專利名稱：粉末填充工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及將細(xì)分粉末填充進(jìn)柔性纖維網(wǎng)表面中多個微凹陷的工 藝，以及涉及制造具有含細(xì)分粉末的微凹陷的細(xì)長載體的方法。填充 的纖維網(wǎng)和/或細(xì)長載體可以便利地施用生物活性物質(zhì)，具體地講，便 于通過吸入施用藥劑。
背景技術(shù)：
哮喘和其他呼吸性疾病長期以來通過吸入合適的藥劑來治療。許 多年來，兩種最廣泛使用且便利的治療選擇一直是吸入來自加壓配量 吸入器(pMDI)中的藥物溶液或懸浮液的藥劑，或從干粉吸入器(DPI) 吸入通常與賦形劑混合的粉末藥物。由于地球臭氧層的消耗與含氯氟 烴(CFC)排放之間強(qiáng)烈有關(guān)，這些物質(zhì)在加壓吸入器中的使用正逐步 被淘汰并且刺激了對DPI系統(tǒng)的興趣。大多數(shù)DPI使用粉末儲層或單獨(dú)的預(yù)定劑量。然而，存在有關(guān)從 吸入器中的儲層精確配量測量的小量(如500毫克或更少)粉末或?qū)?該小量粉末精確配量裝入膠囊或泡罩的問題。對許多藥物(如強(qiáng)效藥)， 引入了加入賦形劑(例如乳糖粉末)以明顯增加配量粉末量的需要。 然而，這種賦形劑通常是不可取的，因為它們可能造成后續(xù)的粉末解 聚問題，并可能引起患者口中干燥及其他有害的效果。在美國專利5， 408， 994、 5， 437， 271、 5， 469， 843、 5， 482， 032和5， 655， 523中公開了這樣的干粉吸入器，在該干粉吸入器中，預(yù)定劑量的藥劑從薄片材料分配，該材料包括填充藥劑的分立的微凹陷(深度為約5至500微米并且薄片材料表面的開口寬度為約10至500微米)。將粉末涂覆在基材上的多種方法是已知的。通常認(rèn)為，給藥應(yīng)用的這些方法是在美國專利4， 197， 289、 5， 699， 649、 5， 960， 609、 6， 146， 685、 6， 319， 541和6， 652， 903以及美國專利申請 US2002/0085977中公開的靜電涂覆法。這類方法往往復(fù)雜、緩慢并且 難以控制。將粉末涂覆在移動的纖維網(wǎng)基材上的其他方法包括流動床法(例 如，美國專利4， 088， 093和6， 037， 019所公開的)、噴霧法(例 如美國專利4， 288， 521和5， 897， 746)、抽吸法(例如美國專利4， 313， 972)、磁力法(例如美國專利4， 470， 350)以及噴灑法(例如 美國專利4， 209， 553和5， 415， 717)。將懸浮粒子沉積在吸入裝置 中基材上的方法(涉及懸浮劑蒸發(fā))在美國專利5， 503， 869中公開。 然而，所述的多種方法中沒有一種十分適合于將藥物粉末精確地配量 裝進(jìn)纖維網(wǎng)表面上的微凹陷中。WO專利申請95/21768描述了在連續(xù)纖維網(wǎng)安裝泡罩時使用粉末 填充泡罩腔的工藝。提供了振蕩和旋轉(zhuǎn)系統(tǒng)將總量分為O.lmg至10mg 的粉末劑量。這么大的粉末量比上述專利所述的基于微凹陷帶的吸入 器期望配送的小粉末量要大許多倍。US 5， 192， 548公開了將微粉化藥物涂覆在其頂面包含微凹陷的 薄片材料之閉合環(huán)上的方法，該方法將微粉化藥物饋送到該薄片材料 上，輥有助于微粉化藥物在薄片材料表面攤開，并且彎曲板條的作用 是涂抹薄片材料表面外的微粉化藥物。具有扁平部分的輥示出旨在幫 助防止藥物在其后面聚集。發(fā)明內(nèi)容目前有提供一種工藝的需要，該工藝使用細(xì)分粉末(特別是生物 活性物質(zhì)，例如藥劑)精確且均勻地填充微凹陷和/或制造具有基本精 確且均勻地填充帶有細(xì)分粉末的微凹陷的細(xì)長載體，特別是該工藝可 連續(xù)操作和/或適用于工業(yè)規(guī)模用途。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了用細(xì)分粉末填充纖維網(wǎng)主表面上 多個微凹陷的方法，在該方法中將纖維網(wǎng)連續(xù)饋送至粉末填充臺并通 過該粉末填充臺，其包括一個被驅(qū)動的輥。在該粉末填充臺上，饋送 至該輥上游的纖維網(wǎng)或該粉末填充臺的輥處的粉末用被驅(qū)動的輥填充 進(jìn)纖維網(wǎng)的微凹陷中，其中所述輥繞大致橫向于纖維網(wǎng)移動方向的軸 旋轉(zhuǎn)，同時該輥的表面速度和纖維網(wǎng)速度不同并且其中輥和纖維網(wǎng)彼 此相對定位，以使得纖維網(wǎng)上表面和輥的外表面之間存在間隙。本發(fā)明的另一方面提供了制造細(xì)長載體的方法，該載體具有含細(xì) 分粉末的微凹陷，方法包括如上該填充纖維網(wǎng)主表面上多個微凹陷的 工序，并且另外包括將沒有填充在微凹陷中和保留在凹陷間的表面區(qū) 域的過量粉末從纖維網(wǎng)上表面去除的步驟。另外，根據(jù)需要，可以將 具有填充的微凹陷的纖維網(wǎng)裁切和/或切割成預(yù)定寬度和/或預(yù)定長度。令人驚奇的是，通過對被驅(qū)動的輥的表面和纖維網(wǎng)使用不同的速 度，通過將輥和纖維網(wǎng)彼此相對定位，用以在輥的外表面和纖維網(wǎng)的 上表面之間提供間隙，在粉末饋送和填充輥的外表面的過程運(yùn)行期間， 形成了結(jié)實的粉末覆蓋物，該覆蓋物在視覺上是均勻(如平滑度和厚 度看起來均勻)且連續(xù)的層的形式，這使得能有利地精確且均勻地填 充微凹陷。通過使用1.25mm或更窄的間隙寬度有利于促進(jìn)在輥上形成穩(wěn)定、 結(jié)實的粉末覆蓋物。對穩(wěn)定且平滑的填充工藝，使用0.2mm或更大的 間隙寬度是可取的。對固定的間隙寬度已經(jīng)找到了將粉末均勻填充進(jìn)移動纖維網(wǎng)的凹陷中的穩(wěn)定工藝，然而已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在輥和纖維網(wǎng)定位 中使用柔性元件是有利的，以使得間隙的寬度可變。例如有助于防止 由于粉末在間隙處積聚而在輥處形成高壓，輥和纖維網(wǎng)的定位可以以 這樣一種方式布置，該方式使得間隙偏向預(yù)定的最小寬度，例如通過 使用彈簧，但同時允許間隙寬度有一些可變性，如向更大的間隙寬度 移動。通過以與纖維網(wǎng)移動相同的方向旋轉(zhuǎn)輥也有利于促進(jìn)在輥上形成 穩(wěn)定、結(jié)實的粉末覆蓋物。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，提供大于纖維網(wǎng)移動速 度的輥表面速度可在填充期間、在輥上保持穩(wěn)定的粉末覆蓋物。已經(jīng) 發(fā)現(xiàn)，大于纖維網(wǎng)速度的l.l倍或更多倍的輥表面速度是特別有用的。為了更進(jìn)一步增加填充的方便和增強(qiáng)工藝的可靠性和穩(wěn)定性，已 經(jīng)發(fā)現(xiàn)，有利的是大致沿第一平面將纖維網(wǎng)饋送至輥并大致沿第二平 面離開輥，以使得在輥處纖維網(wǎng)通過一個彎曲部，其中第一平面和第 二平面限定朝向輥的、小于180°的角(下文中稱為"接觸角")。不 希望受具體理論的束縛，據(jù)信提供這樣的接觸角使得纖維網(wǎng)在輥處部 分包覆，提供了直接垂直于輥上粉末涂層的分力。由于根據(jù)本發(fā)明實施的工藝具有可取的填充精確性和均勻性，該工藝特別適用于填充纖維網(wǎng)和/或制造填充有生物活性物質(zhì)的細(xì)長載 體。此外，由本文公開的工藝所提供的、填充的纖維網(wǎng)和/或細(xì)長載體 (包含能良好控制進(jìn)行配量供給的、小量的生物活性物質(zhì))可以自身 或作為配送系統(tǒng)的一部分有利地使用，用于施用包含生物活性物質(zhì)的 這種粉末。從屬權(quán)利要求限定了本發(fā)明另外的實施例。


現(xiàn)在本發(fā)明將結(jié)合附圖進(jìn)行說明，其中圖1示出了示例性裝置的示意圖，該裝置使用根據(jù)本發(fā)明實施的 示例性工藝將細(xì)分粉末填充進(jìn)纖維網(wǎng)主表面上的微凹陷中。圖2示出了將纖維網(wǎng)饋送至圖1所示的輥并離開該輥的示意圖。
具體實施方式
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明涵蓋了本文所述的本發(fā)明具體的、合適的、期 望的、良好的、有利的并且優(yōu)選的方面的所有組合。參見圖l，其提供了示例性裝置(1)的示意圖，該裝置使用根據(jù)本發(fā)明實施的工藝將細(xì)分粉末填充進(jìn)纖維網(wǎng)的微凹陷中，纖維網(wǎng)(8) 通常連續(xù)饋送至粉末填充臺(15)并離開該填充臺。纖維網(wǎng)(8)可用 于從輥(未示出)饋送。用于本文所述工藝的纖維網(wǎng)在該纖維網(wǎng)主表面上包含多個微凹 陷。凹陷可以是適當(dāng)?shù)慕仄降膱A錐體，但可以另外具有承載細(xì)分粉末 的任何合適的構(gòu)型，包括大致是截平的圓錐體、部分半球體和四面體 以及其他幾何構(gòu)型及非-幾何構(gòu)型。優(yōu)選的凹陷具有的側(cè)壁角為約15° -20°至垂直(當(dāng)主表面是水平時)。多個凹陷可以布置成規(guī)則的陣列， 或凹陷陣列可以可選地采取任何形式或圖案并且不必是規(guī)則的(即陣 列在外觀上可以是不規(guī)則的)。有利的是，微凹陷是是分立的。凹陷常見的深度為約5至500微米，并且纖維網(wǎng)表面的開口寬度 為約10至500微米。凹陷的深度小于纖維網(wǎng)的厚度，以使得凹陷不形 成貫穿纖維網(wǎng)整個厚度的孔。例如，在分立的凹陷具有大致圓形開口 (例如截平的圓錐體或部分半球體)的情況下，上面所討論的寬度實 際上是圓形開口的直徑。優(yōu)選的凹陷深度為約5至150微米并且薄片 材料表面的開口寬度(如，在分立的截平的圓錐體或部分半球體等情 況下的直徑)為約50至200微米?？梢詫枷葸m當(dāng)?shù)馗糸_約20至2000 微米的間隔，更合適的是約300至2000微米的間隔。凹陷的數(shù)目合適 的是每ci^纖維網(wǎng)約25至1000個。每個凹陷的容積以及凹陷的間距或數(shù)目將取決于所得填充的纖維網(wǎng)和/或細(xì)長載體的具體期望應(yīng)用，并 且在生物活性物質(zhì)(如藥劑)的情況下，取決于具體物質(zhì)的效力和準(zhǔn) 備提供單劑量該物質(zhì)薄片材料的面積。當(dāng)從單劑量或其他功能單位的 面積尺度上考慮時，通常最好是纖維網(wǎng)材料每單位面積具有基本均勻 的凹陷容積。凹陷可以使用任何合適的技術(shù)(例如使用光刻法圖案的鎂合金板 或其他微機(jī)械加工板的微壓印)在纖維網(wǎng)材料中形成。其他可使用的 常規(guī)技術(shù)是光學(xué)成像或激光成像。用于本文所述工藝的纖維網(wǎng)為大致柔性的。纖維網(wǎng)可以是單一 (層)材料或包括貼(如層合、粘結(jié)或擠出)在支承層上的層的層合 材料。支承層可以是紙、非織造材料、機(jī)織物、網(wǎng)織品或聚合物薄膜， 例如聚酯薄膜。合適的是，纖維網(wǎng)(作為單一材料或作為其貼在支承 層的層上)可以包含聚合物材料(例如聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚四 氟乙烯或其混合物，特別是聚乙烯或聚丙烯)。對填充對濕氣敏感的 粉末，摻入干燥劑材料可能是可取的。而且，也可以將無機(jī)鹽或分散 良好的導(dǎo)電材料摻入纖維網(wǎng)材料以減少可能在纖維網(wǎng)上積聚的任何靜 電荷。通常，纖維網(wǎng)(由單一材料構(gòu)成或作為層合材料)的厚度至少為25微米。厚度為至少75微米的纖維網(wǎng)是更合適的，而至少100微米的 厚度是最合適的。厚度為至多1000微米的纖維網(wǎng)通常是合適的，而厚 度為至多750微米的纖維網(wǎng)是更合適的，至多500微米甚至是更合適 的，并且至多250微米是最合適的。用于單一材料纖維網(wǎng)的合適材料 的實例包括聚丙烯，因為在不包括支承層時聚丙烯顯示具有足夠的完 整性和耐久性。合適的層合纖維網(wǎng)的實例包括涂覆聚乙烯的牛皮紙。再來看圖l，可以將纖維網(wǎng)(8)饋送至粉末饋送臺(50)，在這 里細(xì)分粉末(4)被饋送至纖維網(wǎng)的上表面，所述表面包含多個微凹陷(未示出)。由箭頭(10)指示的大致方向移動纖維網(wǎng)則導(dǎo)致纖維網(wǎng) 上的粉末與纖維網(wǎng)一起行進(jìn)至包括被驅(qū)動的輥(12)的粉末填充臺(15)。粉末饋送構(gòu)造可以是任何合適的形式，用以饋送粉末直接將粉末 饋送至粉末填充臺的輥上或者饋送至粉末填充臺的輥上游的纖維網(wǎng)表 面上。圖1示出了后一種類型的粉末饋送的示例性圖示。在第二種類型的粉末饋送情況下，可以將粉末在(例如)輥上游 一側(cè)的"輥隙"(如接近粉末填充臺的輥下面的間隙)上游的纖維網(wǎng) 上表面提供。通過讓過量的粉末在輥隙處積聚為弓形波，該弓形波可 以充當(dāng)粉末儲層，并確保粉末施加工藝的連續(xù)性和均勻性。便利的是， 可以通過將粉末墜落在輥和粉末弓形波上游的移動纖維網(wǎng)上并將粉末 饋送至輥隙處。作為另一種選擇，可以將粉末恰好直接饋送(如墜落) 至粉末填充臺輥上游的粉末弓形波中。這種粉末饋送可以是連續(xù)的， 也可以是間歇式的，或者是饋送速率可以變化。有利的是，選擇粉末饋送器構(gòu)造，以使得在粉末饋送期間，不形成大的團(tuán)聚物(如2mm或 更大)，例如用以防止大的團(tuán)聚物到達(dá)輥隙處，其可能導(dǎo)致阻塞粉末 進(jìn)一步進(jìn)入輥隙區(qū)和/或干擾填充。螺桿饋送構(gòu)造、振動篩構(gòu)造和取粉 器(粉末化樣品分配器)構(gòu)造可能是合適的粉末給料系統(tǒng)的實例。合 適的是，將纖維網(wǎng)連續(xù)饋送至粉末饋送構(gòu)造或饋送臺并通過粉末饋送 構(gòu)造或饋送臺。便利的是，如圖1的示意圖所示，當(dāng)纖維網(wǎng)移動到粉 末饋送臺(50)并通過粉末饋送臺時，具有螺桿饋送構(gòu)造(5)的振動 料斗(2)可用于將粉末(4)饋送(墜落)在纖維網(wǎng)上。粉末饋送不必橫向攤開整個纖維網(wǎng)寬度，而是僅僅可以饋送至纖 維網(wǎng)寬度的一部分，例如可以饋送至纖維網(wǎng)的中心線。 一旦積聚足夠 的粉末在輥處的纖維網(wǎng)上表面已經(jīng)構(gòu)成為弓形波，粉末則趨于自動在 橫向攤開。對約150mm的纖維網(wǎng)寬度，單次饋送通常是令人滿意的。 對更大的纖維網(wǎng)，或者如果在粉末弓形波內(nèi)發(fā)生粉末的橫向分離(例如，如果較粗或較細(xì)的特殊粉末物質(zhì)顆粒具有優(yōu)先移出至纖維網(wǎng)邊緣 的趨勢時)，則可以使用在整個纖維網(wǎng)上多次饋送。作為另外一種選 擇，可以借助于旋轉(zhuǎn)式或往復(fù)式分配器或其他合適的構(gòu)造將單次送料 攤開，而使粉末在纖維網(wǎng)頂面上產(chǎn)生寬的橫向攤開。將粉末直接饋送至輥這種替代方式，其時可以將粉末簡單地直接 饋送至輥上，通常是通過微量的饋送，以使得在輥上保持連續(xù)的粉末 層同時又在進(jìn)行補(bǔ)充。作為另外一種選擇，輥下游的壁構(gòu)造可用于在 輥下游一側(cè)保持粉末源，從該粉末源輥可以帶上粉末并將粉末越過自 身饋送(傳送)至其上游輥隙處，在這里粉末可以并入連續(xù)的覆蓋層 以維持和補(bǔ)充該覆蓋層。同樣，最好是選擇粉末饋送構(gòu)造。以使得其 不允許粉末過量以致干擾輥上的層，也不允許大的團(tuán)聚物被饋送至輥 和/或輥隙處。對這兩種類型的粉末饋送，最好是進(jìn)行粉末饋送，用以在輥上游 且鄰近輥(如在輥的輥隙處)的纖維網(wǎng)上使粉末積聚。這種積聚(例 如以弓形波的形式)可以充當(dāng)粉末源，補(bǔ)充輥外表面上的粉末層，并 因而有助于確保粉末填充工藝的連續(xù)性和均勻性。本文所述的工藝可 以有利地且另外包括自動控制裝置接通或切斷粉末饋送，或者改變粉 末饋送的速率。此外，有利的是，粉末饋送可以對傳感器的響應(yīng)進(jìn)行 自動控制，這種傳感器感應(yīng)粉末在輥上的積聚(如粉末的存在和/或粉 末的量)和/或粉末在輥上游(例如在弓形波處)的纖維網(wǎng)上的積聚(如 粉末的存在和/或粉末的量)。例如，傳感器(如電容式傳感器或反射 式光電傳感器)可便利地監(jiān)控旋轉(zhuǎn)輥上的粉末覆蓋層的厚度。通過調(diào) 節(jié)這種傳感器的靈敏度，可以在這種覆蓋層變得十分不均勻或被消耗 和提供可接受的涂層均勻度前，檢測到這種覆蓋層的消耗，以使得可 以因此自動地調(diào)節(jié)粉末饋送以補(bǔ)充輥上的覆蓋層。與此協(xié)同作用或作 為一種選擇，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用傳感器(如電容式傳感器或透射型光電 源/檢測傳感器)來感測粉末在輥上游(例如在弓形波處)積聚的量是 有利的。例如，已經(jīng)證明，透射型光電源/檢測器對傳感器構(gòu)造用于檢測23mm直徑的輥的前沿、這種數(shù)毫米的粉末積聚的存在是非常有利 的。用于感測粉末積聚量的這種傳感器十分適用于監(jiān)控粉末的量并提 供自動反饋來控制粉末饋送(如接通或關(guān)閉粉末饋送器或改變粉末饋 送速率等)。通常對其中粉末從輥饋送至上游的纖維網(wǎng)表面的工藝， 最好是將饋送器定位.使其相當(dāng)接近于輥，以使得粉末饋送調(diào)節(jié)的延時 最小化并因而控制器能適當(dāng)做出響應(yīng)。本文所述的工藝可以在纖維網(wǎng)上和輥處包括保持粉末的裝置。例 如，這可以便利地通過在薄片材料的移動纖維網(wǎng)任一側(cè)布置垂直的板 或金屬墊片來實現(xiàn)，以便橫向限制粉末。(垂直方向的限制當(dāng)然是由 纖維網(wǎng)本身和重力提供，并且纖維網(wǎng)的運(yùn)動和工藝本身的性質(zhì)提供了 足夠的縱向限制。)有利的是，垂直的板可以相對纖維網(wǎng)邊緣微微偏 置，以允許隨時間的不同橫向控制纖維網(wǎng)，同時避免纖維網(wǎng)明顯彎曲。 便利的是，可以使用偏置的橡膠薄片。再次回到圖1，其提供了根據(jù)本發(fā)明實施的工藝的示意圖，可以理 解，粉末填充臺(15)的被驅(qū)動的輥(12)繞大致橫向于纖維網(wǎng)移動 方向的軸旋轉(zhuǎn)。有利的是，輥以與纖維網(wǎng)大致移動方向(如箭頭(10) 指示的方向)相同的方向并因而按箭頭(14)所示方向旋轉(zhuǎn)。此外， 正如可以從圖l理解的，在輥(12)的外表面和纖維網(wǎng)(8)的上表面 之間有一個窄的間隙(16)。在圖1的示例性實施例中，在輥下使用 實心底板(18)且適當(dāng)?shù)嘏c輥間隔開而形成通道(6)，使得能將輥(12) 和纖維網(wǎng)(8)彼此相對定位，以使得在輥外表面和纖維網(wǎng)上表面(朝 向輥)之間形成間隙(16)。具體地講，在圖1的示例性實施例中， 當(dāng)纖維網(wǎng)(8)通過輥(12)和底板(18)之間的通道(6)時，纖維 網(wǎng)上的粉末(4)在輥(12)的上游形成積聚物(7)，并且在輥的外 表面和纖維網(wǎng)上表面之間形成間隙(16)。可以通過其他合適的裝置 實現(xiàn)輥和纖維網(wǎng)彼此相對定位，以便在兩者之間形成間隙，例如通過 用與粉末填充臺的被驅(qū)動的輥相對的其他類型的底板(如一系列未被 驅(qū)動的輥、帶構(gòu)造，或刮粉刀或第二輥(其可以是驅(qū)動的也可以不是驅(qū)動的))代替圖1所示底板，以便在輥和底板之間為纖維網(wǎng)提供通 道。通過提供間隙以及使用不同于(優(yōu)選大于)纖維網(wǎng)的速度的輥表 面速度，在過程運(yùn)行期間，連續(xù)且視覺上均勻的粉末層快速積聚于輥 的外表面上。連續(xù)的且視覺上均勻的粉末層在輥上的存在，其形成被 認(rèn)為是(盡管不希望受任何理論的束縛)因為輥表面速度和纖維網(wǎng)速 度不同、兩者之間存在間隙時對粉末的剪切作用引起，以使得能將粉 末有利地精確且均勻地裝進(jìn)凹陷中。通過輥表面以與纖維網(wǎng)移動相同 的大致方向旋轉(zhuǎn)，這種粉末層的形成得到進(jìn)一步有利的促進(jìn)。再來看 圖1中所示的示例性實施例，應(yīng)當(dāng)理解，從填充一開始，當(dāng)纖維網(wǎng)(8)和粉末(4)通過通道(6)時，纖維網(wǎng)將離開輥的外表面(12)向底 板(18)移動，用以在輥和纖維網(wǎng)間形成間隙(16)，并且(其后不 久) 一旦粉末(9)連續(xù)層形成了輥的外表面，則該粉末層繼而保持輥 和纖維網(wǎng)之間的間隙。間隙寬度通常趨于影響該工藝中旋轉(zhuǎn)輥上形成的粉末層的厚度。 通常，輥上形成的粉末層的厚度接近間隙寬度。應(yīng)當(dāng)理解，對使用底 板與粉末填充臺的輥相結(jié)合以提供通道，并因而提供了纖維網(wǎng)和輥各 自定位的實施例(如上所述或圖1示例性實施例中所示)，間隙寬度 通常是通道的寬度減去纖維網(wǎng)的厚度。具體間隙寬度的選擇取決于許 多因素，例如填充的具體粉末的性質(zhì)，待填充微凹陷的大小和型式， 以及纖維網(wǎng)厚度及其厚度的變化。例如，使用0.65mm的間隙寬度，質(zhì) 量平均粒徑為約2至3微米、并且其至少為95%質(zhì)量的顆粒、直徑小 于5微米的微粉化硫酸沙丁胺醇已經(jīng)被令人滿意地填充進(jìn)0.2mm厚度 的薄片材料的微凹陷中，而在間隙為0.45mm和0.65mm時，類似粒度 分布的微粉化乳酸水合物已經(jīng)被令人滿意地填充進(jìn)相同的薄片材料。 一般來講，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用1.25mm或更小、更有利的是l.OOmm或更 小、并且最有利的是0.75mm或更小的間隙寬度有利于促進(jìn)在輥上形成 穩(wěn)定、結(jié)實的粉末覆蓋物。為了有利于在輥上保持穩(wěn)定的粉末覆蓋物以及理想的連續(xù)且平滑的饋送過程和纖維網(wǎng)的填充，使用0.2mm或更 大的間隙寬度是理想的，0.3mm或更大是更理想的，并且0.4mm或更 大是最理想的。如上所述，己經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在輥和纖維網(wǎng)的定位中包括柔 性元件是有利的，以使得間隙寬度是可變的。例如為了有利于防止在 輥處形成高壓(由于粉末在間隙處積聚引起)，輥和纖維網(wǎng)的定位可 以用這種方式布置，該方式使得間隙偏向預(yù)定的最小寬度，例如通過 使用彈簧，但同時允許間隙寬度有一些可變性，如向更大間隙寬度移 動。通過提供大于在輥的位置處的纖維網(wǎng)速度的輥表面速度，有利地 進(jìn)一步促進(jìn)了在輥上形成穩(wěn)定、結(jié)實的粉末覆蓋物。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，為 了使間隙中粉末阻塞的風(fēng)險(以及隨之發(fā)生的工藝失效和纖維網(wǎng)可能 破損的風(fēng)險)最小化，使用最小1.1倍于纖維網(wǎng)速度的輥表面速度(即 至少1.1比1的速度之比)是有利的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，最佳的速度比方案取 決于許多因素，例如纖維網(wǎng)速度、輥直徑、粉末特性、纖維網(wǎng)表面特 性和間隙寬度。例如，已經(jīng)注意到當(dāng)纖維網(wǎng)速度增加時輥表面速度與 纖維網(wǎng)速度的最佳比值增加。 一般而言，輥表面速度與纖維網(wǎng)速度之 比為至少1.1比1是合適的、至少為2比1是更合適的，并且至少為3 比1是最合適的。對整體的工藝穩(wěn)定性已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，有利的是使用的輥 表面速度與纖維網(wǎng)速度之比最大為10比1或更小，更合適的是最大為 7比1，并且最合適的是最大為5比1。3米/分鐘或更快的纖維網(wǎng)速度通常是合適的，而對更高生產(chǎn)率以 及更好的工藝穩(wěn)定性，至少10米/分鐘的纖維網(wǎng)速度是可取的，至少 15米/分鐘是更可取的，并且至少17米/分鐘通常是最可取的。通常， 合適的最高纖維網(wǎng)速度是25米/分鐘。對約為20至25米/分鐘的纖維 網(wǎng)速度， 一般來說輥表面速度與纖維網(wǎng)速度之比有利的是至少3:1。為 了進(jìn)一步增強(qiáng)整體的工藝可靠性和填充可靠性，自動耦合輥表面速度 對纖維網(wǎng)速度可能是可取的。例如通過這種耦合，在改變纖維網(wǎng)速度 和/或輥表面速度時，可以保持最佳的和/或期望的輥表面速度與纖維網(wǎng)速度之比。為了使過程停止(例如由于間隙處粉末的阻塞)的任何潛 在趨勢最小化，有利的通常是保持纖維網(wǎng)的速度無明顯的速度波動(即 速度波動至多為10%，更合適的是至多為7%，以及最合適的是至多為3%)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對直徑為20mm或更大的輥，使用至少10米/分鐘 的纖維網(wǎng)速度增加了填充工藝的均勻性和穩(wěn)定性。合適的是輥的橫截面是圓形的，特別是沒有任何扁平部分。輥的 直徑可以最大為150mm。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，較小直徑的輥有利于在輥相對于 纖維網(wǎng)的輥隙處提供期望的幾何形狀，并因而提供期望的、用于粉末 填充的剪切力。因此，輥的直徑有利的是60mm或更小，更有利的是 40mm或更小，甚至更有利的是30mm或更小，并且最有利的是25mm 或更小。為了有助于使任何給定輥表面速度下的離心加速度最小化(并 因而使粉末顆粒由于這種離心加速度而從輥表面脫落的可能最小化)， 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用的輥直徑有利的是8mm或更大，更有利的是10mm或 更大，甚至更有利的是15mm或更大，并且最有利的是20mm或更大。合適的是輥的表面是硬的和剛性的。合適的是輥可以包含金屬表 面，如實心的金屬輥或具有金屬表面的輥。也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，有利的是輥 的表面為大致光滑的，如沒有經(jīng)過鐫刻也不具有凸起的結(jié)構(gòu)。例如已 經(jīng)發(fā)現(xiàn)，實心的光滑不銹鋼輥特別適用于本工藝。其他材料，例如鋁 合金，也可以用于輥。如上所述，為了更進(jìn)一步增加填充的方便和增強(qiáng)工藝的可靠性和 穩(wěn)定性，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，有利的是將纖維網(wǎng)饋送至輥并離開輥，使得在輥 處纖維網(wǎng)通過彎曲部，以使得存在朝向輥小于180°的接觸角。在此纖 維網(wǎng)被有利地大致沿第一平面饋送至輥并大致沿第二平面離開輥，第 一平面和第二平面在輥處相交限定朝向輥的小于180°的角。參見圖l 所示的示例性實施例，可以看出，整體的纖維網(wǎng)移動是沿箭頭(10) 所示的水平面從左至右，并且纖維網(wǎng)(8)是沿該水平面饋送至輥(12)， 而離開該輥該纖維網(wǎng)是沿相對水平面朝上的坡面的平面饋送。這可以從圖2得到更好的理解，圖2僅提供了將纖維網(wǎng)(8)饋送至圖l的示例性實施例的輥(12)并離開輥(12)的示意圖。(為了便于觀察，輥以虛線示出，而粉末、底板等在示意圖中均未示出。)在該圖中纖維網(wǎng)(8)沿標(biāo)記為A的平面饋送至輥(12)并沿標(biāo)記為B的第二平面 饋送離開該輥，并且這些平面在輥處相交限定朝向輥的接觸角(a)， 在該示例性實施例中該角為約173° 。同樣，據(jù)信提供這種小于180°的接觸角使得纖維網(wǎng)能在輥處部分 包覆，提供了直接垂直于輥上的粉末涂層的分力。而且據(jù)信當(dāng)纖維網(wǎng) 通過在輥處的彎曲部時，例如接觸角小于180。，更優(yōu)選的是177?；?更小，最優(yōu)選的是175?；蚋。鳛榇怪庇谳伾戏勰└采w層的纖維網(wǎng) 張力分量有助于使用纖維網(wǎng)張力的填充工藝，并且增強(qiáng)了填充和工藝 的可靠性和穩(wěn)定性。較小的接觸角通常使填充工藝具有更好的穩(wěn)定性。 然而，為了使摩擦力、部件磨損以及纖維網(wǎng)破損的風(fēng)險最小化，有利 的是該接觸角為150?；蚋螅欣氖?60?；蚋螅⑶易钣欣?的是170°或更大。應(yīng)該理解，所需接觸角的提供可以通過使用不同于圖1和圖2所 示的構(gòu)造，將纖維網(wǎng)饋送至輥并離開輥的構(gòu)造來實現(xiàn)，圖1和圖2示 出纖維網(wǎng)沿水平平面饋送至輥并沿相對于水平面朝上的坡面的平面離 開該輥。例如，纖維網(wǎng)可以沿相對于水平面朝下的坡面(如與水平面 相差4° )的平面饋送至輥并沿水平面(即與水平面相差O。)，或沿 相對于水平面朝上的坡面(如與水平面相差8。)的平面從該輥饋送以 形成朝向輥小于180。的接觸角(如分別為176。或168°的接觸角)。 當(dāng)纖維網(wǎng)以合適的坡度沿相對于水平面向下的坡面(如與水平面相差 15° )的平面饋送至輥時，有可能將纖維網(wǎng)沿相對于水平面向下的坡 面(如與水平面相差5。)的平面從輥饋送，以便形成朝向輥小于180 °的接觸角(如接觸角為170。)。相應(yīng)地，當(dāng)纖維網(wǎng)以合適的坡度沿 相對于水平面朝上的坡面(如與水平面相差13° )的平面從輥饋送時， 也可以沿相對于水平面朝上的坡面(如與水平面相差5。)的平面將纖維網(wǎng)饋送至輥，以便形成朝向輥小于180°的接觸角(如接觸角為172 ° )。應(yīng)當(dāng)理解，對待填充進(jìn)具體纖維網(wǎng)的微凹陷的給定粉末材料，一 些基本的實驗可用于確定工藝變量的合適組合，工藝變量有，例如間 隙寬度、纖維網(wǎng)速度、輥表面速度和輥直徑以及(如果適用的話)接 觸角和纖維網(wǎng)張力。例如，為了將微粉化硫酸沙丁胺醇粉末(質(zhì)量平 均粒徑為約2至3微米且其至少為95%的質(zhì)量顆粒、直徑小于5微米) 填充進(jìn)0.2mm厚的、用LDPE (低密度聚乙烯)涂覆的牛皮紙纖維網(wǎng) 上分立的微凹陷(50微米深且在頂面為140微米寬)中，使用10米/ 分鐘的纖維網(wǎng)速度、23mm直徑的拋光不銹鋼輥以纖維網(wǎng)速度的表面速 度約3.5倍速度旋轉(zhuǎn)、間隙寬度為0.65mm和接觸角為約171.5° ，同 時纖維網(wǎng)水平饋送至輥時提供了穩(wěn)定的、健壯的工藝，使微凹陷以有 利的精確性和均勻性得以填充。本文的工藝合適的是包括或可以包括將沒有填充在凹陷內(nèi)和保留 在凹陷之間的表面區(qū)域上的過量粉末從纖維網(wǎng)表面去除的其他步驟。 這種去除可以(例如)使用一把或多把刮粉刀刮掉留在凹陷中的、在 纖維網(wǎng)表面上的殘余粉末來實現(xiàn)。這種刮粉刀由金屬(如不銹鋼)、 聚合材料(如聚乙烯)和/或彈性體材料(熱塑性彈性體材料或熱固性 彈性體材料)制造可能是合適的。便利的是，它們可以包括厚度范圍 為1至3mm的柔性橡膠薄片，其以與移動纖維網(wǎng)成一角度支承。與纖 維網(wǎng)形成的角度范圍為10°至60°可以是優(yōu)選的，更特別的是40。至 50° 。便利的是，橡膠薄片可以固定在平行剛性板之間，其一部分長 度突出。接觸移動纖維網(wǎng)薄片材料頂面的橡膠刮粉刀刮片構(gòu)造在圖1 的示例性實施例中示出。纖維網(wǎng)(8)以箭頭(10)所示的方向在兩把 刮粉刀(20， 30)下面移動。每個刮粉刀刮片(31)(其可以是1.5mm 厚且肖氏硬度為約70'A'的腈橡膠薄片)有利地固定在剛性板(34， 36) 之間。朝向纖維網(wǎng)的板(34)通常具有斜面，以確保其不會接觸并損 害纖維網(wǎng)。刮粉刀刮片(31)有利地凸出超過朝向纖維網(wǎng)的板(34)的末端約3mm至6mm，并且凸出超出另一塊板(36)的末端約6mm， 該板與纖維網(wǎng)成45°的角，并且選擇它們垂直于纖維網(wǎng)的高度方向， 以確保刮粉刀刮片(31)的清潔邊緣(32)與纖維網(wǎng)接觸良好，同時 避免對纖維網(wǎng)產(chǎn)生過大的摩擦力。然而，顯而易見的是，可以設(shè)想許 多替代構(gòu)造。從刮粉刀刮片(31)的邊緣(32)周圍真空抽吸去除粉 末可以便利地確保工藝保持均勻且一致地去除過量的粉末。對不會因 通過該工藝降解或改變的粉末類型，可將通過該工藝收集的粉末再循 環(huán)至該過程的前端。正如可以從圖1理解的，在纖維網(wǎng)下表面上使用 刮粉刀(40)可以去除在加工過程中沉積在纖維網(wǎng)下表面的任何粉末， 這可能是可取的。己經(jīng)發(fā)現(xiàn)，兩把刀片在纖維網(wǎng)上面，纖維網(wǎng)下面有 一把布置在它們中間，是特別令人滿意的。它們的位置和高度可以優(yōu) 選地進(jìn)行選擇，以確保纖維網(wǎng)與每一把接觸良好，同時保持纖維網(wǎng)的 垂直彎曲或轉(zhuǎn)向為最小，以避免過大的摩擦力和其他力。通常將填充 的纖維網(wǎng)連續(xù)饋送至過量粉末去除構(gòu)造或過量粉末去除臺并通過過量 粉末去除構(gòu)造或過量粉末去除臺。如果期望和/或需要，工藝可以另外包括裝置。其用來隨后將粉末 填充的纖維網(wǎng)裁切和/或切割至所需的寬度和/或長度，例如可以提供條 帶。可以使用多種這類裝置的任何一種，例如剪切式切條刀或碾壓式 切條刀，或特別是旋轉(zhuǎn)剪切式切條刀。應(yīng)當(dāng)理解，這種裁切和/或切割可 以在填充后作為在線工序進(jìn)行，并且通常是在去除過量粉末后進(jìn)行。 作為選擇這種裁切和/或切割可以作為離線工序進(jìn)行，其中，例如將填 充的纖維網(wǎng)儲存在巨大的巻軸上并傳送至用于裁切和/或切割的獨(dú)立單 元。在這兩種情況下，最好是將填充的纖維網(wǎng)連續(xù)饋送至裁切構(gòu)造和/ 或切割構(gòu)造或裁切臺和/或切割臺，并通過裁切構(gòu)造和/或切割構(gòu)造或裁 切臺和/或切割臺。優(yōu)選的是，長寬比大于5:1，更優(yōu)選的是大于10:1，并且最優(yōu)選的 是在100:1和1000:1之間。優(yōu)選的細(xì)長載體和/或條帶的寬度為約0.5 至3cm，并且更優(yōu)選的是約1至2cm。填充的纖維網(wǎng)和/或細(xì)長載體(如以條帶的形式)可以在巻軸上巻繞或以巻筒的形式提供。工藝還可以包括控制環(huán)境的周圍溫度或相對濕度的裝置，在該環(huán) 境中施加粉末。在將對濕氣敏感的粉末施加于纖維網(wǎng)時，這可能是尤 其恰當(dāng)?shù)?。合適的是，纖維網(wǎng)填充工藝可以然后在控制溫度和相對濕 度的封閉空間內(nèi)進(jìn)行，以適于使用粉末材料?？梢栽O(shè)計這種密閉空間 的大小，以恰好放入粉末饋送和填充裝置，纖維網(wǎng)通過一條窄縫饋送 進(jìn)密閉空間中并通過另一窄縫出來送至切條刀?？梢宰C明，在密閉空 間中安裝空氣處理裝置和過濾裝置是有利的，以便保護(hù)操作者不致于 可能暴露在任何有害的灰塵中。另外，可以使用控制在纖維網(wǎng)或粉末 上產(chǎn)生靜電荷的裝置。例如可以布置去離子風(fēng)扇(例如可得自3M公司 的那些產(chǎn)品)在移動的纖維網(wǎng)到達(dá)粉末饋送點(diǎn)前吹走其氣味。逐步且適當(dāng)?shù)剡x擇用于通過該過程傳送纖維網(wǎng)的構(gòu)造、和粉末填 充臺的被驅(qū)動的輥一起使用的構(gòu)造以及其他結(jié)構(gòu)部件(如實心底板或 刮粉刀)，以使得整個纖維網(wǎng)寬度上纖維網(wǎng)張力的變化最小。而且在 將纖維網(wǎng)裁切成細(xì)長載體的情況下，希望控制這種細(xì)長載體的張力， 以便幫助保持更上游(如在用粉末填充纖維網(wǎng)的位點(diǎn))整個纖維網(wǎng)的 張力均勻。控制纖維網(wǎng)張力的裝置是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。另外， 通過使用合適的纖維網(wǎng)通道構(gòu)造以及合適地控制纖維網(wǎng)操縱，可以大 致避免纖維網(wǎng)橫向變化的彎曲、折疊或鈹曲以及過多的纖維網(wǎng)邊緣振 動。通常，細(xì)分粉末很好地保持在微凹陷內(nèi)(可能是由于以下因素組 合靜電吸引、范德華力、物理吸引以及取決于凹陷本身的構(gòu)造的機(jī) 械結(jié)合或楔入)，以使得填充的微凹陷上的覆蓋層通常不需要確保粉 末保留在微凹陷中。然而，如果期望和/或需要特別保護(hù)，工藝可以包 括覆蓋和/或密封具有粉末填充的微凹陷的纖維網(wǎng)表面。這可以通過將 合適的薄片材料貼在纖維網(wǎng)表面實現(xiàn)。此外，或作為另外一種選擇， 將纖維網(wǎng)或細(xì)長載體以巻起的狀態(tài)儲存將會通過與滾軸的下一圈中纖維網(wǎng)或細(xì)長載體本身的背面接觸而實際上密封凹陷的頂部。使用本文所述的工藝和方法的細(xì)分粉末通常具有的質(zhì)量平均粒徑 通常為IO微米或更小。更合適的是，所述質(zhì)量平均粒徑為7微米或更 小，甚至更合適的是5微米或更少，并且最合適的是所述質(zhì)量平均粒徑的范圍是1至3微米，同時至少90%質(zhì)量的顆粒直徑小于5微米。粉末可以被微粉化，如通過使用由壓縮空氣驅(qū)動的流體能磨，例 如D.Ganderton和T.Jones編輯的"對呼吸道的給藥"(Drug delivery to the Respiratory Tract)(埃利斯，霍伍德出版社，齊切斯特(1987)，第89-90 頁)中所示，或通過重復(fù)逐步的研磨或通過使用閉環(huán)制粉系統(tǒng)。本文所述的工藝和方法特別適用于生物活性物質(zhì)(例如藥劑、農(nóng) 用化學(xué)品或美容產(chǎn)品)填充纖維網(wǎng)和/或制造填充的細(xì)長載體。生物活 性物質(zhì)可以是(例如)藥物、維生素或疫苗。使用的粉末可以是生物 活性物質(zhì)本身(如微粉化藥物顆粒)，或也可以是生物活性物質(zhì)并入 其中或其上的載體物質(zhì)(如微粉化藥物顆粒與微粉化乳糖填充劑或其 他賦形劑的混合物、多于一種的微粉化藥物的混合物、噴霧干燥的藥 物的帶涂層顆粒或微膠囊)。此外，如由本文公開的工藝和方法提供的、填充的纖維網(wǎng)和/或細(xì) 長載體(包含可良好控制進(jìn)行配量供給的和小量的生物活性物質(zhì))可 以有利于本身使用或作為配送系統(tǒng)系統(tǒng)的部分使用，用于口服施用(如使用可生物降解的和/或可消化的纖維網(wǎng)材料)或局部施用(如作為醫(yī) 用或外科手術(shù)膠帶、消毒蓋布、外科敷料和/或繃帶的一部分提供)或 通過皮膚、粘膜(如口腔、舌下)、陰道、直腸、眼或耳配送人和動 物使用的粉末生物活性物質(zhì)。這樣制備的填充的纖維網(wǎng)和/或細(xì)長載體也十分適用于在農(nóng)業(yè)領(lǐng) 域施用精確量的粉末化生物活性物質(zhì)，如配送生長調(diào)節(jié)劑、殺蟲劑、殺真菌劑或其他農(nóng)用化學(xué)品。如由本文公開的工藝提供的、填充的纖維網(wǎng)和/或細(xì)長載體特別適 用于配送由患者吸入的藥劑。填充的纖維網(wǎng)和/或細(xì)長載體暴露于強(qiáng)制使用的煙霧化藥劑時將 優(yōu)選地提供藥劑的一致釋放。在煙霧化裝置的優(yōu)選實施例中，通過壓 緊薄片材料背面細(xì)分的(如微粉化的)藥劑以未團(tuán)聚狀態(tài)被煙霧化。煙霧化藥劑的合適裝置公開于美國專利No. 5， 408， 994和5， 619， 984中，在此以引用的方式并入本文。使用不同于壓緊方法的、從填充 的纖維網(wǎng)和/或細(xì)長載體霧化藥劑的其他合適裝置公開于美國專利5， 619， 984中。填充的纖維網(wǎng)和/或細(xì)長載體將優(yōu)選為包含在盒內(nèi)的條帶 的形式并且可以根據(jù)患者的需要增加劑量。一般而言，每單劑量為20mm長和10mm寬的細(xì)長載體或條帶的 面積適用于干粉吸入器。通常，這種劑量面積可以具有200至2000個 分立的微凹陷，每個微凹陷深約45微米且直徑為約150微米。有利的 是，沿細(xì)長載體或條帶縱向軸線的成行的微凹陷不是與該軸完全平行， 而是以小角度(如0.5°至2°)與縱向軸線傾斜，以避免由裁切位置的 橫向變化引起"量子尺寸效應(yīng)"。(可以針對微凹陷的間距和期望的 裁切寬度選擇合適的傾斜角，以使得不論裁切在哪里橫向發(fā)生，每個 劑量面積(如20mmxl0mm)上都會出現(xiàn)準(zhǔn)確的總微凹陷容積。)對在 干粉吸入器中使用，優(yōu)選的是，微凹陷使用光刻法圖案和蝕刻的、或 金剛石加工的圖案化輥將低密度的聚乙烯(LDPE)層澆注壓花形成。 合適的是，前述LDPE層在紙背襯或紙/LDPE層合材料背襯(紙在兩 個LDPE層之間)上形成。對通過吸入配送來說，合適的藥劑包括任何可以通過吸入施用的 藥物或藥物組合物，所述藥物或藥物組合物是固體或者可以摻入固體 載體中。合適的藥物包括用于治療呼吸性疾病的那些藥物，如支氣管擴(kuò)張劑、皮質(zhì)類固醇和用于預(yù)防哮喘的藥物。其他藥物，例如減食欲 藥、抗抑郁藥、抗高血壓藥、抗腫瘤藥、抗膽堿能藥、多巴胺能藥、 麻醉性止痛藥、e-腎上腺素能阻斷藥、前列腺素類藥、擬交感神經(jīng)藥、 安神藥、類固醇類藥、維生素和性激素可以使用通過吸入配送。同樣 可以使用抗心絞痛藥、抗菌藥、抗生素、消炎藥、抗偏頭痛藥物、抗消化藥(anti-peptics )、抗病毒藥、心血管藥、降血糖藥(hypoglaecemics )、免疫調(diào)節(jié)劑、肺表面活性劑和疫苗。對通過吸入配送來說，優(yōu)選的是，使用的藥劑表現(xiàn)出的效力允許 單劑量在面積小于約25cr^裝入，并優(yōu)選的是小于約5ct^的纖維網(wǎng)和/ 或細(xì)長載體上。更優(yōu)選的是，纖維網(wǎng)和/或細(xì)長載體以這樣一種方式含 有藥物并含有這樣一種類型的藥物在使用美國專利No. 5， 408， 994 或No.5， 619， 984中描述的那些裝置時，藥物在0.25至2.5cm2之間， 更優(yōu)選的是1.5至2.25ct^之間的該纖維網(wǎng)和/或細(xì)長載體將含有單劑 量。換句話說，假定填充的纖維網(wǎng)和/或細(xì)長載體每cn^可便利地攜帶 約25和500Atg之間的粉末，藥劑的效力將優(yōu)選為這樣的效力，其使得 單劑量可以攜帶在上述0.25至2.5cm2的纖維網(wǎng)和/或細(xì)長載體上?？梢允褂猛ㄟ^吸入配送的示例性藥物包括(但不限于)沙丁胺 醇、特布他林、非諾特羅、奧西那林、異丙去甲腎上腺素、乙基異丙 腎上腺素、比托特羅、腎上腺素(epinephrine)、妥布特羅、班布特羅、 瑞普特羅、腎上腺素(adrenaline)、異丙托銨、氧托溴銨、噻托溴銨、 倍氯米松、倍他米松、氟尼縮松、布德松、莫米松、環(huán)索奈德、羅氟 奈德、氨茶堿、丙羥茶堿、茶堿、色甘酸鈉、奈多羅米鈉、酮替芬、 氮卓斯汀、麥角胺、環(huán)孢霉素、沙美特羅、氟地松、福莫特羅、丙卡 特羅、茚達(dá)特羅、TA2005、奧莫立邁、孟魯司特、扎魯司特、倍他米 松磷酸酯鈉、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、醋酸氟美松、潑尼松、醋 酸甲基氫化潑尼松、棄白通、胰島素、阿托品、氫化潑尼松、芐非他 明、氯苯丁胺、阿米替林、米帕明、可樂定、放線菌素C、溴麥角環(huán)肽、 丁丙諾啡、噴他脒、降鈣素、醋酸亮丙瑞林、a-l-抗胰蛋白酶、干擾素、普萘洛爾、lacicortone、氟氫化潑尼松、前列腺素F2a、 丁芐唑啉、 地西泮、勞拉西泮，葉酸、尼克酰胺、克侖特羅、炔雌醇、乙羥基二 降孕甾烯炔酮，以及它們的可藥用鹽和酯，例如硫酸沙丁胺醇、富馬 酸福莫特羅、羥萘酸沙美特羅、二丙酸氯地米松、曲安縮松、丙酸氟 替卡松、噻托溴銨、醋酸亮丙瑞林和糠酸莫米松。還可以通過吸入配送的其他藥物包括(但不限于)阿司匹林、 醋氨酚、布洛芬、甲氧萘丙酸鈉、鹽酸丁丙諾啡、鹽酸丙氧芬、萘磺 酸丙氧芬、哌替啶鹽酸鹽、鹽酸氫嗎啡酮、硫酸嗎啡、枸櫞酸芬太尼、 鹽酸氧可酮、磷酸可待因、酒石酸二氫可待因、鹽酸噴他佐辛、重酒 石酸二氫可待因酮、酒石酸羥甲左嗎南、雙氟尼酸、二乙酰嗎啡、水 楊酸三乙醇胺、鹽酸美沙酮、鹽酸納布啡、納洛芬、四氫大麻酚、甲 滅酸、酒石酸環(huán)丁笄嗎喃、水楊酸膽堿、布他比妥、枸櫞酸芐苯醇胺、 枸櫞酸苯海拉明、甲氧異丁嗪、鹽酸桂美君、安寧、酒石酸麥角胺、 鹽酸普萘洛爾、半乳糖二酸甲異辛烯胺、二氯醛比林、舒馬曲坦、利 扎曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、依立曲坦、巴比妥類(如，戊巴比妥、 戊巴比妥鈉、司可巴比妥鈉)、苯并二氮卓類(如鹽酸氟西泮、三唑 侖、tomazeparm、鹽酸咪唑二氮卓、氯羥二氮卓、鹽酸丁螺旋酮、環(huán)丙 二氮卓、鹽酸氯氮草、氯羥氧二氮卓、二鉀氯氮卓、苯甲二氮卓、替 馬西泮)、利多卡因、丙胺卡因、利多卡因、e腎上腺素能阻斷劑、 鈣通道阻滯劑(如，尼非地平、鹽酸地爾硫卓等)、硝酸酯類(如， 三硝酸甘油酯、三硝酸甘油酯、硝酸戊四醇酯、丁四醇四硝酸酯)、 雙羥萘酸羥嗪、鹽酸羥嗪、阿普唑侖、達(dá)哌啶醇、哈拉西泮、氯美扎 酮、氟派啶醇、琥珀酸洛沙平、鹽酸洛沙平、甲硫達(dá)嗪、鹽酸甲硫噠 嗪、氨砜噻噸、鹽酸氟奮乃靜、氟奮乃靜癸酸酯、氟奮乃靜庚酸酯、 鹽酸三氟拉嗪、鹽酸氯丙嗪、羥哌氯丙嗪、枸櫞酸鋰、丙氯拉嗪、碳 酸鋰、溴芐銨托西酸鹽、鹽酸艾司洛爾、鹽酸維拉帕米、胺碘酮、鹽 酸恩卡尼、地高辛、洋地黃毒甙、鹽酸美西律、磷酸雙異丙吡胺、鹽 酸普魯卡酰胺、硫酸奎尼丁、奎尼丁葡萄糖酸鹽、奎尼丁聚半乳糖醛 酸鹽、醋酸氟卡尼、鹽酸妥卡胺、鹽酸利多卡因、苯基丁氮酮、舒林酸、青霉胺、雙水楊酸、吡羅昔康、硫唑嘌呤、吲哚美辛、甲氧胺苯 酸鈉、硫代蘋果酸金鈉、酮基布洛芬、金諾芬、金硫葡糖、托美丁鈉、 秋水仙堿、別嘌呤醇、肝素、肝素鈉、華法林鈉、尿激酶、鏈激酶、阿替普酶(altoplase)、氨已酸、己酮可可堿、安匹林、ascriptin、丙 戊酸、divalproate sodium、苯妥英、苯妥英鈉、氯硝西泮、撲癇酮、苯 巴比妥、苯巴比妥鈉、卡馬西平、異戊巴比妥鈉、甲琥胺、甲基巴比 妥、甲苯巴比妥、美芬妥英、苯琥胺、甲乙雙酮、乙苯妥英、苯乙酰 脲、司可巴比妥鈉(secobarbitol sodium) 、 二鉀氯氮卓、三甲雙酮、 乙琥胺、鹽酸多塞平、阿莫沙平、鹽酸曲唑酮、鹽酸阿米替林、鹽酸 麥普替林、硫酸苯乙肼、鹽酸去甲丙咪嗪、鹽酸去甲替林、硫酸反苯 環(huán)丙胺、鹽酸氟西汀、鹽酸多塞平、鹽酸丙咪嗪、雙羥萘酸丙咪嗪、 去甲替林、鹽酸阿米替林、異卡波肼、鹽酸去甲丙咪嗪、馬來酸三甲 丙咪嗪、鹽酸普羅替林、鹽酸羥嗪、鹽酸苯海拉明、馬來酸氯苯那敏、 馬來酸溴苯那敏、克立馬丁、氮卓斯汀、鹽酸塞庚啶、terfenadine citrate、 克立馬丁、鹽酸曲普利啶、馬來酸吡氯芐氧胺、鹽酸二苯拉林、酒石 酸苯茚達(dá)明、拉米夫定、阿巴卡韋、阿昔洛韋、更昔洛韋、纈更昔洛 韋、西多福韋、膦甲酸、馬來酸哌吡庚啶、鹽酸芐吡二胺、馬來酸右 氯苯那敏、鹽酸甲地拉嗪、酒石酸異丁嗪(trimprazine tartrate)、咪噻 芬、鹽酸酚芐明、鹽酸帕吉林、去甲氧利血平、二氮嗪、硫酸呱乙啶、 米諾地爾、利血胺、硝普鈉、蘿芙堿、阿舍西隆、甲基磺酸酚妥拉明、 利血平、降鈣素、甲狀旁腺素、阿昔曲丁、硫酸阿米卡星、氨曲南、 芐達(dá)明、鈣泊三醇、氯霉素、無味氯霉素、丁二酸鈉氯霉素、鹽酸環(huán) 丙沙星、鹽酸克林霉素、氯林可霉素棕櫚酸酯、氯林可霉素磷酸酯、 依法利珠、甲硝噠唑、甲硝唑鹽酸鹽、硫酸雙生霉素、鹽酸潔霉素、 硫酸妥布霉素、他克莫司、鹽酸萬古霉素、硫酸多粘菌素B、粘菌素甲 磺鈉、硫酸多粘菌素E、四環(huán)素、灰黃霉素、酮康唑、干擾素Y、齊多 夫定、鹽酸金剛脘胺、利巴韋林、阿昔洛韋、噴他瞇如羥乙磺酸戊氧 苯脒、頭孢菌素類(如，頭孢唑啉鈉、頭孢菌素vi、頭孢克洛、頭孢 匹林鈉、頭孢唑肟鈉、頭孢哌酮鈉、頭孢替坦二鈉、頭孢呋辛酯 (cefutoxime axotil)、頭孢噻肟鈉、頭孢羥氨芐、頭孢他定、頭孢菌素IV、頭孢噻吩鈉、頭孢氨芐鹽酸鹽一水合物、頭孢羥唑、頭孢西丁 鈉、頭孢尼西鈉、頭孢雷特、頭孢曲松鈉、頭孢他定、頭孢羥氨芐、 頭孢霉定、頭孢呋肟鈉等)、青霉素類(如，氨芐西林、阿莫西林、 芐星青霉素G、環(huán)西林、氨芐青霉素鈉、青霉素G鉀、青霉素V鉀、 哌拉西林鈉、苯唑西林鈉、鹽酸卡巴西林、氯唑西林、替卡西林鈉、阿洛西林、卡茚西林鈉、青霉素G鉀、普魯卡因青霉素、甲氧西林鈉、萘夫西林鈉等)、紅霉素類(如，紅霉素丁二酸乙酯、乙琥紅霉素、依托紅霉素、乳糖紅霉素、紅霉素硬脂酸鹽(erythromycin siearate)、 紅霉素丁二酸乙酯等)、四環(huán)素類(如，鹽酸四環(huán)素、鹽酸多西環(huán)素、 鹽酸二甲胺四環(huán)素、GM-CSF、麻黃堿、偽麻黃堿、氯化銨、雄激素(如， 達(dá)那唑、環(huán)戊丙酸睪酮、氟氫甲睪酮、ethyltostosterone、庚酸睪酮 (testosterone enanihate)、甲睪酮、氟甲睪酮、環(huán)戊丙酸睪酮)、雌激 素(如、雌二酮、哌嗪雌酮硫酯、結(jié)合雌激素)、孕激素(如，乙酸 甲氧基孕酮、醋酸炔諾酮)、左旋甲狀腺素鈉、人胰島素、純化的牛 胰島素、純化的豬胰島素、優(yōu)降糖、氯磺丙脲、格列吡嗪、甲苯磺丁 脲、妥拉磺脲、羅西格列酮、匹格列酮、曲格列酮、氯貝特、右旋甲 狀腺素鈉、普羅布考、洛伐它丁、羅蘇伐他汀、煙酸、DNA酶、藻酸 酶、過氧化物歧化酶、脂酶、降鈣素(calcitonion) 、 a-l-抗胰蛋白酶、 干擾素、編碼任何適用于通過吸入配送的蛋白質(zhì)的正義核酸或反義核 酸、促紅細(xì)胞生成素、法莫替丁、西咪替丁、鹽酸雷尼替丁、奧美拉 唑、艾美拉唑、lanzoprazole、鹽酸氯苯芐嗪、大麻隆、丙氯拉嗪、茶 苯海明、鹽酸異丙嗪、硫乙哌丙嗪、東莨菪堿、昔多芬、伐地那非、 西洛司特、咪喹莫特或瑞喹莫德。如果合適，這些藥物可以以替代的 鹽形式配送。藥劑可以包含一種或多種藥物(具有一種或多種微粒形式)并且 可以包含一種或多種生理學(xué)可接受的或惰性的賦形劑。
權(quán)利要求
1.一種用細(xì)分粉末填充纖維網(wǎng)主表面上多個微凹陷的方法，所述微凹陷的深度為約5至500微米但小于所述纖維網(wǎng)的厚度，并且在所述纖維網(wǎng)表面的開口寬度為約10至500微米，所述工藝包括連續(xù)地將纖維網(wǎng)饋送至粉末填充臺并通過該粉末填充臺；在所述粉末填充臺處，用被驅(qū)動的輥將所述粉末填充進(jìn)所述纖維網(wǎng)表面上的所述微凹陷中，其中所述輥繞大致橫向于所述纖維網(wǎng)的移動方向的軸旋轉(zhuǎn)，同時所述輥的表面速度和所述纖維網(wǎng)的速度不同并且其中所述輥和纖維網(wǎng)彼此相對定位，以使得在所述纖維網(wǎng)的上表面和所述輥的外表面之間存在間隙；以及其中將所述粉末饋送至所述粉末填充臺的所述輥上游的所述纖維網(wǎng)上或者饋送至所述粉末填充臺的所述輥上。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，還包括將未填充進(jìn)所述凹陷中的 過量粉末和保留在所述凹陷之間的表面區(qū)域上的過量粉末從所述纖維 網(wǎng)表面去除的步驟。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，還包括將所述填充的纖維網(wǎng) 裁切和/或切割成預(yù)定寬度和/或預(yù)定長度的步驟。
4. 制造具有含細(xì)分粉末的微凹陷的細(xì)長載體的方法，所述工藝包括提供纖維網(wǎng)，在所述纖維網(wǎng)的主表面上包含多個微凹陷，所述微 凹陷的深度為約5至500微米但小于所述纖維網(wǎng)厚度，并且在所述纖 維網(wǎng)表面上的開口寬度為約10至500微米；將纖維網(wǎng)連續(xù)饋送至粉末填充臺并通過該粉末填充臺；在所述粉末填充臺處，用被驅(qū)動的輥將所述粉末填充進(jìn)所述纖維 網(wǎng)表面上的所述微凹陷中，其中所述輥繞大致橫向于所述纖維網(wǎng)的移 動方向的軸旋轉(zhuǎn)，同時所述輥的表面速度和所述纖維網(wǎng)的速度不同并且其中所述輥和纖維網(wǎng)彼此相對定位，以使得在所述纖維網(wǎng)的上表面 和所述輥的外表面之間存在間隙；將未填充進(jìn)所述凹陷中的過量粉末和保留在所述凹陷之間的表 面區(qū)域上的過量粉末從所述纖維網(wǎng)表面去除；并選擇性地將所述纖維網(wǎng)裁切和/或切割成預(yù)定寬度和/或預(yù)定長 度；以及將所述粉末饋送至所述粉末填充臺的所述輥上游的所述纖維網(wǎng) 上或者饋送至所述粉末填充臺的所述輥上。
5. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述輥以與所述纖 維網(wǎng)移動相同的方向旋轉(zhuǎn)。
6. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述輥的表面速度大于所述纖維網(wǎng)的速度。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法， 維網(wǎng)的速度之比是至少1.1比1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法， 維網(wǎng)的速度之比是至少2比1。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法， 維網(wǎng)的速度之比是至少3比1。其中所述輥的表面速度與所述纖其中所述輥的表面速度與所述纖其中所述輥的表面速度與所述纖
10. 根據(jù)權(quán)利要求6至9中任一項所述的方法，其中所述輥的表 面速度與所述纖維網(wǎng)的速度之比是至多10比1。
11. 根據(jù)權(quán)利要求IO所述的方法，其中所述輥的表面速度與所述 纖維網(wǎng)的速度之比是至多7比1。
12. 根據(jù)權(quán)利要求ll所述的方法，其中所述輥的表面速度與所述纖維網(wǎng)的速度之比是至多5比1。
13. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述間隙是 1.25mm或更小。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述間隙是1.00mm或更小。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述間隙是0.75mm或更小。
16. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述間隙是0.2mm 或更大。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述間隙是0.3mm或更大。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述間隙是0.4mm或更大。
19. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述間隙的寬度 是可變的，但是偏向預(yù)定的最小寬度。
20. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中大致沿第一平面 將所述纖維網(wǎng)饋送至所述輥并大致沿第二平面從所述輥饋送所述纖維 網(wǎng)，以使得在所述輥處所述纖維網(wǎng)通過彎曲部，其中所述第一平面和 所述第二平面限定小于180°的朝向所述輥的角。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述第一平面和第二平面 限定177°或更小的朝向所述輥的角。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述第一平面和第二平面 限定175°或更小的朝向所述輥的角。
23. 根據(jù)權(quán)利要求20至22中任一項所述的方法，其中所述第一 平面和第二平面限定150°或更大的朝向所述輥的角。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述第一平面和第二平面 限定160°或更大的朝向所述輥的角。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述第一平面和第二平面 限定170°或更大的朝向所述輥的角。
26. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述纖維網(wǎng)的厚 度為至少25微米。
27. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述纖維網(wǎng)的厚 度為至多1000微米。
28. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中將粉末饋送至所 述輥上游的所述纖維網(wǎng)上或者饋送至所述粉末填充臺的所述輥上，例 如用以在所述輥的上游并且鄰近所述輥的所述纖維網(wǎng)上形成粉末的積 聚。
29. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，還包括感測粉末在所 述輥上和/或所述輥上游的所述纖維網(wǎng)上的積聚并響應(yīng)所述感測而自動 控制所述粉末饋送。
30. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述粉末包含生 物活性物質(zhì)。
31. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述生物活性物質(zhì)是藥劑 或農(nóng)用化學(xué)品或美容產(chǎn)品。
32. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述生物活性物質(zhì)是適用 于通過吸入施用的藥劑。
33. 根據(jù)權(quán)利要求4或權(quán)利要求4的從屬權(quán)利要求5至32中任一 項所述制造的細(xì)長載體。
34. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的細(xì)長載體，所述載體是條帶形式。
35. 根據(jù)權(quán)利要求33或34所述的細(xì)長載體，所述載體巻繞在巻 軸上或是巻筒的形式。
36. 根據(jù)權(quán)利要求33至35中任一項所述的細(xì)長載體，其中所述 粉末包含生物活性物質(zhì)并且所述生物活性物質(zhì)是適用于通過吸入施用 的藥劑。
37. —種干粉吸入器，包括根據(jù)權(quán)利要求36所述的細(xì)長載體。
全文摘要
本文描述了一種用細(xì)粉粉末填充纖維網(wǎng)主表面上多個微凹陷的方法，其中將所述纖維網(wǎng)連續(xù)饋送至包括被驅(qū)動的輥的粉末填充臺并通過該填充臺。在所述粉末填充臺處，用所述被驅(qū)動的輥將饋送至所述輥上游的所述纖維網(wǎng)上的所述粉末、或者將饋送至所述粉末填充臺的所述輥上的所述粉末，填充進(jìn)所述纖維網(wǎng)的所述微凹陷中，其中所述輥繞大致橫向于所述纖維網(wǎng)的方向的軸旋轉(zhuǎn)，同時所述輥的表面速度和所述纖維網(wǎng)的速度不同，并且其中所述輥和纖維網(wǎng)彼此相對定位，以使得在所述纖維網(wǎng)的上表面和所述輥的外表面之間形成間隙。一種制造具有含細(xì)粉粉末的微凹陷的細(xì)長載體的方法，包括上述的填充纖維網(wǎng)主表面上多個微凹陷的步驟、將未填充進(jìn)所述凹陷中的過量粉末和保留在所述凹陷之間的表面區(qū)域上的過量粉末從所述纖維網(wǎng)表面去除的步驟，以及選擇性地將所述纖維網(wǎng)裁切和/或切割成一定寬度和/或長度的步驟。
文檔編號A61K9/72GK101404984SQ200780010268
公開日2009年4月8日 申請日期2007年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月23日
發(fā)明者彼得·D·霍德森, 馬修·J·威爾比 申請人:3M創(chuàng)新有限公司