專利名稱：頭孢地尼結腸定位腸溶片的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物新技術領域，具體地說，涉及頭孢地尼結腸定位腸溶片。用于治療結腸炎。
背景技術：
頭孢地尼(cefdiriir)是日本藤澤公司研制開發(fā)的第三代口服頭孢菌素，它不僅保持了對e-內(nèi)酰胺酶的高度穩(wěn)定性，而且改善了頭孢克肟等第三代頭孢菌素僅對G—菌作用強，而對G+菌作用差的不足，具有抗菌譜廣、療效高、毒性低等特點。1991年12月首次在日本上市，商品名為Cefzon、 1997年12月獲得FDA批準在美國上市，商品名為Omnicef0。 1999年在韓國上市，2001年天津市中央藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的頭孢地尼膠囊在國內(nèi)上市，商品名為世扶尼0。
頭孢地'尼是在另一個三代頭孢菌素前期品種——頭孢克肟基礎上進行結構修飾得到的，彌補了原有第三代頭孢菌素對革蘭陽性菌作用弱的缺點，使其成為一個真正意義上的廣譜抗生素。其特點是能夠在治療的第一階段就具有足夠的抗菌能力而避免耐藥性的產(chǎn)生。經(jīng)過8年的嚴格驗證，美國FDA公布頭孢地尼可安全有效地用于由金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、釀膿鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他摩拉氏菌導致的社區(qū)獲得性肺炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、急性上頜鼻竇炎、咽炎和扁桃體炎、淋菌性尿道炎、附件炎、膀胱炎、宮內(nèi)感染、非復雜性皮膚和皮膚組織感染等。
在日本，1759例接受頭孢地尼的臨床研究中，有效率為84.3% (1240例/1471例)。對各種感染的有效率分別為潛在性化膿性疾病86.7% (222例/256例)、外科領域感染87. 9% (51例/58例)、'呼吸系統(tǒng)感染癥83. 7% (339例/405例)、尿路感染癥83. 9% (376例/448例)、婦產(chǎn)科感染癥88.3% (127例/143例)、眼科感染癥88. 1% (37例/42例)、耳鼻喉科感染癥73.9% (88例/119例)。
據(jù)Watanabe等報道，體外抗菌實驗證明，頭孢地尼在臨床多年使用后，其對臨床主要致病菌的抗菌活性沒有降低。近期中國人民解放軍總醫(yī)院臨床藥理基地對頭孢地尼等6種抗生素的體'外抑菌實驗表明，對國內(nèi)臨床分離的致病菌，頭孢地尼具有很高的殺滅作用(包括對第一、二代頭孢菌素產(chǎn)生耐藥性的菌株)。
有臨床數(shù)據(jù)表明，對某些適應證，頭孢地尼300mg 1天1次與100 mg 1天3次的治療方案，在治愈率上沒有差別?；陬^孢地尼抗菌譜廣、后效時間長的特點，它完全勝任于貫序療法(SAT、)。(注即當抗生素經(jīng)非胃腸道給藥(如靜脈給藥)，適當控制敏感菌感染癥狀后(各項指標恢復正常)，及早的轉變?yōu)榭诜o藥的一種治療方法，也稱"轉換療法"。貫序療法的優(yōu)點在于給藥方便，安全有效，節(jié)約費用，減少風險。〕
口服結腸定位釋藥系統(tǒng)是近年來發(fā)展起來的一種新型釋藥系統(tǒng)，是利用一種或多種技術使制劑經(jīng)口服后在胃腸道中不釋放藥物而當制劑到達結腸時迅速釋藥的給藥系統(tǒng)，使藥物發(fā)揮局部或全'身治療作用，提高用藥安全性，降低了毒副作用。與其它釋藥系統(tǒng)相比有其優(yōu)越性，主要有(1)提高結腸局部藥物濃度，提高療效，有利于治療結腸局部病變。如潰瘍性結腸炎、結腸癌和便秘等；(2)結腸定位釋藥保證了藥物在胃腸道上端不被胃腸道酶降解和破壞，可以使多肽、蛋白質等大分子類藥物實現(xiàn)口服給藥；(3)結腸給藥可避免首過效應；(4)固體制劑在結腸的轉運時間很長，可達20 30小時，因此對緩控釋制劑的研究開發(fā)具有指導意義。
口服結腸定位釋藥系統(tǒng)經(jīng)過十幾年的研究在制劑學和相關輔料方面取得了很大的進展，形成了多種釋藥機理的給藥系統(tǒng)，如PH控制型釋藥系統(tǒng)、時間控制型釋藥系統(tǒng)、壓力控制型釋藥系統(tǒng)、菌群觸發(fā)型釋藥系統(tǒng)等。
pH控帶煙釋藥系統(tǒng)是利用胃腸道pH差異設計的結腸定位給藥制劑。胃腸道各部位的pH不同，由胃到小腸逐漸升高， 一般胃的pH為0.9 1.5，小腸的pH為6.5 8.0。因此可選用在pH〉7時溶解的pH依賴性材料包裹片芯，可以保護片芯通過胃及小腸，使之在回腸遠端或結腸釋放藥物。
藥物經(jīng)口服依次經(jīng)胃、小腸到達結腸時間約6小時，即所謂的時滯。可以利用控制釋放技術使藥物在胃、小腸不釋放，而到達結腸釋放，達到結腸定位的目的。
人體胃腸道蠕動產(chǎn)生壓力，在胃和小腸中，因為有大量的消化液存在，緩沖了物體所受到的壓力。在結腸中，水分被大量的吸收，腸蠕動對物體產(chǎn)生直接壓力，容易使物體破裂，可利用此原理制成壓力控制型釋藥系統(tǒng)。
胃及M上段菌酶活性很低，植物多糖如果膠、海藻酸、角叉菜膠及偶氮化合物或苷類前提物質等不能在胃腸道上端裂解吸收，而以原形到達大腸，但在大腸叢菌酶如果膠溶酶、偶氮還原酶、糖苷酶等的作用下裂解。選用這些物質作為藥物的骨架或包衣材料，可將藥物傳遞到結腸定位釋放。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明'的目的在于利用定位釋藥機理，提供一種包括時間控制型、pH控制型及二者相結合的頭孢地尼結腸定位腸溶片。
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案
一種頭孢地尼結腸定位腸溶片，包括片芯和包衣層，片芯有10 90重量％的頭孢地尼、稀釋輔料2 70重量％、崩解輔料1 20重量％、黏合輔料1 20重量％和潤滑輔料0. 1 5重量％組成。作為優(yōu)選，在上述頭孢地尼結腸定位腸溶片中，所述片芯由40 70重量％的頭孢地尼、稀
釋輔料2 70重量％、崩解輔料1 20重量％、黏合輔料1 20重量%和潤滑輔料0. 1 5重量%組成。在上述頭fl地尼結腸定位腸溶片中，包衣層分為pH型控制層、時間型控制層或兩者結合
使用；
pH控制層有丙烯酸樹脂、增塑劑、潤滑劑組成，其中丙烯酸樹脂的重量%為30 75、增塑劑的重量％為10 30、潤滑劑的重量％為20 40;
時間控、制層為丙烯酸樹脂、聚乙二醇6000、聚維酮、乙基纖維素、羥丙甲纖維素中的一種或幾種的混合物；
包衣層的溶劑為水、乙醇、異丙醇、甲醇、叔丁醇、丙酮中的一種或幾種的混合物。
作為優(yōu)選，上述丙烯酸樹脂為丙烯酸樹脂LIOO、丙烯酸樹脂SIOO、丙烯酸樹脂EIOO、丙烯酸樹脂RUOO、丙烯酸樹脂RSIOO、丙烯酸樹脂E30D、丙烯酸樹脂L30D中的一種或幾種的混合物；增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、癸二丁酸二乙酯、蓖麻油、油酸、硅油、司盤、吐溫、丙二醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一種或幾種的混合物；潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或幾種的混合物；包衣層溶劑為70% 95%乙醇溶液或丙酮。
最佳的'增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和吐溫-80、癸二丁酸二乙酯、檸檬酸三乙酯中的一種或幾種的混合物；最佳的潤滑劑為滑石粉。
在上述頭孢地尼結腸定位腸溶片中，所述稀釋輔料指乳糖、微晶纖維素、淀粉、糊精、可壓性淀粉、硫酸鈣中的一種或幾種的混合物；崩解輔料是指羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基,千維素鈉、低取代羥丙基纖維素、淀粉、羥丙基淀粉中的一種或幾種的混合物；黏合輔料是指淀粉漿、羥丙甲基纖維素、聚維酮、糖漿、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素中的一種或幾種的混合物；潤滑輔料是指滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或幾種的混合物。
頭孢地尼結腸定位腸溶片的關鍵是片芯的組成和包衣層配方的選擇。pH型控制層和時間型控制層絡合使用的釋藥原理是將藥物制成在結腸介質中符合的片芯，再包時間控制層(胃溶衣層)和pH型控制層(腸溶衣層)。當藥物經(jīng)過胃時腸溶衣層不溶解，到達小腸時腸溶衣層開始溶解，時間約為lh，然后胃溶衣層溶解，時間約3h。兩層包衣的溶解與小腸運轉時間符合，可以將藥物轉運至結腸。通過調(diào)節(jié)pH型控制層或時間型控制層的厚度可控制藥物釋放的時間。
與現(xiàn)有'技術相比，本發(fā)明具有如下有益效果本發(fā)明設計的頭孢地尼結腸定位腸溶片能夠將藥tf"準確轉運到結腸，提高了結腸炎的治療效果，而且副作用降低，提高了患者的順應性。
具體實施例方式
實施例l pH控制型頭孢地尼結腸定位制劑、片芯配方l
頭孢地'尼 100g
羧甲基淀粉鈉 6g
乳糖 30g
聚維酮 2.5g
滑石粉> 4.5g
75%乙醇液 50ml片芯配方2
頭孢地尼 100g
羧甲基淀粉鈉 6g
淀粉 30g
聚維酮 3.5g
硬脂酸鎂 4.5g
75%乙醇溶液 50ml片芯配方3
頭孢地尼 100g
低取代羥丙甲基纖維素15g
淀粉 20g
甲基纖維素 3g
滑石粉> 7.5g
75%乙醇溶液 50ml片芯配方4
頭孢地尼 200g
低取代羥丙甲纖維素 15g
乳糖 20g
聚維酮 3g
微粉硅膠 7.5g丙酮 50ml
包衣液配方l
丙烯酸樹脂S100 10g
鄰苯二'甲酸二乙酯 4g
聚乙二醇6000 2.5g
滑石粉 6g
乙醇 200ml
包衣液配方2
丙烯酸'樹脂E30D 10g
癸二丁酸二乙酯 1.5g
聚乙二醇6000 2.5g
滑石粉 3g
丙酮、 200ml
包衣液配方3
丙烯酸樹脂RLIOO 10g
檸檬酸三乙酯 2g
滑石粉 2g
丙酮 150ml
片芯的制備稱取頭孢地尼、稀釋輔料、崩解輔料和黏合輔料過80目篩，混勻，加入溶劑制軟材，過18目篩，制粒，放入烘箱中6(TC千燥，過16目篩整粒，加入潤滑輔料混勻，壓片值得片芯。
ra控制，包衣液配方的制備將丙烯酸樹脂溶于溶劑中，再將其他成分溶于溶劑中，用勻化器勻化10分鐘。將混懸液倒入丙烯酸樹脂溶液中，包衣過程中持續(xù)攪拌。
對所制得的頭孢地尼結腸定位制劑進行體外溶出度實驗，結果表明在37'C胃液中2小時，溶出低于1%; 37。CpH6. 8的磷酸鹽緩沖液中3小時溶出低于4%; 37'CpH7. 6的磷酸鹽緩沖液1小時溶出85%以上。
實施例2詠間控制型頭孢地尼結腸定位釋藥制劑片芯配方同實施例l。
時間控制型包衣液的制備將丙烯酸樹脂用溶劑溶解在加入其他組分攪拌均勻即可。對片芯進行多層包衣。內(nèi)層包衣液組成為羥丙甲纖維素8g，溶劑為70% 90%的乙醇2001111。次外層包衣液組成為乙基纖維素3g、羥丙甲纖維素0.3g，溶劑為70。/。 90 的乙醇100ml。通過控制膜的厚度，調(diào)節(jié)時滯。釋放時滯為3 4小時。最外層包丙烯酸樹脂L100的乙醇溶液。通過溶出度實驗，結果表明包衣片在小腸開始溶解，釋放時滯為3.5小時。實施例3時間控制型和pH依賴性結腸定位制劑
片芯配方同實施例l。
時間控制層包衣液配方l:
丙烯酸樹脂E100 50g
聚維酮' 15g
聚乙二醇6000 5g
乙醇 500ml
pH控制層包衣液配方l:
丙烯酸,樹脂LIOO 8g
丙烯酸樹脂SIOO 2g
鄰苯二甲酸二乙酯 4ml
蓖麻油 6ml
吐溫-80 2ml
滑石粉、 6g
乙醇 200ml
時間控制層包衣液配方2
乙基纖維素 25g
羥丙甲纖維素 5g
聚乙二醇6000 5g
乙醇 ' 500ml
pH控制層包衣液配方2
丙烯酸樹脂SIOO 30g
擰檬酸三乙酯 5g
滑石粉 7.5g
乙醇 500ml
pH控制型包衣液配方的制備方法同實施例l，時間控制型包衣液配方的制備方法同實施例2。包衣時進風溫度控制在30。C 5(TC，霧化壓力為O. 5 1. 5bar。
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權利要求
1. 一種頭孢地尼結腸定位腸溶片，包括片芯和包衣層，片芯有10～90重量％的頭孢地尼、稀釋輔料2～70重量％、崩解輔料1～20重量％、黏合輔料1～20重量％和潤滑輔料0.1～5重量％組成。
2. 如權利妻求1所述的頭孢地尼結腸定位腸溶片，其特征在于所述片芯由40 70重量％的頭 孢地尼、稀釋輔料2 70重量％、崩解輔料1 20重量％、黏合輔料1 20重量％和潤滑輔 料O. 1 5重量％組成。
3. 如權利要求1所述的頭孢地尼結腸定位腸溶片，其特征在于包衣層分為pH型控制層、時 間型控,U層或兩者結合使用。pH控制層有丙烯酸樹脂、增塑劑、潤滑劑組成，其中丙烯酸樹脂的重量%為30 75、增塑 劑的重量％為10 30、潤滑劑的重量％為15 40;時間控制層為丙烯酸樹脂、聚乙二醇6000、聚維酮、乙基纖維素、羥丙甲纖維素中的一 種或幾種的混合物；包衣層-的溶劑為水、乙醇、異丙醇、甲醇、叔丁醇、丙酮中的一種或幾種的混合物。
4. 如權利要求.3所述的頭孢地尼結腸定位腸溶片，其特征在于所述丙烯酸樹脂為丙烯酸樹脂 LIOO、丙烯酸樹脂SIOO、丙烯酸樹脂EIOO、丙烯酸樹脂RLIOO、丙烯酸樹脂RSIOO、丙烯 酸樹脂E30D、丙烯酸樹脂L30D中的一種或幾種的混合物；增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、 鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、癸二丁酸二乙酯、蓖麻油、油酸、硅油、司盤、吐溫、 丙二醇、'甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一種或幾種的混合物； 潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或幾種的混合物；包衣層溶劑為70% 95% 乙醇溶液或丙酮。
5. 如權利要求4所述的頭孢地尼結腸定位腸溶片，其特征在于所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙 酉旨、蓖麻油和吐溫-80、癸二丁酸二乙酯、檸檬酸三乙酯中的一種或幾種的混合物；最佳 的潤滑劑為滑石粉。
6. 如權利要求1所述的頭孢地尼結腸定位腸溶片，其特征在于所述稀釋輔料指乳糖、微晶纖 維素、淀粉、糊精、可壓性淀粉、硫酸鈣中的一種或幾種的混合物；崩解輔料是指羧甲基 淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、淀粉、羥丙基淀粉中 的一種或幾種的混合物；黏合輔料是指淀粉漿、羥丙甲基纖維素、聚維酮、糖漿、微晶纖 維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素中的一種或幾種的混合物；潤滑輔料是指滑石粉、硬 脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或幾種的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種頭孢地尼結腸定位腸溶片，包括片芯和包衣層，片芯由10～90重量％的頭孢地尼、稀釋輔料2～70重量％、崩解輔料1～20重量％、黏合輔料1～20重量％和潤滑輔料0.1～5重量％組成。本發(fā)明設計的頭孢地尼結腸定位腸溶片，能夠將藥物準確轉運到結腸，提高了結腸炎的治療效果，而且副作用降低，提高了患者的順應性。
文檔編號A61K31/546GK101468022SQ200710308459
公開日2009年7月1日 申請日期2007年12月29日 優(yōu)先權日2007年12月29日
發(fā)明者王翰斌 申請人:北京琥珀光華醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司