(dòng)態(tài)核極化，(ii)核奧氏效應(yīng)，(ii)仲氫誘導(dǎo)的極化，(iii) 使用強(qiáng)力環(huán)境，最優(yōu)選結(jié)合量子弛豫開關(guān)的超極化，(iv)通過將組分分子暴露于先前 超極化氣體的超極化核而將超極化轉(zhuǎn)移到組分分子，和其組合。根據(jù)另一個(gè)方面，超極 化組分可具有小于約一千微米的直徑。更優(yōu)選地，超極化組分具有小于約一百微米的直 徑。甚至更優(yōu)選地，超極化組分具有小于約IO微米、5微米或1微米的直徑。優(yōu)選地， 使超極化材料分散以形成超極化懸浮液的介質(zhì)是生理學(xué)上可容許的介質(zhì)。根據(jù)另一個(gè)實(shí) 施例，超極化材料自身是生理學(xué)上可容許的材料。
根據(jù)另一個(gè)方面，方法可另外包括在磁場存在下分散材料。磁場可具有超過1.0高 斯的場強(qiáng)。根據(jù)另一個(gè)方面，介質(zhì)可選自包括(i)固體、(ii)液體和(iii)氣體的群 組。舉例來說，介質(zhì)可為空氣。因此，必要時(shí)，方法可另外包括將超極化懸浮液引入所 關(guān)注的區(qū)域中，諸如引入患者的呼吸道中。
根據(jù)另一個(gè)方面，提供制造超極化懸浮液的系統(tǒng)，其包括用于提供超極化材料的構(gòu) 件和用于將超極化材料分散在介質(zhì)中以產(chǎn)生超極化懸浮液的構(gòu)件。也可提供構(gòu)件來使介 質(zhì)超極化并且將材料分散在介質(zhì)中以產(chǎn)生超極化懸浮液。此外，也可提供用于在制得懸 浮液后使其超極化的構(gòu)件。另外，可提供用于制造包含兩種以上組分的超極化懸浮液的 構(gòu)件，其中懸浮液的一種或一種以上組分在通過構(gòu)件混合之前超極化。優(yōu)選地，系統(tǒng)另 外包括用于將超極化懸浮液從第一位置傳輸?shù)降诙恢玫臉?gòu)件。應(yīng)了解，分散可在傳輸 之前、在傳輸期間或在傳輸之后發(fā)生。
另外根據(jù)本發(fā)明，提供制造超極化乳液的方法以及超極化乳液自身。所述方法包括 提供超極化材料并且將超極化材料與介質(zhì)混合以產(chǎn)生超極化乳液。其可包括將超極化從 超極化材料轉(zhuǎn)移到介質(zhì)。所述方法可替代地包括使介質(zhì)超極化并且將材料混合到介質(zhì)中 以產(chǎn)生超極化乳液。此外，也可通過從非超極化組分制造乳液，并且在制得乳液后使其 超極化來制得超極化乳液。另外，可提供包含兩種以上組分的乳液，其中乳液的一種或 一種以上組分在混合之前超極化。
根據(jù)另一個(gè)方面，乳液的超極化材料或其它組分或乳液自身可使用選自包括以下技 術(shù)的群組的技術(shù)來超極化(i)動(dòng)態(tài)核極化，(ii)核奧氏效應(yīng)，(ii)仲氫誘導(dǎo)的極化，
(iii)使用強(qiáng)力環(huán)境，最優(yōu)選結(jié)合量子弛豫開關(guān)的超極化，(iv)通過將乳液或其組分的分子暴露于先前超極化氣體的超極化核而將超極化轉(zhuǎn)移到乳液或其組分的分子，和其組 合。優(yōu)選地，與超極化材料混合以形成超極化乳液的介質(zhì)是生理學(xué)上可容許的介質(zhì)。根 據(jù)另一個(gè)實(shí)施例，超極化材料自身為生理學(xué)上可容許的材料。
根據(jù)另一個(gè)方面，混合步驟可在磁場存在下進(jìn)行。優(yōu)選地，混合步驟在具有至少約 1.0高斯的強(qiáng)度的磁場中發(fā)生。此外，混合步驟也可在使超極化材料和介質(zhì)均呈液體形 式的溫度下進(jìn)行。然而，必要時(shí)，超極化材料和介質(zhì)也可在混合時(shí)呈固體、液體或氣態(tài) 形式。
根據(jù)另一個(gè)方面，提供制造超極化乳液的系統(tǒng)。所述系統(tǒng)包括用于提供超極化材料 的構(gòu)件和用于將超極化材料與介質(zhì)混合以產(chǎn)生超極化乳液的構(gòu)件。其可包括用于將超極 化從超極化材料轉(zhuǎn)移到介質(zhì)的構(gòu)件。也可提供構(gòu)件來使介質(zhì)超極化并且將材料與介質(zhì)混 合以產(chǎn)生超極化乳液。此外，也可提供用于在制得乳液后使其超極化的構(gòu)件。另外，也 可提供用于制造包含兩種以上組分的超極化乳液的構(gòu)件，其中乳液的一種或一種以上組 分在通過構(gòu)件混合之前超極化。必要時(shí)，系統(tǒng)可另外包括用于將超極化乳液從第一位置 傳輸?shù)降诙恢玫臉?gòu)件。應(yīng)了解，混合可在傳輸之前、在傳輸期間或在傳輸之后發(fā)生。
另外根據(jù)本發(fā)明，提供制造超極化膠體的方法以及超極化膠體自身。所述方法包括 提供超極化材料并且將超極化材料與介質(zhì)混合以產(chǎn)生超極化膠體。其可包括將超極化從 超極化材料轉(zhuǎn)移到介質(zhì)。所述方法可替代地包括使介質(zhì)超極化并且將材料混合到介質(zhì)中 以產(chǎn)生超極化膠體。此外，也可通過從非超極化組分制造膠體，并且在制得膠體后使其 超極化來制得超極化膠體。另外，可提供包含兩種以上組分的膠體，其中膠體的一種或 一種以上組分在混合之前超極化。
根據(jù)另一個(gè)方面，膠體的超極化材料或其它組分或膠體自身可使用選自包括以下技 術(shù)的群組的技術(shù)來超極化(i)動(dòng)態(tài)核極化，(ii)核奧氏效應(yīng)，(ii)仲氫誘導(dǎo)的極化， (iii)使用強(qiáng)力環(huán)境，最優(yōu)選結(jié)合量子弛豫開關(guān)的超極化，(iv)通過將膠體或其組分的 分子暴露于先前超極化氣體的超極化核而將超極化轉(zhuǎn)移到膠體或其組分的分子，和其組 合。優(yōu)選地，與超極化材料混合以形成超極化膠體的介質(zhì)是生理學(xué)上可容許的介質(zhì)。根 據(jù)另一個(gè)實(shí)施例，超極化材料自身為生理學(xué)上可容許的材料。
根據(jù)另一個(gè)方面，混合步驟可在磁場，諸如具有至少約l.O高斯的強(qiáng)度的磁場存在 下進(jìn)行。此外，混合步驟也可在使超極化材料和介質(zhì)均呈液體形式的溫度下進(jìn)行。然而， 必要時(shí)，超極化材料和介質(zhì)也可在混合時(shí)呈固體、液體或氣態(tài)形式。
根據(jù)另一個(gè)方面，提供制造超極化膠體的系統(tǒng)。所述系統(tǒng)包括用于提供超極化材料
的構(gòu)件和用于將超極化材料與介質(zhì)混合以產(chǎn)生超極化膠體的構(gòu)件。其可包括將超極化從
29超極化材料轉(zhuǎn)移到介質(zhì)。也可提供構(gòu)件來使介質(zhì)超極化并且將材料與介質(zhì)混合以產(chǎn)生超 極化膠體。此外，也可提供用于在制得膠體后使其超極化的構(gòu)件。另外，也可提供用于 制造包含兩種以上組分的超極化膠體的構(gòu)件，其中膠體的一種或一種以上組分在通過構(gòu) 件混合之前超極化。必要時(shí)，系統(tǒng)可另外包括用于將超極化膠體從第一位置傳輸?shù)降诙?位置的構(gòu)件。應(yīng)了解，混合可在傳輸之前、在傳輸期間或在傳輸之后發(fā)生。
另外根據(jù)本發(fā)明，提供制造超極化復(fù)合材料的方法以及根據(jù)所述方法制得的超極化 復(fù)合材料。所述方法包括提供超極化材料并且將超極化材料與諸如介質(zhì)的第二材料混合 以產(chǎn)生超極化復(fù)合材料。其可包括將超極化從超極化材料轉(zhuǎn)移到第二材料。所述方法可 替代地包括使介質(zhì)超極化并且將材料混合到介質(zhì)中以產(chǎn)生超極化復(fù)合材料。此外，也可 通過從非超極化組分制造復(fù)合材料，并且在制得復(fù)合材料后使其超極化來制得超極化復(fù) 合材料。另外，可提供包含兩種以上組分的復(fù)合材料，其中復(fù)合材料的一種或一種以上 組分在混合之前超極化。
根據(jù)另一個(gè)方面，復(fù)合材料的超極化材料、組分或復(fù)合材料自身可使用選自包括以 下技術(shù)的群組的技術(shù)來超極化(i)動(dòng)態(tài)核極化，(ii)核奧氏效應(yīng)，(H)仲氫誘導(dǎo)的極 化，(iii)使用強(qiáng)力環(huán)境，最優(yōu)選結(jié)合量子弛豫開關(guān)的超極化，(iv)通過將復(fù)合物組分 暴露于先前超極化氣體的超極化核而將超極化轉(zhuǎn)移到復(fù)合物組分，和其組合。優(yōu)選地， 與超極化材料混合以形成超極化復(fù)合材料的介質(zhì)是生理學(xué)上可容許的介質(zhì)。根據(jù)另一個(gè) 實(shí)施例，超極化材料自身為生理學(xué)上可容許的材料。
作為另一個(gè)實(shí)例，復(fù)合材料可包括經(jīng)包囊材料(encapsulated material),諸如具有 聚合物殼的經(jīng)包囊材料，并且可包括諸如TentaGel的物質(zhì)。作為另一個(gè)實(shí)例，復(fù)合材 料也可包括含有或另外包括超極化材料的脂質(zhì)體。
根據(jù)另一個(gè)方面，混合步驟可在磁場存在下進(jìn)行。優(yōu)選地，磁場具有至少約1.0高 斯的強(qiáng)度。超極化材料可選自包括(i)固體材料、(ii)液體材料和(iii)氣態(tài)材料和 其組合的群組。介質(zhì)可選自包括水和鹽水的群組。必要時(shí)，也可將介質(zhì)選為通常用于吸 入療法的分散介質(zhì)氣體，諸如空氣、氮?dú)?、二氧化碳、氙?He和其類似物。
根據(jù)另一個(gè)方面，提供制造超極化復(fù)合材料的系統(tǒng)。所述系統(tǒng)包括用于提供超極化
材料的構(gòu)件和用于將超極化材料與介質(zhì)混合以產(chǎn)生超極化復(fù)合材料的構(gòu)件。也可提供構(gòu)
件來使介質(zhì)超極化并且將材料與介質(zhì)混合以產(chǎn)生超極化復(fù)合材料。此外，也可提供用于
在制得復(fù)合材料后使其超極化的構(gòu)件。另外，可提供用于制造包含兩種以上組分的超極
化復(fù)合材料的構(gòu)件，其中復(fù)合材料的一種或一種以上組分在通過構(gòu)件混合之前超極化。
必要時(shí)，系統(tǒng)可另外包括用于將超極化復(fù)合材料從第一位置傳輸?shù)降诙恢玫臉?gòu)件。應(yīng)了解，混合可在傳輸之前、在傳輸期間或在傳輸之后發(fā)生。必要時(shí)，超極化復(fù)合材料或 其組分可選自包括(例如)(i)固體材料、(ii)液體材料、(iii)氣態(tài)材料和其組合的 群組。
另外根據(jù)本發(fā)明，提供有益藥劑。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，有益藥劑包括由多孔 包囊介質(zhì)包圍的超極化核心材料。
根據(jù)另一個(gè)方面，包囊介質(zhì)的孔隙(porosity)可大體上允許氣體通過包囊介質(zhì)到 達(dá)核心材料。舉例來說，包囊介質(zhì)的孔隙可大體上允許氦通過包囊介質(zhì)，但是也可大體 上阻止比氦大的氣體分子通過包囊介質(zhì)。
根據(jù)另一個(gè)方面，超極化核心材料可具有相對較長的自旋-晶格弛豫時(shí)間。舉例來 說，超極化核心材料可包括含有諸如l3C、 l5N、 'H、 2H、 31P、 19F、 29Si和其組合的核 的材料。
根據(jù)另一個(gè)方面，包囊介質(zhì)可包括聚合材料。聚合材料可包括選自包括聚四氟乙烯、 聚(乳酸-乙醇酸共聚物)、聚酐、聚原酸酯、聚乙烯醇和其組合的群組的材料。優(yōu)選地， 必要時(shí)將包囊材料改造并且構(gòu)造為大體上在低于100 K、 10 K和1 K的溫度下維持其結(jié) 構(gòu)完整性。作為另一個(gè)實(shí)例，包囊材料也可包括超極化材料。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例，包囊介質(zhì)包括諸如脂質(zhì)體的生物學(xué)上得到的介質(zhì)?？蓪⒅|(zhì)體 改造并且構(gòu)造為將超極化材料包括其中或其上。脂質(zhì)體自身的材料也可使用本文中揭示 的任何適合技術(shù)來超極化。舉例來說，可將脂質(zhì)體暴露于超極化液體(例如溶劑、溶液、 懸浮液、乳液、膠體等)或氣體。脂質(zhì)體可吸收超極化流體(例如液體)并且隨后被引 導(dǎo)到所關(guān)注的區(qū)域。或者，通過上述超極化材料的任何材料所產(chǎn)生的大的偶極場可用以 使極化穿過脂質(zhì)體障壁轉(zhuǎn)移。脂質(zhì)體中、脂質(zhì)體上的超極化材料或構(gòu)成脂質(zhì)體的超極化 材料可用以(例如)在MR成像中將所關(guān)注的腫瘤或其它解剖體組織的位置精確定位， 或可在適當(dāng)時(shí)用于NMR研究。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，脂質(zhì)體具有超極化丙酮酸鹽。脂質(zhì)體可用以將超極化丙酮酸鹽耙 向傳遞到諸如患者部分的所關(guān)注區(qū)域中的所要位置，以允許通過使用NMR/MRI技術(shù)來 檢測消耗丙酮酸鹽的代謝過程的存在。
根據(jù)另一個(gè)方面，超極化核心材料可包括在標(biāo)準(zhǔn)條件下為固體的材料。舉例來說， 超極化核心材料可包括在標(biāo)準(zhǔn)條件下為液體、氣態(tài)或固體的材料。必要時(shí)，有益藥劑可 以具有在約0.001微米與約100微米之間的平均直徑的膠囊形式來提供，其可用于活體 內(nèi)或活體外研究。優(yōu)選地，有益藥劑是以具有在約0.001微米與約IO微米之間的平均 直徑的膠囊形式來提供。
31根據(jù)另一個(gè)方面，有益藥劑可包括以最接近包囊介質(zhì)的方式布置的功能元素，所述 功能元素改造并且構(gòu)造為促進(jìn)使用時(shí)的有益結(jié)果。核心材料可選自包括六氟苯、全氟化 碳等的群組。 ，
本發(fā)明也提供包括由包囊介質(zhì)包圍的超極化核心材料的有益藥劑，其中超極化核心 材料包括選自包括(i)液體材料、(ii)固體材料、(iii)分散有固體材料的氣態(tài)材料、 (iv)分散有液體材料的氣態(tài)材料，和其組合的群組的材料。
根據(jù)另一個(gè)方面，包囊介質(zhì)可為多孔的。包囊介質(zhì)的孔隙可大體上允許氣體通過包 囊介質(zhì)到達(dá)核心材料。舉例來說，包囊介質(zhì)的孔隙可大體上允許氦通過包囊介質(zhì)，并且 必要時(shí)，其可大體上阻止比氦大的氣體分子通過包囊介質(zhì)。
根據(jù)另一個(gè)方面，超極化核心材料可具有相對較長的自旋-晶格弛豫時(shí)間。舉例來 說，超極化核心材料可包括選自含有諸如13C、 l5N、 'H、 2H、 3IP、 l9F、 29Si和其組合 的核的材料的材料。必要時(shí)，包囊介質(zhì)可包括聚合材料。聚合材料可包括選自包括聚四 氟乙烯、聚(乳酸-乙醇酸共聚物)、聚酐、聚原酸酯、聚乙烯醇和其組合的群組的材料。 優(yōu)選地，將包囊介質(zhì)改造并且構(gòu)造為大體上在低于IOOK的溫度下維持其結(jié)構(gòu)完整性。 更優(yōu)選地，將包囊介質(zhì)改造并且構(gòu)造為大體上在低于IOK的溫度下維持其結(jié)構(gòu)完整性。 甚至更優(yōu)選地，將包囊介質(zhì)改造并且構(gòu)造為大體上在低于1K的溫度下維持其結(jié)構(gòu)完整 性。必要時(shí)，包囊材料可包括超極化材料。
根據(jù)另一個(gè)方面，有益藥劑可包含可為活體內(nèi)使用所接受的材料。必要時(shí)，有益藥 劑可以具有在約0.001微米與約IOO微米之間的平均直徑的膠囊形式來提供。甚至更優(yōu) 選地，有益藥劑可以具有在約0.001微米與約10微米之間的平均直徑的膠囊形式來提 供。與本文中所述的其它實(shí)施例一樣，有益藥劑可另外包括以最接近包囊介質(zhì)的方式布 置的功能元素，將所述功能元素改造并且構(gòu)造為促進(jìn)使用時(shí)的有益結(jié)果。舉例來說，核 心材料可選自包括六氟苯、全氟化碳等的群組。
另外根據(jù)本發(fā)明，提供用于提供超極化材料的試劑盒。所述試劑盒包括至少一種包 囊材料。包囊材料包括核心材料，所述核心材料又包括具有相對較長的自旋-晶格弛豫 時(shí)間的材料。經(jīng)包囊材料另外包括包圍核心材料的包囊介質(zhì)。:試劑盒也包括用于促進(jìn)經(jīng) 包囊材料的超極化的說明書。
根據(jù)另一個(gè)方面，包囊介質(zhì)可如本文中所述為多孔的。核心材料可包括選自包括含
有諸如l3C、 15N、 'H、 2H、 31P、 l9F、 29Si和其組合的核的材料的群組的材料。包囊介
質(zhì)也可如本文中所述包括聚合材料。舉例來說，聚合材料可包括選自包括聚四氟乙烯、
聚(乳酸-乙醇酸共聚物)、聚酐、聚原酸酯、聚乙烯醇和其組合的群組的材料。根據(jù)另一個(gè)方面，可將包囊介質(zhì)改造并且構(gòu)造為大體上在諸如低于100K、 10K和1K的溫度的 低溫下維持其結(jié)構(gòu)完整性。此外，也可將包囊介質(zhì)改造并且構(gòu)造為大體上在具有變化強(qiáng) 度的磁場(諸如超過10mT、 1 T和IOT的磁場)存在下維持其結(jié)構(gòu)完整性。根據(jù)另一 個(gè)方面，試劑盒的包囊材料可包括具有相對較長的自旋-晶格弛豫時(shí)間的材料。核心材 料可包括在標(biāo)準(zhǔn)條件下為固體、液體和/或氣態(tài)的材料。
根據(jù)另一個(gè)方面，試劑盒的說明書可描述如何使用量子弛豫開關(guān)來促進(jìn)經(jīng)包囊材料 的超極化。作為另一個(gè)實(shí)例，試劑盒的說明書可描述如何通過將超極化從超極化載劑轉(zhuǎn) 移到核心材料來促進(jìn)經(jīng)包囊材料的超極化。
根據(jù)另一個(gè)方面，核心材料可使用選自包括以下技術(shù)的群組的技術(shù)來超極化(i)
動(dòng)態(tài)核極化，(ii)核奧氏效應(yīng)，(ii)仲氫誘導(dǎo)的極化，(iii)使用強(qiáng)力環(huán)境，最優(yōu)選結(jié)
合量子弛豫開關(guān)的超極化，(iv)通過將核心材料的分子暴露于先前超極化氣體的超極 化核而將超極化轉(zhuǎn)移到所述分子，和其組合。
另外根據(jù)本發(fā)明，提供制備和提供超極化經(jīng)包囊材料的方法。根據(jù)第一方面，所述 方法包括提供經(jīng)包囊材料，提供超極化載劑或超極化促進(jìn)劑(例如3He)，將經(jīng)包囊材 料暴露于超極化載劑或促進(jìn)劑并且將超極化從超極化載劑轉(zhuǎn)移到經(jīng)包囊材料或使用超 極化促進(jìn)劑來促進(jìn)材料的超極化。
根據(jù)另一個(gè)方面，超極化載劑可使用選自包括以下技術(shù)的群組的技術(shù)來超極化
(i)動(dòng)態(tài)核極化，(ii)核奧氏效應(yīng)，(ii)仲氫誘導(dǎo)的極化，(iii)使用強(qiáng)力環(huán)境，最優(yōu) 選結(jié)合量子弛豫丌關(guān)的超極化，(iv)通過將溶劑分子暴露于先前超極化氣體的超極化 核而將超極化轉(zhuǎn)移到溶劑分子，和其組合。
根據(jù)另一個(gè)方面，經(jīng)包囊材料可如本文中所述具有多孔表面部分以允許超極化載劑 或超極化促進(jìn)劑通過所述部分。多孔表面部分優(yōu)選地允許超極化載劑或超極化促進(jìn)劑通 過所述部分進(jìn)入經(jīng)包囊材料的核心部分中。核心部分可包括在標(biāo)準(zhǔn)條件下為固體、液體 和/或氣態(tài)的材料。膠囊的多孔表面部分可包括聚合材料，諸如聚四氟乙烯、聚(乳酸-乙醇酸共聚物)、聚酐、聚原酸酯、聚乙烯醇和其組合。
根據(jù)另一個(gè)方面，超極化載劑可通過表面部分到達(dá)核心部分。舉例來說，超極化載 劑可包括氣體超極化氙。根據(jù)另一個(gè)方面，核心部分可包括選自包括13C、 15N、 'H、 3IP、 19F、 "Si和其組合的群組的材料。
根據(jù)另一個(gè)方面，方法可另外包括冷卻經(jīng)包囊材料。優(yōu)選地，將經(jīng)包囊材料冷卻到
低于約100K、10K或1 K的溫度。方法可另外或替代地包括使經(jīng)包囊材料暴露于磁場，
諸如具有超過(例如)10mT、 1 T或10T的最大強(qiáng)度的磁場。
33本發(fā)明也提供使用充當(dāng)量子弛豫開關(guān)的超極化促進(jìn)劑來制備和提供超極化經(jīng)包囊 材料的方法。所述方法包括提供經(jīng)包囊材料，并且使用量子弛豫開關(guān)來促進(jìn)經(jīng)包囊材料 的超極化。
根據(jù)另一個(gè)方面，經(jīng)包囊材料可暴露于"He。優(yōu)選地，經(jīng)包囊材料具有多孔表面部 分以允許SHe通過所述部分。甚至更優(yōu)選地，多孔表面部分允許氣體通過所述部分進(jìn)入 經(jīng)包囊材料的核心部分中。核心部分可包括在標(biāo)準(zhǔn)條件下為固體、液體和/或氣態(tài)的材 料。根據(jù)另一個(gè)方面，膠囊的多孔表面部分可包括聚合材料，尤其諸如聚四氟乙烯、聚 (乳酸-乙醇酸共聚物)、聚酐、聚原酸酯、聚乙烯醇和其組合。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，包囊介 質(zhì)的孔隙可大體上允許氦通過包囊介質(zhì)，并且可大體上阻止比氦大的分子通過包囊介 質(zhì)。優(yōu)選地，核心部分包括含有選自包括l3C、 l5N、 'H、 2H、 3IP、 '9F、 29Si和其組合 的群組的核的材料。
根據(jù)另一個(gè)方面，可在磁場中冷卻和/或維持經(jīng)包囊材料以促進(jìn)經(jīng)包囊材料的超極 化。舉例來說，可將經(jīng)包囊材料冷卻到低于約100K、 10K或1K的溫度。作為另一個(gè) 實(shí)例，磁場可具有超過約10mT、 1T或10T的最大強(qiáng)度。優(yōu)選地，將核心材料在冷卻 溫度下，在磁場中維持一段足以允許核心材料的至少一部分弛豫成超極化狀態(tài)的時(shí)間。
根據(jù)另一個(gè)方面，可將核心材料暴露于41^以從核心材料置換SHe，因此保存了核 心材料的超極化，但去除了SHe。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，可將超極化經(jīng)包囊材料維持在低溫 及磁場中延續(xù)一段時(shí)間。以所述方式維持超極化材料促進(jìn)材料的儲存和/或傳輸，并且 將材料的超極化損失降至最低。延續(xù)的一段時(shí)間可為任何適合一段時(shí)間，例如在約十分 之一秒與約一周之間，并且可呈任何適合的時(shí)間增量。如果傳輸材料以用于在另一個(gè)位 置處的最終用途，那么超極化經(jīng)包囊材料可在適合容器中從第一位置傳輸?shù)降诙恢茫?優(yōu)選地在低溫下且在磁場存在下傳輸。
必要時(shí)，可將經(jīng)包囊材料維持在低溫下且在磁場中延續(xù)一段時(shí)間，諸如在約十分之 一秒與約一周之間。經(jīng)包囊超極化材料可在容器中從第一位置傳輸?shù)降诙恢?。在使?經(jīng)包囊超極化材料之前，可首先以一種方式增加經(jīng)包囊材料的溫度以便避免超極化的顯 著損失。隨后，可將經(jīng)包囊超極化材料引入待分析的所關(guān)注區(qū)域中。舉例來說，可產(chǎn)生 所關(guān)注區(qū)域的磁共振圖像。作為另一個(gè)實(shí)例，可分析活體外或活體內(nèi)目標(biāo)或樣品的NMR 譜。
根據(jù)另一個(gè)方面，可為使用而增加超極化經(jīng)包囊材料的溫度。優(yōu)選地，以將材料的
超極化的顯著損失降至最低的方式來增加經(jīng)包囊材料的溫度。隨后，可將經(jīng)包囊超極化
材料引入待分析的所關(guān)注區(qū)域中。必要時(shí)，可隨后產(chǎn)生所關(guān)注區(qū)域的磁共振圖像。作為
34另一個(gè)實(shí)例，可使用超極化材料來分析活體外或活體內(nèi)樣品或目標(biāo)的NMR譜。
另外根據(jù)本發(fā)明，提供獲得所關(guān)注區(qū)域(諸如患者的所關(guān)注區(qū)域)的磁共振圖像的
方法。所述方法包括將超極化經(jīng)包囊材料引入所關(guān)注區(qū)域(諸如患者的所關(guān)注區(qū)域)中，
將電磁能的脈沖發(fā)射到所關(guān)注區(qū)域中以激發(fā)超極化經(jīng)包囊材料，并且使用從超極化經(jīng)包
囊材料接收的信號來產(chǎn)生所關(guān)注區(qū)域的磁共振圖像。
本發(fā)明也提供執(zhí)行NMR譜分析的方法。所述方法包括將超極化經(jīng)包囊材料引入所
關(guān)注區(qū)域中，將電磁能的脈沖發(fā)射到所關(guān)注區(qū)域中以激發(fā)超極化經(jīng)包囊材料，并且從所
關(guān)注區(qū)域接收NMR譜。
應(yīng)了解，上文的一般描述和以下具體實(shí)施方式
是示范性的并且希望提供所主張的本
發(fā)明的進(jìn)一歩說明。
應(yīng)包括并入本說明書中并且構(gòu)成本說明書的部分的伴隨圖示，以說明和提供本發(fā)明 的方法和系統(tǒng)的進(jìn)一步理解。連同描述一起，圖示用以解釋本發(fā)明的原理。


圖1是根據(jù)本發(fā)明制造的第一系統(tǒng)的圖解圖。 圖2是根據(jù)本發(fā)明制造的第二系統(tǒng)的圖解圖。 圖3是根據(jù)本發(fā)明制造的第三系統(tǒng)的圖解圖。 圖4是根據(jù)本發(fā)明制造的第四系統(tǒng)的圖解圖。 圖5是根據(jù)本發(fā)明制造的第五系統(tǒng)的圖解圖。 圖6是根據(jù)本發(fā)明制造的第六系統(tǒng)的圖解圖。
圖7 (A) -7 (F)是制造根據(jù)本發(fā)明制得的有益藥劑的方法和過程的圖解圖。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)將詳細(xì)地對本發(fā)明的當(dāng)前較佳實(shí)施例進(jìn)行參考，所述實(shí)施例的實(shí)例在伴隨圖示中 說明。本發(fā)明的方法和相應(yīng)步驟將連同系統(tǒng)的具體實(shí)施方式
一起描述。
本文中呈現(xiàn)的裝置、方法和組合物可用于增強(qiáng)MRI和/或NMR的功效。本發(fā)明的 某些實(shí)施例尤其適于在一個(gè)位置向終端用戶提供超極化材料，所述位置遠(yuǎn)離最初使材料 超極化的位置。此外，本發(fā)明的其它實(shí)施例提供經(jīng)包囊超極化材料，其視需要促進(jìn)樣品、 材料和患者的分析。
根據(jù)本發(fā)明的第一實(shí)施例，提供產(chǎn)生超極化材料的方法。所述方法包括提供第一材 料，增加第一材料的核超極化直到第一材料變成超極化材料，并且將超極化從第一材料 轉(zhuǎn)移到第二材料。出于解釋和說明目的并且不加以限制，描述根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行的示范性方法和系統(tǒng)的 方法步驟的圖解圖展示在圖1中并且通常由參考字符100來指定。如下文所描述，圖 2-7提供根據(jù)本發(fā)明的方法和/或系統(tǒng)的其它實(shí)施例或其各方面。
因此，如圖l中所說明，例如，提供引導(dǎo)到超極化平臺110中的第一材料112。增 加第一材料112的核超極化直到第一材料112變成超極化材料。
核超極化可寫作(NT-NJ/(NT + Ni)，其中NT表示核磁矩平行于外部磁場方向排列的 材料中的核數(shù)量，并且Ni表示核磁矩反平行于外部磁場方向排列的材料中的核數(shù)量。 如本文中所使用，術(shù)語超極化打算指核自旋的系綜或系綜組的自旋排序的增加，以致來 自系綜的MR信號增強(qiáng)到超過并且高于標(biāo)準(zhǔn)操作條件下的MR信號。所述增加可人工地 完成。在標(biāo)準(zhǔn)NMR/MRI操作條件(T = 300 K， B-l-10泰斯拉)下，NT Ni和甚至質(zhì) 子的總極化仍極低，大約幾個(gè)ppm。超極化是指在給定方向上人工排列高百分比的核自 旋的動(dòng)作；通常，其是沿所施加的磁場的方向。NMR/MRI中的信號噪聲比是極化P的 直接函數(shù)
S/N T^/7V〃2c^)^尸。
因此，通過使自旋超極化達(dá)到(例如)10%的值，可使信號噪聲比視目標(biāo)核而定增 加10,000倍或10,000倍以上。
超極化平臺110可使用各種技術(shù)來使第一材料112超極化。應(yīng)了解，在本揭示內(nèi)容 中，如本文中描述的這些技術(shù)可用以使本文中所述的任何適用的超極化組合物(例如溶 劑、溶液、懸浮液、乳液、膠體、復(fù)合材料等)或其一種或一種以上組分超極化。
作為第一實(shí)例，動(dòng)態(tài)核極化("DNP")可用以使第一材料112 (或其它材料)超極 化。DNP通常涉及將極化從電子自旋轉(zhuǎn)移到附近的核自旋；通常(盡管并非唯一地)， 使用微波照射通過電子共振線的飽和來進(jìn)行轉(zhuǎn)移。專利文獻(xiàn)中的DNP的實(shí)例包括美國 專利第6,008,644號，其以引用的方式全部并入本文。在本發(fā)明的某些實(shí)施例的情況下， DNP可用以使溶劑和/或生理學(xué)上可容許的流體超極化。接著，稍后將溶劑或流體的超 極化轉(zhuǎn)移到所關(guān)注的分析物。
作為第二實(shí)例，核奧氏效應(yīng)可用以使第一材料112 (或其它材料)超極化。核奧氏 效應(yīng)通常涉及將核極化從一組核自旋轉(zhuǎn)移到附近的另一組核自旋；通常(盡管并非唯一 地)，通過第一組自旋核共振系的飽和來進(jìn)行轉(zhuǎn)移。文獻(xiàn)中的核奧氏效應(yīng)的實(shí)例是描述 在斯雷科特(Schlichter)，磁共振原理(Principles of Magnetic Resonance),第2版，施
36普林格(Springer Velas)，柏林，1978中，其以引用的方式全部并入本文。
在本發(fā)明的某些實(shí)施例的情況下，可通過在溶劑和/或生理學(xué)上可容許的流體中使
一組核自旋具有比通常極化更高的極化來使用核奧氏效應(yīng)。接著，稍后可將溶劑和/或 生理學(xué)上可容許的流體的所述過量極化轉(zhuǎn)移到所關(guān)注的分析物。
作為第三實(shí)例，仲氫誘導(dǎo)的極化("PHIP")可用以使第一材料112 (或其它材料) 超極化。PHIP通常涉及通過催化氫化由p-H2來轉(zhuǎn)移極化，接著將自旋-排序轉(zhuǎn)移到所關(guān) 注的核。專利文獻(xiàn)中的PHIP的實(shí)例包括(例如)美國專利第6,574,495號，其以引用 的方式全部并入本文。在本發(fā)明的某些實(shí)施例的情況下，可(例如)通過使用PHIP使 溶劑和/或生理學(xué)上可容許的流體的核超極化來使用PHIP。接著，稍后可將溶劑和/或生 理學(xué)上可容許的流體的核超極化轉(zhuǎn)移到所關(guān)注的分析物。
作為第四實(shí)例，優(yōu)選使用量子弛豫開關(guān)(在本文中稱為"QRS")的強(qiáng)力超極化可 用以使第一材料112 (或其它材料)超極化。作為所屬領(lǐng)域中的術(shù)語，強(qiáng)力是指將待超 極化的材料暴露于極低溫、高磁場條件。"強(qiáng)力"環(huán)境中的材料將趨向于自然弛豫到高 核極化狀態(tài)。然而，在不使用其它機(jī)制的情況下，達(dá)到超極化的時(shí)間通常太長以致不能 具有實(shí)際用途。通過使用諸如SHe的超極化促進(jìn)劑，由SHe提供的量子弛豫開關(guān)促進(jìn)在 強(qiáng)力條件下使材料弛豫以在材料中快速地誘導(dǎo)超極化。4He的應(yīng)用隨后用以從第一材料 112的表面去除SHe，從而使其升溫到室溫而無超極化的不當(dāng)損失。專利文獻(xiàn)中的QRS 的實(shí)例包括美國專利第6,651,459號，其以引用的方式全部并入本文。在本發(fā)明的某些 實(shí)施例的情況下，可通過使溶劑中的核弛豫到高核極化狀態(tài)來使用QRS。接著，稍后 可將溶劑和/或生理學(xué)上可容許的流體的超極化轉(zhuǎn)移到所關(guān)注的分析物中的核。
作為第五實(shí)例，可通過使第一材料112或其它材料的分子暴露于先前超極化氣體的 超極化核而使所述分子超極化。此可以各種方式來進(jìn)行，諸如通過將第一材料浸入液化 超極化^Xe中，或通過使氣態(tài)極化氙鼓泡穿過材料來進(jìn)行。專利文獻(xiàn)中的來自氣體的 核超極化轉(zhuǎn)移的實(shí)例可見于美國專利第6,426,058號中，其以引用的方式全部并入本文。 在本發(fā)明的某些實(shí)施例的情況下，此可通過使溶劑和/或生理學(xué)上可容許的流體超極化 來使用。接著，稍后可將溶劑和/或生理學(xué)上可容許的流體的核超極化轉(zhuǎn)移到所關(guān)注的 分析物中的核。
如本文中所述，"奧氏效應(yīng)"被認(rèn)為是將極化從電子轉(zhuǎn)移到核。如本文中進(jìn)一步所
述，"核奧氏效應(yīng)"是相似的現(xiàn)象，但轉(zhuǎn)移是從一個(gè)核到另一個(gè)核。在各情況下，極化
都是從一組自旋進(jìn)行轉(zhuǎn)移(在"奧氏效應(yīng)"情況下，電子-核；在"核奧氏效應(yīng)"情況
下，核-核)。所述技術(shù)可利用將射頻("RF")脈沖應(yīng)用于材料，或并不利用此應(yīng)用，取決于兩組自旋(也就是說，(i)電子-核或(ii)核-核)是否關(guān)于彼此運(yùn)動(dòng)。
優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，當(dāng)執(zhí)行DNP時(shí)，電子被高度極化并且與待極 化的所關(guān)注的核緊密接觸。此可有利地通過使用低溫(諸如約1.6K或1.6K以下)，同 時(shí)在磁場(諸如大約3泰斯拉)存在下完成。在DNP中，電子自旋關(guān)于所關(guān)注的核而 言是靜態(tài)的。因而，可使用微波輻射使電子共振線飽和。此外，也優(yōu)選用微波照射所關(guān) 注的核以在執(zhí)行DNP時(shí)促進(jìn)極化的轉(zhuǎn)移。
更廣泛來說，通過使用本文中的教示，有可能不需要采取應(yīng)用微波脈沖來促進(jìn)甚至 包括核奧氏效應(yīng)的超極化轉(zhuǎn)移而將超極化轉(zhuǎn)移到第一材料，盡管為達(dá)成所述目的而使用 微波(必要時(shí))明顯在本揭示案的范疇內(nèi)。
一旦已使第一材料112 (或其它材料)超極化，即可將其用于各種目的。第一材料 112可用以使第二材料超極化(詳細(xì)討論于下文)，或可用于其它目的。第一材料112 可以超極化形式在其極化位置處儲存延續(xù)一段時(shí)間，或可傳輸?shù)降诙恢靡杂糜趦Υ婧?/或進(jìn)一步使用。必要時(shí)，可使第一材料液化或冷凍以用于儲存和/或傳輸。
如圖1中進(jìn)一步描述，必要時(shí)可使用混合平臺120將超極化從第一材料112轉(zhuǎn)移到 第二材料122。磁體和探針121可視情況包括在混合平臺中，從而允許具有適當(dāng)頻率和 量值的RF脈沖的應(yīng)用以促進(jìn)極化轉(zhuǎn)移。超極化的轉(zhuǎn)移可以許多方式達(dá)成。
在不同核物質(zhì)之間轉(zhuǎn)移超極化的若干技術(shù)的可用性在所屬領(lǐng)域中為熟知的，并且已 在皮埃特拉B T. (PietraB T.):磁共振技術(shù)中的光學(xué)極化129Xe (Optically Polarized l29Xe in Magnetic Resonance Techniques),磁共振評論(Magn. Reson. Rev.) 17， 263-337 (2000)
中討論，所述文獻(xiàn)的內(nèi)容以引用的方式全部并入本文。所述技術(shù)是
1) 交叉極化；
2) 核奧氏效應(yīng)；
3) 熱混合；和
4) 拉莫爾/拉比頻率交叉耦合(Larmor/Rabi Frequency Cross Coupling)。
上述技術(shù)全部是指在不同自旋之間轉(zhuǎn)移極化的方法。另外，可通過確保材料之間良 好的熱、化學(xué)和/或偶極接觸來促進(jìn)兩種材料中的相同自旋之間的密切耦合。應(yīng)認(rèn)識到，
混合平臺可因此包括將材料暴露于具有適當(dāng)頻率和量值的RF脈沖的設(shè)備；或在不需要
材料的RF激發(fā)的情況下，混合設(shè)備可包括適當(dāng)混合系統(tǒng)(例如機(jī)械混合系統(tǒng))以確保 兩種材料之間良好的熱、化學(xué)和/或偶極接觸，從而提供材料之間的密切接觸以促進(jìn)超 極化轉(zhuǎn)移。
所有上述技術(shù)都可用以將核超極化從第一材料轉(zhuǎn)移到第二材料。有利地，在第一和
38第二材料中的兩組核自旋之間需要良好的偶極耦合。 交叉極化
在交叉極化中，使用射頻脈沖來誘導(dǎo)不同的偶極耦合自旋之間的相互自旋反轉(zhuǎn)，其 中一組自旋是處于或?qū)⒁幱谳^高的核排序狀態(tài)。假設(shè)自旋彼此處于靜態(tài)運(yùn)動(dòng)關(guān)系(也 就是說，其相互翻滾速率較低)并且滿足條件YiBs:ySB,。
隨后，將射頻脈沖施加到一組自旋以使其共振線飽和。此可通過使用能夠?qū)⑸漕l脈
沖傳遞到所關(guān)注的材料的光譜儀來完成。作為另一個(gè)實(shí)例，大多數(shù)所安裝的NMR/MRI 磁體己具有所述能力或可易于得到級別提升以具有所述能力。因此，所述技術(shù)可用以將 超極化從第一材料轉(zhuǎn)移到第二材料或產(chǎn)生如本文中所述的超極化(i)溶液、(ii)懸浮 液、(iii)乳液或(iv)復(fù)合材料，諸如通過在制得所述混合物后使其超極化，或通過 在制得所述混合物之前使其一種或一種以上組分超極化來實(shí)現(xiàn)超極化轉(zhuǎn)移。 核奧氏效應(yīng)
與上文所述的交叉極化形成對比，通過偶極耦合自旋之間的相互"觸發(fā)電路(flip flop)"躍遷來進(jìn)行核奧氏效應(yīng)。如果物理情況是一組自旋相對于另一組快速翻滾(通
過使2種液體混合在一起或一種液體流過固體物體而充分描述的情況)的物理情況，那 么從一組自旋快速變化的偶極場引起另一組的躍遷，并且不需要照射射頻脈沖來進(jìn)行待 在不同核之間轉(zhuǎn)移的超極化。對本文中具體化的應(yīng)用來說，例如，可通過確保超極化材 料112與第二材料122充分混合來促進(jìn)所述效應(yīng)。
即使自旋彼此之間相對不翻滾，快速變化的偶極場也可通過超極化核的共振線的飽 和來產(chǎn)生。應(yīng)了解，在任一情況下，所述技術(shù)都可用以將超極化從第一材料轉(zhuǎn)移到第二 材料或產(chǎn)生如本文中具體化的超極化(i)溶液、(ii)懸浮液、(iii)乳液或(W)復(fù)合 材料。
熱混合
熱混合通常是指通過快速降低外部磁場以使得分離核的塞曼能量(Zeeman energy) 重疊短暫時(shí)間而在不同核之間轉(zhuǎn)移極化的動(dòng)作。主要標(biāo)準(zhǔn)通常是使不同的核I、 S的塞 曼能量儲集層E = YI,SB盡可能緊密地匹配。
所述技術(shù)具有不需要應(yīng)用射頻脈沖來達(dá)到超極化轉(zhuǎn)移的優(yōu)點(diǎn)。普通熱混合的缺點(diǎn)是 其通常需要所混合的材料暴露于極低磁場歷時(shí)短暫時(shí)間。因?yàn)門,常常是磁場的強(qiáng)函數(shù)， 所以此可引起至少一種材料的極化的急劇損失和所得物的降解。
然而，在本文中揭示的各種應(yīng)用中，可預(yù)先安排第一材料和第二材料含有相同和偶
極耦合的核。舉例來說，諸如溶劑的材料中的13C自旋可與分析物中的13C自旋偶極耦合。在所述情況下，不必降低場來達(dá)到良好的超極化轉(zhuǎn)移。溶劑和分析物中的自旋應(yīng)彼 此良好地偶極耦合歷時(shí)足夠長的時(shí)間以達(dá)到超極化轉(zhuǎn)移。在良好耦合情況下，轉(zhuǎn)移超極 化的時(shí)間可十分短(例如大約1E-4秒)。因而，本文中具體化的系統(tǒng)和方法通過保證(例 如)如上所述的超極化溶劑與分析物之間的良好混合而達(dá)到良好耦合。
因此，熱混合可用以將超極化從第一材料轉(zhuǎn)移到第二材料或視需要產(chǎn)生超極化(i) 溶液、(ii)懸浮液、(iii)乳液和/或(iv)復(fù)合材料。
拉莫爾/拉比頻率交叉耦合
在YsB,，,B()的條件下，可完成自旋S、 I之間的耦合。所述技術(shù)僅需要單一RF激 發(fā)，但如果耦合在大的場Bo中進(jìn)行，那么需要B,傾覆場(tipping field)為極大的。
在上文所述的每一情況下，應(yīng)認(rèn)識到，希望將超極化從第一材料轉(zhuǎn)移到第二材料中 具有以下特征
1) 第一材料中的高超極化程度。此可通過上文所述的任何方法來實(shí)現(xiàn)。根據(jù)一個(gè) 較佳實(shí)施例，此通過使用強(qiáng)力("BF")量子弛豫開關(guān)("QRS")來實(shí)現(xiàn)。
2) 第一材料與第二材料之間良好的熱和偶極接觸。此可通過以下方法來實(shí)現(xiàn)以 一種方式使第一材料和第二材料混合，從而實(shí)現(xiàn)第一材料中的核自旋之間的良好偶極接 觸，并且必要時(shí)，視需要使用照射電磁脈沖來確保兩種材料中的核之間的良好超極化轉(zhuǎn) 移。
不同材料中的核自旋之間的極化轉(zhuǎn)移
在所屬領(lǐng)域中，所有上述技術(shù)通常用以在分子鍵中的核之間轉(zhuǎn)移超極化。然而，已 充分證明不同物種之間和呈不同物理狀態(tài)的超極化轉(zhuǎn)移。舉例來說，不同固體物質(zhì)之間 的超極化轉(zhuǎn)移已在"跨越有機(jī)半導(dǎo)體界面的核自旋極化轉(zhuǎn)移(Nuclear spin polarization transfer across an organic-semiconductor interface)", 眾學(xué)激潘學(xué)叛(Jowrwa/ o/C/ze附/ca/ 尸/^w'")，第119巻，第19期，2003年11月15日，盧卡斯戈林(Lucas Goehring)和 卡爾A.彌迦(Carl A. Michal)中得到證實(shí)。所述公開案明確地以引用的方式并入。在 所述參考文獻(xiàn)中，在諸如InP的可極化基材上覆蓋有機(jī)材料。通過施加射頻脈沖將極化 從InP中的31P核轉(zhuǎn)移到有機(jī)覆蓋層中的自旋，并且覆蓋層自身中的超極化轉(zhuǎn)移通過自 旋擴(kuò)散來進(jìn)行。
同樣，核超極化可在溶劑中的自旋與溶質(zhì)中的自旋之間轉(zhuǎn)移。舉例來說，在夷嵐眾
學(xué)學(xué)會(huì)學(xué)叛U Jw. C/zew. Soc.) 2001， 123， 1010-1011 (以引用的方式全部并入本文)
中，質(zhì)子系綜的核極化通過溶劑與溶質(zhì)之間的自旋擴(kuò)散來傳播。在所述特定情況下，不
需要施加電磁脈沖，因?yàn)楹说娜芰克绞窍嗤摹?br> 40同樣，超極化氙與不同自旋之間的極化轉(zhuǎn)移已使用熱混合在第205巻，第2、 3期， 眾學(xué)激潘學(xué)炔叛(C/zeAm'cfl/尸/^w'w丄e"ery)， 1993年4月9日，"通過低場熱混合進(jìn)行 的從雷射激光極化的固體氙到13。02的交叉極化"，C.R.鮑爾斯(C.R. Bowers)、 H. W. 朗(H.W.Long)、 T.佩塔斯(T. Pietrass)、 H.C.伽德(H.C. Gaede)和A.賓斯(A. Pines) 中得到證實(shí)。所述公開案也以引用的方式全部并入本文。
如本文中進(jìn)一歩具體化，可使第一材料112在平臺120中的第二材料122上傳遞或 穿過第二材料122傳遞以達(dá)到允許第二材料122的超極化的足夠物理接觸，從而實(shí)現(xiàn)充 分混合。舉例來說，如下文參考圖2所討論，第一材料112可以在表面具有超極化材料 的固體珠粒212形式來提供。適用于制造所述珠粒的珠?；虿牧系奶囟▽?shí)例包括(例如) 硅微球體、碳微球體、碳納米管、碳納米纖維、諸如TentaGeFM (Rapp Polymere有限 公司(Rapp Polymere GmbH)，恩斯特-西蒙街9 (Ernst-Simon-Str. 9)， D 72072蒂賓根， 德國)的聚合物樹脂等。TentaGd樹脂是由使聚乙二醇(PEG或POE)接枝的低交聯(lián) 聚苯乙烯基質(zhì)組成的接枝共聚物。因?yàn)镻EG是具有疏水性和親水性性質(zhì)的"變色龍型 (chameleon type)"聚合物，所以接枝共聚物展示改良的物理化學(xué)性質(zhì)。
應(yīng)認(rèn)識到，盡管改變外場，但是主要NMR/MRI磁體150和/或由轉(zhuǎn)移杜瓦瓶(Dewar) 300中的吸持磁體360產(chǎn)生的吸持場(holding field)都未必是實(shí)現(xiàn)分析物的超極化增加 的最佳途徑，所述方法也可用于超極化轉(zhuǎn)移。
根據(jù)另一個(gè)方面，第一材料和第二材料的至少一種材料優(yōu)選地適于活體外或活體內(nèi) NMR分析。此外，第一材料和第二材料的至少一種材料優(yōu)選地為適用于活體內(nèi)MRI研 究的可容許的液體。液體材料可用于第一材料112和/或第二材料114，諸如水、鹽水溶 液、重水、丙酮-(16、乙醇-d6、乙腈-cb、甲酸-d2、苯-(16、甲醇-d4、氯仿-d卜硝基甲烷 -d3、氧化氘、吡啶-ds、 二氯甲垸-d2、 1，1,2,2-四氯乙垸-d2、 二甲基甲酰胺-d7、四氫呋喃 -d8、 二甲亞砜-d6、甲苯-d8、 1，4-二噁烷-(18、三氟乙酸-d,和其組合。根據(jù)另一個(gè)方面，
流體可另外或替代地包括氣體，諸如選自包括空氣、氮?dú)?、二氧化碳、氤、^e和其組
合的群組的氣體。此外，固體材料也可用于第一材料112和第二材料122的一種或一種
以上材料，諸如包括。C、 15N、 'H、 2H、 31P、 19F、 "Si和其組合的材料。
在使第一材料112或第二材料122 (或其它材料)超極化后，必要時(shí)有可能保存材
料的超極化，諸如通過在低溫下且在磁場中維持材料并且將其傳輸?shù)娇蓪⑵溆糜诜治龅?br> 位置處來保存超極化。因此，有可能在第一位置中產(chǎn)生超極化材料112，并且將其傳輸
到可將超極化轉(zhuǎn)移到第二材料122的第二位置。諸如下文詳細(xì)描述的容器205的適合容
器可用于所述目的。替代地，必要時(shí)可在第一位置中進(jìn)行超極化轉(zhuǎn)移，并且可接著將第二材料儲存和/或傳輸?shù)降诙恢?。此外，也可將第二材料傳輸?shù)娇蓪⑵?例如)用于 諸如樣品或目標(biāo)的材料的分析的最終位置。有效地"傳輸"和轉(zhuǎn)移超極化允許由已對資 本設(shè)備進(jìn)行投資的個(gè)體使遺傳材料超極化，并且隨后將所述超極化材料傳輸?shù)浇K端用 戶。此產(chǎn)生終端用戶的顯著利益，而無需投資昂貴設(shè)備來利用可通過使用超極化材料而 提供的優(yōu)越結(jié)果。下文詳細(xì)描述關(guān)于傳輸超極化材料的方面。
如圖1中進(jìn)一步所述，可執(zhí)行最接近目標(biāo)材料的區(qū)域的分析和/或目標(biāo)材料自身的 分析。舉例來說，分析可包括使用商業(yè)MRI掃描器(例如，GE Sigma 1.5 T或3.0 T掃 描器)或諸如用于具有較高場容量(例如7.0T主場強(qiáng)度)的研究的其它掃描器等形成 所關(guān)注區(qū)域(諸如患者的所關(guān)注區(qū)域)的圖像，如所屬領(lǐng)域中所知，所述掃描器具有主 磁體150和相關(guān)發(fā)射和接收線圈/天線152和支持硬件154。應(yīng)了解，根據(jù)如本文中揭示 的本發(fā)明的其它實(shí)施例，可使用相似硬件(例如，連接于發(fā)射機(jī)的成像線圈和連接于掃 描器的電腦控制件等)。作為另一個(gè)實(shí)例，分析可包括使用如所屬領(lǐng)域中所知的發(fā)射和/ 或接收線圈(未圖示)來分析活體外或活體內(nèi)樣品或目標(biāo)的NMR譜。應(yīng)認(rèn)識到，磁體 150的描述通常是指大的磁體，其向待成像的所關(guān)注區(qū)域施加穩(wěn)態(tài)磁場，而無論其是用 于MRI、 NMR或是其它分析。
當(dāng)用于MR成像應(yīng)用時(shí)，超極化材料具有許多優(yōu)于傳統(tǒng)MR對比劑的優(yōu)點(diǎn)。傳統(tǒng)的 對比劑含有順磁化合物并且通過影響包圍組織的磁性環(huán)境來進(jìn)行操作。因?yàn)樵S多順磁化 合物具有毒性問題，所以對所述化合物用于活體內(nèi)目的的用途存在嚴(yán)重約束。此外，傳 統(tǒng)的對比劑常常產(chǎn)生"洗掉"問題，因?yàn)槠湫?yīng)不易于控制。此在圖像中引起人工產(chǎn)物 的產(chǎn)生。
因?yàn)槌瑯O化("HP")劑的極化是時(shí)間的函數(shù)，所以可容易說明其"洗掉"效應(yīng)。 另外，可通過施加適當(dāng)電磁脈沖極快速地破壞藥劑的核超極化，因此消除任何"洗掉" 效應(yīng)。此外，HP劑可自活體內(nèi)具有極低背景的核制得，從而得到極高的可達(dá)到的分辨 率。最后，HP劑可自允許重復(fù)使用而無毒性問題的無毒材料制得。此外，如本文中所 述，如果超極化材料包括可代謝的材料，那么有可能獲得按原樣代謝并且轉(zhuǎn)變成超極化 代謝物的所述材料的NMR譜/MR圖像。傳統(tǒng)的對比劑不參與代謝事件。使用未經(jīng)超極 化的材料不會(huì)得到待通過MRI機(jī)器檢測的代謝物的足夠信號。因此，使用根據(jù)本發(fā)明 制得的藥劑可直接地定量代謝活性。
用于產(chǎn)生超極化材料的系統(tǒng)100描述于圖1中。系統(tǒng)100提供用于提供第一材料 112 (其可為以任何適合方式提供的如本文中所述的任何適合材料，諸如混合物或其組
分)的構(gòu)件、用于增加第一材料112的核極化直到第一材料變成超極化材料的構(gòu)件110
42和用于將超極化從第一材料112轉(zhuǎn)移到第二材料122的構(gòu)件120。
出于進(jìn)一步說明的目的并且不加以限制，如本文中具體化并且如圖2中所述，提供 通過充分混合來轉(zhuǎn)移核超極化的系統(tǒng)200。參考圖2，系統(tǒng)200包括用于提供第一材料 212的構(gòu)件，諸如包括多個(gè)第一材料212的圓球212的容器210，每個(gè)圓球優(yōu)選地包括 超極化材料。應(yīng)認(rèn)識到，第一材料212可以任何適合的高表面積組態(tài)提供，并且關(guān)于球 形粒子床幾何形態(tài)的敘述僅打算為示范性的?？墒褂帽疚闹芯唧w化的任何技術(shù)使第一材 料212超極化。
系統(tǒng)200另外包括容器205 (諸如所屬領(lǐng)域中所知的杜瓦瓶)，其經(jīng)改造和配置以 接收容器210并且具有用于在粒子床210周圍施加磁性吸持場(諸如磁偶極子)以幫助 維持圓球中的材料的超極化的吸持磁體250 (其可為永磁體、慣用的電磁體或具有繞組 的磁體，包括高溫或低溫超導(dǎo)材料(HTS/LTS材料))。如果需要，那么可為磁體250 提供冷卻劑和電源的來源208。
通過與管道224連通的流體來源220，通過閥230的操作，在床210上引導(dǎo)呈流體 形式的第二材料流222。第二材料222可提供為氣體或液體，其在第一材料212上傳遞， 產(chǎn)生兩種材料之間的物理接觸，允許超極化的轉(zhuǎn)移。必要時(shí)，如本文中所述，可施加 RF脈沖來幫助促進(jìn)超極化的轉(zhuǎn)移。隨后，可進(jìn)一步引導(dǎo)超極化第二材料222通過管道 224到達(dá)NMR樣品管190或患者(未圖示)，并且可如本文中所述來執(zhí)行MRI/NMR分 析。
提供各種其它組態(tài)以用于轉(zhuǎn)移超極化，充分混合。舉例來說，粒子床可包括可通過 (例如)加熱器270快速熔融并且通過第二材料分散的材料。另外，可通過使材料在一 系列優(yōu)選地(但并非唯一地)由諸如PTFE涂布玻璃的合理非去極化材料制得的障礙物 上流動(dòng)而使其混合。
作為另一個(gè)實(shí)例，圖3描述使用電磁耦合來轉(zhuǎn)移超極化的示范性系統(tǒng)300。在所述
實(shí)例中，將冷凍超極化材料312熔融并且將其分散到容器320中的先前未極化的溶液
322中，所述容器處于具有由磁體350 (其溶劑在化學(xué)上與第一材料相同)提供的吸持
場的制冷容器305的內(nèi)部?？商峁┓侨O化流動(dòng)障礙物324來促進(jìn)極化和未極化材料的
混合。視情況，磁體350的磁場可具有足夠均質(zhì)性以提供待施加于混合物的具有適當(dāng)頻
率和量值的良好的RF脈沖。必要時(shí)，加熱器370可提供熱以促進(jìn)冷凍材料312的熔融。
通過施加壓力，使混合溶液326流入適于施加RF脈沖的具有磁體150和探針160 (在
概念上類似于上文所述的組件152、 154)的系統(tǒng)內(nèi)腔中。施加通常為激發(fā)超極化核的
共振線而選擇的RF脈沖來引起熔融溶劑中的核與分析物中的自旋之間的自旋反轉(zhuǎn)躍遷。如所了解，可適當(dāng)改造系統(tǒng)300以用于活體內(nèi)MRI研究。
另外根據(jù)本發(fā)明，提供產(chǎn)生超極化材料的方法和系統(tǒng)。所述方法包括提供溶劑，使 溶劑超極化并且將超極化從溶劑轉(zhuǎn)移到目標(biāo)材料。所述系統(tǒng)提供進(jìn)行方法步驟的必需組 件。因此，也提供超極化溶劑。
根據(jù)另一個(gè)方面，可在將溶劑和目標(biāo)材料混合后使其超極化。必要時(shí)，溶劑和/或 目標(biāo)材料可各自包含多種混合在一起的組分材料。所述組分材料可在混合之前，在混合 期間或在混合后超極化。
出于說明的目的并且不加以限制，如本文中具體化，溶劑可包括適于活體外NMR 分析的液體。舉例來說，溶劑可包括選自包括以下溶劑的群組的材料水、重水、丙酮 -d6、乙醇-d6、乙腈-d3、甲酸-d2、苯-(16、甲醇-d4、氯仿-d,、硝基甲烷-d3、氧化氘、吡 啶-ds、 二氯甲烷-d2、 1,1,2，2-四氯乙垸-d2、 二甲基甲酰胺-d7、四氫呋喃-ds、 二甲亞砜-d6、 甲苯-ds、 1,4-二噁垸-d8、三氟乙酸-山和其組合。作為另一個(gè)實(shí)例，溶劑可包括適用于
活體內(nèi)MRI研究的生理學(xué)上可容許的液體。生理學(xué)上可容許的溶劑包括水、鹽水等。
例如，溶劑自身的分子可經(jīng)由選自包括以下技術(shù)的群組的技術(shù)來超極化(i)動(dòng)態(tài)
核極化，(ii)核奧氏效應(yīng)，(ii)仲氫誘導(dǎo)的極化，(iii)使用量子弛豫丌關(guān)的超極化，
(iv)通過將溶劑分子暴露于先前超極化氣體的超極化核而將超極化轉(zhuǎn)移到溶劑分子，
和其組合。
根據(jù)另一個(gè)方面，方法可另外包括在超極化之前，將溶劑安排成高表面積組態(tài)。當(dāng)
實(shí)踐用于實(shí)現(xiàn)超極化的QRS方法時(shí)，其可為尤其有利的。
舉例來說，如圖4中所述，可在超極化之前，通過將溶劑400分配到高表面積基材 410上而將溶劑安排成高表面積組態(tài)。高表面積基材410可包括(例如)氣凝膠材料、 硅珠粒、氣相二氧化硅、碳納米結(jié)構(gòu)、硅納米纖維、膨脹碳和其組合。
優(yōu)選地，將高表面積基材410安排在經(jīng)改造和配置以含有材料的樣品腔室420中。 可使用任何適合方法使溶劑超極化，諸如(除其它技術(shù)外)利用使用SHe的量子弛豫開 關(guān)的如本文中所述的強(qiáng)力方法。因此，磁體150可用以將樣品暴露于高磁場，并且樣品 腔室420可維持在極低溫度(諸如低于1.0K)下以產(chǎn)生強(qiáng)力環(huán)境。通過熱開關(guān)421來 提供樣品腔室420與制冷機(jī)制的冷區(qū)(諸如稀釋冷凍機(jī)(dilution refrigerator)的混合腔 室450)之間的良好熱接觸?？蓪He添加到腔室中來促進(jìn)樣品的超極化，并且可隨后 添加4He以去除3He以使樣品升溫而無不當(dāng)?shù)臉O化損失。可經(jīng)由入口毛細(xì)管430將溶劑 和/或其它流體傳遞到腔室中。流體可經(jīng)由排水管435離開腔室420。在使溶劑超極化后，
可使用熱開關(guān)/加熱器440以從高表面積基材410熔融所冷凍的超極化溶劑400，并且將
44其傳遞到混合腔室450，在所述混合腔室中，超極化溶劑可與還未經(jīng)超極化以用于傳遞 的溶劑混合。
優(yōu)選地，本發(fā)明方法和系統(tǒng)還提供用于清潔高表面積基材410的表面的磁性雜質(zhì)，
所述雜質(zhì)為例如(但不限于)氧基團(tuán)、鐵氧化物、不成對電子基團(tuán)等。根據(jù)另一個(gè)方面， 高表面積基材也優(yōu)選為磁性惰性的。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明方法可包括通過將溶劑轉(zhuǎn)化成細(xì)分散形式而將溶劑安排成
高表面積組態(tài)。舉例來說，如圖5中所述，溶劑500可轉(zhuǎn)化成粉末590。可(例如)在 噴霧腔室530內(nèi)部執(zhí)行噴霧操作，并且隨后將溶劑500冷凍成溶劑粉末590。例如，可 通過入口管道515引入溶劑500并且在冷卻氣氛520 (例如，由諸如液氮的低溫流體浴 560所提供)存在下，從噴嘴510將溶劑500霧化成噴霧518，從而將溶劑轉(zhuǎn)化成粉末 590。冷卻氣氛可在稍后通過例如簡單地將樣品體積加熱短暫時(shí)期來去除，留下備用于 超極化的微米尺寸化粉末590。因此，可使用諸如噴霧冷凍成液體(SFL)或噴霧冷凝 (SC)技術(shù)等方法使溶劑粉末化。在將溶劑500冷凍成粉末5卯形式后，其可在超極化 之前以冷凍狀態(tài)儲存。
如果需要，也可提供由在標(biāo)準(zhǔn)條件下為固體的材料形成的粉末590。所述固體材料 可使用任何已知技術(shù)(例如研磨、磨碎機(jī)、等離子濺射技術(shù)等)轉(zhuǎn)化成粉末形式。固體 材料可包括可超極化的任何材料，并且優(yōu)選地包括選自包括13C、 '5N、 'H、 31P、 |9F、 ^Si和其組合的群組的材料。隨后，可如本文中所揭示使固體粉末材料590超極化。
必要時(shí)，可使用本文中所述的任何方法使粉末590超極化。優(yōu)選地，使用量子弛豫 開關(guān)使溶劑粉末5卯超極化。如果使用QRS技術(shù)，那么(例如)可通過使用熱開關(guān)來 冷卻腔室以促進(jìn)與諸如稀釋冷凍機(jī)550的混合腔室的低溫冷凍機(jī)的冰冷部分的良好熱 接觸?？蓪?He和4He引入腔室530中，并且可使用磁體150來促進(jìn)粉末590的超極化。 作為另一個(gè)實(shí)例，可使用如本文中所述的QRS或其它技術(shù)，在不同設(shè)備中使粉末超極 化。在使溶劑500超極化后，與圖4的實(shí)施例一樣，可使用加熱器540來熔融冷凍的超 極化粉末590，并且通過排水管535將其傳遞到混合平臺(圖5中未圖示)，在所述混 合平臺中，超極化溶劑500可與還未經(jīng)超極化以用于傳遞的溶劑混合。
無論是否將溶劑噴霧并且冷凍，尤其當(dāng)實(shí)踐QRS方法時(shí)，在使溶劑超極化之前優(yōu) 選冷卻溶劑。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，在使溶劑超極化之前，將溶劑冷卻到低于約100K的溫 度。更優(yōu)選地，方法包括在使溶劑超極化之前，將溶劑冷卻到低于約80 K、 60 K、 40 K、 20 K、 10 K、 5K或甚至1K的溫度。按常識，當(dāng)材料冷卻時(shí)，其變得更容易使其超極
化。具體來說，在給定場中的核極化為雙曲線正切函數(shù)P = tanh(uB/keT)，
45其中U-核的回磁比； B二所施加磁場； KB:玻爾茲曼常數(shù)； 丁=溫度。
由此可見， 一般溫度越低，可在給定磁場中達(dá)到的極化度越高。
方法可包括使溶劑暴露于磁場。其可用以促進(jìn)溶劑的超極化，尤其當(dāng)使用QRS方 法時(shí)如此。此外，對DNP來說，施加場是必需的，以便在將極化轉(zhuǎn)移到附近核自旋之 前使電子自旋極化。在此，在DNP情況下的典型場強(qiáng)為約1T到約3T。通常不需要較 大的場，因?yàn)殡娮幼孕臉O化在所述值下(在約1.6K的溫度下)飽和。如所屬領(lǐng)域的 技術(shù)人員另外所了解，甚至小的磁場(例如幾百高斯)也用于產(chǎn)生超極化氣體。
如上文所指示，在強(qiáng)力/QRS環(huán)境中的超極化隨磁場增加而增加。在足夠高的B/T 值下，關(guān)系變成線性的，因此超極化近似為BAT。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，磁場強(qiáng)度大于約 10mT。更優(yōu)選地，磁場具有大于約0.5T、 1.0 T、 1.5T、 2.0 T、 3.0 T、 5.0 T、 7.0 T、 10.0 T、 15.0 T、 20.0 T或甚至25.0 T的強(qiáng)度。
在實(shí)踐QRS方法時(shí)，接著將溶劑暴露于3He以促進(jìn)溶劑的超極化。優(yōu)選地，使溶 劑暴露于足量SHe以使至少一個(gè)SHe單層形成在溶劑上。其可(例如)根據(jù)美國專利第 6,651,459號中的教示來進(jìn)行。雖然所述參考文獻(xiàn)揭示了使冷凍氣體超極化，但是本專 利申請案的發(fā)明者已在此認(rèn)識到，所述技術(shù)適于冷凍液體以及其它固體材料。重要地， 極其希望配置待極化的材料以使其具有高表面積。雖然當(dāng)材料為氣體時(shí)，其為簡單易行 的，但是當(dāng)材料為液體或固體時(shí)，其為更困難的。在液體的情況下，優(yōu)選實(shí)施例是可如 上所述，(例如)通過首先將液體霧化成亞微粒尺寸化的小液滴而使液體極化。小液滴 可快速凝固以形成粉末。作為第二個(gè)實(shí)施例，可使用表面張力使液體粘著到諸如二氧化 硅氣凝膠的基材的表面。可干燥基材孔中的過量液體以使孔主要是空的并且液體以小于 5微米厚度的束形成層?？上Ｍ却藢雍竦膶釉赒RS方法期間不快速地極化。
在固體情況下，優(yōu)選地使固體粉末化直到粉末中的粒子的典型直徑小于約5微米。 可希望大體上比其大的粒子在QRS方法期間不快速地極化。
QRS方法需要在低溫且優(yōu)選高磁場狀況下的操作。此外，可提供諸如毛細(xì)管線的 結(jié)構(gòu)元件，其能夠允許以適當(dāng)量和在方法中的適當(dāng)步驟處將3He和4He引入到待超極化 的材料。應(yīng)了解，毛細(xì)管線必須小心建構(gòu)以將進(jìn)入樣品區(qū)中的熱負(fù)荷減至最低。
在QRS情況下，隨后將溶劑在冷卻溫度下，在磁場中維持一段足以允許溶劑的大
部分弛豫成超極化狀態(tài)的時(shí)間。相似地，在DNP方法中，超極化的量隨時(shí)間增加而改良，而同時(shí)應(yīng)將微波施加到待極化的材料。在使用QRS的情況下，舉例來說，足以允 許弛豫的時(shí)間可在數(shù)小時(shí)或甚至數(shù)天之間變化，適當(dāng)時(shí)，其以任何時(shí)間增量變化。另外， 當(dāng)使用QRS方法時(shí)，將冷凍的超極化溶劑進(jìn)一步暴露于4He以從溶劑置換3He。
如通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員進(jìn)一步所了解，除處理溶劑外，也可能將分析物溶解于 溶劑中以制成溶液并且如本文中所述將其粉末化。也可根據(jù)本發(fā)明使所述粉末超極化。 因而，根據(jù)本發(fā)明，為制造超極化溶液以及如本文中所述的超極化懸浮液、乳液、膠體 和復(fù)合材料或其組分，有可能將任何液體和/或溶液粉末化。
不管溶劑如何超極化，一旦超極化，溶劑就處于可將其儲存延續(xù)一段時(shí)間的條件下。 通過將超極化溶液儲存在磁場中和/或低溫下，例如儲存在如本文中所述的能夠維持磁 性吸持場的杜瓦瓶容器(例如305)中來促進(jìn)超極化的維持。通常，為達(dá)成儲存和/或傳 輸超極化材料的目的，至少超過1G的磁場的施加和低溫環(huán)境的維持是優(yōu)選的。
此外， 一旦溶劑被冷凍并且呈大體上穩(wěn)定的超極化狀態(tài)，可在容器(例如，如本文 中所述的305、 605)中將溶劑從第一次位置傳輸?shù)降诙恢谩３瑯O化溶劑可在第二位 置處使用，或可儲存在第二位置處。舉例來說，冷凍的超極化溶劑可以庫存形式維持直 到有指令用于通過終端用戶購買，并且將其傳遞到第三位置處的終端用戶。應(yīng)認(rèn)識到， 將超極化材料儲存并且傳輸?shù)絻Υ婧?或終端用戶的所述教示適用于本文中所述的所有 超極化材料，不管如何將材料置于超極化狀態(tài)中。
各種容器的任何容器都可用于儲存和/或傳輸超極化材料。如所了解，圖6展示可 如何配置所述示范性容器605以用于將超極化材料儲存/傳輸?shù)筋櫩臀恢?，并且展示?如何接取超極化材料以促進(jìn)NMR或MRI研究。如圖6中所述，可提供包含(例如) 真空絕熱杜瓦瓶的儲存容器605以用于儲存和傳輸穩(wěn)定的超極化材料600。根據(jù)圖式了 解，杜瓦瓶的設(shè)計(jì)允許將超極化材料維持在低溫下，同時(shí)維持在適當(dāng)磁場中，其目的是 允許在傳輸/儲存期間將材料的超極化保留盡可能長的時(shí)間。
優(yōu)選地，容器605包括用于將材料600從環(huán)境分離的密封腔室620、用于維持低溫 的第一構(gòu)件630 (諸如便攜式低溫冷卻機(jī)和/或液體低溫流體浴(例如液氮等))和用于 維持材料600周圍的磁場的構(gòu)件(例如磁體)640。
可使用各種低溫流體來維持低溫，諸如液氦、液氫、液氖、液氮、液氬、液氧、液 態(tài)二氧化碳等。另外或替代地，可使用可運(yùn)輸?shù)蜏乩鋮s機(jī)以在樣品區(qū)中將溫度維持低達(dá) 4K。所述輕型低溫冷卻機(jī)的設(shè)計(jì)和構(gòu)造在所屬領(lǐng)域中為熟知的并且可市售。此外，可 將在低溫下具有極高比熱的材料加載到低溫恒溫器內(nèi)部以在儲存/傳輸期間使超極化材 料保持冷卻。
47除施加低溫和磁場外，用于延長核極化壽命的各種技術(shù)已描述于文獻(xiàn)中。舉例來說， 已知單態(tài)常常具有比自旋系綜的標(biāo)準(zhǔn)Ti長的壽命-有時(shí)長達(dá)10倍。如在卡拉韋塔 (Ca畫tta)和羅維特(Levitt),化學(xué)物理學(xué)學(xué)報(bào)(Journal of Chemical Physics) 122, 2145059 (2005)中所述，可配制脈沖序列以將1/2自旋的偶極耦合系統(tǒng)的核極化加載 到其單態(tài)中。單態(tài)自身不可使用NMR來檢測，但可在一定時(shí)間后，通過施加其它RF 脈沖來取回所得自旋排序。因而，可使用所屬領(lǐng)域中已知用于延長核極化壽命的所述技 術(shù)和其它技術(shù)以及本文中所述的本發(fā)明的任何方法和系統(tǒng)。
磁體640可為永磁體，或由超導(dǎo)和/或"正常"非超導(dǎo)線制得的螺線管組態(tài)。必要 時(shí)，磁體640可經(jīng)配置以具有比標(biāo)準(zhǔn)均質(zhì)性高的均質(zhì)性，以允許將RF脈沖有效施加于 其內(nèi)部含有的材料。應(yīng)了解，將用作繞組的許多超導(dǎo)材料與慣用導(dǎo)電材料整合以允許向 超導(dǎo)態(tài)躍遷，借此電子將丌始在超導(dǎo)材料可運(yùn)送給定電流密度的點(diǎn)處流過超導(dǎo)材料，其 限制條件為特定溫度和背景磁場都要足夠低以允許超導(dǎo)態(tài)。為便于使用，也可制造螺線 管或永磁體組態(tài)以將樣品區(qū)外部的雜散場的產(chǎn)生減至最少。
樣品區(qū)中的磁場應(yīng)足以盡可能將引起核之間從高態(tài)躍遷到低態(tài)(或反之亦然)的事 件凍結(jié)，尤其應(yīng)將塞曼躍遷減至最少。另外，視情況，技術(shù)人員可使用磁屏蔽來將去極 化輻射到超極化材料的通路減至最小。舉例來說，在本發(fā)明的范疇內(nèi)，使用諸如 Mu-Metal的材料作為防護(hù)物以防止引起核損失其極化的事件。Mu-metal是具有極高磁 導(dǎo)率的鎳鐵合金(75%鎳，15%鐵，加銅和鉬)。高磁導(dǎo)率使Mu-metal在屏蔽靜態(tài)或低 頻磁場下為極有效的，其不可通過其它方法減弱。
此外，在提供稍后可被液化以便使用的超極化材料的情況下，可將材料600布置在 管道650的路徑中。管道包括用于接收材料流的輸入端652和輸入閥656，和用于將材 料和超極化材料600的混合物引導(dǎo)到終端位置以便使用的具有卸載閥658的卸載端 654。換句話說，管道650可用以將超極化材料"沖"過容器610以對其進(jìn)行使用。管 道650應(yīng)由盡可能非去極化的材料，諸如特氟綸(Teflon)或聚乙烯制得。閥656、 658 也優(yōu)選地由非去極化材料制得。
當(dāng)諸如顧客的用戶希望執(zhí)行NMR研究時(shí)，用戶優(yōu)選地首先由與樣品區(qū)中的溶劑相
同的溶劑和所關(guān)注的分析物制得溶液。用戶將使用比正常溶劑少的溶劑，因?yàn)槭Ｓ嗳軇?br> 將從樣品區(qū)中含有的所冷凍的超極化溶劑制得。接著，用戶將其樣品出口管線的末端連
接到密封輸入端652的閥656的開口端。用戶將其NMR樣品管(例如本文中所述的190)
的入口管線連接到密封輸出端654的閥658的開口端。通過在樣品上施加輕微壓力，例
如通過使用注射器或其它壓力源(例如壓縮氣體等)或甚至來自加熱容器605中的樣品的壓力，通過打開閥656，用戶的樣品流過樣品區(qū)。加熱器670用以將樣品區(qū)中的極化
溶劑熔融。通過使用驅(qū)動(dòng)兩種溶劑通過混合區(qū)的輕微壓力，諸如引起未極化溶劑和極化 溶劑充分混合的具有狹窄直徑的小體積，將兩種溶劑混合在一起。此增加混合物的總超
極化，隨后通過從注射器持續(xù)施加壓力來驅(qū)動(dòng)所述混合物進(jìn)入NMR區(qū)中。
美國專利第5,642,625號描述使用低溫來延長超極化氙在低溫溫度下的壽命。美國 專利第7,066,319號描述通過施加磁場來促進(jìn)超極化氣體的傳輸?shù)膫鬏敹磐咂?。美國?利第6,807,810號描述通過排除雜散RF場將傳輸?shù)某瑯O化氣體中的極化損失減至最少 的方法。美國專利第5,612,103號描述在傳輸或儲存超極化氣體期間將極化損失減至最 少的特殊化涂層的用途。所述專利的每一個(gè)專利都以引用的方式全部并入本文。
在美國專利第6,466,814號("'814專利")中，描述了一種產(chǎn)生超極化溶液的方法， 其中首先使高T1藥劑極化并且隨后將其溶解于溶劑中。所述專利也以引用的方式全部 并入本文。所述方法具有許多缺點(diǎn)。
作為第一實(shí)例，超極化受'814專利中的藥劑的T1限制。與本文中揭示的某些實(shí)施 例一樣，通過使溶劑超極化，可將可用于某些溶劑的較長T1用以增強(qiáng)可制造的產(chǎn)物的 總超極化。
作為第二實(shí)例，'814專利中的方法描述需要將待超極化的材料暴露于低溫的方法。 在本文中揭示的本發(fā)明的各種方面中，有可能使介質(zhì)超極化，將介質(zhì)升溫到室溫，在室 溫下將分析物混合在介質(zhì)中并且將混合物發(fā)送用于NMR分析、MR成像和/或?qū)⒊瑯O化 從介質(zhì)轉(zhuǎn)移到分析物。通過冷凍介質(zhì)而非分析物，有可能分析將通過冷凍而受損或受到 破壞的材料，諸如可破裂的細(xì)胞或其它生物學(xué)生物體。此外，雖然'814專利教示通過 DNP和強(qiáng)力技術(shù)(低溫、高磁場、延續(xù)一段時(shí)間)使分析物超極化，但是其未能教示 量子弛豫開關(guān)與強(qiáng)力環(huán)境的組合使用。
另外，'814中所述的方法使分析物或目標(biāo)材料極化，而本文中揭示的方法使溶劑極 化并且隨后將極化轉(zhuǎn)移到分析物。所述方法具有傳輸超極化材料的顯著優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)槠湓?許選擇在凝固和液體形式時(shí)具有極長T,的溶劑。
另外，典型NMR/MRI研究中的溶劑通常具有遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于所關(guān)注的分析物的自旋。通 過使溶劑極化來制得極化自旋的大系綜，其可用于轉(zhuǎn)移到分析物。所述轉(zhuǎn)移可用以延長 可執(zhí)行NMR/MRI操作所經(jīng)歷的時(shí)間。在適當(dāng)條件下，所述技術(shù)也可用以允許將極化以 位置選擇性轉(zhuǎn)移到所關(guān)注的分析物核。
此外，如本文中所述，QRS方法不需要使用三苯甲基，并且其也是可衡量的。另
外，通過首先如本文中所討論使溶劑超極化，并且隨后將超極化轉(zhuǎn)移到分析物來提供補(bǔ)
49充利益，因?yàn)橛锌赡芤宰钚O化損失將超極化溶液轉(zhuǎn)移到諸如NMR磁體的終端位置或 轉(zhuǎn)移到諸如患者的所關(guān)注區(qū)域中。
作為另一個(gè)實(shí)例，通過提供許多超極化溶劑的現(xiàn)成通路，有可能避免使用RF脈沖 將極化從一種材料轉(zhuǎn)移到另一種材料的必要性。舉例來說，雖然有可能使用RF脈沖以 使用布置在超極化液氙中的材料來轉(zhuǎn)移極化，但是此不易完成，并且可能在NMR數(shù)據(jù) 中產(chǎn)生需要進(jìn)行說明的人工產(chǎn)物。相反，根據(jù)本文中揭示的一些實(shí)施例，通過提供具有 與溶質(zhì)中的核相同的核的超極化溶劑，可通過自旋擴(kuò)散完成從溶劑到溶質(zhì)的超極化轉(zhuǎn) 移，所述自旋擴(kuò)散不需要RF脈沖或在最終數(shù)據(jù)中不產(chǎn)生不需要的人工產(chǎn)物。因而，本 發(fā)明也提供除氙外可用以將超極化轉(zhuǎn)移到未極化材料的超極化溶劑，所述未極化材料含 有優(yōu)選地與溶劑具有相同或大體上相同的材料的核以便促進(jìn)通過自旋擴(kuò)散進(jìn)行極化轉(zhuǎn) 移。
然而，應(yīng)了解，氤可根據(jù)本發(fā)明用作可超極化的第一材料并且按本文中所討論，用 以在各種情況下使第二材料超極化。舉例來說，氤可用作超極化載劑以幫助使如本文中 其它地方所述的具有多孔包囊層的經(jīng)包囊藥劑的核心部分超極化。更一般地說，氣可用 作可用以使第二材料超極化的第一超極化材料，所述第二材料又被傳輸?shù)酱糜谘芯炕?用于其它原因的另一位置。
對上述專利中所述的所有方法來說，例如，可僅通過將超極化材料升溫并且隨后從 傳輸容器對其進(jìn)行沖刷來完成超極化材料的傳遞。相反，利用超極化溶劑不僅需要溶劑 在到達(dá)顧客位置的行程中保持超極化，而且需要HP溶劑的熔融與將未極化溶劑輸入到 樣品區(qū)以及輸入到顧客的NMR磁體中相關(guān)。另外，為確保超極化向顧客的分析物的有 效轉(zhuǎn)移，需要顧客的原始溶液和熔融的極化溶劑盡可能快速和充分地混合。沒有所述混 合時(shí)，超極化可變得大大減少。因而，顯著需要可傳輸超極化溶劑并且當(dāng)準(zhǔn)備執(zhí)行 NMR/MRI研究時(shí)，完成未極化溶液和熔融的極化溶劑的充分混合的容器。
應(yīng)了解，必要時(shí)可使用傳輸容器來傳輸以不同于6,466,814中所述的方式的方式制 造的先前所混合溶液。在所述情況下，將整個(gè)溶液傳輸?shù)剿P(guān)注的位置。當(dāng)希望執(zhí)行 NMR/MRI研究吋，可將溶液升溫并且將其引入到NMR磁體的樣品區(qū)中(用于活體外 NMR目的)或引入活體內(nèi)，例如引入到患者(用于活體內(nèi)MRI目的)。
一旦已將超極化溶劑傳輸?shù)狡涫褂梦恢?，超極化溶劑就可與材料(諸如待分析的樣
品)混合。各種終端用戶的任何用戶都是可能的，包括研究機(jī)構(gòu)、醫(yī)院、大學(xué)、圖像門
診部、藥物發(fā)育實(shí)驗(yàn)室、合同NMR研究機(jī)構(gòu)等。此可以各種方式進(jìn)行。舉例來說，如
果是所冷凍的液體，那么超極化溶劑可如上文詳細(xì)所述，與呈液體形式的其它未極化溶劑混合以形成溶劑混合物。未極化溶劑可含有已溶解于其中的所關(guān)注的分析物?；蛘?， 可將未極化溶劑和極化溶劑的混合物引導(dǎo)到具有分析物的容器中，以便分析物溶解到極 化溶劑和未極化溶劑的混合物中；隨后，可將所得溶液和/或懸浮液、膠體、乳液等引 導(dǎo)到NMR磁體以用于分析。或者，可不將未極化溶液添加到極化溶劑中，將極化溶劑 升溫并且引導(dǎo)到具有所關(guān)注的分析物的容器中，隨后可將所得溶液和/或懸浮液、膠體、 乳液等引導(dǎo)到NMR磁體以用于分析。因而，上文所述的容器605的管道650可用以在 所冷凍的超極化材料600上傳遞未極化材料流，從而產(chǎn)生含有超極化材料的混合物，隨 后可將其用于活體內(nèi)MRI或活體外NMR分析。
在使用超極化溶劑進(jìn)行分析時(shí)，通常希望增加材料的溫度以便使用所述材料。優(yōu)選 地，超極化溶劑的溫度是在具有大于約l.O高斯的強(qiáng)度的磁場存在下增加。方法的所述 方面的實(shí)施例的良好實(shí)例可通過使用容器605來證實(shí)，所述容器605優(yōu)選地包括用于提 供磁場的構(gòu)件640。作為另一個(gè)實(shí)例，可將用以傳輸超極化溶劑的任何容器布置在磁場 中以促進(jìn)本發(fā)明的所述實(shí)施例。
甚至更優(yōu)選地，超極化溶劑的溫度是在具有大于約1.0、 1.5、 3.0、 7.0泰斯拉或甚 至10.0泰斯拉的強(qiáng)度的磁場存在下增加。溶劑優(yōu)選地在足以避免超極化的顯著損失的 時(shí)間內(nèi)增加溫度。必要時(shí)，溶劑的溫度可增加到室溫。必要時(shí)，可從高表面積基材洗提 超極化溶劑，結(jié)果，溶液最初被冷凍并且在高溫基材上超極化。作為另一個(gè)實(shí)例，如果 溶液通過如本文中所述的噴霧冷凍來冷凍，那么可僅僅將所冷凍的微粒熔融。按常識， 在較高場存在下將超極化溶劑的溫度升高將通常比較弱場更好地保存超極化，同時(shí)使所 有其它變量保持恒定。
作為另一個(gè)實(shí)例， 一旦已提供超極化溶劑，其就可與目標(biāo)材料混合來產(chǎn)生混合物， 尤其諸如(i)溶液、(ii)懸浮液、(iii)乳液、(iv)膠體和(v)復(fù)合材料。所述混合
物可為由水或鹽水中的丙酮酸鹽制得的溶液，由如本文中所述的復(fù)合材料制得的懸浮 液，直接懸浮于水/鹽水或另一生理學(xué)上可容許的流體中的超極化六氟苯或其它鹵素， 固體粒子在空氣或用于吸入療法目的的另一氣體中的懸浮液。乳液可由丙泊酚 (Propofol)或得普利麻(Diprivan)或通常適用于活體內(nèi)的其它乳液制得。膠體可為膠 體銀或角質(zhì)蛋白質(zhì)，或Tc-99m硫等。復(fù)合材料可為兩相包囊劑，諸如經(jīng)包囊的十氟丁 烷氣體等。
在將目標(biāo)材料與超極化溶液混合后，必要時(shí)有可能將超極化轉(zhuǎn)移到目標(biāo)材料。作為 第一實(shí)例，可如上所述經(jīng)由充分混合使目標(biāo)材料超極化。此外，也可如上所述經(jīng)由電磁 耦合使目標(biāo)材料超極化。
51因此，可將超極化溶劑用于使目標(biāo)材料超極化以促進(jìn)其分析。因此，與先前技術(shù)對 比，諸如與美國專利第6,466,814號(其以引用的方式全部并入本文)中所述的技術(shù)對 比，與將超極化微粒引入非超極化溶劑中以提供超極化溶液相對照，使本發(fā)明中的溶劑 極化并且隨后將其用以使待分析的材料超極化。因而，使用本發(fā)明的超極化溶劑，有可 能促進(jìn)待使用NMR譜分析或經(jīng)由MR成像來分析的材料的分析。超極化溶劑可用以大 大加速待分析材料的分析，或促進(jìn)對先前具有太低濃度以致于不可在NMR協(xié)議中檢測 的樣品執(zhí)行研究。另外，通過在溶劑(其可經(jīng)選擇具有相對較長的Tl弛豫時(shí)間)中儲 存超極化，有可能在多種材料上使用超極化的利益。
另外根據(jù)本發(fā)明，提供制造超極化懸浮液的系統(tǒng)和方法以及超極化懸浮液自身。
另外根據(jù)本發(fā)明，提供制造超極化懸浮液的方法以及超極化懸浮液自身。所述方法 包括提供超極化材料并且將超極化材料分散在介質(zhì)中以產(chǎn)生超極化懸浮液。作為另一個(gè) 實(shí)例，可通過使介質(zhì)超極化，并且將材料分散在介質(zhì)中以產(chǎn)生超極化懸浮液來提供超極 化懸浮液。此外，也可通過由非超極化組分制造懸浮液，并且在制得懸浮液后使其超極 化來制得超極化懸浮液。另外，可提供包含兩種以上組分的懸浮液，其中懸浮液的一種 或一種以上組分在混合之前超極化。
可使用本文中揭示的任何技術(shù)使用以制造懸浮液的超極化材料超極化，諸如(i) 動(dòng)態(tài)核極化，(ii)核奧氏效應(yīng)，(ii)仲氫誘導(dǎo)的極化，(iii)使用量子弛豫開關(guān)的超極 化，和(iv)通過將材料分子暴露于先前超極化氣體的超極化核而將超極化轉(zhuǎn)移到材料 分子，和其組合。
用以制造懸浮液的超極化材料優(yōu)選地以微粒形式來提供，其具有小于約一千微米的 平均直徑。更優(yōu)選地，超極化材料具有小于約一百微米的直徑。甚至更優(yōu)選地，超極化 材料具有小于約10微米、5微米或1微米的直徑。優(yōu)選地，如上文中所說明，介質(zhì)為 生理學(xué)上可容許的介質(zhì)。
優(yōu)選地，將超極化材料分散在介質(zhì)中以在磁場存在下產(chǎn)生懸浮液。磁場可具有超過 l.O高斯的場強(qiáng)。根據(jù)另一個(gè)方面，介質(zhì)可選自包括(i)固體、(ii)液體和(iii)氣體 的群組。舉例來說，介質(zhì)可為空氣。因此，必要時(shí)，方法可另外包括將超極化懸浮液引 入到所關(guān)注的區(qū)域中，諸如引入患者的呼吸道中。可懸浮的材料包括(例如)粉末丹尼 唑(danizol)、粉末胰島素和其它粉末化APIs和/或賦形劑。
優(yōu)選地，系統(tǒng)另外包括用于將超極化懸浮液(類似于上文的超極化溶劑)從第一位
置傳輸?shù)降诙恢玫臉?gòu)件(諸如類似于容器605的容器)。因而，應(yīng)了解超極化懸浮液
可在與最初使超極化材料超極化的位置相同的位置處，或不同位置處(諸如在生產(chǎn)設(shè)施
52處，或在諸如醫(yī)院或門診部的終端用戶的位置處)制得。
另外根據(jù)本發(fā)明，提供制造超極化乳液的方法以及超極化乳液自身。所述方法包括 提供超極化材料并且將超極化材料與介質(zhì)混合以產(chǎn)生超極化乳液。所述方法可替代地包 括使介質(zhì)超極化并且將材料混合到介質(zhì)中以產(chǎn)生超極化乳液。此外，也可通過由非超極 化組分制造乳液，并且在制得乳液后使其超極化來制得超極化乳液。另外，可提供包含 兩種以上組分的乳液，其中乳液的一種或一種以上組分在混合之前超極化。
出于說明的目的并且不加以限制，如本文中所具體化，提供超極化材料，隨后將其 與介質(zhì)混合以產(chǎn)生超極化乳液。超極化材料可使用選自包括以下技術(shù)的群組的技術(shù)來超 極化(i)動(dòng)態(tài)核極化，(ii)核奧氏效應(yīng)，(ii)仲氫誘導(dǎo)的極化，(Hi)使用量子弛豫 開關(guān)的超極化，和(iv)通過將材料分子暴露于先前超極化氣體的超極化核而將超極化 轉(zhuǎn)移到材料分子，和其組合。優(yōu)選地，介質(zhì)為生理學(xué)上可容許的介質(zhì)。
超極化材料和介質(zhì)的混合優(yōu)選地在具有至少約1.0高斯的強(qiáng)度的磁場存在下發(fā)生。 此外，混合步驟優(yōu)選地在使超極化材料和介質(zhì)均呈液體形式的溫度下發(fā)生。然而，必要 時(shí)，超極化材料和介質(zhì)也可在混合時(shí)呈固體、液體或氣態(tài)形式。例如，可由丙泊酚 (Propofol)或得普利麻(Diprivan)或通常適用于活體內(nèi)的其它乳液制得乳液。在實(shí)踐 本發(fā)明的所述方面中，也可使用用以產(chǎn)生混合物的使用上文所述的溶液并且傳輸超極化 材料的各種硬件。
另外根據(jù)本發(fā)明，提供制造超極化膠體的方法以及超極化膠體自身。所述方法包括 提供超極化材料并且將超極化材料與介質(zhì)混合以產(chǎn)生超極化膠體。所述方法可替代地包 括使介質(zhì)超極化并且將材料混合到介質(zhì)中以產(chǎn)生超極化膠體。此外，也可通過由非超極 化組分制造膠體，并且在制得膠體后使其超極化來制得超極化膠體。另外，可提供包含 兩種以上組分的膠體，其中膠體的一種或一種以上組分在混合之前超極化。
出于說明的目的并且不加以限制，如本文中所具體化，首先提供超極化材料，將其 與介質(zhì)混合以產(chǎn)生超極化膠體。如所了解，膠體通常包括分散在連續(xù)氣體、液體或固體 介質(zhì)中的具有在約1X10—7到5X10—5 cm范圍內(nèi)的線性尺寸的粒子的系統(tǒng)，所述介質(zhì)的 性質(zhì)取決于大的比表面積。粒子可為類似蛋白質(zhì)的大分子，或?qū)皿w、液體或氣態(tài)聚集體。 粒子通常無限期地保持分散狀態(tài)。實(shí)例包括膠體銀或角質(zhì)蛋白質(zhì)，或Tc-99m硫。
可使用本文中所述的技術(shù)的任何技術(shù)使超極化材料超極化。此外，介質(zhì)優(yōu)選地為生 理學(xué)上可容許的介質(zhì)。
根據(jù)另一個(gè)方面，混合步驟可在磁場，諸如具有至少約l.O高斯的強(qiáng)度的磁場存在
下進(jìn)行。根據(jù)另一個(gè)方面，提供用于制造超極化膠體的系統(tǒng)。所述系統(tǒng)包括用于提供超極化材料的構(gòu)件和用于將超極化材料與介質(zhì)混合以產(chǎn)生超極化膠體的構(gòu)件。必要時(shí)，系 統(tǒng)可如本文中所述另外包括用于將超極化膠體從第一位置傳輸?shù)降诙恢玫臉?gòu)件。在實(shí) 踐本發(fā)明的所述方面中，也可使用用以產(chǎn)生混合物的使用上文所述的溶液并且傳輸超極 化材料的各種硬件。
另外根據(jù)本發(fā)明，提供制造超極化復(fù)合材料的方法和系統(tǒng)以及根據(jù)所述方法制得的 超極化復(fù)合材料。所述方法包括提供超極化材料并且將超極化材料與介質(zhì)混合以產(chǎn)生超 極化復(fù)合材料。所述方法可替代地包括使介質(zhì)超極化并且將材料混合到介質(zhì)中以產(chǎn)生超 極化復(fù)合材料。此外，也可通過由非超極化組分制造復(fù)合材料，并且在制得復(fù)合材料后 使其超極化來制得超極化復(fù)合材料。另外，可提供包含兩種以上組分的復(fù)合材料，其中 復(fù)合材料的一種或一種以上組分在混合之前超極化。系統(tǒng)包括用于進(jìn)行所述方法的各方 面的構(gòu)件。在實(shí)踐本發(fā)明的所述方面中，也可使用用以產(chǎn)生混合物的使用上文所述的溶 液并且傳輸超極化材料的各種硬件。
例如，可通過提供超極化材料并且將超極化材料與介質(zhì)混合以產(chǎn)生超極化復(fù)合材料 來產(chǎn)生超極化復(fù)合材料。超極化材料可使用本文中所述的任何技術(shù)來產(chǎn)生。優(yōu)選地，介 質(zhì)為生理學(xué)上可容許的介質(zhì)。
根據(jù)另一個(gè)方面，混合步驟可在磁場存在下進(jìn)行。優(yōu)選地，磁場具有至少約1.0高 斯的強(qiáng)度。超極化材料可選自包括(i)固體材料、(ii)液體材料和(iii)氣體材料和 其組合的群組。介質(zhì)可為用于形成超極化復(fù)合材料的任何適合介質(zhì)，諸如水和鹽水。
另外根據(jù)本發(fā)明，提供有益藥劑。有益藥劑包括由多孔包囊介質(zhì)包圍的經(jīng)超極化核 心材料。
出于說明目的并且不加以限制，如本文中所具體化并且如圖7 (A) -7 (F)中所述， 提供用于制備具有包囊層或介質(zhì)710和核心部分720的有益藥劑700的方法和系統(tǒng)。
包囊介質(zhì)710的孔隙可大體上允許氣體通過包囊介質(zhì)到達(dá)核心材料720。舉例來說， 包囊介質(zhì)710的孔隙可大體上允許氦通過包囊介質(zhì)，但是也可大體上阻止比氦大的氣體 分子通過包囊介質(zhì)。當(dāng)諸如QRS的技術(shù)用以使核心材料超極化時(shí)，其可為尤其適用的， 因?yàn)?He和4He可進(jìn)入核720來幫助使其超極化?？稍诶鋮s之前或之后并且以氣體形式 或液體形式，使SHe通過包囊材料。最有利地是，在使材料冷卻并且超極化后應(yīng)用超流 體41^，并且其因此僅呈液體形式。
根據(jù)另一個(gè)方面，超極化核心材料可具有相對較長的自旋-晶格弛豫時(shí)間。例如， 超極化核心材料可包括含有選自包括l3C、 l5N、 'H、 2H、 31P、 19F、 29Si和其組合的群 組的核的材料。
54根據(jù)另一個(gè)方面，包囊介質(zhì)可包括聚合材料。聚合材料可包括選自包括聚四氟乙烯、 聚(乳酸-乙醇酸共聚物)、聚酑、聚原酸酯、聚乙烯醇和其組合的群組的材料。優(yōu)選地， 必要時(shí)將包囊介質(zhì)改造并且構(gòu)造為大體上在低于100 K、 10 K和1 K的溫度下維持其結(jié) 構(gòu)完整性。作為另一個(gè)實(shí)例，包囊材料也可包括超極化材料。
根據(jù)另一個(gè)方面，超極化核心材料可包括在標(biāo)準(zhǔn)條件下為固體的材料。如本文中所 使用的術(shù)語"標(biāo)準(zhǔn)條件"打算表達(dá)室溫(約60到約80華氏度)和大氣壓力(約一個(gè)大 氣壓)的條件。
超極化核心材料可包括在標(biāo)準(zhǔn)條件下為液體、氣態(tài)或固體的材料。必要時(shí)，有益藥 劑可以具有在約0.001微米與約IOO微米之間的平均直徑的膠囊形式來提供。優(yōu)選地， 有益藥劑是以具有在約0.001微米與約IO微米之間的平均直徑的膠囊形式來提供。尤 其有利的尺寸范圍為允許膠囊通過小的活體內(nèi)毛細(xì)管(幾微米或幾微米以下)的范圍， 所述毛細(xì)管加速通過血腦屏障進(jìn)行滲透或滲透到任何其它組織類型中。
作為非排他性實(shí)例，包囊在多孔微粒中的十氟丁垸氣體當(dāng)前正處于適用于超聲成像 協(xié)議中的FDA試驗(yàn)的后期。根據(jù)本文中的教示，十氟丁烷中的l9F自旋可用作HP藥劑。 已展示在相似配置鹵素中的19F具有合理的長Ti弛豫時(shí)間，并且19F在活體內(nèi)具有極 低的自然背景。
根據(jù)另一個(gè)方面，有益藥劑可包括以最接近包囊介質(zhì)的方式布置的功能元素，將所 述功能元素改造并且構(gòu)造為促進(jìn)使用時(shí)的有益結(jié)果。功能元素可選自包括蛋白質(zhì)、 mRNA、基因探針或優(yōu)先結(jié)合以(或另外)獲得生物活性的任何其它材料和其組合的群 組。視需要，可在超極化之前，在超極化期間或超極化之后將功能元素添加到有益藥劑 中。
因此，如所了解，可如圖7 (F)中所述在有益藥劑700的表面上提供功能元素的 涂層770。功能元素可直接沉積在殼710的表面上，或可根據(jù)適合的表面處理粘著到有 益藥劑700的表面。
復(fù)合材料和有益藥劑700的另一個(gè)實(shí)例是含有超極化材料的脂質(zhì)體。脂質(zhì)體可由于
其獨(dú)特性質(zhì)而用于藥物傳遞。脂質(zhì)體包囊水溶液上疏水性膜內(nèi)部的區(qū)域以便所溶解親水
性溶質(zhì)可不易于通過脂質(zhì)。疏水性化學(xué)材料可溶解到膜中，并且以所述方式，脂質(zhì)體可
運(yùn)送疏水性分子和親水性分子。為將分子傳遞到作用部位，脂質(zhì)雙層可與諸如細(xì)胞膜的
其它雙層融合，因此傳遞脂質(zhì)體內(nèi)含物。通過在DNA或藥物的溶液中制造脂質(zhì)體(所
述DNA或藥物通常不能擴(kuò)散通過膜)，其可(不限于)傳遞經(jīng)過脂質(zhì)雙層。
脂質(zhì)體也具有靶向癌癥的天然能力。所有健康人類血管的內(nèi)皮壁都是通過覆以內(nèi)皮細(xì)胞，所述內(nèi)皮細(xì)胞通過緊密結(jié)合而結(jié)合在一起。所述緊密結(jié)合可阻止血液中的任何大 粒子漏出血管。腫瘤血管在細(xì)胞之間不具有相同程度的密封并會(huì)出現(xiàn)診斷性滲漏。所述 能力被稱為增強(qiáng)的滲透性和滯留效應(yīng)。具有特定尺寸(通常小于400 nm)的脂質(zhì)體可 從血液快速進(jìn)入腫瘤部位，但會(huì)被健康組織血管結(jié)構(gòu)中的內(nèi)皮壁而保留在血流中。
應(yīng)了解，脂質(zhì)體可用作傳遞超極化材料的媒介。舉例來說，可將超極化材料(例如， 如本文中所述的超極化溶劑或其它混合物或材料)納入脂質(zhì)體中，或可使脂質(zhì)體自身的 材料超極化。所述脂質(zhì)體可被注射到所關(guān)注的區(qū)域中，諸如注射到患者的某一部分中。 脂質(zhì)體將尋找特定解剖學(xué)組織，并且有效地將超極化材料傳遞到細(xì)胞，脂質(zhì)體的內(nèi)含物 可在所述細(xì)胞處代謝。舉例來說，通過脂質(zhì)體傳遞到癌癥細(xì)胞的超極化丙酮酸鹽進(jìn)行代 謝的代謝產(chǎn)物可因此使用NMR/MR技術(shù)來檢測以確定腫瘤的存在。最后，超極化從丙 酮酸鹽轉(zhuǎn)移到代謝物。
此外，還可從第一材料將超極化穿過障壁轉(zhuǎn)移到第二材料，甚至當(dāng)兩種材料不具有 直接物理接觸時(shí)也可如此。具體來說，如果兩種材料中的至少一種材料具有高"遠(yuǎn)偶極 場(distant dipolar field)"或"DDF"，那么必要時(shí)，根據(jù)本發(fā)明，技術(shù)人員可利用所述 現(xiàn)象跨越障壁(例如脂質(zhì)體或包囊材料)對諸如脂質(zhì)體或經(jīng)包囊材料等小體的內(nèi)含物進(jìn) 行超極化。
因此，根據(jù)本發(fā)明，有可能將呈超極化混合物形式(諸如溶液、懸浮液、乳液、膠 體或復(fù)合材料)的有益藥劑投與到諸如患者的所關(guān)注區(qū)域?？蓪⒒旌衔锉┞队诰哂兴x 頻率的輻射以激發(fā)混合物中的核自旋躍遷。接著，有可能檢測來自混合物的磁共振信號。
如所了解，視情況，有可能從所檢測的信號產(chǎn)生圖像、動(dòng)力流數(shù)據(jù)、擴(kuò)散數(shù)據(jù)、灌注數(shù) 據(jù)、生理數(shù)據(jù)、代謝數(shù)據(jù)或任何其它適合數(shù)據(jù)，并且將所述材料從第一位置傳輸?shù)降诙?位置。
因此，(例如)當(dāng)活體內(nèi)靜脈內(nèi)進(jìn)行傳遞時(shí)，功能元素(或如本文中所述的脂質(zhì)體) 的層770將趨向于粘著到希望成像的組織，諸如腫瘤等。其將促進(jìn)從所述所關(guān)注的區(qū)域 獲得強(qiáng)烈的MR信號，因此促進(jìn)最后將具有大敏感性的所關(guān)注的組織局部化。
作為另一個(gè)實(shí)例，本發(fā)明也提供包括由包囊介質(zhì)包圍的超極化核心材料的有益藥 劑，其中超極化核心材料包括選自包括(i)液體材料、(ii)固體材料、(iii)分散有固 體材料的氣態(tài)材料、(iv)分散有液體材料的氣態(tài)材料和其組合的群組的材料。根據(jù)本 發(fā)明的所述方面，包囊介質(zhì)不必為多孔的。上文所述的經(jīng)包囊介質(zhì)的其它方面同樣適于 本發(fā)明的所述實(shí)施例。因此，包囊介質(zhì)可不具有孔而是封閉的，并且可(例如)通過使 用DNP使核心材料超極化。
56另外根據(jù)本發(fā)明，提供用于提供超極化材料的試劑盒。
出于說明目的并且不加以限制，如本文中所具體化，試劑盒包括至少一種類似于上 文材料700的經(jīng)包囊材料。經(jīng)包囊材料包括核心材料720，所述核心材料又如本文中所 述包括具有相對較長的自旋-晶格弛豫時(shí)間的材料。經(jīng)包囊材料另外包括包圍核心材料 的包囊介質(zhì)710。試劑盒也包括用于促進(jìn)經(jīng)包囊材料的超極化的說明書。
試劑盒的說明書優(yōu)選描述如何促進(jìn)經(jīng)包囊材料的超極化。舉例來說，說明書可提供 用于使用量子弛豫開關(guān)使核心材料超極化的指導(dǎo)。作為另一個(gè)實(shí)例，試劑盒的說明書可 描述如何通過將超極化從超極化載劑轉(zhuǎn)移到核心材料來促進(jìn)經(jīng)包囊材料的超極化。根據(jù)
另一個(gè)方面，核心材料可使用選自包括以下技術(shù)的群組的技術(shù)來超極化(i)動(dòng)態(tài)核極
化，(ii)核奧氏效應(yīng)，(ii)仲氫誘導(dǎo)的極化，(iii)使用量子弛豫開關(guān)的超極化，和(iv) 通過將核心材料分子暴露于先前超極化氣體的超極化核而將超極化轉(zhuǎn)移到所述分子，和 其組合。
另外根據(jù)本發(fā)明，提供制備和提供超極化經(jīng)包囊材料的方法。
出于說明目的并且不加以限制，如本文中所具體化，根據(jù)第一方面，方法包括提供 經(jīng)包囊材料，將經(jīng)包囊材料暴露于超極化載劑(和/或超極化促進(jìn)劑，諸如在QRS的情 況下為3He，其促進(jìn)超極化但自身未必是超極化載劑)，使超極化載劑超極化并且將超 極化從超極化載劑轉(zhuǎn)移到經(jīng)包囊材料。
超極化載劑可使用選自包括以下技術(shù)的群組的技術(shù)來超極化(i)動(dòng)態(tài)核極化， (ii)光抽運(yùn)(叩tical pumping)， (iii)仲氫誘導(dǎo)的極化，(iv)使用量子弛豫開關(guān)的超極 化，(v)通過將超極化載劑分子暴露于先前超極化氣體的超極化核而將超極化轉(zhuǎn)移到所 述分子，(vi)核奧氏效應(yīng)和其組合。
經(jīng)包囊材料可如本文中所述包括多孔表面部分以允許超極化載劑通過所述部分。因 而，超極化載劑可通過表面部分到達(dá)核心部分。舉例來說，超極化載劑可包括氣態(tài)超極 化氙。根據(jù)另一個(gè)方面，核心部分可包括含有選自包括13C、 15N、 'H、 31P、 19F、 29Si 和其組合的群組的核的材料。
另外，可使經(jīng)包囊材料冷卻和/或經(jīng)受磁場以幫助誘導(dǎo)和/或維持超極化。優(yōu)選地， 將經(jīng)包囊材料冷卻到低于約100K、10K或1 K的溫度。磁場可(例如)具有超過10mT、 1 T或10T的最大強(qiáng)度。
必要時(shí)，可將經(jīng)包囊材料維持在低溫下且在磁場中延續(xù)一段時(shí)間，諸如在十分之一
秒與約一周之間。如本文中所述，經(jīng)包囊超極化材料可在容器中從第一位置傳輸?shù)降诙?br> 位置。在使用經(jīng)包囊超極化材料之前，首先可增加經(jīng)包囊材料的溫度以便避免超極化的顯著損失。隨后，可將經(jīng)包囊超極化材料引入到待分析的所關(guān)注區(qū)域中。舉例來說，可 產(chǎn)生所關(guān)注區(qū)域的磁共振圖像。作為另一個(gè)實(shí)例，可分析活體外或活體內(nèi)樣品的NMR譜。
應(yīng)了解，使用經(jīng)包囊材料的優(yōu)點(diǎn)是，超極化核可以最小超極化損失傳遞到活體內(nèi)所 要區(qū)域。詳細(xì)來說，通過使用排除氧或其它去極化元素的傳遞的包囊劑，經(jīng)包囊材料的 超極化可盡可能長地得到延長。已為活體內(nèi)使用所認(rèn)可的包囊材料是市售的。
根據(jù)優(yōu)選實(shí)施例，使用QRS來使經(jīng)包囊材料超極化。因此，將經(jīng)包囊材料暴露于 ^e來代替先前已超極化的不同材料，諸如氣體(例如'"Xe或其它)。優(yōu)選地，如本文 中所具體化并且如圖7 (A) -7 (F)中所述，經(jīng)包囊材料700具有多孔外殼部分710以 允許SHe通過所述部分。然而，應(yīng)認(rèn)識到，膠囊可能具有可超極化的表面部分和并非需 要提供的獨(dú)立核心部分。然而，如上文所述，表面部分仍然可允許氣體通過所述部分進(jìn) 入經(jīng)包囊材料的核心部分中。
藥劑為超極化膠囊和/或經(jīng)包囊材料，如圖7 (C)中所述，(例如)通過從含有有 益藥劑700的腔室730抽送所有其它氣體而在待超極化的結(jié)構(gòu)上形成至少一個(gè)3He單 層。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，如圖7(D)中所述，藥劑720可隨后冷凍并且遠(yuǎn)離聚合物殼710 收縮，從而留下間隙740。層710優(yōu)選可滲透液體SHe以允許^e的層圍繞藥劑720形 成。^e弛豫藥劑720中核以促進(jìn)超極化條件。隨后在低溫下，將藥劑720暴露于高磁 場歷時(shí)足以發(fā)生核超極化的時(shí)間。
如圖7 (F)中所述，藥劑700可隨后暴露于4He以從材料置換3He，因此保存材料 的超極化，但去除SHe。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，可將超極化材料維持在低溫下和/或在磁場中 延續(xù)一段時(shí)間。如本文中所述，以所述方式維持超極化材料促進(jìn)材料的儲存和/或傳輸， 并且最小化超極化從材料的損失歷經(jīng)顯著時(shí)期。必要時(shí)，經(jīng)超極化包囊材料/膠囊可如 本文中所述來增加溫度以便使用。優(yōu)選地，以將材料的超極化的顯著損失減至最少的方 式來增加經(jīng)包囊材料/膠囊的溫度。
應(yīng)了解，如上文所述并且如圖示中所示，本發(fā)明的組合物方法和系統(tǒng)提供呈新穎和 適用形式的超極化材料，以及促進(jìn)超極化材料的制造和超極化材料向終端用戶的傳遞。
對所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員而言將為明顯的是，可在不脫離本發(fā)明的主旨或范疇時(shí)，進(jìn)
行本發(fā)明的裝置和方法和組合物的各種修改及變化。舉例來說，應(yīng)了解可使本文中揭示
的任何溶液、懸浮液、乳液、膠體、復(fù)合材料等中的任何組分超極化。作為另一個(gè)實(shí)例，
可使所述混合物的多個(gè)組分超極化。此外，另外應(yīng)了解，任何所述材料都可至少經(jīng)由以
下技術(shù)來超極化(i)動(dòng)態(tài)核極化，(ii)核奧氏效應(yīng)，(ii)仲氫誘導(dǎo)的極化，(iii)使
58用強(qiáng)力環(huán)境，最優(yōu)選結(jié)合量子弛豫開關(guān)的超極化，(iv)通過將包含各種材料的粒子的 分子暴露于先前超極化氣體的超極化核而將超極化轉(zhuǎn)移到所述分子，和其組合。
本文中揭示的各種混合物中的組分的混合可如本文中所述，在誘導(dǎo)超極化之前或之 后進(jìn)行。因此，希望本發(fā)明包括在附加權(quán)利要求書和其等價(jià)物的范疇內(nèi)的修改和變化。
權(quán)利要求
1. 一種產(chǎn)生超極化材料的方法，其包含a)提供選自由(i)在標(biāo)準(zhǔn)條件下為液體的材料、(ii)在標(biāo)準(zhǔn)條件下為非惰性氣體的材料和其組合組成的群組的第一材料；b)增加所述第一材料的核超極化直到所述第一材料變?yōu)槌瑯O化材料；和c)將所述核超極化從所述第一材料轉(zhuǎn)移到第二材料。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中將所述第一材料與所述第二材料混合以產(chǎn)生選 自由(i)溶液、(ii)懸浮液、(iii)乳液、(iv)膠體和(V)復(fù)合材料組成的群組 的混合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中核超極化是通過將所述第一材料與所述第二材 料混合而從所述第一材料轉(zhuǎn)移到所述第二材料。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中促進(jìn)從所述第一材料到所述第二材料的所述核 超極化轉(zhuǎn)移是通過確保將所述第一材料和所述第二材料混合以提供所述第一材料 與所述第二材料之間的密切接觸。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中促進(jìn)從所述第一材料到所述第二材料的所述核 超極化轉(zhuǎn)移是通過將電磁能施加到所述第一材料和所述第二材料的混合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中從所述第一材料到所述第二材料的所述核超極 化轉(zhuǎn)移不包括將電磁能施加到所述第一材料和所述第二材料的混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中促進(jìn)從所述第一材料到所述第二材料的所述核 超極化轉(zhuǎn)移是通過熱混合。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中將所述第二材料溶解于所述第一材料中。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述核超極化是經(jīng)由電磁耦合從所述第一材料 轉(zhuǎn)移到所述第二材料。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述電磁耦合是由電磁脈沖序列來提供。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一材料和所述第二材料中的至少一種材 料適于活體外NMR分析。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述第一材料和所述第二材料中的至少一種材 ' 料包括選自由以下材料組成的群組的材料水、重水、丙酮-d6、乙醇-d6、乙腈-d3、甲酸-(12、苯-d6、甲醇-d4、氯仿-d卜硝基甲烷-d3、氧化氘、吡啶-ds、 二氯甲烷-d2、 1,1,2,2-四氯乙烷-d2、 二甲基甲酰胺-d7、四氫呋喃-ds、 二甲亞砜-d6、甲苯-d8、 1,4-二噁烷-d8、三氟乙酸-d,和其組合。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一材料和所述第二材料中的至少一種材 料包括適用于活體內(nèi)MRI研究的生理學(xué)上可容許的液體。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述第一材料和所述第二材料中的至少一種材 料包括選自由水、重水和其組合組成的群組的材料。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其另外包含進(jìn)行(i)對最接近所述目標(biāo)材料的區(qū)域 的分析(ii)或?qū)λ瞿繕?biāo)材料的分析。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述分析包括形成所關(guān)注區(qū)域的磁共振圖像。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述分析包括分析活體外或活體內(nèi)樣品的NMR 譜。
18. —種產(chǎn)生超極化材料的系統(tǒng)，其包含a) 用于提供選自由(i)在標(biāo)準(zhǔn)條件下為液體的材料、(ii)在標(biāo)準(zhǔn)條件下為非惰 性氣體的材料和其組合組成的群組的第一材料的構(gòu)件；b) 用于增加所述第一材料的核極化直到使其超極化的構(gòu)件；和c) 用于將所述核超極化從所述第一材料轉(zhuǎn)移到第二材料的構(gòu)件。
19. 一種產(chǎn)生超極化材料的方法，其包含a) 提供選自由(i)在標(biāo)準(zhǔn)條件下為液體的材料、(ii)在標(biāo)準(zhǔn)條件下為非惰性氣 體的材料和其組合組成的群組的第一材料；b) 提供選自由(i)在標(biāo)準(zhǔn)條件下為液體的材料、(ii)在標(biāo)準(zhǔn)條件下為非惰性 氣體的材料和其組合組成的群組的第二材料；和C)增加所述第二材料的核超極化直到所述第二材料變?yōu)槌瑯O化材料；和d) 將超極化從所述第二材料轉(zhuǎn)移到所述第一材料。
20. —種產(chǎn)生超極化材料的方法，其包含a) 提供選自由(i)在標(biāo)準(zhǔn)條件下為液體的材料、(ii)在標(biāo)準(zhǔn)條件下為固體的材 料和(iii)在標(biāo)準(zhǔn)條件下為非惰性氣體的材料和其組合組成的群組的第一材料；b) 提供第二材料；C)將所述第一材料和所述第二材料混合以形成混合物；和d)增加所述混合物的核超極化直到所述混合物變?yōu)槌瑯O化材料。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述混合物選自由(i)溶液、(ii)懸浮液、(iii) 乳液、(iv)膠體和(v)復(fù)合材料組成的群組。
22. —種方法，其包含a) 提供具有包括超極化材料的固體表面的物體；和b) 將超極化從所述超極化材料轉(zhuǎn)移到與所述固體表面接觸的流體。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述物體呈球形形狀。
24. —種用于轉(zhuǎn)移超極化的設(shè)備，其包含a) 包括超極化材料的表面；b) 用于引導(dǎo)流體與所述表面接觸的構(gòu)件；和c) 用于將超極化從所述表面轉(zhuǎn)移到所述流體的構(gòu)件。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的設(shè)備，其中所述表面包含多個(gè)球形物體。
26，根據(jù)權(quán)利要求24所述的設(shè)備，其中所述表面包括選自由l3C、 l5N、 'H、 31P、 19F、29Si和其組合組成的群組的材料。
27，根據(jù)權(quán)利要求24所述的設(shè)備，其中所述流體是液體。
28. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的設(shè)備，其中所述流體選自由以下組成的群組水、重水、丙酮-(16、乙醇-d6、乙腈-d3、甲酸-d2、苯-(16、甲醇-d4、氯仿-d,、硝基甲烷-d3、氧 化氘、吡啶-ds、 二氯甲垸-d2、 1，1，2,2-四氯乙烷-d2、 二甲基甲酰胺-d7、四氫呋喃-ds、 二甲亞砜-d6、甲苯-ds、 1，4-二噁垸-ds、三氟乙酸-d,和其組合。
29. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的設(shè)備，其中所述流體是氣體。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的設(shè)備，其中所述氣體適用于吸入療法。
31. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的設(shè)備，其中所述氣體選自由空氣、氮?dú)狻⒍趸?、氙?3He和其組合組成的群組。
32. —種產(chǎn)生超極化材料的方法，其包含a) 提供溶劑；b) 使所述溶劑超極化；和c) 將超極化從所述溶劑轉(zhuǎn)移到目標(biāo)材料。
33. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中將所述溶劑與目標(biāo)材料混合以產(chǎn)生選自由(i) 溶液、(ii)懸浮液、(iii)乳液、(iv)膠體和(v)復(fù)合材料組成的群組的混合物。
34. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其另外包含使所述目標(biāo)材料超極化。
35. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中通過將所述目標(biāo)材料與所述溶劑混合來使所述 目標(biāo)材料超極化。
36. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中將所述目標(biāo)材料溶解于所述溶劑中。
37. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中經(jīng)由電磁耦合使所述目標(biāo)材料超極化。
38. 根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述電磁耦合由電磁脈沖序列提供。
39. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述溶劑包括適合于活體外NMR分析的液體。
40. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述溶劑包括選自由以下組成的群組的材料水、重水、丙酮-d6、乙醇-(16、乙腈-(13、甲酸-d2、苯-d6、甲醇-(14、氯仿-d卜硝基 甲垸-d3、氧化氘、吡啶-ds、 二氯甲烷-d2、 U,2，2-四氯乙垸-d2、 二甲基甲酰胺-d7、 四氫呋喃-d8、 二甲亞砜-d6、甲苯-ds、 1,4-二噁垸-ds、三氟乙酸-d,和其組合。
41. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述溶劑包括適用于活體內(nèi)MRI研究的生理 學(xué)上可容許的液體。
42. 根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述溶劑包括選自由水、重水和其組合組成的 群組的材料。
43. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其另外包含執(zhí)行(i)對最接近所述目標(biāo)材料的區(qū)域 的分析(ii)或?qū)λ瞿繕?biāo)材料的分析。
44. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述分析包括形成患者的磁共振圖像。
45. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述分析包括分析活體外或活體內(nèi)樣品的NMR 譜。
46. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其另外包含將所述溶劑凝固成粉末形式。
47. 根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述溶劑是在使所述溶劑超極化之前凝固。
48. 根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述經(jīng)凝固溶劑使用選自由以下組成的群組的 技術(shù)來超極化(i)動(dòng)態(tài)核極化，(ii)核奧氏效應(yīng)(NuclearOverhauser effect), (ii) 仲氫誘導(dǎo)的極化，(iii)使用量子弛豫開關(guān)(quantum relaxation switch)的超極化， (iv)通過將所述溶劑的分子暴露于先前超極化氣體的超極化核而將超極化轉(zhuǎn)移到 所述分子，和其組合。
49. 根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述溶劑是在使所述溶劑超極化之后凝周。
50. 根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中超極化是通過使所述目標(biāo)材料流經(jīng)所述超極化 溶劑而轉(zhuǎn)移到所述目標(biāo)材料。
51. —種產(chǎn)生超極化材料的方法，其包含a) 提供介質(zhì)；b) 提供第二材料；和c) 增加所述第二材料的核超極化直到所述第二材料變?yōu)槌瑯O化材料；d) 將所述介質(zhì)和所述第二材料混合以形成選自由(i)懸浮液、(ii)乳液、(iii) 膠體和(W)復(fù)合材料組成的群組的混合物；和e) 將超極化從所述第二材料轉(zhuǎn)移到所述溶劑。
52. 根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述混合物是懸浮液。
53. —種產(chǎn)生超極化材料的方法，其包含a) 提供溶劑；b) 提供第二材料；C)將所述第一材料和所述第二材料混合以形成混合物；和d)增加所述混合物的核超極化直到所述混合物變?yōu)槌瑯O化材料。
54. 根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述混合物選自由(i)溶液、(ii)懸浮液、(iii) 乳液、(iv)膠體和(v)復(fù)合材料組成的群組。
55. —種產(chǎn)生超極化材料的系統(tǒng)，其包含a) 用于提供溶劑的構(gòu)件；b) 用于使所述溶劑超極化的構(gòu)件；和c) 用于將超極化從所述溶劑轉(zhuǎn)移到目標(biāo)材料的構(gòu)件。
56. —種使溶劑超極化的方法，其中所述溶劑的分子是經(jīng)由選自由以下組成的群組的 技術(shù)來超極化(i)動(dòng)態(tài)核極化，(ii)核奧氏效應(yīng)，(ii)仲氫誘導(dǎo)的極化，(iii) 使用量子弛豫開關(guān)的超極化，(iv)通過將所述溶劑的分子暴露于先前超極化氣體 的超極化核而將超極化轉(zhuǎn)移到所述分子，和其組合。
57. 根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述溶劑包括適合于活體外NMR分析的液體。
58. 根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中所述溶劑包括選自由以下組成的群組的材料水、重水、丙酮-d6、乙醇-d6、乙腈-(13、甲酸-d2、苯-d6、甲醇-d4、氯仿-d卜硝基 甲垸-cb、氧化氘、吡啶-ds、 二氯甲烷-cb、 U,2,2-四氯乙烷-d2、 二甲基甲酰胺-d7、 四氫呋喃-d8、 二甲亞砜-d6、甲苯-ds、 1,4-二噁垸-ds、三氟乙酸-d,和其組合。
59. 根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述溶劑包括適用于活體內(nèi)MRI研究的生理 學(xué)上可容許的液體。
60. 根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述溶劑包括選自由水、重水和其組合組成的 群組的材料。
61. 根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其另外包含在超極化之前，將所述溶劑安排成高表 面積組態(tài)。
62. 根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中在超極化之前，通過將所述溶劑分配到高表面 積基材上而將所述溶劑安排成高表面積組態(tài)。
63. 根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其另外包含清潔所述高表面積基材的表面的磁性雜 質(zhì)。
64. 根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法:
65. 根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法,
66. 根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法: 氣相二氧化硅(fumed silica)、 和其組合組成的群組。
67. 根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法: 卻。
68. 根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法, 低于約100K的溫度。
69. 根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法, 低于約80K的溫度。
70. 根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法, 低于約60K的溫度。
71. 根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法, 低于約40K的溫度。
72. 根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法, 低于約20K的溫度。
73. 根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法, 低于約10K的溫度。
74. 根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法, 低于約5K的溫度。
75. 根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法: 低于約1K的溫度。
76. 根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法: 化。
77. 根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法
78. 根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法:
79. 根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法
80. 根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法:
81. 根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法
82. 根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法其中所述磁性雜質(zhì)包括氧基團(tuán)。 其中所述高表面積基材是磁性惰性基材。 其中所述高表面積基材選自由氣凝膠材料、玻璃珠、 碳納米結(jié)構(gòu)、硅納米纖維、膨脹碳(exfoliated carbon)其另外包含在使所述溶劑超極化之前將所述溶劑冷其中在使所述溶劑超極化之前，將所述溶劑冷卻到其中在使所述溶劑超極化之前，將所述溶劑冷卻到其中在使所述溶劑超極化之前，將所述溶劑冷卻到其中在使所述溶劑超極化之前，將所述溶劑冷卻到其中在使所述溶劑超極化之前，將所述溶劑冷卻到其中在使所述溶劑超極化之前，將所述溶劑冷卻到其中在使所述溶劑超極化之前，將所述溶劑冷卻到其中在使所述溶劑超極化之前，將所述溶劑冷卻到其中將所述溶劑暴露于磁場以促進(jìn)所述溶劑的超極其中所述磁場的強(qiáng)度大于約10mT。 其中所述磁場的強(qiáng)度大于約0.5 T。 其中所述磁場的強(qiáng)度大于約1.0 T。 其中所述磁場的強(qiáng)度大于約2.0 T。 其中所述磁場的強(qiáng)度大于約5.0T。 其中所述磁場的強(qiáng)度大于約10.0T。
83. 根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法，其中所述磁場的強(qiáng)度大于約15.0T。
84. 根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法，其中所述磁場的強(qiáng)度大于約20.0T。
85. 根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法，其中所述磁場的強(qiáng)度大于約25.0T。
86. 根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其另外包含將所述溶劑暴露于氦以促進(jìn)所述溶劑的 超極化。
87. 根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述氦包括^e。
88. 根據(jù)權(quán)利要求87所述的方法，其中使所述溶劑暴露于足量31^以使JHe單層形成 在所述溶劑上。
89. 根據(jù)權(quán)利要求88所述的方法，其中將所述溶劑在冷卻溫度下、在磁場中維持一段 足以允許所述溶劑的大部分弛豫成超極化狀態(tài)的時(shí)間。
90. 根據(jù)權(quán)利要求89所述的方法，其中所述時(shí)期是約一小時(shí)。
91. 根據(jù)權(quán)利要求89所述的方法，其中所述方法是約5分鐘。
92. 根據(jù)權(quán)利要求89所述的方法，其另外包含將所述溶劑暴露于41^以從所述溶劑置 換所述3He。
93. 根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其另外包含增加所述超極化溶劑的溫度。
94. 根據(jù)權(quán)利要求93所述的方法，其中所述超極化溶劑的溫度是在磁場存在下增加。
95. 根據(jù)權(quán)利要求94所述的方法，其中所述超極化溶劑的溫度是在具有大于約l.O高 斯(Gauss)的強(qiáng)度的磁場存在下增加。
96. 根據(jù)權(quán)利要求94所述的方法，其中所述超極化溶劑的溫度是在具有大于約l.O泰 斯拉(Tesla)的強(qiáng)度的磁場存在下增加。
97. 根據(jù)權(quán)利要求94所述的方法，其中所述超極化溶劑的溫度是在具有大于約10.0 泰斯拉的強(qiáng)度的磁場存在下增加。
98. 根據(jù)權(quán)利要求94所述的方法，其另外包含從高表面積基材洗提所述超極化溶劑。
99. 根據(jù)權(quán)利要求93所述的方法，其中所述溶劑是在足以避免超極化的顯著損失的時(shí) 間內(nèi)增加溫度。
100. 根據(jù)權(quán)利要求93所述的方法，其中將所述溶劑增加到室溫。
101. 根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中通過將所述溶劑轉(zhuǎn)化成細(xì)分散形式而將所述溶 劑安排成高表面積組態(tài)。
102. 根據(jù)權(quán)利要求101所述的方法，其中將所述溶劑轉(zhuǎn)化成粉末。
103. 根據(jù)權(quán)利要求102所述的方法，其中通過霧化和冷凍所述溶劑而將所述溶劑轉(zhuǎn)化 成粉末。
104. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的方法，其另外包含將所述溶劑維持在低溫及磁場中延續(xù)一 段時(shí)間。
105. 根據(jù)權(quán)利要求104所述的方法，其中所述延續(xù)一段時(shí)間在約十分之一秒與約一周 之間。
106. 根據(jù)權(quán)利要求104所述的方法，其另外包含在容器中將所述超極化溶劑從第一位 置傳輸?shù)降诙恢谩?br> 107. 根據(jù)權(quán)利要求106所述的方法，其另外包含將超極化從所述超極化溶劑轉(zhuǎn)移到待 分析的材料。
108. 根據(jù)權(quán)利要求106所述的方法，其另外包含將所述超極化溶劑與另外的未極化溶 劑混合以形成溶劑混合物。
109.根據(jù)權(quán)利要求108所述的方法，其另外包含將所述溶劑混合物傳遞到待分析的所 關(guān)注區(qū)域的步驟。
110. 根據(jù)權(quán)利要求109所述的方法，其另外包含產(chǎn)生所述所關(guān)注區(qū)域的磁共振圖像。
111. 根據(jù)權(quán)利要求109所述的方法，其另外包含測量所述所關(guān)注區(qū)域的NMR譜。
112. —種超極化溶劑，其是根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法制造。
113. —種使溶劑超極化的系統(tǒng)，其包含用于使溶劑的分子超極化的構(gòu)件，其中所述用 于超極化的構(gòu)件使用選自由以下組成的群組的技術(shù)來使所述溶劑的分子超極化 (i)動(dòng)態(tài)核極化，(ii)核奧氏效應(yīng)，(ii)仲氫誘導(dǎo)的極化，(iii)使用量子弛豫開 關(guān)的超極化，(iv)通過將所述溶劑的分子暴露于先前超極化氣體的超極化核而將 超極化轉(zhuǎn)移到所述分子，和其組合。
114. 根據(jù)權(quán)利要求113所述的系統(tǒng)，其另外包含用于將所述超極化溶液從第一位置傳 輸?shù)降诙恢玫臉?gòu)件。
115. —種制造超極化懸浮液的方法，其包含a) 提供超極化材料；和b) 將所述超極化材料分散在介質(zhì)中以產(chǎn)生超極化懸浮液。
116. 根據(jù)權(quán)利要求115所述的方法，其中所述超極化材料是使用選自由以下組成的群 組的技術(shù)來超極化(i)動(dòng)態(tài)核極化，(ii)核奧氏效應(yīng)，(ii)仲氫誘導(dǎo)的極化，(iii) 使用量子弛豫開關(guān)的超極化，(iv)通過將所述材料的分子暴露于先前超極化氣體 的超極化核而將超極化轉(zhuǎn)移到所述分子，和其組合。
117. 根據(jù)權(quán)利要求116所述的方法，其中所述超極化材料具有小于約一千微米的直徑。
118. 根據(jù)權(quán)利要求116所述的方法，其中所述超極化材料具有小于約一百微米的直徑。
119. 根據(jù)權(quán)利要求116所述的方法，其中所述超極化材料具有小于約IO微米的直徑。
120. 根據(jù)權(quán)利要求116所述的方法，其中所述超極化材料具有小于約5微米的直徑。
121. 根據(jù)權(quán)利要求116所述的方法，其中所述超極化材料具有小于約一微米的直徑。
122. 根據(jù)權(quán)利要求120所述的方法，其中所述材料是使用量子弛豫開關(guān)來超極化。
123. 根據(jù)權(quán)利要求115所述的方法，其中所述介質(zhì)是生理學(xué)上可容許的介質(zhì)。
124. 根據(jù)權(quán)利要求115所述的方法，其中所述分散步驟在磁場存在下發(fā)生。
125. 根據(jù)權(quán)利要求124所述的方法，其中所述磁場具有超過l.O高斯的場強(qiáng)。
126. 根據(jù)權(quán)利要求U5所述的方法，其中所述介質(zhì)選自由(i)固體、(ii)液體和(Hi) 氣體組成的群組。
127. 根據(jù)權(quán)利要求126所述的方法，其中所述介質(zhì)是空氣。
128. —種進(jìn)行MR研究的方法，其包含將根據(jù)權(quán)利要求127所述的方法制備的超極化 懸浮液引入所關(guān)注的區(qū)域中。
129. —種超極化懸浮液，其是根據(jù)權(quán)利要求115所述的方法制造。
130. —種制造超極化懸浮液的系統(tǒng)，其包含-a) 用于提供超極化材料的構(gòu)件；和b) 用于將所述超極化材料分散在介質(zhì)中以產(chǎn)生超極化懸浮液的構(gòu)件。
131. 根據(jù)權(quán)利要求130所述的系統(tǒng)，其另外包含用于將所述超極化懸浮液從第一位置 傳輸?shù)降诙恢玫臉?gòu)件。
132. —種產(chǎn)生超極化懸浮液的方法，其包含a) 提供第一材料；b) 提供介質(zhì)；和c) 增加所述介質(zhì)的核超極化直到所述介質(zhì)變?yōu)槌瑯O化介質(zhì)；和d) 將所述第一材料分散到所述介質(zhì)中以形成懸浮液。
133. 根據(jù)權(quán)利要求132所述的方法，其另外包含將超極化從所述介質(zhì)轉(zhuǎn)移到所述第一 材料。
134. —種產(chǎn)生超極化懸浮液的方法，其包含a) 提供第一材料；b) 提供介質(zhì)；C)將所述第一材料分散到所述介質(zhì)中以形成懸浮液；和d)增加所述懸浮液的核超極化直到所述懸浮液變?yōu)槌瑯O化懸浮液。
135. —種制造超極化乳液的方法，其包含a) 提供超極化材料；和b) 將所述超極化材料與介質(zhì)混合以產(chǎn)生超極化乳液。
136. 根據(jù)權(quán)利要求135所述的方法，其中所述超極化材料是使用選自由以下組成的群組的技術(shù)來超極化(i)動(dòng)態(tài)核極化，(ii)核奧氏效應(yīng)，(ii)仲氫誘導(dǎo)的極化，(iii) 使用量子弛豫開關(guān)的超極化，(iv)通過將所述材料的分子暴露于先前超極化氣體的超極化核而將超極化轉(zhuǎn)移到所述分子，和其組合。
137. 根據(jù)權(quán)利要求135所述的方法，其中所述介質(zhì)是生理學(xué)上可容許的介質(zhì)。
138. 根據(jù)權(quán)利要求135所述的方法，其中所述混合步驟在磁場存在下發(fā)生。
139. 根據(jù)權(quán)利要求138所述的方法，其中所述混合步驟在具有至少約l.O高斯的強(qiáng)度的 磁場中發(fā)生。
140. 根據(jù)權(quán)利要求135所述的方法，其中所述混合步驟在使所述超極化材料和所述介 質(zhì)均呈液體形式的溫度下發(fā)生。
141. 一種超極化乳液，其是根據(jù)權(quán)利要求135所述的方法制造。
142. —種制造超極化乳液的系統(tǒng)，其包含a) 用于提供超極化材料的構(gòu)件；和b) 用于將所述超極化材料與介質(zhì)混合以產(chǎn)生超極化乳液的構(gòu)件。
143. 根據(jù)權(quán)利要求142所述的系統(tǒng)，其另外包含用于將所述超極化乳液從第一位置傳 輸?shù)降诙恢玫臉?gòu)件。
144. 一種產(chǎn)生超極化乳液的方法，其包含a) 提供第一材料；b) 提供介質(zhì)；和C)增加所述介質(zhì)的核超極化直到所述介質(zhì)變?yōu)槌瑯O化介質(zhì)；和d)將所述第一材料與所述介質(zhì)混合以形成乳液。
145. 根據(jù)權(quán)利要求144所述的方法，其另外包含將超極化從所述介質(zhì)轉(zhuǎn)移到所述第一 材料。
146. —種產(chǎn)生超極化乳液的方法，其包含a) 提供第一材料；b) 提供介質(zhì)；C)將所述第一材料與所述介質(zhì)混合以形成乳液；和d)增加所述乳液的核超極化直到所述乳液變?yōu)槌瑯O化乳液。
147. —種制造超極化膠體的方法，其包含a) 提供超極化材料；和b) 將所述超極化材料與介質(zhì)混合以產(chǎn)生超極化膠體。
148. 根據(jù)權(quán)利要求147所述的方法，其中所述超極化材料是使用選自由以下組成的群 組的技術(shù)來超極化(i)動(dòng)態(tài)核極化，(ii)核奧氏效應(yīng)，(ii)仲氫誘導(dǎo)的極化，(iii) 使用量子弛豫開關(guān)的超極化，(iv)通過將所述材料的分子暴露于先前超極化氣體的超極化核而將超極化轉(zhuǎn)移到所述分子，和其組合。
149. 根據(jù)權(quán)利要求147所述的方法，其中所述介質(zhì)是生理學(xué)上可容許的介質(zhì)。
150. 根據(jù)權(quán)利要求147所述的方法，其中所述混合步驟在磁場存在下發(fā)生。
151. 根據(jù)權(quán)利要求150所述的方法，其中所述混合步驟在具有至少約1.0高斯的強(qiáng)度的 磁場中發(fā)生。
152. 根據(jù)權(quán)利要求147所述的方法，其中所述混合步驟在使所述超極化材料和所述介 質(zhì)均呈液體形式的溫度下發(fā)生。
153. —種超極化膠體，其是根據(jù)權(quán)利要求147所述的方法制造。
154. --種制造超極化膠體的系統(tǒng)，其包含a) 用于提供超極化材料的構(gòu)件；和b) 用于將所述超極化材料與介質(zhì)混合以產(chǎn)生超極化膠體的構(gòu)件。
155. 根據(jù)權(quán)利要求154所述的系統(tǒng)，其另外包含用于將所述超極化膠體從第一位置傳 輸?shù)降诙恢玫臉?gòu)件。
156. —種產(chǎn)生超極化膠體的方法，其包含a) 提供第一材料；b) 提供介質(zhì)；和c) 增加所述介質(zhì)的核超極化直到所述介質(zhì)變?yōu)槌瑯O化介質(zhì)；和d) 將所述第一材料與所述介質(zhì)混合以形成膠體。
157. 根據(jù)權(quán)利要求156所述的方法，其另外包含將超極化從所述介質(zhì)轉(zhuǎn)移到所述第一 材料。
158. —種產(chǎn)生超極化膠體的方法，其包含a) 提供第一材料；b) 提供介質(zhì)；c) 將所述第一材料與所述介質(zhì)混合以形成膠體；和d) 增加所述膠體的核超極化直到所述膠體變?yōu)槌瑯O化膠體。
159. —種制造超極化復(fù)合材料的方法，其包含a) 提供超極化材料；和b) 將所述超極化材料與第二材料混合以產(chǎn)生超極化復(fù)合材料。
160. 根據(jù)權(quán)利要求159所述的方法，其中所述超極化材料是使用選自由以下組成的群 組的技術(shù)來超極化(i)動(dòng)態(tài)核極化，(ii)核奧氏效應(yīng)，(ii)仲氫誘導(dǎo)的極化，(Hi) 使用量子弛豫開關(guān)的超極化，(iv)通過將所述材料的分子暴露于先前超極化氣體 的超極化核而將超極化轉(zhuǎn)移到所述分子，和其組合。
161. 根據(jù)權(quán)利要求159所述的方法，其中所述第二材料是生理學(xué)上可容許的介質(zhì)。
162. 根據(jù)權(quán)利要求159所述的方法，其中所述混合步驟在磁場存在下發(fā)生。
163. 根據(jù)權(quán)利要求162所述的方法，其中所述混合步驟在具有至少約l.O高斯的強(qiáng)度的 磁場中發(fā)生。
164. 根據(jù)權(quán)利要求159所述的方法，其中所述超極化材料選自由(i)固體材料、(ii) 液體材料、(iii)氣態(tài)材料和其組合組成的群組。
165. 根據(jù)權(quán)利要求161所述的方法，其中所述第二材料選自由水和鹽水溶液組成的群 組。
166. —種超極化復(fù)合材料，其是根據(jù)權(quán)利要求159所述的方法制造。
167. —種制造超極化復(fù)合材料的系統(tǒng)，其包含a) 用于提供超極化材料的構(gòu)件；和b) 用于將所述超極化材料與第二材料混合以產(chǎn)生超極化復(fù)合材料的構(gòu)件。
168. 根據(jù)權(quán)利要求167所述的系統(tǒng)，其另外包含用于將所述超極化復(fù)合材料從第一位 置傳輸?shù)降诙恢玫臉?gòu)件。
169. 根據(jù)權(quán)利要求167所述的系統(tǒng)，其中所述超極化材料選自由(i)固體材料、(ii) 液體材料、(iii)氣態(tài)材料和其組合組成的群組。
170. —種產(chǎn)生超極化復(fù)合材料的方法，其包含a) 提供第一材料；b) 提供第二材料；和C)增加所述第二材料的核超極化直到所述第二材料變?yōu)槌瑯O化材料；和d)將所述第一材料與所述第二材料混合以形成復(fù)合材料。
171. 根據(jù)權(quán)利要求170所述的方法，其另外包含將超極化從所述第二材料轉(zhuǎn)移到所述 第一材料。
172. —種產(chǎn)生超極化復(fù)合材料的方法，其包含a)提供第一材料；b) 提供第二材料；c) 將所述第一材料與所述第二材料混合以形成復(fù)合材料；和d) 增加所述復(fù)合材料的核超極化直到所述復(fù)合材料變?yōu)槌瑯O化材料。
173. —種有益藥劑，其包含由多孔包囊介質(zhì)(encapsulating medium)包圍的超極化核 心材料。
174. 根據(jù)權(quán)利要求173所述的有益藥劑，其中所述包囊介質(zhì)的孔隙(porosity)大體上 允許氣體通過所述包囊介質(zhì)到達(dá)所述核心材料。
175. 根據(jù)權(quán)利要求174所述的有益藥劑，其中所述包囊介質(zhì)的孔隙大體上允許氦通過 所述包囊介質(zhì)。
176. 根據(jù)權(quán)利要求174所述的有益藥劑，其中所述包囊介質(zhì)的孔隙大體上允許氤通過 所述包囊介質(zhì)。
177. 根據(jù)權(quán)利要求175所述的有益藥劑，其中所述包囊介質(zhì)的孔隙大體上阻止比氦大 的氣體分子通過所述包囊介質(zhì)。
178. 根據(jù)權(quán)利要求173所述的有益藥劑，其中所述超極化核心材料具有相對較長的自 旋-晶格弛豫時(shí)間。
179. 根據(jù)權(quán)利要求173所述的有益藥劑，其中所述超極化核心材料包括選自由13C、15N、 'H、 31P、 l9F、 "Si和其組合組成的群組的材料。
180. 根據(jù)權(quán)利要求173所述的有益藥劑，其中所述包囊介質(zhì)包括聚合材料。
181. 根據(jù)權(quán)利要求180所述的有益藥劑，其中所述聚合材料包括選自由聚四氟乙烯、 聚(乳酸-乙醇酸共聚物)、聚酐、聚原酸酯、聚乙烯醇和其組合組成的群組的材料。
182. 根據(jù)權(quán)利要求173所述的有益藥劑，其中將所述有益藥劑改造并且構(gòu)造為大體上 在低于IOK的溫度下維持其結(jié)構(gòu)完整性。
183. 根據(jù)權(quán)利要求173所述的有益藥劑，其中將所述有益藥劑改造并且構(gòu)造為大體上 在低于1K的溫度下維持其結(jié)構(gòu)完整性。
184. 根據(jù)權(quán)利要求173所述的有益藥劑，其中所述包囊材料包括超極化材料。
185. 根據(jù)權(quán)利要求173所述的有益藥劑，其中所述超極化核心材料包括在標(biāo)準(zhǔn)條件下 為固體的材料。
186. 根據(jù)權(quán)利要求173所述的有益藥劑，其中所述超極化核心材料包括在標(biāo)準(zhǔn)條件下 為液體的材料。
187. 根據(jù)權(quán)利要求173所述的有益藥劑，其中所述超極化核心材料包括在標(biāo)準(zhǔn)條件下 為氣態(tài)的材料。
188. 根據(jù)權(quán)利要求173所述的有益藥劑，其中所述有益藥劑是以具有在約0.001微米與約IOO微米之間的平均直徑的膠囊形式來提供。
189. 根據(jù)權(quán)利要求173所述的有益藥劑，其中所述有益藥劑是以具有在約0.001微米與約IO微米之間的平均直徑的膠囊形式來提供。
190. 根據(jù)權(quán)利要求173所述的有益藥劑，其中所述有益藥劑另外包含以最接近所述包囊介質(zhì)的方式布置的功能元素，將所述功能元素改造并且構(gòu)造為促進(jìn)使用時(shí)的有益結(jié)果。
191. 根據(jù)權(quán)利要求190所述的有益藥劑，其中所述功能元素優(yōu)先結(jié)合具有特定生物活性的區(qū)域。
192. 根據(jù)權(quán)利要求190所述的有益藥劑，其中將所述功能元素改造并且構(gòu)造為尋求執(zhí)行特定生物功能的組織。
193. 根據(jù)權(quán)利要求190所述的有益藥劑，其中所述功能元素包括蛋白質(zhì)。
194. 根據(jù)權(quán)利要求190所述的有益藥劑，其中所述功能元素包括mRNA。
195. 根據(jù)權(quán)利要求190所述的有益藥劑，其中所述功能元素包括基因探針。
196. —種有益藥劑，其包含由包囊介質(zhì)包圍的超極化核心材料，其中所述超極化核心材料包括選自由(i)液體材料、(ii)固體材料、(iii)分散有固體材料的氣態(tài)材料、(iv)分散有液體材料的氣態(tài)材料和其組合組成的群組的材料。
197. 根據(jù)權(quán)利要求196所述的有益藥劑，其中所述包囊介質(zhì)是多孔的。
198. 根據(jù)權(quán)利要求197所述的有益藥劑，其中所述包囊介質(zhì)的孔隙大體上允許氙通過所述包囊介質(zhì)到達(dá)所述核心材料。
199. 根據(jù)權(quán)利要求198所述的有益藥劑，其中所述包囊介質(zhì)的孔隙大體上允許氦通過所述包囊介質(zhì)。
200. 根據(jù)權(quán)利要求199所述的有益藥劑，其中所述包囊介質(zhì)的孔隙大體上阻止比氦大的氣體分子通過所述包囊介質(zhì)。
201. 根據(jù)權(quán)利要求196所述的有益藥劑，其中所述超極化核心材料具有相對較長的自旋-晶格弛豫時(shí)間。
202. 根據(jù)權(quán)利要求196所述的有益藥劑，其中所述超極化核心材料包括選自由13C、15N、'H、 31P、 19F、 "Si和其組合組成的群組的材料。
203. 根據(jù)權(quán)利要求196所述的有益藥劑，其中所述包囊介質(zhì)包括聚合材料。
204. 根據(jù)權(quán)利要求203所述的有益藥劑，其中所述聚合材料包括選自由聚四氟乙烯、聚(乳酸-乙醇酸共聚物)、聚酐、聚原酸酯、聚乙烯醇和其組合組成的群組的材料。
205. 根據(jù)權(quán)利要求196所述的有益藥劑，其中將所述有益藥劑改造并且構(gòu)造為大體上在低于IOOK的溫度下維持其結(jié)構(gòu)完整性。
206. 根據(jù)權(quán)利要求205所述的有益藥劑，其中將所述有益藥劑改造并且構(gòu)造為大體上在低于10 K的溫度下維持其結(jié)構(gòu)完整性。
207. 根據(jù)權(quán)利要求206所述的有益藥劑，其中將所述有益藥劑改造并且構(gòu)造為大體上在低于1K的溫度下維持其結(jié)構(gòu)完整性。
208. 根據(jù)權(quán)利要求196所述的有益藥劑，其中所述包囊材料包括超極化材料。
209. 根據(jù)權(quán)利要求196所述的有益藥劑，其中所述有益藥劑包含可為活體內(nèi)使用所接受的材料。
210. 根據(jù)權(quán)利要求196所述的有益藥劑，其中所述有益藥劑是以具有在約0.001微米與約IOO微米之間的平均直徑的膠囊形式來提供。
211. 根據(jù)權(quán)利要求196所述的有益藥劑，其中所述有益藥劑是以具有在約0.001微米與約IO微米之間的平均直徑的膠囊形式來提供。
212. 根據(jù)權(quán)利要求196所述的有益藥劑，其中所述有益藥劑另外包含以最接近所述包囊介質(zhì)的方式布置的功能元素，將所述功能元素改造并且構(gòu)造為促進(jìn)使用時(shí)的有益結(jié)果。
213. 根據(jù)權(quán)利要求212所述的有益藥劑，其中所述功能元素優(yōu)先結(jié)合具有特定生物活性的區(qū)域。
214. 根據(jù)權(quán)利要求212所述的有益藥劑，其中將所述功能元素改造并且構(gòu)造為尋求執(zhí)行特定生物功能的組織。
215. 根據(jù)權(quán)利要求212所述的有益藥劑，其中所述功能元素包括蛋白質(zhì)。
216. 根據(jù)權(quán)利要求212所述的有益藥劑，其中所述功能元素包括mRNA。
217. 根據(jù)權(quán)利要求212所述的有益藥劑，其中所述功能元素包括基因探針。
218. 根據(jù)權(quán)利要求196所述的有益藥劑，其中所述包囊介質(zhì)包括脂質(zhì)體。
219. 根據(jù)權(quán)利要求218所述的有益藥劑，其中所述脂質(zhì)體的材料至少部分地經(jīng)超極化。
220. —種提供超極化材料的試劑盒，其包含a) 至少一種經(jīng)包囊材料，其具有i) 包括具有相對較長的自旋-晶格弛豫時(shí)間的材料的核心材料；和ii) 包圍所述核心材料的包囊介質(zhì)；和b) 用于促進(jìn)所述經(jīng)包囊材料的超極化的說明書。
221. 根據(jù)權(quán)利要求220所述的試劑盒，其中所述包囊介質(zhì)為多孔的。
222. 根據(jù)權(quán)利要求221所述的試劑盒，其中所述包囊介質(zhì)的孔隙大體上允許氣體通過所述包囊介質(zhì)到達(dá)所述核心材料。
223. 根據(jù)權(quán)利要求222所述的試劑盒，其中所述包囊介質(zhì)的孔隙大體上允許氦通過所述包囊介質(zhì)。
224. 根據(jù)權(quán)利要求223所述的試劑盒，其中所述包囊介質(zhì)的孔隙大體上阻止比氦大的氣體分子通過所述包囊介質(zhì)。
225. 根據(jù)權(quán)利要求220所述的試劑盒，其中所述核心材料包括選自由13C、 15N、 'H、31P、 l9F、 "Si和其組合組成的群組的材料。
226. 根據(jù)權(quán)利要求220所述的試劑盒，其中所述包囊介質(zhì)包括聚合材料。
227. 根據(jù)權(quán)利要求226所述的試劑盒，其中所述聚合材料包括選自由聚四氟乙烯、聚(乳酸-乙醇酸共聚物)、聚酐、聚原酸酯、聚乙烯醇和其組合組成的群組的材料。
228. 根據(jù)權(quán)利要求220所述的試劑盒，其中將有益藥劑改造并且構(gòu)造為大體上在低于100 K的溫度下維持其結(jié)構(gòu)完整性。
229. 根據(jù)權(quán)利要求228所述的試劑盒，其中將所述有益藥劑改造并且構(gòu)造為大體上在超過10 mT的磁場存在下維持其結(jié)構(gòu)完整性。
230. 根據(jù)權(quán)利要求220所述的試劑盒，其中所述包囊材料包括具有相對較長的自旋-晶格弛豫時(shí)間的材料。
231. 根據(jù)權(quán)利要求220所述的試劑盒，其中所述核心材料包括在標(biāo)準(zhǔn)條件下為固體的材料。
232. 根據(jù)權(quán)利要求220所述的試劑盒，其中所述核心材料包括在標(biāo)準(zhǔn)條件下為液體的材料。
233. 根據(jù)權(quán)利要求220所述的試劑盒，其中所述核心材料包括在標(biāo)準(zhǔn)條件下為氣態(tài)的材料。
234. 根據(jù)權(quán)利要求220所述的試劑盒，其中所述說明書描述如何使用量子弛豫開關(guān)來促進(jìn)所述經(jīng)包囊材料的超極化。
235. 根據(jù)權(quán)利要求220所述的試劑盒，其中所述說明書描述如何通過將超極化從超極化載劑轉(zhuǎn)移到所述核心材料來促進(jìn)所述經(jīng)包囊材料的超極化。
236. 根據(jù)權(quán)利要求220所述的試劑盒，其中所述說明書描述如何通過使用量子弛豫開關(guān)使所述核心材料超極化來促進(jìn)所述經(jīng)包囊材料的超極化。
237. 根據(jù)權(quán)利要求235所述的試劑盒，其中所述核心材料是使用選自由以下組成的群組的技術(shù)來超極化(i)動(dòng)態(tài)核極化，(ii)核奧氏效應(yīng)，(ii)仲氫誘導(dǎo)的極化，(iii)使用量子弛豫開關(guān)的超極化，.(iv)通過將所述核心材料的分子暴露于先前超極化 氣體的超極化核而將超極化轉(zhuǎn)移到所述分子，和其組合。
238. —種制備和提供超極化經(jīng)包囊材料的方法，其包含a) 提供經(jīng)包囊材料； b) 使超極化載劑超極化；和C)將所述經(jīng)包囊材料暴露于所述超極化載劑；d)將超極化從所述超極化載劑轉(zhuǎn)移到所述經(jīng)包囊材料。
239. 根據(jù)權(quán)利要求238所述的方法，其中所述超極化載劑是使用選自由以下組成的群 組的技術(shù)來超極化(i)動(dòng)態(tài)核極化，(ii)光抽運(yùn)(optical pumping), (iii)仲氫 誘導(dǎo)的極化，(iv)使用量子弛豫開關(guān)的超極化，(v)通過將所述超極化載劑的分 子暴露于先前超極化氣體的超極化核而將超極化轉(zhuǎn)移到所述分子，(vi)核奧氏效 應(yīng)和其組合。
240. 根據(jù)權(quán)利要求238所述的方法，其中所述經(jīng)包囊材料具有多孔表面部分，以允許 所述超極化載劑通過其中。
241. 根據(jù)權(quán)利要求240所述的方法，其中所述多孔表面部分允許所述超極化載劑通過 其中進(jìn)入所述經(jīng)包囊材料的核心部分中。
242. 根據(jù)權(quán)利要求241所述的方法，其中所述核心部分包括在標(biāo)準(zhǔn)條件下為固體的材 料。
243. 根據(jù)權(quán)利要求241所述的方法，其中所述核心部分包括在標(biāo)準(zhǔn)條件下為液體的材 料。
244. 根據(jù)權(quán)利要求241所述的方法，其中所述核心部分包括在標(biāo)準(zhǔn)條件下為氣態(tài)的材 料。
245. 根據(jù)權(quán)利要求238所述的方法，其中所述膠囊的多孔表面部分包括聚合材料。
246. 根據(jù)權(quán)利要求245所述的方法，其中所述聚合材料選自由聚四氟乙烯、聚(乳酸-乙醇酸共聚物)、聚酐、聚原酸酯、聚乙烯醇和其組合組成的群組。
247. 根據(jù)權(quán)利要求240所述的方法，其中所述超極化載劑通過所述表面部分到達(dá)所述 核心部分。
248. 根據(jù)權(quán)利要求247所述的方法，其中所述超極化載劑包括氣態(tài)超極化氙。
249. 根據(jù)權(quán)利要求238所述的方法，其中所述核心部分包括選自由13C、 15N、 'H、 31P、 19F、 "Si和其組合組成的群組的材料。
250. —種制備和提供超極化經(jīng)包囊材料的方法，其包含a) 提供經(jīng)包囊材料；和b) 使用量子弛豫開關(guān)使所述經(jīng)包囊材料超極化。
251. 根據(jù)權(quán)利要求250所述的方法，其另外包含將所述經(jīng)包囊材料暴露于31^。
252. 根據(jù)權(quán)利要求250所述的方法，其中所述經(jīng)包囊材料具有多孔表面部分，以允許 3He通過其中。
253. 根據(jù)權(quán)利要求252所述的方法，其中所述多孔表面部分允許氣體通過其中進(jìn)入所 述經(jīng)包囊材料的核心部分中。
254. 根據(jù)權(quán)利要求253所述的方法，其中所述核心部分包括在標(biāo)準(zhǔn)條件下為固體的材 料。
255. 根據(jù)權(quán)利要求253所述的方法，其中所述核心部分包括在標(biāo)準(zhǔn)條件下為液體的材 料。
256. 根據(jù)權(quán)利要求253所述的方法，其中所述核心部分包括在標(biāo)準(zhǔn)條件下為氣態(tài)的材 料。
257. 根據(jù)權(quán)利要求250所述的方法，其中所述膠囊的多孔表面部分包括聚合材料。
258. 根據(jù)權(quán)利要求257所述的方法，其中所述聚合材料選自由聚四氟乙烯、聚(乳酸-乙醇酸共聚物)、聚酐、聚原酸酯、聚乙烯醇和其組合組成的群組。
259. 根據(jù)權(quán)利要求250所述的方法，其中包囊介質(zhì)的孔隙大體上允許氦通過所述包囊 介質(zhì)，并且大體上阻止比氦大的分子通過所述包囊介質(zhì)。
260. 根據(jù)權(quán)利要求250所述的方法，其中所述核心部分包括選自由13C、 15N、 'H、 31P、 19F、 "Si和其組合組成的群組的材料。
261. 根據(jù)權(quán)利要求250所述的方法，其另外包含將所述經(jīng)包囊材料冷卻。
262. 根據(jù)權(quán)利要求261所述的方法，其中將所述經(jīng)包囊材料冷卻到低于IOOK的溫度。
263. 根據(jù)權(quán)利要求262所述的方法，其中將所述經(jīng)包囊材料冷卻到低于10K的溫度。
264. 根據(jù)權(quán)利要求261所述的方法，其中將所述經(jīng)包囊材料冷卻到低于1 K的溫度。
265. 根據(jù)權(quán)利要求261所述的方法，其另外包含將所述經(jīng)包囊材料暴露于磁場。
266. 根據(jù)權(quán)利要求265所述的方法，其中所述磁場具有超過lOmT的最大強(qiáng)度。
267. 根據(jù)權(quán)利要求265所述的方法，其中所述磁場具有超過1T的最大強(qiáng)度。
268. 根據(jù)權(quán)利要求265所述的方法，其中所述磁場具有超過IOT的最大強(qiáng)度。
269. 根據(jù)權(quán)利要求265所述的方法，其中將所述核心材料在冷卻溫度下、在磁場中維 持一段足以允許所述核心材料弛豫成超極化狀態(tài)的時(shí)間。
270. 根據(jù)權(quán)利要求269所述的方法，其另外包含將所述核心材料暴露于4He以從所述核心材料置換SHe。
271. 根據(jù)權(quán)利要求270所述的方法，其另外包含將所述經(jīng)包囊材料維持在低溫及磁場 中延續(xù)一段時(shí)間。
272. 根據(jù)權(quán)利要求271所述的方法，其中所述延續(xù)一段時(shí)間在約十分之一秒與約一周 之間。
273. 根據(jù)權(quán)利要求271所述的方法，其另外包含在容器中將所述經(jīng)包囊的超極化材料 從第一位置傳輸?shù)降诙恢谩?br> 274. 根據(jù)權(quán)利要求271所述的方法，其中增加所述經(jīng)包囊材料的溫度以避免超極化的 顯著損失。
275. 根據(jù)權(quán)利要求274所述的方法，其另外包含將所述經(jīng)包囊的超極化材料引入待分 析的所關(guān)注區(qū)域中。
276. 根據(jù)權(quán)利要求275所述的方法，其另外包含產(chǎn)生所述所關(guān)注區(qū)域的磁共振圖像。
277. 根據(jù)權(quán)利要求275所述的方法，其中分析活體外或活體內(nèi)樣品的NMR譜。
278. —種執(zhí)行所關(guān)注區(qū)域的磁共振研究的方法，其包含a) 將超極化經(jīng)包囊材料引入所關(guān)注的區(qū)域中；b) 將電磁能脈沖發(fā)射到所述所關(guān)注的區(qū)域中以激發(fā)所述超極化經(jīng)包囊材料；和c) 使用從所述超極化經(jīng)包囊材料接收的信號來產(chǎn)生所述所關(guān)注區(qū)域的磁共振圖 像。
279. —種執(zhí)行NMR譜分析的方法，其包含a) 將超極化經(jīng)包囊材料引入所關(guān)注的區(qū)域中；b) 將電磁能脈沖發(fā)射到所述所關(guān)注的區(qū)域中以激發(fā)所述超極化經(jīng)包囊材料；和c) 從所述所關(guān)注的區(qū)域接收NMR譜。
280. —種提供超極化材料的方法，其包含a) 提供材料；b) 將所述材料轉(zhuǎn)化成粉末狀材料；和c) 使所述粉末狀材料超極化。
281. 根據(jù)權(quán)利要求280所述的方法，其中所提供轉(zhuǎn)化成所述粉末狀材料的材料最初包 括選自由(i)氣體、(ii)液體、(iii)固體和其組合組成的群組的材料。
282. 根據(jù)權(quán)利要求280所述的方法，其中所提供轉(zhuǎn)化成所述粉末狀材料的材料最初包 括選自由(i)溶劑、(ii)溶液、(iii)懸浮液、(iv)膠體、(v)乳液、(vi)復(fù)合 材料和其組合組成的群組的材料。
283. 根據(jù)權(quán)利要求280所述的方法，其中所述粉末狀材料是使用選自由以下組成的群 組的技術(shù)來超極化(i)動(dòng)態(tài)核極化，(ii)仲氫誘導(dǎo)的極化，(iii)使用量子弛豫 開關(guān)的超極化，(iv)通過將超極化載劑的分子暴露于先前超極化氣體的超極化核 而將超極化轉(zhuǎn)移到所述分子，(v)核奧氏效應(yīng)和其組合。
284. —種制造超極化材料的方法，其包含a) 提供具有包圍待超極化材料的包囊層的經(jīng)包囊材料；b) 將具有高遠(yuǎn)偶極場的超極化材料定位在最接近所述包囊層處；和c) 將超極化從所述超極化材料穿過所述包囊層轉(zhuǎn)移到所述待超極化的材料。
285. —種制造超極化材料的方法，其包含a) 提供具有包圍待超極化材料的外層的脂質(zhì)體；b) 將具有高遠(yuǎn)偶極場的超極化材料定位在最接近所述外層處；和c) 將超極化從所述超極化材料穿過所述外層轉(zhuǎn)移到所述待超極化的材料。
286. —種方法，其包含a) 使適于在生物過程中代謝的材料超極化；b) 將所述超極化材料引入所關(guān)注的區(qū)域中；和c) 接收指示所述超極化材料的代謝的NMR數(shù)據(jù)或MR圖像。
全文摘要
本發(fā)明提供用于提供超極化材料的各種方法和系統(tǒng)以及如此提供的超極化材料。另外，也提供從邊遠(yuǎn)區(qū)向終端用戶提供諸如藥劑等超極化材料的方法。
文檔編號A61B5/055GK101511264SQ200780011444
公開日2009年8月19日 申請日期2007年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月21日
發(fā)明者尼爾·卡萊肖弗斯凱, 阿夫魯姆·貝爾策 申請人:米利開爾文科技有限公司