專利名稱：持續(xù)釋放藥物傳遞裝置的制作方法
持續(xù)釋放藥物傳遞裝置本申請是申請日為1998年8月28日、發(fā)明名稱為"持續(xù)釋放藥 物傳遞裝置"的發(fā)明專利申請的分案申請，原申請的中國專利申請?zhí)?為98810375. 3。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的持續(xù)釋放藥物傳遞裝置，該裝置包括包含能夠獲得 所需的局部或全身生理學或藥理學效果的有效藥劑的內(nèi)部藥芯或貯 池；可滲透通過有效藥劑的第一包覆層；包含不滲透聚合物和至少一 塊基本上不能滲透通過有效藥劑的圓片的第二包覆層；以及能夠滲透 通過有效藥劑的第三包覆層。第一包覆層覆蓋了至少部分內(nèi)部藥芯。 第二包覆層覆蓋了至少部分第一包覆層和內(nèi)部藥芯；但至少有小部分 第一包覆層或內(nèi)部藥芯沒有被第二包覆層覆蓋。第三包覆層基本上完 全覆蓋了第一包覆層和第二包覆層。未被第二包覆層覆蓋的部分第一 包覆層可允許藥劑通過第三包覆層，從而允許控制釋放。發(fā)明背景這些年來，人們研制了各種輔助治療許多疾痛或疾病的藥物。然 而，這些藥物在許多情況下不能在沒有各種有害副作用的條件下經(jīng)口 或經(jīng)靜脈內(nèi)給藥。例如，在治療愛滋病患者的CMV視網(wǎng)膜炎中，靜脈內(nèi)注射甘西洛 維(ganciclovir) (GCV)是有效的，但是其骨髓毒性卻限制了其有效 性。在靜脈內(nèi)注射GCV治療中，嗜中性白血球減少癥(嗜中性細胞的 絕對數(shù)量< 1000 )的發(fā)病率為30至50%。為了防止疾病發(fā)展或再發(fā)作， 連續(xù)維持GCV的治療是必要的，但如果忽視維持性治療，則在治療中 會有30至50°/。的患者經(jīng)歷復發(fā)。與全身性GCV給藥相關(guān)的其它問題包 括與永久性留置導管相關(guān)的膿毒病危險，以及不能接受與齊多呋定 (AZT)同時治療，所述齊多呋定已表現(xiàn)出可延長生命且改善愛滋病患 者的免疫功能。通過經(jīng)玻璃體內(nèi)，每周注射一次或兩次200至400jLig GCV，可暫 時性免除愛滋病患者的CMV視網(wǎng)膜炎。與全身性治療相比，進行玻璃 體內(nèi)GCV注射可提供更高的眼內(nèi)藥物濃度，也可降低嗜中性白血球減 少癥的發(fā)病率。目前的治療愛滋病患者的CMV視網(wǎng)膜炎的方法顯然不 是最滿意的。甘西洛維能防止病毒生長，所以抑制疾病需要持續(xù)給藥。由于某些藥物具有一定的危險性，所以研究者們已經(jīng)研制出了通 過服用這類藥物輔助治療這些疾痛和疾病的系統(tǒng)。許多這些系統(tǒng)均提 供了能夠降低有害副作用發(fā)生的斧放速率。這類傳遞裝置之一是經(jīng)口服給藥的藥丸或膠嚢，它們包含封在各 種組合物層內(nèi)的藥物，所述組合物層在一段時間內(nèi)于消化道內(nèi)溶解， 因而允許藥物漸漸地或慢慢地釋放到系統(tǒng)中去。另一種類型的控制這類藥物給藥的裝置，是通過利用聚合物材料 包覆藥物而制備的，所述聚合物材料可滲透藥物的通過，從而獲得所 需的作用。這類裝置特別適用于在不將患者的整個身體暴露于藥物的 條件下，在特定的局部區(qū)域?qū)颊哌M行治療。因為可將藥物的任何可 能的副作用降低至最低，所以這類裝置具有優(yōu)點。這種系統(tǒng)特別適用于治療影響眼睛的疾痛。對眼睛的外表面進行藥物給藥的方法公開在Arnold的美國專利4,014,335中。為了使藥 物慢慢地釋放到淚液膜中，從而加長釋放時間，Arnold描述了多種用 作沉積或藥物貯池的眼睛插入物。這些插入物由柔性聚合物材料制 成，所述聚合物材料為生物惰性、不會引起過敏癥且不溶于流出的眼 淚。為了啟動這些裝置的治療程序，將眼插入物放置在眼球的鞏膜與 眼皮之間的陷凹處，從而對眼睛進行給藥。由不溶于流出的眼淚的聚合物材料制得的裝置在所需的治療過程 中保持其形狀和完整性，從而用作對眼睛和周圍組織進行連續(xù)給藥的 藥物貯池，給藥速率以不受聚合物材料溶解或腐蝕的影響為宜。在所 需治療程序的最后，將該裝置從所述陷凹處離去。描述在美國專利3， 416， 530中的另一類用于對眼晴的外表面進行 藥物持續(xù)釋放的裝置，是由許多毛狀開口制成的，這些開口可使得裝 置外部與腔室內(nèi)部產(chǎn)生聯(lián)系，所述腔室一般是由聚合物膜圍成的.盡 管該結(jié)構(gòu)中的這些毛狀對于將某些藥物釋放到眼睛中去是有效的，但 是由于難以在大規(guī)模制備中利用聚合物控制這些開口的尺寸，所以對 制備這些裝置增加了相當?shù)膹碗s性。描述在美國專利3， 618, 604中的另一裝置不涉及這類開口，而是 通過聚合物膜擴散的方法使得藥物釋放。正如在該專利中所公開，在 一優(yōu)選的實施方案中，該裝置包含在其內(nèi)部腔室中含有藥物的密閉容器。盡管如此，正如美國專利4,014,335中所描迷，這類裝置已被證 明存在一些問題，例如為形成容器而進行的密閉膜的邊緣就是非常困 難的任務，另外，在制備這些裝置中，由于變形而引入到膜壁的應力 和應變會導致貯池破裂和滲漏.描述在美國專利4,014,335中的另一這類裝置包含三層疊層，所 述疊層含有一對獨立且不連續(xù)的由不溶于眼淚的材料構(gòu)成的第一和 第三器壁，其中一個器壁由能夠滲透藥物通過的藥物釋放材料構(gòu)成， 其它器壁由不能滲透藥物通過的材料構(gòu)成。上述系統(tǒng)或裝置均是試圖提供藥物的緩慢釋放，在所需的局部或 全身有效地對患者進行治療，得到某些生理學或藥理學效果；然而它 們具有許多與使用相關(guān)的缺點，包括經(jīng)常很難得到所需的藥物釋放速率。在治療CMV視網(wǎng)膜炎中，特別重要的是需要一種更好的釋放系 統(tǒng)，在研制本發(fā)明之前，人們研制出了新的持續(xù)釋放傳遞裝置，該裝 置改進了許多上述與藥物傳遞相關(guān)的問題 描述在美國專利 5， 378,475中的裝置包括基本上不能滲透通過有效藥劑的第 一 包覆層 和能夠滲透通過有效藥劑的第二包覆層.在該裝置中，第一包覆層覆 蓋了至少部分內(nèi)部藥芯；但至少還有小部分內(nèi)部藥芯沒有被第一包覆 層覆蓋。第二包覆層基本上完全覆蓋了第一包覆層和未被覆蓋的內(nèi)部 藥芯。沒有被第二包覆層覆蓋的部分內(nèi)部藥芯可允許藥劑通過第二包 覆層，從而允許控制釋放。盡管美國專利5,378,475中描述的裝置解決了許多上述涉及藥物 傳遞方面的問題，但該裝置及制備該裝置的方法并不是沒有問題。特 別地，適合于包覆內(nèi)部藥芯的聚合物常常相對較軟，因此在在制備均 質(zhì)膜中會出現(xiàn)技術(shù)困難。當試圖包覆帶有邊緣的非球體(如圓柱形) 時更是如此。在這種情況下，為了獲得連續(xù)的包覆層，必須使用相對 較厚的膜。因此，作為封閉內(nèi)部藥芯端部所需的厚度結(jié)果，該裝置的 尺寸要大于所必須的尺寸。在設(shè)計植入到有限的解剖空間(如眼睛)中的裝置時，裝置的尺 寸是一個非常重要的問題。為了植入和取出，更大的裝置需要更加復 雜的手術(shù)。另外，為獲得均勻的包覆層所需的額外的聚合物會降低植 入物的有效體積，因而限制了能夠傳遞的藥物量。作為所有上述結(jié)果，特別是對于在眼中使用，為了獲得所需的局 部或全身生理學或藥理學效果，在本領(lǐng)域中仍需要改進能夠?qū)颊咛?供藥物持續(xù)釋放的裝置的設(shè)計和制備方法。發(fā)明概要由此可見，本發(fā)明的主要目的是提供一種適合于藥物控制和持續(xù) 釋放的裝置，所述藥物可有效地獲得所需的局部或全身生理學或藥理 學效果。在一個實施方案中，該裝置包括包含能夠有效地獲得所需效果的 藥劑的內(nèi)部藥芯或貯池。該裝置還包括第一包覆層，所述第一包覆層 可滲透通過藥劑，另外，該裝置包括第二包覆層，該第二包覆層包括 至少一塊圃片和不滲透性聚合物。第二包覆層基本上不能滲透通過藥 劑且覆蓋部分第 一 包覆層和內(nèi)部藥芯。第二包覆層在與第 一 包覆層接 觸的一側(cè)阻止藥劑從內(nèi)部藥芯通過。未被阻止的內(nèi)部藥芯剩余部分允許控制量的藥劑從內(nèi)部藥芯經(jīng)第二包覆層傳入第一包覆層，進入第三 包覆層。第三包覆層能夠滲透通過藥劑，基本上覆蓋了整個第二包覆 層 為了控制藥劑滲透第三包覆層的速率，第二包覆層位于內(nèi)部藥芯 和第三包覆層之間。本發(fā)明的另一目的是提供一種制備治療哺乳動物有機體(如人) 的方法，從而獲得所需的局部或全身生理學或藥理學效果，該方法包 括將持續(xù)釋放藥物傳遞系統(tǒng)置于需要藥物釋放的區(qū)域，允許藥劑通過第三包覆層到達所需的治療區(qū)域。本發(fā)明的另 一 目的是提供適合于直接植入到眼睛的玻璃體中去的 眼用裝置。人們可驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的這種裝置提供了各種藥物的 持續(xù)控制釋放，從而可在沒有有害副作用危險的條件下對眼睛進行治療。本發(fā)明的目的是使包含在眼內(nèi)裝置中的藥物量最大，而使其尺寸 最小，從而延長植入時間。本發(fā)明的另一目的是提供一種眼傳遞系統(tǒng)，該系統(tǒng)可應用于眼內(nèi) 晶體，從而治療炎癥或晚期嚢狀渾濁化。答于上述目的以及將在下文中變得明顯的本發(fā)明其它目的、優(yōu) 點、特征等方面，參照本發(fā)明的詳細描述以及所附的權(quán)利要求，本發(fā)明的實質(zhì)將會得到更加清楚的理解.附圖簡述

圖1為持續(xù)釋放藥物傳遞裝置的一個實施方案的放大視圖，顯示 出了內(nèi)部藥芯、第一包覆層、第二包覆層和第三包覆層。圖2A為不滲透聚合物的放大視圖。圖2B為包括不滲透膜和不滲 透圓片的第二包覆層的放大視圖。發(fā)明優(yōu)選實施方案的詳細描述更具體而言，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一種裝置及其制備方法，所迷裝置適 用于藥劑的控制和持續(xù)釋放，所迷藥劑能夠有效地獲得所需的局部或 全身生理學或藥理學效果。具體是，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，通過密封帶有不滲 透圓片的至少一個表面，可使用更薄的包覆層。與其它可能的方法相 比，本發(fā)明方法具有能夠制備更薄、更短的裝置的優(yōu)點。進一步的優(yōu) 點在于用于制備不滲造圓片的材料可不需要具備延展性(從而便于覆 蓋彎曲的表面)，而是可使用相對較硬的材料，容易地制備均勻的擴 散口 該裝置包括包含有效地獲得所需效果的藥劑的內(nèi)部藥芯或貯 池。該裝置進一步地包括第一包覆層、第二包覆層和第三包覆層?？?滲透有效藥劑通過的第一包覆層完全覆蓋了內(nèi)部藥芯.第二包覆層僅 僅覆蓋部分第一包覆層和內(nèi)部藥芯，不能滲透通過藥劑。第三包覆層 覆蓋全部第一包覆層和第二包覆層，可滲透通過藥劑。未被第二包覆 層覆蓋的部分第 一 包覆層和內(nèi)部藥芯可促使藥劑通過第三包覆層。特 別地，第二包覆層位于內(nèi)部藥芯和第三包覆層之間，因此阻止藥劑通 過第三包覆層的鄰近部分，從而控制藥劑傳遞的釋放。圖1表示本發(fā)明持續(xù)釋放藥物傳遞裝置的一個實施方案.盡管圖 l所示的裝置為圓柱形，但是該裝置可以是任何形狀。該裝置包括內(nèi) 部藥芯或貯池5,能夠滲透內(nèi)部藥芯或貯池中的藥劑通過的滲透包覆 層10，不能滲透內(nèi)部藥芯或貯池5中的藥劑通過的不滲透包覆層15, 以及能夠滲透內(nèi)部藥芯或貯池5中的藥劑通過的滲透包覆層20。第二 包覆層包括不滲透聚合物17和位于圓柱形內(nèi)部藥芯端部的圓片18和 19。圖1還顯示了縫合標簽30。圖2A和2B僅顯示第二包覆層，表示了與使用不滲透圃片作為部分第二包覆層相關(guān)的好處。圖2A顯示在內(nèi)部藥芯的邊緣具有薄包覆 層的不滲透聚合物層17。薄包覆邊緣31形成了有效藥劑的有效滲漏。圖2B表示了利用不滲透圓片的好處。第二包覆層包含不滲透聚合 物17和位于圓柱形內(nèi)部藥芯端部的圓片18和19 不滲透圓片18包 含一擴散口。不滲透圓片18和19預防有效藥斜向不滲透聚合物的薄 邊緣31的滲漏 本發(fā)明還涉及治療哺乳動物有機體的方法，從而得到所需的局部 或全身生理學或藥理學效果。該方法包括對哺乳動物有機體服用持續(xù) 釋放藥物傳遞系統(tǒng)，允許能夠獲得所需的局部或全身效果的有效藥劑 通過第三包覆層，與哺乳動物有機體接觸。這里所使用的術(shù)語"服用" 是指放置、插入、注射、植入或其它使得該裝置暴露于哺乳動物有機 體的方式。給藥路線取決于許多因素，包括應答或治療的類型、藥劑 的類型以及優(yōu)選的給藥位置。某些實施方案中的裝置可適用于提供包含能夠在涉及至少下列領(lǐng) 域中獲得所需的局部或全身生理學或藥理學效果的有效藥劑的控制 和持續(xù)釋放治療癌變原發(fā)胂瘤(如惡性膠質(zhì)瘤)；慢性疼痛；關(guān)節(jié) 炎；風濕??；激素缺乏癥，如糖尿病和矮小癥；以及在預防拒絕移植 和癌癥治療中調(diào)節(jié)免疫性應答。利用本發(fā)明的藥物傳遞裝置也可預防 或治療許多其它病態(tài)。這類病態(tài)對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是公知的。 對于非本領(lǐng)域技術(shù)人員，可參見對比文獻Goodman和Gilman，治療 學的藥理學基礎(chǔ)(The Pharmacological Basis of Therapeutics)， 第8版.，Pergamon Press, NY， 1990; 以及Remington藥物學 (Remingtos，s Pharmaceutical Science ), 第 18 版.,Mack Publishing Co., Easton， PA， 1990。這兩篇對比文獻在此引作參 考。另外，該裝置適用于由AIDS及與AIDS相關(guān)的機會性感染疾病(如 細胞巨化病毒感染、弓形體病、卡氏肺嚢蟲和細胞間分支桿菌)感染 的哺乳動物有機體。該裝置特別適用于治療眼病，如青光眼、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病、 糖尿病性視阿膜病、眼色素層炎和角膜炎。該裝置還特別適用于在治 療患有細胞巨化病毒視網(wǎng)膜炎的哺乳動物有機體中用作眼用裝置，其中將該裝置通過手術(shù)植入在眼睛的玻璃體內(nèi)。正如上文所描述，內(nèi)部藥芯或貯池包含能夠獲得所需的局部或全 身生理學或藥理學效果的有效藥劑。下列幾類藥劑可假如到本發(fā)明裝置中去麻醉劑和鎮(zhèn)痛劑，如利多卡因及相關(guān)化合物和笨并安定及相 關(guān)化合物；抗癌劑，如5-氟尿嘧啶、阿霉素及相關(guān)化合物；抗炎劑， 如6-甘露糖磷酸鹽；抗真菌劑，如氟康唑及相關(guān)化合物；抗病毒劑， 如磷酸一甲酸三鈉、三氟胸苷、無環(huán)鳥苷、甘西洛維、DDI和AZT; 細胞傳送/遷移逼近劑(impending agent),如秋水仙堿、長春新堿、 細胞分裂抑素B和相關(guān)化合物；抗青光眼藥物，如p-阻滯劑逸嗎 洛爾、倍他洛爾、阿替洛爾等；免疫學應答調(diào)節(jié)劑，如胞壁?；?及相關(guān)化合物；肽和蛋白質(zhì)，如環(huán)孢子菌素、胰島素、生長激素、與 有的是相關(guān)的生長因子、熱沖擊蛋白質(zhì)急相關(guān)化合物；甾族化合物， 如地塞米松、脫氫皮質(zhì)甾醇急相關(guān)化合物；低溶解度類固醇，如氟輕 松及相關(guān)化合物；以及碳酸酐酶抑制劑。除了上述藥劑之外，其它藥劑也適合于對眼及其周圍組織進行給 藥，從而產(chǎn)生局部或全身生理學或藥理學的有益效果。這類藥劑的實 例包括神經(jīng)保護劑，如尼莫地平及相關(guān)化合物；抗生素，如四環(huán)素、 氯四環(huán)素、桿菌肽、新霉素、多粘菌素、短桿菌肽、土霉素、氯霉素、 慶大霉素和紅霉素；抗菌藥物，如磺胺藥物、乙酰磺胺、磺胺甲基硫 代二噪和磺胺異嘧唑；抗病毒藥物，包括碘芬；及其它抗菌素，如硝 基糖腙和丙酸鈉；抗過敏性藥物，如安他唑啉、鎂沙比林、樸爾敏、 美吡拉敏和抗感明；抗炎性藥物，如氫化可的松、醋酸氫化可的松、 21-磷酸地塞米松、氟輕松、甲羥松、甲潑尼龍、強的松龍21-磷酸酯、 強的松龍醋酸酯、氟米龍、倍他米+>和triminolone;解充血藥，如 苯福林、萘甲唑林和四氫唑啉；縮瞳藥和抗膽堿酯酶，如毛果蕓香堿、 水楊酸毒偏豆堿、碳酰膽堿、異氟磷、碘磷靈和地美溴銨；散瞳劑， 如硫酸阿托品、環(huán)噴托酯、后馬托品、東茛菪堿、托品酰胺、尤卡托 品和鞋笨丙胺；類交感神經(jīng)藥物，如腎上腺素；以及前藥，如下述文 獻中描述的那些前藥前藥設(shè)計(Design of Prodrugs) ， Hans Bundgaard編輯，Elsevier Scientific Publishing Co. , Amsterdam, 1985。再者，判別其它藥劑的參考文獻可以是任何標準藥學課本，如 Remington藥物學(Remingtos，s Pharmaceutical Science)。這類化合物的任何可藥用形式均可用于本發(fā)明實踐中，也就是可 使用其游離堿或可藥用鹽或酯.例如，可藥用鹽包括硫酸鹽、乳酸鹽、 乙酸鹽、硬脂酸鹽、鹽酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽等。大量的聚合物可用于構(gòu)造本發(fā)明裝置。唯一的要求在于它們必須 是惰性、無免疫原且具有所需的滲透性.可用于構(gòu)造本發(fā)明裝置的物質(zhì)包括與體液和眼組織生物學相容且 基本上不溶于與所述物質(zhì)相接觸的體液的天然存在物質(zhì)或合成物質(zhì)。由于器壁溶解會影響藥物釋放的不變性以及系統(tǒng)在較長時間內(nèi)保 持在其位置的能力，所以避免使用迅速溶解的物質(zhì)和在流出的眼淚中 溶解度很高的物質(zhì).與體液和眼組織生物學相容且基本上不溶于與所述物質(zhì)相接觸的體液的天然存在物質(zhì)或合成物質(zhì)包括但不局限于聚乙酸乙烯酯、交 聯(lián)聚乙烯醇、交聯(lián)聚丁酸乙烯酯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚己基 丙烯酸乙醋、聚氯乙烯、聚乙烯乙縮醛、增塑乙烯-乙酸乙烯醋共聚 物、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯-氯乙烯共聚物、聚乙烯基酯、 聚丁酸乙烯酯、聚乙烯醇縮甲醛、聚酰胺、聚甲基異丙烯酸酯、聚丁 基異丙烯酸酯、增塑聚氯乙烯、增塑尼龍、增塑軟尼龍、增塑對笨二 甲酸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、 聚四氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯腈、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、聚 (1，4，-異亞丙基二聯(lián)笨碳酸酯)、l,l-二氯乙烯、丙烯腈共聚物、氯 乙烯-diethyl fumerale共聚物、硅橡膠(特別是醫(yī)學級聚二甲基硅 氧烷)、乙烯-丙烯橡膠、硅酮-碳酸酯共聚物、二氯乙烯-氯乙烯共 聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物和二氯乙烯-丙烯腈共聚物。具體而言，本發(fā)明裝置的第二包覆層可由任何上述聚合物或任何 其它聚合物制得，所述其他聚合物應當與體液和眼組織生物學相容、 基本上不溶于與所述物質(zhì)相接觸的體液且基本上不能滲透通過有效藥劑，正如這里所使用的，術(shù)語"不能滲透"是指為了獲得所需的局 部或全身生理學或藥理學效果，所述包覆層以所要求的速率不允許有 效藥劑通過.正如上文所述，第二包覆層必須選自不滲透物質(zhì)，從而使得藥劑 不能從內(nèi)部藥芯傳遞至第二包覆層的鄰近部分。目的在于阻止有效藥 劑傳遞至那些部分，由此控制藥劑從藥物傳遞裝置中的釋放。第二包覆層(即聚合物)的組成必須選擇成允許上述控制釋放。第二包覆層的優(yōu)選成分將根據(jù)下迷因素改變活性藥劑、所需的控制 速率以及給藥方式 由于如分子大小在確定藥劑向第二包覆層傳遞的 速率時起著決定性的作用，所以活性藥劑的同 一性是很重要的.圓片基本上不能滲透通過有效藥劑，可覆蓋沒有被第二包覆層的 不滲透膜覆蓋的部分內(nèi)部藥芯。如圖2B所示，圓片可覆蓋內(nèi)部藥芯 的邊緣；與其它可能的方法相比，圓片可在內(nèi)部藥芯上應用更薄的不 滲透膜均勻包覆層。在一個實施方案中，不滲透膜可完全覆蓋內(nèi)部藥 芯和圓片。藥物釋放可通過圓片中的孔(參見圖2B)或通過不滲透膜 中的孔進行。用于圓片的聚合物的物理性能可基于其在不會使得孔變 形的條件下，能夠經(jīng)受得起接著的操作步驟(如熱固化)的能力而選 擇。用于不滲透膜的聚合物可基于覆蓋內(nèi)部藥芯的容易程度而選擇。 用于圓片的可能的材料包括特氟龍(Teflon)、聚碳酸酯、聚異丙 埽酸甲酯、聚乙二醇、高級乙烯乙酸乙烯酯(乙烯基含量為9%)和聚 乙烯醇。由于第二包覆層基本上不滲透通過有效藥劑，所以僅有部分內(nèi)部 藥芯或貯池和第一包覆層能夠被第二包覆層覆蓋。根據(jù)所需的裝置傳 遞速率，為了使得有效藥劑傳遞更快，第二包覆層可僅覆蓋小部分內(nèi) 部藥芯表面，或者為使得有效藥劑傳遞更慢，第二包覆層可僅覆蓋大 部分內(nèi)部藥芯表面。至少50%的表面可被第二包覆層覆蓋。為了降低釋放速率，可至 少覆蓋75%的表面。為了再進一步降低釋放速率，可至少覆蓋95%的 表面。只要能夠獲得所需的藥劑釋放速率，第二包覆層可覆蓋任意部分 的第一包覆層和內(nèi)部藥芯的表面，但不能高達100%,,包括不滲透膜和不滲透圓片的第二包覆層可位于內(nèi)部藥芯和第一 包覆層上方的任何位置，包括但不局限于第一包覆層和內(nèi)部藥芯的頂 部、底部及任何一側(cè)。另外，它可位于頂部和側(cè)邊，或底部和側(cè)邊， 或頂部和底部，或?qū)?cè)，或頂部、底部或側(cè)邊的任意組合。本發(fā)明裝置的第一和第三包覆層應當與體液和眼組織生物學相 容、基本上不溶于與所述物質(zhì)相接觸的體液，且能夠滲透通過能夠獲 得所需效果的有效藥劑或成分。有效藥劑在低化學勢的方向擴散，即沿著裝置的外表面擴散。在 外表面上再次建立平衡。當?shù)谌矊觾蓚?cè)的條件維持不變時，將根據(jù)Fick擴散定律建立有效藥劑的穩(wěn)態(tài)流動.藥物通過擴散流經(jīng)物質(zhì) 的速率一般取決于其中藥物的溶觶性以及器壁的厚度。這就意味著用 于構(gòu)造器壁的適當材料的選擇將取決于所使用的特殊藥物。有效藥劑流經(jīng)本發(fā)明聚合物包覆層的擴散速率，可通過在沉降條 件下進行的擴散池研究而確定。在于沉降條件下進行的擴散池研究 中，當與給體區(qū)中的高濃度相比，受體區(qū)中的藥物濃度基本上為零， 在這些條件下，藥物釋放的速率如下式Q/t = (DK-A-DC)/h其中Q為釋放的藥物量，t時間，D擴散系數(shù)，K為分配系數(shù)，A為表 面積，DC穿過膜的藥物濃度差，以及h為膜的厚度"在藥劑擴散通過充有水的孔流過包覆層的情況下，不存在分配現(xiàn) 象.由此可將方程中的K消除掉.在沉降條件下，如果從給體側(cè)釋放 的速度很慢，那么DC值基本上為常數(shù)且等于給體區(qū)的濃度。由此可 見，釋放速率只取決于膜的表面積(A)、厚度(h)和擴散系數(shù)(D)。 在構(gòu)造本發(fā)明裝置中，尺寸(因此，表面積)主要取決于有效藥劑的 尺寸。由此，滲透系數(shù)可通過Q與時間曲線的斜率得到。滲透系數(shù)P可 通過下式與擴散系數(shù)聯(lián)系起來P = ( K - D) / h 一旦所建立的包覆層的滲透系數(shù)可滲透藥劑的通過，則可確定覆蓋有 必須不滲透藥劑通過的包覆層的藥劑表面積，這可通過下述方法完 成漸漸地降低可利用的表面積，直至獲得所需懂得釋放速率。適用作第 一和第三包覆層的實例性多微孔材料，例如描述在美國 專利4，014，335中，整個該文獻在此引作參考.這些材料包括交聯(lián)聚 乙烯醇、聚烯烴或聚氯乙烯或交聯(lián)明膠；再生、不溶性、不沖刷纖維 素、?；w維素、酯化纖維素、乙酸丙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、 乙酸對笨二甲酸纖維素、乙酸二乙基-氨基乙酸纖維素；聚氨酯、聚 碳酸酯，以及通過由不溶性膠原質(zhì)改性的聚陽離子和聚陰離子共沉淀形成的多微孔聚合物。優(yōu)選交聯(lián)聚乙烯醇。第三包覆層應當選擇成能 夠降低藥劑從內(nèi)部藥芯向哺乳動物有機體(如人)釋放的速率。第三 包覆層不必提供藥劑向生物學環(huán)境的漸漸或控制釋放，但是，第三包 覆層可有利地選擇成具備那種性能或特征。本發(fā)明的裝置可根據(jù)許多方法制得，如通過獲得有效量的藥劑并 將藥劑壓成所需的形狀。 一旦成型，即可涂覆第一包覆層。可通過將 裝置浸漬在包含所需聚合物的溶液中一次或多次而涂覆第一包覆 層。任意地，可利用聚合物溶液，通過點滴、噴灑、沖刷或其它涂敷 裝置外層的方法涂覆第一包覆層。當使用聚乙烯醇溶液獲得第二包覆 層時，所需的厚度可通過應用幾次涂層而達到。在涂覆下一層之前， 可先干燥各層。最后可加熱裝置，從而調(diào)節(jié)外層的滲透系數(shù)。不滲透圓片可在涂敷不滲透聚合物層之前，直接涂覆于第一包覆 層上。在圃柱形藥芯情況下，在將圓片涂覆于一端或兩端之后，可將 不滲透膜纏繞在藥芯的周圍。由此，第二包覆層既包括不滲透膜，又 包括不滲透圓片。在利用不滲透圓片封閉至少一個表面時，可使用更 薄的包覆層。與其它可能的方法相比，這種方法具有優(yōu)點，能夠制得 更薄、更短的裝置。為了預防藥物在沒有被覆蓋的區(qū)域(擴散層或擴散口 )之外，從 不滲透聚合物包覆層內(nèi)釋放出來，所述不滲透聚合物包覆層的厚度必 須足夠。由于要求植入物的尺寸為最小，所以不滲造膜包覆層的厚度可為O. 01至2毫米，優(yōu)選0. 01至小于0. 5毫米。為了預防藥物在特別制得的膜或口之外從不滲透圓片中釋放出 來，所以不滲透圓片的厚度也應當足夠。由于要求植入物的尺寸為最 小，所以不滲透膜圓片的厚度可為0. 01至2毫米，優(yōu)選O. Ol至小于 1毫米。一旦將包括不滲透圓片的第二包覆層涂覆于該裝置，則可涂覆第 三包覆層。第三包覆層可通過將裝置浸漬在包含所需聚合物的溶液中 一次或多次而涂覆。任意地，可利用聚合物溶液，通過點滴、噴灑、 沖刷或其它涂敷裝置外層的方法涂覆第三包覆層.當使用聚乙烯醇溶 液獲得第三包覆層時，所需的厚度可通過應用幾次涂層而達到。在施 用下一層之前，可先干燥各層。最后可加熱裝置，從而調(diào)節(jié)外層的滲 透系數(shù)。如何制備本發(fā)明裝置的上文描述僅僅是舉例說明性的，不應當被 認為是以任何方式來進行限制本發(fā)明的范圍，許多配方均是本領(lǐng)域技 術(shù)人員所公知的。特別地，制備裝置的方法取決于所選擇的活性藥劑 和聚合物的一致性。在給定活性藥劑以及第一包覆層、第二包覆層(膜 和圓片)和第三包覆層的組成的條件下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可利用常 規(guī)的涂層技術(shù)，容易地制得本發(fā)明裝置。為了獲得所需的局部或全身生理學或藥理學效果，治療哺乳動物 有機體的方法包括對哺乳動物有機體服用本發(fā)明持續(xù)釋放藥物傳遞 裝置，允許藥劑通過裝置與哺乳動物有機體直接接觸。本發(fā)明的藥物傳遞系統(tǒng)可通過本領(lǐng)域公知的給藥路線對哺乳動物 有機體進行給藥。這類給藥路線包括經(jīng)眼內(nèi)、口、皮下、肌內(nèi)、腹膜 內(nèi)、鼻內(nèi)、皮膚等。另外， 一次可服用一種或多種裝置，或者內(nèi)部藥 芯中可包含多種藥劑。本發(fā)明的藥物傳遞系統(tǒng)特別適用于直接植入到眼睛的玻璃體中或 應用于眼內(nèi)晶體。對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，這些給藥方法及其制備方法是公知的。其制備方法在下述文獻中提及Remington藥物學(Remingtos，s Pharmaceutical Science)。藥物傳遞系統(tǒng)可服用足夠的時間，從而允許在這些條件下治療所 述疾病。對于局部藥物傳遞，該裝置可通過手術(shù)植入到作用位置或其附近。本發(fā)明裝置可用于治療眼疾病、原發(fā)性腫瘤、風濕和關(guān)節(jié)炎疾病 及慢性疼痛，對于全身緩解，該裝置可通過皮下、肌內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。此時， 該裝置能夠得到持續(xù)系統(tǒng)水平，可避免早期代謝。另外，這類裝置可 經(jīng)口服給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，制備了包含預防復制病毒的有效劑 量的甘西洛維作為有效藥劑的眼用裝置。當通過外科手術(shù)植入到眼晴 的玻璃體中去時，這類裝置可用于有效地抵抗或抑制細胞巨化病毒關(guān) 節(jié)炎的復發(fā)。這類裝置可治療完成后永久地保留在玻璃體中。用于這 些裝置中的甘西洛維優(yōu)選劑量為約0. Olmg至約40mg。更優(yōu)選地，這 類裝置可包含約15mg至約30mg的甘西洛維。這些優(yōu)選含量范圍可提供甘西洛維在數(shù)小時至兩年時間內(nèi)的持續(xù)釋放。優(yōu)選的第一包覆層為 聚乙烯醇。優(yōu)選的不滲透圓片為特氟龍或乙基乙烯醇。優(yōu)選的第三包 覆層為聚乙烯醇。當所制得的裝置用于植入到眼睛的玻璃體中時，優(yōu)選該裝置在任何方向上均不超過大約7mm。由此，優(yōu)選圖1所示的圓 柱形裝置的高度不超過7mm，直徑不超過3mm。優(yōu)選的第一包覆層厚 度為約0. 05mm至約0. 5mm。優(yōu)選的第二包覆層厚度為約0. lmm至約 1. Omm。優(yōu)選的第三包覆層厚度為約0. lmm至約2. Omm。本發(fā)明的另一實施方案制備了包含以尼莫地平作為有效藥劑的眼 用裝置，正如下文實施例所進一步揭示的那樣，這類裝置可提供數(shù)年 的尼莫地平長期持續(xù)釋放。用于這些裝置中的尼莫地平優(yōu)選含量為 2mg至15mg。更優(yōu)選地，這類裝置包含大約10-15mg。這種優(yōu)選的含 量范圍可提供尼莫地平超過十年的持續(xù)釋放。作為第一包覆層，優(yōu)選 的材料包括聚乙烯醇，圓柱形裝置的一端被一乙烯乙酸乙烯酯(H) 圓片覆蓋，另一端未被覆蓋；作為不滲透包覆層的乙烯乙酸乙烯酯 (19%)覆蓋了圓柱的側(cè)面；端部由圓片密封；聚硅氧烷第三包覆層 覆蓋了整個部件。第一包覆層的優(yōu)選厚度為0.05mm至0. 2mm。不滲 透聚合物層的優(yōu)選厚度為0. 05mm至0. 15mm，優(yōu)選0. 075mm。圓片的 優(yōu)選厚度為0. G5mm至2mm，以及第三包覆層的優(yōu)選厚度為0. lmm至 0. 5mm。本發(fā)明的另一實施方案制備了包含以氟輕松作為有效藥劑的眼用 裝置。正如下文實施例所進一步揭示的那樣，這類裝置可提供數(shù)年的 氟輕松持續(xù)釋放。用于這些裝置中的氟輕松優(yōu)選含量為2mg至15mg。 更優(yōu)選地，這類裝置包含大約5mg至10mg。這種優(yōu)選的含量范圍可提 供氟輕松3年的持續(xù)釋放。該裝置的總直徑為2mm，長度為5mm。作為第一包覆層，優(yōu)選的材料包括聚乙烯醇，圓柱形裝置的一端 被一乙烯乙酸乙烯酯(9%)圓片覆蓋，另一端未被覆蓋；作為不滲透 包覆層的乙烯乙酸乙烯酯(19%)覆蓋了圓柱的側(cè)面；端部由圓片密 封；聚乙烯醇第三包覆層覆蓋了整個部件。第一包覆層的優(yōu)選厚度為 0. 05mm至0. 2mm。不滲透聚合物層的優(yōu)選厚度為0. 05mm至0. 15mm， 優(yōu)選0.75mm。圓片的優(yōu)選厚度為0. 05mm至2mm，以及第三包覆層的 優(yōu)選厚度為0. lmm至0. 5mm。盡管本發(fā)明上述實施方案描述了有效藥劑含量的優(yōu)選范圍和優(yōu)選的第一和第二包覆層的優(yōu)選厚度，但是這些優(yōu)選并不意味著限制本發(fā) 明 正如本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的那樣，優(yōu)選的含量、材料和尺寸 取決于給藥方法、所使用的有效藥劑、所使用的聚合物、所需的釋放 速率等。類似地，除了上述因素之外，實際釋放速率和釋放時間取決 于還取決于許多因素，例如所治療的疾病情況、患者的年齡和病情、 給藥路線，以及那些對本領(lǐng)域技術(shù)人員來講是非常明顯的其它因素，通過上文描述，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地確定本發(fā)明的基本 特征，并且可在不背離本發(fā)明精神范圍的條件下對發(fā)明進行各種改變 和/或改進，使之適應于各種使用及條件 由此，在下述權(quán)利要求全 部范圍內(nèi)，這些改變和/或改進均是適當、公正和有意識的。
權(quán)利要求
1、一種為獲得所需局部或全身生理學或藥理學效果而治療哺乳動物有機體的方法，該方法包括給需要這類治療的哺乳動物有機體服用持續(xù)釋放藥物傳遞系統(tǒng)，所述藥物傳遞系統(tǒng)包括(1)內(nèi)部藥芯或貯池，所述內(nèi)部藥芯或貯池包括能夠有效地獲得所需局部或全身生理學或藥理學效果的有效劑量的藥劑，(2)能夠滲透通過所述藥劑的第一包覆層，其中所述第一包覆層覆蓋至少部分所述內(nèi)部藥芯，(3)基本上不滲透通過所述藥劑的第二包覆層，而且所述第二包覆層覆蓋至少部分內(nèi)部藥芯和第一包覆層，其中至少小部分內(nèi)部藥芯或第一包覆層未被所述第二包覆層覆蓋，且所述第二包覆層包含一不滲透膜和至少一塊不滲透圓片，和(4)能夠滲透所述藥劑通過的第三包覆層，其中所述第三包覆層基本上完全覆蓋所述第二包覆層和第一包覆層未被覆蓋的部分或內(nèi)部藥芯，由此所述藥劑能夠以控制的方式通過所述第三包覆層。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1治療哺乳動物有機體的方法，其中所述第三 包覆層包含聚乙烯醇。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2治療哺乳動物有機體的方法，其中所述第二 包覆層包含乙烯乙酸乙烯酯.
4、 根據(jù)權(quán)利要求3治療哺乳動物有機體的方法，其中所述第一 包覆層包含聚乙埽醇。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1治療哺乳動物有機體的方法，其中所述有效 藥劑包括氟輕松、尼莫地平或甘西洛維。
6、 一種治療哺乳動物有機體細胞巨化病毒關(guān)節(jié)炎的方法，該方 法包括給需要這類治療的哺乳動物有機體服用持續(xù)釋放藥物傳遞系統(tǒng)， 所述藥物傳遞系統(tǒng)包括(1) 內(nèi)部藥芯或貯池，所述內(nèi)部藥芯或貯池包括能夠有效地 獲得所需局部或全身生理學或藥理學效果的有放劑量的甘西洛維，(2) 能夠滲透所述藥劑通過的第一包覆層，其中所述第一包 覆層基本上完全覆蓋所述內(nèi)部藥芯，(3) 基本上不滲透通過所述甘西洛維的第二包覆層，而且所 述第二包覆層覆蓋至少部分內(nèi)部藥芯和第一包覆層，其中至少小部分 內(nèi)部藥芯或第一包覆層未被所述第二包覆層覆蓋且所述第二包覆層 包含一不滲透膜和至少一塊不滲透圃片，和(4) 能夠滲透所述甘西洛維通過的第三包覆層，其中所述第 三包覆層基本上完全覆蓋所述第二包覆層和第一包覆層未被覆蓋的 部分或內(nèi)部藥芯，由此所述甘西洛維能夠以控制的方式通過所述第三 包覆層。
7、 一種為有效獲得所需局部或全身生理學或藥理學效果而提供藥 劑控制和持續(xù)給藥的方法，該方法包括在所需位置上通過外科手術(shù)植入持續(xù)釋放藥物傳遞系統(tǒng)，所述藥 物傳遞系統(tǒng)包括(1) 內(nèi)部藥芯或貯池，所述內(nèi)部藥芯或貯池包括能夠有效地 獲得所需生理學或藥理學效果的有效劑量的藥劑，(2) 能夠滲透通過所述藥劑的第一包覆層，其中所述第一包 覆層覆蓋至少部分所述內(nèi)部藥芯，(3) 第二包覆層，所述第二包覆層基本上不滲透所述藥劑的 通過，而且所述第二包覆層覆蓋至少部分內(nèi)部藥芯和第一包覆層，其 中至少小部分內(nèi)部藥芯或第一包覆層未被所述第二包覆層覆蓋，且所 述第二包覆層包含一不滲透膜和至少一塊不滲透圓片，和(4) 能夠滲透所述藥劑通過的第三包覆層，其中所述第三包 覆層基本上完全覆蓋所述第二包覆層和第一包覆層未被覆蓋的部分 或內(nèi)部藥芯，由此所述藥劑能夠以控制的方式通過所述第三包覆層。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述裝置通過外科手術(shù)植入眼 睛的玻璃體中。
9、 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述第一和第三包覆層包含聚 乙烯醇。
10、 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述第三包覆層為聚硅氧烷。
11、 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述第二包覆層包含乙烯乙酸 乙烯酯。
12、 根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述有效藥劑為甘西洛維或 5-氟尿嘧咬。
13、 根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述有效藥劑為低溶解度類 固醇。
14、 根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述低溶解度類固醇為氟輕松。
15、 根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述有效藥劑為一種神經(jīng)保 護劑。
16、 根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述神經(jīng)保護劑為尼莫地平。
17、 一種持續(xù)釋放藥物傳遞系統(tǒng)，該持續(xù)藥物釋放傳遞系統(tǒng)包括(A) 內(nèi)部藥芯或貯池，所述內(nèi)部藥芯或l&池包括能夠有效地獲得所需局部或全身生理學或藥理學效果的有效劑量的藥劑，(B) 能夠滲透通過所述藥劑的笫一包覆層，所述第一包覆層覆蓋至少部分所述內(nèi)部藥芯，(C) 第二包覆層，所述第二包覆層基本上不滲透通過所述藥劑 的，而且所述第二包覆層覆蓋至少部分內(nèi)部藥芯和第一包覆層，其中 至少小部分內(nèi)部藥芯或第 一 包覆層未被所述笫二包覆層覆蓋且所述 第二包覆層包含一不滲透膜和至少一塊不滲透圓片，和(D) 第三包覆層，所述第三包覆層能夠滲透通過所述有效藥劑的，其中所述第三包覆層基本上完全覆蓋所述第二包覆層和第一包覆 層未被覆蓋的部分或內(nèi)部藥芯。
18、 根據(jù)權(quán)利要求17的持續(xù)釋放藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述第三 包覆層包含聚乙烯醇，
19、 根據(jù)權(quán)利要求18的持續(xù)釋放藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述第二包覆層包含乙烯乙酸乙烯酯。
20、 根據(jù)權(quán)利要求19的持續(xù)釋放藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述第一包覆層包含聚乙烯醇，
21、 根據(jù)權(quán)利要求20的持續(xù)釋放藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述有效 藥劑為甘西洛維或氟輕松。
22、 根據(jù)權(quán)利要求17的持續(xù)釋放藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述有效藥劑為尼莫地平.
23、 根據(jù)權(quán)利要求17的持續(xù)釋放藥物傳遞系統(tǒng)，其中第三包覆 層包含聚硅氧烷。
全文摘要
本發(fā)明提供了能夠得到所需的局部或全身生理學或藥理學效果的治療哺乳動物有機體的方法和裝置。該方法包括對需要這類治療的哺乳動物有機體在需要有效藥劑釋放的區(qū)域上進行持續(xù)釋放藥物傳遞裝置給藥，然后允許有效藥劑以控制方式通過所述裝置。該裝置包括包含有效藥劑的內(nèi)部藥芯或貯池；第一包覆層，該包覆層可滲透有效藥劑的通過；第二包覆層，該包覆層基本上不能滲透有效藥劑的通過；以及第三包覆層，該包覆層可滲透有效藥劑的通過。第一包覆層覆蓋了至少部分內(nèi)部藥芯。第二包覆層覆蓋了至少部分第一包覆層和內(nèi)部藥芯；但至少有小部分第一包覆層或內(nèi)部藥芯沒有被第二包覆層覆蓋。第二包覆層包括不滲透膜和至少一塊圓片。第三包覆層基本上完全覆蓋了第二包覆層和未被覆蓋的第一包覆層和內(nèi)部藥芯。
文檔編號A61P27/02GK101327197SQ200710193340
公開日2008年12月24日 申請日期1998年8月28日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月28日
發(fā)明者J·陳, P·阿斯頓 申請人:控制遞送系統(tǒng)有限公司