專利名稱：：制備藥物產(chǎn)品的方法制備藥物產(chǎn)品的方法5本發(fā)明涉及一種用于制備藥物產(chǎn)品的改進(jìn)的方法，以及由所述方法得到的產(chǎn)品。
背景技術(shù)：
：io目前正在出售一種在X-射線檢査、內(nèi)窺鏡檢查或手術(shù)之前用于清洗腸道的藥物產(chǎn)品，商品名為PICOLAXTM。所述藥物產(chǎn)品是一種白色粉劑，其制成溶液(在水中)服用。需要的性質(zhì)是它是容易可口的強(qiáng)瀉藥。所述藥物產(chǎn)品包含匹可硫酸鈉(PS),—種刺激性瀉藥和無水枸櫞酸(CA)以及氧化鎂(MgO，輕質(zhì))，它們一起在溶液中形成枸櫞酸鎂，一種具有強(qiáng)通便15作用的滲透性瀉藥。用于口服遞送的劑型是細(xì)粒形式。本文中術(shù)語細(xì)粒包括松散的顆粒(諸如可以籠統(tǒng)地叫作散劑的顆粒，包括本領(lǐng)域已知作為"口服施用的散齊U"的粉劑形式的松散顆粒)。所述產(chǎn)品是6種原材料的物理混合物；這些為枸櫞酸(例如，無水枸櫞酸或枸櫞酸一水合物)、氧化鎂(例如，輕20質(zhì)氧化鎂)、碳酸氫鉀(KHC03)、匹可硫酸鈉(NaPIC)、糖精鈉和甜橙香精。"輕質(zhì)"氧化鎂在本文中意指具有表觀體積的氧化鎂，諸如15g占75—180ml，例如，15g占150ml的體積。制備PICOLAXTM的已知方法可以包括下述步驟。氧化鎂和枸櫞酸的細(xì)粒通過將這兩種物質(zhì)混合在一起而生產(chǎn)一一這叫作"初級(jí)混合物"。在25另一步驟，將碳酸氫鉀、匹可硫酸鈉和水混合或者摻合而產(chǎn)生濕潤的"預(yù)混合物"，然后將其干燥。在另一步驟中，將調(diào)味成分，甜橙香精(orangeflavour)和糖精鈉與預(yù)混合物和初級(jí)混合物摻合在一起。所述已知的方法存在一些相關(guān)的問題。首先，混合步驟可能在最終和中間產(chǎn)物中導(dǎo)致不均勻的問題。一方面,30當(dāng)用在本申請(qǐng)中時(shí)，術(shù)語"不均勻性"和"缺乏均勻性"是指缺乏活性物質(zhì)一一匹可硫酸鈉含量的均勻性一一例如，在最終產(chǎn)物中缺少所述均勻性。它也是指在中間產(chǎn)物和/或最終產(chǎn)物細(xì)粒的物理和形態(tài)學(xué)性質(zhì)方面缺少均勻性，所述性質(zhì)諸如顆粒大小(直徑)或顆粒大小范圍或分布。中間產(chǎn)物細(xì)粒是指，例如，初級(jí)混合細(xì)粒或預(yù)混合細(xì)粒。5已經(jīng)懷疑均勻性是確保最終產(chǎn)物的質(zhì)量和性能的至少一種關(guān)鍵因素，并且據(jù)信產(chǎn)物的均勻性(和不均勻性)與所用的混合方法有關(guān)。因此，在所述已知方法的第一步中，由于枸櫞酸和氧化鎂顆粒之間的低結(jié)合特性或附聚特性(例如，由這兩種物質(zhì)密度的不同而引起)，所以不一致性(disparities)可能發(fā)生在細(xì)粒大小和分布中(即，可能引起不均勻性)。.io此外，氧化鎂被遺留在混合器的滾筒、葉片等上(而不是與枸櫞酸混合)。因此，在所述已知方法中，在原料中包含過量的氧化鎂("過量")，以補(bǔ)償在攪拌過程中的損失。過量典型地大于10%。這在更長的時(shí)期內(nèi)和在生產(chǎn)更大的量的情形中引起經(jīng)濟(jì)損失。另外，必需更長的處理時(shí)間，并且在攪拌過程中可能產(chǎn)生對(duì)健康有害量的灰塵。15在預(yù)混合步驟中，獲得的細(xì)粒缺乏均勻性可能是由于一些碳酸氫鉀溶解在造粒介質(zhì)水中而引起，以及由于顆粒在混合過程中的物理降解(粉碎)而引起。這對(duì)于最終產(chǎn)物可能具有有害作用。此外，完成所述方法需要長的處理時(shí)間，和多步驟(其典型地需要15—24小時(shí))。因此，存在對(duì)于改進(jìn)的制備方法的需求。20發(fā)明概述本申請(qǐng)人幵發(fā)了可以減輕現(xiàn)有技術(shù)方法的一些或所有問題的方法，并且例如，提供改進(jìn)的產(chǎn)品和/或顯著減少制備時(shí)間。因此，按照本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種制備藥物組合物的方25法，所述藥物組合物包含枸櫞酸、氧化鎂、碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉以及任選的糖精鈉和/或甜橙香精的均勻的或基本上均勻的混合物，所述方法包括a)干混合枸櫞酸和氧化鎂；b)將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上；并且干30燥所述的匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀；和c)將至少部分步驟a)的產(chǎn)物與至少部分步驟b)的產(chǎn)物混合，并且任選地，與糖精鈉和/或甜橙香精混合。在一個(gè)實(shí)例中，所述方法包括另一步驟d)，其將步驟c)的產(chǎn)物與另外量的下列產(chǎn)物混合通過干混合枸櫞酸和氧化鎂而形成的混合物例如，5步驟a)定義的方法的一些或全部剩余的產(chǎn)物；和/或通過將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上；并且干燥所述的匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀而形成的產(chǎn)物例如，步驟b)定義的方法的一些或全部剩余的產(chǎn)物。因此，一方面，本發(fā)明提供一種制備藥物組合物的方法，所述藥物組合物包含枸櫞酸、氧化鎂、碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉、以及任選地糖精鈉和10/或甜橙香精的均勻的或基本上均勻的混合物，所述方法包括a)干混合枸櫞酸和氧化鎂；b)將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上；并且干燥所述的匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀；c)將至少部分步驟a)的產(chǎn)物與至少部分步驟b)的產(chǎn)物混合，并且15任選地，與糖精鈉和/或甜橙香精混合；和d)將步驟c)的產(chǎn)物與步驟a)定義的方法的一些或全部剩余的產(chǎn)物；和/或步驟b)定義的方法的一些或全部剩余的產(chǎn)物相混合。所述產(chǎn)物，枸櫞酸、氧化鎂、碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉、以及任選的糖精鈉和/或甜橙香精的均勻的或基本上均勻的混合物可以是細(xì)粒劑型。所20述細(xì)?？梢跃哂屑slOOpm和約900pm之間的顆粒大小(直徑)范圍或分布，例如，約150nm和875之間，例如，約250pm和約850pm之間。所述藥物組合物可以是細(xì)粒劑型，例如顆粒大小(直徑)范圍或分布在約10(^m和約900nm之間，例如，在約150pm和875jam之間，例如，在約250|^m和約850|am之間。25按照本發(fā)明，在另一方面，本發(fā)明提供一種或多種細(xì)?；蛩幬锝M合物，其包含枸櫞酸、氧化鎂、碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉、以及任選的糖精鈉和/或甜橙香精的均勻的或基本上均勻的混合物。本發(fā)明的藥物組合物可以在X-射線檢査、內(nèi)窺鏡檢査或手術(shù)之前用于清洗腸道。所述細(xì)?？梢跃哂性诩s10(Him和約900i^n之間的顆粒大小(直徑)范圍或分布，例如，在約30150^m和875pm之間，例如，在約250jim和約850pm之間。所述細(xì)?；蛩幬锝M合物可以作為小袋配制發(fā)放?；钚晕镔|(zhì)匹可硫酸鈉在最終產(chǎn)物細(xì)粒或藥物組合物中的含量的均勻性可以具有在約0.0559重量％和0.068重量％之間的平均值(9.0-11.0mg/齊IJ，基于16.1gPICOLAXTM的劑量)。5本發(fā)明的方法可以包括一步或多步分離(例如，處理，例如篩分)步驟，例如，在施用(例如，噴霧)之前獲得適當(dāng)大小和/或大小分布的碳酸氫鉀一一例如顆粒大小(直徑)范圍例如在約100pm和約900i^ii之間，例如，在約150pm和875jim之間，例如，在約250pm和約850pm之間。本發(fā)明的方法可以包括一步或多步分離(例如，處理，例如篩分)步驟，io例如，在與氧化鎂混合之前獲得適當(dāng)大小和/或大小分布的枸櫞酸一一例如顆粒大小(直徑)范圍例如在約100lAm和約900pm之間，例如，在約150jim和875pm之間，例如，在約250|am和約850(im之間。本發(fā)明還提供制備藥物組合物的方法，所述藥物組合物包含枸櫞酸、氧化鎂、碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉、以及任選的糖精鈉和/或甜橙香精的均15勻的或基本上均勻的混合物，(和/或制備包含枸櫞酸和氧化鎂的組合物的方法)，所述方法包括下述步驟干混合枸櫞酸和氧化鎂(例如，輕質(zhì)氧化鎂)，使用一種裝置(諸如多維混合器或三維混合器)制備具有顯著不同密度的化合物的均勻的混合物。所述裝置可以使用三維運(yùn)動(dòng)而混合(例如，其已知為PaulSchatz原理)。所述裝置可以使用由8字形運(yùn)動(dòng)和20旋轉(zhuǎn)組成的三維運(yùn)動(dòng)而混合，這使得物質(zhì)在攪拌器內(nèi)以有節(jié)奏的、有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)而移動(dòng)。所述裝置可以增強(qiáng)枸櫞酸和氧化鎂之間的附聚過程。所述裝置(例如，多維混合器或三維混合器)可以在混合過程中封閉，這可以防止灰塵或污染。所述裝置(例如，多維混合器或三維混合器)可以通過這樣的作用而混合，其中混合容器以三維運(yùn)動(dòng)攪拌或移動(dòng)(例如，旋轉(zhuǎn))，25而不是通過在容器內(nèi)部使用葉片或槳(如在常規(guī)的、行星式的攪拌器中那樣)。三維運(yùn)動(dòng)可以減少與常規(guī)攪拌技術(shù)相關(guān)的顆粒損壞(和不均勻的產(chǎn)物大小)一一例如，由在葉片或槳和混合容器側(cè)壁之間的摩擦力導(dǎo)致的。在加入氧化鎂之前，為了形成具有顯著不同密度的化合物的均勻的或基本上均勻的混合物，可以將枸櫞酸例如以單批次上樣到所述裝置(諸如30多維混合器或三維混合器)中。氧化鎂可以以例如2-6批次如4批次加入,在加入各批次之間進(jìn)行混合。以小批次將MgO加入到全量枸櫞酸中，以及在各批次MgO的加入之間的混合，可以增強(qiáng)枸櫞酸和氧化鎂之間的附聚過程，和/或產(chǎn)物混合物的均勻性，和/或減少M(fèi)gO損失。所述方法可以包括一步或多步分離(例如處理，例如篩分)步驟，例5如，在與氧化鎂混合之前獲得適當(dāng)大小和/或大小分布的枸櫞酸一一例如，顆粒大小(直徑)范圍例如在約10(Him和約卯0pm之間，例如，在約150pm和875^im之間，例如，在約250jim和約850)im之間。所述方法任選地包括一步或更多步分離(例如，篩分)步驟，例如以獲得適當(dāng)大小(直徑)和/或大小分布的產(chǎn)物組合物/細(xì)粒。io所述(產(chǎn)物)組合物/細(xì)?？梢跃哂羞@樣的顆粒大小(直徑)和/或顆粒大小(直徑)分布，即，其與預(yù)混合物的顆粒大小或顆粒大小分布一致，或者與將匹可硫酸鈉施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上并且干燥的步驟的產(chǎn)物一致。按照本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供枸櫞酸和氧化鎂的細(xì)粒(例如，15為附聚顆粒的細(xì)粒)，其具有約100^im和約900pm之間的顆粒大小分布范圍，例如，在約150lam和875^m之間，例如，在約250pm和約850nm之間。所述細(xì)?？梢跃哂羞@樣的顆粒大小(直徑)分布，即，其中大于85%,例如大于90%，例如大于92%的顆粒具有約100nm和約900pm之間的顆粒大小(直徑)，例如，在約150pm和875(^m之間，例如，在20約25(Him和約850,之間。所述細(xì)?？梢跃哂羞@樣的顆粒大小(直徑)分布，即，其中低于5%，例如低于2%，例如低于1%的顆粒具有大于約850i^m的顆粒大小(直徑)；和/或其中低于5%，例如低于2。％,例如低于1%的顆粒具有小于約250^11的顆粒大小(直徑)。所述細(xì)?？梢跃哂羞@樣的顆粒大小(直徑)分布，即，其中低于5%，例如低于2%,例25如低于1%的顆粒具有大于約875pm的顆粒大小(直徑)；和/或其中低于5%，例如低于2%，例如低于1%的顆粒具有小于約150,的顆粒大小(直徑)。所述細(xì)粒可以具有這樣的顆粒大小(直徑)分布，即，其中低于5%，例如低于2%，例如低于1X的顆粒具有大于約900nm的顆粒大小(直徑)；和/或其中低于5%,例如低于2%，例如低于1%的顆粒具有30小于約100pm的顆粒大小(直徑)。所述細(xì)粒可以具有這樣的顆粒大小(直徑)范圍，例如，在約10(Him和約900pm之間，例如，在約150^im和875pm之間，例如，在約25(Him和約850jxm之間。所述細(xì)粒可以具有這樣的大小或大小分布，即，其與將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，噴霧至lj)碳酸氫鉀上；并且干燥匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀的步驟(例如步驟b)5的產(chǎn)物混合相一致。所述細(xì)?？梢园苍阼蹤此嵘系难趸V層。在另一方面，本發(fā)明提供制備藥物組合物的方法，所述藥物組合物包含枸櫞酸、氧化鎂、碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉、以及任選的糖精鈉和/或甜橙香精的均勻的或基本上均勻的混合物，(和/或制備包含碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉的組合物的方法)，所述方法包括下述步驟將匹可硫酸鈉溶液10施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上；并且干燥匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀。所述碳酸氫鉀可以具有例如約100pm和約900pm之間的顆粒大小(直徑)范圍，例如，在約150pm和875pm之間，例如，在約25(Hun和約850pm之間。所述方法可以包括一步或多步分離(例如，篩分)步驟，以獲得適當(dāng)大小和/或大小分布的碳酸氫鉀一一例如顆粒大小(直徑)15范圍，例如，在約100lam和約卯0^un之間，例如，在約150nm和875pm之間，例如，在約25fHxm和約850pm之間。匹可硫酸鈉可以在水溶液中。溶液中匹可硫酸鈉水的重量比例可以在l:l和l:3之間，例如，在1:1.3和1:2,5之間，例如在約1:1.5和1:2之間。匹可硫酸鈉溶液一一例如水溶液—一可以以1-20ml/min的速率施20用(例如，噴霧)，優(yōu)選地10-12ml/min。在一個(gè)實(shí)例中，匹可硫酸鈉在水溶液中。所述溶液一一例如，水溶液——可以施用到(例如，噴霧到)例如碳酸氫鉀細(xì)?；蝾w粒的表面。所述溶液一一例如，水溶液一一可以作為例如微液滴施用(例如，噴霧)。碳酸氫鉀可以預(yù)先加熱(例如，在將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，25噴霧到)碳酸氫鉀上之前)，例如加熱到30°-100°C之間的溫度，例如30°C-70°C，例如，30°C，50°C。匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀可以在例如30M00。C之間的溫度進(jìn)行干燥，例如30。C-7(fC，例如30。C,50。C，例如45。C。千燥可以通過使用例如，應(yīng)用，例如鼓風(fēng)暖或熱空氣(例如，在30°-100°0之間的溫度，例如30。C-70。C，例如30。C-50。C)。干燥可以在施用(例如30噴霧)過程中進(jìn)行，和/或在施用(例如噴霧)后立即或者基本上立即進(jìn)行?？梢源嬖谝淮位蚨啻?例如，2，3，4次或更多次)施用(例如，噴霧)匹可硫酸鈉溶液，匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀在每次(噴霧)施用過程中或者之后立即或者之后基本上立即進(jìn)行干燥。例如，所述施用(例如噴霧)和干燥可以在翻滾包衣機(jī)或者技術(shù)人員5己知的其它包衣機(jī)(例如，流化床包衣機(jī))中進(jìn)行。因此，匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀的施用(例如，噴霧)和干燥可以在使用同一包衣機(jī)的一個(gè)步驟中完成，而不是需要兩個(gè)或多個(gè)分開(攪拌、干燥)步驟，和/或兩個(gè)或多個(gè)分開的機(jī)器。所述過程可以是自動(dòng)控制的。因此，可以避免手工操作，又允許整個(gè)io制備時(shí)間的減少。所述方法可以包括一個(gè)或多個(gè)分離(例如，篩分)步驟，以獲得適當(dāng)大小和/或大小分布的產(chǎn)物一一例如，顆粒大小(直徑)范圍在例如約100nm和約900pm之間，例如，在約150pm和875pm之間，例如，在約250pm和約850pm之間。15所述包含碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉的(產(chǎn)物)組合物可以具有這樣的顆粒大小(直徑)和/或顆粒大小(直徑)分布，即，其與初級(jí)混合物或者干混合枸櫞酸和氧化鎂步驟的產(chǎn)物的顆粒大小或顆粒大小分布相一致。所述包含碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉的(產(chǎn)物)組合物可以具有這樣的顆粒大小(直徑)分布，即，其中大于85%，例如大于90%，例如大于92%的顆20粒具有約100^im和約卯0^n之間的顆粒大小(直徑)，例如，在約150pm和875nm之間，例如，在約25(Him和約850pm之間。所述包含碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉的(產(chǎn)物)組合物可以具有這樣的顆粒大小(裒徑)分布，艮口，其中低于5%，例如低于2%，例如低于1%的顆粒具有大于約850pm的顆粒大小(直徑)；和/或其中低于5%，例如低于2%，例如低于1%的25顆粒具有小于約250pm的顆粒大小(直徑)。所述包含碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉的(產(chǎn)物)組合物可以具有這樣的顆粒大小(直徑)分布，即，其中低于5%，例如低于2%,例如低于l^的顆粒具有大于約875)im的顆粒大小(直徑)；和/或其中低于5%，例如低于2%,例如低于1%的顆粒具有小于約150pm的顆粒大小(直徑)。所述包含碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉的30(產(chǎn)物)組合物可以具有這樣的顆粒大小(直徑)分布，即，其中低于5%,例如低于2%,例如低于1%的顆粒具有大于約卯0pm的顆粒大小(直徑)；和/或其中低于5%，例如低于2%，例如低于1%的顆粒具有小于約100nm的顆粒大小(直徑)。所述包含碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉的(產(chǎn)物)組合物可以具有例如約100和約900iim之間的顆粒大小(直徑)范圍或5分布，例如，約150|_im和875pm之間，例如，約250^im和約850jam之間。通過將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上并且干燥而形成的產(chǎn)物或組合物可以是具有提高的均勻性的細(xì)粒或顆粒形式。按照本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀的預(yù)混合io細(xì)粒，其具有約100nm和約900pm之間的顆粒大小(直徑)范圍或分布，例如，約150pm和875pm之間，例如，約250(mi和約850|im之間。按照本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供包含包覆在碳酸氫鉀上的一層匹可硫酸鈉的一種或多種細(xì)粒。所述細(xì)?？梢跃哂羞@樣的顆粒大小(直徑)分布，即，其中大于85%，例如大于90%，例如大于92%的顆粒具有約15100pm和約900pm之間的顆粒大小(直徑)，例如，在約150pm和875jam之間，例如，在約250^im和約850^im之間。所述細(xì)?？梢跃哂羞@樣的顆粒大小(直徑)分布，即，其中低于5%，例如低于2%，例如低于1%的顆粒具有大于約850^的顆粒大小(直徑)；和域其中低于5%，例如低于2%，例如低于1%的顆粒具有小于約250pm的顆粒大小(直徑)。20所述細(xì)?？梢跃哂羞@樣的顆粒大小(直徑)分布，即，其中低于5%，例如低于2%，例如低于1%的顆粒具有大于約875的顆粒大小(直徑)；和域其中低于5%，例如低于2%，例如低于1%的顆粒具有小于約150,的顆粒大小(直徑)。所述細(xì)?？梢跃哂羞@樣的顆粒大小(直徑)分布，艮口，其中低于5%，例如低于2%，例如低于1%的顆粒具有大于約卯0^1125的顆粒大小(直徑)；和/或其中低于5%,例如低于2%，例如低于1%的顆粒具有小于約100nm的顆粒大小(直徑)。所述細(xì)?？梢跃哂欣缂s100(am和約900pm的顆粒大小(直徑)范圍，例如，約150pm和875pm之間，例如，約250pm和約850pm之間。通過本發(fā)明方法生產(chǎn)的預(yù)混合細(xì)?？梢跃哂芯鶆虻钠タ闪蛩徕c(mg30劑量)的含量，其有助于最終產(chǎn)物的均勻性。本發(fā)明可以提供一種中間組合物或預(yù)混合物，其包含碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉，以細(xì)粒的劑型，其具有匹可硫酸鈉(mg劑量)的均勻的特定含量，和在約10(Vm和約卯0pm之間的顆粒大小(直徑)范圍，例如在約150lim和875pm之間，例如在約250^im和約850pm之間，所述特定的含量與最終產(chǎn)物細(xì)?；蛩幬锝M合物5的均勻性相一致(參見上文)。應(yīng)該理解，只是為了簡潔，本文的處理步驟可以叫作步驟a)，b)，e)等；關(guān)于步驟的順序不存在明確的或暗指的要求。因此，例如，步驟a)過程可以在步驟b)之前、之后或者基本上與步驟b)同時(shí)完成。io發(fā)明詳述所述產(chǎn)品PICOLAXTM是六種原材料的物理混合物；這些原材料為枸櫞酸(無水)、輕質(zhì)氧化鎂、碳酸氫鉀(KHC03)、匹可硫酸鈉、糖精鈉和甜橙香精。在制備PICOLAXTM的已知的方法的第一步驟中，如上文所討論的那15樣，首先生產(chǎn)包含氧化鎂和枸櫞酸的"初級(jí)混合物"。計(jì)算額外的氧化鎂("過量")，作為給料的部分以補(bǔ)償在混合過程中的損失。在第二步驟中，將碳酸氫鉀、匹可硫酸鈉和水混合或者攪拌，以產(chǎn)生"預(yù)混合物"。然后干燥預(yù)混合的顆粒。在第三步驟中，將調(diào)味劑成分，甜橙香精和糖精鈉與預(yù)混合物和初級(jí)混合物混合在一起。20按照本發(fā)明，在一些方面，所述方法也需要幾個(gè)步驟。初級(jí)混合在現(xiàn)有技術(shù)方法中，顯然由于枸櫞酸和氧化鎂顆粒之間的低結(jié)合特性或附聚特性，在顆粒大小和分布方面發(fā)現(xiàn)不一致性發(fā)生。所應(yīng)用的現(xiàn)有技25術(shù)裝置，其典型地是翻滾混合器或行星式干混合器，似乎促進(jìn)這兩種成分的分離，和細(xì)粉形式的原材料例如氧化鎂的損失。使用已知的方法，需要基于常規(guī)基礎(chǔ)以典型地高于10%的量加入多余的氧化鎂("過量")來補(bǔ)償損失，這隨著更長的周期和生產(chǎn)的更多鼂而導(dǎo)致經(jīng)濟(jì)損失。另外，必需更長的生產(chǎn)時(shí)間，并且在攪拌過程中可能產(chǎn)生對(duì)健康有害量的MgO灰塵。30現(xiàn)有技術(shù)方法可能導(dǎo)致清潔困難，和/或產(chǎn)品細(xì)粒/顆粒大小和分布的差的控制。本發(fā)明的一個(gè)階段或步驟包括干混合枸櫞酸(CA)和氧化鎂，以產(chǎn)生"初級(jí)混合物"。與現(xiàn)有方法不同，通過使用例如多維混合器或三維混合器將枸櫞酸和氧化鎂混合而獲得附聚更好的混合物。過量顯著較少。三維5混合器是已知的，并且可以從例如美國的UvalLablnc.獲得。攪拌的容器用三維運(yùn)動(dòng)來移動(dòng)(已知為PaulSchatz原理)，所述三維運(yùn)動(dòng)結(jié)合8字形運(yùn)動(dòng)和旋轉(zhuǎn)，使得在混合器內(nèi)部的物質(zhì)以有節(jié)奏的、有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)而移動(dòng)。這種運(yùn)動(dòng)可以將不同重量、大小和流動(dòng)特性的粉末和顆粒混合。在不存在葉片下，多維混合器使用強(qiáng)物理力來混合物質(zhì)，而不是使用io機(jī)械攪動(dòng)混合器(如在行星式干燥攪拌器中)。這可以減少由攪拌器葉片或槳與攪拌容器側(cè)壁之間的摩擦力引起的顆粒損壞(和不均勻的顆粒大小)。它還減少來自顆粒損壞的灰塵(據(jù)信其影響最終產(chǎn)物的均勻性)，和/或粘到攪拌容器內(nèi)壁上的灰塵。此外，由于只存在光滑的內(nèi)部表面需要清潔(沒有攪動(dòng)攪拌器需要清潔)，所以清潔要容易得多。15多維混合器或三維混合器的使用伴隨對(duì)操作參數(shù)，諸如旋轉(zhuǎn)速度、攪拌時(shí)間和物質(zhì)加入頻率的適當(dāng)調(diào)整。因此，新的方法去除或者顯著減少了現(xiàn)有方法中遇到的問題。預(yù)混合20在現(xiàn)有方法的第二步驟中，當(dāng)生產(chǎn)預(yù)混合物時(shí)，將匹可硫酸鈉與碳酸氫鉀濕混合。在濕混合過程中，一部分碳酸氫鉀溶解，并且部分被攪動(dòng)攪拌器粉碎；這些作用導(dǎo)致干燥后在預(yù)混合物中存在過量的碳酸氫鉀的細(xì)碎粉末。據(jù)信產(chǎn)品均勻性的損失由這引起，原因在于過大的顆?；蚣?xì)粒包含過少的匹可硫酸鈉，而干混合物的過細(xì)的顆粒或細(xì)粒包含過多的匹可硫酸25鈉；據(jù)信這些極端影響產(chǎn)品的均勻性。已知的方法還需要將濕混合物干燥顯著長的時(shí)間。已知方法還需要一些手工步驟，具有伴隨而來的對(duì)產(chǎn)品污染的危險(xiǎn)和增加對(duì)操作者安全的擔(dān)心。按照本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)方面，所述方法包括將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上；并且干燥匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀的步驟。30這種混合過程可以視作類似于包衣過程?；旌?包衣過程可以使用自動(dòng)翻滾包衣機(jī)進(jìn)行，例如，適當(dāng)調(diào)整控制包衣水平的操作參數(shù)。因此，匹可硫酸鈉溶液(例如，水溶液)可以噴霧到碳酸氫鉀上；并且所述匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀(即，包衣的預(yù)混合物細(xì)粒)可以在同一設(shè)備中干燥。這可以導(dǎo)致顯著減少的生產(chǎn)時(shí)間；例如，匹可硫酸鈉和碳酸氫5鉀的"預(yù)混合物"可以在大約3個(gè)小時(shí)內(nèi)生產(chǎn)而不是使用現(xiàn)有方法的大約15-24個(gè)小時(shí)。此外，本申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)在產(chǎn)物顆粒的不均勻性上可以存在顯著的減少，如下述。匹可硫酸鈉溶液可以非常均勻地噴霧到KHC03細(xì)粒的表面，并且在施用(例如，噴霧)之后立即干燥，并且可以減少細(xì)碎粉末的量。例io如，細(xì)粒不大可能通過例如在包衣類型的生產(chǎn)中對(duì)顆粒/細(xì)粒的粉碎而減少。此外，由于包衣的細(xì)?？梢粤⒓锤稍锘蛘呋旧狭⒓锤稍铮?，使用暖空氣千燥，細(xì)碎的粉末和灰塵可以顯著地減少。隨后，本發(fā)明的方法可以包括將糖精鈉、甜橙香精、部分初級(jí)混合物和預(yù)混合物混合，隨后結(jié)合余量的初級(jí)混合物(并且混合)，以提供最終15均勻的散裝產(chǎn)品。因此，本公開的發(fā)明可以提供混合過程的一步、兩步或多步的顯著改進(jìn)。它可以提供更有效的生產(chǎn)，提高質(zhì)量和再現(xiàn)性(例如，活性物質(zhì)的均勻性)。它可以提供減少污染危險(xiǎn)和/或原料損失，和/或更少的手工操作的方法。它可以提供導(dǎo)致生產(chǎn)時(shí)間顯著減少的方法。20按照本發(fā)明的方法可以提高初級(jí)混合物和預(yù)混合物混合步驟的中間產(chǎn)物的均勻性，以及最終產(chǎn)物的均勻性。現(xiàn)在參考下述實(shí)例描述本發(fā)明。實(shí)施例l一方法25將碳酸氫鉀在具有250^n和600^n篩孔大小的濾網(wǎng)上篩分。稱重純化水，并且將匹可硫酸鈉溶解在水中形成匹可硫酸鈉溶液，用于預(yù)混合步驟。通過使用翻滾式包衣機(jī)(這樣的包衣機(jī)是本領(lǐng)域內(nèi)公知的)，將匹可硫酸鈉溶液和碳酸氫鉀形成細(xì)粒。將碳酸氯鉀細(xì)粒填充到包衣機(jī)中，并且在包衣機(jī)運(yùn)作過程中，將確定量的匹可硫酸鈉溶液噴霧到所述細(xì)粒的表30面。然后通過暖空氣干燥包衣的顆粒。包衣處理之后，獲得干燥的結(jié)合匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀的預(yù)混合細(xì)粒。通過使用三維干燥混合器，將氧化鎂和枸櫞酸混合，形成初級(jí)混合物細(xì)粒。將枸櫞酸填充到混合器中，并加入輕質(zhì)氧化鎂。通過常規(guī)操作方法將混合器中的物質(zhì)混合。5將甜橙香精和糖精鈉與預(yù)混合物和已知量的初級(jí)混合物一起混合，以形成調(diào)味劑混合物。然后將調(diào)味劑混合物與余量的初級(jí)混合物組合并且混合。使用本領(lǐng)域已知的方法,將組合的最終混合物粉末填充到箔型小袋中，并且包裝到紙板盒中。注意，根據(jù)需要的產(chǎn)物的量，技能人員易于理解所需要用的(例如，10在較大規(guī)模的生產(chǎn)過程中)反應(yīng)物的量。實(shí)施例2—制劑下述制劑通過上述方法制備。每一箔型小袋包含下列成分。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>15*天然噴霧干燥的甜橙香精，其包含丁基化的羥基苯甲醚權(quán)利要求1.一種制備藥物組合物的方法，所述藥物組合物包含枸櫞酸、氧化鎂、碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉以及任選的糖精鈉和/或甜橙香精的均勻的或基本上均勻的混合物，所述方法包括將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上；并干燥匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀的步驟。2.—種制備包括碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉的組合物的方法，所述方法包括將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上；并干燥匹可10硫酸鈉和碳酸氫鉀的步驟。3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中所述碳酸氫鉀具有約100pm和約900^im之間的顆粒大小(直徑)范圍。4.按照權(quán)利要求l,2或3的方法，其中所述碳酸氫鉀在將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上之前被預(yù)加熱。5.按照任一前述權(quán)利要求的方法，其中所述匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀在30°-100。C之間的溫度干燥。6.按照任一前述權(quán)利要求的方法，其中所述干燥是在施用(例如，噴霧)過程中，和/或施用(例如，噴霧)之后立即或者基本上立即進(jìn)行的。7.按照任一前述權(quán)利要求的方法，其中存在匹可硫酸鈉溶液的兩次或多次施用，匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀在每次施用過程中或在每次施用后立即或者基本上立即進(jìn)行于燥。8.按照任一前述權(quán)利要求的方法，其中通過將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上并且干燥而形成的產(chǎn)品或組合物是細(xì)?；?5顆粒的形式。9.按照權(quán)利要求8的方法，其中所述細(xì)粒或顆粒具有這樣的顆粒大小(直徑)分布，即，其中大于85%的顆粒具有約100^m和約9Q0|im之間的顆粒大小(直徑)。10.按照權(quán)利要求8或9的方法，其中所述細(xì)粒或顆粒具有這樣的顆30粒大小(直徑)分布，即，其中低于5%的顆粒具有大于約卯0iam的顆粒大小(直徑)；和域其中低于5%的顆粒具有小于約100nm的顆粒大小(直徑)。11.按照任一前述權(quán)利要求的方法，其中所述匹可硫酸鈉是在水溶液中。512.—種包含碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉的組合物，其通過按照權(quán)利要求2到11中任一項(xiàng)的方法制成。13.—種包含匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀的細(xì)粒的組合物，其具有在約1001^n和約900pm之間的顆粒大小(直徑)范圍或分布。14.一種或多種細(xì)粒，其包含包覆在碳酸氫鉀上的一層匹可硫酸鈉。15.按照權(quán)利要求14的細(xì)粒，其具有這樣的顆粒大小(直徑)分布，艮卩，其中大于85%的顆粒具有約100nm和約900pm之間的顆粒大小(直徑)。16.按照權(quán)利要求14或15的細(xì)粒，其具有這樣的顆粒大小(直徑)分布，即，其中低于5^的顆粒具有大于約900pm的顆粒大小(直徑)；15和/或其中低于5%的顆粒具有小于約100,的顆粒大小(直徑)。17.—種制備藥物組合物的方法，所述藥物組合物包含枸櫞酸、氧化鎂、碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉以及任選的糖精鈉和/或甜橙香精的均勻的或基本上均勻的混合物，所述方法包括使用一種裝置干混合枸櫞酸和氧化鎂的步驟，所述裝置用于將具有顯著不同密度的化合物形成均勻的混合物。2018.—種制備包含枸櫞酸和氧化鎂的組合物的方法，其包括使用一種裝置干混合枸櫞酸和氧化鎂的步驟，所述裝置用于將具有顯著不同密度的化合物形成均勻的混合物。19.按照權(quán)利要求17或權(quán)利要求18的方法，其中所述用于將具有顯著不同密度的化合物形成均勻的混合物的裝置是多維混合器或三維混合25器。20.按照權(quán)利要求17，18或19的方法，其中所述裝置增強(qiáng)枸櫞酸和氧化鎂之間的附聚過程。21.按照權(quán)利要求17到20中任一項(xiàng)的方法，其中所述枸櫞酸在加入氧化鎂之前以單批次上樣到所述用于將具有顯著不同密度的化合物形成30均勻的或基本上均勻的混合物的裝置中。22.按照權(quán)利要求21的方法，其中所述氧化鎂分批次加入到單批次的枸櫞酸中，在加入各批次氧化鎂之間進(jìn)行混合。23.按照權(quán)利要求17-22的方法，其中所述枸櫞酸具有約100nm和約900pm之間的顆粒大小(直徑)范圍。24.—種包含細(xì)粒的組合物，所述細(xì)粒為枸櫞酸和氧化鎂的附聚顆粒。25.按照權(quán)利要求24的組合物，其中所述細(xì)粒具有約100jim和約卯0lim之間的顆粒大小(直徑)范圍。26.按照權(quán)利要求24或25任一項(xiàng)的組合物，其中所述細(xì)粒具有這樣io的顆粒大小(直徑)分布，即，其中大于85%的顆粒具有約100pm和約900(im之間的顆粒大小(直徑)。27.按照權(quán)利要求24到26中任一項(xiàng)的組合物，其中所述細(xì)粒具有這樣的顆粒大小(直徑)分布，即，其中低于5%的顆粒具有大于約900,的顆粒大小(直徑)；和/或其中低于5%的顆粒具有小于約100)im的顆粒15大小(直徑)。28.—種包含枸櫞酸和氧化鎂的組合物，其通過按照權(quán)利要求18到23中任一項(xiàng)的方法制成。29.—種制備藥物組合物的方法，所述藥物組合物包含枸櫞酸、氧化鎂、碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉以及任選地糖精鈉和/或甜橙香精的均勻的或20基本上均勻的混合物，所述方法包括a)干混合枸櫞酸和氧化鎂；b)將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上；并且干燥所述的匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀；和c)將至少部分步驟a)的產(chǎn)物與至少部分步驟b)的產(chǎn)物混合，并且25任選地，與糖精鈉和/或甜橙香精混合。30.按照權(quán)利要求29的方法，其中步驟(a)包括按照權(quán)利要求18，23中任一項(xiàng)的方法。31.按照權(quán)利要求29或權(quán)利要求30的方法，其中步驟(b)包括按照權(quán)利要求3到11中任一項(xiàng)的方法。3032.—種按照權(quán)利要求29到31中任一項(xiàng)的制備藥物組合物的方法，所述方法還包括步驟d):將步驟e)的產(chǎn)物與另外量的通過干混合枸櫞酸和氧化鎂形成的混合物；和/或與通過將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上并且干燥所述匹可硫酸鈉和碳酸氫鉀而制成的產(chǎn)物相混合。33.按照權(quán)利要求32的方法，其中所述另外量的枸櫞酸和氧化鎂的混合物包括步驟(a)的產(chǎn)物的一些或全部和/或通過按照權(quán)利要求18到23中任一項(xiàng)的方法制成。34.按照權(quán)利要求32或33的方法，其中所述通過將匹可硫酸鈉溶液施用到(例如，噴霧到)碳酸氫鉀上并且干燥而制成的另外量的產(chǎn)物包括10步驟(b)的產(chǎn)物的一些或全部和/或通過按照權(quán)利要求3到11中任一項(xiàng)的方法制成。35.—種藥物組合物，其包含枸櫞酸、氧化鎂、碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉、以及任選的糖精鈉和/或甜橙香精的均勻的或基本上均勻的混合物。36.按照權(quán)利要求35的藥物組合物，其中所述細(xì)粒具有約100pm和15約900pm之間的顆粒大小(直徑)范圍。37.按照權(quán)利要求35或權(quán)利要求36的藥物組合物，其中所述細(xì)粒具有平均值在約0.0559重量％和0.068重量％之間的匹可硫酸鈉含量的均勻性。38.—種藥物組合物，其通過或者可以通過按照權(quán)利要求29到34中20任一項(xiàng)的方法獲得。39.按照權(quán)利要求35，36,37或38中任一項(xiàng)的藥物組合物，其用作瀉藥。40.按照權(quán)利要求24的組合物，其中所述細(xì)粒包含包覆在枸櫞酸上的氧化鎂。41.—種方法，其基本上如前文參考一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例所述。全文摘要一種制備藥物組合物的方法，所述藥物組合物包含枸櫞酸、氧化鎂、碳酸氫鉀和匹可硫酸鈉以及任選的糖精鈉和/或甜橙香精的均勻的或基本上均勻的混合物；產(chǎn)品及其應(yīng)用。文檔編號(hào)A61K47/04GK101406457SQ20071018602公開日2009年4月15日申請(qǐng)日期2007年11月9日優(yōu)先權(quán)日2007年10月12日發(fā)明者刁鐵軍,徐海軍申請(qǐng)人:輝凌國際制藥(瑞士)有限公司