專利名稱：具有催產(chǎn)素活性物質(zhì)在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用的制作方法
具有催產(chǎn)素活性物質(zhì)在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用 發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及催產(chǎn)素的新應(yīng)用。
背景技術(shù)：
催產(chǎn)素(oxytocin, 0T )由下丘腦合成，受到刺激后從垂體后葉 釋放入血液。它是一種環(huán)狀九肽激素，第1和第6個(gè)半胱氨酸(Cys ) 殘基以二硫鍵相連形成六元環(huán)，羧基端的另外三個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成尾 巴結(jié)構(gòu)。根據(jù)第2, 3， 4和8位上氨基酸的差異，可分為催產(chǎn)素 oxytocin、力口壓素Vasopressin、鳥催產(chǎn)素、硬骨魚催產(chǎn)素Mesotocin、 Isotocin、 Glumitocin、 Valitocin、 Aspargtocin、 Asvatocin、 Phasatocin、 Cephalotocin、 Aimetocin、 Vasotocin、 lysipreesin、 Phenypressin、 Locupressin、 Arg-co,ressin、 Lys-conopressin等 等。OT和加壓素位于同一染色體位點(diǎn)，但轉(zhuǎn)錄方向相反[1]。催產(chǎn)素于 1953年被美國生物化學(xué)家Du Vigneaud首次分離和合成，它也是第 一個(gè)被合成的蛋白類激素。催產(chǎn)素為人所熟知的作用是增強(qiáng)子宮收 縮、促進(jìn)泌乳，除此之外，它還具有調(diào)節(jié)性行為、記憶與學(xué)習(xí)、饑餓、 焦慮、憤怒、感情專一和增強(qiáng)人與人之間信任感等功能。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種常見的以關(guān)節(jié)
滑膜慢性炎癥病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的自身免疫性疾病，屬于中醫(yī)"痹證" 范疇，其確切病因和發(fā)病機(jī)制至今尚不完全清楚。初步調(diào)查我國患病 率4%。左右，推測我國至少有500萬RA患者。未經(jīng)及時(shí):^治的患者，2年后致殘率為50%, 3年后有70%的患者出現(xiàn)不同程度的殘疾[2。是 造成勞動力喪失與致殘的主要疾病之一。
骨質(zhì)丟失/破壞是類風(fēng)濕常見的一個(gè)臨床特點(diǎn)。破骨細(xì)胞在RA 的骨質(zhì)流失與破壞中起關(guān)鍵作用，而破骨細(xì)胞的分化、成熟、凋亡 主要由RANK/RANKL/0PG系統(tǒng)調(diào)控[3 —4)。
破骨細(xì)胞是表達(dá)抗酒石酸磷酸酶(tartrate-resistant acid phosphatase, STRAP )和降4丐素受體的巨大細(xì)胞，具有多個(gè)核、含 有吞飲空泡且質(zhì)膜邊緣不整齊。它由巨核細(xì)胞克隆形成單元
(colony-forming unite-megakaryocyte， CFU-M)衍生的單核巨虔 細(xì)胞溶合而成。其組織形態(tài)學(xué)鑒定標(biāo)準(zhǔn)是STRAP染色呈陽性和噬骨 實(shí)驗(yàn)——骨片上形成骨吸收陷窩[5—61。
RANKL/RANK/0PG都是腫瘤壞死因子受體超家族成員(tumor necrosis factor receptor, TNFR )。細(xì)月包核因子kB受體活化因子
(receptor activator of NF-kB, RANK)是一種跨膜蛋白,源于滑 膜組織，主要表達(dá)于破骨細(xì)胞前體細(xì)胞表面，是RANKL刺激破骨細(xì) 胞譜系分化、生存、融合和活化的唯一靶受體，其生物活性的高低 直接影響破骨細(xì)胞的生成和活性["。細(xì)胞核因子kB配體激活受體
(rec印tor activator of NF-kB ligland， RANKL )是破骨細(xì)胞分 化因子，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞從造血細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs )中分化?；|(zhì)細(xì)胞和激活T細(xì) 胞均可表達(dá)RANKL[8。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，RANKL的生物學(xué)作用是與破骨 細(xì)胞或其前體細(xì)胞膜上的RAM結(jié)合，刺激前體細(xì)胞分化、生存、融合以及成熟破骨細(xì)胞的激活，阻止破骨細(xì)胞凋亡并增強(qiáng)其生存能力。
護(hù)骨素(osteoprotegerin， 0PG )在1997年被發(fā)現(xiàn)，是一種分泌型 糖蛋白。有單體和同源二聚體兩種形式，單體存在成骨細(xì)胞，具有 較長的半衰期；二聚體可分泌入骨基質(zhì)，有較強(qiáng)的肝素結(jié)合和降低 血鈣的能力，其生物活性是竟?fàn)幮砸种芌ANKL,阻斷RANKL與細(xì)胞 表面RANK之間的信號連接，從而抑制前體破骨細(xì)胞的分化、生存、 融合，并誘導(dǎo)成熟破骨細(xì)胞的凋亡[1°-13j。
RANKL/0PG表達(dá)水平的比例不僅決定炎性關(guān)節(jié)是否出現(xiàn)軟骨和 骨破壞，也決定破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨破壞程度。
發(fā)明概述
發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)了催產(chǎn)素有治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果。 本發(fā)明涉及具有催產(chǎn)素活性的物質(zhì)在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎方面的 應(yīng)用。在這里，催產(chǎn)素，只要適用，除了制催產(chǎn)素外，還表現(xiàn)相同 性能的前體、代謝衍生物或類似物。 本發(fā)明具有催產(chǎn)素活性的物質(zhì)可以用以下通式表示<formula>formula see original document page 5</formula>
其中
A可以是Tyr, lie, Leu和Phe中的任何一個(gè)； B可以是lie, Phe和Val中的任何一個(gè)； C可以是Gln, Ser， Asn, Arg和Thr中的任何一個(gè)；D可以是Leu, Ile， Gln， VaL, Arg,和Lys中的任何一個(gè)。 參考文獻(xiàn)
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權(quán)利要求
1. 具有催產(chǎn)素活性的物質(zhì)在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎方面的應(yīng)用。
2. 權(quán)利要求1的物質(zhì)的應(yīng)用，其特征在于，該物質(zhì)具有以下的結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 2</formula>其中A可以是Tyr, He, Leu和Phe中的任何一個(gè)； B可以是Ile， Phe和Val中的任何一個(gè)； C可以是Gln， Ser， Asn, Arg和Thr中的任何一個(gè)； D可以是Leu， Ile， Gin, VaL， Arg,和Lys中的寸壬-f可一個(gè)。
3. 權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其特征在于，所述物質(zhì)是催產(chǎn)素，加壓素， 硬骨魚催產(chǎn)素Mesotocin、 Isotocin、Glumitocin、 Valitocin、 Aspargtocin、 Asvatocin、 Phasatocin、 Cephalotocin、 Armetocin、 Vasotocin 、lysipreesin 、 Phenypressin 、 Locupressin 、 Arg-conopressin、 Lys-conopressin等。
4. 權(quán)利要求1~3任何一項(xiàng)的催產(chǎn)素活性物質(zhì)在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的應(yīng) 用。
5. 權(quán)利要求治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的方法包括注射或涂纟未催產(chǎn)素。
全文摘要
本發(fā)明涉及催產(chǎn)素的新應(yīng)用。催產(chǎn)素是一種環(huán)狀九肽激素，第1和第6個(gè)半胱氨酸(Cys)殘基以二硫鍵相連形成六元環(huán)，羧基端的另外三個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成尾巴結(jié)構(gòu)。根據(jù)第2，3，4和8位上氨基酸的差異，可分為催產(chǎn)素oxytocin、加壓素vasopressin、鳥催產(chǎn)素、硬骨魚催產(chǎn)素等等。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種常見的以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的自身免疫性疾病，屬于中醫(yī)“痹證”范疇，其確切病因和發(fā)病機(jī)制至今尚不完全清楚，是造成勞動力喪失與致殘的主要疾病之一。發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)了催產(chǎn)素有治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果。
文檔編號A61K38/12GK101422598SQ20071016825
公開日2009年5月6日 申請日期2007年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月29日
發(fā)明者姚鵬程, 彭淑紅 申請人:江西中醫(yī)學(xué)院