專利名稱：采用高防滲定位器的微突起陣列應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于通過撞擊將微突起構(gòu)件施加到角質(zhì)層的設(shè)備 和方法，更具體地，本發(fā)明涉及一種用于將具有多個(gè)微突起的微突起構(gòu) 件安裝到撞擊施放器上以利用微突起穿透角質(zhì)層的定位器。
背景技術(shù)：
諸如皮膚的體表天然屏障對(duì)遞送治療劑進(jìn)入循環(huán)提出了挑戰(zhàn)。用于 遞送生物活性劑或藥物的透皮器械已經(jīng)用于保持健康和藥物治療多種 疾病。例如，已經(jīng)使用這種器械來遞送止痛劑、類固醇等。 一般認(rèn)為， 透皮給藥屬于以下兩種情形之一通過"被動(dòng)"機(jī)理或"主動(dòng)"轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī) 理來轉(zhuǎn)運(yùn)。在前一種情形，例如藥物遞送皮膚貼片中，將藥物引入固體 基質(zhì)、儲(chǔ)庫(reservoir)和/或粘合劑系統(tǒng)中。提高透皮遞送率的方式有許多種。增加藥劑透皮遞送的一種方法 是用有益藥劑、皮膚滲透增強(qiáng)劑預(yù)處理皮膚，或與其共遞送。當(dāng)施用至 透過其遞送藥劑的體表時(shí)，滲透增強(qiáng)劑物質(zhì)通過例如提高體表的選擇性 和/或滲透性和/或減少藥劑的降解來增強(qiáng)藥劑的透皮通量。另一類型的透皮給藥是利用多種形式的能量來驅(qū)動(dòng)藥物通量的主 動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。例如，離子電滲療法是一種"主動(dòng)的"電遷移遞送技術(shù)，該技 術(shù)通過電流轉(zhuǎn)運(yùn)增溶藥物穿過皮膚。該機(jī)理的可行性受藥物的溶解度、 擴(kuò)散和穩(wěn)定性以及裝置中的電化學(xué)所限制。通過施加導(dǎo)致施加電流的所 施加電勢(shì)來引發(fā)或增強(qiáng)藥劑的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而遞送藥劑或增強(qiáng)藥劑的遞送。然而，現(xiàn)在許多藥物和藥劑仍然不能用傳統(tǒng)的被動(dòng)貼片或電遷移 系統(tǒng)有效地遞送穿過無損傷的體表?？紤]到可以大量和純凈形式得到的
醫(yī)學(xué)上有用的肽和蛋白質(zhì)的數(shù)目逐漸增多，因此在對(duì)經(jīng)皮或透皮遞送較 大的分子例如肽和蛋白質(zhì)方面存在興趣。諸如肽和蛋白質(zhì)的較大分子的 透皮遞送仍然面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。在許多情況下，由于其大尺寸和大分子量， 因此透過皮膚的多肽給藥速率或通量不足以產(chǎn)生期望的治療效果。此 外，在滲透進(jìn)入皮膚期間和之后、到達(dá)靶細(xì)胞之前，多肽和蛋白質(zhì)還容 易降解。另一方面，許多低分子量化合物的被動(dòng)透皮通量非常有限，以 至于沒有治療效果。另一種增加透皮通量(例如穿過皮膚)的方法是機(jī)械穿透或破壞皮膚。例如Godshall等人的美國專利5879326、 Ganderton等人的美國 專利3814097、 Gross等人的美國專利5279544、 Lee等人的美國專利 5250023、Gerstel等人的美國專利3964482、Kravitz等人的再頒布25637 和PCT公開WO 96/37155、 WO 96/37256、 WO 96/17648、 WO 97/03718、 WO 98/11937、 WO 98/00193、 WO 97/48440、 WO 97/48441、 WO 97/48442、 WO 98/00193、 WO 99/64580、 WO 98/28037、 WO 98/29298和WO 98/29365已經(jīng)提到該技術(shù)。這些器械利用穿刺元件或 各種形狀和尺寸的微突起刺穿皮膚的最外層(即角質(zhì)層)。這些文獻(xiàn)中 公開的微突起通常從薄而平坦的構(gòu)件如墊或薄片垂直伸出。在這些器械 的其中一些器械中，微突起極小， 一些具有僅約25 ~ 400 jtm的尺寸(即 微型刀片(microblade)的長度和寬度)和僅約5 ~ 50 nm的微型刀片 厚度。其它穿刺元件是空心針，具有約10 fim或更小的直徑和約50~ 100 nm的長度。這些微型角質(zhì)層穿刺/切割元件用于在角質(zhì)層中產(chǎn)生相 應(yīng)細(xì)小的微裂縫/微切口 ，用于通過其增強(qiáng)透皮給藥或透皮體分析物采 樣。穿孔的皮膚提高了通過皮膚的連續(xù)給藥或采樣通量。在許多情況下， 角質(zhì)層中的微裂縫/微切口具有小于150 nm的長度和基本上小于其長度 的寬度。許多微突起器械具有微突起陣列。當(dāng)使用微突起陣列改善藥物透 皮遞送或采樣時(shí)，需要一致、完全和可重復(fù)的微突起穿透。手動(dòng)施用包 含微突起的皮膚貼片經(jīng)常導(dǎo)致微突起陣列的穿刺深度明顯變化。此外， 由于使用者施用該陣列的方式，手動(dòng)施用還導(dǎo)致在施用之間存在大的穿 刺深度變化。其原因在于，當(dāng)個(gè)人用手在皮膚上推動(dòng)微突起陣列時(shí)，其 推力可能難以控制，并且可能在整個(gè)陣列的區(qū)域中不均勻。因此，期望 能夠利用以一致和可重復(fù)的方式提供微突起皮膚穿透的機(jī)械啟動(dòng)設(shè)備
將微突起陣列施加至角質(zhì)層。通常，微突起陣列具有多個(gè)微突起大致從中垂直伸出的的薄而平 坦的墊或薄片形式，并且難以手動(dòng)操作。此外，這樣的手動(dòng)施用存在穿 刺操作者的手指皮膚的風(fēng)險(xiǎn)。即使使用機(jī)械啟動(dòng)的施放器將微突起陣列 施用至患者，仍然必須將微突起陣列安裝在施放器上。此外，需要保護(hù) 微突起陣列以防止傷害使用者。因此，在一些具有微突起陣列的器械中 使用定位器，以保持微突起構(gòu)件連接至可重復(fù)使用的撞擊式施放器裝 置，用于將微突起構(gòu)件施加至角質(zhì)層。例如，美國專利申請(qǐng)公開20050148926和20050226922 7>開了具有微突起陣列和定位器的器械。 所述專利申請(qǐng)公開通過引用全文并入本文。然而，這種現(xiàn)有的定位器不易生產(chǎn)、不方便滅菌、在正常操作下難 以保持無菌且難以保持內(nèi)部受保護(hù)的環(huán)境。所需要的定位器是容易滅 菌、可以在普通環(huán)境下操作并且在沒有特殊封裝的情況下仍然保持無菌 和內(nèi)部環(huán)境的定位器。本發(fā)明提供了一種系統(tǒng)和生產(chǎn)及使用該系統(tǒng)的方 法，該系統(tǒng)中的定位器可以容易地生產(chǎn)和滅菌，并且該定位器可以充當(dāng) 自身的封裝以提供在正常運(yùn)輸、使用和操作的情況下避免污染的環(huán)境屏 障。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及提供用于保持微突起構(gòu)件的定位器以利用撞擊式施放 器將該微突起構(gòu)件施加至角質(zhì)層的微突起系統(tǒng)和方法。該微突起構(gòu)件包 括多個(gè)微突起，所述微突起穿透角質(zhì)層，以提高藥劑穿過角質(zhì)層的遞送。 通過用耐熱材料制成的定位器保護(hù)微突起構(gòu)件。在本發(fā)明的另一方面 中，用高防滲材料制造定位器。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供一種用于微突起構(gòu)件的高防滲定位 器。該定位器具有可連接至撞擊式施放器的第一末端和設(shè)置為接觸角質(zhì) 層的第二末端。具有多個(gè)角質(zhì)層穿刺微突起的微突起構(gòu)件安置在定位器 內(nèi)。優(yōu)選以一定方式將微突起構(gòu)件安置在定位器內(nèi)，使得防止患者或操 作定位器和/或施放器的其它人(例如醫(yī)療技師)在無意中接觸微突起。 該定位器由高防滲材料和/或耐熱材料制成。優(yōu)選地，可以利用熱或y 輻射對(duì)定位器滅菌。
根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方面，提供一種在其頂端和底端具有保護(hù)其內(nèi) 部微突起陣列的防滲密封件的定位器。該定位器和頂部及底部密封件優(yōu)選用高防滲材料制成。微突起貼片(patch)包括微突起的陣列。優(yōu)選 以一定方式將微突起構(gòu)件安置在定位器內(nèi)，使得防止患者或操作定位器 和/或施放器的其它人(例如醫(yī)療技師)在無意中接觸微突起。本發(fā)明另一方面中，提供了一種具有微突起構(gòu)件的形成組合件的 封裝定位器。該封裝組合件為諸如透皮給藥器械的醫(yī)療裝置提供一種封 裝，該封裝可以在正常運(yùn)輸、儲(chǔ)存和操作環(huán)境下保持無菌和內(nèi)部環(huán)境。 定位器的主體和頂部及底部覆蓋物充當(dāng)提供無菌屏障的封裝，以免受微 生物和不希望的氣體例如氧氣污染。該定位器具有設(shè)置為連接到撞擊式 施放器的主體。微突起構(gòu)件安裝在定位器的主體上，用于通過撞擊式施 放器提供的撞擊施加到角質(zhì)層。該定位器充當(dāng)防止污染的封裝的一部 分，并且不需要額外的封裝材料包圍定位器來保護(hù)它。因此，該定位器 可以在使用一次后丟棄，然后可以將新的未使用的定位器裝配到同一施 放器，用于另一次藥物遞送。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種將微突起構(gòu)件施加至角質(zhì)層以利 于透過角質(zhì)層的藥劑遞送或取樣的方法。該方法包括如下步驟從高防 滲定位器除去高防滲密封覆蓋物、將定位器連接至撞擊式施放器和利用 撞擊式施放器將微突起構(gòu)件施加到角質(zhì)層。在另一方面中，用耐熱材料 制造定位器。在另一方面中，本發(fā)明還提供一種制造高防滲定位器的方法，該 定位器的材料為高防滲和/或耐熱材料。該方法可以包括選擇形成定位 器所需性能的參數(shù)的步驟，該性能例如為不透氣性、耐高溫性和足夠的 機(jī)械強(qiáng)度。例如，可以選擇金屬材料來形成定位器。優(yōu)選的實(shí)施方案包 括沖壓薄片金屬材料來形成定位器。在一方面中，本發(fā)明包括利用成型金屬定位器來結(jié)合高防滲封裝 功能與容納功能來遞送微突起輸送藥物系統(tǒng)?？梢杂每梢瞥ぴ陧敳亢?底部覆蓋(如用蓋一樣)包含微突起系統(tǒng)的成型金屬封裝/夕卜殼來完成 容器/封閉系統(tǒng)，該可移除膜是高防滲或耐熱材料。可以通過選擇適于 形成定位器和器械的材料和結(jié)構(gòu)參數(shù)來制造定位器和給藥器械，以提供 氣密性和可熱滅菌性。 本發(fā)明將給藥器械與高防滲和/或可熱滅菌的封裝結(jié)合起來，由此提 供所需的環(huán)境屏障并同時(shí)簡(jiǎn)化封裝和加工。高防滲耐熱定位器提供了下列優(yōu)點(diǎn)1. 不需要第二防滲封裝。2. 可以更容易利用熱滅菌而不是需要更精密設(shè)備和工藝條件的輻 射或氣體滅菌法來進(jìn)行定位器滅菌。3. 金屬部分更容易重復(fù)利用，并減少環(huán)境影響。盡管某些塑料可 以再循環(huán)利用，但是金屬循環(huán)利用可以非常有效地進(jìn)行。例如，容易再 循環(huán)利用鋁。4. 由于不使用包含定位器的單獨(dú)封裝，所以整個(gè)封裝尺寸減小。此 外，產(chǎn)生更少的封裝廢物。


本發(fā)明以舉例的方式在實(shí)施方案中示出，但是不限于附圖，附圖中 相同的附圖標(biāo)記代表類似的元件。除非另有說明，附圖均非按比例繪制。圖l示出根據(jù)本發(fā)明的施放器裝置和具有微突起構(gòu)件的定位器的剖 面圖。圖2示出根據(jù)本發(fā)明的施放器裝置和具有微突起構(gòu)件的定位器的等 距視圖。圖3示出根據(jù)本發(fā)明的微突起構(gòu)件的部分等距視圖。圖4示出根據(jù)本發(fā)明的具有頂部和底部覆蓋物的定位器的部分等 距示意圖。圖5示出根據(jù)本發(fā)明的具有微突起構(gòu)件和頂部及底部覆蓋物的定位 器的分解等距視圖。圖6示出根據(jù)本發(fā)明的封裝有微突起構(gòu)件和密封的頂部及底部覆 蓋物(顯示為透明)的圖5定位器的等距視圖。
圖7示出根據(jù)本發(fā)明的沒有微突起構(gòu)件的定位器的等距視圖。 圖8示出根據(jù)本發(fā)明的圖7定位器的側(cè)視圖。實(shí)施方案本發(fā)明涉及利用微突起器械透皮給藥，在所述微突起器械中，微突起 陣列保護(hù)在定位器中，所述定位器可以起有利于施用的定位器和用于保護(hù) 微突起陣列的封裝的作用。在描述本發(fā)明時(shí)，下列術(shù)語將被使用，并且如下文所述進(jìn)行定義。如 本說明書和所附權(quán)利要求中所使用的，單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)含義，除非另有 清楚的說明。本文使用的術(shù)語"透皮"是指利用皮膚、粘膜和/或其它體表作為通過 對(duì)其局部施用藥物iiA^體循環(huán)來施用藥物的入口 。"生物活性劑"被理解成其最廣泛的意義，是指意圖用于產(chǎn)生某些生 物學(xué)、有益、治療或其它預(yù)期效果例如增強(qiáng)滲透或減輕疼痛的任意材料。 本文使用的術(shù)語"藥物"是指意圖用于產(chǎn)生某些生物學(xué)、有益、治療或其 它預(yù)期效果例如減輕疼痛的任意材料，但不包括其主要作用是幫助透皮遞 送另一種生物活性劑例如治療劑的藥劑(例如滲透增強(qiáng)劑)。本文使用的術(shù)語"治療有效的"是指產(chǎn)生期望的治療結(jié)果所需的藥物 的量或給藥速率。術(shù)語"高防滲"是指在正常存放和操作醫(yī)療器械如透皮給藥器械時(shí) 能夠阻止諸如氧氣和二氧化碳的基本全部氣體污染、諸如二氧化硫和臭氧 的污染物以及水蒸汽的材料，所述材料使得密封的定位器內(nèi)的氣氛在相當(dāng) 長的時(shí)間內(nèi)基本沒有這些氣體，例如至少6個(gè)月，優(yōu)選l年或更長。中等 防滲材料允許少量的這些氣體滲透到容器，而低防滲材料允許滲入顯著的 量。本文使用的術(shù)語"微突起"和"微突出"是指適合于穿刺或切開活體 動(dòng)物皮膚的角質(zhì)層而i^下方表皮層或表皮和真皮層的穿刺元件，所述活 體動(dòng)物尤其是哺乳動(dòng)物，更尤其是人。本文使用的術(shù)語"微突起陣列"或"微突出陣列"是指以陣列形式布 置的用于刺穿角質(zhì)層的多個(gè)微突起。該微突起陣列可以通it^薄片通過蝕
例如圖5所示。還可以其它已知方式形成微突起陣列，例如通過形成一個(gè) 或更多個(gè)沿其每個(gè)帶的邊緣具有微突起的條帶來形成，如在美國專利 6050988中^>開的。在一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及提供定位器的方法，所述定位器可以起雙 重作用，即作為保持微突起陣列以有利于施加的耐熱定位器，和作為就在 角質(zhì)層上進(jìn)行有益藥劑或藥物遞送之前、在有意破壞無菌屏障之前的分 配、運(yùn)輸和存放期間的商業(yè)操作中保護(hù)微突起陣列的機(jī)械完整性、無菌和 內(nèi)部環(huán)境的封裝材料。該定位器用于透皮給藥的微突起器械。耐熱材料使 定位器能夠容易進(jìn)行熱滅菌。如下文描述的施加微突起構(gòu)件的施放器系統(tǒng)包括用于將微突起構(gòu)件 施加至角質(zhì)層的撞擊式施放器。微突起構(gòu)件可以包括微突起陣列。圖l顯 示可以具有本發(fā)明定位器的示例性微突起器械的示意剖面圖。具有致動(dòng)器 和定位器的類似裝置記載于專利文獻(xiàn)20020123675、 20050096586、 20050138926、 20050226922和20050089554中，這些文獻(xiàn)通過引用并入本 文。應(yīng)當(dāng)理解，這些文獻(xiàn)的這種器械和其它現(xiàn)有的微突起器械可以適合于 與本發(fā)明的定位器一^^吏用。圖1示出用于與本發(fā)明定位器34—起使用的施改器10的示例性實(shí)施 方案。然而，圖l的器械只是例子，其它的施放器結(jié)構(gòu)也可以與本文描述 的定位器一起使用。施放器10包括主體12和可在主體內(nèi)活動(dòng)的活塞14。 蓋16設(shè)置在主體12上，用于驅(qū)動(dòng)施放器以利用微突起構(gòu)件44撞擊角質(zhì)層。 撞擊彈簧20位于活塞14的柱22周圍，并相對(duì)于主體12向下(即向皮趺) 偏壓活塞?；钊?4具有基本上平坦的、輕微凸面或i史置為與特定體表輪廓 相匹配的撞擊面18?；钊?4的表面18相對(duì)于皮膚撞擊微突起構(gòu)件44，導(dǎo) 致微突起卯刺穿例如患者的皮膚的角質(zhì)層。圖1顯示處于抬起位置的活塞14。當(dāng)抬起施放器時(shí)，將活塞14向 上壓到主體12內(nèi)，并利用鎖定機(jī)構(gòu)鎖定在該位置。該鎖定機(jī)構(gòu)包括柱22 上的止動(dòng)扣(st叩catch ) 26和主體12上具有對(duì)應(yīng)的閂鎖(latch stop ) 30 的撓性指桿(finger) 28。當(dāng)活塞14向主體12移動(dòng)而壓縮所述撞擊彈簧 20時(shí)，止動(dòng)扣26使指桿28彎曲，并且鎖在撓性指桿的對(duì)應(yīng)閂鎖30上。 通過單次壓縮運(yùn)動(dòng)進(jìn)行抬起步驟，所述壓縮運(yùn)動(dòng)抬起活塞14并將其鎖定在 抬^^i置處。
在抬起位置中，活塞14和主體12上的扣26和閂30以可釋放的方式 咬合，以防止活塞在主體中向下運(yùn)動(dòng)。圖1還示出安^4主體12上的貼片 定位器34。通it^施放器末端42貼靠皮膚的同時(shí)向施放器蓋16施加向下 的壓力來釋放鎖定機(jī)構(gòu)，從而驅(qū)動(dòng)施故器IO。通過位于主體12和蓋之間 的壓縮彈簧24沿遠(yuǎn)離皮膚的方向偏壓蓋16。蓋16包括從蓋向下延伸的銷 46。當(dāng)蓋16被向下偏壓阻止壓縮彈簧24的偏壓時(shí)，銷46接觸撓性指桿 28上的斜面48，使撓性指桿向外運(yùn)動(dòng)，并使撓性指桿28的閂30脫離扣 26。這釋放活塞14，并且活塞向下運(yùn)動(dòng)使微突起構(gòu)件44撞擊角質(zhì)層。該 撞擊基本上平行于微突起構(gòu)件44的中心軸來施加。優(yōu)選地，微突起構(gòu)件通 過至少一個(gè)易碎元件(圖中沒有顯示)連接到定位器，該易碎元件在啟動(dòng) 撞擊式施放器時(shí)被破壞。圖2示出本發(fā)明的微突起器械的一個(gè)示例性實(shí)施方案的分解等距視 圖。定位器34可以配合到施放器10上。因此，可以使用施放器10來驅(qū)動(dòng) 微突起構(gòu)件44從一端(圖中面向施放器10的末端)穿過在另一端(圖中 遠(yuǎn)離施放器10的末端)處的開口而到達(dá)皮膚。本發(fā)明的施放器系統(tǒng)可以設(shè) 置為具有可重復(fù)使用的撞擊式施放器和一次性微突起構(gòu)件。在這種構(gòu)造的 實(shí)施方案中，定位器可活動(dòng)地安裝在撞擊式施放器上。在將微突起構(gòu)件施 加至(即撞擊)患者皮膚后，此時(shí)可以M放器除去空的定位器，隨后可 以在施放器上安裝新的定位器/微突起構(gòu)件組合件。因此，定位器可在4吏用 一次后丟棄，但;1該施放器可與許多定位器一起重復(fù)4吏用。由于該施放器 的成本可以分?jǐn)偟皆S多微突起構(gòu)件施加上(與一次使用/完全一次性的施放 器和定位器以及微突起構(gòu)件組合件情況下的一次施加不同)，因此該結(jié)構(gòu) 提供了成本效益。圖3示出供本發(fā)明使用的微突起構(gòu)件的示例性實(shí)施方案。圖3顯示了 微型刀片卯形式的多個(gè)微突起(或微突出)，其具有切割銳利點(diǎn)的刀片形 狀。微型刀片卯從具有開口 94的薄片92以基本卯。的角伸出。微突起 優(yōu)選具有當(dāng)施加壓力至微突起構(gòu)件時(shí)穿透表皮角質(zhì)層的尺寸和形狀，例 如，在體表形成微裂縫?？梢詫⒈∑?2引入藥劑遞送貼片或藥劑,貼片 中，所述藥劑遞送貼片或藥劑取^樣貼片包括藥劑(即藥物制劑或藥物)儲(chǔ) 器和/或用于將貼片粘貼至角質(zhì)層的粘合劑。優(yōu)選微突起各自具有含藥的藥 物涂層(例如，在微突起的尖端或附近)?？梢杂帽绢I(lǐng)域已知的技術(shù)生產(chǎn) 微突起構(gòu)件和微突起陣列。引入微突起陣列的藥劑遞送和取樣貼片的實(shí)例 見于WO 97/48440、 WO 97/48441、 WO 97/48442中，這些專利的內(nèi)容通 過引用全文并入本文。沒有藥物儲(chǔ)器或藥物涂層的圖3微突起陣列也可以 單獨(dú)用作皮膚預(yù)處理。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，微突起具有小于1000微米(nm)的突 起長度。在另一實(shí)施方案中，微突起具有小于500 nm、更加優(yōu)選小于250 Hm的突起長度。微突起通常具有約5至50 nm的寬度和厚度。微突起可 以形成為不同的形狀，例如針、刀片、銷、打孔器及其組合。微突起的密 度為至少約10微突^/cm2，更優(yōu)選至少約200-2000微突^/cm2?；钚詣?(藥物)通過的每單位面積的開口數(shù)量優(yōu)選為約10開口/cm2到約2000開 口/cm2。定位器的作用是在撞擊皮膚之前、在存放和操作期間保持和保護(hù)微突 起構(gòu)件。定位器成型為并設(shè)置為安裝在撞擊式施放器上。定位器具有一般 圓柱形(或管狀)的形狀。本文4吏用的"圓柱形"或"管狀"是指在一端 觀察時(shí)具有環(huán)形壁且在中間具有通道的某物。環(huán)形壁的"環(huán)"可以不同于 理想的環(huán)形，因此可以為偏圓形、橢圓形等，并且在其上具有波紋 (undulation )。環(huán)形壁的環(huán)還可以具有某些直線部分，例如多邊形(例如 八邊形)中的直線部分。此外，在圓柱體中，直徑不必比壁的長度長，但 是在一些實(shí)施方案中可以比壁的長度短。當(dāng)然，管(或圓柱體)可以具有 直徑，并且管(或圓柱體)末端可以A^本上圓形的(即視覺上看起來是 圓形的)。即使具有基本圓形的環(huán)，但是如果需要，可以沿著周長(和/或 沿管體)形成波紋，以提供例如夾槽特征等。定位器允許將微突起構(gòu)件容易地裝載到施放器上，而沒有無意接觸 微突起的風(fēng)險(xiǎn)。密封的定位器還充當(dāng)防止應(yīng)用之前的污染、折疊或?qū)ξ⑼?起構(gòu)件的其它損害的封裝。該封裝功能不需要操作員在操作具有微突起構(gòu) 件的定位器時(shí)使用包括洗手、戴手套、滅菌設(shè)備等任何專業(yè)技術(shù)。盡管可 以如上所述在組合的條件下封裝定位器和微突起構(gòu)件，但是如果需要的 話，也可以單獨(dú)封裝定位器，以更容易地制造、滅菌、操作和運(yùn)輸。圖4顯示一個(gè)示例性實(shí)施方案的部分分解等距視圖，其中定位器34 的兩端用密封蓋50密封，其無菌保護(hù)由密封蓋50和定位器34外壁所包圍 的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。"無菌保護(hù)"是指在諸如發(fā)運(yùn)、運(yùn)輸和準(zhǔn)備用于患者的商業(yè) 渠道和臨床環(huán)境中的正常操作和存放過程中諸如細(xì)菌和病毒的微生物污 染不能滲透i^定位器內(nèi)部的微突起構(gòu)件。眾所周知，將醫(yī)療設(shè)備從制造 如通過火車、卡車、船、飛機(jī)等)以進(jìn)行存放(例 如制造商的設(shè)備、分銷商的設(shè)備、醫(yī)院等)，并且可由各種人員(包括航 運(yùn)人員、臨>^員和患者)在各種條件下進(jìn)行操作。因此，商業(yè)渠道和臨 床環(huán)境包括，例如制造廠中的封裝、倉儲(chǔ)、陸/海/空運(yùn)輸、醫(yī)院操作、臨 床、家庭環(huán)境和本領(lǐng)域已知的其它環(huán)境。此外，定位器34的壁和密封蓋50保護(hù)微突起構(gòu)件在正常操作和存儲(chǔ)過程中不受外力影響，因此保持定位器中的微突起構(gòu)件和其它內(nèi)部結(jié)構(gòu)的機(jī)械完整性。例如，定位器和蓋充當(dāng)封裝，并且在全部操作過程中非無菌部分(例如設(shè)備、手指等)但^接觸定位器和蓋的外部。因此，這種運(yùn)輸和 操作活動(dòng)不損害機(jī)械完整性和無菌性。例如圖1、 2或4中顯示的定位器優(yōu)選由耐熱和可熱滅菌的材料制成， 并且機(jī)械性能好，使定位器在正常的運(yùn)輸、操作、儲(chǔ)存和使用時(shí)不會(huì)彎折、 破壞或產(chǎn)生壓痕。通常，在高于大氣壓15磅/平方英寸(77.5厘米^) 的壓力和121"C下用蒸汽進(jìn)行熱滅菌。在大氣壓力和180匸下ii行干熱滅 菌。如果使用干熱，則可以密封容器；如果使用蒸汽消毒，則在滅菌過程 期間容器必須保持打開。此外，優(yōu)選定位器由可以密封以防止諸如氧和水 蒸氣滲透、進(jìn)而防止通過例如氧化和水解機(jī)理降解的防滲材料制成。相對(duì)于藥學(xué)應(yīng)用，高防滲材料通常具有小于0.155 g/25 fim/m2/24小時(shí) 的水蒸汽透過率和/或小于1.55 g/25 nm/m2/24小時(shí)的氧氣透過率。中等防 滲可以具有0.155 ~ 1.55 g/25 nm/m2/24小時(shí)的水蒸汽滲透率和1.55 ~ 77.5 g/25 nm/m2/24小時(shí)的氧氣滲透率，而低防滲材料具有更高的相應(yīng)滲透率。 用于制造定位器的材料優(yōu)選能夠耐受滅菌溫度和條件，并且在此過程期間 不變形。用于制造耐熱和可熱滅菌的定位器的合適材料包括金屬、陶瓷、 玻璃、高防滲聚合物如氯-氟聚合物、金屬化聚合物和特性多層結(jié)構(gòu)的復(fù)合 材料。優(yōu)選諸如金屬、陶瓷、玻璃的致密材料，因?yàn)樗鼈冊(cè)卺t(yī)療器械的正 常存放條件下不透氣，并且甚至在極長的時(shí)間例如幾年、甚至數(shù)十年之后 仍然不透過氣體。該致密材料傾向于具有大于2和對(duì)金屬而言大于3的比 重。此外，這些致密材料可以比聚合材料經(jīng)受高得多的溫度，例如高于 400r，而不軟化或變形。該非聚合材料在本文中被稱為"耐熱的"。然而， 某些填充有尺度小于1000 nm的納米材料，例如碳形式、粘土和各種晶體 材料的聚合物，已經(jīng)被劃分為高防滲材料。也可以使用這類材料。
某些聚合物(例如聚酰亞胺和氟化聚合物)和粘合劑如硅酮粘合劑(硅 氧烷聚合物)可以耐受熱滅菌溫度，因此可以用于制造給藥器械。對(duì)于制造定位器，特別優(yōu)選的材料是金屬，包括M，例如鋁、鋼、 鈦、銅、鋅、錫和其組合物和合金?？梢允褂闷渌饘伲踔临F金屬例如 金、銀和鉑，盡管這類金屬可能是昂貴的。此外，可以使用制造醫(yī)療器械 外殼的本領(lǐng)域已知的其它金屬或合金。為了防止易于在普通空氣下隨時(shí)間 劣化的金屬或合金的劣化(例如氧化)，優(yōu)選用保護(hù)涂層例如聚合物或陽極電鍍來涂布諸如鐵、鋼、鋅、錫等金屬或^r。在金屬材料上進(jìn)行聚合 物和無機(jī)處理/涂布來防止氧化是本領(lǐng)域公知的。也可以將包含微突起系統(tǒng)的定位器制成模制塑料聚合物件?？梢允褂?的優(yōu)選聚合物材料包括設(shè)計(jì)用于結(jié)構(gòu)部件和裝置如機(jī)器零件的工程塑料。 合適的工程塑料包括聚丙烯、聚碳酸酯和某些高密度聚乙烯，以及熱滅菌 所需的其它高溫材料。這些是熱塑性塑料，容易注塑成型和擠塑。可以使 用的其它塑料是熱固塑料例如酚醛塑料(脲醛)等和燒結(jié)材料，例如可以 模壓的氟聚合物。用于消費(fèi)者家用容器產(chǎn)品的普通家用塑料例如聚乙烯、 聚苯乙烯等不可以提供運(yùn)輸和存放微突起產(chǎn)品所需的高防滲性能(例如防 止氧氣或水蒸汽滲透)。為了提供所需的環(huán)境屏障性能，可能需要額外的 外部封裝。如果需要的話，可以在塑性材料上涂布高防滲材料。例如，可以用諸如鋁涂層的金屬涂層涂布普通的塑料定位器。約2000埃至4000埃的金屬 涂層(例如鋁涂層)就已足夠。因此，當(dāng)用致密(例如金屬)材料或涂有 高防滲材料(例如金屬材料)的低防滲材料制造定位器主體時(shí)，微突起陣 列的外周被高防滲材料所包圍。此外，利用這種被較高防滲性覆蓋物(例 如金屬箔或具有金屬涂層的聚合材料)密封的定位器，定位器的內(nèi)容物在 所有側(cè)面上完全被高防滲材料所包圍。圖5顯示本發(fā)明定位器封裝60的一個(gè)實(shí)施方案，其中具有微突起陣 列的微突起構(gòu)件62通過定位器68上的底蓋64和頂蓋66無菌封裝和密封 以防止污染。微突起陣列位于微突起構(gòu)件上，并且由其形成。微突起構(gòu)件 在其與微型刀片相對(duì)一側(cè)上通過內(nèi)部定位器(也稱為背襯膜環(huán))74的開口 粘附至粘合劑貼片70。該實(shí)施方案中的粘合劑貼片70顯示為具有連接至 背襯膜環(huán)74的翼狀物75。粘合劑貼片在微突起構(gòu)件62背側(cè)上，并可以被 視為是用于微突起陣列的背襯膜。背襯膜環(huán)74通過定位器68內(nèi)的狹槽或
扣85保持，用于使微突起構(gòu)件62 (因此將微突起陣列)保持在定位器68 內(nèi)，直至施加微突起陣列至患者皮膚時(shí)通it^放器的驅(qū)動(dòng)器的活塞撞擊微 突起構(gòu)件62。狹槽85是與縱向通道(例如夾槽84 )對(duì)應(yīng)的定位器的壁的 內(nèi)表面上的凹陷。優(yōu)選地，背襯膜環(huán)74由聚合材料如聚乙烯、聚氨酯和聚丙烯制成。在 一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，背襯膜環(huán)74由聚乙烯制成。圖6顯示組裝狀態(tài)的定位器封裝60，其頂蓋66和底蓋64密封連接至 定位器68的驅(qū)動(dòng)端78和出口端80。頂蓋66顯示為透明的，部分出于圖 示說明的原因，使得可以看見背襯膜環(huán)74和粘合劑貼片70。在施加具有 微突起陣列的微突起構(gòu)件62至患者之前，除去頂蓋66和底蓋64，并且將 施放器配合到具有微突起構(gòu)件62的定位器68和定位器68內(nèi)的背村膜環(huán) 74。在啟動(dòng)施放器以驅(qū)動(dòng)微突起構(gòu)件62后，將微突起構(gòu)件62從驅(qū)動(dòng)器末 端78驅(qū)開，穿過出口端80處的開口以撞擊體表。施放器的活塞推動(dòng)微突 起構(gòu)件62，并且通過折斷翼狀物75將粘合劑貼片從背襯膜環(huán)74撕下。這 樣，微突起構(gòu)件62 (以及微突起陣列)保持為無菌狀態(tài)，直至使用。如果 需要的話，可以利用具有合適粘性的粘合劑生產(chǎn)粘合劑貼片70，使得在啟 動(dòng)后拉開施放器和定位器68后，微突起陣列保留在體表上。合適的粘合劑 包括硅酮粘合劑例如聚二甲^氧烷粘合劑(例如可獲自BASF)、聚丙烯 酸酯粘合劑例如DUROTAK聚丙烯酸酯粘合劑(可得自National Starch) 和本領(lǐng)域已知的聚異丁烯粘合劑。例如，當(dāng)在微突起陣列上加載藥物用于 遞送至體表下的組織時(shí)，該應(yīng)用將會(huì)是可用的。隨著撞擊后微突起陣列保 留在皮膚上，該藥物會(huì)1組織。作為替代方案，可以用更強(qiáng)的粘合劑(即粘性更強(qiáng))制造粘合劑貼片， 使得在撞擊體表后可以將微突起陣列拉回來。如果欲將藥物施用至撞擊部 位、然后與微突起陣列分開，則這種施用是合適的。而且，粘合劑貼片70 不必覆蓋微突起構(gòu)件62背側(cè)上的全部區(qū)域(例如完全的盤狀)。粘合劑貼 片也可以只是部分連接至微突起構(gòu)件62，例如具有環(huán)形形狀，使得微突起 構(gòu)件62的中心區(qū)不連接至粘合劑貼片。如果需要的話，如圖7和圖8所示，為了增強(qiáng)(即增加)定位器68 的外周剛性，定位器可以制造為在其壁上具有至少一個(gè)外周通道82。此夕卜，
為了增強(qiáng)(即增加)定位器68的縱向剛性，定位器可以制造為具有一個(gè)或 更多縱向通道84。這種通道可用于增加剛性，特別是用于壁厚均勻的主體 內(nèi)，例如用于通過4吏金屬管、片或盤組成的材料坯塊(stock piece)壓力 成型(模壓或壓印)制造的定位器中。機(jī)械成型工藝使用模具，和/或從金 屬片和管沖壓得到所需形狀，并且是本領(lǐng)域公知的。此外，該縱向通道和外周通道(可以被稱為"夾槽")可用于提供更好的夾持面，用于在施加 期間手指更為安全的夾持。夾槽可以具有其橫截面為弧形、U形或其它具 有開放頂部和封閉底部形狀的槽形形狀。夾槽可以具有適于手指通it^擦 和壓力握住定位器的尺寸。例如，該槽可以為1至10亳米寬，1至10亳 米深。該尺寸也《更于通i^^壓金屬片材形成定位器。例如，可以通過首先 形成長金屬管(例如通過4i伸)和然后將長金屬管切成為合適長度的部分 來制造定位器。每個(gè)管部分都是材料坯塊，此后可以將其加工，即在模具 中模壓形成具有凹槽和波紋的成型定位器。如圖7中的實(shí)施方案所示，定位器68還可以在出口端80開口周圍的 環(huán)形面85上具有圓法蘭86，以進(jìn)一步增強(qiáng)定位器的圓周剛性。然而，只 要可以將蓋固定到出口端80來密封定位器的內(nèi)容物，都不需要圓法蘭86 和環(huán)形面87，盡管它們有所幫助。由于其^a性和材料強(qiáng)度，金屬材料(可 以是合金)特別適于制造具有夾槽和圓法蘭的定位器。許多金屬材料(例 如銅、鋁、鋼)具有足夠的H性，使得可以將它們成型為新的形式或形 狀，并且在外加應(yīng)力或壓力下保持新形成的形式或形狀。因此，可以通過 模壓(或壓印)具有基本均勻的片材或管壁厚的金屬材料片材或管形成具 有夾緊凹槽的定位器，并且甚至在手指夾持和致動(dòng)器操作下保持新的形 狀。該定位器可以耐受施放器正常搮作和手指壓力的正常操作，并保持其 機(jī)械完整性。該材料是"可模壓成型的"。此外金屬材料的延展性也使定 位器在其壁中、實(shí)際上一般在整個(gè)壓印材料塊中能夠具有基本均勻的厚 度。圖7和圖8所示的定位器實(shí)施方案還在所有的縱向通道84背面具有 狹槽85，用于容納背襯膜環(huán)74(即內(nèi)部定位器)。可以將背襯膜環(huán)74的邊 緣壓入并保持在狹槽85中'為了密封定位器68的頂端和底端(即驅(qū)動(dòng)端和出口端)，提供頂蓋和 底蓋。優(yōu)選頂蓋和底蓋由可以保護(hù)微突起陣列不受微生物和氣體(例如氧 氣)污染的防滲材料制成。通常，適于生產(chǎn)頂部和底部覆蓋物的材料是金
屬涂布的聚合物片材。例如，可以^吏用聚合物材料如尼龍、IW苯二甲酸乙二醇酯(PET )、粘合至金屬片材或涂有金屬薄膜的高密度聚乙烯的片材。 還可以使用粘合金屬膜的耐高溫聚合物例如聚酰亞胺(例如聚均苯四酰亞 胺)和氟化聚合物(例如聚四氟乙烯)。厚度大于10 nm的金屬片材一般 被視為具有高防滲性，并4吏用2000至4000埃的金屬涂層實(shí)現(xiàn)類似的結(jié)果。 密封和定位器不必用相同的材料制成。頂部和底部密封也不必用相同的材 料制成。存在許多方法來用覆蓋物密封管狀容器的一端或兩端。例如，可以使 用例如利用粘合劑、焊合密封、阻塞物、螺帽、巻邊等密封機(jī)制。該密封 技術(shù)是本領(lǐng)域已知的。將覆蓋物密封在管狀端上的特別有用的方法是熱密封，其容易實(shí)現(xiàn)， 并可以應(yīng)用于本文公開的耐熱定位器。此外，熱密封便于打開。熱密封是 通過施加熱和壓力至待密封的材料來完成的。在熱密封中，利用加熱的剛性或彈性墊施加壓力。所施加的溫度通常為10ox:至2oor;，但是可以更高 或更低，這取決于所用的密封劑?；谒谕臒崦芊鉁囟?、所得粘合的 強(qiáng)度和密封在一起的材料類型來選擇粘合劑。簡(jiǎn)單的粘合劑體系可以是均聚物塑性材料，例如LDPE(低密度聚乙烯)、聚丙烯、SURLYN(離聚物) 等；或可以是多種樹脂、蠟、橡膠作為共混物的復(fù)合配方。對(duì)于藥學(xué)應(yīng)用， 為了便于操作，可以使用熱塑性聚合物。例如，可以使用ALCOA SURE-SEAL封口料熱密封鋁定位器。通常，聚丙烯密封劑是鋁定位器的 選擇材料，SURLYN樹脂是玻璃定位器的選擇材料。熱封粘合劑的選#^取 決于特定工藝和選^^使用的材料。當(dāng)用頂蓋和底蓋密封定位器時(shí)，可以期望用滅菌的無氧干燥氣體例如 氮?dú)獯嬷圃炱餍档臍夥罩械目諝饣蜓鯕狻Ｔ撨^程是利用本領(lǐng)域已知的標(biāo) 準(zhǔn)技術(shù)完成的，以保^i殳備無菌。在頂部和底部密封定位器后，具有頂蓋 和底蓋的定位器用作封裝以防止污染，而不需要額外的無菌封裝來保持定 位器內(nèi)的微突起構(gòu)件無菌。當(dāng)然，運(yùn)輸大量的定位器時(shí)，通常使用額外的 封裝來將它們作為單個(gè)裝置運(yùn)輸。例如，可以使用由泡沫、紙板、金屬或 其它材料制造的盒來容納多個(gè)定位器。此外，可以在板條箱、粒狀產(chǎn)品等 中運(yùn)輸該多個(gè)單元和盒。由于用頂蓋和底蓋密封的定位器本身是無菌封 裝，因此額外的封裝不必是無菌或消毒的。具有微突起構(gòu)件和頂部和底部覆蓋物的定位器可以通過加熱滅菌。如 果通過干熱滅菌，則滅菌之前蓋可以在原位。如果進(jìn)行蒸汽加熱或氣體滅 菌，則必須打開一個(gè)蓋來完成滅菌，隨后無菌密封。熱滅菌方法是本領(lǐng)域 已知的。如果優(yōu)選，則可以通過用本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行Y輻射完成滅菌， 其中蓋在原位。在將定位器與施放器(驅(qū)動(dòng)器)連接之前除去覆蓋物，從 而將微突起陣列施加至皮膚?？梢酝ㄟ^例如涂布到微突起上或微突起構(gòu)件的開口中或兩者將藥學(xué) 上可接受的生物學(xué)藥劑置于微突起構(gòu)件上。微突起構(gòu)件可以具有一種或更 多種藥學(xué)上可接受的生物活性劑。例如，藥物涂層可以具有一種或多種藥 物或生物活性劑，包括傳統(tǒng)藥物，以及小分子和生物制劑。該藥物或生物活性劑的實(shí)例包括不限于促黃體生成激素釋放因子(LHRH)、 LHRH類 似物(例如性瑞林、醋酸亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、促性激素釋放 因子和napfarelin、促卵泡生成激素(尿促卵泡素(FSH)和LH)、加壓 素、去氨加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、 ACTH類似物如ACTH (1-24)、降血鈣素、抗利尿激素、脫M[Val4， D-Arg8精氨酸抗利尿 素、干擾素ou千擾素p、干擾素Y、紅細(xì)胞生成素(EPO)、粒細(xì)胞巨噬 細(xì)胞菌落刺激因子(GM-CSF)、粒細(xì)胞群落刺激因子(G-CSF)、白細(xì)胞 間介素-10 (IL-IO)、胰高血糖素、生長激素釋放因子(GHRF)、胰島素、 促胰島素分泌肽(insulinotropin )、降血鈣素、奧曲肽、內(nèi)啡肽、TRN、 NT-36(化學(xué)名稱N[[(s)-4-氧代-2-吖丁紐絲-L-組氨酖-L-脯氨酰胺)、 liprecin、 aANF、 bMSH、生長激素釋放抑制因子、血管舒緩激肽、生長 激素、血小板衍生生長因子釋放因子、木瓜凝乳蛋白酶、縮膽囊肽、絨毛 膜促性腺激素、環(huán)前列烯醇鈉(血小板凝聚抑制劑)、胰高血糖素、水蛭 肽、干擾素、白細(xì)胞間介素、促卵泡生成激素(尿促卵泡素(FSH)和LH )、 催產(chǎn)素、鏈激酶、組織纖維蛋白溶酶原活化因子、尿激酶、ANP、 ANP清 除抑制劑、BNP、 VEGF、血管緊張素II拮抗劑、抗利尿激素激動(dòng)劑、血 管舒緩激肽拮抗劑、ceredase CSI，s、降血鉤素基因相關(guān)肽(CGRP)、英 腦啡肽、FAB片段、IgE肽抑制劑、IGF-I、神經(jīng)營養(yǎng)性因子、菌落刺激因 子、甲狀旁腺激素和激動(dòng)劑、甲狀旁腺激素拮抗劑、前列腺素拮抗劑、噴 替吉肽、蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S、高血壓蛋白原酶抑制劑、胸腺肽a-l、血栓 溶解劑、TNF、抗利尿激素拮抗劑類似物、a-i抗胰蛋白酶(重組體)、 TGF-beta、戊聚糖、阿地肝素、達(dá)肝素、去纖維蛋白多核苷酸、依諾肝素、 水蛭素、屈肝素鈣、瑞肝素、亭扎肝素鈉、戊IMt聚硫酸酯、低聚核普酸 和低聚核普酸衍生物例如福米韋生(formivirsen)、阿侖膦酸、氯膦酸、羥
乙二磷酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替魯膦酸、唑來膦酸、阿加曲班、RWJ 445167、 RWJ-671818、芬太尼、瑞芬太尼、舒芬 太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡吩坦尼和其混合物。藥物或生物活性劑還可以是多種形式，例如游離堿、酸、帶電或不帶 電的分子、分子配合物的成分或非刺激性的藥學(xué)上可接受的鹽。此外，可 以使用可以容易地在人體pH、酶等條件下水解的活性劑的簡(jiǎn)單衍生物(例 如醚、酯、跣胺等)。藥物或生物活性劑可以并入液體藥物涂層材料，并且涂布到微突起上。通常，藥物或生物活性劑以約0.1-30 wt%、優(yōu)選1 ~30 wt。/。的濃度 存在于藥物涂層配方中。優(yōu)選地，生物相容涂層中包含的藥物量(即劑量) 為約1 Hg~1000 fig，更優(yōu)選約10 200jLig每劑量單位。甚至更優(yōu)選地， 生物相容涂層中包含的藥物量為約10 ~ 100照每劑量單位。實(shí)施例以下是實(shí)施本發(fā)明特定實(shí)施方案的實(shí)施例。這些實(shí)施例僅用于說明用 途，無意于以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例l通過模壓由200 nm厚陽極化鋁片材制成定位器，其具有沿縱向和圓 周取向的通道(夾槽(grip groove)),類似于圖4中所示。通過連續(xù)的沖 壓操作拉伸并成型鋁片，以獲得所需形狀來形成定位器。制造具有200微 突^/ 112的直徑約2 cm的微突起陣列，并放置在定位器中，通過具有聚 丙烯酸酯粘合劑的聚乙烯材料支持。頂蓋和底蓋由層合至用于蓋的25 ftin 聚酯薄膜的25jtm鋁箔制成。蓋鋁箔的內(nèi)部涂有密封劑，并通過熱密封固 定至定位器。在最終的蓋密封后，通過Y輻射^f吏該結(jié)構(gòu)滅菌。在另一實(shí)施方案中，通it^壓從拉伸鋁管的一段制造定位器，并在大 氣壓力和180"C下干熱約2小時(shí)對(duì)其進(jìn)行滅菌。耐熱的聚合物材料和粘合 劑用作微突起構(gòu)件的背襯材料和粘合劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過Y射線、電子束、干熱或蒸汽和其它氣體 預(yù)滅菌該部件，用于無菌的最終組裝。然后用無菌方法在基本無細(xì)菌的環(huán) 境下組裝該部件。該定位器可以在6個(gè)月以上、甚至數(shù)年的時(shí)間內(nèi)防止氧氣和水蒸汽滲
實(shí)施例2在具有不需要防護(hù)氣體環(huán)境因素如氧氣和水分的微突起陣列的產(chǎn)品 中，定位器可以由防滲塑料構(gòu)成。將防滲塑料(聚丙烯)熔化并注塑成具 有1 mm標(biāo)稱壁厚的聚丙烯定位器，所述定位器具有類似于圖4所示形狀 的夾槽。頂蓋和底蓋由層壓至用于蓋的25 nm聚酯膜的25 nm鋁箔制成。 蓋的鋁箔內(nèi)部涂有密封劑乙烯-乙酸乙烯共聚物(EVA)和蠟共混物(Rohm & Haas生產(chǎn)的Morprime)，并通過熱封或機(jī)械組裝固定至定位器。最終的蓋密封后，用Y輻射使該結(jié)構(gòu)滅菌。這產(chǎn)生中等環(huán)境防滲性。該定位器 可以在幾天至幾個(gè)月的時(shí)間內(nèi)防止氧氣和水蒸汽滲透。實(shí)施例3另 一構(gòu)造方法是用較低防滲材料制造定位器，使其具有高防滲涂層。 將低防滲塑性材料聚苯乙烯注塑成厚壁1 mm的定位器，并且涂覆高防滲 材料(2000至4000埃的鋁)。類似地，該蓋由低防滲材料(50 jim聚酯薄 膜)制成，并涂覆高防滲材料(2000埃的鋁)，以獲得期望的防止諸如氧 和濕氣的氣體滲透的性能。這產(chǎn)生用作高環(huán)境防滲的結(jié)構(gòu)。該定位器可以 在數(shù)月至數(shù)年的時(shí)間內(nèi)防止氧氣和水蒸汽滲透。本申請(qǐng)中所引用或描述的每個(gè)專利、專利申請(qǐng)和出版物的通過引用全文并 入本文。除非另有說明，本發(fā)明的實(shí)施將采用本領(lǐng)域技術(shù)人員在藥品開發(fā) 中所用的常規(guī)方法。已經(jīng)具體描述了本發(fā)明的實(shí)施方案。該實(shí)施方案在所 有的方面都是用于舉例說明，而不是限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解，在不脫離本 發(fā)明范圍的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對(duì)本文公開方案的各種要素、 部件和成分i^行各種組合和改變。
權(quán)利要求
1. 一種用于角質(zhì)層穿透給藥的器械，包括包含微突起構(gòu)件的定位器，所述微突起構(gòu)件具有多個(gè)用于穿透角質(zhì)層遞送藥物的角質(zhì)層穿透微突起，所述定位器具有耐熱管狀主體，其中可以從所述定位器內(nèi)部向所述管狀主體末端驅(qū)動(dòng)所述微突起構(gòu)件以穿透所述角質(zhì)層。
2. 權(quán)利要求l所述的器械，其中所述管狀主體是不透氣的，包含 不可透氣的防滲材料，并且其中所述定位器是用后即棄的。
3. 權(quán)利要求2所述的器械，其中所述防滲材料選自金屬、陶瓷、 玻璃和高防滲聚合物。
4. 權(quán)利要求2所述的器械，其中所述防滲材料是金屬，并且選自 鋁、銅、鋼、鈦、鋅、錫和其合金。
5. 權(quán)利要求2所述的器械，其中所述管狀主體可以起無菌屏障的 作用，用于在儲(chǔ)存和運(yùn)輸期間保護(hù)所述微突起構(gòu)件的無菌性和機(jī)械完整 性。
6. 權(quán)利要求2所述的器械，其中所述管狀主體具有末端，可熱滅 菌的不可透氣性防滲覆蓋物可以連接到所述末端上以用于無菌密封。
7. 權(quán)利要求2所述的器械，其中所述管狀主體具有厚度均勻的壁。
8. 權(quán)利要求2所述的器械，其中所述管狀主體具有厚度均勻的壁， 所述壁具有一個(gè)或更多個(gè)縱向通道波紋，用于提高縱向剛性。
9. 權(quán)利要求2所述的器械，其中所述管狀主體具有厚度均勻的壁， 所述壁具有一個(gè)或更多個(gè)縱向通道和一個(gè)或更多個(gè)周向通道波紋。
10. 權(quán)利要求2所述的器械，其中所述器械具有可以通過手指握持 進(jìn)行手持操作的尺寸。
11. 權(quán)利要求2所述的器械，還包括貼近所述微突起構(gòu)件的粘合劑 表面，當(dāng)已經(jīng)驅(qū)動(dòng)所述微突起構(gòu)件以穿透所述角質(zhì)層時(shí)，所述粘合劑表 面粘貼到所述角質(zhì)層的表面以將所述微突起構(gòu)件固定于其上。
12. —種穿透角質(zhì)層的方法，包括a. 從定位器上除去無菌防滲覆蓋物，以露出所述定位器上的第一 開口，所述定位器具有耐熱管狀主體；b. 將致動(dòng)器配合至所述定位器的所述第一開口，以及c. 利用所述致動(dòng)器驅(qū)動(dòng)具有多個(gè)角質(zhì)層穿透微突起的微突起構(gòu)件， 使所述微突起構(gòu)件從所述定位器內(nèi)部離開所述第 一開口朝向所述定位 器的第二開口處的患者的角質(zhì)層運(yùn)動(dòng)，從而穿透所述角質(zhì)層進(jìn)行給藥。
13. 權(quán)利要求12所述的方法，包括使用由不可透氣的防滲材料制成 的不可透氣的管狀主體，并且包括在使用后丟棄所述定位器。
14. 權(quán)利要求13所述的方法，包括使用由防滲材料制成的管狀主 體，所述防滲材料選自金屬、陶瓷、玻璃和高防滲聚合物。
15. 權(quán)利要求14所述的方法，包括使用由金屬材料制成的管狀主 體，所述金屬材料選自鋁、銅、鋼、鈦、鋅、錫和其合金。
16. 權(quán)利要求13所述的方法，包括使用可以起無菌屏障作用的管狀 主體，用于在儲(chǔ)存和運(yùn)輸期間保護(hù)所述微突起構(gòu)件的無菌性和機(jī)械完整 性。
17. 權(quán)利要求13所述的方法，包括使用具有厚度均勻的壁的管狀主 體，用于在儲(chǔ)存和運(yùn)輸期間保護(hù)所述微突起構(gòu)件的無菌性和機(jī)械完整 性。
18. 權(quán)利要求13所述的方法，包括使用具有厚度均勻的壁的管狀主 體，用于在儲(chǔ)運(yùn)期間保護(hù)所述微突起構(gòu)件的無菌性和機(jī)械完整性，所述 壁具有一個(gè)或更多個(gè)用于提高剛性的通道波紋。
19. 一種用于角質(zhì)層穿透給藥的制造品，包括包含微突起構(gòu)件的 定位器，所述微突起構(gòu)件具有多個(gè)用于穿透角質(zhì)層給藥的穿透角質(zhì)層的 微突起，所述定位器具有耐熱管狀主體，其中可以從所述定位器內(nèi)部向 所述管狀主體末端驅(qū)動(dòng)所述微突起構(gòu)件以穿透在所述管狀主體的所述 末端處的所述角質(zhì)層。
20. 權(quán)利要求19所述的制造品，其中所述管狀主體是不可透氣的， 包含不可透氣的防滲材料。
21. 權(quán)利要求20所述的制造品，其中所述防滲材料選自金屬、陶乾、 玻璃和高防滲聚合物。
22. 權(quán)利要求20所述的制造品，其中所述防滲材料是金屬，并且選 自鋁、銅、鋼、鈦、鋅、錫和其合金。
23. 權(quán)利要求20所述的制造品，其中當(dāng)在所述管狀主體的末端處將 其密封時(shí)，所述管狀主體可以起無菌屏障的作用，用于保護(hù)所述微突起 構(gòu)件的無菌性和機(jī)械完整性，并且所述管狀主體可以在儲(chǔ)存和運(yùn)輸期間防止污染。
24. 權(quán)利要求20所述的制造品，還包括在所述管狀主體的兩端處形 成無菌密封的可熱滅菌的不可透氣性防滲覆蓋物，其中所述覆蓋物是可 除去的，使得所述管狀主體可以在一端容納致動(dòng)器，用于驅(qū)動(dòng)所述微突 起構(gòu)件以穿透在另一個(gè)末端處的角質(zhì)層。
25. —種制造用于角質(zhì)層穿透給藥的器械的方法，包括將定位器 與驅(qū)動(dòng)器連接以形成用于角質(zhì)層穿透給藥的器械，所述定位器包含微突 起構(gòu)件，所述微突起構(gòu)件具有多個(gè)用于穿透角質(zhì)層給藥的穿透角質(zhì)層的 微突起，所述定位器具有耐熱管狀主體，其中可以通過所述驅(qū)動(dòng)器從所 述定位器內(nèi)部向所述管狀主體末端驅(qū)動(dòng)所述微突起構(gòu)件以穿透所述角 質(zhì)層。
26. 權(quán)利要求25所述的方法，包括由耐熱材料的耐熱金屬坯塊制造 所述定位器，其中通過壓模所述金屬坯塊在其中形成狹槽，用于將包含 微突起陣列的構(gòu)件保持在所述定位器所包圍的空隙中。
27. 生物活性劑和栽體微突起陣列一起用于治療需要其的對(duì)象的 用途，其中所述微突起陣列保持在定位器中，所述定位器具有耐熱管狀 主體，其中通過驅(qū)動(dòng)所述微突起陣列從所述定位器內(nèi)部向所述管狀主體的一端運(yùn)動(dòng)以穿透所述患者的角質(zhì)層來遞送所述生物活性劑。
28. —種用于角質(zhì)層穿透給藥的器械，包括包含主體和可在所述 主體內(nèi)運(yùn)動(dòng)的活塞的施放器，具有多個(gè)用于角質(zhì)層穿透給藥的角質(zhì)層穿 透微突起的微突起構(gòu)件；和安置在所述主體上的蓋，用于啟動(dòng)所述施放 器以利用所述微突起構(gòu)件撞擊所述角質(zhì)層。
29. 權(quán)利要求28所述的器械，還包括安置在所述活塞柱周圍的撞擊 彈簧，其中所述彈簧相對(duì)于所述主體偏壓所述活塞。
30. 權(quán)利要求28所述的器械，其中所述活塞具有撞擊表面，所述撞 擊表面基本平坦且輕微凸出，或者設(shè)置為與特定身體表面的輪廓相匹 配。
31. 權(quán)利要求30所述的器械，其中所述活塞的表面相對(duì)于患者的皮 膚撞擊所述微突起構(gòu)件，從而使所述微突起穿透所述對(duì)象的角質(zhì)層。
32. 權(quán)利要求28所述的器械，還包括鎖定機(jī)構(gòu)，以將所述活塞鎖定 在所述主體內(nèi)部的適當(dāng)位置處。
33. 權(quán)利要求29所述的器械，還包括鎖定機(jī)構(gòu)，以將所述活塞鎖定 在所述主體內(nèi)部的適當(dāng)位置處。
34. 權(quán)利要求33所述的器械，其中所述鎖定機(jī)構(gòu)包括安置在柱上的 止動(dòng)扣和安置在所述主體上的撓性指桿，其中所述指桿具有對(duì)應(yīng)的閂鎖，由此當(dāng)所述活塞向所述主體運(yùn)動(dòng)而壓縮所述撞擊彈簧時(shí)，所述止動(dòng) 扣使所述指桿彎曲，并且鎖在所述撓性指桿的對(duì)應(yīng)閂鎖上。
全文摘要
一種具有高防滲定位器的透皮給藥系統(tǒng)，所述定位器用于將破壞體表的微突起構(gòu)件固定至個(gè)體。所述定位器由容易通過例如加熱滅菌的高防滲材料(例如金屬)制成，并可以用于防止污染和保持微突起構(gòu)件的環(huán)境。
文檔編號(hào)A61F2/14GK101400320SQ200780008590
公開日2009年4月1日 申請(qǐng)日期2007年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月10日
發(fā)明者佟靈康, 馬丁·A·潘丘拉 申請(qǐng)人:阿爾扎公司