專利名稱：：一種前列地爾納米脂質(zhì)載體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種前列地爾納米脂質(zhì)載體及J〔制備方法。更具體地說，本發(fā)明涉及一種有助于避免體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬，提高藥物在體內(nèi)的停留時間，減少刺激性，且可穩(wěn)定貯存的前列地爾納米脂質(zhì)載體及其制備方法。
背景技術(shù)：
：前列地爾(PGE1)，又名前列腺素E1，是一種活性極強(qiáng)的內(nèi)源性生理活性物質(zhì)，有明顯的擴(kuò)張外周和冠脈血管、抑制血小板聚集、抑制動脈粥樣脂質(zhì)斑塊形成等藥理作用，用于治療心肌梗死，血栓性靜脈炎，閉塞性動脈硬化，慢性動脈閉塞癥如血栓閉塞性脈管炎、慢性動脈粥樣硬化癥所致的肢體慢性潰瘍，微血管循環(huán)障礙所致的四肢靜總忭疼^，亦可用于血管移植術(shù)后的抗栓治療。前列地爾為白色針狀結(jié)晶，在乙醇中易溶，水中微溶。目前國內(nèi)已有多家醫(yī)藥企業(yè)生產(chǎn)注射用前列地爾，但前列地爾在水中很不穩(wěn)定，易發(fā)生降解，此外前列地爾也不少不R反應(yīng)，使得其藥理活性難以正常發(fā)揮。納米脂質(zhì)載體是由固體脂質(zhì)納米粒發(fā)展而來的一種能夠有效避免放置過程中藥物外排、包封率降低的新型載藥系統(tǒng)。同體脂質(zhì)納米粒(SLN)存在的問題在于，SLN由單一脂質(zhì)材料制成，在制備過程中經(jīng)高壓均質(zhì)冷卻后，脂質(zhì)趨向于形成更規(guī)則的結(jié)晶，從而引起被包裹藥物的外排或在SLN分散的水相中結(jié)晶析出。另外，高度有序的脂質(zhì)結(jié)晶會限制其載藥能力。而通過向固態(tài)脂質(zhì)材料中加入與其化學(xué)差異性很大的液態(tài)油，使納米粒的熔點(diǎn)降低，制成納米脂質(zhì)載體，就可改善SLN載藥量小及放置中包封率降低的問題。納米脂質(zhì)載體具有SLN輔料相容性好、體外釋放可控性強(qiáng)、易于大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，亦避免了SLN由于形成規(guī)則結(jié)晶而帶來的穩(wěn)定性差的缺陷。本發(fā)明采用各種優(yōu)選配比的相關(guān)輔料將前列地爾制成固體納米粒，克服了前列地爾注射液在水溶液中不穩(wěn)定，給藥量大，不良反應(yīng)多等缺點(diǎn)，與已上市的前列地爾注射液相比更有在體內(nèi)降解緩慢的優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的是提供一種前列地爾的新劑型，即前列地爾納米脂質(zhì)載體，該制劑使前列地爾具有更高的化學(xué)穩(wěn)定性，不易降解；降低了前列地爾的不良反應(yīng)，提高患者順應(yīng)性，并可避免體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，加入長循環(huán)輔料還可達(dá)到延長藥物有效時間。本發(fā)明的另一個目的在于提供的前列地爾納米脂質(zhì)載體，可以克服固體脂質(zhì)納米粒放置過程中藥物外排、包封率降低的現(xiàn)象，使制劑可穩(wěn)定貯存。本發(fā)明的又一個目的是提供一種制備本發(fā)明的前列地爾納米脂質(zhì)載體的方法。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種前列地爾納米脂質(zhì)載體，其基本上由治療有效量的前列地爾、固態(tài)脂質(zhì)材料、液態(tài)油、乳化劑、長循環(huán)輔料和注射用水組成。具體而言，在上述技術(shù)方案中，本發(fā)明提供的前列地爾納米脂質(zhì)載體含有以下成分前列地爾0.0000015wt%固態(tài)脂質(zhì)材料0.0115wt%液態(tài)油015wt%乳化劑0.115wt%長循環(huán)輔料015wt%附加劑015wt%注射用水余量。所述固態(tài)脂質(zhì)材料包括的甘油三酯類為三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯；所述部分甘油酯為單硬脂酸甘油酯、含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯等及其混合物；所述脂肪酸類為硬脂酸、棕櫚酸、二十二碳垸酸、豆蔻酸、山崳酸、辛酸、癸酸等；所述蠟質(zhì)類為鯨蠟醇十六酸酯、鯨蠟醇棕櫚酸酯；所述固醇類如甾體類、膽固醇及其任意組合。優(yōu)選的是，該固態(tài)脂質(zhì)材料為二棕櫚酸甘油酯、膽固醇、單硬脂酸甘油酯或山崳酸甘油酯。所述液態(tài)油選自天然植物油，如大豆油、花生油、紅花油、橄欖油；鏈長在CrCu)之間的中等鏈長脂肪酸甘油酯(medium-chainglycende，簡稱MCT);油酸；亞油酸；肉豆蔻酸異丙酯；維生素E;維生素A;維生素酯類；魚油及其任意組合。優(yōu)選的是，該液態(tài)油為大豆油、鏈長在QCu)之間的中等鏈長脂肪酸甘油酯或維生素E。所述乳化劑包拈脂溶性乳化劑和水溶性乳化劑。所述脂溶性乳化劑選自磷脂類，如卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化卵磷脂；脂肪酸山梨坦類，如Span60、Span80;聚山梨酯類，如Tween60、Tween80;及其任意組合。所述水溶性乳化劑選自聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類，如Poloxamer系列；聚氧乙烯脂肪酸酯類；聚氧乙烯脂肪醇醚類；蔗糖脂肪酸酯類；單硬脂酸甘油酯及其任意組合。優(yōu)選的是，該乳化劑為卵磷脂、氫化卵磷脂、Poloxamer188、Span60、Span80或Tween80。所述長循環(huán)輔料為PEG分子量為PEG分子量為100010000的硬脂酸酯、PEG分子量為100010000維生素E琥珀酸酯、PEG硬脂酸酯與分子量為20010000的PEG的混合物、Myrj類、Brij類、PEG"二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、PEG"二棕櫚酰磷脂酰膽堿、PEG"二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、神經(jīng)節(jié)苷脂、聚丙烯酰胺、殼聚糖、聚乙二醇聚十六烷基腈基丙酸酯、分子量為20010000的PEG、PVP或PVA及其任意組合。優(yōu)選的是，PEG修飾的酯類為PEG分子量為1000-5000的硬脂酸酯、聚乙二醇聚十六烷基腈基丙酸酯或維生素E聚乙二醇琥珀酸酯。本發(fā)明提供的前列地爾納米脂質(zhì)載體進(jìn)一步包括010wt^的附加劑，優(yōu)選包括05wtX的附加劑。所述附加劑可起到增加制劑穩(wěn)定性、調(diào)節(jié)滲透壓、坑氧化等作用，選自滲透壓調(diào)節(jié)劑，如丙三醇、丙二醇、甘露醇等；界面膜穩(wěn)定劑，如油酸、油酸鈉等；金屬離子絡(luò)合劑，如EDTA、乙二按四乙酸二鈉鹽、鈣鹽等；防腐劑，如苯扎溴胺、苯扎氯胺、對羥基苯甲酸酯類、山梨酸等；抗氧劑，如維生素C、維生素E等；分子量為20010000的PEG、PVP或PVA及其任意組合。優(yōu)選的是，該附加劑為丙三醇、甘露醇、油酸鈉、EDTA、維生素C、維生素E、PEG及其任意組合。'本發(fā)明提供的前列地爾納米脂質(zhì)載體，具有以下優(yōu)點(diǎn)1、與前列地爾的注射液相比，本發(fā)明的制劑使前列地爾穩(wěn)定性增加，刺激性降低。2、與前列地爾的乳劑、脂質(zhì)體相比，本發(fā)明的制劑通過長循環(huán)輔料對納米粒表面進(jìn)行修飾，有助于避免體內(nèi)肝脾網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬，延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間。采用透析法測定藥物的體外釋放度，結(jié)果顯示納米脂質(zhì)載體表現(xiàn)出明顯的緩釋特點(diǎn)(參見圖2)。3、本發(fā)明的制劑可克服固體脂質(zhì)納米粒放置過程中藥物外排、包封率降低的現(xiàn)象，使制劑可穩(wěn)定貯存。4、本發(fā)明的制劑可用生理鹽水或葡萄糖注射液進(jìn)行稀釋或分散，用于靜脈注射給藥，優(yōu)選技術(shù)方案中納米粒粒度小(平均粒度小于200nm)，分布較窄，且藥物包封率高，有助于提高注射安全性。本發(fā)明還提供了一種本發(fā)明的前列地爾納米脂質(zhì)載體的制備方法，該方法包括以下步驟(1)將前列地爾、固態(tài)脂質(zhì)材料、液態(tài)油、脂溶性乳化劑、長循環(huán)輔料溶于有機(jī)溶劑中，并加熱至40150°C熔融，以構(gòu)成有機(jī)相；(2)將長循環(huán)輔料、水溶性乳化劑、附加劑溶于注射用水中，并加熱至40勵。C，以構(gòu)成水相；(3)將有機(jī)相的有機(jī)溶劑采用減壓蒸發(fā)或/和真空干燥等方法除去，在4010(TC的溫度下，在攪拌或/和高剪切條件下將所述有機(jī)相和水相混合，以制備初乳，對所述初乳進(jìn)行超聲或高壓均質(zhì)處理，從而制得前列地爾納米脂質(zhì)載體；或先不去除有機(jī)相的有機(jī)溶劑，在0100x:的溫度下，在攪拌或/和高剪切條件下將所述有機(jī)相和水相混合，制備初乳，將所述初乳進(jìn)行超聲或高壓均質(zhì)處理，再采用減壓蒸發(fā)或/和真空干燥等方法除去有機(jī)溶劑，即得前列地爾納米脂質(zhì)載體。可進(jìn)一步對制得的前列地爾納米脂質(zhì)載體進(jìn)行凍干處理或置于4°C下密封保存。其中，對所得到的前列地爾納米脂質(zhì)載體進(jìn)行凍干處理的工藝可為將l40wt%(重量比)的凍干保護(hù)劑溶于本發(fā)明的前列地爾納米脂質(zhì)載體的水分散體中，該凍干保護(hù)劑選自海藻糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、氯化鈉、乳糖、山梨醇、右旋糖苷、甘油或甘氨酸及其任意組合，然后分裝于西林瓶中，并置于冷凍干燥機(jī)中-45。C預(yù)凍3h，然后以5r/h升溫至-50。C，維持10h，再以5tVh升溫至0。C，維持8h，最后升溫至l(TC保溫10小時后出箱，加塞密封即可。圖1為前列地爾納米脂質(zhì)載體的粒度分布圖。圖2為前列地爾納米脂質(zhì)載體的體外釋放的釋放百分率時間曲線。具體實施例方式實施例1取前列地爾2mg，單硬脂酸甘油酯12.Og，MCT10.0g，Tween803.0g加入適量乙醇溶解，減壓旋轉(zhuǎn)蒸干有機(jī)溶劑，7(TC加熱溶解作為油相。Poloxamer1883.0g、溶于100ml注射用水中，加熱至7(TC作為水相。在7(TC攪拌下將水相滴入油相，所得初乳以7(TC高壓均質(zhì)處理，得前列地爾納米脂質(zhì)載體，4'C密封保存。用生理鹽水稀釋后，以COULTERLS230粒徑分析儀測定平徑粒度，見圖1。平均粒徑二136nm，SD二18nm，包封率=83.9wt%。實施例2取前列地爾0.02mg，單硬脂酸甘油酯1.2g，MCT1.lg，磷脂1.2g加入適量氯仿溶解，旋轉(zhuǎn)蒸千有機(jī)溶劑，70°C加熱溶解作為油相。Poloxamer1880.6g溶于10ml注射用水中，加熱至70。C作為水相。在7(TC攪拌下將水相滴入油相，所得初乳7(TC400W探頭超聲3分鐘，得前列地爾納米脂質(zhì)載體，4。C密封保存。用生理鹽水稀釋后，以COULTERLS230粒徑分析儀測定平徑粒度。平均粒徑二130nm，SD=17nm，包封率=83.4wtQ%。實施例3取前列地爾6mg，山崳酸甘油酯12.0g，大豆油7.0g，Tween803.5g加入適量四氫呋喃溶解，旋轉(zhuǎn)蒸干有機(jī)溶劑，8(TC加熱溶解作為油相。將Poloxamer1883.0g溶于100ml注射用水中，加熱至80。C作為水相。在7crc攪拌下將水相滴入油相，所得初乳7crc高壓均質(zhì)處理，得前列地爾納米脂質(zhì)載體，4x:密封保存。采用透析法測定藥物的釋放度以含l%Tween的pH值為7.4的磷酸鹽緩沖液(PBS)1000ml為釋放介質(zhì)，攪拌速度為每分鐘100轉(zhuǎn)，溫度為37±0.5°C。取樣后進(jìn)樣20ul進(jìn)行HPLC測定，計算累積釋藥百分?jǐn)?shù)，見圖2。平均粒徑二135nm，SD=17nm，包封率=87.6wt%。實施例4取前列地爾4mg，單硬脂酸甘油酯12.0g，魚油10.0g，磷脂2.0g，PEG2000二棕櫚酰磷脂酰膽堿1.0g，加入適量乙醇溶解，旋轉(zhuǎn)蒸干有機(jī)溶劑，70。C加熱溶解作為油相。將Poloxamer188l.Og，PEG2002.5g溶于100ml注射用水中，加熱至8(TC作為水相。在8(TC攪拌下將水相趁熱滴入油相，所得初乳8CTC高壓均質(zhì)處理，得前列地爾納米脂質(zhì)載體，4"C密封保存。平均粒徑二140nm，SD二22nm，包封率二81.3wtX。實施例5取前列地爾3mg，山崳酸甘油酯12.0g，MCT10.0g，磷脂3.5g，加入適量乙醇溶解，旋轉(zhuǎn)蒸干有機(jī)溶劑，80。C加熱溶解作為油相。將Poloxamer1881.0g溶于100ml注射用水中，加熱至8(TC作為水相。在8(TC攪拌下將水相滴入油相，所得初乳8(TC高壓均質(zhì)處理，得前列地爾納米脂質(zhì)載體，凍干。凍干工藝為取15wt%(重量比)的右旋糖苷與甘露醇(1:1)，溶于納米脂質(zhì)載體的水分散體中，分裝于西林瓶中，置冷凍十燥機(jī)'l'-45"C預(yù)凍3h，然后以5°C/h升溫至-50°C，維持10h，再以5'C/h升溫至(TC，維持8h，最后升溫至1(TC保溫10小時后出箱，加塞密封即可。以生理鹽水再分散后測定平均粒度=133腦，SD二20圍，包封申.=82.4%(wt)。實施例6取前列地爾3mg，膽固醇600mg,MCT400mg，磷脂200mg，加入適量乙醇與丙酮溶解，8(TC加熱溶解作為油相。將poloxamer1881.0g溶于50ml注射用水中，加熱至8(TC作為水相。在8(TC攪拌下將油相滴入水相，所得初乳8(TC高壓均質(zhì)處理，采用減壓蒸發(fā)法去除有機(jī)溶劑，得前列地爾納米脂質(zhì)載體，凍干。以生理鹽水再分散后測定平均粒度-135nm，SD=19nm，包封率=80.4%wt。實施例7表1列舉了幾種前列地爾納米脂質(zhì)載體的處方(表中所列輔料為權(quán)利要求1一12所述)及凍干針劑和注射劑的規(guī)格(以前列地爾計)，但所用處方組成、各輔料配比及制劑規(guī)格不限于下表所列濃度。制備方法與工藝同實施例1-6。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>權(quán)利要求1、一種前列地爾納米脂質(zhì)載體，由治療有效量的前列地爾、固態(tài)脂質(zhì)材料、液態(tài)油、乳化劑、PEG修飾的酯類和注射用水組成。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的前列地爾納米脂質(zhì)載體，其含有以下成分前列地爾固態(tài)脂質(zhì)材料液態(tài)油乳化劑長循環(huán)輔料附加劑0.0000015wt%0.0115wt%015wt%0.115wt0/0015wt%015wt%注射用水余量。3、根據(jù)權(quán)利要求12任一項所述的前列地爾納米脂質(zhì)載體，其中，所述固態(tài)脂質(zhì)材料選自甘油三酯類、部分甘油酯、丙二醇單硬脂酸酯、丙二醇二硬脂酸酯、丙二醇單雙硬脂酸酯、脂肪酸類、蠟質(zhì)類、甾體類(如膽固醇)、固醇類及其任意組合。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的前列地爾納米脂質(zhì)載體，其中，所述甘油三酯類為三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯；所述部分甘油酯為單硬脂酸甘油酯、含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯等及其混合物；所述脂肪酸類為硬脂酸、棕櫚酸、二十二碳烷酸、豆蔻酸、山崳酸、辛酸、癸酸等；所述蠟質(zhì)類為鯨蠟醇十六^酯、鯨蠟醇棕櫚酸酯；所述固醇類如甾體類、膽固醇及其任意組合-5、根據(jù)權(quán)利要求12任一項所述的前列地爾納米脂質(zhì)載體，其中，所述液態(tài)油選自天然植物油、鏈長在QCj。之間的中等鏈長脂肪酸甘油酯、油酸、亞油酸、肉豆蔻酸異丙酯、維生素E、維生素A、維生素酯類、魚油及其任意組合；所述乳化劑包括脂溶性乳化劑和水溶性乳化劑，所述脂溶性乳化劑選自磷脂類、脂肪酸山梨坦類、聚山梨酯類及其任意組合；所述水溶性乳化劑選自聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、蔗糖脂肪酸類、單硬脂酸甘油酯類及其任意組合。6、根據(jù)權(quán)利要求12任一項所述的前列地爾納米脂質(zhì)載體，其中，其中，所述長循環(huán)輔料為PEG分子量為100010000的硬脂酸酯、PEG分子量為100010000維生素E琥珀酸酯、PEG硬脂酸酯與分子量為20010000的PEG的混合物、Myrj類、Brij類、PEG—二硬脂?；字Ｒ掖及?、PEG"二棕櫚酰磷脂酰膽堿、PEG^二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、神經(jīng)節(jié)苷脂、聚丙烯酰胺、殼聚糖、聚乙二醇聚十六烷基腈基丙酸酯、分子量為20010000的PEG、PVP或PVA及其任意組合；所述附加劑選自滲透壓調(diào)節(jié)劑、界面膜穩(wěn)定劑、金屬離子絡(luò)合劑、防腐齊U、抗氧劑、分子量為20010000的PEG、PVP或PVA及其任意組合。7、一種制備權(quán)利要求18中任一項所述的前列地爾納米脂質(zhì)載體的方法，該方法包括以下步驟(1)將前列地爾、固態(tài)脂質(zhì)材料、液態(tài)油、脂溶性乳化劑、長循環(huán)輔料溶于有機(jī)溶劑中，并加熱至40150°C熔融，以構(gòu)成有機(jī)相；(2)將長循環(huán)輔料、水溶性乳化劑、附加劑溶于注射用水中，并加熱至40100°C，以構(gòu)成水相；(3)將有機(jī)相的有機(jī)溶劑采用減壓蒸發(fā)或/和真空干燥等方法除去，在4010(TC的溫度下，在攪拌或/和高剪切條件下將所述有機(jī)相和水相混合，以制備初乳，對所述初乳進(jìn)行超聲或高壓均質(zhì)處理，從而制得前列地爾納米脂質(zhì)載體；或先不去除有機(jī)相的有機(jī)溶劑，在0100C的溫度下，在攪拌或/和高剪切條件下將所述有機(jī)相和水相混合，制備初乳，將所述初乳進(jìn)行超聲或高壓均質(zhì)處理，再采用減壓蒸發(fā)或/和真空干燥等方法除去有機(jī)溶劑，即得前列地爾納米脂質(zhì)載體。8、根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲醇、乙醇、乙醚、四氫呋喃或異丙醇及其仟意組合。9、根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，向所述制得的前列地爾納米脂質(zhì)載體進(jìn)一步加入凍干保護(hù)劑以制成凍干制劑。10、根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述凍干保護(hù)劑選向海藻糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、氯化鈉、乳糖、山梨醇、右旋糖苷、甘油或甘氨酸及其任意組合。全文摘要本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種前列地爾納米脂質(zhì)載體及其制備方法。該前列地爾納米脂質(zhì)載體由治療有效量的前列地爾、固態(tài)脂質(zhì)材料、液態(tài)油、乳化劑、PEG修飾的酯類和注射用水組成。本發(fā)明提供的前列地爾納米脂質(zhì)載體具有制劑穩(wěn)定性好，載藥量高，粒徑分布窄等優(yōu)點(diǎn)。文檔編號A61K9/127GK101185639SQ20071015832公開日2008年5月28日申請日期2007年11月16日優(yōu)先權(quán)日2007年11月16日發(fā)明者颯徐,翔李,賀曉玲申請人:沈陽世恒醫(yī)藥科技有限公司