專利名稱：：一種治療冠心病凍干粉針制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于中藥制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種治療冠心病的藥物制劑及其制備方法。即一種治療冠心病凍干粉針制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：冠心寧注射液是由丹參和川芎二味中藥組成的復(fù)方，具有活血化瘀，通脈養(yǎng)心之功效，用于冠心病心絞痛?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈血流量，改善心肌缺血狀態(tài)及抑制血液凝固，促進(jìn)纖溶，改善血液流變性等功能，用于心、腦血管缺血性病變效果較好。近年來在臨床上使用較多。目前臨床上使用的冠心寧注射液藥物濃度低，而臨床用量大(50~100ml)，而且冠心寧注射液的穩(wěn)定性較差，長期儲(chǔ)存后，顏色會(huì)變深，并產(chǎn)生沉淀，給臨床用藥安全性和有效性造成一定的影響。專利申請?zhí)?200310122469"公開了注射用冠心寧及其制備方法，該專利將丹參用乙醇提取得到提取液，再將殘?jiān)M(jìn)行水提，醇沉，濃縮后過濾得到的上清液與用乙醇提取得到的提取液混合得到丹參的有效部位提取液。川芎先采用乙醇超聲提取，濾液濃縮后加水沉淀，過濾得上清液；再將乙醇超聲提取過的川芎水提、醇沉，濾液濃縮至稠膏狀，加水沉淀，濾液加活性炭處理后與先用乙醇超聲提取得到的上清液合并得到川芎的有效部位提取液。將丹參和川芎的有效部位提取液合并后，加入賦形劑，冷凍干燥制成冠心寧凍干粉針制劑。該方法工藝復(fù)雜，增加生產(chǎn)過程成本的投入，企業(yè)在工業(yè)化生產(chǎn)中有一定的難度。專利申請?zhí)?200410101281"公開了冠心寧凍干粉針制劑的制備方法，該專利對丹參和川芎采用超臨界提取的方法進(jìn)行提取后進(jìn)行包合得到包合物，再將經(jīng)超臨界提取后的殘?jiān)?、醇沉，超頻震蕩超濾的方法得到提取液，然后將包合物與提取液混合，加入凍干賦形劑制備成凍干粉針劑。此方法在生產(chǎn)的過程中也增加了成本的投入。大孔樹脂吸附分離技術(shù)是上世紀(jì)70年代末逐步應(yīng)用至中草藥有效成分提取分離中的一種分離純化技術(shù)，是以采用特殊的吸附劑從中藥復(fù)方煎液中有選擇地吸附其中的有效成分，祛除無效成分的一種提取精制的新工藝。大孔樹脂吸附法具有周期短，省時(shí)省力，不污染環(huán)境等優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容基于上述原因，本發(fā)明對丹參、川芎采用水提取，通過沉淀除雜，大孔樹脂純化，得精4制提取物總酚酸含量超過60%，成品總可測成分(原茶兒醛、丹酚酸B、阿魏酸、川粵嗪)超過65%。將精制提取物加入凍干賦形劑，制備成凍干粉針劑。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明凍干粉針具有較好的藥理作用。本發(fā)明提供一種治療冠心病凍干粉針劑本發(fā)明目的還在于提供一種治療冠心病凍干粉針的制備方法。一、工藝制法(1)本發(fā)明原料藥材配比重量份為丹參川芎=1:1(2)將丹參與川芎，加水浸泡13小時(shí)，提取13次，每次1.52時(shí)，合并煎液濾過得濾液。(3)濾液濃縮至30。C8(TC時(shí)相對密度為1.11.3，得濃縮液(4)將濃縮液加入乙醇使含醇量達(dá)到40%~80%，放置，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.11.3，進(jìn)行第二次乙醇沉淀，加入乙醇使含醇量達(dá)到75%~90%濾過，放置，濾過，回收乙醇并濃縮至相對密度為1.0~1.1，得濃縮液；(5)將處理過的大孔樹脂濕法裝柱，加入上述濃縮液上柱，先用0%40%醇洗脫除雜，再用50~100%乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，得精制濃縮液(6)將上述所得精制濃縮液，溶于注射用水中，加0.15%2.5%的藥用活性炭，加熱回流30分鐘至2小時(shí)，冷卻至室溫，過濾至澄明，加入一定量賦形劑，使溶解，調(diào)節(jié)ffl至5.07.0，粗濾，精濾，分裝于西林瓶，經(jīng)低溫冷凍干燥制得的注射用凍干粉針。二、檢測方法原兒茶醛照高效液相色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VID)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅垸鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水-冰乙酸(10:90:1.5)為流動(dòng)相；檢測波取長為280nm。理論板數(shù)按原兒茶醛峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。對照品溶液的制備取原兒茶醛對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每lml中含204g的溶液，搖勻，即得。供試品溶液的制備取裝量差異項(xiàng)下的本品內(nèi)容物0.5g，精密稱定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，過濾，取續(xù)濾液，即得。測定法分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10W，注入液相色譜儀，測定，即得。丹酚酸B照高效液相色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VID)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅垸鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-乙腈-甲酸-水(25:9:1:65)為流動(dòng)相；柱溫為30。C;檢測波長為286nm。理論板數(shù)按丹酚酸B峰計(jì)算，對照品溶液的制備取丹酚酸B對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每lml中含O.lmg的溶液，搖勻，即得。供試品溶液的制備取裝量差異項(xiàng)下的本品內(nèi)容物0.2g，精密稱定，置25ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取lral，置25ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。測定法分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各IOW，注入液相色譜儀，測定，即得。阿魏酸照高效液相色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VID)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-1%冰乙酸(30:70)為流動(dòng)相；柱溫為30°C;檢測波長為322nm。理論板數(shù)按阿魏酸峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。對照品溶液的制備取阿魏酸對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每lml中含20Pg的溶液，搖勻，即得。供試品溶液的制備取裝量差異項(xiàng)下的本品內(nèi)容物0.4g,精密稱定，置25ml量瓶，用水溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置10ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。測定法分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10W，注入液相色譜儀，測定，即得。總酚酸對照品溶液的制備取丹酚酸B對照品約5.0mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加10%甲醇使溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備精密量取對照品溶液0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0ml，分別置10量瓶中，加10%甲醇稀釋至刻度搖勻，同時(shí)以溶劑做空白試驗(yàn)，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版一部附錄VA)，在306nm波長處測定吸收度。以吸收度為縱坐標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。測定法取裝量差異項(xiàng)下本品適量，精密稱定，加10%甲醇稀釋制成每lml含5(￥g的溶液，依法測定吸收度，從標(biāo)準(zhǔn)曲線上讀出供試品溶液中丹酚酸B的重量，計(jì)算，即得。川芎嗪檢測分析照高效液相色譜法(《中華人民共和國藥典》一部2000附錄VID)測定。實(shí)驗(yàn)儀器日本島津LC-AT型HPLC色譜儀色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅垸鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相甲醇水(l%醋酸)=35:65，流速:lml/min，檢測波長300nm，柱溫25°C。理論板數(shù)按川芎嗪峰計(jì)算，應(yīng)不6低于2000。對照品溶液的制備精密稱取川芎嗪對照品適量，加甲醇溶解制成每lml含125.5ug的對照品溶液。樣品溶液的制備將本發(fā)明凍干粉針0.5g，精密稱定，置100ml量瓶中，加入流動(dòng)相至刻度，搖勻即得測定法分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液10W，注入液相色譜儀，測定，即得。三、藥理實(shí)施例實(shí)施例1注射用冠心寧對腦垂體后葉素所致的大鼠心肌缺血的保護(hù)作用1.1分組Wistar大鼠40只，雌雄各半，隨機(jī)分為5組，即空白對照組(5%葡萄糖注射液)、注射用冠心寧低劑量組(3.2g/kg)、中劑量組(6.4g/kg)、高劑量組(12.8g/kg)、硝酸甘油陽性對照組(5mg/kg)，每組8只。1.2造模及給藥各組大鼠腹腔注射烏拉坦麻醉，仰臥固定，設(shè)定記錄系統(tǒng)參數(shù)掃描速度25ms/div，靈敏度500pV，時(shí)間常數(shù)0.2s，濾波頻率100Hz，記錄大鼠給藥前II導(dǎo)聯(lián)心電圖，經(jīng)尾靜脈注射給藥，空白對照組給予5%葡萄糖注射液，陽性對照組給予硝酸甘油(5mg/kg)，低、中、高劑量組給予注射用冠心寧，給藥容積為10ml/kg，給藥5分鐘內(nèi)，經(jīng)尾靜脈注射給予腦垂體后葉素0.5U/kg，立即記錄給予腦垂體后葉素后5min內(nèi)大鼠II導(dǎo)聯(lián)心電圖。1.3心肌缺血陽性率正常大鼠注射腦垂體后葉素后心電圖變化可分為兩期[2]:第一期注射后立即到30s，T波升高，ST段抬高(超過0.1mV);第二期注射后30s至數(shù)分鐘，T波低平、雙相、倒置，心率變慢，P-R間期、Q-T間期延長。結(jié)果判定以未出現(xiàn)上述第一期或第二期缺血性變化者為陰性，比較各給藥組與空白對照組的陰性率差異，作乂2檢驗(yàn)，求尸值。1.4心電圖T波及ST段的測定記錄并觀察給予腦垂體后葉素后立即、5s、15s、30s、lmin、2min、5min不同時(shí)間段T波和ST段的抬高值，以及各時(shí)間段T波和ST段最大值，數(shù)據(jù)均用均值i標(biāo)準(zhǔn)差表示，各給藥組與空白對照組比較用t檢驗(yàn)，尸O.05為差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1.5結(jié)果1.5.1注射用冠心寧對腦垂體后葉素所致的大鼠心肌缺血陰性率的影響各給藥組及陽性對照藥組與5%葡萄糖注射液組比較，大鼠心肌缺血陰性率均顯著增加，結(jié)果見表l。表l.注射用冠心寧對腦垂體后葉素所致的大鼠心肌缺血陰性率的影響(X±SD)分組劑量(g/kg)動(dòng)物數(shù)(只)陰性率(％〉<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>與5%葡萄糖注射液組比較，*尸<0.051.5.2注射用冠心寧對腦垂體后葉素所致的大鼠心肌缺血心電圖T波及ST段變化的影響各給藥組與溶劑對照組比較，T波最大值均有非常顯著的降低(PO.Ol)，注射用冠心寧高、中劑量組及陽性對照組與溶劑對照組比較，ST段最大值均顯著降低(尸<0.05)，結(jié)果見表2。表2.注射用冠心寧對腦垂體后葉素所致的大鼠心肌缺血心電圖T波及ST段變化的影響(f:tSD,n=8)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>與5%葡萄糖注射液組比較，*戶<0.05，**<0.011.5.3注射用冠心寧對腦垂體后葉素所致的大鼠心肌缺血心電圖各時(shí)間點(diǎn)T波抬高值的影響注射用冠心寧各劑量組及陽性對照組與5%葡萄糖注射液組比較，不同時(shí)間點(diǎn)的T波變化值均降低；高劑量組在15s時(shí)，陽性對照組0niin時(shí)均顯示出T波變化幅度明顯降低(尸<0.05)，結(jié)果見表3。表3.注射用冠心寧對腦垂體后葉素所^C的大鼠心肌缺血心電圖T波變化值的影響(HV，7iSD，n=8)組別與劑量時(shí)間5%葡萄糖注射液注射用冠心寧硝酸甘油3.2g/kg&4g/kg12.8g/kg5mg/kgOs94.19±99.4850.56±27.4953.43士49.5347.10±38.4227.48±37.50*5s70.23±75.6945.33±39,7359.99±36.5444.31±36.9770.83±28.3715s88.92±68.5578.04±62.9848.70±16.9933.84±23.36*72.40±34.7130s104.27±72.3356.89±40.4162.16±61.7255.33±38.9166.87土41.491min72.67±63.3475.20±52.3445.04±61.8953.91±51.2359.85±33.502min87.32±72.9598.20士68.6463.51±54.0358.10遞6849.92±33.855min80.47±85.2769.04±39.9947.95±33.5764.55士37.7946.72±30.85與5%葡萄糖注射液組比較，1.5.4注射用冠心寧對腦垂體后葉素所致的大鼠心肌缺血心電圖各吋間點(diǎn)ST段抬高值的影響注射用冠心寧低、中、高劑量組及硝酸甘油組較模型組不同時(shí)間點(diǎn)ST段變化值均降低；高劑量組在給腦垂體后葉素后15s，5min，中劑量組30s、1min、2min、5min，陽性對照組30s均顯示出ST段變化幅度的明顯降低(7M).05);髙劑量組30s，低劑量組30s時(shí)ST段抬高值繼續(xù)降低，且差異具有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(戶O.Ol)，結(jié)果見表4。表4.注射用冠心寧對腦垂體后葉素所^的大鼠心肌缺血心電圖ST段抬高值的影響(pV，組別與劑量時(shí)間注射用冠心寧硝酸甘油5%葡萄糖注射液-3.2g/kg6.4g/kg12.8g/kg5mg/kgOs65.18士48.3331.26士23.7456.49±54.7020.92士17.95'45.14士37.455s58.77±44.2658.67±58,1435.42±42.3133.28±27.5137.36±51.5015s78.81±57.0361.90±51.4656.49±47.8926.57±28.ir44.29±23.1930s116.63±60.4729.80±28.15**63.20±45.09*38.82±26.47**49.76±47.35'1min58.28士28.2928.82±18.0427.63士22.60'40.31±25.4341.25士48.392min56.63±30.9548.61±24.1326.71士12.63'41.79±41.7456.71±44,835min85.07±53.9545.92±21.1542.59±27.58*46.41±31.44*53.14±45.25與5%葡萄糖注射液組比較，*P<0.05，**P<0.01實(shí)施例2.注射用冠心寧對小鼠氣管夾閉心電消失時(shí)間的影響[6]昆明種小鼠50只，雌雄各半，體重1822g，隨機(jī)分為5組，B卩注射用冠心寧低劑量組(5.0g/kg)，中劑量組(10.0g/kg)，高劑量組(20.0g/kg)，陽性對照組(10.0g/kg)，5%葡萄糖注射液組，每組10只。靜脈注射給藥，給藥容積為0.16ml/10g。各組給藥前，用烏拉坦(1.2g/kg)腹腔注射麻醉，尾靜脈給藥后5分鐘內(nèi)分離氣管，用動(dòng)脈夾夾閉氣管后，立即用RM6240多道生理信號釆集處理系統(tǒng)監(jiān)測II導(dǎo)聯(lián)心電圖，記錄心電消失時(shí)間。在每批實(shí)驗(yàn)中，給藥鼠與對照鼠交替實(shí)驗(yàn)。各組數(shù)據(jù)用3CiSD表示，利用t檢驗(yàn)比較給藥組與5%葡萄糖注射液組的差異性。結(jié)果見表5。結(jié)果表明注射用冠心寧各給藥組及陽性對照組與5%葡萄糖注射液組比較，高劑量組及陽性對照組小鼠心電消失吋間有非常顯著的延長(/><0.01),中劑量組小鼠心電消失時(shí)間的延長具有極其顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(戶O.OOl)，低劑量組小鼠心電消失時(shí)間也出現(xiàn)顯著延長(尸<0.05)表5.注射用冠心寧對小鼠夾閉氣管后心電消失時(shí)間的影響(i±SD)組別劑量(g/kg)動(dòng)物數(shù)(只)心電消失時(shí)間(min)5%葡萄糖注射液組107.99±3.605.01010.92±3.68'注射用冠心寧10.01014.87±3.5920.01013.82±3.76**陽性對照組10.01012.46±2.87**與5%葡萄糖注射液組比較，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.00110四、制備實(shí)施例實(shí)施例1(1)原料藥配比重量為丹參2000克，川芎2000克(2)將丹參與川芎混合，加水10量藥材的水浸泡1小時(shí)，提取3次，第一次2小時(shí)，第二、三次加入8倍量的水，各提取1.5小時(shí)，合并煎液濾過得濾液。(3)濾液減壓濃縮至60。C時(shí)相對密度為1.1，得濃縮液2000ml(4)將濃縮液加入乙醇使含醇量達(dá)到75%，放置，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.1，進(jìn)行第二次乙醇沉淀，加入乙醇使含醇量達(dá)到85%濾過，放置，濾過，回收乙醇并濃縮至相對密度為l.O，得濃縮液750ml。(5)將處理過的大孔樹脂D101濕法裝柱，加入上述濃縮液上柱，先用洗脫除雜，至到molish反應(yīng)顯陰性，再用75%乙醇洗脫，洗脫至三氯化鐵試液呈陰性反應(yīng)，收集洗脫液，減壓濃縮，得精制濃縮液100ml。(6)將上述所得精制濃縮液，溶于注射用水中，加0.2%%的藥用活性炭，加熱回流30分鐘，冷卻至室溫，過濾至澄明，加入一定量甘露醇20g，使溶解，用10%葡甲胺調(diào)節(jié)叩至6.5，粗濾，精濾，分裝于西林瓶，經(jīng)低溫冷凍干燥制得的注射用凍干粉針。制成粉針制劑100瓶(600mg/支)。[進(jìn)行檢測，制劑中原茶兒醛含量10.lmg/支，丹酚酸B含量276mg/支，阿魏酸含量24.Omg/支，總酚酸(以丹酚酸B)含量450mg/支，川芎嗪含量12.lmg/支]。實(shí)施例2(1)原料藥配比重量為丹參4000克，川芎4000克(2)將丹參與川芎混合，加水10量藥材的水浸泡1小時(shí)，提取3次，第一次2小時(shí)，第二、三次加入8倍量的水，各提取1.5小時(shí)，合并煎液濾過得濾液。(3)濾液減壓濃縮至60。C時(shí)相對密度為1.1，得丹參和川芎濃縮液各2000ml(4)將濃縮液分別加入乙醇使含醇量達(dá)到75%,放置，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.05，進(jìn)行第二次乙醇沉淀，加入乙醇使含醇量達(dá)到85%濾過，放置，濾過，回收乙醇并濃縮至相對密度為1.0，得各濃縮液750ml。(5)將處理過的大孔樹脂D101濕法裝柱，加入上述濃縮液上柱，先用洗脫除雜，至到molish反應(yīng)顯陰性，再用75%乙醇洗脫，洗脫至三氯化鐵試液呈陰性反應(yīng)，收集洗脫液，減壓濃縮，得精制丹參和川芎濃縮液100ml。(6)將上述所得精制濃縮液合并，溶于注射用水中，加0.25%%的藥用活性炭，加熱回流30分鐘，冷卻至室溫，過濾至澄明，加入一定量甘露醇20g，使溶解，用10%葡甲胺調(diào)節(jié)^至6.5，粗濾，精濾，分裝于西林瓶，經(jīng)低溫冷凍干燥制得的注射用凍干粉針。制成粉針制劑200瓶(600mg/支)。[進(jìn)行檢測，制劑中原茶兒酸含量10.5mg/支，丹酚酸B含量295mg/支，阿魏酸含量23.2mg/支，總酚酸(以丹酚酸B)含量470mg/支，川芎嗪含量11.9mg/支]。實(shí)施例3(1)原料藥配比重量為丹參2000克，川芎2000克(2)將丹參與川芎混合，加水10量藥材的水浸泡1.5小時(shí)，提取3次，第一次2小時(shí)，第二、三次加入8倍量的水，各提取1.5小時(shí)，合并煎液濾過得濾液。(3)濾液減壓濃縮至6(TC時(shí)相對密度為1.1，得濃縮液2000ml(4)將濃縮液加入乙醇使含醇量達(dá)到75%，放置，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.1，進(jìn)行第二次乙醇沉淀，加入乙醇使含醇量達(dá)到85%濾過，放置，濾過，回收乙醇并濃縮至相對密度為l.O，得濃縮液750ml。(5)將處理過的大孔樹脂HP-20濕法裝柱，加入上述濃縮液上柱，先用洗脫除雜，至到molish反應(yīng)顯陰性，再用75%乙醇洗脫，洗脫至三氯化鐵試液呈陰性反應(yīng)，收集洗脫液，減壓濃縮，得精制濃縮液lOOml。(6)將上述所得精制濃縮液，溶于注射用水中，加0.25%的藥用活性炭，加熱回流30分鐘，冷卻至室溫，過濾至澄明，加入一定量蔗糖20g，使溶解，用10%葡甲胺調(diào)節(jié)^至6.5，粗濾，精濾，分裝于西林瓶，經(jīng)低溫冷凍干燥制得的注射用凍干粉針。制成粉針制劑100瓶(600mg/支)。[進(jìn)行檢測，制劑中原茶兒醛含量9.8mg/支，丹酚酸B含量288mg/支，阿魏酸含量24.8mg/支，總酚酸(以丹酚酸B)含量456mg/支，川芎嗪含量11.lmg/支]。實(shí)施例4(1)原料藥配比重量為丹參2000克，川芎2000克(2)將丹參與川芎混合，加水10量藥材的水浸泡2小時(shí)，提取3次，第一次2小時(shí)，第二、三次加入8倍量的水，各提取1.5小時(shí)，合并煎液濾過得濾液。(3)濾液減壓濃縮至60。C時(shí)相對密度為1.1，得濃縮液2000ml(4)將濃縮液加入乙醇使含醇量達(dá)到60%，放置，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.1，進(jìn)行第二次乙醇沉淀，加入乙醇使含醇量達(dá)到80%濾過，放置，濾過，回收乙醇并濃縮至相對密度為1.0，得濃縮液750ml。(5)將處理過的大孔樹脂HP-20濕法裝柱，加入上述濃縮液上柱，先用洗脫除雜，至到molish反應(yīng)顯陰性，再用75%乙醇洗脫，洗脫至三氯化鐵試液呈陰性反應(yīng)，收集洗脫液，減壓濃縮，得精制濃縮液100ml。(6)將上述所得精制濃縮液，溶于注射用水中，加0.20%的藥用活性炭，加熱回流30分鐘，冷卻至室溫，過濾至澄明，加入一定量乳糖20g，使溶解，用10。/。葡甲胺調(diào)節(jié)ra至6.0，粗濾，精濾，分裝于西林瓶，經(jīng)低溫冷凍干燥制得的注射用凍干粉針。制成粉針制劑100瓶(600mg/支)。[進(jìn)行檢測，制劑中原茶兒醛含量9.lmg/支，丹酚酸B含量298mg/支，阿魏酸含量24.3mg/支，總酚酸(以丹酚酸B)含量450mg/支，川芎嗪含量12.lmg/支]。實(shí)施例5(1)原料藥配比重量為丹參4000克，川芎4000克(2)將丹參與川芎混合，加水10量藥材的水浸泡1.5小時(shí)，提取3次，第一次2小時(shí)，第二、三次加入8倍量的水，各提取1.5小時(shí)，合并煎液濾過得濾液。(3)濾液減壓濃縮至60'C時(shí)相對密度為1.15，得濃縮液3000ml(4)將濃縮液加入乙醇使含醇量達(dá)到75%，放置，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.1，進(jìn)行第二次乙醇沉淀，加入乙醇使含醇量達(dá)到85%濾過，放置，濾過，回收乙醇并濃縮至相對密度為1.05，得濃縮液1200ml。(5)將處理過的大孔樹脂HP-20濕法裝柱，加入上述濃縮液上柱，先用洗脫除雜，至到molish反應(yīng)顯陰性，再用75%乙醇洗脫，洗脫至三氯化鐵試液呈陰性反應(yīng)，收集洗脫液，減壓濃縮，得精制濃縮液100ml。(6)將上述所得精制濃縮液，溶于注射用水中，加0.20%的藥用活性炭，加熱回流30分鐘，冷卻至室溫，過濾至澄明，加入一定量甘露醇30g，使溶解，用10%葡甲胺調(diào)節(jié)^至6.5，粗濾，精濾，分裝于西林瓶，經(jīng)低溫冷凍干燥制得的注射用凍干粉針。制成粉針制劑200瓶(600mg/支)。[進(jìn)行檢測，制劑中原茶兒醛含量12.3mg/支，丹酚酸B含量288mg/支，阿魏酸含量21.3mg/支，總酚酸(以丹酚酸B)含量481mg/支，川芎嗪含量12.8rag/支]。權(quán)利要求1、一種治療冠心病凍干粉針劑制劑，其特征是丹參與川芎經(jīng)水提醇沉后，再過大孔樹脂柱得到精制提取物，制備成凍干粉針制劑。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述一種治療冠心病凍干粉針劑制劑的制備方法，其特征在于成品總可測成分(原茶兒醛、阿魏酸、丹酚酸B、川芎嗪)超過50%，總酚酸純度超過75%。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述一種治療冠心病凍干粉針劑制劑制劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)將丹參與川芎，加水浸泡13小時(shí)，提取13次，每次1.52時(shí)，合并煎液濾過得濾液。(2)濾液濃縮至3(TC80。C時(shí)相對密度為1.11.3，得濃縮液(3)將濃縮液加入乙醇使含醇量達(dá)到40%80%，放置，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.11.3，進(jìn)行第二次乙醇沉淀，加入乙醇使含醇量達(dá)到75%90%濾過，放置，濾過，回收乙醇并濃縮至相對密度為1.01.1，得濃縮液；(4)將處理過的大孔樹脂濕法裝柱，加入上述濃縮液上柱，先用0%40%醇洗脫除雜，再用50100%乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，得精制濃縮液(5)將上述所得精制濃縮液，溶于注射用水中，加0.15%2.5%的藥用活性炭，加熱回流30分鐘至2小時(shí)，冷卻至室溫，過濾至澄明，加入一定量賦形劑，使溶解，調(diào)節(jié)PH至5.07.0，粗濾，精濾，分裝于西林瓶，經(jīng)低溫冷凍干燥制得的注射用凍干粉針。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中丹參、川芎分別粉碎為粗粉，按照l:1混合用水提取13次或分別提取13次。5、根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中濃縮進(jìn)行兩次乙醇沉淀，沉淀乙醇濃度分別為40%80%;75%90%。其中第一次醇沉?xí)r乙醇濃度首選75%，第二次醇沉?xí)r乙醇濃度首選85°/0。6、根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(4)中所述大孔樹包括D101，AB-8，D21、HP-20，其中首選HP-20。乙醇洗脫濃度為50100%，首選65%乙醇洗脫。7、根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(5)中所述賦形劑包括甘露醇、山梨醇、蔗糖、乳糖中的一種或幾種混合物。全文摘要本發(fā)明公開一種治療冠心病凍干粉針制劑及其制備方法，是對現(xiàn)有的冠心寧注射劑的改進(jìn)，以丹參和川芎為主要原料，可采取以下任一方制備丹參和川芎混合提?。坏⑴c川芎單獨(dú)提取。兩種方法均采用水提法提取，沉淀劑除雜，大孔樹脂精制，再經(jīng)過濾、精制；將精制提取物和凍干賦形劑用注射用水配制溶液，精制、分裝、低溫冷凍干燥的注射用冠心寧凍干粉。其特征在于成品總可測成分(原茶兒醛、阿魏酸、丹酚酸B、川芎嗪)超過50％，總酚酸純度超過75％。應(yīng)用該方法制備的冠心寧凍干粉工藝簡單，降低了生產(chǎn)成本，并且穩(wěn)定性好，質(zhì)量高，療效顯著，運(yùn)輸貯存方便等優(yōu)點(diǎn)。文檔編號A61K36/537GK101455716SQ20071017917公開日2009年6月17日申請日期2007年12月11日優(yōu)先權(quán)日2007年12月11日發(fā)明者王翰斌,陳航平申請人:北京琥珀光華醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司