專利名稱：：旨在避免非主觀誤服和非法濫服的抗張性片劑的制作方法旨在避免非主觀誤服和非法濫服的抗張性片劑本發(fā)明涉及本發(fā)明涉及一種具有非常強(qiáng)的抗張強(qiáng)度的水不溶性骨架片劑。該片劑在通常條件下不易破碎，在水性介質(zhì)中不松散并且不溶解，特別適合作為精神藥物的貯存體(reservoir),因?yàn)樗梢詼p少甚至防止使用者出于毒物癖的目的，通過磨碎、溶解、注射或粉碎吸入濫服這些藥物。特別是精神藥物類活性成分的緩釋口服給藥。關(guān)于包含緩釋阿片藥物特別是羥考酮的片劑，非主觀誤服現(xiàn)象可能包括幾方面。首先，這可能是沒有遵照服用要求。事實(shí)上，當(dāng)本應(yīng)吞服的片劑意外地被患者咀嚼時(shí)，也能造成誤服。此時(shí)，旨在延遲釋放活性成分的片劑結(jié)構(gòu)被部分或全部破壞，后果對(duì)于患者可能是危險(xiǎn)的，甚至是致命的(超劑量可能導(dǎo)致致死劑量)。這就是為什么，例如奧施康定⑧LP藥物的說明書上注明有"此片劑應(yīng)不經(jīng)咀嚼整片吞服"。此外，以羥考酮為主要成分的緩釋藥物的非主觀誤服，還可在患者在同時(shí)或短時(shí)間段內(nèi)，將藥物與大量酒精一起服用時(shí)觀察到。事實(shí)上，在對(duì)氫嗎啡酮緩釋劑的觀察中，酒精在胃中的存在會(huì)引起對(duì)活性成分起緩釋作用的賦形劑層的變質(zhì)，導(dǎo)致大量活性成分在機(jī)體內(nèi)的劑量?jī)A卸("dose-dumping，，)，甚至可能導(dǎo)致具有危險(xiǎn)性質(zhì)的過度劑量。所以，奧施康定⑧LP在說明書的禁忌表中提到，在服藥時(shí)酒精是被禁止飲用的。同樣，在美國(guó)，美國(guó)食品及藥物管理局FDA(FoodAndDrugAdministration)嚴(yán)格監(jiān)督使用羥考酮進(jìn)行治療的患者，在其治療期間禁止攝入含酒精飲料(~PMLhttp://www.fda.gov/cder/drua/infopage/oxycontin/oxvcontin-。a.htm)。所以，存在這樣一種實(shí)際需要，既要預(yù)防這種意外誤服以增加患者安全，同時(shí)要保證服藥的簡(jiǎn)便和舒適(口月良)。自從1990年法國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)上針對(duì)阿片上癮的替代治療的出現(xiàn)，藥劑出現(xiàn)舌下片劑的形式以替代最初的注射方式，就觀察到了精神藥物的活性成分凈皮有毒癮的人群濫用現(xiàn)象的增加。用主觀誤服或不法使用(或者沿用英文詞"藥物濫用(drug-abuse)")來定義以毒物痺為目的對(duì)某些藥物的濫用，特別是某些精神藥物或麻醉劑的濫用，如在醫(yī)療中用于重度疼痛治療或針對(duì)阿片制劑上癮治療的類嗎啡物質(zhì)及其衍生物。本應(yīng)正常用于口服的緩效活性成分經(jīng)腸胃外/經(jīng)鼻濫服，在給藥后可使毒物癖者立即感受到原有配方全部活性成分所積累的精神效用。所以，在丁丙諾啡這一強(qiáng)效類嗎啡鎮(zhèn)痛劑特例中，最初以商品名Temgesic⑧進(jìn)行銷售，并用于毒物癖替代治療，^_估計(jì)有25%至30%的售出藥物被經(jīng)腸胃外或經(jīng)鼻濫用。同樣地，對(duì)于特殊藥物Subutex(Schering-Plough的高劑量丁丙諾啡舌下片劑)，已正式用于幾萬例對(duì)阿片有毒物癖的患者的替代治療中。對(duì)此，估計(jì)有34%的使用者經(jīng)注射給藥，以及有30%的使用者經(jīng)鼻濫服。另外，用于重度疼痛治療的特殊藥物如硫酸嗎啡(Skenan)和羥考酮(Moscontin，OxycontinLP),或者用于中度疼痛治療的藥物(Neocodion),主觀濫服現(xiàn)象也同樣被發(fā)現(xiàn)。這些緩釋制劑包含大量旨在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)止痛的類嗎啡物質(zhì)，濫服會(huì)導(dǎo)致嗎啡衍生物大劑量的發(fā)生效用。濫服還涉及其它類治療，特別是苯并二氮卓類(benzodiazepines)(Rohypnol),或者小范圍的某些神經(jīng)病學(xué)治療(抗帕金森氏病藥物Artane)。然而，這些治療或替代治療，往往通過簡(jiǎn)單的處方就可獲得藥物，并且劑量可能達(dá)到每日十幾片，使其成為兩種主要濫服方式的對(duì)象胃腸外給藥(注射)和經(jīng)鼻給藥(吸入)。在經(jīng)注射濫服的情況中，片劑或膠囊包含有效活性成分，它們被毒物癖者以可能持有的各種方式化成細(xì)粉，特別是借助于研缽或打火機(jī)，甚至通過簡(jiǎn)單的吸嚼或?qū)⑵瑒┮?。如此得到的粗粉末，其?nèi)必然含有原本存在于藥物制劑中的賦形劑。粉末可以溶于少量的液體(幾毫升)，在某些活性成分以堿(褐色海洛因、嗎啡堿)的形式存在的情況下，液體有時(shí)要經(jīng)預(yù)加熱和/或添加酸。得到的液體隨后可被簡(jiǎn)單地過濾，以避免粗顆粒進(jìn)入血液，如在靜脈注射前借助于香煙濾嘴進(jìn)行過濾。在這種情況下，因?yàn)橘x形劑不能再延緩其釋放，活性成分立即被釋放到血液中，于是毒物癖者獲得了所追求的即時(shí)的精神效用。在通過吸入濫服過程中，藥物制劑同樣被粉碎直至得到足夠精細(xì)的粉末，足夠細(xì)到可使活性成分進(jìn)入鼻粘膜的毛細(xì)血管。然而，口服給藥中賦形劑預(yù)期延遲活性成分釋放的作用完全失效，所期待的即時(shí)精神效用可立即產(chǎn)生。另外，濫服還伴隨有大量的健康隱患，直接與注射或吸入賦形劑，或者是由于粉碎后的殘留物未經(jīng)提純、未經(jīng)過濾或過濾不足及未經(jīng)滅菌有關(guān)。事實(shí)上，近來的研究表明，某些濫服的片劑有時(shí)直接在注射器中溶解，然后經(jīng)注射，未經(jīng)過任何預(yù)過濾，這種操作直接導(dǎo)致大量的肺栓塞死亡。另外，向破碎剩余物中加入未經(jīng)滅菌的液態(tài)酸(檸檬汁)，會(huì)同樣導(dǎo)致病理細(xì)菌或霉菌(念珠菌病)的傳播。這樣的操作也增加了業(yè)已很高的病毒和細(xì)菌的傳播隱患，以及增加了由非胃腸道注射引起皮膚并發(fā)癥(膿肺、壞死)的危險(xiǎn)。另外，在Subutex⑧片劑的注射情況中，片劑中存在的玉米淀粉會(huì)導(dǎo)致水腫的出現(xiàn)，這是由于一旦經(jīng)注射，這種賦形劑會(huì)在淋巴和靜脈網(wǎng)絡(luò)中聚積，這將導(dǎo)致下肢的腫脹。為了抑制這些問題，一種觀點(diǎn)提出，可將活性成分和其它成分組合在同一藥物制劑中，該其它成分能在制劑經(jīng)胃腸外方式服用時(shí)限制其精神效用。這一情況如最初在專利US3966940和US3773955中描述的美沙酮和納洛酮的組合物制劑。這一抗濫服的概念在丁丙諾啡的特例中再次被采用。所以，專利EP0185472描述過一種含有效劑量納洛酮的丁丙諾啡口服制劑，納洛酮作為代謝型拮抗劑作用于嗎啡受體。經(jīng)口服時(shí)納洛酮的生物利用度極低，當(dāng)藥物以經(jīng)口服的常規(guī)方式給藥時(shí)，它不妨礙丁丙諾啡的止痛作用。相反，當(dāng)它以胃腸外方式濫服時(shí)，納洛酮是完全起效用的，并能抑制丁丙諾啡的止痛作用。然而，在這類化學(xué)組合方式中，口服藥物制劑仍可破碎并溶于水性介質(zhì)。納曲酮和丁丙諾啡組合的舌下制劑在專利EP0319243中另有敘述。這種組合能特別提高納曲酮對(duì)類嗎啡物質(zhì)的拮抗作用，即使在組合物以胃腸外方式被濫服時(shí)，仍能對(duì)服用者產(chǎn)生止痛作用但無快感。這種制劑很少能引起毒物癖者的興趣，可抑制主觀濫服的現(xiàn)象。然而，該途徑要求兩種主要活性成分共同給藥，從而導(dǎo)致產(chǎn)品成本和藥物售價(jià)的上升。還是在將類嗎啡物質(zhì)與拮抗劑組合的途徑中，專利申請(qǐng)US2003/0143269描述了一種藥物制劑，其中的類嗎啡物質(zhì)和拮抗劑以這樣一種方式分開，當(dāng)藥物經(jīng)正常方式被服用時(shí)，如口服，拮抗劑被"禁錮，，在能阻礙其釋放的包封格中。相反地，在試圖通過破碎濫服時(shí)，結(jié)構(gòu)的改變引起兩種活性成分的混合，會(huì)導(dǎo)致對(duì)所尋求的精神效用的抑制。在這一觀點(diǎn)中，藥物制劑在面對(duì)濫服時(shí)充當(dāng)了裁判的重要角色，然而，如上所述，兩種成分的化學(xué)組合是必要的，這將導(dǎo)致生產(chǎn)工藝的復(fù)雜化和產(chǎn)品成本的上升。另外，專利申請(qǐng)US2003/0068392描述過一種藥物制劑，其中類嗎啡物質(zhì)不只與一種拮抗劑組合，而是同時(shí)與被隔離在包封格中的刺激劑組合。對(duì)藥物劑型的主觀性改變會(huì)不可避免地引起刺激劑的釋放。然而，這種劑型需要三種活性成分的組合，以及需要隔離區(qū)來實(shí)現(xiàn)，這會(huì)導(dǎo)致其制備的復(fù)雜化以及比簡(jiǎn)單片劑如藥物制劑更為高昂的價(jià)格。其它公司調(diào)整了藥物制劑的制備方式，其中的類嗎啡或被濫服物未與拮抗劑組合。正如專利申請(qǐng)US2005/0281748提出的一種口服劑藥物的制造，其中關(guān)鍵成分類嗎啡經(jīng)改變以增加其親脂性，使其活性成分與一種或幾種脂肪酸形成鹽。當(dāng)經(jīng)口服給藥時(shí)，這種藥物制劑允許活性成分的緩釋，因?yàn)橄褐械拿钢饾u分解脂肪酸族，隨著它們的分解逐步釋放活性成分。相反地，藥物制劑的物理變化會(huì)釋放活性成分微粒，微粒是經(jīng)水不溶性層包封來阻礙活性成分在水溶液中的快速釋放的。當(dāng)然，這種劑型要求活性成分的化學(xué)轉(zhuǎn)化。專利申請(qǐng)US2003/0118641描述了一種緩釋類嗎啡口服劑，其中活性成分類嗎啡與親水性聚合物基質(zhì)和樹脂陽離子組合。帶有與活性成分相反電荷的樹脂與活性成分結(jié)合在聚合物基質(zhì)中，會(huì)阻礙活性成分的提取。這種藥物制劑載體能使活性物質(zhì)與能令其在機(jī)體內(nèi)緩釋的賦形劑不可分離，即使借助于市售的大部分溶劑(熱水、酒精、醋、雙氧水等)也不可分離。一些公司以凝膠為基質(zhì)來調(diào)整藥物制劑。如疼痛治療公司(PainTherapeuticsInc.)和Durect公司使用可經(jīng)口服或經(jīng)胃腸外給藥的可生物降解凝膠，其由高粘性劑、乙酸異丁酸蔗糖酯(SucroseAcetateIsoButyrate或SAIB)構(gòu)成。這種凝膠充許類嗎啡、羥考酮隨時(shí)間緩釋。專利US5747058和US6413536以這種凝膠為主題，它具有在12-24小時(shí)期間內(nèi)以可控方式釋放活性成分的能力，即使在包含活性成分的膠嚢被損壞或被破碎時(shí)。這種藥物制劑的關(guān)鍵在于，其活性成分羥考酮不可從其膠凝化載體中提取，而且由于這種制劑的過高粘性，它也不可能經(jīng)胃腸外注射(Remoxy⑧產(chǎn)品，使用目前處于第三階段臨床試驗(yàn)的ORADUR⑧和SABER⑧技術(shù))。另外，這種凝膠在有酒精或酸存在時(shí)，還表現(xiàn)出抗提取羥考酮的能力，活性成分被禁錮在膠凝劑所形成的網(wǎng)絡(luò)中。這種含凝膠的藥物制劑為復(fù)方制劑，一方面它需要用高粘性液來進(jìn)行工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)，這使其實(shí)施受到局限，而另一方面表現(xiàn)為在包裝方面的明顯局限(使用瓶裝或安瓿瓶)，這和片劑不可同日而語。另外，現(xiàn)已出現(xiàn)制造具有很高硬度的骨架片劑的方法。例如，專利EP0974355中描述，在有傳統(tǒng)聚合粘合劑如HPMC存在時(shí)，可通過對(duì)混有至少一種天然糖添加劑的水溶性維生素進(jìn)行制粒而獲得片劑。這種片劑，旨在利用水溶性維生素在機(jī)體內(nèi)的快速釋放，并具有數(shù)值為20-30kp/cm、千磅/平方厘米)(kiloponds/cm2))的高硬度，相當(dāng)于約1.96-2.94MPa的硬度值。片劑由超過90%的水溶性維生素及同樣水溶性的賦形劑(HPMC,糖類)構(gòu)成，盡管相對(duì)較硬，片劑仍可在機(jī)體內(nèi)快速崩解(10-15分鐘的崩解時(shí)間)。從這方面來說，這種片劑完全不適合用于活性成分的緩釋，而且片劑還易溶于水溶液，使其不適合作為易被濫服的藥物制劑的載體。專利EP0933079描述了具有約l-10MPa(1N/mm2)的抗張強(qiáng)度的骨架片劑。這種片劑通過對(duì)處理后的淀粉粉末的直接壓制獲得。這種片劑旨在實(shí)現(xiàn)活性成分的快速釋放，因?yàn)樗谒芤褐斜憩F(xiàn)出相對(duì)較短的崩解時(shí)間，約為6-7分鐘。由于它在水溶液中的快速崩解，這種片劑仍不能用于易被主觀濫服并應(yīng)在長(zhǎng)時(shí)間范圍內(nèi)釋放的活性成分的載體。專利EP0997143描述了具有很高硬度(UMPa即約為llkp/cm2)，并且脆性小于1%的雙凸骨架片劑的制造，其主要由可壓縮的碳水化合物和崩解劑(一般為甘露醇)及粘合劑構(gòu)成基質(zhì)，并對(duì)其進(jìn)行壓制后得到。這種咀嚼片劑，盡管在固態(tài)時(shí)具有很高的硬度，但在口中可短時(shí)間內(nèi)溶于水并在機(jī)體內(nèi)快速釋放其活性成分。用于在機(jī)體內(nèi)緩釋活性物質(zhì)并且具有高硬度的骨架片的制造，在專利US6592901中有描述。在文獻(xiàn)中，該片劑具有良好的可壓縮特性，其主要以一種具有高取代度、低粘度的特級(jí)乙基纖維素(以Aqualon⑧為商標(biāo)出售的非離子性及無pH值依賴性的乙醚纖維素)為基質(zhì)獲得。所得片劑的抗張強(qiáng)度為10-20kp(kiloponds)，考慮到片劑的大小，這一數(shù)值相當(dāng)于約1.4-2.8MPa。此外，這種特級(jí)乙基纖維素不溶于水，限制了液體擴(kuò)散導(dǎo)致活性成分在機(jī)體內(nèi)的釋放。以這種方式獲得的片劑活性成分見效緩慢，其所展現(xiàn)的釋放曲線中，只有少于80%的活性成分在24小時(shí)內(nèi)被釋放。骨架片具有較強(qiáng)的抗張性，這在Pontier等人的文獻(xiàn)中也有所描述(歐洲陶瓷學(xué)報(bào)期刊22期(2002年)(JournalofEuropeanCeramicSociety),22(2002))。作者特別指出，可通過對(duì)磷酸鈣類無機(jī)鹽賦形劑直接壓制獲得這種高硬度的骨架片，如磷酸三鈣或羥基磷灰石。磷酸三鈣粉末經(jīng)過預(yù)先造粒，以此為原料再以300MPa的壓力壓制成片，如此4尋到抗張強(qiáng)度(tensilestrength)可達(dá)6.5MPa的片劑。然而，文獻(xiàn)沒有給出任何關(guān)于這種片劑的其它信息，包括片劑隨時(shí)間以緩釋方式釋放一種或幾種活性成分的能力，也沒有關(guān)于這種結(jié)構(gòu)的藥物制劑的抗水性介質(zhì)溶蝕的能力。C.Pontier在論文("壓制磷灰石類磷酸4丐，從化學(xué)理論到使用價(jià)值"巴黎十一大論文，2001年9月25日答辯)("Lesphosphatesdecalciumapatitiquesencompression.Delachimieauxqualit6sd'usage"ThSsedel'Universit6deParisXI,presentedon25September2001)中指出，可在壓制后獲得以磷酸釣(特別是羥基磷灰石和磷酸三鈣)為基質(zhì)的并具有可達(dá)7MPa的良好抗張強(qiáng)度的骨架片劑。另外，通過經(jīng)骨架孔隙逐漸地?cái)U(kuò)散，這種片劑還具有在較長(zhǎng)時(shí)間范圍內(nèi)在水溶液中釋放茶堿的能力(8小時(shí)內(nèi)60%的活性成分被釋放)。然而這篇文章沒有得出任何關(guān)于這種片劑的抗水溶蝕能力的結(jié)論，也沒得出片劑是否在液體中可石皮碎的抗濫月良能力的結(jié)i侖。專利申請(qǐng)US2005/0031546涉及的避免毒物癬者濫服的藥物制劑，其中含一種或幾種可能導(dǎo)致發(fā)展為毒物癬的活性成分，以及至少一種合成或天然聚合物，該聚合物必須能承受至少500N的剪應(yīng)力(uneforce)。文中所述的唯一特定聚合物為聚氧乙烯，可向其內(nèi)添加蒼耳烷膠，聚合物分子量為7000000。這些片劑可通過包含一個(gè)壓制步驟和一個(gè)加熱步驟的方法制備，可為同步加熱或滯后加熱。這樣的加熱步驟對(duì)獲得所需硬度是必要的。雖然這一步驟維持時(shí)間短，但一方面，其不可給藥于熱敏活性成分，另一方面，需要使用特殊設(shè)備，并且增加了能量的消耗，都將導(dǎo)致該方法成本的上升。所以存在調(diào)整藥物劑型的實(shí)際需要，通過隨時(shí)間緩釋的方法，保證其具有精神作用的活性成分的給藥安全性，也就是說存在這樣一種藥物制劑，其結(jié)構(gòu)可使藥物的破碎和溶出變得困難甚至不可能，從而阻礙活性成分從緩釋劑中被提取或分離。另夕卜，這一藥物劑型能以特別筒單、快速、低成本的方法生產(chǎn)出來。發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)一種新的固體口服藥物制劑，其制備方式簡(jiǎn)單，制劑為緩釋骨架片形式，不可溶并極堅(jiān)硬。這種片劑可避免非主觀誤服的現(xiàn)象，能抑制甚至消除濫服或主觀濫服的現(xiàn)象。所以本發(fā)明的主題在于，水不溶性骨架片劑，能使一種或幾種活性成分在機(jī)體內(nèi)隨時(shí)間緩釋，更優(yōu)的釋放期高于12小時(shí)，最優(yōu)的高于20小時(shí)，其內(nèi)包含至少一種分散在壓制基質(zhì)中可能以毒物癖為目的被濫服的活性成分，所述基質(zhì)由至少一種賦形劑構(gòu)成，所述賦形劑選取自下列所組成的組中水不溶性無pH值依賴性的緩釋聚合物、無機(jī)物賦形劑或者它們的混合物，選擇適當(dāng)?shù)乃鲑x形劑的劑量和壓制條件，使所述片劑具有至少4MPa的抗張強(qiáng)度，最好至少為6MPa。按照適當(dāng)?shù)姆绞?，在所述壓制步驟前或其過程中，壓制條件不強(qiáng)制要求對(duì)壓制混合物或壓片工具加熱的步驟。按照合理的方式，本發(fā)明的片劑作為藥物劑型，能在24小時(shí)期間內(nèi)緩釋放其含有的一種或幾種活性成分，特別是類嗎啡物質(zhì)，使這些活性成分日給藥一次(onceaday)成為可能。在本發(fā)明的范圍中，主觀濫服、濫服或"drug-abuse"這些詞匯被用于表達(dá)所有對(duì)藥物制劑劑型的主觀變更。特別是，主觀濫服一詞涉及將片劑化為粉末后再吸入這些粉末，或?qū)⑵淙芙庠谏倭恳后w中用于胃腸外注射。文中說到的術(shù)語骨架片劑是指一種片劑其從片劑中心至邊緣的內(nèi)部結(jié)構(gòu)是均質(zhì)的，并且是相同的。所以，本發(fā)明的片劑由均質(zhì)的活性成分和壓制基質(zhì)混合物構(gòu)成，活性成分可為粉末或顆粒態(tài)，壓制基質(zhì)包含至少一種賦形劑，賦形劑選自下列所組成的組中水不溶性且無pH值依賴性緩釋聚合物、無機(jī)賦形劑及它們的混合物。在本發(fā)明的范圍中，所說的壓制基質(zhì)是指參與片劑粘合的賦形劑的總體。所述的壓制基質(zhì)不溶于水，并具有一定的可滲透性(親水性物質(zhì))或多孔網(wǎng)格(惰性物質(zhì))，能使活性成分逐漸釋放，其性能不根據(jù)環(huán)境的pH值條件改變。術(shù)語"壓制混合物，，用于在本申請(qǐng)中，是指片劑成分在壓制成片劑前的總在本申請(qǐng)中，將同時(shí)使用抗張強(qiáng)度的概念和硬度的概念來描述片劑的特征。硬度描述的是在徑斷裂實(shí)驗(yàn)中片劑的斷應(yīng)力值。圓形片劑被置于兩顎板間，一個(gè)顎板固定，另一個(gè)顎板可活動(dòng)。通過活動(dòng)夾板施加壓力并導(dǎo)致片劑斷裂為大致相等的兩部分，硬度即相當(dāng)于其施加的壓力。它用牛頓(N)或千牛(kN)表示(參見歐洲藥典檢索碼:01/2005:20908)。抗張強(qiáng)度可從硬度測(cè)量中導(dǎo)出這是個(gè)需要考慮片劑受力表面積的參數(shù)，它相當(dāng)于單位表面產(chǎn)生的阻力，用帕斯卡(Pa)或兆帕(MPa)表示。1MPa相當(dāng)于1牛頓每mm2?？箯垙?qiáng)度在比較不同表面積片劑行為時(shí)是一個(gè)有用的參數(shù)，因?yàn)樗杀苊馄瑒┑某叽鐓?shù)的干擾。它的計(jì)算公式如下(根據(jù)《徑壓制試驗(yàn)觀'j試藥片受力》"Determinationoftabletstrengthbythediametral-compressiontest".Fell,J.T.;Newton,J.M.制藥學(xué)科學(xué)雜志(J.Pharm.Sci.),59(5):688-691(1970)):其中Rd為片劑的徑斷裂值(以MPa為單位)F為片劑硬度(以N為單位)D為片劑直徑(以mm為單位)H為片劑厚度(以mm為單位)在本申請(qǐng)中，將要說到的"緩釋"聚合物是指以常規(guī)方式用于制藥業(yè)的，旨在延緩活性成分在其溶出介質(zhì)中釋放的聚合物。在本申請(qǐng)中，所用的緩釋聚合物不溶于水，它說明活性成分在介質(zhì)中的釋放是通過簡(jiǎn)單的擴(kuò)散逐漸實(shí)現(xiàn)，而不是聚合物的逐漸溶蝕或分解。事實(shí)上，這些聚合物在介質(zhì)中表現(xiàn)出一定的可滲透性，使活性成分從聚合物基質(zhì)向外逐漸擴(kuò)散。所以，聚合物的可滲透性越弱，活性成分的擴(kuò)散就越遲緩。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，將要說到的無pH值依賴性聚合物是指聚合物能形成網(wǎng)格或可滲透性基質(zhì)，并且其可滲透性不受環(huán)境pH值的影響。本發(fā)明的片劑為極高硬度片(又稱為"超硬片")。它具有的結(jié)構(gòu)使其不可能通過常規(guī)的家用手段破碎，并且其在水溶液甚至酸性液中的溶出是不可能的。這一極硬度同時(shí)伴隨著零脆碎度或近似零脆碎度，使其成為可能被選用為藥物制劑載體，而這些藥物制劑的活性成分常被當(dāng)作精神藥物而被濫服。這種零脆碎度或近似零脆碎度，使片劑不可能通過傳統(tǒng)或家用手段被破碎(匙、研4本、打火4幾......)。根據(jù)本發(fā)明的片劑實(shí)際上同樣不溶于水溶液，甚至弱pH值(pH<3)溶液。這些特征使它們難以經(jīng)非胃腸道方式給藥。另夕卜，根據(jù)本發(fā)明的片劑不溶于酒精溶液，這使得即使在飲用酒精的情況下也能服用它們，從而避免意外錯(cuò)服。此外，盡管其極硬的外部結(jié)構(gòu)和抗張性，符合本發(fā)明的片劑充許所述基質(zhì)中含有的活性成分隨時(shí)間緩釋。所以，符合本發(fā)明的片劑充許活性成分在機(jī)體內(nèi)的釋放時(shí)間超過8小時(shí)，更優(yōu)的超過12小時(shí)，最優(yōu)的超過20小時(shí)。方便的是，符合本發(fā)明的片劑被用于類嗎啡藥物劑型，能實(shí)現(xiàn)日給藥僅一次(once-a-day型)。最后，根據(jù)本發(fā)明的片劑骨架結(jié)構(gòu)特別筒單，由已知的具有緩釋作用并許可用于口服的賦形劑和含活性成分的顆粒的混合物構(gòu)成，這使它的工業(yè)生產(chǎn)化更加方便，因?yàn)橐粋€(gè)簡(jiǎn)單的混合物壓制步驟即可實(shí)現(xiàn)，而在所述壓片步驟前或過程中，不需要對(duì)壓片工具和/或壓片混合物進(jìn)行加熱。按照合理的方式，符合本發(fā)明的片劑的壓制基質(zhì)占片劑總重量的50-98%,更優(yōu)的方式中，占所述片劑全部重量的85-95%。根據(jù)本發(fā)明的片劑基質(zhì)成分可使用的一種或混合賦形劑，可以是有機(jī)的，它們屬于包括下列物質(zhì)的所組成的組中纖維素衍生物，特別是^t晶纖維素(例如以Avicel⑧為商標(biāo)出售的此類物質(zhì))和乙基纖維素(例如以Aqualon⑧纖維素為商標(biāo)出售的此類物質(zhì))，水不溶性且無pH值依賴性的甲基丙烯酸類聚合物，特別是Eudragit系列的RL12.5、RLPO和RL100及RS12.5,RSPO和RS100,聚乙烯醇衍生物、乳酸和二醇的聚合物(PLGA)、淀粉、蠟、聚乙酸乙烯酯衍生物、聚乙烯吡咯酮衍生物，以及聚合物混合物如微晶纖維素，[聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯酮(80:20)(以KollidonSR⑧為商標(biāo)名出售)]的混合物，微晶纖維素和[聚(丙烯酸乙酯/曱基丙烯酸曱酯/三曱基氨乙基丙烯酸甲酯氯化物)(1:2:0.2)]的混合物。按照合理的方式，本發(fā)明的水不溶性且無pH值依賴性的緩釋聚合物屬于包括下列物質(zhì)的組纖維素衍生物，微晶纖維素和[聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯酮(80:20)(以KollidonSR⑧為商品名出售)]的混合物，微晶纖維素和[聚(丙烯酸乙酉旨/曱基丙烯酸曱酯/三曱基氨乙基丙烯酸曱酯氯化物)(1:2:0.2)]的混合物。壓片基質(zhì)的賦形劑也可以是無機(jī)的，它們屬于包括下列物質(zhì)的組，磷酸鈣(特別是磷酸二鈣或磷酸三鈣)、硅酸鋁和硅酸硅，以及碳酸^:。根據(jù)本發(fā)明的壓制基質(zhì)最好可以由上面提到的幾種賦形劑的混合物構(gòu)成。它涉及有機(jī)聚合物的混合物，如按任意比例混合的微晶纖維素和乙烯基衍生物，或者有機(jī)聚合物+無機(jī)物衍生物的混合物，如按任意比例混合的硅酸鈣和硅+微晶纖維素的混合物。符合本發(fā)明的在壓制基質(zhì)中的賦形劑最好占所述基質(zhì)總重量的40-100重量％，最好占所述基質(zhì)總重量的50-90重量％。根據(jù)本發(fā)明的合理實(shí)施模式，壓制基質(zhì)由兩種聚合物的混合物(1:l)構(gòu)成，最好由微晶纖維素和[按80:20混合的聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯酮(以KolIidonSR⑧為商品名出售)]的混合物(l:1)，或微晶纖維素和[按(1:2:0.2)混合的聚丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸曱酯/三甲基氨乙基丙烯酸曱酯氯化物]的混合物。這兩種聚合物最好各自占?jí)褐苹|(zhì)總重量的40%。除壓制基質(zhì)的賦形劑外，壓制基質(zhì)最好含有一種或幾種其它賦形劑，它們或者用于促進(jìn)壓制過程的進(jìn)行，像防粘劑如硅膠、滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇(PEG)或硬脂酸鈣，或者用于改善壓制時(shí)片劑的粘滯性，如有此功能的傳統(tǒng)粘合劑，特別是淀粉、纖維素衍生物，或者是填充劑，或者是潤(rùn)滑劑、或者是增塑劑、或者是填充劑、或者是甜味劑、或者是色素。在它們存在時(shí)，這些賦形劑按傳統(tǒng)方式以壓制基質(zhì)總重量的0.1-10重量％使用，優(yōu)選重量為0.5-5重量％。另外所述壓制基質(zhì)可含有下列物質(zhì)(a)至(f)中的至少一種或它們的混合物-(a)刺激鼻腔和/或咽部的物質(zhì)，-(b)粘性增加劑，它能使片劑在少量水中溶出時(shí)形成凝膠，-(c)可能作為藥物濫用對(duì)象的一種或幾種活性成分的拮抗劑，-(d)催吐物質(zhì)，-(e)作為警示劑的色素(colorantaversif)-(f)苦味物質(zhì)。當(dāng)活性成分為天然或合成的阿片衍生物時(shí)，拮抗劑最好是選擇自下列組，包括納洛酮、納曲酮、納美芬、納利得(nalid)、納美酮、納洛芬和納布啡(naluphine),這些不同的化合物可為任何可接受的藥物形式，特別是堿、鹽或溶劑化物的形式。這些拮抗劑為傳統(tǒng)使用劑量，特別是0.5-100mg每片劑。在本發(fā)明實(shí)施的合理模式中，所述拮抗劑為納洛酮或它們的可藥用鹽。符合本發(fā)明的片劑在濫用活性成分的受體上是有特別意義的，目的是使活性成分在機(jī)體中的釋放時(shí)間超過8小時(shí)，理想的是超過12小時(shí)，更理想的是超過20小時(shí)。包含在根據(jù)本發(fā)明的片劑中的活性成分，可能以從業(yè)者所知的各種形式存在，特別是以粉末、晶體或顆粒的形式。符合本發(fā)明的片劑可含一種或幾種可以是各種性質(zhì)的活性成分。將優(yōu)先選擇能以緩釋的方式在機(jī)體內(nèi)釋放的活性成分，也就是說在至少8小時(shí)的期間，并且更優(yōu)的是超過12小時(shí)，甚至最優(yōu)的超過20小時(shí)。以優(yōu)選的方式，符合本發(fā)明的片劑被用于實(shí)現(xiàn)可日給藥僅一次的藥物劑型(稱為once-a-day的劑型)。特別是，根據(jù)本發(fā)明的片劑完全適合活性成分的緩釋，這些活性成分可能出于毒物癖的目的被濫服，和/或更普遍地適合由于劑型改變引起在機(jī)體內(nèi)快速或立即釋放的活性成分，這些快速或立即釋放可能對(duì)服用者造成危險(xiǎn)或致命傷害。所以，符合本發(fā)明的片劑可更好地適用于屬精神藥物類活性成分的緩釋，也就是說能通過刺激、鎮(zhèn)靜或幻覺對(duì)心理產(chǎn)生作用的藥物。其衍生物，如可待因、罌粟堿、那可丁及它們的鹽。另外本發(fā)明可用的活性成分包括嗎啡類物質(zhì)，及它們的衍生物和它們的鹽的組，特別是嗎啡類物質(zhì)如福爾可定、納洛芬、可待因、二氬可待因、氬嗎啡酮，以及嗎啡烷如丁丙諾啡、布托啡諾、氫溴酸右美沙芬、納布啡、納曲酮、納洛酮、納美芬、氫可酮、羥嗎啡酮、羥考酮，以及普遍所有嗎啡類似物和所有嗎啡類鎮(zhèn)痛藥，如芬太尼、曲馬多、阿樸嗎啡和埃托啡。本發(fā)明同樣涉及所有具有精神作用的天然或合成的生物堿衍生物，如可卡因或海洛因。最后，本發(fā)明同樣涉及所有目前的治療中用于抗阿片類藥物成癮和/或用于替代治療和輔助戒斷的物質(zhì)，如經(jīng)常被濫服的美沙酮和丁丙諾啡。一般地，本發(fā)明同樣涉及目前所有被濫服的其它類治療藥物，特別是安定藥、鎮(zhèn)靜類劑、催眠藥、鎮(zhèn)痛藥、抗焦慮劑，特別是地西泮類。根據(jù)本發(fā)明構(gòu)成片劑的一種或幾種活性成分可占片劑總重量的5-70%。一種或幾種活性成分最好占片劑總重量的10-50°/。。這種(這些)活性成分可直接加入至壓制混合物中，或者沉積在載體上(獲得微粒)，或者經(jīng)濕法或干法制粒(獲得顆粒)。當(dāng)這種或這些活性成分以微粒的形式存在時(shí)，這些微?？赏ㄟ^傳統(tǒng)方式獲得，即將活性成分覆蓋在藥物中性載體表面，如預(yù)先制備的基質(zhì)微粒，基質(zhì)可為纖維素或以糖和淀4分和以"中性中心(neutralcore)，，或"糖球(sugarspheres)"為名出售的商品的混合物，或者加入其它賦形劑顆粒，如乳糖?；钚猿煞值某练e(包衣(montage))方法是通過為>^人業(yè)者所知的傳統(tǒng)方式實(shí)現(xiàn)，并可根據(jù)要沉積活性成分的性質(zhì)、劑量、脆碎度進(jìn)行調(diào)整。所以，這種沉積(montage)的實(shí)現(xiàn)可通過將活性成分的溶液或混懸液噴霧在中性載體表面上，或者將粉末狀活性成分噴霧在經(jīng)粘合劑溶液預(yù)先潤(rùn)濕的載體表面上。也是根據(jù)從業(yè)者熟知的技術(shù)，活性成分顆粒同樣可通過對(duì)關(guān)鍵活性成分的干法或濕法制粒得到，必要時(shí)通常有至少一種粘合劑和潤(rùn)濕液存在。如此得到的顆粒與壓制基質(zhì)賦形劑混合，然后將混合物壓制成片。根據(jù)本發(fā)明的片劑可獲得特殊硬度，而不需要經(jīng)過在壓制前或壓制過程中，對(duì)壓制混合物(壓制基質(zhì)和主要活性成分)和/或壓制工具(壓力機(jī))的預(yù)加熱步驟。含這種或這些關(guān)^fc活性成分的顆粒具有合適的直徑，最好能獲得良好的壓制產(chǎn)出率，也就是說一4殳在100到600pm之間。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施模式，當(dāng)粒度測(cè)量允許時(shí)，主要活性成分可直接與構(gòu)成壓制基質(zhì)的賦形劑混合，然后混合物經(jīng)直接壓制制片。最后，本發(fā)明的另一個(gè)可能的實(shí)施模式在于，將主要活性成分和壓制基質(zhì)的一種或幾種賦形劑混合，然后經(jīng)千法或濕法對(duì)混合物制粒，從而得到可直接壓制的顆粒。符合本發(fā)明的片劑為允許的所有形狀和大小，都均能獲得高硬度片劑。片劑的總表面積最好小于150mm2。本發(fā)明適用于制造包含低劑量活性成分和包含高劑量活性成分的片劑。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，片劑可以用外層包衣進(jìn)4亍包衣，從業(yè)者可根據(jù)需要和包衣被賦與的功能對(duì)其進(jìn)行調(diào)整。外層包衣能用于保護(hù)主要活性成分，例如當(dāng)涉及對(duì)胃液中的低pH值敏感的不穩(wěn)定活性成分時(shí)，將會(huì)使用腸溶包衣。另外，外層包衣還可被用于延緩活性成分透過基質(zhì)溶出。為此，可使用為從業(yè)者熟知的各種乙基纖維素或曱基丙烯酸聚合物。最后，外層包衣可用于調(diào)整片劑的美觀性(質(zhì)地、顏色)和/或?qū)τ诨颊叩倪m口性(口感)。特別是，在必要時(shí)最好使用掩蓋活性成分味道的賦形劑，如為從業(yè)者熟知的纖維素衍生物或丙烯衍生物。這種包衣可由一種或幾種為從業(yè)者熟知的不同性質(zhì)的賦形劑混合物構(gòu)成，單獨(dú)或混合使用以實(shí)現(xiàn)上面列舉的功能。用于包衣的這種或這些賦形劑以從業(yè)者熟知的方式按必要?jiǎng)┝拷o藥，以獲得所需的一種或幾種功能。這些賦形劑可通過傳統(tǒng)方式用在片劑上，即將包衣劑在溶劑中的溶液或混懸液噴霧在片劑表面，例如，可利用有孔糖衣鍋或流化床。另外本發(fā)明涉及符合本發(fā)明的片劑的制備方法。這一方法包括下列步驟-活性成分與一種或幾種壓制基質(zhì)賦形劑的混合，-非必要的造粒，以及-在所選條件下對(duì)所述混合物的壓制，使所述片劑具有至少4MPa,最好至少6MPa的抗張強(qiáng)度，-非必要地進(jìn)行片劑的包衣。當(dāng)片劑的包衣聚合物為緩釋聚合物時(shí)，符合本發(fā)明的包衣片劑最好經(jīng)過對(duì)所述包衣聚合物的熟化步驟，以確保其物理和化學(xué)性質(zhì)的穩(wěn)定。這一步驟在溫度可控條件下實(shí)現(xiàn)，溫度要低于活性成分的熔點(diǎn)，控制時(shí)間取決于包衣聚合物性質(zhì)，為使相對(duì)濕度達(dá)到50-99%，時(shí)間從1分鐘到幾個(gè)月不等。這一步驟在烘箱或糖衣鍋內(nèi)進(jìn)4亍?；钚猿煞挚芍苯踊旌现翂褐苹|(zhì)中，或者以預(yù)先制備的顆?；蛭⒘Ｐ问交旌?。這一制粒步驟能改善所制片劑成分的均一性。它最好以濕法制粒的方式實(shí)現(xiàn)(水的或有機(jī)的)，或者將含活性成分的溶液或懸混液沉積在用于微粒制備的中性載體表面。壓片在帶預(yù)壓裝置的旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上實(shí)現(xiàn)。選擇合適壓制參數(shù)以生成符合本發(fā)明硬度的片劑。符合本發(fā)明的片劑能獲得特殊硬度，然而，在壓制前或壓制過程中，不需要對(duì)壓制混合物和/或壓制工具進(jìn)行任何的加熱步驟。施加的壓制力在10kN至160kN之間，最好在30kN至80kN之間。它們的選擇要與模具的材質(zhì)匹配，并在生產(chǎn)效率上是可行的，總之，所有這些選擇應(yīng)滿足獲得抗張強(qiáng)度高于4MPa,最好高于6MPa的片劑。下面的實(shí)施例l-10和附圖l-14用于說明本發(fā)明，但并非對(duì)本發(fā)明的限定。圖1表示，根據(jù)實(shí)施例1所得40mg未包衣的鹽酸羥考酮片劑，在pH為6.8的磷酸鹽緩沖液(磷酸二氫鐘/磷酸二鈉)中的溶出曲線。圖2表示，才艮據(jù)實(shí)施例2所得40mg未包衣的鹽酸羥考酮片劑，在pH為6.8的介質(zhì)中的溶出曲線。圖3表示，符合實(shí)施例2的經(jīng)乙基纖維素EC30D包衣并在實(shí)施例3的條件下經(jīng)熟化步驟處理的片劑，在pH為6.8的磷酸鹽緩沖液(磷酸二氫鉀A岸酸二鈉)中的溶出曲線。圖4表示，根據(jù)實(shí)施例4測(cè)定的，符合本發(fā)明的羥考酮骨架片劑，在0.1N的無乙醇鹽酸介質(zhì)和0.1N的含40%的乙醇的鹽酸介質(zhì)中的溶出曲線比4交圖。圖5描述，根據(jù)實(shí)施例4所述的操作模式，符合本發(fā)明的羥考酮骨架片劑在兩種不同pH值(1.2和6.8)的介質(zhì)中的溶出曲線。圖6描述，符合本發(fā)明的40mg劑量的羥考酮片劑，在加速穩(wěn)定性條件下，在鋁/鋁泡罩內(nèi)經(jīng)1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月的保存期后，按實(shí)施例4的條件下的24小時(shí)溶出曲線。圖7描述，符合本發(fā)明的20mg劑量的鞋考酮片劑，在加速穩(wěn)定性條件下，在脫水HDPE瓶?jī)?nèi)經(jīng)1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月的保存期后的24小時(shí)溶出曲線。圖8表示，根據(jù)實(shí)施例4，符合本發(fā)明的40mg劑量的羥考酮單片劑單片給藥后，和40mg劑量的奧施康定⑧對(duì)照片劑的羥考酮片劑給藥后，幾考酮的血漿曲線，。圖9描述，根據(jù)實(shí)施例5制備的未包衣超硬羥考酮和納洛酮片劑，在pH值為6.8的介質(zhì)中的24小時(shí)溶出曲線。圖10描述，20mg劑量的未包衣超硬羥考酮片劑，在pH值為6.8的介質(zhì)中的10小時(shí)溶出曲線。圖11描述，符合本發(fā)明的片劑("QD")和對(duì)照物奧施康定⑧(對(duì)照(ref))，在整片、切分為兩半或^皮破碎(成小塊)后，在pH值為6.8的介質(zhì)中的溶出觀察曲線。圖12表示，根據(jù)實(shí)施例9，氫嗎啡酮微粒在三種溶出條件下在水溶液(HC10.1N)中的4小時(shí)溶出曲線無乙醇、有20%乙醇存在、有40°/。乙醇存在。圖13表示，根據(jù)實(shí)施例10，硫酸嗎啡微粒在三種溶出條件下在水溶液中的12小時(shí)溶出曲線pH值為6.8無乙醇、pH值為6.8有20%乙醇存在、pH值為6.8有40%乙醇存在。圖14描述，根據(jù)實(shí)施例10,符合本發(fā)明的超硬硫酸嗎啡片劑和市售石克酸嗎啡(Avinza)片劑，在A)存在20%乙醇0.1NHC1介質(zhì)中，或在B)存在40%乙醇的0.1NHCL介質(zhì)中的溶出比較測(cè)試。實(shí)施例1:?；柠}酸羥考酮顆粒、4.87%的HPMC、由兩種賦形劑[微晶纖維素和(聚乙烯醇/聚乙烯吡咯酮(PVA/povidone)80:20)]的混合物(1:1)構(gòu)成的壓制基質(zhì)，以此為主要成分的片劑的制造1.片劑的制備l.l.羥考酮顆粒的制備顆粒通過濕法制粒得到，其中含有活性成分(鹽酸羥考酮，批號(hào)DV000165;McFarlanSmith,英國(guó))和充當(dāng)粘合劑的羥丙基曱基纖維素(HPMC等級(jí)Pharmacoat606，Brenntag公司)。制粒在流化床(GCPG-l,Wiirster,Glatt,德國(guó))上通過底部噴霧(bottom-spray)模式實(shí)現(xiàn)，即將粘合劑溶液(HPMC)噴散在粉末狀活性成分上。羥考酮被加入至流化床的床層內(nèi)并維持持續(xù)。粘合劑溶液被噴霧在聚集的粉末上以形成顆粒。經(jīng)蒸發(fā)逐漸除去水分，最后再以干燥步驟結(jié)束。實(shí)施最終千燥步驟在烘箱內(nèi)進(jìn)行(在6(TC下16小時(shí))，目的在于獲得適當(dāng)?shù)淖罱K含水量(小于6%)。HPMC和羥考酮的含量如表1所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>制粒方法的參數(shù)如表2所示；階段1對(duì)應(yīng)溶液的前175g的噴霧，階#爻2對(duì)應(yīng)剩余的185g的噴霧表2<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>流化床步驟結(jié)束后所得的顆粒具有表3描述特征。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>1.2.壓制基質(zhì)的制備微晶纖維素(AvicelPHI02，F(xiàn)MC)和微粉硅膠(Syloi'd244,Keyser&McKay)的預(yù)混合在立方體混合器(AR401,Erweka)中實(shí)現(xiàn)，以40rpm持續(xù)2分鐘。聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯酮(80:20)(KollidonSR，BASF)和按步驟1.1所述制備的羥考酮顆粒的混合物被加入至預(yù)混合物中，均質(zhì)化在立方體混合器中以40rpm進(jìn)行15分鐘。最后用于抑制粘黏和壓制摩擦的潤(rùn)滑劑(硬脂酸鎂，Quimdis)按下列混合參數(shù)加入至上面的混合物中5分鐘，40rpm。所用羥考酮顆粒的數(shù)量是確定的，以便制造40mg劑量的羥考酮片劑。每種賦形劑的含量在表4中概括。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>所得符合實(shí)施例1的片劑具有等于6MPa的很強(qiáng)的抗張強(qiáng)度和零脆碎度，在壓片前或壓片過程中不需對(duì)壓片基質(zhì)或壓片機(jī)進(jìn)行加熱。1.4.根據(jù)實(shí)施例1所得片劑的溶出曲線根據(jù)實(shí)施例1所得的片劑表現(xiàn)出的硬度和脆碎度特征，使它們實(shí)際上不可破碎，并使其成為藥物制劑載體的優(yōu)選物，能限制經(jīng)破碎被濫服。而且，經(jīng)發(fā)明人證實(shí)，這些片劑實(shí)際上不可溶于水溶液，甚至酸性溶液經(jīng)過片劑的溶出實(shí)驗(yàn)(24小時(shí))，無論pH值為6.8的緩沖液，還是pH值為1.2的酸液中，片劑都保持了與溶出杯底部無接觸。2.溶出方法根據(jù)實(shí)施例1得到的片劑，溶出測(cè)定在900ml的pH值為6.8的緩沖液溶出介質(zhì)((磷酸二氫鉀/磷酸二鈉))中進(jìn)行，按槳法并以100rpm(符合美國(guó)藥典USP24的II型槳法"typeIIpaddleapparatus")的槳葉轉(zhuǎn)速進(jìn)行。溶出介質(zhì)經(jīng)UV探測(cè)色鐠法(HPLC)連續(xù)分析。對(duì)于每個(gè)試樣測(cè)試至少在三個(gè)溶出杯進(jìn)行。溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果在圖1中概括。這樣，令人驚訝的觀察到，根據(jù)本發(fā)明的片劑，盡管其不可溶，但同樣具有以緩釋的方式釋放其含有的活性成分的能力，也就是說緩釋在超過8小時(shí)、更好的超過12小時(shí)、最好超過20小時(shí)的期間內(nèi)。這種片劑對(duì)于實(shí)現(xiàn)"每日一次(once-a-day)"型，也就是說每日只需月l藥一次的藥物是特別有意義的。實(shí)施例2:制粒后得到的羥考酮顆粒、6.46。/。的HPMC、由兩種賦形劑(微晶纖維素和PVA/povidone80:20)的混合物(1:1)構(gòu)成的壓片基質(zhì)，以jt匕為主要成分的片劑的制造。在該實(shí)施例中，發(fā)明人試圖了解在制粒步驟中，在制粒階段所用粘合劑的劑量對(duì)片劑溶出曲線的影響。制粒步驟和實(shí)施例1描述的片劑的制備一致，這次粘合劑(HPMC，Pharmacoat606)的含量差不多占顆?？傊亓康?.46%。顆粒的組分在表6中概括。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>隨后的混合和壓片步驟嚴(yán)格按照與實(shí)施例1相同的參數(shù)，按相同的劑量配方進(jìn)行。根據(jù)實(shí)施例2所得片劑的特征在表7中概括。其平均值對(duì)應(yīng)10或20片片劑的計(jì)算平均值。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>符合實(shí)施例2的所得片劑具有等于6MPa的很強(qiáng)的抗張強(qiáng)度和零脆碎度。在壓制前或其過程中的，任何加熱步驟對(duì)如此硬度的片劑的獲得都是不必要的。這種片劑的溶出曲線隨后按實(shí)施例1所述進(jìn)行確定。該曲線在圖2中描述。所用粘合劑的劑量對(duì)24小時(shí)內(nèi)活性成分的釋放動(dòng)能幾乎沒有影響。實(shí)施例3:根據(jù)實(shí)施例2所得片劑采用AquacoatECD-30(乙基纖維素)外層包衣在本實(shí)施例中，所用外層包衣對(duì)符合實(shí)施例2的所得羥考酮片劑的影響將被估算。另外，在所述壓制前或其過程中，不實(shí)施任何對(duì)壓制混合物或壓制工具的加熱步驟。l.片劑的制備1.1.內(nèi)包衣預(yù)先用前面所說的聚合物包衣，內(nèi)包衣步驟在實(shí)施例2的片劑上進(jìn)行。內(nèi)包衣層旨在改善片劑表面的情況。它由HPMC(Pharmacoat603)、消泡劑(二曱基硅油(Sim6thicone),DowComing)、潤(rùn)滑劑(微?；琇uzenac(Univar))和抗靜電劑(SyloM244，Keyser&Mckay)的混合物構(gòu)成，這種HPMC占棵片總重量的3%。每種賦形劑的含量如表8所示。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>**注水在過程中被除去；N/A:不可用內(nèi)包衣用有孔糖衣鍋(Trislot)以傳統(tǒng)方法實(shí)現(xiàn)。包衣過程的參數(shù)在表9中概括。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>1.2.包衣前面所述經(jīng)內(nèi)包衣的片劑，包衣過程同樣在有孔糖衣鍋(Trislot)中進(jìn)行。包衣的操作從乙基纖維素(AquacoatECD-30,FMC)在水溶液中的分散開始，其中乙基纖維素占包衣片劑總重量的2.87重量％。不同賦形劑的含量如表10所示。另外，在所述內(nèi)包衣或包衣的實(shí)施過程前或過程中，不需對(duì)片劑進(jìn)行任何特殊的加熱步驟。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>**注水在過程中^皮除去；N/A:不可用包衣過程的參數(shù)在表11中概括。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>1.3.熟化階段包衣后,熟化步驟在有孔糖衣鍋中實(shí)施，在60。C下持續(xù)24小時(shí)，目的在于穩(wěn)定包衣膜。片劑在溫度4(TC,濕度為75%條件下，經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間(3個(gè)月)熟化步驟的處理，目的在于增加其硬度，以阻礙以傳統(tǒng)方法(用打火機(jī)或用匙)及非傳統(tǒng)、但更為有效的方法(如借助研缽、鉗子、或錘子)對(duì)其進(jìn)行破碎。這種堅(jiān)硬片劑具有超過500N的硬度，即相當(dāng)于超過7.4MPa的抗張強(qiáng)度。在這種條件下，如圖3所示，活性成分的釋放可確保在24小時(shí)內(nèi)有超過90%的活性成分被釋放。實(shí)施例4:抗酒精的無pH依賴性羥考酮包衣片劑制備40mg劑量的羥考酮包衣緩釋片(技術(shù)批號(hào)XC0X5111)。如實(shí)施例1中，在有水和粘合劑(HPMC606)存在時(shí)，羥考酮先經(jīng)流化床(GPCG1)制粒。4丄片劑的制備4丄L壓制基質(zhì)的制備微晶纖維素(Avicel⑧PH102,FMC)和微粉硅膠(Syloi'd⑧244,Keyser&McKay)的預(yù)混合在長(zhǎng)方混合機(jī)(AR401，Erweka)中，以40rpm的轉(zhuǎn)速進(jìn)行2分鐘。聚醋酸乙烯酯/聚乙烯吡咯酮(80:20)(KollidonSR,BASF)和羥考酮顆粒被加入至上面的預(yù)混合物中，并在長(zhǎng)方混合機(jī)中以40rpm的轉(zhuǎn)速進(jìn)行15分鐘的均質(zhì)化。最后，旨在防止片劑粘黏和壓制摩擦的潤(rùn)滑劑(硬脂酸鎂，Quimdis)按下列混合參數(shù)加入至混合物中40rpm轉(zhuǎn)速、3分鐘。所用顆粒的量是確定的，以便制造劑量40mg的羥考酮片劑。每種賦形劑的含量在下面的表12中概括。表12<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>4丄2.壓制在上一步驟中得到的最終混合物，其壓制步驟在壓片機(jī)(PR-12，Sviac)上實(shí)現(xiàn)，以35kN的壓力，并用尺寸如下表所示的長(zhǎng)方形模具。壓制按常規(guī)方式進(jìn)行，在所述壓制前或壓制過程中，既不需對(duì)壓制混合物也不需對(duì)壓制工具實(shí)施加熱步驟。出自這一步驟的劑量40mg的羥考酮的片劑，具有在表13中所總結(jié)的下述特征表13<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>可以看出符合本發(fā)明的片劑具有很強(qiáng)的、超過5MPa的抗張強(qiáng)度。其它劑量為20、40和80mg的片劑根據(jù)不同方法實(shí)現(xiàn)羥考酮顆粒用具有高剪應(yīng)力的制粒機(jī)制備。壓制物的混合物按照實(shí)施例1和2中所描述實(shí)現(xiàn)。片劑用旋轉(zhuǎn)式制片機(jī)SVIACPR12制造，根據(jù)制片的劑量釆用不同尺寸的長(zhǎng)方形模具，壓力值為10至15kN。它們的物理性質(zhì)在下面的表14中列出:表14<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>如此制作的片劑都表現(xiàn)出良好的抗張強(qiáng)度，無論片劑大小都高于6MPa,盡管在過程中的任何時(shí)刻，都不需要對(duì)片劑成分或壓制工具加熱以增加其硬度和強(qiáng)度。出自壓制步驟的40mg劑量棵片，隨后用包膜進(jìn)行包衣，以延緩其在機(jī)體中的釋放速度。4.1.3.包衣片劑的包衣在有孔糖衣鍋(Trislot)中實(shí)施。包衣的實(shí)施從乙基纖維素(AquacoatECD-30,FMC)在水溶液中的分散開始，其中乙基纖維素占包衣片劑總重量的2.87%。包衣膜的熟化步驟在6(TC的烘箱中進(jìn)行24小時(shí)。不同賦形劑的含量和所得包衣片劑的一般配方如下表15所示。表15<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>其它的劑量為20mg、40mg、80mg、160mg的片劑4安上面所述方法進(jìn)朽-包衣。包衣后觀察到的它們的物理性質(zhì)在下面的表16中列出:表16<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>如此制作的片劑都具有良好的抗張強(qiáng)度，無論片劑大小都高于6MPa。2.在有或沒有酒精存在的溶出介質(zhì)中的溶出曲線、艮據(jù)實(shí)施例4.3制備的40mg片劑在下述兩種條件下進(jìn)行溶出測(cè)試a)在0.1N的無酒精HC1溶出介質(zhì)中b)在0.1N的含40%酒精的HC1溶出介質(zhì)中溶出條件如下槳法，槳葉轉(zhuǎn)速100rpm,介質(zhì)體積900ml,每溶出杯1片片劑。羥考酮經(jīng)波長(zhǎng)225nm的紫外(U.V)分光光度計(jì)確定劑量。溶出的測(cè)試結(jié)果用圖4表示。發(fā)現(xiàn)無論溶出介質(zhì)中存在酒精與否，符合本發(fā)明的片劑都保持了緩釋的溶出曲線。-3.溶出曲線與pH值的關(guān)系按該實(shí)施例中前面所述的制造的40mg劑量的片劑，同樣經(jīng)過了無pH值依賴性方面的測(cè)試，也就是說關(guān)于無論在pH值為何值的溶出介質(zhì)中，它們都保持不變的釋i丈曲線的特性。測(cè)試在下面兩種實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行pH值為6.8的溶出介質(zhì)pH值為1.2的溶出介質(zhì)所得溶出曲線在圖5中描述。發(fā)現(xiàn)無論溶出介質(zhì)的酸性如何，符合本發(fā)明的片劑保持了恒定的釋放曲線。所以這些片劑可被認(rèn)為是無pH值依賴性的，這使其在被用于任何應(yīng)緩釋的活性成分的載體方面，具有特別的優(yōu)勢(shì)。4.3.穩(wěn)定性的研究4.3丄儲(chǔ)存穩(wěn)定性根據(jù)上述方法得到的40mg劑量的鞋考酮包衣片劑，接下來在穩(wěn)定性方面進(jìn)行研究，以確定它們儲(chǔ)存時(shí)的反應(yīng)。根據(jù)現(xiàn)行通用ICH標(biāo)準(zhǔn)(45°C;濕度75%),片劑在下面兩種包裝中，并在加速穩(wěn)定條件下保存6個(gè)月a)兩面鋁罩(A1/A1)及b)有脫水劑存在的HDPE(高密度聚乙烯)瓶。"長(zhǎng)時(shí)間的儲(chǔ)存期結(jié)束后片劑的特征在下面的表17中概括表17<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>4.3.2儲(chǔ)存期后得到的溶出曲線。溶出曲線在下列條件下得到槳法，槳葉轉(zhuǎn)速100rpm,溶出介質(zhì)體積■ml,pH值6.8。它們?cè)趫D6和圖7中給出。發(fā)現(xiàn)，不僅活性成分的劑量在時(shí)間過程中得到保存，而且活性成分的釋放曲線和片劑極硬性，同樣在6個(gè)月的儲(chǔ)存期結(jié)束后得到保持。所以，符合本發(fā)明的片劑是穩(wěn)定的，并表現(xiàn)出在溶出介質(zhì)中的溶出曲線同時(shí)具有非pH值依賴性和非酒精(即使高濃度)依賴性。4.4.臨床研究根據(jù)本實(shí)施例生產(chǎn)的40mg劑量的片劑，同樣經(jīng)體內(nèi)測(cè)試，以確定在給患者給藥所述片劑后羥考酮在其體內(nèi)的血漿曲線?！?xiàng)臨床研究(Algorithme,加拿大，n。OXY/24018/001)在12例空腹的健康男性和女性志愿者間進(jìn)行，并且分成兩個(gè)小組。每一小組在一個(gè)未施藥間歇期("清洗"或洗出(wash-out))后連續(xù)兩次接受治療(本發(fā)明的片劑和對(duì)照片劑)。研究中采用的對(duì)照片劑為奧施康定⑧，按每日兩次給藥的羥考酮緩釋片劑，劑量同為40mg(批號(hào)N。121777,2007年4月失效，普渡大學(xué)(Purdue))。所得羥考酮的血漿曲線在圖8中給出，其參數(shù)在下面的表18和表19中歸納。表18<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>注關(guān)于T隱的值，它是給出的平均值；C.V:變量系數(shù)；Kel:消除常數(shù);T1/2el:消除半衰期表19<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>所以，所得血漿曲線表明不管Cmax是否減小，活性成分的生物利用度沒有損失。符合本發(fā)明的以羥考酮為主要成分的骨架片,在單次給藥于人后表現(xiàn)出的血漿曲線中，觀察到的本發(fā)明片劑的C,與等劑量的緩釋奧施康定⑧(奧施康定⑧緩釋Oxycontinextendedrelease)片劑的C隨的比率不超過0.7。另外，根據(jù)本發(fā)明的以羥考酮為主要成分的骨架片，在單次給藥于人后表現(xiàn)出的血漿曲線，觀察到的AUCoo與等劑量的緩釋奧施康定⑧(奧施康定⑧緩釋extendedrelease)片劑的AUCoo的比率在80-125%的生物當(dāng)量區(qū)間內(nèi)。這些結(jié)果是特別有價(jià)值的，因?yàn)樗砻髁u考酮與對(duì)照物一樣很好地被機(jī)體吸收，但是本發(fā)明的片劑具有減小了約35。/。的最大濃度，這使與血漿濃度過高相關(guān)的副作用的風(fēng)險(xiǎn)大為降低。實(shí)施例5:羥考酮和納洛酮片劑5丄片劑的制備符合本發(fā)明的片劑經(jīng)兩種主要的活性成分組合制得羥考酮和納洛酮納洛酮為阿片類物質(zhì)的拮抗劑，當(dāng)片劑被以注射為目的變更其服用方式時(shí)，納洛酮可禁錮羥考酮的活性。然而，當(dāng)片劑以常規(guī)方式服用時(shí)(口服)，納洛酮不發(fā)揮其拮抗作用，因?yàn)樗?jīng)口服時(shí)可被迅速代謝。此處使用的羥考酮/納洛酮的比率為4:1。片劑以和實(shí)施例4相同的方式制備(在高剪應(yīng)力的制粒機(jī)中造粒)。壓制之前、過程中或之后不經(jīng)任何熱處理。如此生產(chǎn)的片劑(批號(hào)XCOX5731)的一般配方在下面的表20中概括。表20<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>壓制后的片劑具有的物理性質(zhì)在下面的表21中歸納。表21<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>的抗張強(qiáng)度，特別活性成分一種是阿片樣成分，另一種是在片劑以靜脈方式給藥時(shí)禁錮其活性的拮抗劑。5.2.溶出曲線溶出測(cè)試按照前面的實(shí)施例，在如下條件下進(jìn)行2型設(shè)備(漿式)/100rpm/pH值6.8/溶出介質(zhì)體積900ml/以波長(zhǎng)225nm的連續(xù)紫外(U.V)分光光度計(jì)確定劑量/溶出杯高10mm。曲線在圖8中給出。可以看出這些超硬片劑表現(xiàn)出緩釋的溶出曲線(90%的活性成分在12小時(shí)末^皮釋》文)。實(shí)施例6:以無才/M汙生物為主要成分的片劑6丄片劑的制備這一測(cè)試的目的為實(shí)現(xiàn)符合本發(fā)明的片劑，其中我們采用無機(jī)賦形劑作為壓制基質(zhì)的主要成分。以羥考酮和二水磷酸二4丐(Emcompress)為主要成分制備片劑，二水磷酸二鈣用來代替前面實(shí)施例中所使用的KollidonSR⑧和AvicelPH102⑧型貝武形劑。制備方法和實(shí)施例1中描述的相同(羥考酮的制粒，然后與用于壓制的粉末狀賦形劑混合物物理混合)。這些20mg劑量的片劑(批號(hào)XCOX5723)的一il殳制作配方如下面的表22所示。表22<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>所得混合物按實(shí)施例1制片。壓制后的片劑的物理性質(zhì)在下面的表23中給出。表23<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>還可看出所得抗張強(qiáng)度遠(yuǎn)高于4MPa,盡管對(duì)混合物和壓制工具釆取任何的加熱步驟都是不需要的。6.2.溶出曲線所得片劑隨后被置于溶出介質(zhì)中。溶出條件如下2型設(shè)備(槳式)；槳葉轉(zhuǎn)速100rpm;介質(zhì)pH值6.8;溶出介質(zhì)體積900ml;波長(zhǎng)225nm的連續(xù)U.V;杯10mm。結(jié)果在圖9中給出?？梢钥闯龇媳景l(fā)明并利用無機(jī)賦劑得到的片劑，能在相對(duì)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)釋放羥考酮。實(shí)施例8:濫服測(cè)試8丄粉碎測(cè)試本實(shí)施例的目的是與羥考酮(奧施康定⑧)對(duì)照片劑比較，以確定符合本發(fā)明的羥考酮片劑以粉碎或破碎方式可能獲得粉末的難度。該步驟中有4種操作方法被選用，并根據(jù)難度的增加來分組。-刀(Opinel⑧型)-咖啡匙-普通鑷子(多用鑷子)-玻璃研缽和研杵(實(shí)驗(yàn)室玻璃器皿)粉碎難度的估計(jì)根據(jù)片劑的硬度決定。被測(cè)羥考酮片劑的物理性質(zhì)在表24中給出。表24<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>無論使用何種方法，奧施康定⑧對(duì)照片劑都能被很容易的粉碎。這說明它的硬度差，易于粉碎。相反，符合本發(fā)明的片劑只能用鑷子粉碎，刀只能將其切斷但不能粉碎。切斷后，碎塊才能經(jīng)研缽粉碎。8.2.〉容出觀'H式用刀切為兩半的片劑和用鑷子粗破碎的片劑被進(jìn)行溶出測(cè)試，以分析相對(duì)于完整片劑，片劑的切斷和破碎對(duì)溶出曲線的影響。這一測(cè)試在根據(jù)實(shí)施例4制備的批號(hào)XCOX5726的片劑和奧施康定⑧對(duì)照片劑上進(jìn)行。溶出方法如下連續(xù)溶出，溶出介質(zhì)的pH值為6.8,每杯介質(zhì)體積卯0ml，旋轉(zhuǎn)槳葉法，槳葉轉(zhuǎn)速100rpm,劑量每杯活性成分40mg,杯高10mm，經(jīng)U.V分光光度計(jì)測(cè)量(波長(zhǎng)X=225nm)。前一小時(shí)內(nèi)每5分鐘計(jì)數(shù)一次，然后每15分鐘一次直至24小時(shí)。在pH為6.8的介質(zhì)中的溶出結(jié)果在下面的表26及圖11中給出。表26<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>可以看出在pH值為6.8的介質(zhì)中，對(duì)照物的溶出曲線和棵靶片的曲線接近，也就是說無緩釋包衣，而本發(fā)明的片劑("QD")的曲線與緩釋靶片的曲線接近。將片劑切為兩半的行為會(huì)加速片劑溶出，當(dāng)片劑切為碎塊時(shí)，這兩種片劑的活性成分會(huì)加速更快地釋放，并經(jīng)口服吸收。但是，符合本發(fā)明的經(jīng)粉碎的羥考酮("QD")片劑的曲線，仍保持為緩釋曲線。8.3.對(duì)活性成分的提取的評(píng)估活性成分通過注射被提取，被測(cè)片劑也同樣成為評(píng)估目標(biāo)。申請(qǐng)人:使用了可藥用也可為毒物癖者使用的稱為"S"ribox⑧，，配套用品，該用品可預(yù)防已感染注射器的交叉使用引起的致病原傳播。S&ribox⑧包括-兩個(gè)lml注射器，-兩個(gè)用于注射準(zhǔn)備的5ml水量筒，-兩個(gè)小杯或"8"1^叩"-兩個(gè)過濾器分組提取對(duì)照物和符合本發(fā)明的片劑中羥考酮，按下列方法對(duì)各自批號(hào)實(shí)施-完整片劑的兩組實(shí)驗(yàn)，-經(jīng)鑷子粗破碎的片劑的兩組實(shí)驗(yàn)，-先經(jīng)鑷子粗破碎，再經(jīng)研缽和研扦破碎的根據(jù)本發(fā)明的片劑的兩組實(shí)驗(yàn),-直接經(jīng)研缽破碎的對(duì)照片劑的兩組實(shí)驗(yàn)。提取劑為在St6ribox⑧中的最大可利用體積(2ml)的水。所采用的提取操作模式為St6ribox⑧說明書中所述操作模式1-將制備好的試樣(完整、粗破碎或破碎)置入小杯，2-用帶刻度吸管加入2ml水，3-用注射器的活塞混合2分鐘，4-將小杯中內(nèi)的容物用打火機(jī)加熱1分鐘，5-加熱后確定剩余物體積剩余1.7ml,6-用St6ribox⑧注射器預(yù)先附帶的無菌過濾器過濾該溶液。如需要可借助吸管將溶液從小杯導(dǎo)入注射器，7-用水稀釋過濾物，以獲得活性成分的理論濃度值20ml/100ml8-用水代替提取劑進(jìn)行分析，作為對(duì)照試驗(yàn)。每組測(cè)試的所得物含量和提取率在下面的表27中概括。表27批號(hào)122810的20mg奧;Ji^20mg的輕考酮XCOX5726完整片劑^L皮碎片劑破碎片劑完整片劑^Lf皮碎片劑破碎片劑所樹勿含量mg/cp0.37*16.318.40.255.815.2CV(%)-4.63.34.12.115.9提取率2.0%86.2%97.4%1.3%30.4%79.6%*結(jié)果基于一組實(shí)驗(yàn)，第二組難以實(shí)行，結(jié)果不可用?？梢钥闯鰺o論采用何種片劑，片劑仍完整時(shí)提取率低。但是，所有測(cè)試中奧施康定⑧的提取率最高。特別是，當(dāng)符合本發(fā)明的片劑被粗破碎時(shí)，它釋放的活性成分比同樣條件下參照片劑少5倍。這些結(jié)果表明，用奧施康定⑧實(shí)現(xiàn)經(jīng)靜脈濫服，比用符合本發(fā)明的羥考酮片劑"QD"更為容易。一個(gè)簡(jiǎn)易的鑷子就足以實(shí)現(xiàn)奧施康定⑧片劑的良好提取，但在本發(fā)明的羥考酮片劑"QD，，的情況中，需要額外的工具以進(jìn)行有效的破碎以增加提取率。所以符合本發(fā)明的片劑能有效地抑制以毒物痺為目的對(duì)類嗎啡活性成分的濫服。實(shí)施例9:氫嗎啡酮微片劑9丄片劑的制備在本實(shí)施例中，我們實(shí)現(xiàn)了符合本發(fā)明的高硬度未包衣片劑，以氫嗎啡酮，嗎啡衍生物類生物堿為主要成分，而嗎啡衍生物類生物堿可用于疼痛治療，能產(chǎn)生強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用，但可能以毒物癖為目的被濫服。我們制備了直徑3mm、劑量3mg的氫嗎啡酮《效片劑。9丄1.成分的制備片劑的組成在下面的表28中概括。表28<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>在旨在除去賦形劑中的大顆粒及其它雜質(zhì)過篩步驟后，氫嗎啡酮首先與形成壓制混合物的賦形劑(AvicelPH102,Kollidon⑧SR和硅膠)混合?；旌衔镌诔Ｒ?guī)混合器(VBlender)中干燥混合20分鐘，然后粉末狀硬脂酸鎂被加入至混合物中，并將全部成分重新混合2-5分鐘。所得最終混合物的壓制在RT6Sviac6沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上直接壓制實(shí)現(xiàn)，并利用壓片機(jī)帶有的直徑3mm的極深凹型才莫具。施加的壓力為17.8KN。所得片劑的特征在下面的表29中給出。表29<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>所得片劑具有超過108N的硬度，即超過6.8MPa的抗張強(qiáng)度和零脆碎度。9丄3.溶出曲線所得片劑的12小時(shí)溶出曲線在下述3種條件下用紫外(U.V)分光光度計(jì)測(cè)量a)在0.1N的無酒精鹽酸介質(zhì)中b)在0.1N的含20%酒精的鹽酸介質(zhì)中c)在0.1N的含40%酒精的鹽酸介質(zhì)中溶出條件如下2型設(shè)備(槳法)；槳葉轉(zhuǎn)速100rpm;溶出介質(zhì)體積500ml;37°C;過濾度45jnm,在5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、120分鐘、180分鐘和240分鐘取樣時(shí)間點(diǎn)時(shí)自動(dòng)取樣(閉合回路中)。經(jīng)280nm波長(zhǎng)且l.Ocm比色亞的U.V進(jìn)行分析；每溶出杯放置10片氫嗎啡酮片劑(相當(dāng)于30mg/杯)。溶出結(jié)果用圖12表示?？梢钥闯鲈谒星闆r中，符合本發(fā)明的片劑表現(xiàn)出緩釋的溶出曲線，其在存在乙醇的溶出介質(zhì)中時(shí)無上升。所以符合本發(fā)明的氫嗎啡酮同時(shí)表現(xiàn)出良好的抗張強(qiáng)度和良好的抗酒精性。所以它們非常適用于可能被非主觀誤服或主觀濫服的活性成分。實(shí)施例10:硫酸嗎啡片劑在本實(shí)施例，以硫酸嗎啡為主要成分的非包衣超硬片劑經(jīng)制備，并且其在溶出介質(zhì)中表現(xiàn)出抗酒精性，隨后與市售商品名為Avinza⑧牌的硫酸嗎啡制劑比較。根據(jù)本發(fā)明的片劑的劑量為30mg。IO.I丄制劑首先制備包裹在大小為500-600pm的中性顆粒上的硫酸嗎啡微粒，制備過程要借助粘合劑HPMC。這些微粒隨后經(jīng)研缽粉碎以獲得能進(jìn)行均一混合的精細(xì)粒度。粉碎物隨后與壓制賦形劑混合，以得到能實(shí)現(xiàn)符合本發(fā)明的超硬片劑的混合物。每種賦形劑的性質(zhì)和比例在表30中概括。表30<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>10.1.2.壓制所得終混合物的壓制在壓片機(jī)(PR-12,Sviac)上實(shí)現(xiàn)，其間利用直徑1Omm的圓形模具，并以26.1kN的壓力實(shí)現(xiàn)。所得片劑的特征在下面的表31中給出。表31<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>所得片劑具有超過343N的硬度，即高于5.9MPa的抗張強(qiáng)度和零脆碎度。10.1.3溶出曲線所得符合本發(fā)明的片劑在pH值為6.8的介質(zhì)中的12小時(shí)溶出曲線，在下述3種條件下用紫外(U.V)分光光度計(jì)測(cè)量a)介質(zhì)中無酒精b)介質(zhì)中含20。/。酒精0介質(zhì)中含40%酒精溶出條件如下旋轉(zhuǎn)槳設(shè)備；溶出介質(zhì)體積500ml;槳葉轉(zhuǎn)速-100rpm;每杯一片30mg片劑。溶出結(jié)果在圖13中表示。可以看出在所有情況中，符合本發(fā)明的片劑表現(xiàn)出緩釋曲線，其不因?yàn)槿艹鼋橘|(zhì)中存在乙醇而上升。所以這些片劑具有高抗酒精性，這賦予符合本發(fā)明的片劑相對(duì)其它市售硫酸嗎啡緩釋片劑的一個(gè)明顯優(yōu)點(diǎn)。溶出比較測(cè)試在按照本發(fā)明制備的片劑和市售以硫酸嗎啡為主要成分的片劑上進(jìn)行(Avinza⑧)。采用的溶出方法和前面敘述的相同，唯一例外在于溶出介質(zhì)為0.1N鹽酸介質(zhì)。兩種條件被用于測(cè)試(A)有20%酒精存在的0.1N鹽酸介質(zhì)(B)有40%酒精存在的0.1N鹽酸溶液。溶出結(jié)果在圖14中描述。市售品表現(xiàn)出非?？斓娜艹銮€并且非緩釋圖形。另外，它表現(xiàn)出對(duì)酒精的弱耐受性，因?yàn)槠淙艹鏊俣入S介質(zhì)中酒精的含量增加而加快。權(quán)利要求1.能在機(jī)體內(nèi)隨時(shí)間緩釋一種或幾種活性成分的水不溶性的骨架片劑，并含有至少一種分散在壓制基質(zhì)中并可能作為藥物濫用對(duì)象的活性成分，所述基質(zhì)由至少一種賦形劑構(gòu)成，所述賦形劑選自下列所組成的組中水不溶性的無pH值依賴性的緩釋聚合物、無機(jī)物賦形劑和它們的混合物，其特征在于，賦形劑的劑量和壓制條件的選擇能使所述片劑具有至少4MPa的抗張強(qiáng)度，最好至少為6MPa。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的骨架片劑，其特征在于，無論待壓制的混合物還是壓制工具，都不需要在所述壓制步驟前或其過程中加熱。3.根據(jù)權(quán)利要求1和2中任意一項(xiàng)所述的骨架片劑，其特征在于，所述壓制基質(zhì)占所述片劑總重量的50-98%,最好為85-95%。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的骨架片劑，其特征在于，所述壓制基質(zhì)包括至少兩種賦形劑的混合物，所述賦形劑選自水不溶性且無pH值依賴性緩釋的聚合物、無機(jī)賦形劑及它們的混合物。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的骨架片劑，其特征在于，所述水不溶性且無pH值依賴性的緩釋的聚合物選自下列所組成的組中'.纖維素衍生物、水不溶性的曱基丙烯酸、聚乙晞醇衍生物、聚乙酸乙烯酯衍生物、聚乙烯吡咯酮衍生物、乳酸和二醇的聚合物、淀粉、蠟及它們的混合物。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的骨架片劑，其特征在于，無機(jī)賦形劑選自下列所組成的組中磷酸4丐、硅酸鋁和硅、碳S交鎂及它們的混合物。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的骨架片劑，其特征在于，所述聚合物選自下列所組成的組中微晶纖維素和[聚乙酸乙烯S旨/聚乙烯吡咯酮(80:20)]的混合物，以及微晶纖維素和[聚(丙烯酸乙酯/曱基丙烯酸曱酉旨/三曱基氨乙基丙烯酸甲酯氯化物)(1:2:0.2)]的混合物。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的骨架片劑，其特征在于，這種或這些所述活性成分的選自下列所組成的組中精神藥物、安定藥、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥、鎮(zhèn)痛藥、抗焦慮劑。9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所述的骨架片劑，其特征在于，所述活性成分選用自下列所組成的組中嗎啡、羥考酮、氫可酮、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、曲馬多、美沙酮、可待因、芬太尼、丁丙諾啡，它們的鹽和它們的藥學(xué)上可接受的衍生物。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的骨架片劑，其特征在于，所述壓制基質(zhì)還含有至少一種可藥用賦形劑，其選自下列所組成的組中防粘劑、能改善壓制時(shí)片劑的內(nèi)聚力的物質(zhì)、填充劑、潤(rùn)滑劑、增塑劑、填充劑、甜味劑和色素。11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任意一項(xiàng)所述的骨架片劑，其特征在于，所述壓制基質(zhì)還含有下列物質(zhì)(a)至(f)中的至少一種或幾種或它們的混合物-(a)刺激鼻腔和/或咽部通道的物質(zhì)，-(b)粘性增加劑，它能使片劑在最少量水中溶出時(shí)形成凝膠，-(c)催吐物質(zhì)，-(d)警示色素，-(e)苦味物質(zhì)，-(f)可能作為藥物濫用對(duì)象的一種或幾種活性成分的拮抗劑。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的骨架片劑，其特征在于，所述拮抗劑或所述可能作為藥物濫用對(duì)象的活性成分，為納洛酮或納曲酮或它們的可藥用鹽。13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)所述的骨架片劑，其特征在于，其含有外層包衣。14.根據(jù)權(quán)利要求13的骨架片劑，其特征在于，所述外層包衣由至少一種緩釋聚合物構(gòu)成，最佳的選用范圍包括乙基纖維素衍生物和曱基乙烯酸聚合物。15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)所述的骨架片劑，其特征在于，所述基質(zhì)由按比例(1:1)的微晶纖維素和[聚乙酸乙烯酉旨/聚乙烯吡咯酮(80:20)]的混合物構(gòu)成，并且所述活性成分可能作為藥物濫用對(duì)象，屬止痛類的藥物。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的骨架片劑，其特征在于，其具有由乙基纖維素構(gòu)成的外層包衣。17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任意一項(xiàng)所述的骨架片劑，其特征在于，其能在超過12小時(shí)的時(shí)間釋放可能作為藥物濫用對(duì)象的活性成分。18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任意一項(xiàng)所述的骨架片劑，其特征在于，其能在超過20'J、時(shí)的時(shí)間釋放可能作為藥物濫用對(duì)象的活性成分。19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的骨架片劑，該骨架片劑以羥考酮為主要成分，其特征在于，在單次給藥于人后表現(xiàn)出的血漿曲線，給藥所述片劑觀察到的C瞧與給藥等劑量的緩釋奧施康定⑧(奧施康定⑧緩釋)片劑觀察到的C隱的比率不超過0.7。20.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任意一項(xiàng)所述的骨架片劑，該骨架片劑以羥考酮為主要成分，其特征在于，在單次給藥于人后表現(xiàn)出的血漿曲線，給藥所述片劑觀察到的AUCoo與給藥等劑量的緩釋奧施康定⑧(奧施康定⑧緩釋)片劑觀察到的AUCoo的比率在80-125%的區(qū)間內(nèi)。21.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的骨架片劑，其特征在于，其可每日給藥一次。22.權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的骨架片劑的制作方法，其特征在于其包括下列步驟-活性成分與一種或幾種壓制基質(zhì)賦形劑的混合，-非必要的造粒，及-在所選條件下對(duì)所述混合物壓制，使所述片劑具有至少4MPa,最好至少6MPa的抗張強(qiáng)度。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的骨架片劑的制作方法，其特征在于，壓制步驟的進(jìn)行前或進(jìn)行過程中，待壓制的混合物或壓制工具無需經(jīng)加熱步驟。24.根據(jù)權(quán)利要求22和23中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法中還包括所述骨架片劑的包衣步驟。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，所述方法中還包括所述外層包衣的熟化步驟。26.權(quán)利要求1至21中任意一項(xiàng)所述的片劑形式的藥物組合物的應(yīng)用，其特征在于，用于緩釋給藥可能作為藥物濫用對(duì)象的活性成分，旨在預(yù)防所述活性成分的非主觀錯(cuò)服和/或阻止所述活性成分的藥物濫用。全文摘要水不溶性骨架片劑能隨時(shí)間以緩釋的方式釋放活性成分，該活性成分可能以毒物癖為目的被濫服，所謂的活性成分分散在至少由一種賦形劑構(gòu)成的壓片基質(zhì)中，賦形劑選自下列所組成的組中無pH值依賴并水不溶性的緩釋聚合物、無機(jī)賦形劑和它們的混合物，片劑具有至少4MPa的抗張強(qiáng)度。文檔編號(hào)A61K9/22GK101394839SQ200780007174公開日2009年3月25日申請(qǐng)日期2007年3月1日優(yōu)先權(quán)日2006年3月1日發(fā)明者卡特林·埃里,帕斯卡爾·烏里,樊尚·卡伊-迪費(fèi)斯泰爾,約納坦·培根申請(qǐng)人:愛的發(fā)制藥有限公司