專利名稱：內(nèi)窺鏡系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及內(nèi)窺鏡系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
在內(nèi)窺鏡觀察之中，觀察熒光圖像能夠獲得不同于反射圖像的活體 信息，因而有益于病變的診斷/觀察。
例如，如果投放了通過與病變衍生的物質(zhì)相反應(yīng)而由無熒光性轉(zhuǎn)化 為熒光性物質(zhì)的熒光探針，則可以通過觀察熒光圖像來觀察該病變衍生 的物質(zhì)的濃度分布。
另外，還可以通過觀察本身的熒光即來源于活體的熒光，觀察活體 的變化以觀察病變的情形。
同時，在反射圖像中還包含不同于熒光圖像的有益信息。
艮口，可以根據(jù)反射圖像來觀察血管的密度和聚集的情形等，能夠獲 得與炎癥等病變有關(guān)的信息。
作為與病變衍生的物質(zhì)結(jié)合來發(fā)出熒光的熒光探針，已知有一種能
夠以高靈敏度在生物活體內(nèi)(in vivo)觀察腫瘤/癌組織等病變部位的熒
光色素。在局部使用作為外因性物質(zhì)的鹽酸氨基乙酰丙酸的方法已作為
癌診斷法進(jìn)行了臨床應(yīng)用(例如參見非專利文獻(xiàn)1)。
非專利文獻(xiàn)1: Ke皿edy， J.C. et al.: J Photochem Photobio舊6:143,1990 但是，在使用鹽酸氨基乙酰丙酸的方法等中作為代表性的口腔投藥
或靜脈注射等的投藥之中，需要投入大量藥劑，存在通常會大量消耗高
價的熒光物質(zhì)的不良情況。
另外，由于是全身投藥，因而在腫瘤部位的蓄積耗費時間。另外，
例如由于在消化器官各部位上蓄積的時間產(chǎn)生時間差，因而具有無法在
期望觀察的瞬間進(jìn)行觀察的問題。
再者，由于熒光的強度通常非常微弱，所以還存在熒光圖像的畫質(zhì) 容易因噪聲等而產(chǎn)生劣化的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明就是鑒于上述情況而完成的，其目的在于提供一種能夠?qū)?光色素/探針高效地應(yīng)用于活體內(nèi)進(jìn)行光學(xué)檢測，獲得鮮明的熒光圖像的 內(nèi)窺鏡系統(tǒng)，所述熒光色素/探針能在短時間內(nèi)確認(rèn)出是否存在病變。
為達(dá)成上述目的，本發(fā)明提供如下方案。
本發(fā)明是一種內(nèi)窺鏡系統(tǒng)，其至少一部分進(jìn)入到活體的體腔內(nèi)，獲 得該體腔內(nèi)的攝影對象的圖像，該內(nèi)窺鏡系統(tǒng)具有藥劑排出單元，其 朝向上述攝影對象排出與上述攝影對象內(nèi)部的特定物質(zhì)結(jié)合或蓄積在該 攝影^t象內(nèi)部的熒光藥劑；光源部，其發(fā)出用于激發(fā)上述熒光藥劑的激 發(fā)光和分光特性不同于該激發(fā)光的照射光；光學(xué)系統(tǒng)，其朝向上述攝影 對象傳送來自該光源部的上述激發(fā)光和照射光；攝像單元，其設(shè)置在進(jìn) 入到上述體腔內(nèi)的部位上，并且能通過上述激發(fā)光來拍攝從上述攝影對 象放射的熒光，以及能通過上述照射光拍攝從上述攝影對象放射的波長 頻帶不同于該熒光的光；以及控制部，其在朝向上述攝影對象排出上述 熒光藥劑之前，控制上述藥劑排出單元的動作以向上述攝影對象照射上 述照射光。
在上述發(fā)明中，從上述攝影對象放射的光中波長頻帶不同于上述熒 光的光也可以是上述照射光的反射光中的可見頻帶的反射光。
在上述發(fā)明中，從上述攝影對象放射的光中波長頻帶不同于上述熒 光的光也可以是原本存在于上述攝影對象內(nèi)部的物質(zhì)被上述照射光激發(fā) 而發(fā)出的可見頻帶的光。
在上述發(fā)明中，上述熒光藥劑可以包括具有熒光素骨架的酯酶敏感 熒光探針或者具有花青類化合物的熒光探針。
進(jìn)而，在上述發(fā)明中，該內(nèi)窺鏡系統(tǒng)還具有洗凈用水排出單元，該 洗凈用水排出單元朝向該攝影對象排出洗凈用水以洗靜上述攝影對象的 表面；當(dāng)通過該洗凈用水排出單元洗凈了上述攝影對象的表面之后，上
述控制單元控制上述洗凈用水排出單元的動作，以結(jié)束上述照射光向上 述攝影對象的照射。
根據(jù)本發(fā)明，將癌/腫瘤的細(xì)胞、組織區(qū)分為正常細(xì)胞、組織來選擇 性地進(jìn)行染色，將能在短時間內(nèi)確認(rèn)有無病變的熒光色素/探針高效地應(yīng) 用于活體內(nèi)進(jìn)行光學(xué)檢測，從而起到獲得鮮明的熒光圖像的效果。


圖1是表示本發(fā)明的第1實施方式所涉及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)的整體結(jié)構(gòu) 的框圖。
圖2是表示圖1的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)的攝像單元內(nèi)部結(jié)構(gòu)的概要結(jié)構(gòu)圖。 圖3是表示構(gòu)成圖1的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)的各光學(xué)部件的透射率特性、照
射光以及熒光的波長特性的圖。
圖4是說明圖1的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)的動作的時序圖。
圖5是說明圖1的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)的閥控制電路的動作狀態(tài)的時序圖。
圖6是表示在圖1的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)中，使用花青類熒光色素/探針的情
況下的各光學(xué)部件的透射率特性、照射光以及熒光的波長特性的圖。 圖7是表示獲得圖像時的測光模式切換的一個例子的時序圖。 圖8是表示構(gòu)成本發(fā)明第2實施方式所涉及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)的各光學(xué)
部件的透射率特性和照射光以及熒光的波長特性的圖。
圖9是表示構(gòu)成圖8的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)的各光學(xué)部件的透射率特性、照
射光以及熒光的波長特性的圖。
圖10是說明圖8的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)的閥控制電路的動作狀態(tài)的時序圖。 圖11是表示在圖8的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)中，使用花青類熒光色素/探針的個青
況下的各光學(xué)部件的透射率特性、照射光以及熒光的波長特性的圖。 符號說明
A攝影對象；1， l'內(nèi)窺鏡系統(tǒng)；2插入部；4， 4'光源單元(光源部)； 5， 5'控制單元(控制單元)；7光導(dǎo)向設(shè)備(光學(xué)系統(tǒng))；14攝像元件(攝 像單元)；20液體輸送單元(藥劑排出單元、洗凈用水排出單元)；25閥
控制電路(控制單元)。
具體實施例方式
以下參照圖1至圖6說明本發(fā)明第1實施方式所涉及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)1 。
如圖1所示，本實施方式所涉及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)1具有插入到活體的 體腔內(nèi)的插入部2、配置在該插入部2內(nèi)的攝像單元(攝像裝置)3、發(fā) 出多種光的光源單元(光源部)4、提供從插入部2的前端2a排出的液 體的液體輸送單元20 (藥劑排出單元、洗凈用水排出單元)、控制上述攝 像單元3、光源單元4和液體輸送單元20的控制單元(控制裝置)5、顯 示由攝像單元3獲得的圖像的顯示單元(輸出單元)6。
上述插入部2具有能插入到活體體腔內(nèi)的極為細(xì)小的外形尺寸。插 入部2在其內(nèi)部具有將來自上述攝像單元3和上述光源單元4的光傳送 到前端2a的光導(dǎo)向設(shè)備(導(dǎo)光光學(xué)系統(tǒng))7。
上述光源單元4具有照明光用光源8、激發(fā)光用光源9和控制這些光 源8、 9的光源控制電路10，該照明光用光源8發(fā)出照明光(照射光)， 該照明光照明體腔內(nèi)的觀察對象，用于獲得在觀察對象上反射回來的反 射光，該激發(fā)光用光源9發(fā)出激發(fā)光，該激發(fā)光照射在體腔內(nèi)的觀察對 象上，用于激發(fā)存在于觀察對象內(nèi)的熒光物質(zhì)而使其產(chǎn)生熒光。
上述照明光用光源8例如是組合了未圖示的氤燈和帶通濾波器的結(jié) 構(gòu)。帶通濾波器的50%的通過區(qū)域為420 nm到450 nm。即，照明光用 光源8產(chǎn)生波長頻帶為420 nm到450 nm的照明光。
上述激發(fā)光用光源9例如是射出峰值波長為490±5 mn的激發(fā)光的半 導(dǎo)體激光器(或者是射出488±5 nm的激發(fā)光的氬離子激光器)。該波長 的激發(fā)光可以激發(fā)具有熒光素骨架的酯酶敏感熒光探針。
具有熒光素骨架的酯酶敏感熒光探針的化學(xué)式如下面的化學(xué)式1戶萬 示的通式(1)。
上 ")
式子中，W和I^表示可以彼此獨立地具有取代基的CrC4烷基、可 以具有取代基的C2-C4鏈烯基、可以具有取代基的CVC4炔基、可以具有 取代基的烯丙基或者可以具有取代基的雜芳基之中的任一種。由此，可 提供包含通式(1)表示的化合物的腫瘤細(xì)胞或者腫瘤組織的選擇性熒光 染色劑。
釆用上述發(fā)明的優(yōu)選方式，可以提供Ri和W是彼此獨立的CVC4烷 基、C2-C4鏈烯基、烯丙基或者雜芳基的上述熒光染色劑；R'和RS是彼 此獨立的CrCV烷基或者C2-Q鏈烯基的上述熒光染色劑；R1和W是彼 此獨立的CrC3垸基或者C2-C3鏈烯基的上述熒光染色劑；以及W和R2 是-CH-CH2的上述熒光染色劑。
在通式(1)中，可以使用單環(huán)或縮合多環(huán)的芳香族烴基作為芳基。 作為這種芳基例如可以舉出苯基、萘基等。作為雜芳基可以使用包含1 個或2個以上雜原子來作為環(huán)構(gòu)成原子的單環(huán)或縮合多環(huán)芳香族基。作 為雜原子例如可以舉出氮原子、氧原子或者硫原子等。當(dāng)雜芳基具有2 個以上雜原子的情況下，這些雜原子既可以是相同種類，也可以是不同 種類。更具體而言，作為這種雜芳基可以舉出呋喃基、噻吩基、吡啶基、 咪唑基、嘧啶基等。
作為通式(1)所表示的化合物，可以舉出Ri和RS是甲基的化合物 (二乙酸螢光素FDA)、 W和尺2是乙烯基的化合物(熒光素二丙烯酸 酯FDAcr)、 Ri和I^是乙基的化合物(FDP)、 R1和W是n-丙基的化合 物(FDB)、 Ri和W是n-丁基的化合物(FDC)、 ^和112是苯基的化合 物(FDBz)以及Ri和RZ是2-呋喃基的化合物(FDFu)等。但是，本發(fā)
明所用的酯酶敏感熒光探針不限于上述代表性的化合物。
上述光源控制電路IO在按照后述的時序圖的規(guī)定定時，使照明光用
光源8和激發(fā)光用光源9交替點亮和熄滅。
如圖2所示，上述攝像單元3具有聚集從觀察對象A入射的光的攝 像光學(xué)系統(tǒng)11、截止從觀察對象A入射的激發(fā)光的激發(fā)光截止濾波器12、 通過控制單元5的動作來改變分光特性的可變分光元件(可變分光單元) 13以及拍攝通過攝像光學(xué)系統(tǒng)11聚集的光并轉(zhuǎn)換為電信號的攝像元件 14。
上述可變分光元件13是標(biāo)準(zhǔn)型光學(xué)濾波器，該可變分光元件13具 有平行地隔開間隔而配置且在對置面上設(shè)有反射膜的2片平板狀的光學(xué) 部件13a、 13b和改變該光學(xué)部件13a、 13b的間隔的致動器13c。致動器 13c例如是壓電元件。該可變分光元件13通過致動器13c的動作來改變 光學(xué)部件13a、 13b的間隔尺寸，從而可以改變其透射光的波長頻帶。
更具體而言，如圖3所示，可變分光元件13具備透射率波長特性， 該透射率波長特性是具有1個固定透射頻帶和1個可變透射頻帶這2個 透射頻帶。固定透射頻帶與可變分光元件13的狀態(tài)無關(guān)，始終使入射光 透射?？勺兺干漕l帶是根據(jù)可變分光元件13的狀態(tài)來改變透射率特性的。
在本實施方式中，可變分光元件13在紅色波長頻帶(例如560 nm 到600 nm的波長頻帶)上具有可變透射頻帶。而且，可變分光元件13 按照來自控制單元5的控制信號而在2個狀態(tài)上變化。
可變分光元件13的第1狀態(tài)是指與第2狀態(tài)相比使可變透射頻帶上 的透射率充分降低，使藥劑熒光透射的狀態(tài)?？勺兎止庠?3的第2狀 態(tài)是指將可變透射頻帶的透射率增大到50%以上，使照明光的反射光透 射的狀態(tài)?？勺兎止庠?3在第1狀態(tài)中，如圖3所示，與第2狀態(tài)相 比使可變透射頻帶的透射率充分降低，從而在獲得藥劑熒光時截止成為 噪聲的在可變透射頻帶上產(chǎn)生的活體的本身熒光，能夠使主要在固定透 射頻帶產(chǎn)生的藥劑熒光透射?？勺兎止庠?3在第2狀態(tài)中，例如圖3 所示，將固定透射頻帶設(shè)定為420nm到560nm，將可變透射頻帶設(shè)定為 560 nm到600 nm，從而能夠使白色觀察下所需的藍(lán)色、綠色和紅色透射。
例如圖3所示，照明光是反映血管的信息的420 nm到450 nm。作為 照明光，可以使用活體的光吸收特性較低，比藍(lán)色更能反映表面形狀的 紅色(580nm到590nm)。
可變分光元件13的固定透射頻帶例如配置在420 nm到560 nm的范 圍內(nèi)?？勺兎止庠?3在固定透射頻帶上的透射率被固定在60%以上。
固定透射頻帶位于包含對照明光反射的反射光的波長在內(nèi)的波長頻 帶。由此，可變分光元件13無論在上述第1和第2狀態(tài)之中的那種情況 下，都能使反射光朝攝像元件14透射。
上述激發(fā)光截止濾波器12的透射率特性設(shè)定為在420 nm到470 nm 的波長頻帶中透射率在80%以上，在480 nm到500 nm的波長頻帶中OD 值在4以上(=透射率在1x10"以下)，在520 nm到750 nm的波長頻帶 中透射率在80%以上。
如圖1所示，上述控制單元5具有控制攝像元件14驅(qū)動的攝像元件 驅(qū)動電路15、控制可變分光元件13驅(qū)動的可變分光元件控制電路16、 后述的閥控制電路25、存儲通過攝像元件14獲得的圖像信息的幀存儲器 17、對存儲在該幀存儲器17的圖像信息進(jìn)行處理并由顯示單元6輸出的 圖像處理電路18。
攝像元件驅(qū)動電路15以及可變分光元件控制電路16連接到上述光 源控制電路10上。由此，攝像元件驅(qū)動電路15以及可變分光元件控制 電路16與通過光源控制電路10進(jìn)行的照明光用光源8和激發(fā)光用光源9 的切換同步地驅(qū)動控制可變分光元件13和攝像元件14。
具體而言，如圖4的時序圖所示，當(dāng)通過光源控制電路10的動作使 得從^:發(fā)光用光源9發(fā)出激發(fā)光時，可變分光元件控制電路16使可變分 光元件13為第1狀態(tài)，由攝像元件驅(qū)動電路15將從攝像元件14輸出的 圖像信息輸出到第1幀存儲器17a。另外，從照明光用光源8發(fā)出照明光 時，可變分光元件控制電路16使可變分光元件13為第2狀態(tài)，攝像元 件驅(qū)動電路15將從攝像元件14輸出的圖像信息輸出到第2幀存儲器17b。
上述圖像處理電路18例如從第1幀存儲器17a接收通過照射激發(fā)光 而獲得的熒光圖像信息，并輸出到顯示單元6的紅信道，從第2幀存儲
器17b接收通過照射照明光而獲得的反射光圖像信息，并輸出到顯示單 元6的綠信道。
上述液體輸送單元20具有貯存用于洗凈患處的洗凈用水的第1箱 21、貯存熒光色素/探針液的第2箱22、從這些箱21、 22選擇性地提供/ 或停止提供液體的閥23、連接于該閥23并沿著上述插入部2提供到前端 2a的液體輸送管24、以及配置在上述控制單元5內(nèi)并控制上述閥23的 閥控制電路25。閥23例如通過三通閥構(gòu)成。液體輸送管24的前端24a 配置在插入部2的前端2a上，可將送來的洗凈用水或者熒光色素/探針液 體朝觀察對象A分布。作為液體輸送管24，可使用設(shè)在插入部2上的鉗 子通道。
閥控制電路25與上述光源控制電路10連接。如圖5所示，閥控制 電路25與來自激發(fā)光用光源9的激發(fā)光的照射同步地進(jìn)行分布至少貯存 在第2箱22內(nèi)的熒光色素/探針液體的作業(yè)。
下面說明如上構(gòu)成的本實施方式所涉及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)1的作用。
使用本實施方式所涉及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)1拍攝活體的體腔內(nèi)的攝影對 象A，需要將熒光藥劑注入到體內(nèi)，并將插入部2插入體腔內(nèi)，使其前 端2a與體腔內(nèi)的攝影對象A相對置。在該狀態(tài)下，啟動光源單元4和控 制單元5，通過光源控制電路10的動作，交替啟動照明光用光源8和激 發(fā)光用光源9，使其分別產(chǎn)生照明光和激發(fā)光。
在光源單元4產(chǎn)生的激發(fā)光和照明光分別經(jīng)由光導(dǎo)向設(shè)備7傳送到 插入部2的前端2a,從插入部2的前端2a朝向攝影對象A照射。
在激發(fā)光照射到攝影對象A的情況下，浸入到攝影對象A中的熒光 藥劑凈皮激發(fā)而發(fā)出熒光。從攝影對象A發(fā)出的熒光通過攝像單元3的攝 像光學(xué)系統(tǒng)11被聚集，在激發(fā)光截止濾波器12中透射后向可變分光元 件B入射。
通過可變分光元件控制電路16的動作，可變分光元件13與激發(fā)光 用光源9的動作同步地切換到第1狀態(tài)。因此，可變分光元件13的包含 熒光的波長頻帶在內(nèi)的頻帶中的透射率充分增大，能夠使入射的熒光透 射。這種情況下，照射到攝影對象A上的激發(fā)光的一部分在攝影對象A
上反射，與熒光一起向攝像單元3入射。但是，由于攝像單元3設(shè)有激 發(fā)光截止濾波器12,因而激發(fā)光被截止，可阻止向攝像元件14入射。
而且，在可變分光元件13中透射的熒光向攝像元件14入射，獲得 熒光圖像信息。所獲得的熒光圖像信息存儲在第1幀存儲器17a中，通 過圖像處理電路18輸出到顯示單元6的紅信道，通過顯示單元6進(jìn)行顯 示。
另一方面，在照明光照射到攝影對象A上的情況下，照明光在攝影 對象A的表面被反射。被攝影對象A被反射的照明光被攝像光學(xué)系統(tǒng)11 聚集后在激發(fā)光截止濾波器12中透射，向可變分光元件13入射。由于 照明光的反射光的波長頻帶位于可變分光元件13的固定透射頻帶上，因 此向可變分光元件13入射的反射光都在可變分光元件13中透射。
而且，在可變分光元件13中透射的反射光向攝像元件14入射，獲 得反射光圖像信息。所獲得的反射光圖像信息存儲在第2幀存儲器17b 中，通過圖像處理電路18輸出到顯示單元6的綠信道，通過顯示單元6 進(jìn)行顯示。
這種情況下，通過可變分光元件控制電路16的動作，可變分光元件 13與照明光用光源8的動作同步地切換到第2狀態(tài)。即，在該狀態(tài)下， 由于可變分光元件13的熒光的波長頻帶上的透射率降低，因而即使熒光 入射，也能將其截止。由此，攝像元件14僅拍攝反射光。
在本實施方式所涉及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)1中，通過光源控制電路10和閥 控制電路25的動作，在熒光觀察之前進(jìn)行反射光觀察。在反射光觀察中， 光源控制電路10使照明光用光源8啟動，朝向觀察對象照射照明光。
而且，在從反射光觀察切換到熒光觀察時，在照射激發(fā)光之前，閥 控制電路25在由照明光用光源8照射照明光的狀態(tài)下，將閥23切換到 第1箱21頂lj。由此，貯存在第1箱21中的洗凈用水從液體輸送管24的 前端24a朝向觀察對象A排出，洗凈觀察對象A的表面。
在該情況下，采用本實施方式，在由照明光用光源8照射照明光的 狀態(tài)下洗凈觀察對象A，因而能容易確認(rèn)患處，能夠一邊確認(rèn)分布了熒 光色素的部位一邊洗凈。
此后，通過光源控制電路10使激發(fā)光用光源9啟動，將激發(fā)光照射 到觀察對象A上，于是閥控制電路25接收來自光源控制電路10的信號， 將閥23切換到第2箱22側(cè)。由此，貯存在第2箱22中的熒光藥劑從液 體輸送管24的前端24a向觀察對象A排出。
在該情況下，采用本實施方式，利用在熒光觀察之前進(jìn)行的反射光 觀察，確定了應(yīng)該進(jìn)行熒光觀察的部位，因而能夠準(zhǔn)確地在需要的部位 分布少量的熒光色素。另外，在分布熒光色素時，激發(fā)光用光源9啟動， 照射激發(fā)光，因此即使在熒光色素為透明的情況下，也能一邊確認(rèn)分布 的狀況， 一邊可靠地將熒光色素分布到局部來投藥。
這樣，采用本實施方式所涉及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)l，能夠在內(nèi)窺鏡觀察下 可靠地將酯酶敏感熒光探針分布在懷疑為癌的部位，從而能夠即時地確 認(rèn)是否為癌。這種情況下，酯酶敏感熒光探針不會經(jīng)由血管流遍全身， 而能夠通過少量即時地確認(rèn)腫瘤部位，能夠在期望觀察的瞬間檢測并觀 察。即，相比口腔投藥或靜脈注射等的投藥(大量的藥劑投放)，能夠?qū)?昂貴的熒光藥劑抑制為所需的最小限度，從而能夠降低觀察所需的成本。
另外，采用本實施方式所涉及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)l，能夠向使用者提供合 成了所獲得的熒光圖像和反射光圖像后的圖像。
在該情況下，采用本實施方式所涉及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)l，使用了僅通過 改變平板狀的光學(xué)部件13a、 13b的間隔就使光的透射率特性改變的可變 分光元件13，因而能夠?qū)O小型的可變分光元件13和攝像元件14配置 在插入部2前端2a。因此，在本實施方式所涉及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)l中，無 須使用纖維叢將來自攝影對象A的熒光或反射光送出到體外。
本實施方式所記載的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)1不僅能獲得容易因噪聲等使畫質(zhì) 劣化的微弱的熒光圖像，還能獲得其他圖像，因而能夠高效地確認(rèn)患處。
在本實施方式所涉及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)1中，由于與光源單元4的多個 光源8、 9的切換同步地切換可變分光元件13的狀態(tài)，因此能夠通過同 一攝像元件14來拍攝波長頻帶不同的多種光。因此，本實施方式所涉及 的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)1無需設(shè)置與熒光或反射光對應(yīng)的多個攝影光學(xué)系統(tǒng)。其 結(jié)果，在本實施方式所涉及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)1中，能夠使插入部2的直徑
細(xì)化。
由于即使在活體的體腔內(nèi)也存在透射活體組織的外部光，因而在進(jìn) 行熒光觀察那樣觀察微弱的光時，降低噪聲尤其重要。在本實施方式所 涉及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)1中，通過將可變分光元件13設(shè)置在攝像單元3上， 從而即便所觀察的波長頻帶變化也能始終截止觀察對象的波長之外的 光，因而能夠獲得降低了噪聲的良好圖像。
進(jìn)而，在本實施方式所涉及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)1中，照明光用光源8產(chǎn) 生波長頻帶在420 nm到450 nm的照明光。該波長頻帶包含血紅蛋白的 吸收頻帶，因此通過拍攝其反射光，能夠獲得較接近活體表面的血管的 結(jié)構(gòu)等信息。
一般，在活體中波長越長越不易受到散射的影響，即便是活體深部 產(chǎn)生的熒光也容易觀察到。但是，波長1 pm以上的光由被水分吸收而衰 減，難以進(jìn)行觀測。因此，如本實施方式所涉及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)1那樣， 通過使用發(fā)出近紅外區(qū)域的熒光的熒光色素，從而能夠高效獲得活體內(nèi) 的信息，特別是從粘膜附近產(chǎn)生的癌等病變的信息。
在本實施方式所涉及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)1中，在攝像單元3中從插入部2 的前端2a側(cè)起按順序排列了攝像光學(xué)系統(tǒng)11、激發(fā)光截止濾波器12和 可變分光元件13。但是，本實施方式所涉及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)1中的上述部 件的排列順序不限于此，可以采用任意的排列順序。
在本實施方式所涉及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)1中，作為熒光色素/探針使用了 具有熒光素骨架的酯酶敏感熒光探針。但是也可以取而代之，作為熒光 色素/探針，可以與上述通式(1)所示的化合物一起或者取代上述通式(1) 所示的化合物而使用具有三羰花青骨架的熒光探針等花青類化合物。本 發(fā)明也能夠提供這種處方藥、造影劑。
在將內(nèi)窺鏡系統(tǒng)1用于使用了這種處方藥、造影劑的觀察中的情況 下，如圖6所示，可變分光元件13構(gòu)成為在包含通過憑借激發(fā)光激發(fā) 熒光色素/探針而發(fā)出的熒光(藥劑熒光)的波長在內(nèi)的波長頻帶(例如 760 nm到800 mn)中具有可變透射頻帶。而且，在該可變分光元件13 中，第1狀態(tài)是指將可變透射頻帶上的透射率增大到50%以上，使藥劑 熒光透射的狀態(tài)；第2狀態(tài)是指將可變透射頻帶的波長頻帶例如移動到 560 nm到600 nm，截止藥劑熒光的狀態(tài)。
上述激發(fā)光截止濾波器12在420 nm到470 nm的波長頻帶中透射率 在80%以上，在730 nm到750 nm的波長頻帶中OD值在4以上(-透射 率在1 x 10—4以下)，在770 nm到850 nm的波長頻帶中透射率在80%以上。
上述激發(fā)光用光源9例如是射出峰值波長為740±5 nm的激發(fā)光的半 導(dǎo)體激光器。該波長的激發(fā)光能夠激發(fā)三羰花青骨架的熒光探針等花青 類熒光色素/探針。
通過使用這種激發(fā)光用光源9，能夠達(dá)成與使用具有熒光素骨架的酯 酶敏感熒光探針的情況相同的效果。
通常，在拍攝活體的體腔內(nèi)圖像的情況下，相比反射光圖像的亮度， 藥劑熒光圖像的亮度極小。其結(jié)果，還可以考慮到每次切換反射光圖像 觀察和藥劑熒光圖像觀察時都需要適當(dāng)調(diào)整向攝像元件14入射的光量 (曝光量)。
因此，在上述熒光內(nèi)窺鏡系統(tǒng)中，為了按照由攝像元件14測定的圖 像明亮度進(jìn)行動作，進(jìn)行使圖像明亮度接近預(yù)先設(shè)定的規(guī)定目標(biāo)值的圖 像亮度調(diào)整，控制單元5除了進(jìn)行光源單元4的照射光(激發(fā)光)和可 變分光元件13的分光特性的切換之外，優(yōu)選還進(jìn)行攝影時的攝像單元3 (攝像元件14)的曝光量的調(diào)整。具體而言，為了調(diào)整該曝光量，在來 自光源部4的照明光(激發(fā)光)的調(diào)光(發(fā)光強度或者發(fā)光持續(xù)時間的 調(diào)整)、攝像單元5的曝光(快門速度或者光圈的調(diào)整)或者攝像單元5 的放大率的調(diào)整中，優(yōu)選進(jìn)行這些中的某個或多個調(diào)整。
尤其在采用圖像內(nèi)整體較明亮的反射光圖像和熒光區(qū)域限定于被涂 敷(投放)了藥劑的區(qū)域的藥劑熒光圖像的組合等亮度和高亮度區(qū)域(明 亮區(qū)域)極其不同的多個圖像，來構(gòu)建1個圖像的情況下，進(jìn)行這種調(diào) 整的重要性提高。
在該圖像亮度調(diào)整時進(jìn)行測定的圖像明亮度既可以是在以圖像整體 或者其局部的平均值作為圖像明亮度的模式/平均測光模式中所測定的 值，也可以是在以圖像整體或者其局部的區(qū)域中的最大值作為圖像明亮
度的模式/峰值測光模式中所測定的值。
進(jìn)而，優(yōu)選的是，以在獲得反射光圖像時為平均測光模式、在獲得 藥劑熒光圖像時為峰值測光模式的方式，在按照圖7所示的時序圖的規(guī) 定定時，使光源控制電路和可變分光元件控制電路關(guān)聯(lián)起來控制測定圖 像明亮度的模式。
這是由于，在獲得反射光圖像時大多針對圖像整體拍攝被攝體，在 圖像整體上形成較明亮的區(qū)域，因而平均測光模式比較有效。在對這種 反射光圖像進(jìn)行峰值測光時，在活體的粘液的反射等極其明亮的區(qū)域上 進(jìn)行亮度調(diào)整使得接近目標(biāo)值，因而觀察對象會變暗。
另一方面，獲得藥劑熒光圖像時，熒光產(chǎn)生僅限于涂敷有熒光藥劑 (投藥)的部分，多數(shù)情況下成為這樣的圖像，即圖像的大部分區(qū)域 成為沒有熒光發(fā)光的較暗的區(qū)域，而在圖像的一部分上可看見藥劑熒光， 因而峰值測光模式比較有效。
在對這種熒光圖像進(jìn)行平均測光時，包含占圖像大部分的較暗區(qū)域 在內(nèi)進(jìn)行亮度調(diào)整使得接近目標(biāo)明亮度，因而熒光不發(fā)光的區(qū)域上的噪 聲被強調(diào)，成為難以觀察的圖像。
下面參見圖8到圖10說明本發(fā)明第2實施方式所涉及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)r。
在本實施方式的說明中，對與上述第1實施方式所涉及的內(nèi)窺鏡系 統(tǒng)1的結(jié)構(gòu)相同之處賦予相同符號并省略其說明。
本實施方式所涉及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)r在光源單元4'的結(jié)構(gòu)、可變分光
元件13和激發(fā)光截止濾波器12的透射率特性中，與第1實施方式所涉 及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)l不同。
如圖8所示，本實施方式所涉及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)l'的光源單元4'具有 2個激發(fā)光用光源31、 32。
第1激發(fā)光用光源31是產(chǎn)生峰值波長為490±5 nm的第1激發(fā)光的 半導(dǎo)體激光器。利用該半導(dǎo)體激光器發(fā)出的第1激發(fā)光，能夠激發(fā)具有 熒光素骨架的酯酶敏感熒光探針。
第2激發(fā)光用光源32是產(chǎn)生峰值波長為405±5 nm的第2激發(fā)光的
半導(dǎo)體激光器。利用該波長的第2激發(fā)光，可以激發(fā)骨膠原、NADH、 FAD 等活體本身的熒光。
如圖9所示，可變分光元件13具有可變透射頻帶，該可變透射頻帶 能夠切換為第1狀態(tài)和第2狀態(tài)，第1狀態(tài)中，在包含藥劑熒光和本身 熒光的短波長頻帶在內(nèi)的固定透射頻帶中透射率較高，在本身熒光的長 波長頻帶中透射率較低，第2狀態(tài)中，在本身熒光的長波長頻帶和固定 透射頻帶中透射率較高。
第1狀態(tài)是使藥劑熒光透射的狀態(tài)。第1狀態(tài)中，相比第2狀態(tài)使 可變透射頻帶的透射率充分降低，從而截止在獲得藥劑熒光時成為噪聲 的可變透射頻帶中所產(chǎn)生的本身熒光。
固定透射頻帶例如是420 nm到560 nm的波長頻帶，透射率在60% 以上?？勺兺干漕l帶是560 nm到600 nm的波長頻帶，在第2狀態(tài)下透 射率在50%以上，在第1狀態(tài)下，可變透射頻帶的波長頻帶在固定透射 頻帶內(nèi)移動。可變透射頻帶也可以是包含作為本身熒光分量之一的卟啉 的峰值波長在內(nèi)的波長頻帶(例如從620 nm到660 nm)。
上述激發(fā)光截止濾波器12的透射率特性為在395 nm到415 nm的 波長頻帶中OD值在4以上(lxl0"以下)，在430 nm到460 nm的波長 頻帶中透射率在80%以上，在480 nm到500 nm的波長頻帶中OD值在4 以上("10'4以下)，在520nm到750nm的波長頻帶中透射率在80。/o以 上。
釆用如此構(gòu)成的本實施方式所涉及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)r，當(dāng)利用光源控
制電路10的動作使第1激發(fā)光用光源31發(fā)出第1激發(fā)光時，第2激發(fā) 光用光源32的動作停止，向攝影對象A僅照射第1激發(fā)光。此時，與第 1激發(fā)光用光源31的動作同步地，通過可變分光元件控制電路16將可變 分光元件13切換到第1狀態(tài)，所以在攝影對象A上產(chǎn)生的藥劑熒光在可 變分光元件13中透射而被攝像元件14拍攝，藥劑熒光圖像信息存儲在 第l幀存儲器17a中。
另一方面，當(dāng)利用光源控制電路10的動作使第2激發(fā)光用光源32 發(fā)出第2激發(fā)光時，第1激發(fā)光用光源31的動作停止，向攝影對象A僅
照射第2激發(fā)光。此時，與第2激發(fā)光用光源32的動作同步地，通過可 變分光元件控制電路16將可變分光元件13切換到第2狀態(tài)，所以在攝 影對象A上產(chǎn)生的本身熒光在可變分光元件13中透射而被攝像元件14 拍攝，本身熒光圖像信息存儲在第2幀存儲器17b中。
存儲在第1幀存儲器17a中的藥劑熒光圖像信息通過圖像處理電路 18例如輸出到顯示單元6的紅信道中，并通過顯示單元6進(jìn)行顯示。
另一方面，存儲在第2幀存儲器17b中的本身熒光圖像信息通過圖 像處理電路18例如輸出到顯示單元6的綠信道中，并通過顯示單元6進(jìn) 行顯示。由此，可以向使用者提供合成了藥劑熒光圖像和本身熒光圖像 的圖像，可以提供用于獲得具有不同信息的多個圖像的熒光內(nèi)窺鏡系統(tǒng)r。
在本實施方式所涉及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)r中，也通過光源控制電路io和 閥控制電路25的動作，在藥劑熒光觀察之前進(jìn)行本身熒光觀察。本身熒
光觀察中，光源控制電路10使第2激發(fā)光用光源32啟動，朝觀察對象 照射第2激發(fā)光。
而且，在從本身熒光觀察切換到藥劑熒光觀察時，在照射第1激發(fā) 光之前，閥控制電路25在由第2激發(fā)光用光源32照射第2激發(fā)光的狀 態(tài)下，將閥23切換到第1箱21側(cè)。由此，貯存在第1箱21中的洗凈用 水從液體輸送管24的前端24a向觀察對象A排出，洗凈觀察對象A的 表面。
這種情況下，采用本實施方式，在由第2激發(fā)光用光源32照射第2 激發(fā)光的狀態(tài)下洗凈觀察對象A，因而容易通過本身熒光來識別患處， 能夠一邊確認(rèn)期望分布熒光色素的部位一邊洗凈。
此后，通過光源控制電路10使第1激發(fā)光用光源31啟動時，向觀 察對象A照射第1激發(fā)光。于是，閥控制電路25接收來自光源控制電路 IO的信號，將閥23切換到第2箱22側(cè)。由此，貯存在第2箱22的熒光 藥劑從液體輸送管24的前端24a向觀察對象A排出。
在該情況下，采用本實施方式，通過在熒光觀察之前進(jìn)行的本身熒 光觀察，確定應(yīng)該進(jìn)行熒光觀察的部位，因而能夠準(zhǔn)確地在需要的部位
上分布少量的熒光色素。另外，在分布熒光色素時，第1激發(fā)光用光源
31啟動，照射第l激發(fā)光，因此，即使在熒光色素為透明的情況下，也 能一邊確認(rèn)分布的狀況一邊可靠地將熒光色素分布在局部來進(jìn)行投藥。
這樣，采用本實施方式所涉及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)r，能夠在內(nèi)窺鏡觀察 下可靠地將酯酶敏感熒光探針分布在懷疑為癌的部位上，從而能夠即時 地確認(rèn)是否為癌。這種情況下，酯酶敏感熒光探針不會經(jīng)由血管流遍全 身，使用少量即能確認(rèn)腫瘤部位，能夠在期望觀察的瞬間檢測出并觀察。 即，相比口腔投藥或靜脈注射等的投藥(大量的藥劑投放)，能夠?qū)嘿F 的熒光藥劑抑制為所需的最小限度，能夠降低觀察所需成本。
在本實施方式所涉及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)r中，作為熒光色素/探針使用了 具有熒光素骨架的酯酶敏感熒光探針。但是也可以取而代之，在本實施 方式所涉及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)r中使用具有三羰花青骨架的熒光探針等花青 類熒光色素/探針。
在將本實施方式所涉及的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)r用于使用這種熒光色素/探針 的觀察中的情況下，如圖ii所示，可變分光元件13構(gòu)成為在包含通 過由激發(fā)光激發(fā)熒光色素/探針而發(fā)出的熒光(藥劑熒光)的波長在內(nèi)的
波長頻帶(例如760nm到800nm)中，具有可變透射頻帶。而且，在該 可變分光元件13中，第1狀態(tài)是指將可變透射頻帶中的透射率增大到 50%以上，使藥劑熒光透射的狀態(tài)；第2狀態(tài)是指將可變透射頻帶的波長 頻帶例如移動至560nm到600nm，截止藥劑熒光，使本身熒光透射的狀 態(tài)。
上述激發(fā)光截止濾波器12在395 nm到415 nm的波長頻帶中OD值 在4以上(lxlO"4以下)，在420 nm到710 nm的波長頻帶中透射率在80% 以上，在730 nm到750 nm的波長頻帶中OD值在4以上(即透射率為 lxlO"以下)，在770nm到850nm的波長頻帶中透射率在80%以上。
第1激發(fā)光用光源31例如是射出峰值波長為740±5 nni的激發(fā)光的 半導(dǎo)體激光器。該波長的激發(fā)光能夠激發(fā)具有三羰花青骨架的熒光探針 等花青類熒光色素/探針。
通過使用這種第1激發(fā)光用光源31，能夠達(dá)成與使用具有熒光素骨
架的酯酶敏感熒光探針的情況相同的效果。
本發(fā)明的熒光內(nèi)窺鏡系統(tǒng)i、 r不限于在插入到活體的體腔內(nèi)的插入
部2的前端具有攝像單元14的指示器型結(jié)構(gòu)。例如，本發(fā)明的熒光內(nèi)窺
鏡系統(tǒng)i、 r還可以適用于將光源部、攝像單元和可變分光單元設(shè)置在一 個框體內(nèi)、可連帶該框體一起插入到活體的體腔內(nèi)的膠囊型結(jié)構(gòu)。
權(quán)利要求
1. 一種內(nèi)窺鏡系統(tǒng)，其至少一部分進(jìn)入到活體的體腔內(nèi)，獲得該體腔內(nèi)的攝影對象的圖像，該內(nèi)窺鏡系統(tǒng)具有藥劑排出單元，其朝向上述攝影對象排出與上述攝影對象內(nèi)部的特定物質(zhì)反應(yīng)或蓄積在該攝影對象內(nèi)部的熒光藥劑；光源部，其發(fā)出用于激發(fā)上述熒光藥劑的激發(fā)光和分光特性不同于該激發(fā)光的照射光；光學(xué)系統(tǒng)，其朝向上述攝影對象傳送來自該光源部的上述激發(fā)光和照射光；攝像單元，其設(shè)置在進(jìn)入到上述體腔內(nèi)的部位上，并且能利用上述激發(fā)光拍攝從上述攝影對象放射的熒光，以及能利用上述照射光拍攝從上述攝影對象放射的波長頻帶不同于該熒光的光；以及控制部，其在朝向上述攝影對象排出上述熒光藥劑之前，控制上述藥劑排出單元的動作以向上述攝影對象照射上述照射光。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)，從上述攝影對象放射的光中波 長頻帶不同于上述熒光的光是上述照射光的反射光中的可見頻帶的反射 光。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)，從上述攝影對象放射的光中波 長頻帶不同于上述熒光的光是原本存在于上述攝影對象內(nèi)部的物質(zhì)被上 述照射光激發(fā)而發(fā)出的可見頻帶的光。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)，上述熒光藥劑包括具有熒光素 骨架的酯酶敏感熒光探針或者具有花青類化合物的熒光探針。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)，其還具有洗凈用水排出單元， 該洗凈用水排出單元朝向上述攝影對象排出洗凈用水以洗靜該攝影對象 的表面；在利用上述洗凈用水排出單元洗凈了上述攝影對象的表面之后，上 述控制單元控制上述洗凈用水排出單元的動作，以結(jié)束上述照射光向上 述攝影對象的照射。
全文摘要
本發(fā)明提供一種內(nèi)窺鏡系統(tǒng)，其將能在短時間內(nèi)確認(rèn)出有無病變的熒光色素/探針高效地應(yīng)用于活體內(nèi)進(jìn)行光學(xué)檢測，獲得鮮明的熒光圖像。該內(nèi)窺鏡系統(tǒng)具有將與攝影對象內(nèi)部的特定物質(zhì)結(jié)合或者蓄積在攝影對象內(nèi)部的熒光藥劑朝向攝影對象排出的藥劑排出單元；控制藥劑排出單元的控制單元；發(fā)出用于激發(fā)熒光藥劑的激發(fā)光以及分光特性不同于該激發(fā)光的照射光的光源部；朝向攝影對象傳送激發(fā)光和照射光的光學(xué)系統(tǒng)；以及設(shè)置在進(jìn)入到體腔內(nèi)的部位上，并且能通過激發(fā)光拍攝從攝影對象反射的熒光以及能通過照明光拍攝從攝影對象放射出的不同波長頻帶的光的攝像單元，其中，在朝向攝影對象排出熒光藥劑之前，控制單元控制藥劑排出單元以將照射光照射到攝影對象上。
文檔編號A61B1/00GK101389259SQ200780006808
公開日2009年3月18日 申請日期2007年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月28日
發(fā)明者森下弘靖, 長谷川晃 申請人:奧林巴斯株式會社