專利名稱：可滴眼用的氫溴酸后馬托品原位凝膠制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以結(jié)冷膠為基質(zhì)的離子敏感的氫溴酸后馬托品原位凝膠制 劑及其制備方法，屬藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
目前，上市的眼用制劑，大多數(shù)是滴眼劑和膏劑，因使用方便、價格便宜而 深受廣大患者的歡迎。但滴眼劑一般是一種藥物的溶液劑，給藥后，由于眼瞼的 快速眨動和結(jié)膜囊內(nèi)淚液不停地分泌，導(dǎo)致滴眼劑通過鼻淚管迅速排除，造成滴 眼劑的生物利用度低(往往低于10%)，為達(dá)到治療效果，需要頻繁給藥；而眼膏 劑雖能延長藥物在角膜內(nèi)滯留時間，改善局部生物利用度，但因油膩感易造成視 覺模糊現(xiàn)象，給使用者帶來不便，因而不太受歡迎。因此，仍需開發(fā)具有長效作 用和良好順應(yīng)性的眼用制劑。
原位凝膠給藥系統(tǒng)是利用高分子溶液對外界條件的刺激相應(yīng)，使聚合物在生 理條件下發(fā)生分散狀態(tài)或構(gòu)像的可逆變化，由溶液相轉(zhuǎn)變成凝膠，形成非化學(xué)交 聯(lián)的半固體制劑。原位凝膠分劑量準(zhǔn)確、使用方便、患者的順應(yīng)性好，給藥后與 用藥部位親和力強(qiáng)、滯留時間長、釋藥緩慢，可提高藥物的生物利用度。
在專利CN1377706中報道，混合使用泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，作為藥物 的載體，制備一種具有溫度敏感的眼用原位凝膠制劑。該制劑在室溫條件下以液 體狀態(tài)給藥并在角膜表面形成凝膠，方便患者使用，同時延緩藥物消除進(jìn)而提高 局部生物利用度。通過調(diào)節(jié)泊洛沙姆407和泊洛沙姆188兩者之間的比例，使制劑 在25 。C 30'C之間具有適宜的相轉(zhuǎn)變溫度。
相似的，在專利CN2136580中，利用分子量為12000 16000的泊洛沙姆為增 稠劑，制備一種可滴眼用的溫度敏感凝膠制劑，治療眼部的感染。
但是，高濃度的泊洛沙姆存在對角膜的安全性問題。在使用前，制劑有可能 在運輸和存儲過程中因環(huán)境溫度的升高而凝膠化。
淚液中含有大量的Na+、 K+、 C^+等陽離子，某些多糖類衍生物能夠與淚液 中的陽離子絡(luò)合發(fā)生構(gòu)象改變，而形成凝膠。在專利W09733562中，制備了毛 果蕓香堿離子敏感凝膠制劑，為使該藥在存儲時保持穩(wěn)定，該制劑由兩組溶液復(fù) 合構(gòu)成，在使用前混合， 一組是pH4.0的毛果蕓香堿酸性溶液，另一組是對離子 敏感的多聚糖結(jié)冷膠堿性溶液，pH—般為9.0。 Merck公司推出的馬來酸噻馬洛爾 長效眼用制劑Timoptic XE，以Gelrite為凝膠基質(zhì)，該制劑提高了眼部生物利用度 并減少了患者的用藥次數(shù)。
氫溴酸后馬托品為抗膽堿藥，具有阻斷乙酰膽堿的作用，使瞳孔括約肌和睫 狀肌麻痹引起散瞳和調(diào)節(jié)麻痹，比阿托品效力快而弱，散瞳后易恢復(fù)，用于散瞳 檢査眼底及青少年驗光檢査。常用制劑一般為1%~5%的滴眼液或2%的眼膏，給 藥次數(shù)較頻繁，而且血藥濃度波動大，易發(fā)生不良反應(yīng)，生物利用度低，故有必 要采用新的制劑技術(shù)以減少服用次數(shù)，降低副作用，方便患者用藥，提高患者的 順應(yīng)性。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題本發(fā)明的目的是提供一種可滴眼用的氫溴酸后馬托品原位凝膠制 劑及其制備方法，所得的氫溴酸后馬托品眼用原位凝膠制劑具有生物利用度高， 刺激性小，藥效維持較長的特點，并減輕藥物對眼球的摩擦和克服糊視的缺陷。
技術(shù)方案本發(fā)明的氫溴酸后馬托品眼用原位凝膠劑按質(zhì)量計，是由如下組 分組成-
組分 含量
活性組分 0.5%~5%
凝膠基質(zhì) 0.3%~1.0%
防腐劑 0.001%~0.05%
pH調(diào)節(jié)劑 調(diào)節(jié)制劑pH值為6.5 7.2
等滲調(diào)節(jié)劑 1%~10%
超純水 余量
本發(fā)明的眼用原位凝膠劑中的活性組分為氫溴酸后馬托品； 凝膠基質(zhì)是結(jié)冷膠， 一種對離子敏感的微生物多聚糖。結(jié)冷膠是伊樂藻假單 細(xì)胞菌分泌的陰離子型脫乙?；?xì)胞外多糖，由一分子a-L-鼠李糖、 一分子P-D-
葡萄糖醛酸和二分子P-D-葡萄糖的四糖單元重復(fù)組合通過1 ， 4-糖苷鍵連結(jié)而成。 結(jié)冷膠溶解于9(TC的水中，呈無序的線團(tuán)狀，降低溫度則形成逆時針雙螺旋連接 帶。<^2+與羰基群相連的螺旋線結(jié)合成膠狀，Na+、 K+單價離子與單個螺旋線結(jié) 合形成凝膠。
防腐劑是選自苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲、乙、丙酯中的一種或一種以 上的混合物；
所述的等滲調(diào)節(jié)劑是選自丙三醇、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一種或一種 以上混合物；
所述的pH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉、鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、三乙醇胺中 的一種或一種以上混合物。
本發(fā)明采用以下技術(shù)方案加以實現(xiàn)的，歩驟如下
按處方量稱取結(jié)冷膠邊攪拌邊分散于60%~80%的超純水中，于卯'C下攪拌 大約15min,使結(jié)冷膠完全溶解形成透明的溶液，冷卻至室溫，再加入活性成分 氫溴酸后馬托品、適量防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑攪拌溶解，調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5 7.2， 溶液通過微孔濾膜過濾后，加超純水至總量。
本發(fā)明的眼用原位凝膠制劑為一種在體外呈液體狀態(tài)，滴入眼內(nèi)，因與淚液 中(^2+、 Na+、 K+等離子的絡(luò)合作用，而呈凝膠狀態(tài)的眼用制劑。本發(fā)明的原位 凝膠制劑有著良好的生物相容性，潤滑性好，對眼部無刺激性。同時，該制劑在 流變學(xué)上呈假塑性流體性質(zhì)，隨剪切力的增大而粘度減小，即隨眨眼的粘度減小， 在不眨眼時，又能恢復(fù)粘度。使用感覺舒適，增加了藥物與患處的接觸時間，延 長藥物的作用時間，減緩藥物對眼球的摩擦和克服糊視等問題。同滴眼劑相比， 使用時可減少藥物的流失，延長藥物在角膜的滯留時間而延緩藥物的釋放，減少 了滴眼的次數(shù)，同時不會產(chǎn)生眼膏劑一般油膩、模糊視覺的缺點。同溫度型敏感 凝膠制劑相比，不會因環(huán)境溫度的升高而凝膠化，且減少了凝膠基質(zhì)的含量，凝 膠基質(zhì)僅為溫度敏感制劑中泊洛沙姆的1/50，同時增加了順應(yīng)性，不會出現(xiàn)pH 敏感凝膠制劑在剛滴入眼內(nèi)時因pH值較低，產(chǎn)生的眼部不適的感覺。因此，本 發(fā)明可滴眼用得氫溴酸后馬托品原位凝膠制劑具有開發(fā)應(yīng)用前景。


圖l是樣品與模擬淚液混合前后的流變學(xué)研究圖。 含量(按質(zhì)量計)
1%
0.5%
0.01%
調(diào)節(jié)pH值至6.5 7.2 3.5%
具體實施例方式
下面的實例將對本發(fā)明的眼用原位凝膠制劑作進(jìn)一步的闡述，但并不限制本 發(fā)明的內(nèi)容。 實施例l: 組分
氫溴酸后馬托品 結(jié)冷膠 苯扎氯銨
10%的氫氧化鈉溶液 甘露醇 超純水
取去離子水80g，邊攪拌邊分散的加入0.5g結(jié)冷膠，于約90'C下攪拌大約 15min，使結(jié)冷膠完全溶解形成透明的溶液，冷卻至室溫，再加入lg氫溴酸后馬 托品，O.Olg苯扎氯銨，3.5g甘露醇，攪拌溶解后，用加入10%的氫氧化鈉溶液調(diào) 節(jié)pH至6.5 7.2，補(bǔ)充超純水至100g。
實施例2:
組分
氫溴酸后馬托品 結(jié)冷膠 苯扎溴銨
10%的氫氧化鈉溶液 蔗糖 超純水
取去離子水60g，邊攪拌邊分散的加入0.6g結(jié)冷膠，于約90'C下攪拌大約 15min，使結(jié)冷膠完全溶解形成透明的溶液，冷卻至室溫，再加入lg氫溴酸后馬 托品，O.Olg苯扎溴銨，6g庶糖，攪拌溶解后，用加入10y。的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH 至6.5~7.2，補(bǔ)充超純水至100g。
實施例3:
組分 含量(按質(zhì)量計)
氫溴酸后馬托品 2%
含量(按質(zhì)量計)
1%
0.6%
0.01%
調(diào)節(jié)pH值至6.5 7.2 6% 結(jié)冷膠 0.4%
尼泊金甲酯 0.02%
尼泊金丙酯 0.01%
10%的氫氧化鈉溶液 調(diào)節(jié)pH值至6.5 7.2 丙三醇 2% 超純水 余量
取去離子水80g,邊攪拌邊分散的加入0.4g結(jié)冷膠，于約90'C下攪拌大約 15min，使結(jié)冷膠完全溶解形成透明的溶液，冷卻至室溫，再加入2g氫溴酸后馬 托品，0.02g尼泊金甲酯，O.Olg尼泊金丙酯，2g丙三醇，攪拌溶解后，用加入10% 的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.5 7.2，補(bǔ)充超純水至100g。
實施例4:剪切力對離子敏感型眼用原位凝膠粘度的影響
人工淚液的配制根據(jù)淚液的電解質(zhì)組成配制人工淚液，其每100g中含的組 成成分氯化鈉0.68g，碳酸氫鈉0.22§， 二水合氯化鈣0.008g，氯化鉀0.14g。
將實例l以25:7(V/V)與人工淚液混合，采用粘度法測定混合前后制劑的粘度 變化，并考察體系粘度隨剪切力的變化趨勢。結(jié)果見圖l。
上述結(jié)果表明原位凝膠制劑的粘度隨剪切速率增大呈明顯下降趨勢，表現(xiàn) 出假塑性流體的特征。當(dāng)以25:7(V/V)與人工淚液混合形成凝膠后，同樣表現(xiàn)出 假塑性流體的特征。結(jié)果見圖l。
權(quán)利要求
1.一種可滴眼用的氫溴酸后馬托品原位凝膠制劑，其特征在于該制劑按質(zhì)量計，由下列組分組成活性成分0.5％～5％凝膠基質(zhì)0.3％～1.0％防腐劑 0.001％～0.05％pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至6.5～7.2等滲調(diào)節(jié)劑 1％～10％超純水 余量。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的可滴眼用的氫溴酸后馬托品原位凝膠制劑，其特征在于所述的凝膠基質(zhì)是一種多聚糖即結(jié)冷膠。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的可滴眼用的氫溴酸后馬托品原位凝膠制劑，其特征在于所述的防腐劑是選自苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲、乙、丙酯中的一種 或一種以上的混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的可滴眼用的氫溴酸后馬托品原位凝膠制劑，其特征 在于所述的等滲調(diào)節(jié)劑是選丙三醇、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一種或一種 以上混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的可滴眼用的氫溴酸后馬托品原位凝膠制劑，其特征 在于所述的pH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉、鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、三乙醇胺 中的一種或一種以上混合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的可滴眼用的氫溴酸后馬托品原位凝膠制劑，其特征 在于該制劑的活性成分為氫溴酸后馬托品。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的可滴眼用的氫溴酸后馬托品原位凝膠制劑，其特 征在于該原位凝膠制劑在體外呈液體狀態(tài)，滴入眼內(nèi)呈凝膠狀態(tài)。
8. —種如權(quán)利要求1所述的可滴眼用的氫溴酸后馬托品原位凝膠制劑的制 備方法，其特征在于所述制備方法歩驟為，按權(quán)利要求1所述配方稱量，將結(jié)冷膠分散于超純水中，在9(TC下攪拌溶解，再加入氫溴酸后馬托品、防腐劑和等 滲調(diào)節(jié)劑攪拌溶解，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為6.5 7.2，溶液通過微孔濾膜過濾， 補(bǔ)充超純水至總量。
全文摘要
可滴眼用的氫溴酸后馬托品原位凝膠制劑及其制備方法涉及一種離子敏感的眼用原位凝膠制劑及其制備方法。該眼用原位凝膠以氫溴酸后馬托品為活性成分，以結(jié)冷膠為凝膠基質(zhì)，輔以防腐劑，等滲調(diào)節(jié)劑，pH調(diào)節(jié)劑及超純水而制得。本發(fā)明原位凝膠制劑是利用凝膠基質(zhì)結(jié)冷膠與淚液中Ca²⁺、Na⁺、K⁺等金屬離子絡(luò)合形成穩(wěn)定的氫鍵，而呈凝膠狀態(tài)。該原位凝膠制劑在體外呈液體狀態(tài)，而滴入眼內(nèi)呈凝膠狀態(tài)。該制劑融合了滴眼液和眼膏或凝膠劑的優(yōu)點又避免了兩者的不足，方便使用，而且減少了藥物流失，提高了局部生物利用度。
文檔編號A61K9/00GK101181228SQ20071019172
公開日2008年5月21日 申請日期2007年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月14日
發(fā)明者姜新東, 孫柏旺, 戴建方, 蘋 韓 申請人:東南大學(xué)