專(zhuān)利名稱：：包含弱堿性藥物和有機(jī)酸的藥物遞送系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)釋放(modified-release)劑型的開(kāi)發(fā)，所述調(diào)節(jié)釋放劑型包含一種或多種定時(shí)脈沖釋放(timed,pulsatile-release)珠子群(beadpopulation),所述定時(shí)脈沖釋放珠子群包含弱堿性含氮(N)治療藥物和一種或多種可藥用有機(jī)酸，所述弱堿性含氮(N)治療藥物具有約5至14的pKa和pH為6.8時(shí)不超過(guò)200iig/mL的溶解度。當(dāng)使用兩階段溶出介質(zhì)(two-stagedissolutionmedium)(首先在0.1NHC1中進(jìn)行兩小時(shí)然后在pH為6.8的緩沖液中進(jìn)行測(cè)試)通過(guò)美國(guó)藥典(USP)溶出度方法學(xué)來(lái)測(cè)試溶出度時(shí)，本發(fā)明的劑型在預(yù)設(shè)的延遲(滯后時(shí)間(lag-time))后顯示出活性物和有機(jī)酸的可比的釋放分布。本發(fā)明的另一方面公開(kāi)了在需要藥物治療的患者中適于每曰一次或每日兩次給藥方案的口服藥物遞送系統(tǒng)的靶標(biāo)(target)PK(藥物動(dòng)力學(xué)即血漿濃度-時(shí)間)分布。
背景技術(shù)：
：許多治療藥物當(dāng)在吸收位點(diǎn)或在吸收位點(diǎn)附近以恒定速率被利用時(shí)最有效。如此被利用的治療藥物的吸收促成了引起最大效能和最小毒副作用的期望血漿濃度。已作出許多努力來(lái)開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)的藥物遞送系統(tǒng)(諸如用于口服的滲透裝置)。然而，存在以下問(wèn)題即維持恒定的血藥濃度是不期望的。例如，用于心血管疾病的時(shí)間治療方案(chronotherapy)的主要目的是在最需要時(shí)(例如清晨)以較大的濃度遞送藥物，以及在較少需要時(shí)(例如深夜和睡眠初期)以較小的濃度遞送藥物。除適當(dāng)設(shè)計(jì)的藥物遞送系統(tǒng)外，給藥時(shí)間也同樣重要?？衫糜?jì)算機(jī)模擬和建模技術(shù)(基于以下信息藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)、溶解度、胃腸道吸收和消除半衰期)來(lái)計(jì)算所需要的獨(dú)特藥物動(dòng)力學(xué)分布。當(dāng)口服給藥的藥物劑型經(jīng)過(guò)人消化道時(shí)，藥物可從劑型中釋放，并且在吸收位點(diǎn)或在吸收位點(diǎn)附近以溶液形式從胃腸(GI)道中吸收。藥物進(jìn)入溶液和從劑型中釋放的速率對(duì)于藥物吸收動(dòng)力學(xué)是重要的。劑型及由此連帶的有效成分在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中受制于變化的pH,即pH從約1.2(禁食期間的胃pH但進(jìn)食后可在1.2和4.0之間變化)變化至約7.4(膽汁pH為.0-7.4及腸pH為5至7)。此外，劑型在消化道各個(gè)部分的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間可隨其大小和主導(dǎo)的局部條件而顯著變化。影響藥物吸收的其它因素包括藥物自身的物理化學(xué)性質(zhì)例如pKa、溶解度、結(jié)晶能(crystallineenergy)和比表面積。起重要作用的主導(dǎo)局部條件包括腔內(nèi)含物的性質(zhì)(pH、表面張力、體積、蠕動(dòng)和緩沖容量)及攝入食物后的變化。因此，通常難以實(shí)現(xiàn)恒定速率的藥物釋放。堿性藥物和酸性藥物顯示出pH依賴的溶解度分布，在生理pH范圍內(nèi)的變化程度大于2個(gè)數(shù)量級(jí)。最難以研究的候選物為弱堿性藥物活性物，其在pH>6時(shí)幾乎不溶，并且為了達(dá)到有效治療而需要高劑量。進(jìn)入腸區(qū)后，從劑型中釋放的部分藥物可能在不利的(hostile)pH環(huán)境中發(fā)生沉淀，除非吸收速率快于藥物釋放速率?？商鎿Q地，藥物可維持在過(guò)飽和的溶液狀態(tài)下，這得益于消化道中所存在的膽汁鹽和卵磷脂。現(xiàn)有技術(shù)已明確的是，過(guò)飽和在數(shù)量級(jí)上遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于水溶液的溶解度。有證據(jù)顯示在發(fā)生沉淀的情況下促進(jìn)吸收的再溶解過(guò)程處于較慢的相位。已將功能性聚合物膜涂布在包含活性物和一種或多種增溶劑的片劑或小粒(pdlet)核芯上，以有限持續(xù)地實(shí)現(xiàn)恒定速率的藥物釋放，所述功能性聚合物膜包含適當(dāng)組合的合成聚合物，這些合成聚合物例如為水溶性聚合物(例如聚維酮)、水不溶性聚合物(例如生理pH下不溶的乙基纖維素)、胃溶性聚合物(例如丙烯酸樹(shù)脂EPO(EudragitEPO))或腸溶性聚合物(例如耐胃酸的鄰苯二曱酸羥丙曱纖維素)。已描述在酸性或堿性pH下具有高度水溶性的活性物的藥物組合物的開(kāi)發(fā)，其使用可藥用緩沖酸、緩沖酸鹽及其混合物，以提供速率基本恒定的藥物釋放。已使用有機(jī)酸來(lái)改善生物利用度、減小受試者之間及受試者自身的變異性以及使食物對(duì)弱堿性藥物活性物的影響最小化。文獻(xiàn)也描述了包含弱堿性藥物并且目的在于提供延長(zhǎng)釋放分布的多顆粒(multi-particulate)劑型。這些劑型通常通過(guò)以下方法來(lái)得到對(duì)藥物及一種或多種有機(jī)酸進(jìn)行制?；?qū)痈?layer),并且用組合的水不溶性聚合物和水溶性聚合物或腸溶性聚合物進(jìn)行包衣。盡管在這些公開(kāi)的文獻(xiàn)中可適度延長(zhǎng)藥物的釋放，但這些文獻(xiàn)具有兩個(gè)缺點(diǎn)即不能維持足夠的血漿分布以實(shí)現(xiàn)每日一次的給藥方案以及傾向于鹽形式的完全原位形成(completeinsituformation)由此形成新的化學(xué)實(shí)體。即使當(dāng)含有有機(jī)酸的核芯用持續(xù)釋放聚合物膜包衣時(shí)，遞送系統(tǒng)也沒(méi)能延在口服攝入后24小時(shí)內(nèi)提供足夠的血漿水平。此外，已知多種弱堿性藥物在有機(jī)酸的存在下形成鹽，尤其是在為了對(duì)藥物進(jìn)行層覆或在制粒期間將其溶于普通溶劑中的情況下。即使在有機(jī)酸和藥物層用持續(xù)釋放(sustained-release,SR)膜分開(kāi)的劑型中，藥物層覆制劑也含有有機(jī)酸。因此，最終劑型中的活性物以部分中和或全部中和的鹽形式存在。管理部門(mén)認(rèn)為這是不能接受的。管理部門(mén)可能將這些活性物視為新的藥物實(shí)體。因而需要開(kāi)發(fā)出具有以下特征的藥物遞送系統(tǒng)，所述藥物遞送系統(tǒng)包含pKa為約5至14的弱堿性藥物，并且所述藥物遞送系統(tǒng)需要高的劑量和形式?jīng)]有改變的有機(jī)酸來(lái)釋放活性物，從而維持C匪至Cn^的靶標(biāo)血漿濃度，以便適于每曰一次的給藥方案。在廣泛進(jìn)行研究后意外地發(fā)現(xiàn)，上述亟待滿足的需要可通過(guò)以下方法來(lái)滿足在置于體外溶出介質(zhì)中或口服給藥前，在劑型的加工期間和/或l&存期間，防止有機(jī)酸和弱堿性活性藥物彼此接觸以形成鹽。這可通過(guò)以下方法來(lái)實(shí)現(xiàn)將控制溶出速率的SR膜涂布在位于惰性核芯上的酸層和施于含酸核芯上的藥物層之間，以使這兩種組分分開(kāi)，以及也將SR和/或TPR(滯后時(shí)間包衣)膜涂布在IR珠子上，以便使酸的釋放與藥物的釋放同步。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了用于制備脈沖遞送系統(tǒng)的藥物組合物和方法，其涉及防止弱堿性含氮(N)治療藥物與可藥用有機(jī)酸發(fā)生接觸從而防止形成酸加成化合物，所述弱堿性含氮(N)治療藥物具有約5至14的pKa(通常在酸性pH下可溶但在中性和堿性pH下很少溶解至幾乎不溶)和約2小時(shí)或更長(zhǎng)的消除半衰期。此外，本申請(qǐng)所描述的劑型通過(guò)先使藥物增溶然后將藥物釋放到不利的腸環(huán)境(藥物幾乎不溶于其中)中而提供了靶標(biāo)的藥物釋放分布，由此提高了在給藥后至多12-24小時(shí)內(nèi)實(shí)現(xiàn)可接受血漿濃度的可能性，以便適于每日兩次或每日一次的給藥方案。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及包含一種或多種包衣珠子群的多顆粒藥物組合物，所述包衣珠子群含有一種或多種弱堿性含氮(N)治療藥物，所述治療藥物具有約5至14的pKa，其溶解度在pH為6.8時(shí)不超過(guò)約200嗎/mL,并且其最佳最高劑量(optimalhighestdose)與pH為6.8時(shí)的溶解度的比例為至少約100。例如，就溶解度為0.05mg/mL(在pH為6.8時(shí))的藥物的立即釋放(immediate-release,IR)劑型而言，如果給藥方案為每日兩次每次5mg，那么最佳最高劑量為每日一次每次10mg,并且最佳最高劑量(mg)與pH為6.8時(shí)的溶解度(mg/mL)的比例為200。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面制備的多顆粒組合物可包含用屏障膜(barriermembrane)(例如SR(持續(xù)釋放))包衣的含有有機(jī)酸的核芯，將pKa為約5至14的弱堿性治療藥物層覆在所述核芯上，并且用SR膜和/或滯后時(shí)間膜進(jìn)一步包衣，從而使有機(jī)酸和弱堿性治療藥物都顯示出可比的藥物釋放分布。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面制備的多顆粒組合物包含一種或多種包衣珠子群，當(dāng)使用美國(guó)藥典裝置l(吊籃，轉(zhuǎn)速為100rpm)或裝置2(攪拌槳，轉(zhuǎn)速為50rpm)和兩階段溶出方法學(xué)(首先在700mL0.1NHCl(鹽酸)中測(cè)試2小時(shí)然后在900mLpH為6.8的溶液(通過(guò)加入200mLpH調(diào)節(jié)劑來(lái)得到)中進(jìn)行測(cè)試)來(lái)測(cè)試溶出度時(shí)，所述多顆粒組合物就有機(jī)酸和弱堿性含氮(N)治療藥物而言顯示出相似的組分釋放分布。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及包含一種或多種包衣珠子群的多顆粒藥物組合物，其顯示出與弱堿性活性物的釋放分布相比特別慢的酸釋放分布，以便避免不溶的活性物遺留在包衣的珠子內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面的多顆粒藥物組合物包含弱堿性藥物活性物(pKa為約5至14)的包衣珠子群，其包含a)含有有機(jī)酸的核芯粒子(particle)(有機(jī)酸晶體、小粒、珠子等)；b)含酸核芯粒子上的屏障或持續(xù)釋放膜，其包含水不溶性聚合物或水c)弱堿性藥物，其層覆在屏障包衣的含酸核芯粒子上，以及任選配有保護(hù)性密封包衣，以形成立即釋放(IR)珠子；d)IR珠子上的SR包衣膜(如果提供SR珠子)，其包含水不溶性聚合物或水不溶性聚合物與水溶性聚合物的組合，以形成SR珠子；和/或ii時(shí)脈沖釋放(TPR)珠子)，其包含水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的組合，以形成TPR珠子。當(dāng)使用上述兩階段溶出方法學(xué)來(lái)對(duì)藥物和/或有機(jī)酸的釋放進(jìn)行測(cè)試時(shí)，根據(jù)本發(fā)明具體方面的組合物典型地在至少2小時(shí)的預(yù)設(shè)滯后時(shí)間后顯示出活性物和有機(jī)酸都具有期望或靶標(biāo)的釋放分布。根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案，可通過(guò)將相應(yīng)的珠子群填充到硬明膠膠嚢中或壓制成常規(guī)片劑或ODT(口服崩解片劑(orallydisintegratingtablet))形式來(lái)制備弱堿性含氮(N)治療藥物的藥物組合物，所述弱堿性含氮(N)治療藥物具有約5至14的pKa，其溶解度在pH為6.8時(shí)不超過(guò)約200昭/mL,并且其最佳最高劑量與pH為6.8時(shí)的溶解度的比例不小于約100。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案制備的呈ODT形式的弱堿性治療藥物的藥物組合物當(dāng)與口腔中的唾液接觸時(shí)在約60秒內(nèi)發(fā)生崩解，形成柔滑的易于吞咽的混懸液(口服后沒(méi)有任何砂質(zhì)感或白堊感)。呈ODT形式的弱堿性藥物活性物的藥物組合物可包含一種或多種平均粒度不超過(guò)約400jim的包衣珠子群，例如包含含藥核芯(晶體、細(xì)粒、小粒、珠子等)的掩味微嚢、SR珠子和包含SR包衣含酸核芯的定時(shí)脈沖釋放(TPR)珠子群。可通過(guò)任何公開(kāi)的熟知的現(xiàn)有技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)掩味。ODT還可包括快速分散的平均粒度不超過(guò)40(Him或在一些實(shí)施方案中不超過(guò)300pm的微粒，其包含崩解劑(例如交聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)、糖醇(例如甘露醇)、糖(例如乳糖)或它們的組合(每種所述物質(zhì)的平均粒度都不超過(guò)30|_im),以及任選包含通常在ODT制劑中使用的可藥用賦形劑即調(diào)味劑、甜味劑、著色劑和額外的崩解劑。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案的ODT顯示出以下性質(zhì)1)當(dāng)與口腔中的唾液接觸時(shí)在約60秒內(nèi)發(fā)生崩解，形成柔滑的易于吞咽的混懸液，其包含掩味的粒子和/或包衣的粒子(SR珠子和/或TPR珠子)；2)掩味的粒子(如果存在)在進(jìn)入胃后提供快速的基本完全的藥物釋放(例如在約60分鐘內(nèi)通常大于75%);3)包衣的粒子(SR珠子和/或TPR珠子)提供活性物的延長(zhǎng)釋放，以沿胃腸(GI)道實(shí)現(xiàn)持續(xù)的吸收。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案的ODT包含掩味的微粒，其通過(guò)以下方法展現(xiàn)了有效的掩味作用當(dāng)在模擬的唾液流體(pH為約6.8)中對(duì)溶出度進(jìn)行測(cè)試時(shí)，在約3分鐘內(nèi)(預(yù)期ODT在口腔中的最長(zhǎng)典型駐留時(shí)間)釋放不超過(guò)10%的劑量，而當(dāng)在0.1NHC1中對(duì)溶出度進(jìn)行測(cè)試時(shí)，在約30分鐘內(nèi)釋放不少于約50%的劑量。根據(jù)某些實(shí)施方案，一種或多種弱堿性活性物的快速分散微粒和包衣珠子(掩味的IR珠子、SR珠子和/或TPR珠子)可按約6:1至1:1的重量比例更特別是約4:1至2:1的重量比例存在，以實(shí)現(xiàn)柔滑的口感。根據(jù)某些其它實(shí)施方案，一種或多種弱堿性活性物的包衣珠子(掩味的IR珠子、SR珠子和/或TPR珠子)可用可壓縮的包衣(例如用增塑的乙基纖維素的水分散液(plasticizedaqueousdispersionofethylcellulose沐行流化床包衣沐行包衣，以便在與快速分散微粒一起被壓制的過(guò)程中使膜破裂最小化。根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施方案的呈常規(guī)片劑形式的弱堿性藥物活性物的藥物組合物可包含一種或多種珠子群，例如IR珠子(晶體、細(xì)粒、小粒、珠子等)、SR珠子和/或包含SR包衣含酸核芯的TPR珠子。呈常規(guī)片劑形式的弱堿性藥物活性物的藥物組合物在口服攝入后在約10分鐘內(nèi)崩解成各種珠子(掩味的粒子、包衣的SR珠子和/或TPR珠子)。常規(guī)片劑還可包括通常在崩解片劑制劑中使用的可藥用賦形劑，例如可壓縮的稀釋劑、填充劑、著色劑和任選的潤(rùn)滑劑。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案制備的常規(guī)片劑顯示出以下性質(zhì)1)口服攝入后在約10分鐘內(nèi)崩解成IR粒子和/或包衣的粒子(SR珠子和/或TPRi朱子)；2)IR粒子(如果存在)在進(jìn)入胃后在約60分鐘內(nèi)更特別在約30分鐘內(nèi)提供快速的基本完全的藥物釋放(例如大于約95%);3)SR珠子和/或TPR珠子提供活性物的延長(zhǎng)釋放，以沿胃腸(GI)道實(shí)現(xiàn)持續(xù)的吸收。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及包含一種或多種包衣珠子群的多顆粒藥物組合物，所述包衣珠子群包含一種或多種消除半衰期為約2小時(shí)或更長(zhǎng)的弱堿性治療藥物，其中將活性物層覆在SR包衣的含有有機(jī)酸的核芯上。根據(jù)本發(fā)明的這個(gè)方面開(kāi)發(fā)的脈沖遞送系統(tǒng)可包含IR珠子、SR珠子和定時(shí)脈沖釋放(TPR)珠子群。SR包衣的含有有機(jī)酸的核芯典型地通過(guò)以下方法來(lái)制備將有機(jī)酸(例如富馬酸)的聚合物粘合劑溶液層覆在惰性粒子(例如糖球)上，并且單獨(dú)用水不溶性聚合物(例如粘度為約10cps的乙基纖維素)或聯(lián)用水不溶性聚合物與水溶性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮K-25或聚乙二醇(PEG)400)或腸溶性聚合物(例如鄰苯二甲酸羥丙曱纖維素(HPMCP備將藥物的聚合物粘合劑溶液層覆在SR包衣的含酸核芯上，并且提供OpadryClear或Pharmacoat603的保護(hù)性密封包衣。SR珠子群和TPR珠子群通過(guò)以下方法來(lái)制備IR珠子單獨(dú)用水不溶性聚合物(例如乙基纖維素)或聯(lián)用水不溶性聚合物與水溶性聚合物(例如PVPK-25或PEG400)或腸溶性聚合物(例如鄰苯二曱酸羥丙曱纖維素(HPMCP或HP-55))進(jìn)行包衣。包含SR包衣含酸核芯的IR珠子群通過(guò)以下方法來(lái)制備將藥物的聚合物粘合劑溶液層覆在SR包衣的含酸核芯上，并且提供保護(hù)性密封包衣(OpadryClear)。SR珠子群和TPR珠子群通過(guò)以下方法來(lái)制備IR珠子單獨(dú)用水不溶性聚合物(例如乙基纖維素)或聯(lián)用水不溶性聚合物與水溶性聚合物(例如PVPK-25或PEG400)進(jìn)行包衣。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，SR珠子群或TPR珠子群都能在口服給藥后在預(yù)設(shè)的滯后時(shí)間(例如至多10小時(shí)的滯后時(shí)間)后以可比的速率釋放藥物和酸，呈現(xiàn)快速釋放分布或持續(xù)釋放分布。IR珠子(如果包括在劑型(膠嚢劑或常規(guī)片劑或口服崩解片劑)中)可包含直接層覆在惰性核芯上并且包衣有保護(hù)性密封包衣或掩味膜的藥物，其作為總劑量的部分而在口服給藥后提供快速的吸收(速效劑量(bolusdose))。本申請(qǐng)還提供了制造多顆粒藥物組合物的方法，其中根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案開(kāi)發(fā)的遞送系統(tǒng)包含一種或多種弱堿性活性藥物成分，其量足以按開(kāi)具的每日兩次或每日一次給藥方案來(lái)口服給藥于患者，以提供治療效能。制造根據(jù)具體實(shí)施方案的多顆粒藥物組合物的方法包括將可藥用有機(jī)酸(例如富馬酸)的聚合物粘合劑溶液層覆在選自糖球和纖維素球的惰性粒子上。可使用流化床包衣法或鍋包衣法來(lái)涂布有機(jī)酸和聚合物粘合劑溶液。根據(jù)其它實(shí)施方案，核芯粒子可以是含有一種或多種有機(jī)酸的具有期望粒度分布的晶體、微粒、小?；蛑樽?。根據(jù)某些實(shí)施方案，微粒、擠出滾制的小?；驂褐频奈⑵?microtablet)包含一種或多種有機(jī)酸、聚合物粘合劑(其賦予干燥的微粒以彈性特征)、親水性填充劑/稀釋劑以及任選的調(diào)味劑、甜味劑和/或崩解劑。這些含有有機(jī)酸的粒子用SR(持續(xù)釋放)聚合物膜進(jìn)行屏障包衣，所述SR聚合物膜包含單獨(dú)的水不溶性聚合物(例如平均粘度為10cps的乙基纖維素)，或包含水不溶性聚合物與水溶性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)或腸溶性聚合物(例如鄰苯二曱酸羥丙曱纖維素(HPMCP或HP-55))的組合。根據(jù)具體的實(shí)施方案，水不溶性聚合物和水溶性聚合物或腸溶性聚合物可按約95:5至約50:50更特別為約90:10至60:40的重量比例存在，并且膜厚度可在約3°/。重量和50%重量之間更特別在約5%重量和30%重量之間變化。根據(jù)具體的實(shí)施方案，將一種或多種弱堿性藥物的聚合物粘合劑溶液涂布在屏障包衣的含酸粒子上，以及還將含有親水性聚合物(例如Pharmacoat603或Opado^Clear)的保護(hù)性密封包衣涂布在層覆藥物的珠子上，以得到IR珠子。根據(jù)某些實(shí)施方案，有機(jī)酸或藥物的載量取決于選擇所開(kāi)發(fā)的弱堿性活性物的物理化學(xué)性質(zhì)及藥理性質(zhì)，并且藥物和有機(jī)酸可按約5:1至1:10更特別為約3:1至1:3的重量比例存在，這取決于是否使用了有機(jī)酸晶體或含有有機(jī)酸的核芯。根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案，包含屏障包衣含酸核芯的IR珠子用SR聚合物膜進(jìn)行屏障包衣，所述SR聚合物膜包含單獨(dú)的水不溶性聚合物(例如平均粘度為10cps的乙基纖維素)，或包含水不溶性聚合物與水溶性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)的組合。根據(jù)具體的實(shí)施方案，水不溶性聚合物和水溶性聚合物可按約95:5至約50:50更特別為約90:10至60:40的重量比例存在，并且膜厚度可在約3%重量和50%重量之間更特別在約5%重量和30%重量之間變化。根據(jù)本發(fā)明的其它實(shí)施方案，包含層覆藥物珠子的SR珠子用滯后時(shí)間膜進(jìn)行包衣，以得到TPR珠子，所述滯后時(shí)間膜包含水不溶性聚合物(例如平均粘度為10cps的乙基纖維素)和腸溶性聚合物(例如鄰笨二曱酸羥丙曱纖維素(HPMCP或HP-55))的組合。根據(jù)某些其它實(shí)施方案，水不溶性聚合物和腸溶性聚合物可按約9:1至約1:4更特別為約3:1至1:1的重量比例存在，并且根據(jù)具體的實(shí)施方案，膜厚度可在約5%重量和60%重量之間更特別在約15%重量和50%重量之間變化。所涂布的在水性組合物或基于溶劑組合物中的功能性聚合物系統(tǒng)通常含有適當(dāng)濃度的增塑劑。最終劑型可以是包含單獨(dú)的包衣球形珠子群或包含組合的兩種或多種包衣珠子群的調(diào)節(jié)釋放(MR)膠嚢劑、標(biāo)準(zhǔn)(常規(guī))片劑或口服崩解片劑(ODT)，以提供適于每日一次給藥方案的靶標(biāo)血漿濃度，所述包衣球形珠子群含有活性物質(zhì)。例如，消除半衰期為約7小時(shí)的活性物的每曰一次劑型可含有IR珠子群(其允許立即釋放)、滯后時(shí)間較短(約3-4小時(shí))的第二TPR珠子群(其允許延遲的快速釋放)和滯后時(shí)間較長(zhǎng)(約7-8小時(shí))的第三TPR珠子群(其通常允許歷時(shí)約8-12小時(shí)的延遲持續(xù)釋放分布以在12-24小時(shí)內(nèi)維持可接受的血漿濃度)的混合物，因而提高了安全性、治療效能和患者依從性，同時(shí)降低了治療費(fèi)用?？商鎿Q地，最終劑型可包含IR珠子群和第二TPR珠子群，所述第二TPR珠子群具有約7-8小時(shí)的滯后時(shí)間，之后在10-12小時(shí)內(nèi)具有持續(xù)釋放分布?？蛇_(dá)到的滯后時(shí)間取決于屏障包衣的組成和厚度及滯后時(shí)間包衣的組成和厚度。可影響最佳每日兩次或每日一次劑型的具體因素包括但不限于治療藥物的pKa(及它在pH大于6.0時(shí)的溶解度)、消除半衰期和在有機(jī)酸的水溶液中溶解度的提高程度，所述有機(jī)酸選自天冬氨酸、枸櫞酸、富馬酸、馬來(lái)酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等。本發(fā)明的某些實(shí)施方案也提供了制造包含弱堿性含氮(N)治療藥物的多顆粒組合物的方法，所述治療藥物具有約5至14的pKa，并且其溶解度在pH為6.8時(shí)不超過(guò)200^ig/mL。所述方法可包含以下步驟a)制備一種或多種可藥用有機(jī)酸的核芯粒子(粒度分布為20-500|im更特別為100-300jim的晶體、珠子或小粒);b)這些含酸核芯用水不溶性聚合物或水不溶性聚合物與水溶性聚合物或腸溶性聚合物的組合進(jìn)行包衣(增重約3%至50%)，以便調(diào)節(jié)(progmm)酸的釋放；c)層覆聚合物粘合劑溶液中的所述弱堿性含氮(N)治療藥物，并且將保護(hù)性密封包衣涂布在層覆藥物的珠子上，以得到IR珠子；d)涂布屏障(持續(xù)釋放)包衣(增重約3%至30%)，以得到SR珠子，所述物的纟且合；e)涂布滯后時(shí)間(時(shí)間延遲)包衣(按包衣珠子的重量計(jì)增重約10%至60%),以得到TPR珠子，所述滯后時(shí)間(時(shí)間延遲)包衣含有重量比例為約10:1至1:4的水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的組合；以及f)與可藥用賦形劑及一種或多種珠子群(例如期望比例的IR珠子、SR珠子和/或TPR珠子的組合)混合，之后填充到硬明膠膠嚢中或壓制成常規(guī)片劑/口服崩解片劑(ODT)。包含一種或多種珠子群(例如IR珠子群和TPR珠子群的組合)的組合物可顯示出以下性質(zhì)a)組合物當(dāng)與口腔中的唾液接觸時(shí)發(fā)生崩解，形成柔滑的易于吞咽的混懸液(如果呈ODT形式)，或在口服攝入后在約IO分鐘內(nèi)發(fā)生崩解(如果呈常規(guī)片劑或膠囊劑形式)；b)IR珠子(掩味或沒(méi)有掩味)在進(jìn)入胃后快速地釋放藥物(例如在約60分鐘內(nèi)通常大于約50%更特別大于約75%);c)在口服給藥后，在預(yù)設(shè)的延遲(例如至多約10小時(shí))后，SR珠子或TPR珠子在約4至20小時(shí)內(nèi)釋放藥物，其與有機(jī)酸的釋放同步發(fā)生；d)組合物的復(fù)合藥物釋放分布與靶標(biāo)的體外藥物釋放/體內(nèi)血漿濃度分布相似，從而適于每日兩次或每日一次的給藥方案。以下所提供的詳細(xì)描述和實(shí)施例使本發(fā)明的這些和其它實(shí)施方案、優(yōu)點(diǎn)和特征是顯而易見(jiàn)的。圖1圖示了以下藥物的pH-溶解度分布(a)鹽酸昂丹司瓊(Ondansetronhydrochloride)、(b)卡維地洛(Carvedilol)、(c)雙嘧達(dá)莫(Dipyridamole)和(d)氯竭西泮(Clonazepam);圖2圖示了根據(jù)本發(fā)明一個(gè)方面的SR包衣的含有有機(jī)酸的核芯的截面；圖3圖示了根據(jù)本發(fā)明具體方面的TPR珠子的截面，所述TPR珠子包含SR包衣的含有有機(jī)酸的核芯；圖4圖示了富馬酸從實(shí)施例1的SR包衣酸晶體中的釋放，所述SR包衣的酸晶體用不同比例的EC-10/PEG進(jìn)行包衣；圖5圖示了雙嘧達(dá)莫從實(shí)施例2E的TPR珠子中的釋放分布；圖6圖示了實(shí)施例5的卡維地洛TPR珠子的釋放分布與對(duì)比實(shí)施例4B;圖7圖示了在穩(wěn)定性研究中鹽酸昂丹司瓊從TPR珠子中的釋放分布(實(shí)施例5);圖8圖示了鹽酸昂丹司瓊從實(shí)施例5的TPR珠子中的釋放分布，所述TPR玉朱子包衣有50%重量的不同比例的EC-10/HP-55/TEC;以及圖9圖示了實(shí)施例7的昂丹司瓊HC1測(cè)試制劑(QD)和樞復(fù)寧(Zofran)8mg(BID)的血漿濃度-時(shí)間分布。具體實(shí)施方式在此將所引用的全部文獻(xiàn)引入作為參考；不能將對(duì)任何文獻(xiàn)的引用理解為承認(rèn)其相對(duì)于本發(fā)明為現(xiàn)有技術(shù)。本申請(qǐng)及其具體實(shí)施例所使用的術(shù)語(yǔ)"弱堿性藥物活性物"包括堿、可藥用鹽、多晶型物、立體異構(gòu)體及它們的混合物。此術(shù)語(yǔ)(以下對(duì)其更充分地定義)指pKa為約5至14的含氮(N)治療藥物，更特別指溶解度在pH為6.8時(shí)不超過(guò)200嗎/mL的藥物。本申請(qǐng)所使用的術(shù)語(yǔ)"立即釋放"指在劑型給藥后，在約2小時(shí)內(nèi)，更特別在約1小時(shí)內(nèi)，活性物的釋放大于或等于約50%(尤其是如果將掩味劑引入到口服崩解片劑劑型中)，優(yōu)選大于約75%,更優(yōu)選大于約卯％，以及根據(jù)某些實(shí)施方案大于約95%。此術(shù)語(yǔ)也可指活性物從定時(shí)脈沖釋放劑型中的釋放，其特征是在設(shè)定的滯后時(shí)間后出現(xiàn)立即釋放脈沖。術(shù)語(yǔ)"滯后時(shí)間"指一段時(shí)間，在這段時(shí)間內(nèi)釋放少于約10%的劑量(藥物)，更特別為基本上沒(méi)有釋放任何劑量(藥物)，并且至少約2小時(shí)至10小時(shí)的滯后時(shí)間通過(guò)以下方法來(lái)實(shí)現(xiàn)通常用水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的組合(例如乙基纖維素和鄰苯二曱酸羥丙曱纖維素)進(jìn)行包衣。除非另有說(shuō)明，所有百分?jǐn)?shù)和比例都基于全部組分按重量來(lái)計(jì)算?？墒褂盟曰蚩伤幱萌軇┙橘|(zhì)，以通過(guò)將酸層覆在惰性核芯(例如糖球)上來(lái)制備含有有機(jī)酸的核芯粒子即含酸珠子，其用于進(jìn)行藥物層覆，或通過(guò)以下方法來(lái)制備IR珠子在流化床設(shè)備中，將適當(dāng)聚合物粘合劑溶液中的藥物層覆在含酸核芯上，或直接層覆在糖球上。此外，功能性聚合物的水分散液可用作分散系統(tǒng)或溶劑體系，其可用于溶解功能性聚合物，所述功能性聚合物用于對(duì)含酸珠子、IR珠子或SR珠子進(jìn)行包衣。許多活性藥物成分(API)是弱堿性的，這意味著這些活性物在酸性pH下可適度地溶解，但在中性和堿性pH下很少溶解至幾乎不溶。它們的pIQ值為約5至14。圖1提供了典型的弱堿性活性物的pH依賴的溶解度數(shù)據(jù)。例如，雙嘧達(dá)莫在O.lNHCl(鹽酸)中的溶解度為約lmg/mL，而溶解度在pH為6.8時(shí)僅為30昭/mL。盡管卡維地洛的溶解度具有類(lèi)似的pH依賴性和變化情況，但在圖l中不是明顯的，這是因?yàn)樗c緩沖劑(例如枸櫞酸、乙酸和鹽酸)在原位快速地形成鹽，因此觀察到的溶解度為原位形成的鹽的溶解度。表1列出了弱堿性活性物在有機(jī)酸緩沖液中溶解度的提高程度?？纱_定三個(gè)不同的組別。鹽酸昂丹司瓊所代表的組A活性物顯示出弱堿性活性物在含有痕量富馬酸的緩沖液中具有顯著增加的溶解度。例如，昂丹司瓊在僅含有0.05mg/mL富馬酸的緩沖液中具有約26mg/mL的溶解度，當(dāng)富馬酸在緩沖液中的濃度增加到5mg/mL時(shí)，上述溶解度維持不變。在雙嘧達(dá)莫、卡維地洛和拉莫三,所代表的組B中，弱堿性藥物的溶解度隨酸濃度的增加而增加。在氯硝西泮所代表的組C中，有機(jī)酸的影響是非常有限的，即溶解度的提高程度通常小于約3倍。例如，氯硝西泮在pH為2.3和6.8的緩沖液(含有較高濃度和較低濃度的富馬酸)中分別具有約11.6和6.9嗎/mL的溶解度。參考附圖2和3，進(jìn)一步詳細(xì)描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案。在圖2中，SR包衣的核芯10包含SR包衣12,所述SR包衣12涂布在含有有枳j酸的核芯上，所述含有有機(jī)酸的核芯包含處于粘合劑14中的可藥用有機(jī)酸層，所述粘合劑14包衣在惰性粒子核芯16上。惰性粒子核芯16、有機(jī)酸包衣層14和控制溶出速率的SR層12構(gòu)成了SR包衣的含有有機(jī)酸的核芯10。圖3圖示了代表性的TPR珠子。TPR珠子20包含涂布在初級(jí)SR層24上的滯后時(shí)間包衣22、保護(hù)性密封包衣26和涂布在SR包衣的含酸核芯10上的弱堿性藥物層28。弱堿性藥物通常以聚合物粘合劑溶液的形式來(lái)涂布。SR包衣維持藥物的釋放，而滯后時(shí)間包衣提供滯后時(shí)間(在這段時(shí)間內(nèi)釋放的劑量少于約10%更特別為基本上沒(méi)有釋放任何劑量)。因此，滯后時(shí)間包衣22、IR珠子上的外部SR包衣24和含酸核芯上的內(nèi)部SR包衣12—起控制藥物和酸從TPR珠子中的釋放性質(zhì)。表l:弱堿性藥物在有機(jī)酸中的溶解度<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>卡維地洛在酒石酸中的溶解度(mg/mL)拉莫三在酒石酸溶解度(m!嗪中的—L)氯硝西在富馬酸溶解度(m!泮中的—L)緩沖液的pH(mg/mL)緩沖液的pH(mg/mL)緩沖液的pH(mg/mL)2.122.512,434.482.30.01162.281.363.331.772.80.01032.540.7314.361.613.20.00962.940.5084.970.4883.70.00983.640.1215.660.2264,80扁55.460.1055.850.1975.50.00935.卯0駕6,500.1616.20.00726.80駕9使用鹽酸昂丹司瓊、拉莫三溱、雙嘧達(dá)莫和卡維地洛作為弱堿性含氮(N)治療藥物的實(shí)例，公開(kāi)了根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案開(kāi)發(fā)的.制劑的新穎性/實(shí)用性，所述弱堿性含氮(N)治療藥物具有約5至14的pKa，并且其溶解度在pH為6.8時(shí)不超過(guò)約200|ig/mL。鹽酸昂丹司瓊作為5-羥色胺5-HT3受體的選4奪性阻斷劑，是一種鎮(zhèn)吐藥(anti-emeticagent)和止吐劑(anti-vomitingagent)。它在酸性pH下極易溶解，而在pH為6.8時(shí)幾乎不溶。雙嘧達(dá)莫(一種抗血小板藥物)在化學(xué)上是二哌啶衍生物。它可溶解在稀酸中，而在水、中性緩沖液和堿性緩沖液中幾乎不溶?？ňS地洛是一種卩-阻斷劑，其具有額外的血管舒張性質(zhì)和抗增生性質(zhì)，卡維地洛適于治療高張力(HF)、冠狀動(dòng)脈疾病和充血性心力衰竭?？ňS地洛的現(xiàn)有市售制劑是立即釋放的，并且每日給藥兩次。立即釋放劑型在口服給藥后被快速并且廣泛地吸收，而末端消除半衰期為7至IO小時(shí)?？ňS地洛制劑的每日一次給藥是商業(yè)上期望的，并且可簡(jiǎn)化給藥方案和提高患者依從性?？ňS地洛以外消旋形式存在，并且它含有a-羥基仲胺，而pKa為7.8。它顯示出可預(yù)測(cè)的水溶解度，即在pH大于9時(shí)，溶解度〈l昭/mL,并且其溶解度隨pH的降低而增加，在pH接近5時(shí)達(dá)到穩(wěn)定水平；其溶解度在pH為7時(shí)為約23昭/mL，而在pH為5時(shí)為約100嗎/mL。在較低的pH下(pH為1至4)，溶解度受卡維地洛的質(zhì)子化形式或其原位形成的鹽形式的溶解度的限制。與質(zhì)子化形式相比，HC1鹽形式較少溶解?？ňS地洛通過(guò)跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)而從胃腸道吸收。體內(nèi)吸收在腸內(nèi)按以下順序減少空腸>回腸>結(jié)腸。在pH為中性的空腸中達(dá)到最高吸收。因?yàn)樵谖改c道的末端部分藥物溶出度是卡維地洛吸收的限速因素(可能由于溶解度的降低)，所以根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案的每日一次劑型可包含至少兩種珠子群一一種為IR珠子群而另一20種為包含SR包衣有機(jī)酸核芯的TPR珠子群。伊潘立酮(Iloperidone)是一種抗4青神病藥物，而拉莫三。秦(一種抗驚厥藥物)適于治療癲癇。本發(fā)明的某些實(shí)施方案利用了有機(jī)酸緩沖液使溶解度提高的性質(zhì)，同時(shí)通過(guò)在內(nèi)部有機(jī)酸層和弱堿性藥物層之間設(shè)置SR包衣膜來(lái)防止酸加成化合物的原位形成。如此涂布的SR包衣膜精確地控制有機(jī)酸的釋放，從而確保在TPR珠子中沒(méi)有任何藥物由于缺乏增溶酸而遺留在劑型中。在一個(gè)有機(jī)酸包衣、SR包衣、層覆藥物的包衣(IR珠子)、其它屏障包衣或SR包衣和/或滯后時(shí)間包衣。核芯中有機(jī)酸的量和藥物的載量取決于藥物、劑量、pH依賴的溶解度、溶解度的提高程度和消除半衰期。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠選擇適當(dāng)量的用于包衣在核芯上的藥物/酸，以實(shí)現(xiàn)期望的BID(每日兩次)或QD(每日一次)給藥方案。在一個(gè)實(shí)施方案中，惰性粒子可以是糖球、纖維素球、二氧化硅球等?？商鎿Q地，具有期望粒度分布的有機(jī)酸晶體可用作核芯，尤其是對(duì)于組C的藥物，在這種情形下，對(duì)這些晶體進(jìn)行膜包衣，以調(diào)節(jié)酸的釋放，根據(jù)某些實(shí)施方案，酸的釋放與藥物的釋放同步發(fā)生，以確保藥物在酸耗盡前完全釋放。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，劑型的核芯可包含具有期望平均粒度的有機(jī)酸(例如富馬酸)晶體，或可包含惰性粒子(例如糖球)，所述惰性粒子用有機(jī)酸的聚合物粘合劑溶液進(jìn)行層覆。有機(jī)酸晶體或含酸核芯單獨(dú)用水不溶性聚合物或聯(lián)用水不溶性聚合物與水溶性聚合物或腸溶性聚合物進(jìn)行包衣，并且對(duì)SR膜的組成和厚度進(jìn)行優(yōu)化，從而使酸的釋放慢于或同步于藥物從珠子中的溶出/釋放，由此確保酸的釋放在藥物釋放終了前不會(huì)結(jié)束。在本發(fā)明的某些方面，含酸核芯可以是微粒形式或小粒形式，所述微?；蛐×？赏ㄟ^(guò)以下方法來(lái)制備對(duì)有機(jī)酸、聚合物粘合劑和任選的填充劑/稀釋劑進(jìn)行旋轉(zhuǎn)制粒(rotogranulation)、高剪切力制粒(high-sheargranulation)和擠出滾制(extrusion-spheronization)或壓制(compression)(直4圣為約1-1.5mm的孩t片)。將聚合物粘合劑(例如聚維S同)溶液中的弱堿性活性藥物(例如卡維地洛)和包含親水性聚合物(例如OpadryClear或Pharmacoat603(羥丙曱纖維素2910;3cps))的保護(hù)性密封包衣層覆在SR包衣的含有富馬酸的珠子上，以形成IR珠子。在一個(gè)實(shí)施方案中，含有藥物的IR珠子可兩次包衣一單獨(dú)用水不溶性聚合物(例如乙基纖維素)或聯(lián)用水不溶性聚合物與水溶性聚合物進(jìn)行包衣，形成內(nèi)部屏障包衣膜，以及聯(lián)用水不溶性聚合物與腸溶性聚合物進(jìn)行包衣，形成滯后時(shí)間包衣膜，以得到口服給藥后滯后時(shí)間(延遲發(fā)生的釋放)為約1至10小時(shí)的TPR珠子。水不溶性聚合物和腸溶性聚合物可按約9:1至約1:4的重量比例優(yōu)選為約2:1至1:1的重量比例存在。膜包衣通常占包衣珠子的約5%重量至約60%重量?jī)?yōu)選為約10%重量至約50°/0重量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，IR珠子可僅用上述量的水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的組合進(jìn)行包衣。根據(jù)本發(fā)明的單位膠嚢或常規(guī)片劑劑型可包含單獨(dú)的TPR珠子或TPR珠子與IR珠子的組合，而單位ODT可包含單獨(dú)的TPR珠子或TPR珠子與掩味立即釋放(IR)珠子的組合。不帶有掩味膜的IR珠子可在口服給藥后在約60分鐘內(nèi)優(yōu)選在30分鐘內(nèi)提供弱堿性藥物在胃腸道中的快速釋放。如果進(jìn)行掩味，這些珠子在口腔中顯示出掩味作用，并且在口服給藥后在約2小時(shí)內(nèi)優(yōu)選在1小時(shí)內(nèi)基本上完成弱堿性藥物在胃腸道中的釋放。TPR珠子可在口服給藥后在約1-10小時(shí)的滯后時(shí)間后在至多約4-20小時(shí)的時(shí)段內(nèi)在胃腸道中釋放弱堿性藥物。本發(fā)明還提供了制造藥學(xué)上極好的多顆粒劑型(multiparticulatedosageform)的方法，所述多顆粒劑型具有一種或多種弱堿性活性物的一種或多種定時(shí)脈沖釋放珠子群(其包含SR包衣的含有有機(jī)酸的核芯)，即能夠?qū)崿F(xiàn)良好時(shí)間控制的系列脈沖，從而使貯存在良好隔開(kāi)/分開(kāi)的層中的活性藥物和酸不會(huì)互相接觸而形成酸加成化合物，直到劑型與溶出介質(zhì)接觸或口服攝入后與體液接觸。如此制備的劑型顯示出可比的活性藥物和酸的復(fù)合釋放分布，更特別地，酸的釋放分布比藥物的釋放分布慢，從而使沒(méi)有溶解的藥物不會(huì)由于缺乏增溶有機(jī)酸而遺留在劑型中。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，所述方法可包括以下步驟a.提供含有有機(jī)酸的核芯粒子(例如具有期望粒度分布的有機(jī)酸晶體或包含惰性粒子(例如糖球、纖維素球、二氧化硅球)的粒子，所述惰性粒子層覆有聚合物粘合劑溶液中的有機(jī)酸)；b.含有有機(jī)酸的核芯粒子用SR包衣膜進(jìn)行包衣，所述SR包衣膜的組成為單獨(dú)的水不溶性聚合物(例如EC-10(平均粘度為10cps的乙基纖維素))或水不溶性聚合物與水溶性聚合物(例如聚維酮或PEG400)或腸溶性聚合物(例如鄰苯二曱酸羥丙基曱基纖維素(例如HP-55))的組合；c.將弱堿性藥物層涂布在SR包衣的含有有機(jī)酸的核芯粒子上，以形成IRi朱子；d.用水不溶性聚合物的單獨(dú)溶液或水不溶性聚合物與水溶性聚合物的組合溶液將屏障包衣膜涂布在IR珠子上；e.用比例為約9:1至l:4的水不溶性聚合物與腸溶性聚合物的組合溶液將滯后時(shí)間包衣膜涂布在SR珠子上，以形成定時(shí)脈沖釋放藥物粒子(TPR珠子)。根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案，所述方法可包括以下步驟i.通過(guò)以下方法來(lái)對(duì)IR珠子進(jìn)行掩味單獨(dú)用水不溶性聚合物(例如平均粘度為100cps的乙基纖維素)或聯(lián)用水不溶性聚合物與胃溶性成孔劑(例如碳酸鈣)(根據(jù)提交于2005年8月26日的共同未決的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)11/213，266(公開(kāi)號(hào)為U.S.2006/0105038,公開(kāi)于2006年5月18日)所披露的內(nèi)容)進(jìn)行的溶劑凝聚法(solventcoacervation)，或單獨(dú)用水不溶性聚合物(例如平均粘度為10cps的乙基纖維素)或聯(lián)用水不溶性聚合物與胃溶性聚合物(例如丙烯酸樹(shù)脂E100或EPO)(根據(jù)提交于2005年10月12日的共同未決的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)11/248,596(公開(kāi)號(hào)為U.S.2006/0078614,公開(kāi)于2006年4月13日)所披露的內(nèi)容)或聯(lián)用水不溶性聚合物與胃溶性成孔劑(例如碳酸鈣)(根據(jù)提交于2005年10月21日的共同未決的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)ll/256，653(公開(kāi)號(hào)為U.S.2006/0105039,公開(kāi)于2006年5月18日)所披露的內(nèi)容)進(jìn)行的流化床包衣法，在此將本段所列申請(qǐng)的內(nèi)容引入作為參考；ii.例如使用提交于2004年4月19日的共同未決的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)10/827，106(公開(kāi)號(hào)為U.S.2005/0232988,公開(kāi)于2005年10月20日)所披露的內(nèi)容來(lái)對(duì)糖醇(例如甘露醇)或糖(例如乳糖)和交聚維酮的粉末混合物進(jìn)行制粒，以得到快速分散微粒，在此將所述申請(qǐng)的內(nèi)容引入作為參考；iii.以期望的比例對(duì)一種或多種來(lái)自步驟(e)的TPR珠子群進(jìn)行單獨(dú)混合，或以期望的比例對(duì)一種或多種來(lái)自步驟(e)的TPR珠子群與來(lái)自步驟(i)的掩味IR珠子和/或來(lái)自步驟(d)的SR珠子、來(lái)自步驟(ii)的快速分散微粒和其它可藥用賦形劑進(jìn)行組合混合，以得到期望的每日一次的血漿分布；以及iv.將來(lái)自步驟(iii)的混合物壓制成包含所需劑量的一種或多種弱堿性藥物的口服崩解片劑，所述口服崩解片劑當(dāng)與口腔中的唾液接觸時(shí)可發(fā)生快速崩解，形成柔滑的易于吞咽的混懸液，并且顯示出適于每日兩次或每曰一次給藥方案的血漿分布，而不良事件(包括不依從性)的發(fā)生率降低?？墒褂盟越橘|(zhì)或可藥用溶劑介質(zhì)來(lái)制備基于包衣惰性粒子的核芯粒子。用于使水溶性有機(jī)酸或弱堿性藥物與惰性粒子或SR包衣的含酸核芯粘合的惰性粘合劑的類(lèi)型不是至關(guān)重要的，但通常可使用水溶性或醇溶性的粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚維酮)或羥丙基纖維素)?？砂茨軌蛲坎荚诙栊粤Ｗ由系娜魏螡舛葋?lái)使用粘合劑。通常以約0.5%重量至10%重量的濃度使用粘合劑。有機(jī)酸或弱堿性藥物可優(yōu)選以溶液形式或混懸液形式存在于這種包衣配方中。藥物層覆組合物的固體內(nèi)含物可隨涂布方法而變化，但通常在約5%重量和30%重量之間變化，這取決于包衣配方的粘度和/或藥物的溶解度。根據(jù)其它實(shí)施方案，含有有機(jī)酸的核芯可通過(guò)以下方法來(lái)制備旋轉(zhuǎn)制粒或先制粒再擠出滾制或壓成微片?？稍诟呒羟辛χ屏C(jī)或流化床制粒機(jī)(例如GlattGPCG制粒機(jī))中將有機(jī)酸、粘合劑和任選的其它可藥用賦形齊'J(例如稀釋劑/填充劑)混合在一起并且制粒，以形成團(tuán)塊(agglomemte)?？蓪窳?wetmass)擠出并且使之滾制，以得到球形粒子(小粒)。也可將包含酸粒子、粘合劑和任選填充劑/稀釋劑或含藥細(xì)粒的混合物壓制成微片(直徑為約l-1.5mm),以得到含有有機(jī)酸的小粒。在這些實(shí)施方案中，酸含量可高達(dá)95%重量(基于所制粒、擠出或壓制的核芯的總重量)。這些含酸核芯用SR膜包衣，之后進(jìn)行藥物層覆，隨后用功能性聚合物包衣。在含酸核芯和IR珠子上的各種聚合物包衣可在約5%重量和50%重量之間變化，這取決于有機(jī)酸相對(duì)于活性物的溶解度、活性物的性質(zhì)、屏障包衣的組成及所需要的滯后時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，可為酸核芯提供約5-50。/。重量的增塑水不溶性聚合物(例如乙基纖維素(EC-10))的屏障包衣，以在約5-20小時(shí)內(nèi)維持酸的釋放。在某些其它實(shí)施方案中，可為酸核芯提供約10-50%重量的增塑乙基纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基曱基纖維素(羥丙甲纖維素)(HP-55)的屏障包衣，而IR珠子用5-20。/。重量的乙基纖維素(EC-10)進(jìn)行包衣，以實(shí)現(xiàn)藥物釋放與酸釋放的同步發(fā)生。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可不為IR珠子提供任何屏障包衣，并且比例為約45.5/40/14.5而增重約30-50%重量的EC-10/HP-55/增塑劑的外部滯后時(shí)間包衣控制藥物在滯后時(shí)間后的釋放。就實(shí)現(xiàn)期望的藥物/酸釋放分布和在藥物釋放可測(cè)量前的滯后時(shí)間而言，膜層的組成和各種聚合物的重量被S見(jiàn)為重要的因素?？筛鶕?jù)以下操作來(lái)確定藥物/酸從IR珠子、屏障/SR包衣的珠子和TPR珠子中的釋放分布用USP裝置l(轉(zhuǎn)速為100rpm的吊籃)或裝置2(轉(zhuǎn)速為50rpm的攪拌槳)而在USP裝置中使用兩階段溶出介質(zhì)來(lái)對(duì)SR珠子和TPR珠子進(jìn)行溶出度測(cè)試(首先在700mLO.INHC1中在37°C進(jìn)行2小時(shí)隨后在pH為6.8的情況下(通過(guò)加入200mLpH調(diào)節(jié)劑來(lái)得到)進(jìn)行溶出度測(cè)試)。藥物/酸隨時(shí)間的釋放通過(guò)對(duì)以所選間隔采集的樣品進(jìn)行HPLC來(lái)確定。存在以下情況藥物釋放的發(fā)生可在口服給藥數(shù)小時(shí)后開(kāi)始，以提供適于每日兩次或每日一次給藥方案的足夠血漿濃度，這取決于活性物的消除半衰期。根據(jù)本發(fā)明的具體方面，藥物釋放可在口服給藥后延遲至多8-10小時(shí)。本發(fā)明的某些實(shí)施方案在口服給藥后的數(shù)小時(shí)內(nèi)提供了單一的靶標(biāo)持續(xù)釋放分布，其包括或不包括立即釋放脈沖?？墒褂盟越橘|(zhì)或可藥用溶劑介質(zhì)，通過(guò)將藥物層覆在惰性核芯(例如糖球)上或?qū)痈苍赟R包衣的含酸核芯上來(lái)制備含有有機(jī)酸的核芯粒子或含有藥物的IR珠子。用于使水溶性有機(jī)酸與惰性粒子粘合或使弱堿性藥物粘合在SR包衣的酸核芯上的惰性粘合劑的類(lèi)型不是至關(guān)重要的，但通常使用水溶性或醇溶性和/或丙酮可溶的粘合劑。粘合劑的代表性實(shí)例包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、輕丙基曱基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素、羧基烷基纖維素、聚環(huán)氧乙烷和多糖(例如葡聚糖和玉米淀粉(comstarch)),它們可在水、醇、丙酮或其混合物中溶解或分散。通常以約0.5%重量至10%重量的濃度使用粘合劑。用于層覆酸或藥物活性物的代表性惰性粒子包括具有適當(dāng)粒度分布的糖球、纖維素球和二氧化硅球(例如20-25目的糖球，其用于制備引入到膠嚢制劑中的包衣珠子；60-80目的糖球，其用于制備引入到ODT制劑中的包衣珠子)。p&為約5至14的弱堿性含氮(N)治療藥物的實(shí)例包括但不限于鎮(zhèn)痛藥、抗驚厥藥、抗糖尿病藥、抗感染藥、抗腫瘤藥、抗帕金森病藥、抗風(fēng)濕藥、心血管藥、CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))興奮劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、鎮(zhèn)吐藥、胃腸藥、精神治療藥、阿片樣激動(dòng)劑(opioidagonist)、阿片樣拮抗劑(opioidantagonist),抗癲癇藥、組胺H2拮抗劑、抗哮喘藥和骨骼肌松弛藥。提高藥物活性物溶解度的代表性可藥用有機(jī)酸包括枸櫞酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、琥珀酸、草酸、天冬氨酸、谷氨酸等。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，有機(jī)酸與藥物活性物的比例按重量計(jì)通常在約5:1和1:10之間變化，更特別在約3:1和1:3之間變化。用于本發(fā)明的水不溶性聚合物的代表性實(shí)例包括乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯(例如KollicoatSR弁30D，BASF)、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、基于丙烯酸乙酯和曱基丙烯酸曱酯的中性共聚物、帶有季胺基的丙烯酸酯和曱基丙烯酸酯的共聚物(例如丙烯酸樹(shù)脂NE、RS和RS30D、RL或RL30D)羥丙基曱基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙二醇等。(乙酸鄰苯二曱酸纖維素(celluloseacetatephthalate)、鄰苯二曱酸羥丙基曱基纖維素(hydroxypropylmethylcellulosephthalate)、乙酸琥珀酸羥丙基曱基纖維素(hydroxypropylmethylcelluloseacetatesuccinate))、聚乙酸鄰苯二曱酸乙烯酯(polyvinylacetatephthalate)、pH敏感的曱基丙烯酸-曱基丙晞酸曱酯共聚物和蟲(chóng)膠(shellac)。這些聚合物可按干燥粉末或水分散液的形式來(lái)使用。可使用的一些市售原料為RohmPharma制造的商標(biāo)為Eudragit(L100,SI00,L30D)的曱基丙烯酸共聚物、EastmanChemicalCo.的Cellacefate(乙酸鄰苯二甲酸纖維素)、FMCCorp.的Aquateric(乙酸鄰苯二曱酸纖維素水分散液)和ShinEtsuK.K.的Aqoat(乙酸琥珀酸羥丙基曱基纖維素水分散液)。通常對(duì)成膜所使用的腸溶性聚合物、水不溶性聚合物和水溶性聚合物進(jìn)行增塑?？捎糜趯?duì)膜進(jìn)行增塑的增塑劑的代表性實(shí)例包括三醋精(triacetin)、枸櫞酸三丁酯、枸櫞酸三乙酯、枸櫞酸乙?；□?acetyltri-n-butylcitrate)、鄰苯二曱酸二乙酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、單乙?；视王ズ投阴；视王?市售為Myvacet9-45)等或它們的混合物。增塑劑在使用時(shí)可以是聚合物的約3至30wt.%更典型為約10至25wt%。增塑劑的類(lèi)型及其含量取決于聚合物或多種聚合物和包衣系統(tǒng)的性質(zhì)(例如基于水還是基于溶劑、基于溶液還是基于分散液以及固體總量)。通常期望的是，在涂布屏障膜包衣前對(duì)藥物層覆顆粒的表面進(jìn)行打底(prime),或通過(guò)涂布羥丙基曱基纖維素(HPMC)(例如Pharmacoat603或Opadiy^Clear)薄膜來(lái)隔開(kāi)不同的膜層。盡管通常使用HPMC，但也可使用其它底料(primer)(例如羥丙基纖維素(HPC)或較低粘度的乙基纖維素)。適于引入到這些時(shí)間控制脈沖釋放系統(tǒng)中的活性藥物成分包括弱堿性活性藥物成分或其衍生物或鹽，所述弱堿性活性藥物成分為含有氮的生物活性部分，其pKa為約5至14,其溶解度在pH為6.8時(shí)不超過(guò)200ixg/mL,并且其最佳最高劑量與pH為6.8時(shí)的溶解度的比例不小于約100。所述藥物可選自在人類(lèi)中具有證實(shí)的藥理活性的可藥用化學(xué)實(shí)體。弱堿性含氮(N)治療藥物的具體實(shí)例包括但不限于奧氮平(Olanzapine)(用于治療精神分裂癥的哌溱衍生物)、昂丹司瓊或鹽酸昂丹司瓊(用于預(yù)防化學(xué)療法相關(guān)或術(shù)后惡心和嘔吐的選擇性5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑)、雙嘧達(dá)莫(用于預(yù)防人造瓣膜植入術(shù)術(shù)后血栓栓塞并發(fā)癥的二嘧啶衍生物)、卡維地洛(用于治療缺血源性或心肌疾病源性心力衰竭的|3-腎上腺素能阻斷劑)、拉莫三。秦(用于在成人或兒科患者中治療癲癇的三溱衍生物)、奧氮平或其可藥用鹽(用于治療精神分裂癥的精神藥物)或喹硫平(Quetiapine)(用于治療雙相性精神障礙的哌。秦衍生物)。可使用制藥工業(yè)常用的任何包衣技術(shù)來(lái)將膜包衣涂布在核芯上，但流化床包衣法是特別有益的。本發(fā)明涉及多劑量形式即形式為多顆粒劑型的藥物產(chǎn)品(例如硬明膠膠嚢劑或使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓制的常規(guī)片劑和口服崩解片劑)，所述多顆粒劑型包含用于口服給藥的一種或多種珠子群，以在需要治療的患者中提供靶標(biāo)的PK分布。常規(guī)片劑在進(jìn)入胃后快速分散，而ODT當(dāng)與口腔中的唾液接觸時(shí)發(fā)生快速崩解，形成包衣珠子的柔滑的易于吞咽的混懸液?？蓪⒁环N或多種包衣珠子群與適當(dāng)?shù)馁x形劑一起壓制成片劑(例如常規(guī)片劑使用粘合劑、稀釋劑/填充劑和崩解劑，而在ODT中，快速分散微粒可代替粘合劑-稀釋劑/填充劑組合)。此外，可使用配備有外部潤(rùn)滑系統(tǒng)的壓片才幾來(lái)壓制ODT,所述外部潤(rùn)滑系統(tǒng)在壓制前潤(rùn)滑沖頭(punch)和模具(die)。以下非限制性的實(shí)施例說(shuō)明了包含一種或多種脈沖的膠嚢劑型，每種脈沖都具有預(yù)設(shè)的延遲發(fā)生，體外藥物釋放分布或劑型口服給藥后所得到的體內(nèi)血漿濃度分布在總體上可呈現(xiàn)期望的分布，從而達(dá)到最大治療效能并且提高患者依從性和生活質(zhì)量。當(dāng)在"正確的時(shí)間"或如醫(yī)師所推薦的那樣來(lái)給藥時(shí)，這些劑型能夠使藥物血漿濃度維持在以下水平，所述水平潛在地有利于使C匪或C她相關(guān)副作用的發(fā)生最小化。實(shí)施例1:A.富馬酸的SR珠子將40-80目的富馬酸晶體(3750g)裝到流化床包衣器GlattGPCG5中，所述GlattGPCG5配備有9"底部噴霧Wurster插入件，柱長(zhǎng)為10",并且管為16mm。將250g乙基纖維素(EthocelPremium,10cps,下文稱為EC-10)和166.7g聚乙二醇(PEG400)(二者的比例為60/40)溶于98/2的丙S同/水(6528.3g)中，用所得到的溶液(固體濃度為6%)對(duì)上述酸晶體進(jìn)行包衣，增重至多10%重量。處理?xiàng)l件如下霧化氣壓為2.0巴；噴嘴直徑為l.OOmm;底部分散盤(pán)(bottomdistributionplate)為B;噴霧/振搖間隔為30s/3s;產(chǎn)品溫度維持在35士1。C;進(jìn)氣體積(inletairvolume)為145-175立方英尺/分鐘(cfm);以及噴霧速率從約8g/min增加到30g/min。另外，如上所述使用不同比例的乙基纖維素和PEG來(lái)對(duì)富馬酸晶體進(jìn)行包衣。更具體地，酸晶體用比例為75/25或67.5/32.5的EC-10(EthocelPremium,10cps)/PEG400的溶液進(jìn)行包衣，在每種情況下增重都為至多10%重量。圖4顯示了富馬酸從以不同比例EC-10/PEG包衣的富馬酸晶體中的釋放分布。B.屏障包衣的酒石酸晶體將60-100目的酒石酸晶體(900g)裝到流化床包衣器GlattGPCG1中，所述GlattGPCG1配備有6"底部噴霧Wurster插入件，柱長(zhǎng)為6"，并且距離底部lcm。這些酸晶體用202.5g乙基纖維素(EthocelPremium10cps)和22.5g枸櫞酸三乙酯(TEC)的溶液(固體濃度為6%)進(jìn)行包衣，增重20%。處理?xiàng)l件如下霧化氣壓為1.5巴；噴嘴直徑為l.OOmm;底部分散盤(pán)為B;產(chǎn)品溫度維持在33士1。C;進(jìn)氣速度為4-5m7s;以及噴霧速率從約5g/min增加到8g/min。包衣后，將珠子在裝置中干燥IO分鐘，以除去多余的殘留溶劑。酒石酸的釋放是非常快速的。當(dāng)在0.1NHC1中測(cè)試溶出度時(shí)，20%SR包衣的晶體在1小時(shí)內(nèi)釋放67°/。的酒石酸。這些包衣的晶體用以60/25/15的比例溶于95/5的丙酮/水中的EC-10/HP-55/TEC進(jìn)行包衣，增重20%。當(dāng)通過(guò)兩階段溶出方法學(xué)進(jìn)行測(cè)試時(shí)，酒石酸在2小時(shí)時(shí)間點(diǎn)和4小時(shí)時(shí)間點(diǎn)的釋放分別為66%和93%。實(shí)施例2:A.含有富馬酸的核芯將羥丙基纖維素(KlucelLF,33.3g)緩慢加到90/10的變性醇SD3C190Proof(DenaturedSD3C190ProofAlcohol)/水中，固體濃度為4%,同時(shí)劇烈攪拌以溶解，然后緩慢加入富馬酸(300g)以溶解。配備有6"底部噴霧Wurster插入件和8"分配柱的GlattGPCG3用866.7g25-30目的糖球裝填。糖球用富馬酸溶液層覆，同時(shí)維持產(chǎn)品溫度為約33-34°C,并且維持進(jìn)氣速度為約3.5-4.5m/s。將酸核芯在裝置中干燥10分鐘，以除去殘留的溶劑/水分，然后用20-30目篩過(guò)篩。B.SR包衣的富馬酸核芯來(lái)自以上的酸核芯(1080g)用108g乙基纖維素(EC-10)和12g枸櫞酸三乙酯(TEC)(二者的比例為90/10)的95/5丙S同/水溶液(固體濃度為7.5%)進(jìn)行包衣，增重10%重量。C.包含SR包衣酸核芯的雙嘧達(dá)莫IR珠子將雙嘧達(dá)莫(225g)緩慢加到聚乙烯吡咯烷酮即聚維酮K-29/32(25g)的水溶液中，以溶解藥物。SR包衣的酸核芯在GlattGPCG3中用藥物溶液進(jìn)行包衣，然后為層覆藥物的珠子提供OpadryClear的保護(hù)性密封包衣(增重約2%)，以形成IRi朱子，而藥物載量為17.29%重量。D.雙嘧達(dá)莫SRJ朱子來(lái)自以上的雙嘧達(dá)莫IR珠子(1080g)通過(guò)按5-10%重量噴霧90/10EC-10/TEC(枸櫞酸三乙酯)的溶液(固體濃度為7.5%)來(lái)進(jìn)行屏障包衣，然后在Glatt中干燥IO分鐘，以除去多余的殘留溶劑。對(duì)干燥的珠子進(jìn)行過(guò)篩，以去掉任何二聚的珠子(double)(如果形成)。E.雙嘧達(dá)莫TPR3朱子來(lái)自實(shí)施例2D的7%包衣的雙嘧達(dá)莫SR珠子(1080g)用比例為50/35/15的EC-10/HP-55(鄰苯二曱酸羥丙曱纖維素)/TEC(枸櫞酸三乙S旨)的滯后時(shí)間包衣膜進(jìn)一步包衣，增重約20%。TPR珠子在Glatt中在相同的溫度干燥，以除去殘留的溶劑，然后過(guò)篩。圖5顯示了富馬酸從雙嘧達(dá)莫TPR珠子中的釋放分布。實(shí)施例3:A.含有富馬酸的核芯將羥丙基纖維素(KlucdLF,20g)緩慢加到90/10的變性醇SD3C190Proof/水中，固體濃度為4%,同時(shí)劇烈攪拌以溶解，然后緩慢加入富馬酸(200g)以溶解。GlattGPCG3用780g25-30目的糖球裝填。如實(shí)施例1所公開(kāi)的那樣，糖球用富馬酸溶液層覆。將酸核芯在裝置中干燥IO分鐘，以除去殘留的溶劑/水分，然后用20-30目篩過(guò)篩。B.SR包衣的富馬酸核芯來(lái)自以上的酸核芯(900g)用90g乙基纖維素(EC-10)和10g枸櫞酸三乙酉旨(TEC)(二者的比例為90/10)的95/5丙酮/水溶液(固體濃度為7.5%)進(jìn)行包衣，增重10%重量。C.拉莫三嗪IR珠子將拉莫三。秦(162g)緩慢加到KlucelLF(13g)的水溶液中，以溶解藥物。來(lái)自以上的SR包衣酸核芯(900g)在GlattGPCG3中用藥物溶液進(jìn)行包衣，然后為層覆藥物的珠子提供OpadryClear的保護(hù)性密封包衣(增重約2%),并且在Glatt中進(jìn)行干燥，以得到IR珠子。D.拉莫三嗪SR珠子拉莫三溱IR珠子通過(guò)按3-5%重量噴霧70/30EC-10/TEC的溶液(固體濃度為7.5%)來(lái)進(jìn)行屏障包衣，然后在GlattGPCG3中在相同的溫度干燥IO分鐘，以除去多余的殘留溶劑。對(duì)干燥的珠子進(jìn)行過(guò)篩，以去掉任何二聚的珠子(如果形成)。E.拉莫三。秦TPIU朱子5%包衣的拉莫三嗪SR珠子用比例為42.5/42.5/15的EC-10/HP-55/TEC的滯后時(shí)間包衣膜進(jìn)一步包衣，增重約10-15%。TPR珠子在Glatt中進(jìn)行干燥，以除去殘留的溶劑，然后用20目篩過(guò)篩。R拉莫三嗪MR膠嚢劑(50mg》硬明膠膠嚢以35/40/25的比例裝填I(lǐng)R珠子、SR珠子(3。/。包衣)和TPR玉朱子(10%包衣)。實(shí)施例4:A.屏障包衣的酒石酸晶體如以上實(shí)施例所描述的那樣，60-100目的酒石酸晶體(900g)在GlattGPCG3中用富馬酸(90g)和10gKlucelLF(二者的比例為90/10)的變性醇SD3C190Proof/水溶液(固體濃度為4%)進(jìn)行包衣，然后用以65/20/15的比例溶于95/5的丙酮/水(固體濃度為7.5%)中的EC-10/HP_55/TEC進(jìn)一步包衣，增重30%。對(duì)包衣的晶體進(jìn)行干燥，然后過(guò)篩，以去掉二聚的珠子(如果形成)。B.拉莫三溱IR珠子將拉莫三。秦(540g)緩慢加到KlucelLF(60g)的水溶液中，以均勻分散藥物。來(lái)自以上的SR包衣酸核芯(900g)在GlattGPCG3中用藥物混懸液進(jìn)行包衣，然后為層覆藥物的珠子提供OpadryClear的保護(hù)性密封包衣，增重2%，并且在Glatt中進(jìn)行干燥，以得到IR珠子。C.拉莫三噪SR珠子拉莫三。秦IR珠子(800g)通過(guò)噴霧85/15EC-10/TEC的溶液(固體濃度為7.5。/。)來(lái)進(jìn)行SR包衣，增重5-10%。SR珠子在Glatt中在相同的溫度干燥IO分鐘，以除去多余的殘留溶劑，然后過(guò)篩，以去掉任何二聚的珠子(如果形成)。D.拉莫三溱TPR珠子拉莫三口秦SR珠子用比例為45/40/15的EC-10/HP-55/TEC的滯后時(shí)間包衣膜進(jìn)一步包衣，增重約10-20%。E.拉莫三嗪MR膠嚢劑(50mg):硬明膠膠嚢以35/40/25的比例裝填I(lǐng)R珠子、SR珠子(5。/?；?0%包衣)和TPR珠子(10。/。或20%包衣)。實(shí)施例5:A.含有富馬酸的核芯將羥丙基纖維素(KlucelLF,33.3g)緩慢加到90/10的醇190Proof(190ProofAlcohol)/水中，固體濃度為4%，同時(shí)劇烈攪拌以溶解，然后緩慢加入富馬酸(300g)以溶解。配備有6"底部噴霧Wurster插入件和8"分配柱的GlattGPCG3用866.7g60-80目的糖球裝填。糖球用富馬酸溶液層覆，同時(shí)維持產(chǎn)品溫度為約33-34。C，并且維持進(jìn)氣速度為約3.5-4.5m/s。酸核芯在裝置中干燥10分鐘，以除去殘留的溶劑/水分，然后用40-80目篩過(guò)篩。B.SR包衣的富馬酸核芯來(lái)自以上的酸核芯(800g)用180g乙基纖維素(EC-IO)和20g枸櫞酸三乙酯(TEC)(二者的比例為90/10)的95/5丙S同/水溶液(固體濃度為7.5%)進(jìn)行包衣，增重10%至20%。C.卡維地洛IR珠子將羥丙基纖維素(KlucelLF,77.8g)緩慢加到純凈水中(固體濃度為6%),同時(shí)劇烈攪拌以溶解，然后緩慢加入卡維地洛(700g),同時(shí)攪拌，以均勻分散藥物。來(lái)自以上的SR包衣酸核芯(900g)在GlattGPCG3中用藥物分散液進(jìn)行包衣，然后為層覆藥物的珠子提供OpadryClear的保護(hù)性密封包衣(34.2g，增重約2。/。)，并且在Glatt中進(jìn)行干燥，以得到IR珠子。D.卡維地洛SR珠子卡維地洛IR珠子(1080g)通過(guò)按5%重量噴霧90/10EC-10/TEC的溶液(固體濃度為7.5。/。)來(lái)進(jìn)行屏障包衣(SR包衣)，然后在Glatt中在相同的溫度干燥10分鐘，以除去多余的殘留溶劑。對(duì)干燥的珠子進(jìn)行過(guò)篩，以去掉任何二聚的珠子(如果形成)。E.卡維地洛TPR珠子卡維地洛SR珠子用比例為50/35/15的EC-10/HP-55/TEC的滯后時(shí)間包衣膜進(jìn)一步包衣，增重約10-20%重量。TPR珠子在Glatt中進(jìn)行干燥，以除去殘留的溶劑，然后用20目篩過(guò)篩。圖6顯示了卡維地洛TPR珠子的釋放分布。F.掩p未的IRi朱子以上得到的IR珠子用溶于48.5/24/27.5丙酮/IPA/水中的50/50EC-10/丙烯酸樹(shù)脂E100進(jìn)行包衣，增重約10-20%重量。G.快速分散微粒包含糖醇(例如甘露醇)和崩解劑(例如交聚維S同)的快速分散微粒按照共同未決的公開(kāi)號(hào)為U.S.2005/0232988的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi)于2005年10月20日)所披露的操作來(lái)制備，在此將其內(nèi)容引入作為參考。將平均粒度為約20|am或更小的甘露醇(152kg)(Pearlito125，Roquette，F(xiàn)rance)與8kg交聯(lián)聚維酮(交聚維酮XL-IO，ISP)在高剪切力制粒機(jī)(GMX600，Vector)中進(jìn)行共混，用純凈水(約32kg)制粒，使用Quadro的Comil進(jìn)行濕法研磨(wet-mill),然后進(jìn)行盤(pán)式干燥，LOD(干燥失重)少于約0.8%。對(duì)干燥的細(xì)粒進(jìn)行過(guò)篩，并且對(duì)尺度過(guò)大的物質(zhì)進(jìn)行碾磨，以得到快速分散微粒，其平均粒度為約175-300,。H.卡維地洛CRODT將快速分散微粒與TPR珠子、SR珠子、掩味的IR珠子和其它可藥用成分(例如調(diào)味劑或甜味劑)及額外的崩解劑(快速分散微粒與多包衣的卡維地洛珠子的比例為2:1)在雙筒V形混合器(twinshellV-blender)中混合足夠的時(shí)間，以得到均勻分散的混合物，其用于壓片。使用配備有外部潤(rùn)滑系統(tǒng)的生產(chǎn)規(guī)模的壓片機(jī)來(lái)壓制包含掩味的珠子、SR珠子和TPR珠子(比例為35/40/25)的卡維地洛片劑，而平均硬度為約5-7kP。如此生產(chǎn)的卡維地洛MRODT(50mg)可在口腔中快速崩解，得到包含包衣卡維地洛珠子的柔滑的易于吞咽的混懸液，其可提供適于每日一次給藥方案的靶標(biāo)分布。實(shí)施例6:A.含有富馬酸的核芯將羥丙基纖維素(KlucelLF,53.6g)緩慢加到90/10的醇l卯Proof/水中，固體濃度為4%,同時(shí)劇烈攪拌以溶解，然后緩慢加入富馬酸(482.1g)以溶解。配備有9"底部噴霧Wurster插入件和IO"分配柱的GlattGPCG5用3750g25-30目的糖球裝填。糖球用富馬酸溶液層覆，同時(shí)維持產(chǎn)品溫度為約33-35。C,并且維持噴霧速率為8-60mL/min。酸核芯在裝置中干燥10分鐘，以除去殘留的溶劑/水分，然后用40-80目篩過(guò)篩。B.SR包衣的富馬酸核芯按照以上公開(kāi)的操作，來(lái)自以上的酸核芯(3750g)用177.6g乙基纖維素(EC-10)和19.7g枸櫞酸三乙S旨(TEC)(二者的比例為90/10)的95/5丙酮/水溶液(固體濃度為7.5%)進(jìn)行包衣，增重5%重量。C.鹽酸昂丹司瓊二水合物IR珠子將羥丙基纖維素(KlucelLF，77.8g)緩慢加到50/50的醇190Proof/水中(4247.4g醇+4247.4g水，固體濃度為5%)，同時(shí)劇烈攪拌以溶解，然后緩慢加入昂丹司瓊HCl(402.8g),同時(shí)攪拌以溶解藥物。SR包衣的酸核芯(3500g)在GlattGPCG5中用藥物溶液進(jìn)行包衣，并且為層覆藥物的珠子提供Pharmacoat603的保護(hù)性密封包衣(80.5g,增重約2%),然后在Glatt中進(jìn)行干燥，以得到IR珠子(批量為4028g)。D.鹽酸昂丹司瓊SR珠子鹽酸昂丹司瓊IR珠子(3500g)通過(guò)按5%重量噴霧90/10EC-10/TEC的溶液(固體濃度為7.5。/。)來(lái)進(jìn)行屏障包衣(SR包衣)，然后在Glatt中在相同的溫度干燥10分鐘，以除去多余的殘留溶劑。對(duì)干燥的珠子進(jìn)行過(guò)篩，以去掉任何二聚的珠子(如果形成)。E.鹽酸昂丹司瓊TPR珠子鹽酸昂丹司瓊SR珠子用比例為60.5/25/14.5的EC-10/HP-55/TEC的滯后時(shí)間包衣膜進(jìn)一步包衣，增重20%重量至45%重量。TPR珠子在Glatt中進(jìn)行干燥，以除去殘留的溶劑，然后用30目篩過(guò)篩。按照ICH指導(dǎo)原則，將包裝在感應(yīng)密封HDPE瓶中的TPR珠子用于穩(wěn)定性研究。圖7顯示了在長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的加速穩(wěn)定性研究(即40。C/75。/。RH)中TPR珠子所產(chǎn)生的藥物釋放分布。表1說(shuō)明本發(fā)明的制劑是物理穩(wěn)定和化學(xué)穩(wěn)定的。表1:多包衣的TPR珠子在感應(yīng)密封HDPE瓶中的穩(wěn)定性(批號(hào)為1117-NHV-099)時(shí)間點(diǎn)(月)描述平均量測(cè)定(占標(biāo)示量的％)水分(%)總雜質(zhì)(%)開(kāi)始白色至灰白色、球形、可自由流動(dòng)的珠子跳61.250.09加速試驗(yàn)第1個(gè)月如上100.61.020.14加速試驗(yàn)第2個(gè)月如上98.30.890.00加速試驗(yàn)第3個(gè)月如上97.51.040.115加速試驗(yàn)第6個(gè)月如上96.91.40.109實(shí)施例7(對(duì)比例):A.層覆在糖球上的卡維地洛IR珠子將羥丙基纖維素(KlucelLF，77.8g)緩慢加到卯/10的醇190Proof/水中(11667g醇+1296g水，固體濃度為6%)，同時(shí)劇烈攪拌以溶解，然后緩慢加入卡維地洛(700g)，同時(shí)攪拌以溶解藥物。25-30目的糖球(900g)在GlattGPCG3中用藥物溶液進(jìn)行包衣，為層覆藥物的珠子提供OpadryClear的保護(hù)性密封包衣(34.2g，增重約2%)，然后在GIatt中進(jìn)行干燥，以得到IR珠子(批量為1712g)。B.卡維地洛SR珠子卡維地洛IR珠子(800g)通過(guò)按15%重量噴霧80/10EC-10/TEC的溶液(固體濃度為6。/。)來(lái)進(jìn)行屏障包衣(SR包衣)，然后在Glatt中干燥10分鐘，以除去多余的殘留溶劑。控制樣品，使之為5%、7.5%和10%包衣。對(duì)干燥的珠子進(jìn)行過(guò)篩，以去掉任何二聚的珠子(如果形成)。對(duì)5%和10%包衣的SR珠子進(jìn)行溶出度測(cè)試，以說(shuō)明引入有機(jī)酸核芯的影響。C.粉末X射線衍射得到實(shí)施例6的富馬酸、卡維地洛、SR包衣的富馬酸珠子、卡維地洛IR珠子、SR珠子和TPR珠子的粉末X射線衍射圖形。對(duì)這些X射線圖形的分析表明，在IR珠子和TPR珠子中，卡維地洛以最初的結(jié)晶狀態(tài)存在，而不是以曱酸鹽的形式存在。實(shí)施例8:A.含有富馬酸的核芯含有富馬酸的核芯(富馬酸載量為5.4%重量)通過(guò)上述操作來(lái)制備。B.SR包衣的含有富馬酸的核芯來(lái)自以上的富馬酸核芯(3750g)用比例為60/40的EC-10和PEG400(B.1)或比例為90/10的EC-10和TEC(B.2)(作為增塑劑)的98/2丙酮/水溶液(固體濃度為6%)進(jìn)行包衣，增重10%。C.鹽酸昂丹司瓊IR珠子來(lái)自以上B.1和B.2的鹽酸昂丹司瓊IR珠子如實(shí)施例3C所公開(kāi)的那樣來(lái)制備。為層覆藥物的珠子提供Pharmacoat603(羥丙曱纖維素2910;3cps)的保護(hù)性密封包衣，增重2%。D.鹽酸昂丹司瓊SR珠子通過(guò)噴霧比例為60/40的EC-10和PEG400(D.1)或比例為90/10的EC-10和TEC(D.2)(作為增塑劑)的98/2丙酮/水溶液(固體濃度為7.5%)來(lái)對(duì)鹽酸昂丹司瓊IR珠子(1080g)進(jìn)行屏障包衣(SR包衣)，增重10%,然后在Glatt中在相同的溫度干燥IO分鐘，以除去多余的殘留溶劑。對(duì)干燥的珠子進(jìn)行過(guò)篩，以去掉任何二聚的珠子(如果形成)。E.鹽酸昂丹司瓊TPR珠子來(lái)自以上D.l和D.2的鹽酸昂丹司瓊SR珠子用溶于90/10丙S同/水中(固體濃度為7.5%)的三種比例的EC-10/HP-55/TEC的滯后時(shí)間包衣膜進(jìn)一步包衣，增重高達(dá)50%重量，所述三種比例為45.5/40/14.5(E.l—批號(hào)為1084-066)、50.5/35/14.5(E.2—批號(hào)為1117-025)和60.5/25/14.5(E.3—批號(hào)為1117-044)。TPR珠子在Glatt中進(jìn)行千燥，以除去殘留的溶劑，然后用18目篩過(guò)篩。圖8顯示了鹽酸昂丹司瓊從用三種不同比例(E.1、E.2和E.3)的EC-10/HP-55/TEC進(jìn)行包衣的TPR珠子中的釋放分布。更具體地，圖8顯示了以下制劑的釋放分布(l)批號(hào)為1084-066的TPR珠子一將比例為45.5/40/14.5的EC-10/HP-55/TEC的50%重量的包衣涂布在用60/40的EC-10/PEG400按10%進(jìn)行包衣的IR珠子上，而IR珠子(用90/10的昂丹司瓊/PVP層覆5。/。藥物)包含用60/40的EC-10/PEG400按10%進(jìn)行包衣的富馬酸核芯(用酸/Klucel在糖球上層覆4%)。(2)批號(hào)為1117-025的TPR珠子一將比例為50.5/35/14.5的EC-10/HP-55/TEC的50%重量的包衣涂布在用卯/10的EC-10/TEC按10%進(jìn)行包衣的IR珠子上，而IR珠子(用90/10的昂丹司瓊/KlucelLF層覆60/。藥物)包含用90/10的EC-10/TEC按10。/o進(jìn)行包衣的富馬酸核芯(用酸/PVP在糖球上進(jìn)行層覆)。(3)批號(hào)為1117-044的TPR珠子一將比例為60.5/25/14.5的EC-10/HP-55/TEC的50%重量的包衣涂布在用90/10的EC-10/TEC按10%進(jìn)行包衣的IR珠子上，而IR珠子(用90/10的昂丹司瓊/KlucelLF層覆60/0藥物)包含用90/10的EC-10/TEC按10。/。進(jìn)行包衣的富馬酸核芯(用酸/PVP在糖球上進(jìn)行層覆)。實(shí)施例9:A.概念測(cè)試制劑的檢驗(yàn)將鹽酸昂丹司瓊IR珠子(批號(hào)PE364EA0001)和TPR珠子(批號(hào)PE366EA0001(帶有30%的滯后時(shí)間包衣)、批號(hào)PE367EA0001(帶有45%的的比例包封在硬明膠膠嚢中，以得到MR(調(diào)節(jié)釋放)膠嚢劑[16mg(批號(hào)PF380EA0001、批號(hào)PF381EA0001和批號(hào)PF382EA0001)，每日給藥一次(QD)]，與上市的每日給藥兩次(BID)的樞復(fù)寧(8mg)(昂丹司瓊)進(jìn)行比較，用于在人類(lèi)中進(jìn)行指導(dǎo)性的(pilot)生物利用度研究。B.概念人PK研究的檢驗(yàn)進(jìn)行4分支交叉指導(dǎo)性POC(概念的檢驗(yàn))研究，所述研究包括12名年齡為18至55歲的白種男性健康自愿受試者，而間歇期為7天。每名自愿受試者在禁食過(guò)夜后(至少12小時(shí)，午餐在上午11點(diǎn)提供)在上午8點(diǎn)用250mL無(wú)礦物質(zhì)水服用一粒測(cè)試制劑(16mg)A(PF380EA0001)、B(PF381EA0001)或C(實(shí)施例4的PF382EA0001),或在上午8點(diǎn)和下午4:30服用兩粒樞復(fù)寧(8mg)。在以下時(shí)間點(diǎn)抽取血液樣品O(給藥前)、20分鐘、40分鐘、1小時(shí)、1.5小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8.5小時(shí)(第二次給藥前)、9小時(shí)10分鐘、9.5小時(shí)、IO小時(shí)、10.5小時(shí)、11.5小時(shí)、12.5小時(shí)、14.5小時(shí)、17小時(shí)、20小時(shí)、22小時(shí)、24小時(shí)和36小時(shí)。圖9顯示了所達(dá)到的平均血漿濃度-時(shí)間分布。此圖表明，測(cè)試制劑A(PE280EA0001)、B(PE281EA0001)和C(PE282EA0001)的血漿分布具有持續(xù)釋放制劑的特征，即表觀半衰期顯著長(zhǎng)于樞復(fù)寧的表觀半衰期。測(cè)試制劑的AUC或Cmax基本上沒(méi)有偏離樞復(fù)寧的AUC或Cmax(即AUC在±25%內(nèi)而Cmax為樞復(fù)寧的約70%)。與所預(yù)測(cè)的24ng/mL相比，樞復(fù)寧(8mg)的實(shí)際Cmax為3Ong/mL，而在歸一化的情況下，IR組分的實(shí)際Cmax為約24ng/mL。在24小時(shí)內(nèi)，兩次給藥(bid)的樞復(fù)寧(8mg)中的約70%被吸收。測(cè)試制劑A至C在給藥后至約15-16小時(shí)的橫跨點(diǎn)(crossoverpoint)之間顯示出期望的趨勢(shì)；此后，與所預(yù)測(cè)的行為相反，制劑C繼續(xù)顯示出較低的血漿濃度-時(shí)間分布。實(shí)施例10:A.SR包衣的酒石酸晶體60-100目的酒石酸晶體如實(shí)施例2B所描述的那樣來(lái)進(jìn)行屏障包衣。B.卡維地洛IR珠子(藥物裝載為40,9%w/w)IR珠子如實(shí)施例5所描述的那樣來(lái)制備。C.卡維地洛SR珠子以上得到的IR珠子用90/10的EC-10/TEC進(jìn)行SR包衣，增重5-10%。D.卡維地洛TPRi朱子帶有5%包衣的包衣卡維地洛SR珠子用比例為50/35/15的EC-10/HP-55/TEC的滯后時(shí)間包衣進(jìn)行包衣，增重至多約30%重量。E.卡維地洛CR膠嚢劑(50mg)硬明膠膠嚢用比例為35/40/25的IR珠子、SR珠子(5。/。或10%包衣)和TPR珠子(30。/。包衣)裝填?；谶@些實(shí)施例顯而易見(jiàn)的是，作為弱堿性藥物增溶劑的有機(jī)酸的引入以及在涂布活性藥物成分前對(duì)酸進(jìn)行的功能性包衣對(duì)滯后時(shí)間和緩沖劑耗盡前期望且完全的藥物釋放分布有顯著的影響，所述弱堿性藥物顯示出pH依賴的溶解度分布，即與其在GI流體中的最大溶解度相比，其在腸pH為6.8情況下的溶解度降低約2個(gè)數(shù)量級(jí)。此外，活性藥物成分在固體劑型中的形式維持不變，直到它在胃腸道中被釋放用于吸收。權(quán)利要求1.一種藥物多顆粒劑型，其包含立即釋放(IR)珠子、一種或多種持續(xù)釋放(SR)珠子群和/或一種或多種定時(shí)脈沖釋放(TPR)珠子群，所述各珠子群包含至少一種弱堿性藥物和至少一種作為增溶劑的可藥用有機(jī)酸，其中所述弱堿性藥物包含pKa為約5至14而溶解度在pH為6.8時(shí)不超過(guò)約200μg/mL的可藥用含氮(N)治療藥物或其可藥用鹽，其中所述弱堿性治療藥物和所述有機(jī)酸在制備過(guò)程或以固體狀態(tài)貯存的過(guò)程中不會(huì)互相接觸，由此避免在原位形成酸加成化合物，并且當(dāng)使用兩階段溶出介質(zhì)(首先在0.1NHCl中進(jìn)行兩小時(shí)然后在pH為6.8的緩沖液中進(jìn)行測(cè)試)通過(guò)美國(guó)藥典(USP)溶出度方法學(xué)來(lái)測(cè)試溶出度時(shí)，所述有機(jī)酸在所述藥物從所述劑型中完全釋放前不會(huì)耗盡。2.權(quán)利要求1的藥物多顆粒劑型，其中所述弱堿性藥物的最佳最高劑量與pH為6.8時(shí)的溶解度的比例不小于約100，以及所述弱堿性藥物被至少一種可藥用有機(jī)酸增溶，之后所述弱堿性藥物被釋放到不利的腸環(huán)境中，所述弱堿性藥物在所述不利的腸環(huán)境中幾乎不溶，并且所述劑型在需要所述藥物的患者中在給藥后的12-24小時(shí)內(nèi)顯示出適于每日兩次或每日一次給藥方案的耙標(biāo)藥物動(dòng)力學(xué)分布。3.權(quán)利要求1的藥物多顆粒劑型，其中a)所述TPR珠子包含外部滯后時(shí)間包衣，所述外部滯后時(shí)間包衣涂布包衣在藥物釋放發(fā)生前提供約2至約7小時(shí)的滯后時(shí)間；b)所述SR珠子包含圍繞IR珠子的SR(屏障)包衣，所述屏障包衣僅包含水不溶性聚合物或包含水不溶性聚合物與水溶性成孔聚合物的組合，所述SR膜提供持續(xù)釋放分布；種弱堿性藥物；d)所述屏障包衣的有機(jī)酸核芯包含圍繞有機(jī)酸核芯粒子的內(nèi)部屏障包衣，溶性聚合物或腸溶性聚合物的組合，其中所述內(nèi)部屏障包衣提供持續(xù)釋放分布；以及e)所述有機(jī)酸核芯粒子包含至少一種可藥用有機(jī)酸，所述可藥用有機(jī)酸起到作為所述弱堿性藥物的增溶劑的作用；其中弱堿性藥物與有機(jī)酸的比例為約5:1至約1:10。4.權(quán)利要求1的藥物多顆粒劑型，其中所述藥物多顆粒劑型呈口服崩解片劑(ODT)的形式，并且進(jìn)一步包含平均粒度不超過(guò)約400pm的快速溶出微粒，所述快速溶出微粒包含崩解劑和糖醇或糖或糖醇與糖的組合，所述崩解劑、糖醇、糖或糖醇與糖的組合的平均粒度各自不超過(guò)約30pm，其中所述口服崩解片劑顯示出以下性質(zhì)i.脆碎度小于1%重量；以及ii.當(dāng)與口腔中的唾液接觸形成包含多包衣珠子的柔滑混懸液時(shí)，崩解時(shí)間為約60秒或更少。5.權(quán)利要求3的藥物多顆粒劑型，其中所述TPR珠子不包括所述IR珠子上的屏障(SR)包衣，由此在口服給藥后使增溶的藥物能夠釋放到藥物幾乎不溶的不利腸環(huán)境中，以便在需要所述藥物的患者中適于每日一次的給藥方案。6.權(quán)利要求1的藥物多顆粒劑型，其至少包含IR珠子群、第一TPR珠子群和SR珠子群或第二TPR珠子群，其中IR珠子群與第一TPR珠子群與SR珠子群或第二TPR珠子群的比例在約10:90:0和約40:10:50之間變化。7.權(quán)利要求1的藥物多顆粒劑型，其中所述弱堿性含氮(N)治療藥物具有約5至14的pKa和pH為6.8時(shí)不超過(guò)約200昭/mL的溶解度，所述弱堿性含氮(N)治療藥物選自鎮(zhèn)痛藥、抗驚厥藥、抗糖尿病藥、抗感染藥、抗腫瘤藥、抗帕金森病藥、抗風(fēng)濕藥、心血管藥、CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))興奮劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、鎮(zhèn)吐藥、胃腸藥、精神治療藥、阿片樣激動(dòng)劑、阿片樣拮抗劑、抗癲癇藥、組胺H2拮抗劑、抗哞喘藥和骨骼肌松弛藥。8.權(quán)利要求7的藥物多顆粒劑型，其中所述弱堿性含氮(N)治療藥物選自?shī)W氮平、昂丹司瓊、鹽酸昂丹司瓊、雙嘧達(dá)莫、卡維地洛、拉莫三嗪、奧氮平、喹硫平、它們的可藥用鹽或它們的組合。9.權(quán)利要求1的藥物多顆粒劑型，其中所述有機(jī)酸選自枸櫞酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、酒石酸、琥珀酸、草酸、天冬氨酸、谷氨酸及它們的混合物。10.權(quán)利要求1的藥物多顆粒劑型，其中弱堿性藥物與有機(jī)酸的比例按重量計(jì)在約5:1和1:10之間變化，以提供適于每日一次給藥方案的靶標(biāo)藥物動(dòng)力學(xué)分布。11.權(quán)利要求3的藥物多顆粒劑型，其中所述有機(jī)酸核芯粒子包含i.有機(jī)酸晶體；ii.用有機(jī)酸和聚合物粘合劑包衣的惰性粒子；或iii.含有所述有機(jī)酸、聚合物粘合劑和稀釋劑/填充劑的小?；蛭⑵鲂×；蛭⑵ㄟ^(guò)旋轉(zhuǎn)制粒法、制粒-擠出-滾制法或制粒-壓制法來(lái)制備。12.權(quán)利要求11的藥物多顆粒劑型，其中所述IR珠子包含藥物層，所述藥物層包含聚合物粘合劑，其中藥物與粘合劑的比例為約85:15至約99:1,以及所述聚合物粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、曱基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、玉米淀粉、預(yù)膠凝淀粉及它們的混合物。13.權(quán)利要求3的藥物多顆粒劑型，其中所述粒子核芯提供有屏障(SR)的水不溶性聚合物與水溶性聚合物的組合f其中;余布所述屏障包衣，按包衣珠子的重量計(jì)，增重約1.5%重量至20%重量。14.權(quán)利要求11的藥物多顆粒劑型，其中所述粒子屏障包衣包含選自以下的水不溶性聚合物乙基纖維素、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、中性曱基丙烯酸-曱基丙烯酸曱酯共聚物及它們的混合物。15.權(quán)利要求11的藥物多顆粒劑型，其中所述粒子核芯提供有屏障包下的水溶性聚合物的組合曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇及它們的混合物。16.權(quán)利要求3的藥物多顆粒劑型，其中所述滯后時(shí)間包衣包含比例為約9:1至1:3的水不溶性聚合物與腸溶性聚合物的組合，所述滯后時(shí)間包衣是按TPR珠子的重量計(jì)以約10%重量至60%重量的增重來(lái)涂布的。17.權(quán)利要求14的藥物多顆粒劑型，其中所述滯后時(shí)間包衣包含水不溶性聚合物與選自以下的腸溶性聚合物的組合乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二曱酸羥丙基曱基纖維素、琥珀酸羥丙基曱基纖維素、聚乙酸鄰苯二曱酸乙烯酯、pH敏感的曱基丙烯酸-曱基丙烯酸曱酯共聚物、蟲(chóng)膠及它們的衍生物和它們的混合物。18.權(quán)利要求3的藥物多顆粒劑型，其中所述內(nèi)部屏障包衣和所述外部滯后時(shí)間包衣中的至少一種包含選自以下的增塑劑三醋精、枸櫞酸三丁酯、枸櫞酸三乙酯、枸櫞酸乙酰基三正丁酯、鄰苯二曱酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙?；视鸵货?、乙酰化甘油二酯及它們的混合物。19.權(quán)利要求3的藥物多顆粒劑型，其中所述IR珠子通過(guò)以下方式來(lái)提供負(fù)荷劑量在口服給藥所述劑型后，在第一小時(shí)內(nèi)，釋放不少于約50%的所述IR珠子所含有的所述活性物。20.權(quán)利要求3的藥物多顆粒劑型，其中如果引入所述IR珠子作為所述劑型的IR部分，那么所述IR珠子包含層覆在惰性核芯上的所述弱堿性藥物和聚合物粘合劑。21.權(quán)利要求1的藥物多顆粒劑型，其中所述弱堿性藥物包含卡維地洛或其可藥用鹽，并且每種TPR珠子群都包含持續(xù)釋放包衣的酒石酸核芯，所述持續(xù)釋放包衣的酒石酸核芯用比例為約9:1至約1:3的水不溶性乙基纖維素和腸溶性鄰苯二曱酸羥丙基曱基纖維素的滯后時(shí)間包衣進(jìn)行包衣，增重至多50%，其在口服給藥所述劑型后顯示出預(yù)設(shè)的滯后時(shí)間，隨后顯示出不同的釋放特征。22.權(quán)利要求1的藥物多顆粒劑型，其中所述弱堿性藥物包含昂丹司瓊或其可藥用鹽，并且每種TPR珠子群都包含持續(xù)釋放包衣的富馬酸核芯，所述持續(xù)釋放包衣的富馬酸核芯用比例為約9:1至約1:3的水不溶性乙基纖維素和腸溶性鄰苯二曱酸羥丙基曱基纖維素的滯后時(shí)間包衣進(jìn)行包衣，增重至多50%，其在口服給藥所述劑型后顯示出預(yù)設(shè)的滯后時(shí)間，隨后顯示出不同的釋放特征。23.權(quán)利要求l的藥物多顆粒劑型，其中所述口服崩解片劑包含掩味IR珠子群、SR珠子群和/或一種或兩種TPR珠子群，所述各珠子群包含pKa為約5至14的弱堿性含氮(N)治療藥物或其可藥用鹽，其中包含持續(xù)釋放包衣富馬酸核芯的SR珠子群或TPR珠子群各自在口腔中快速崩解，形成多包衣珠子的柔滑的易于吞咽的混懸液，以在需要所述藥物的患者中提供適于每日一次或每日兩次給藥方案的靶標(biāo)藥物動(dòng)力學(xué)分布。24.制備多顆粒劑型的方法，所述多顆粒劑型包含pIQ為約5至14而溶解度在pH為6.8時(shí)不超過(guò)200嗎/mL的弱堿性含氮(N)治療藥物和作為增溶劑的至少一種可藥用有機(jī)酸，所述方法包括a.制備有機(jī)酸核芯；b.通過(guò)以下方法來(lái)制備屏障包衣的有機(jī)酸核芯所述有機(jī)酸核芯用屏障包衣進(jìn)行包衣，增重至多約20%,以提供持續(xù)釋放分布，所述屏障包衣包含聚合物，更具體僅包含水不溶性聚合物或包含比例為約95/5至約50/50的水不溶性聚合物與水溶性聚合物或腸溶性聚合物的組合；c.通過(guò)以下方法來(lái)制備IR(立即釋放)珠子將一種或多種弱堿性藥物或其可藥用鹽的聚合物粘合劑溶液層覆在屏障包衣的有機(jī)酸核芯上，并且任選涂布含有水溶性聚合物的保護(hù)性密封包衣；d.通過(guò)以下方法來(lái)制備SR珠子按包衣珠子的干重計(jì)以約1.5%至20。/。的增重涂布屏障(SR)包衣，所述屏障(SR)包衣僅包含水不溶性聚合物或包含比例為約95:5至約50:50的水不溶性聚合物與水溶性聚合物的組合；e.通過(guò)以下方法來(lái)制備TPR珠子按所述包衣珠子的重量計(jì)以約10%至60%的增重涂布外部滯后時(shí)間包衣，所述外部滯后時(shí)間包衣包含比例為約9:1至1:3的水不溶性聚合物與腸溶性聚合物的組合；以及f.將適當(dāng)量的IR珠子、SR珠子和/或一種或多種TPR珠子群的混合物填充到明膠膠嚢中或壓制成常規(guī)片劑或口服崩解片劑，以實(shí)現(xiàn)靶標(biāo)的藥物動(dòng)力學(xué)分布，從而在需要所述藥物的患者中適于每日兩次或每日一次的給藥方案。25.權(quán)利要求22的方法，其中所述有機(jī)酸層、SR包衣、藥物層和外部滯后時(shí)間包衣各自以在可藥用溶劑體系中的溶液的形式或以水分散液的形式來(lái)涂布。26.權(quán)利要求22的方法，還包括以下步驟i.任選通過(guò)溶劑凝聚法或流化床包衣法來(lái)對(duì)含有藥物的珠子進(jìn)行掩味；ii.在IR珠子、SR珠子和/或TPR珠子上用增塑的聚合物提供可壓縮的包衣，以在壓制過(guò)程中消除膜破裂/使膜破裂最小化；iii.對(duì)平均粒度各自不超過(guò)約30pm的糖醇或糖或糖醇與糖的組合和崩解劑進(jìn)行制粒，以制備平均粒度不超過(guò)約400jim的快速分散微粒；iv.對(duì)比例為約1:6至約1:2的所述多包衣珠子與所述快速分散微粒進(jìn)^亍共混；以及v.將所述共混物在常規(guī)旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上壓制成口服崩解片劑。27.權(quán)利要求24的方法，其中所述壓制步驟可包括使用配備有外部潤(rùn)滑系統(tǒng)的常規(guī)旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)，所述外部潤(rùn)滑系統(tǒng)在壓制前潤(rùn)滑模具和沖頭。28.權(quán)利要求22的方法，其中所述劑型包含治療有效量的IR珠子群、SR珠子群和/或一種或多種TPR珠子群，所述個(gè)珠子群包含弱堿性含氮(N)征:、卞、''、口、日口、5、"全文摘要一種藥物劑型例如膠囊劑、常規(guī)片劑或口服崩解片劑，其能夠以持續(xù)釋放的方式將pK_a為約5至14的含氮(N)治療藥物遞送到體內(nèi)，以便適于每日兩次或每日一次的給藥方案，所述藥物劑型包含至少一種有機(jī)酸，其使治療藥物增溶，之后治療藥物被釋放到不利的腸環(huán)境中，所述弱堿性藥物在不利的腸環(huán)境中幾乎不溶。單位劑型由多種多包衣的顆粒(即立即釋放珠子、持續(xù)釋放珠子和/或一種或多種定時(shí)脈沖釋放珠子群)組成，其按以下方式來(lái)設(shè)計(jì)所述弱堿性藥物和所述有機(jī)酸在加工和/或貯存過(guò)程中不會(huì)發(fā)生緊密接觸，因而不會(huì)在原位形成酸加成化合物，同時(shí)確保酸在藥物釋放結(jié)束前不會(huì)耗盡。文檔編號(hào)A61K9/22GK101410093SQ200780011406公開(kāi)日2009年4月15日申請(qǐng)日期2007年1月29日優(yōu)先權(quán)日2006年1月27日發(fā)明者戈皮·M·文卡特施申請(qǐng)人:歐蘭德股份有限公司