專利名稱：：用帕潘立酮對(duì)具有降低的肝功能的精神病患者的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用帕潘立酮對(duì)患有肝損傷的患者進(jìn)行治療。技術(shù)背景精神病患糊常都有可導(dǎo)致肝損傷的病癥(comorbidconsditions)。因此，要治療會(huì)潛在弓(起肝功損傷病癥的患者，非常需要^t^f頓在肝中代謝程度低的藥物來(lái)治療這些患者的精神疾病。劍門發(fā)現(xiàn)，帕潘立酮，其藥學(xué)可接受的酸加成鹽，對(duì)映異構(gòu)體形式和酯在肝臟中都沒(méi)有明顯的代謝，特別可用于治療有肝功能損傷的精神病患者。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案是提供一種用于治療患有肝損傷或有患肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的精神病患者的方法，包括對(duì)需要治療的精神病患者施用治療有效量的帕潘立酮、其藥學(xué)可接受的,喊鹽、對(duì)映異構(gòu)體形式和酯。本發(fā)明的所述目的和其它目的及本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)均可以從本申請(qǐng)的描述中得到理解。精神病患者可能存在的許多病癥也會(huì)弓胞精神病患者的肝損傷，如威爾遜氏病、酒精中毒、病毒性肝炎(例如乙翻干炎、丙型腺病毒肝炎、EpsteinBan病毒、細(xì)胞巨化病毒和病毒性出血性發(fā)燒)、藥物中毒、肝細(xì)胞癌或轉(zhuǎn)移癌、各禾中物質(zhì)弓胞的中毒、{柳違禁藥物(包括Ecstacy和可卡因)、Reyes'綜合征、Budd-Chiari綜合征、靜脈閉塞癥和自體免疫肝病。懷疑有肝損傷的精神病患者可能M31檢查他們的治療記錄、病史、皿或?qū)嶒?yàn)室檢查而確認(rèn)。治療精神病患者的醫(yī)師和護(hù)士應(yīng)當(dāng)對(duì)損傷的肝功能的癥狀和檢驗(yàn)方溜艮熟悉。例如，存在這些癥狀如黃疸、朱砂掌、腦7jC腫等的患者，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步檢查肝損傷情況。對(duì)顯示有血小板^K膽紅素升高、低的作鵬堿酯酶、乳離升高、肌酸酐升高等的實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步進(jìn)行研究。確定是否有肝功能損傷的的適當(dāng)技術(shù)已是公知的技術(shù)。通常地要進(jìn)行一組實(shí)驗(yàn)，例如測(cè)定轉(zhuǎn)氨酶(如天冬氨酸氨雜移酶、丙氨酸氨雜移酶等)和，谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、丙型肝炎血清學(xué)、乙型肝炎血清學(xué)、甲型肝炎血清學(xué)、血漿銅藍(lán)蛋白、血清蛋白電泳、肝聲像圖凝血素時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)CBC和血清白蛋白。肝損傷患者是那些本領(lǐng)域普通技術(shù)人員如醫(yī)師通過(guò)檢測(cè)或診斷確定的肝功能受損的患者，這些患者需要監(jiān)年則干臟狀況和/^用藥中進(jìn)行照顧以避免有害事件發(fā)生(例如，對(duì)正常代謝和/或藥物清除的進(jìn)一步損傷或失敗)。包括其藥學(xué)可接受的酸加成鹽、對(duì)映異構(gòu)體形式和酯的帕潘立酮可為本發(fā)明的實(shí)施而進(jìn)行施用。帕潘立酮在美國(guó)專利5158952中詳細(xì)描述，該文iWa參考在此弓l入。帕潘立酮的酯在美國(guó)專利5254556中詳細(xì)描述，該文過(guò)參考形式在此引入。帕潘立酮的酯類包括辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸或十六烷酸(棕櫚酸)。當(dāng)前的帕潘立酮的酯是帕潘立酮棕櫚酸酯。帕潘立酮可以與藥用賦形劑配制成如美國(guó)專利5158952中有詳細(xì)描述的各種劑型。帕潘立酮在本發(fā)明中的一個(gè)實(shí)施方案中是以口服劑型提供。合適的口服劑型包括但不限于片劑、丸劑、快速溶解齊趣、控制釋放或延長(zhǎng)釋放劑型。目前雌的是延長(zhǎng)釋放OROS口月艮劑型，如在美國(guó)專利2004092534、200508132和2005232995中詳細(xì)描述的齊U型，這些文fWl參考在此弓l入。巾白潘立酮棕櫚酸酯也可以與藥用齊鵬制成如在美國(guó)專利5254556中有詳細(xì)描述的各種劑型。當(dāng)前t^的是將帕潘立酮棕4萄酸酯置于儲(chǔ)庫(kù)中。合適的7jC性儲(chǔ)庫(kù)制劑在美國(guó)專利6077843、6320048和6555544有詳細(xì)描述。這里使用的術(shù)語(yǔ)"精神病患者"指的是成為治療或i微在美國(guó)心理學(xué)協(xié)會(huì)(APA)診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(DSMIV)中認(rèn)定為"精神障礙"和"精神疾病"的目標(biāo)的人。那些本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會(huì)知道帕潘立酮及其鹽，對(duì)映異構(gòu)體形式和酯可以^fU哌利酮的公知應(yīng)用一樣施用于精神病患者。這些精神疾病包括但不限于精神分裂癥、雙相性精神障礙或其它表現(xiàn)為精神病、攻擊性行為、焦慮或抑郁的疾病狀態(tài)。精神分裂癥指的是在DSM-IV-TR的例如分類295.虹中，特征為精神分裂、分裂情感性病癥和精神分裂癥樣病癥的病癥。雙相性精神障礙指的是特征為在例如DSM-IV-TR的分類296.xx中的雙相性精神障礙癥狀，包括I型和n型雙相性精神障礙。DSM-IV-TR由美國(guó)精神病學(xué)協(xié)^(AmericanPsychiatricAssociation)的命名禾口統(tǒng)i十專責(zé)小纟且(TaskForceonNomenclatureandStatistics)制定的，在診斷分處給出了清楚的描述。病理性心理病癥，其屬于精神病或與精神病特征有關(guān)，包括但不限于以下在DSM-IV-TR.DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,校訂版，第3版(1994)中所表征的疾病。括號(hào)里的數(shù)字指的是DSM-IV-TR分類。本令頁(yè)J^^術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到病理性心理病癥有多種可選擇的^^名學(xué)、疾病分類學(xué)和分類系統(tǒng)，這些系統(tǒng)會(huì)隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步而it展?？梢灾委煹牟±硇孕睦聿“Y包括但不P艮于輕度神會(huì)撥育遲緩(317)、中度神經(jīng)發(fā)育遲緩(318.0)、離神經(jīng)發(fā)育遲緩(318.1)、極離神經(jīng)發(fā)育超勤318.2)、未指定嚴(yán)重禾號(hào)的神經(jīng)發(fā)育遲緩(319)、孤獨(dú)癥(299.00)、Rett's病(299.80)、兒童崩解癥(ChildhoodDisintegrativeDisorders)(299.10)、Asperger障礙(Asperger,sDisorder)(299.80)、非特定性(NototherwiseSpec迅ed)全身性發(fā)育遲緩(299.80)、結(jié)合型注意力缺Pg/多動(dòng)癥(314.01)、注意力缺失突出型注意力缺^/多動(dòng)癥(314.00)、活動(dòng)過(guò)掛沖動(dòng)突出型注意力缺,多動(dòng)癥(314.01)、注意力缺,多動(dòng)癥NOS(314.9)、行為紊亂(兒童期發(fā)病型和青少年期發(fā)病型312.8)、對(duì)立誠(chéng)性障礙(OppositionalDefiantDisorder)(313.81)、非特定性破沐性行為障礙(312.9)、孤獨(dú)攻擊型行為紊亂(312.00)、未分化型(312.90)、圖雷特精神障礙(307.23)、慢性運(yùn)動(dòng)或發(fā)聲抽動(dòng)障礙(307.22)、短暫性抽動(dòng)障礙(307.21)、抽動(dòng)障礙NOS(307.20)、酒精中毒性譫妄(291.0)、酒精脫癮性譫妄(291.0)、酒精引起的持久性癡呆(291.2)、酒精弓胞的帶有^i的衞申障礙(291.5)、酒精弓胞的帶有幻覺(jué)的樹(shù)種郭尋(291.3)、安非他命^l似作用的擬交感神經(jīng)藥物中毒(292.89)、安非他命^^似作用的擬交感神經(jīng)藥物性譫妄(292.81)、安非他命或類似作用的擬交感神經(jīng)藥物誘導(dǎo)的帶有妄想的精神病(292.11)、安非他命或類似作用的擬交感神經(jīng)藥物誘導(dǎo)的帶有幻覺(jué)的精神病(292.12)、大麻誘導(dǎo)的帶有妄想的精神病(292.11)、大麻誘導(dǎo)的帶有幻覺(jué)的精神病(292.12)、可卡因中毒(292.89)、可卡因中毒性譫妄(292.81)、可卡因誘導(dǎo)的帶有^i的衞申病(292.11)、可卡因誘導(dǎo)的帶有幻覺(jué)的精神病(292.12)、^Q劑中毒(292.89)、致幻劑中毒性譫妄(292.81)、！^〕劑誘導(dǎo)的帶有^1的精神病(292.11)、致幻劑誘導(dǎo)的帶有妄想的精神病(292.12)、致幻劑誘導(dǎo)的情感障礙(292.84)、iCiO劑誘導(dǎo)的焦慮障礙(292.89)、非特定性與i^]劑有關(guān)的疾病(292.9)、卩1A劑中毒(292.89)、卩1A劑中毒性譫妄(292.81)、n!A劑誘導(dǎo)的持久性癡呆(292.82)、吸入劑誘導(dǎo)的帶有妄想的精神病(292.11)、吸入劑誘導(dǎo)的帶有幻覺(jué)的精神病(292.12)、吸入劑誘導(dǎo)的情感障礙(292.89)、卩1A劑誘導(dǎo)的焦慮障礙(292.89)、非特定性的與吸入劑有關(guān)的疾病(292.9)、阿片中毒性譫妄(292.81)、阿片誘導(dǎo)的帶有^i的樹(shù)申病(292.11)、阿片中毒性譫妄(292.81)、阿片誘導(dǎo)的帶有幻覺(jué)的精神病(292.12)、阿片誘導(dǎo)的情感障礙(292.84)、苯環(huán)利定(PCP)^^似作用的芳斷己胺中毒(292.89)、棘利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己胺中毒性譫妄(292.81)、苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳新己胺誘導(dǎo)的帶有努雖的衞申病(292.11)、苯環(huán)利定(PCP)^^似作用的芳餅己胺誘導(dǎo)的帶有幻覺(jué)的樹(shù)申病(292.12)、棘禾啶(PCP)或類似作用的芳,己胺情感障礙(292.84)、苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳,己胺誘導(dǎo)的焦慮障礙(292.89)、非特定性的苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己胺有關(guān)的疾病(292.9)、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥中毒(292.89)、鎮(zhèn)靜劑、刻民藥或抗焦慮藥中毒性譫妄(292.81)、鎮(zhèn)靜劑、刻民藥或抗焦慮藥脫癮性譫妄(292.81)、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘導(dǎo)的持久性癡呆(292.82)、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘導(dǎo)的帶有妄想的精神病(292.11)、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘導(dǎo)的帶有幻覺(jué)的精神病(292.12)、鎮(zhèn)靜劑、刻民藥或抗焦慮藥誘導(dǎo)的情感障礙(292.84)、鎮(zhèn)靜抓刻民藥或抗焦慮藥誘導(dǎo)的焦慮障礙(292.89)、其它(或未知)物質(zhì)中毒(292.89)、其它(或未知)物質(zhì)誘導(dǎo)的譫妄(292.81)、其它(^知)物質(zhì)誘導(dǎo)的持久性癡呆(292.82)、其它(或未知)物質(zhì)誘導(dǎo)的帶有妄想的精神病(292.11)、其它(或未知)物質(zhì)誘導(dǎo)的帶有幻覺(jué)的精神病(292.12)、其它(^*知)物質(zhì)誘導(dǎo)的情感障礙(292.84)、其它(或未知)物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮障礙(292.89)、非特定性的其它(或未知)物質(zhì)有關(guān)的疾病(292.9)、強(qiáng)迫性障礙(300.3)、倉(cāng)怖后應(yīng)激障礙(309.81)、廣泛性焦慮癥(300.02)、非特定性的焦慮癥(300.00)、身體變形性精神障礙(300.7)、病疑癥(或疑病性神經(jīng)癥)(300.7)、軀體化障礙(300.81)、未分化的軀體形式障礙(300.81)、非特定性的軀體形式障礙(300.81)、間歇性暴發(fā)性精神障礙(312.34)、偷竊狂(312.32)、病理性嗜賭(312.31)、縱火狂(312.33)、拔毛癖(312.39)、和沖動(dòng)控制障礙NOS(312.30)、妄想型精神分裂癥(295.30)、錯(cuò)舌L型精神分裂癥(295.10)、緊張型精神分裂癥(295.20)、未分4極精神分裂癥(295.90)、殘留型精神分裂癥(295.60)、精神分裂癥樣障礙(295.40)、分裂情感性障礙(295.70)、^i性障礙(297.1)、短時(shí)精神障礙(298.8)、分享性精神障礙(297.3)、帶有^i的由一般醫(yī)療割牛弓胞的精神障礙(293.81)、帶有幻覺(jué)的由一般醫(yī)療劍牛引起的精神障礙(293.82)、非特定性的精神障礙(298.9)、無(wú)精神病特征的單次劇烈發(fā)作的嚴(yán)重抑郁癥(296.23)、無(wú)精神病特征的劇烈復(fù)發(fā)的嚴(yán)重抑郁癥(296.33)、無(wú)精神病特征的混合,重的雙相性精神障礙(296.63)、有精神病特征的混合型嚴(yán)重的雙相性精神障礙(296.64)、無(wú)精神病特征的躁狂型的嚴(yán)重的雙相性精神障礙(296.43)、有精神病特征的躁狂型的嚴(yán)重的雙相性精神障礙(296.44)、無(wú)精神病特征的抑郁型的嚴(yán)重的雙相性精神障礙(296.53)、有精神病特征的抑郁型的嚴(yán)重的雙相性精神障礙(296.54)、n型雙相性精神障礙(296.89)、非特定性的雙相性精神障礙(296.80)、偏鵬人格障礙(301.0)、精神分裂樣人格障礙(301.20)、精神分人格障礙(301.22)、反社會(huì)型人格障礙(301.7)、和邊緣性人格障礙(301.83)。這里4頓的術(shù)語(yǔ)"治療有玄^i"指的是活性化合物或藥齊lJ引起人生物學(xué)或藥物學(xué)響應(yīng)的由研究者、醫(yī)生或其它臨床工作者確定的量，包括減輕正在治療的疾病或障礙的癥狀的量。在疾病治療領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員能夠輕易地確定帕潘立酮治療上述疾病的有效量。通常考慮，有爐大約是0.01mg/kg-2m^g體重。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，優(yōu)選帕潘立酮對(duì)患者口服給藥每天一次。這樣的給予患者的劑型釋放的化合物的mg量為從0.25至IJ大約20mg(如0.25mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、llmg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg禾卩20mg)每口月艮劑型。以下非限定性實(shí)施例將進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例1目的為研究在會(huì)舒單劑量1mg口服劑量的14C帕潘立酮后，巾白潘立酮的代謝途徑，及帕潘立酮和其代謝產(chǎn)物在健康^A體內(nèi)(CYP2D6代謝不足者和代謝皿者)的排泄。另外，為了評(píng)價(jià)帕潘立酮的安全性和耐受性，以及基因型(CYP2D6、CYP3A4、CYP3A5、UGT1A1和UGT1A6)與暴露給帕潘立酮和其代謝產(chǎn)物之間的關(guān)系。方法單中心，單劑量，在健康男性(CPY2D6表5鵬的3名M^代謝者和3名不足代謝者)體內(nèi)的帕潘立酮的吸收、代謝和排泄(AME)公開(kāi)豐^5開(kāi)究。合格研究受試者允許給藥前一天晚上iSA研究中心，并在給藥后在中心呆上168個(gè)小時(shí)(如果需要，自長(zhǎng)，最多到14天)。^h^i式者接受MC帕潘立酮單一口服劑量，總方謝量低于1000^iSv(16pCi)。用于分析血漿藥物代謝曲線的血,石開(kāi)究給藥前和給藥0.5、1、1.5、3、6、12、16、36、48、72、96、120、144及168小時(shí)后快速提取。在給藥后2、4、8和24小時(shí)后得到血樣以測(cè)定全血中的14C。在給藥后2、4、8和24小時(shí)后得到血樣以觀!l定血清甲TO呆小素(cretinine)。給藥前和給藥后(M、4-8、8-12、12-16、16-24、24-36、3648、48-72、96-120、120-144和144-168小時(shí)后'[^I收集尿液。糞便的收集是在給藥前及給藥后的0-168小時(shí)內(nèi)的每次排H^進(jìn)行。對(duì)于緩慢排泄方，性(最近的2個(gè)24-小時(shí)收集尿液，*》總方鄉(xiāng)劑量的2%)離0-168小時(shí)期間糞便樣本小于7個(gè)的受i儲(chǔ)，搟賣進(jìn)行收集尿液和糞便(每24小時(shí))艦168小時(shí)，最大為336小時(shí)(15天)。"C的方鄉(xiāng)性在血漿、尿液和糞便中測(cè)定。在0-24小時(shí)間尿液等分收集，用于分析甲狀腺呆小素。帕潘立酮和利培酮的血漿濃度通過(guò)有效的LC-MS緒方法加以檢測(cè)。血漿和尿液中的14C標(biāo)記部分的方謝性M液體閃爍計(jì)數(shù)加以測(cè)定。對(duì)于所有血漿樣本，帕潘立酮和利培酮的定量分析的低限量值為0.100ng/mL。對(duì)于所有血漿和尿液樣本，"C4白潘立酮的定量分析的低限量值為72dpm/mL(=2.0ng等效mL)。受試者數(shù)量(設(shè)計(jì)和分析用)6名健康男性，基于CYP2D6表現(xiàn)型的3名a^代謝和3名不足代謝者參與研究。5名窮^#，3名過(guò)度代謝和2名不足代謝者，接受140柏潘立酮單一劑量，完成研究(g卩在第8天完成全部評(píng)價(jià))，被認(rèn)為對(duì)于安全性研究(即安全性分析組)以及藥代動(dòng)力學(xué)研究是有價(jià)值的。診斷和入選的主要標(biāo)準(zhǔn)受K^^M康的男性白種人，年齡在40-60歲之間?；谄洳∈?、微、臨床實(shí)驗(yàn)室刑介、和心電圖，受i儲(chǔ)都是健康的。右甲嗎南代謝率>0.345(不足代謝)或〈0.0255(鵬代謝)。體廁旨數(shù)(MBI)(體重[kg]/身高[m2]):在20-28kg/m2之間，包括端點(diǎn)。檢測(cè)產(chǎn)品，齊糧和給藥模式批號(hào)單劑口服0.988mg的"C4白潘立酮，口月艮溶液(最終濃度0.0984mg/mL的水性制劑)。批號(hào)未標(biāo)定的帕潘立酮口服溶液ZR076477EIA031(生產(chǎn)日期2003年4月23日，復(fù)測(cè)日期2004年10月23日)"C4白潘立酮1763(截止日期無(wú))刑介標(biāo)準(zhǔn)藥代動(dòng)力學(xué)血漿帕潘立酮。檢測(cè)"C方謝性和代謝曲線。用無(wú)分隔分析法評(píng)價(jià)"C和帕潘立酮的血漿Q^、W、AUCw、AUC24、AUCo、人z、t1/2tan、CL/F值?；趥€(gè)體尿液排泄數(shù)據(jù)和血清肌酸酐濃度，估算Ae、Ae、%劑量、CLR、CL民24h、和CI々，以及帕潘立酮和CLgfr、帕潘立酮CL必值。尿液中的14C的排泄半衰期同樣基于排泄速率-時(shí)間曲線加以估算。^!i^刑介是基于所有治療中出現(xiàn)的不良事件的發(fā)生率、類型和嚴(yán)重程度進(jìn)行的，并基于從篩查期至樹(shù)臨床實(shí)驗(yàn)室結(jié)果研究結(jié)束的變化、生命指征測(cè)量和血壓心率的狀繊七的改變。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法藥代動(dòng)力學(xué)列出和以圖親示W(wǎng)C和帕潘立酮的血漿濃度及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的i刊介結(jié)果，總結(jié)血漿、尿液和糞便中總方媳性的排泄分析結(jié)果。計(jì)算描述性統(tǒng)計(jì)數(shù)值，包括CYP2D6^J鵬的總結(jié)。安全性總結(jié)有不良事件的受試者數(shù)量。對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)室值的總結(jié)統(tǒng)計(jì)數(shù)值進(jìn)4fi十算。其它安全性個(gè)別列出。用圖表顯示血壓和心^t測(cè)娜的變化。概括結(jié)論人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基繳寺征5名白人，3名過(guò)度代謝者和2名不足代謝者，接受研究藥物并完成研究。年齡跨度是40-63歲(平均51.2歲)，體重跨度為68.7-78.6kg(平均73.38kg)，BM為24-28kg/m2(平均25.5kg/m2)。藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果血漿中的總方，性(TR)和帕潘立酮(UD)的藥代動(dòng)力學(xué)；單劑量口服14C帕潘立酮用藥后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)TR和UD的平均值(SD)的結(jié)果總結(jié)在表A中。表A:1mg"0帕潘立酮單劑影合藥后的14C*祐部分和未改變的帕潘立酮(平均值士SD)的血漿藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>在全部受試者中，在給藥后1.40小時(shí)TR達(dá)到平均血漿峰值濃度(9.54ng-等效/mL)。1.30小時(shí)后UD超U平均血漿峰值濃度(8.85ng/mL)。最終TR和UD半衰期分別在平均15.2小時(shí)和24.9小時(shí)，這個(gè)差異大概是由TR對(duì)比UD的較高的LLOQ弓胞的，TR平均的AUCJI是175ng等效h/mL,UD平均的AUOo值則是187ngh/mL。給藥24小時(shí)后，UD相對(duì)TR在血漿中的百分?jǐn)?shù)為平均97.0%。在CYP2D6，和不足代謝者中未發(fā)現(xiàn)差異。在^^^t和糞便中的排泄單齊懂口服"C-帕潘立酮給藥后7天，91%的月睏的方謝性以14C標(biāo)記部分排泄掉了。累積的TR排泄物在尿中達(dá)到80%(，B)，而糞便中有11%。在尿液中的4c標(biāo)己部分的排泄(按齊糧的％算)在a^代謝者和不足代謝者間沒(méi)有差異。而且在糞便中的"C標(biāo)己部分的排泄在鵬代謝者(13%)和不足代謝者(8%)間沒(méi)有差異。表B:1mg14C帕潘立酮單劑給藥后14C新己部分(平均值士SD)的清除率和尿液參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>安全性結(jié)果接受研究訓(xùn)練的5名勢(shì)式者中的兩名發(fā)生了治療中突發(fā)的不良事件1名受試者出現(xiàn)中度嚴(yán)重的體位性低血壓和暈厥，另一名受試者則出現(xiàn)了輕微的過(guò)敏反應(yīng)(表現(xiàn)為可能緣于過(guò)敏反應(yīng)的眶下腫大，被杯疑與研究藥物有關(guān))和虛弱的癥狀。在沒(méi)有采取治療干預(yù)的情況下，除過(guò)敏反應(yīng)持續(xù)至研棘期，其他不良事件都得以解決。研究過(guò)程未出現(xiàn)死亡、嚴(yán)重不良事件，也沒(méi)有受試者由于不良事件而中斷研究。在實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果中沒(méi)有與臨床相關(guān)的變化。除了在1名受試者中報(bào)告有體位性低血壓的不良事件，在生命指征的測(cè)量中沒(méi)有任何與臨床相關(guān)的變化。結(jié)論未改變的藥物帕潘立酮占血漿中總方鄉(xiāng)性棚艮大部分。血漿中UD對(duì)TR的百分比平均為97%。在CYP2D6，和不足代謝者之間沒(méi)有觀察到帕潘立酮的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異。沒(méi)有觀察到CYP2D6、UGT1A1或UGT1A6對(duì)于TR和UD的血漿暴露的基因型的影響。對(duì)5名麟男性受i錄單齊U量口服lmg14C巾白潘立酮給藥后7天后，91%的量以14C斷己部分AA^液和糞便中排泄掉了。累積的TR排泄物在尿中總計(jì)80%，而糞便中有11%。未變化帕潘立酮在累積尿液排泄物中總計(jì)有59%。大約50%的UDiM3i濾排泄；其t半的UD^!51腎臟的主動(dòng)排出MI呈清除的。以常規(guī)溶液劑單齊糧口服1mg14C帕潘立酮給藥是安全的，會(huì),很好地被健康男性所耐受。實(shí)施例2目的本研究的最主要的研究目的是比較口鵬合藥后，在中度肝損傷的受試者("肝損傷受試者")與正常肝功能("健康受試者")的受試者中，快速釋放(IR)的帕潘立酮的單劑量給藥的藥代動(dòng)力學(xué)。次要目的是證明血漿蛋白對(duì)帕潘立酮對(duì)映體形式的結(jié)合與艦。另外，在肝損傷受i儲(chǔ)和健康受i儲(chǔ)之間，比較了IR帕潘立酮的耐受性和安全性。方法這是單劑量，平行組，公開(kāi)標(biāo)記，單中心，對(duì)IR帕潘立酮的在正常肝功能或中度肝功能損傷受試者中的I期的研究。每組包括10名受試者，根據(jù)年齡、體重、性別和人種按人口統(tǒng)計(jì)學(xué)相配。該研究由一個(gè)最多達(dá)3周的篩查期和一個(gè)公開(kāi)標(biāo)記、單劑量鵬期(1至5天)組成。在第1天，1mg的IR帕潘立酮單劑量口服溶液在至少10小時(shí)后給藥；受試者在B鵬研究藥物后繼續(xù)禁食4小時(shí)。96小時(shí)的跟蹤研究包括采集一系列血和尿的樣品進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析以及安全性、耐受性的評(píng)價(jià)。受試者仍娜蹄贓研究場(chǎng)所內(nèi)72小時(shí)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)采樣，在研究場(chǎng)所期間，進(jìn)射示準(zhǔn)的庫(kù)峻用餐。72小時(shí)采樣后受試者得以釋放，在第5天96小時(shí)的藥f^j力學(xué)采樣前回至U研究場(chǎng)所此后，研究的結(jié)束程序?qū)⒑芸焓┬?。收集用于離析DNA的血樣以做必要的基因分析。彭^數(shù)量(計(jì)劃和分析用)每個(gè)肝功能組計(jì)劃有10名受試者；每組的10名受i^"完成研究并分析藥代動(dòng)力學(xué)和安全性。診斷和Ai^的主要標(biāo)準(zhǔn)該研究在男性和女性，年齡在18-75歲之間，包括端點(diǎn)的受試者中進(jìn)行。一組受試者有中度的肝損傷、有穩(wěn)定的肝臟疾病、在7-9(包括端點(diǎn))的總Child-Pugh評(píng)分、用抗高血壓藥物控制和穩(wěn)定血壓；其它組具有正常的肝功能。檢測(cè)產(chǎn)品、劑量和給藥模式、批號(hào)lmg的IR帕潘立酮(R076477)口服溶液；批號(hào)04C29/F044。治療,時(shí)間這是單劑量的研究。ifj介標(biāo)準(zhǔn)藥代動(dòng)力學(xué)血漿和尿液中帕潘立酮對(duì)映體(+)R078543和(-)R078544的濃度用LC-MS/MS方法測(cè)定。帕潘立酮的濃度以對(duì)映^^度之和進(jìn)fiH十算。另外，血清和尿液中的肌酸酐的濃度a5i計(jì)算CL^而確定。測(cè)定2個(gè)帕潘立酮對(duì)映體的蛋白結(jié)合及未結(jié)合部分。帕潘立酮未結(jié)合部分M:計(jì)算得到?；趯?shí)際藥代動(dòng)力學(xué)采取血樣時(shí)間和實(shí)際的尿液收集期間，測(cè)定以下帕潘立鵬和其對(duì)映體的血拔和尿液藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Q^、W、t^、AUQast、XZ、t1/2、AUCo、y。AUC，、CL/F、AUCoo+A率、每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的Q+A率、未結(jié)合的AUCo、未結(jié)合的CL/F或未結(jié)合的CL(如果相關(guān)的話)、Ae(每一次收集間隔期間和整體的)、Ae、％劑量、排泄率、速率、Vd2、CRR、CLqfu、CL^、CI^/CLr、CW(CL/F)、CLcr、和CL,安全性分析不良事件，臨床實(shí)驗(yàn)室檢查，包括促乳泌素、生命指征測(cè)定、條檢查以及12-導(dǎo)聯(lián)心電圖(ECGs)，以i刊介安全性。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法藥代動(dòng)力學(xué)在每4^樣時(shí)間對(duì)血漿濃度的描述性統(tǒng)計(jì)進(jìn)^i平價(jià)，和對(duì)于每個(gè)肝功能組所有帕潘立酮和其對(duì)映體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)描述性統(tǒng)計(jì)進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)帕潘立酮和其對(duì)映體的血漿濃度和尿液數(shù)據(jù)以及衍生的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的進(jìn)行圖表研究。另外，在組間對(duì)對(duì)1^#的處理進(jìn)行比較。^頓肝功能組作為固定影響，以一般的線性模艦數(shù)轉(zhuǎn)換的PK參f[ift行擬合。安全性分析所有受試者；用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析加以描述。總結(jié)結(jié)論藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果血槳中未結(jié)合的帕潘立酮部分鄉(xiāng)干損傷^i式者中比健康受試者要高，分別平均為0.353和0.279。組間血漿蛋白結(jié)合的差異最可能是由于在肝損傷受試者中的M^的(V酸糖蛋白"-AGP)血漿濃度導(dǎo)致的結(jié)果，而藥物未結(jié)合部分^5見(jiàn)出與arAGP的血漿濃，相關(guān)。白蛋白、a廣AGP和總蛋白以及帕潘立酮、(+)R078543和(-)R078544的未結(jié)合部分的前劑量血漿濃度健康魏者肝損傷受試者(n=10)(n=10)白蛋白(g/dL)4.3±0.23.3爆A廣AGP(mg/dL)77.0±18.846.6±17.1總蛋白(g/dL)7.2±0.26,9±0.7(+)R078543未結(jié)合部分0.215±0.04690.306±0.0687(-)R078544未結(jié)合部分0.385±0.04160.457±0.0504帕潘立酮未結(jié)合部分0.279±0.04920.353±0.0564a戶萬(wàn)有數(shù)值均為平均值(SD)。a^基于n=8時(shí)的描述性統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，排除受試者0005和0006?？偟恼f(shuō)來(lái)，肝損傷受試者比正常受試者達(dá)到更低的總血漿濃度。肝損傷受試者較之正常受試者來(lái)說(shuō)，帕潘立酮和其每個(gè)對(duì)映體的AUC值和Q^值都更低在齡案例中，0^值都大約低35%，AUCo歡約低27M。在校正未結(jié)合部分之后，在每組之間，暴露是可相當(dāng)?shù)?。兩組達(dá)到最大血漿濃度的中值時(shí)間大約都是1小時(shí)，雖然在肝損傷受試者中會(huì)有稍微多的變化。對(duì)于健康受試者，帕潘立酮的血漿濃度斷氐的平均最終半衰期為23.6小時(shí)，對(duì)于肝損傷受試者，貝i偽26.5小時(shí)。肝損傷受試者的帕潘立酮的CL/F值大約高出健康受i錄35%,這與較低的AUO/g是一致的。而且，肝損傷受試者比健康受i儲(chǔ)有高出47%的總帕潘立酮的分布容量。但是，基于未結(jié)合的濃度，各組間的清除率和分布容量是相當(dāng)?shù)?。肝損傷受試者比健康受試者顯示出更可變的腎排泄曲線(即n/。CV鞭大)。在肝功能組之間的尿排泄參數(shù)沒(méi)有其它顯著的差異。大約有50%的齊糧未發(fā)生變化地排泄到尿液中，組間沒(méi)有差異。各組間的腎清除沒(méi)有顯著差異(67.4對(duì)51.2ng/ml)，這是可預(yù)見(jiàn)的，因?yàn)槲唇Y(jié)合的血漿濃度在各組間是相當(dāng)?shù)?。腎臟的功能，用肌酸酐清除來(lái)確定，各組間大致相同的。兩組中主動(dòng)腎清除平均大約是腎臟清除的45%。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>平均值iSD;對(duì)于W:中值(范圍)；ND:未測(cè)定。當(dāng)匯集兩個(gè)肝功能組的數(shù)據(jù)，在帕潘立酮或其對(duì),的清除率和多數(shù)肝功能測(cè)量(即白蛋白和膽紅素濃度、MifiL酶原時(shí)間和Child-Pugh分?jǐn)?shù))間沒(méi)有明顯的關(guān)系;在帕潘立酮或其各自的對(duì)映體的清除率和arAGP濃度間存，的聯(lián)系。暴露于兩種對(duì)映體盼瞎況是健康勢(shì)式者高于肝損傷受試者；而且，在兩個(gè)組中，暴露于(+)R078543的要高于向(-)R078544的暴露?；趯?duì)于總血漿濃度的AUC值的(+)/(-)的比例，健康勢(shì)儲(chǔ)要稍大于肝損傷彭儲(chǔ)(即分別為1.67和1.38)。然而基于未結(jié)合的濃度，暴露于兩種對(duì)映體是在一個(gè)相同的范圍內(nèi)，并且(+)/(-)AUC的比例在健康受i錄和肝損傷受試者間是相當(dāng)?shù)?分別為0.914和0.886)。安全性結(jié)果唯一出現(xiàn)的所報(bào)道的在任一組中^J11個(gè)^i錄發(fā)生的不良事件是高催乳素血癥(hyp邵roclactinemia)(見(jiàn)下所述)和頭暈(僅在兩個(gè)肝損傷受試者中發(fā)生)。治療中出現(xiàn)的肝臟酶的升高在1名肝損傷受試者和1名健康受試者上發(fā)生。這些肝損傷受試者中的升高僅是輕微的超過(guò)基線值，并低于健康受試者正常的上限定值的兩倍，因此認(rèn)為不具有重要的臨床意義。在肝損傷窮式者和健康受試者中均發(fā)現(xiàn)在36小時(shí)前齊糧均值7j^平的催乳素(prodactin)的增加；而后均值水平下降。由于研究者對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果是不知情的，8名肝損傷受試者和6名受試者報(bào)告有作為不良事件的催乳素水平的增力口；研究者認(rèn)為這些不良事件是輕微的，很可能與研究藥物有關(guān)。在生命體征方面沒(méi)有預(yù)想不到的發(fā)現(xiàn)；各組中均沒(méi)有受試者出現(xiàn)起立性低血壓。而且，沒(méi)有受試者出現(xiàn)臨床上很重要的異常的ECG值(包括QT值)。結(jié)論IR巾白潘立酮1mg口服給藥后，肝損傷受試者比健康受試者相對(duì)于總帕潘立酮及其對(duì)映體有較低的C腿均值(《35%)和AUCo("27%)均值。肝功能組間的蛋白結(jié)合存在差異。帕潘立酮未結(jié)合部分在肝損傷受試者中有大約27%的偏高?？紤]到蛋白結(jié)合的差異，肝功能組間的未結(jié)合的帕潘立酮的Q^值和AUC^值有是相當(dāng)?shù)?。相比較健康受i儲(chǔ)，肝損傷^i式者的CU值低約12%，AUCoo值低約5"/。。IR帕潘立酮和其對(duì)1^#的最終半衰期的均值對(duì)于健康受試者在23.6至25.0小時(shí)之間，對(duì)肝損傷受試者則在26.5到27.5小時(shí)之間。帕潘立酮IR，lmg，可以同樣好地被健康受試者和肝損傷受試者所耐受。權(quán)利要求1.一種用于治療患有肝損傷或有患肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的精神病患者的方法，包括給予需要該治療的精神病患者治療有效量的帕潘立酮，其藥學(xué)可接受的酸加成鹽，對(duì)映異構(gòu)體形式和酯。2、如權(quán)利要求1所述的方法，其中精神病患者需要治療精神疾病。3、如權(quán)利要求2所述的方法，其中精神病患者需要治療精神分裂癥。4、如權(quán)利要求2所述的方法，其中精神病患者需要治療雙相性精神障礙。5、如權(quán)利要求l所述的方法，其中精神病患者需要治療選自以下的精神障礙被神經(jīng)發(fā)育遲緩(317)、中度神經(jīng)發(fā)育機(jī)(318.0)、離神經(jīng)發(fā)育遲緩(318.1)、極重度神經(jīng)發(fā)育，(318.2)、未指定嚴(yán)重禾號(hào)的神經(jīng)發(fā)育遲緩(319)、孤獨(dú)癥(299.00)、Rett，s病(299.80)J遣崩解癥(299.10)、Asperger障礙(299.80)、非特定性全身性發(fā)育遲緩(299.80)、結(jié)合型注意力缺,多動(dòng)癥(314.01)、注意力缺失突出型注意力缺陷/多動(dòng)癥(314.00)、活動(dòng)過(guò)^/沖動(dòng)突出型注意力缺陷/多動(dòng)癥(314.01)、注意力缺,多動(dòng)癥NOS(314.9)、行為紊亂(兒童期發(fā)病型和青少年期發(fā)病型312.8)、對(duì)皿抗性障礙(313.81)、非特定性破壞性行為障礙(312.9)、孤獨(dú)攻擊型(312.00)、行為紊亂、未分化型(312.90)、圖雷特精神障礙(307.23)、慢性運(yùn)動(dòng)戯聲抽動(dòng)障礙(307.22)、短暫性抽動(dòng)障礙(307.21)、抽動(dòng)障礙NOS(307.20)、酒精中毒性譫妄(291.0)、酒精脫癮性譫妄(291.0)、酒精弓胞的持久性癡呆(291.2)、酒精引起的帶有妄想的精神障礙(291.5)、酒精弓胞的帶有幻覺(jué)的精神障礙(291.3)、安非他命或類似作用的擬^i^經(jīng)藥物中毒(292.89)、安非他命^^j以作用的擬交感神經(jīng)藥物性澹妄(292.81)、安非他^^或類似作用的擬，神經(jīng)藥物誘導(dǎo)的帶有妄想的精神病(292.11)、安非他命^m似作用的擬交感神經(jīng)藥物誘導(dǎo)的帶有幻覺(jué)的樹(shù)申病(292.12)、大麻誘導(dǎo)的帶有妄想的精神病(292.11)、大麻誘導(dǎo)的帶有幻覺(jué)的精神病(292.12)、可卡因中毒(292.89)、可卡因中毒性譫妄(292.81)、可卡因誘導(dǎo)的帶有妄想的精神病(292.11)、可卡因誘導(dǎo)的帶有幻覺(jué)的精神病(292.12)、致幻劑中毒(292.89)、致幻劑中毒性譫妄(292.81)、致幻劑誘導(dǎo)的帶有妄想的精神病(292.11)、致幻劑誘導(dǎo)的帶有^i的精神病(292.12)、i^l齊幡導(dǎo)的情感障礙(292.84)、致幻劑誘導(dǎo)的焦慮障礙(292.89)、非特定性與致幻劑有關(guān)的疾病(292.9)、吸入劑中毒(292.89X吸入劑中毒性譫妄(292.81)、吸入劑誘導(dǎo)的持久性癡呆(292.82)、吸入劑誘導(dǎo)的帶有妄想的精神病(292.11)、吸入劑誘導(dǎo)的帶有幻覺(jué)的精神病(292.12)、吸入劑誘導(dǎo)的情感障礙(292.89)、吸入劑誘導(dǎo)的焦慮障礙(292.89)、非特定性與吸入劑有關(guān)的疾病(292.9)、阿片中毒性譫妄(292.81)、阿片誘導(dǎo)的帶有妄想的精神病(292.11)、阿片中毒性譫妄(292.81)、阿片誘導(dǎo)的帶有幻覺(jué)的精神病(292.12)、阿片誘導(dǎo)的情感障礙(292.84)、苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己胺中毒(292.89)、苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己胺中毒性譫妄(292.81)、苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳,己胺誘導(dǎo)的帶有妄想的精神病(292.11)、苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己胺誘導(dǎo)的帶有幻覺(jué)的精神病(292.12)、苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己胺情感障礙(292.84)、苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己胺誘導(dǎo)的焦慮障礙(292.89)、非特定性的苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己胺有關(guān)的疾病(292.9)、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥中毒(292.89)、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥中毒性譫妄(292.81)、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥脫癮性譫妄(292.81)、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘導(dǎo)的持久性癡呆(292.82)、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘導(dǎo)的帶有妄想的衞申病(292.11)、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘導(dǎo)的帶有幻覺(jué)的精神病(292.12)、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘導(dǎo)的情感障礙(292.84)、鎮(zhèn)靜抓安眠藥或抗焦慮藥誘導(dǎo)的焦慮障礙(292.89)、其它(棘矢口)物質(zhì)中毒(292.89)、其它(或未知)物質(zhì)誘導(dǎo)的譫妄(292.81)、其它(或未知)物質(zhì)誘導(dǎo)的持久性癡呆(292.82)、其它(或未知)物質(zhì)誘導(dǎo)的帶有^i、的衞申病(292.11)、其它(或未知)物質(zhì)誘導(dǎo)的帶有幻覺(jué)的精神病(292.12)、其它(^知)物質(zhì)誘導(dǎo)的情感障礙(292.84)、其它(或未知)物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮障礙(292.89)、非特定性的其它(或未知)物質(zhì)有關(guān)的疾病(292.9)、強(qiáng)迫性障礙(300.3)、創(chuàng)傷后應(yīng)激P章礙(309.81)、廣泛性焦慮癥(300.02)、非特定性的焦慮癥(300.00)、身體變形性精神障礙(300.7)、病疑癥(或疑病性神經(jīng)癥)(300.7)、軀體化障礙(300.81)、未分化的軀體形式障礙(300.81)、非特定性的軀體形式障礙(300.81)、間歇性暴發(fā)性精神障礙(312.34)、偷竊狂(312.32)、病理性嗜賭(312.31)、縱火狂(312.33)、拔毛癖(312.39)、和沖動(dòng)控制障礙NOS(312.30)、^i型精神分離(295.30)、錯(cuò)亂型精神分(295.10)、緊張型精神分鵬(295.20)、未分4tM精神分裂癥(295.90)、殘留型精神分裂癥(295.60)、精神分裂癥樣障礙(295.40)、分裂情感性障礙(295.70)、^i性障礙(297.1)、短時(shí)精神障礙(298.8)、分享性精神障礙(297.3)、帶有妄想的由一般醫(yī)療剝牛弓胞的樹(shù)申障礙(293.81)、帶有幻覺(jué)的由一般醫(yī)療^^牛引起的精神障礙(293.82)、非特定性的精神障礙(298.9)、無(wú)精神病特征的單次劇烈發(fā)作的嚴(yán)重抑郁癥(296.23)、無(wú)精神病特征的劇烈復(fù)發(fā)的嚴(yán)重抑郁癥(296.33)、無(wú)精神病特征的混合型嚴(yán)重的雙相性精神障礙(296.63)、有精神病特征的混合,重的雙相性精神障礙(296.64)、無(wú)精神病特征的躁狂型的嚴(yán)重的雙相性精神障礙(296.43)、有精神病特征的躁狂型的嚴(yán)重的雙相性精神障礙(296.44)、無(wú)精神病特征的抑郁型的嚴(yán)重的雙相性衞申障礙(296.53)、有精神病特征的抑郁型的嚴(yán)重的雙相性精神障礙(296.54)、n型雙相性精神障礙(296.89)、非特定性的雙相性精神障礙(296.80)、偏執(zhí)型人格障礙(301.0)、精神分裂樣人格障礙(301.20)、精神分翻人格障礙(301.22)、反社會(huì)型人格障礙(301.7)、和,性人格障礙(301.83)。全文摘要本發(fā)明提供一種治療患有肝損傷或有患肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的精神病患者的方法，包括給予需要的精神病患者治療有效量的帕潘立酮，其藥學(xué)可接受的酸加成鹽，對(duì)映異構(gòu)體形式和酯。文檔編號(hào)A61P1/16GK101264084SQ200710185758公開(kāi)日2008年9月17日申請(qǐng)日期2007年9月21日優(yōu)先權(quán)日2006年9月22日發(fā)明者M(jìn)·-H·埃爾德肯斯,S·布姆申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司