專利名稱：：口服共軛亞油酸鈣用于皮膚美容的用途的制作方法口服共軛亞油酸鈣用于皮膚美容的用途本申請(qǐng)為專利號(hào)200510034419X"共軛亞油酸及其衍生物用于增肌健體與皮膚美容的用途"的分案申請(qǐng)，專利200510034419X的申請(qǐng)日為2005年4月23日。
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及共軛亞油酸鈣用于改善皮膚營(yíng)養(yǎng)，抗氧化上的用途，特別涉及共軛亞油酸鈣用于皮膚美容的用途。
背景技術(shù)：
：現(xiàn)代社會(huì)，由于科學(xué)技術(shù)的高速發(fā)展，機(jī)械化電氣化、自動(dòng)化、深入到人類社會(huì)的各個(gè)領(lǐng)域,使得人們的體力勞動(dòng)消耗量大幅度降低，包括家庭主婦們每天必不可少的家務(wù)勞動(dòng)，也都被現(xiàn)代化的設(shè)備所取代。人們?nèi)粘５捏w力消耗量已經(jīng)下降至半個(gè)世紀(jì)之前的十分之一還不到。另一方面，隨著飲食文化的飛速發(fā)展，各種美味食品花樣繁多層出不窮，多數(shù)人已經(jīng)不再為能否填飽th子而發(fā)愁，品嘗各種美味食品已經(jīng)成為時(shí)尚,單位聚餐、朋友聚會(huì)、節(jié)假日改善伙食談生意請(qǐng)客吃飯，探病送營(yíng)養(yǎng)食品，各種因素促使著人們?cè)诓恢挥X(jué)中吃進(jìn)過(guò)量的食物?，F(xiàn)代人由于體力消耗減少，又過(guò)分追加營(yíng)養(yǎng)，造成人體能量代謝失衡，導(dǎo)致高粘血癥、高脂血癥、糖尿病、高血壓、冠心病等一系列現(xiàn)代病。肥胖病便是這些現(xiàn)代病之一。二十一世紀(jì)的健康殺手——肥胖病愈來(lái)愈引起國(guó)際醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，所以有專家提出肥胖癥已和吸煙、艾滋病一起成為威脅人類健康的三大嚴(yán)重問(wèn)題。近年來(lái)，減肥成為一種時(shí)尚。但是如何才能健康有效地減肥，同時(shí)又能健美？有專家提出了一種新的減肥理念——營(yíng)養(yǎng)減肥！即好的減肥方法，優(yōu)秀的減肥產(chǎn)品，才是健康減肥的唯一途徑。選擇好的減肥食品，通過(guò)均衡的營(yíng)養(yǎng)，合理的膳食，達(dá)到瘦身健美的效果。營(yíng)養(yǎng)調(diào)控減肥，一種新的理念，拋棄沉重的贅肉，重塑自我。"不腹瀉、不節(jié)食、不乏力"是國(guó)際通行的健康減肥三原則。有些減肥藥中摻有刺激代謝的藥物(有的還是違禁藥物，如安非那酮等)，通過(guò)排泄消耗人體水分和未來(lái)得及消化吸收的食物，達(dá)到減輕人體重量的目的。其危害是引起虛脫、腹痛、惡心、嘔吐、電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良等后果，雖然也能暫時(shí)減重，但減掉的不只是脂肪，還有水、礦物質(zhì)和蛋白質(zhì)等重要物質(zhì)，而且停藥后便會(huì)反彈增肥。節(jié)食減肥的實(shí)質(zhì)就是過(guò)度減少能量攝入。其危害和抑制食欲一樣，能引起失眠、頭暈、惡心、嘔吐、營(yíng)養(yǎng)不良、免疫功能下降?？蓪?dǎo)致神經(jīng)性厭食癥，重者危及生命。腹瀉和節(jié)食都會(huì)造成乏力。因此需要尋求一種物質(zhì)，這種物質(zhì)能通過(guò)改善營(yíng)養(yǎng)分配，達(dá)到減肥的目的，并且不產(chǎn)生失眠、頭暈、惡心、嘔吐、營(yíng)養(yǎng)不良、免疫功能下降等副作用。同時(shí)，改善營(yíng)養(yǎng)分配的協(xié)同效果是增加肌肉組織，增強(qiáng)肌體整體素質(zhì)，實(shí)現(xiàn)健美的體態(tài)。國(guó)外研究證明，體內(nèi)共軛亞油酸可能通過(guò)減少脂肪沉積和增加脂肪細(xì)胞中脂肪的分解來(lái)降低身體脂肪。國(guó)外有學(xué)者指出，共軛亞油酸可能以兩種不同的方式抑制脂肪細(xì)胞的形成，包括抑制其增殖和抑制其分化。Park等人(尸arAK"W.￡/!fe"ofco"7'"卵tet/h'/a/a/cacj'c/o/ccOTjDOs^'^z'o/i/啦'ce￡/7."/i必,7997,，W.6"，W-^5》的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了，共軛亞油酸降低老鼠身體脂肪的生理學(xué)上的機(jī)理包括抑制脂肪細(xì)胞中脂肪的儲(chǔ)存以及加快骨骼肌中的e氧化和增加骨骼肌重量。West等人發(fā)現(xiàn)(FestZ.ACo/u'"辟ted"7W^'cacA/r3/w't/7yL/.滯ysj'o/.W卯；/77漢)，與不含共軛亞油酸的對(duì)照組相比，用含共軛亞油酸混合物的食物喂養(yǎng)的老鼠其身體脂肪的百分比下降了70%,同時(shí)身體中水分、蛋白質(zhì)和灰分的百分比顯著增加。Ha等人的研究發(fā)現(xiàn)CLA具有抗癌作用(泡L"a丄i/7力jW"tw0/6e瓜f3J并據(jù)此推斷CLA為抗氧化劑，之后的CLA抗氧化性能測(cè)試表明，CLA具有強(qiáng)于VE的抗氧化性能。有人把CLA同小鼠皮膚癌角質(zhì)細(xì)胞共同培養(yǎng)，結(jié)果表明CLA抑制TPA可以誘導(dǎo)產(chǎn)生的PEG2和M。CLA通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的磷脂成分，保護(hù)細(xì)胞膜的磷脂酶不被激活，減少花生四烯酸釋放產(chǎn)生PEG2(Z^/AZ,5e^/T鵬.C朋j'吸3fec/h'"o7e/cAerat&ocytes.C朋cerJe"ersM朋,'M7.'M-2力。另有研究發(fā)現(xiàn)9z，lie-CLA能特異性結(jié)合真皮內(nèi)過(guò)氧化物增殖體激活受體-a(PPAR-a)，促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞的分化，抑制皮膚月中瘤的癌變"力w'歷erj°，eta7.叔/ratorsof;row7otyo/7.ifo2ec〃7ar6krw'yo^77e57'51i^,734-/4么。通過(guò)測(cè)定真皮中成纖維細(xì)胞合成的I型原膠原和與其相關(guān)聯(lián)的Derorin蛋白的方式來(lái)研究CLA。將CLA和EGCG的不同組合與人體真皮中成纖維細(xì)胞共同培養(yǎng)，結(jié)果表明，CLA和EGCG單獨(dú)使用均能提高I型原膠原的含量，并且兩者的聯(lián)合使用具有協(xié)同作用.而I型原膠原和與其相關(guān)聯(lián)的Derorin蛋白含量的提高可以平滑鈹紋,修復(fù)光損傷性皮膚，表現(xiàn)出抗衰老的作用。CLA具有清除自由基和抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用(TO0182861Treatmentofskindamageusingconjugatedlinoleicacidandascorbylfattyacidesters),促進(jìn)皮膚膠原細(xì)胞生長(zhǎng)，維持細(xì)胞的增殖周期，防止細(xì)胞朝衰老、分化方向發(fā)展，從而發(fā)揮抗衰老，抗炎作用。在US6551602;US2004043963;US6403064;W00182861專利中公開了CLA在局部用組合物和皮膚美容保健中的用途，如抗皺紋，增強(qiáng)皮膚彈性和厚度，修復(fù)光損傷性皮膚，美白作用，以及保濕，營(yíng)養(yǎng)，抗炎和抗過(guò)敏等。在US6300374中公開了共軛亞油酸的鋅鹽可治療多種皮膚病，如濕疹、牛皮、皮炎等。這些研究或已公開的專利表明CLA外用可以營(yíng)養(yǎng)或護(hù)理裸露皮膚，我們假設(shè)口服的CLA也可以達(dá)到皮膚部位發(fā)揮同樣藥理作用。基于上述考慮，本申請(qǐng)人通過(guò)實(shí)驗(yàn)意外地發(fā)現(xiàn)口服共軛亞油酸衍生物共軛亞油酸鈣能改善營(yíng)養(yǎng)分配，具有皮膚營(yíng)養(yǎng)與美容的作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供口服將共軛亞油酸鈣(CLA鈣)的新用途，即在皮膚美容口服制劑中的應(yīng)用。實(shí)際上，本發(fā)明涉及共軛亞油酸鈣(CLA鈣或CLA-Ca)在制備用于護(hù)膚營(yíng)養(yǎng)與美容用途的口服制劑的應(yīng)用。如上所述的應(yīng)用，其特征是所述的制劑包括片劑、膠囊劑、沖劑、顆粒劑、膠囊劑和丸劑。如上所述的應(yīng)用，其特征在于CLA鈣的用量為0.05-20%(W/W)。本發(fā)明采用了細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)研究共軛亞油酸鈣皮膚營(yíng)養(yǎng)與皮膚美容的作用。本申請(qǐng)專利試驗(yàn)受試藥物或者實(shí)施例中的共軛亞油酸鈣由中山大學(xué)藥學(xué)院生藥學(xué)與天然藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)室提供。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)采用小鼠3T3-Ll脂肪前體細(xì)胞。3T3-Ll細(xì)胞株是小鼠胚胎來(lái)源、具有纖維母細(xì)胞形態(tài)的前脂肪細(xì)胞，是目前國(guó)際上公認(rèn)的研究成脂過(guò)程的細(xì)胞株。在分化誘導(dǎo)刺激下，3T3-Ll前體脂肪細(xì)胞分化為成熟的脂肪細(xì)胞。本研究利用脂肪前體細(xì)胞體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，脂肪前體細(xì)胞在加入分化誘導(dǎo)劑的培養(yǎng)液中培養(yǎng)分化。實(shí)驗(yàn)設(shè)2個(gè)試驗(yàn)組，對(duì)照組和CLA鈣組。對(duì)照組培養(yǎng)液中不加入其他物質(zhì)培養(yǎng)；CLA鈣組則在培養(yǎng)液中加入CLA鈣(濃度呈梯度變化)，培養(yǎng)至第八天時(shí)進(jìn)行形態(tài)學(xué)觀察，與對(duì)照組來(lái)比較。結(jié)果比較對(duì)照組，CLA鈣組的細(xì)胞明顯多呈纖維狀，散見細(xì)小油滴，表明對(duì)3T3-Ll脂肪前體細(xì)胞的增殖以及向脂肪細(xì)胞的分化有一定抑制作用，提示共軛亞油酸鈣具有潛在的減少脂肪細(xì)胞體積的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)主要研究了共軛亞油酸鈣(CLA-Ca)能改善肌體肌肉組成和促迸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)再分配，實(shí)現(xiàn)結(jié)實(shí)肌肉和肌體肌肉分布均勻的減肥健美的作用，同時(shí)還研究了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的皮膚狀態(tài)。CLA鈣組試驗(yàn)動(dòng)物明顯優(yōu)于對(duì)照組皮膚光澤度好，較少出現(xiàn)因皮膚疾病所致的不正常斑點(diǎn)或膚色。共軛亞油酸鈣這些優(yōu)點(diǎn)，是目前市場(chǎng)上熱銷的減肥產(chǎn)品所無(wú)法比擬的。實(shí)驗(yàn)設(shè)2個(gè)試驗(yàn)組空白對(duì)照組與共軛亞油酸鈣(CLA-Ca)組，每個(gè)試驗(yàn)組均設(shè)2個(gè)重復(fù)組，每個(gè)重復(fù)組設(shè)5頭豬，共20頭試驗(yàn)豬(2早，3$/重復(fù))。試驗(yàn)豬在試驗(yàn)前均測(cè)定體重，確保每個(gè)重復(fù)組間試驗(yàn)豬體重、體型差異檢驗(yàn)不顯著。預(yù)試期5天，正式試驗(yàn)期64天。CLA-Ca粉按6.7%。的劑量(折合純CLA-Ca5.0%。)直接添加到對(duì)應(yīng)試驗(yàn)組豬的粉狀飼料中，攪拌均勻，每天連續(xù)飼喂。生產(chǎn)性能指標(biāo)測(cè)定實(shí)驗(yàn)階段始末記錄的豬個(gè)體稱重，記錄每重復(fù)組的采食量、計(jì)算平均日增重、料肉比、日采食量。活體測(cè)膘分級(jí)采用B超儀分別于實(shí)驗(yàn)階段的始末在動(dòng)物試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行活體測(cè)膘分級(jí)，檢測(cè)項(xiàng)目包括B超測(cè)量背膘厚、服肌面積，估算胴體瘦肉率。試驗(yàn)結(jié)束后，空白組、CLA-Ca組每欄挑選體型中等豬各2頭(罕，$各1頭)，共8頭，空腹24h后屠宰，按GB8467-87《瘦肉型豬性能測(cè)定技術(shù)規(guī)程》方法進(jìn)行，測(cè)定眼肌面積、背膘厚、肌間脂肪、計(jì)算胴體痩肉率。分割左側(cè)胴體瘦肉、脂肪、皮、骨稱重；測(cè)定屠宰后45分鐘在第1314肋間測(cè)背最長(zhǎng)肌的pH值，進(jìn)行肉色和大理石紋級(jí)別評(píng)定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表卜3:結(jié)果詳見表l-3:_寒lCLA鈣對(duì)肥育豬增重效果及飼料轉(zhuǎn)化效率的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表2CLA鈣對(duì)屠體性狀的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>胴體重(kg)屠宰率(%)后腿比例(%)胴體痩肉率(%)55.41±5.5759.84±2.31(kg)20,54±1.9321.66±0.80表3CLA鈣對(duì)胴體性狀的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>以上實(shí)驗(yàn)表明(1)皮膚狀態(tài)和肉品質(zhì)評(píng)價(jià)試驗(yàn)組皮膚白凈紅潤(rùn)，被毛整潔發(fā)亮，較少出現(xiàn)因皮膚疾病造成的紅疹、斑塊等異常皮膚現(xiàn)象，顯示出CLA鈣對(duì)皮膚狀態(tài)的改進(jìn)功能；肉品質(zhì)評(píng)價(jià)方面，試驗(yàn)組的肉色評(píng)分比對(duì)照組提高了。(2)身體整體體型和肌肉狀態(tài)評(píng)價(jià)體型上，試驗(yàn)組育肥豬身型長(zhǎng)，背平直，腹部肌肉結(jié)實(shí)收縮，臀部肌肉渾圓結(jié)實(shí)且分布均勻，活動(dòng)狀態(tài)強(qiáng)。屠宰分割后可見，試驗(yàn)組育肥豬肌纖維的增粗和縱裂增殆使肌肉的體積增大、重量增加，其表現(xiàn)為肌肉形態(tài)得到了改變，故身體整體體型得到良性發(fā)展。(3)對(duì)增重效果及飼料轉(zhuǎn)化效率的影響與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組的日增重，平均日采食量和料重比都降低了。(4)屠宰率、胴體性狀試驗(yàn)組的后腿比例、胴體瘦肉率、胴體眼肌面積和B超服肌面積提高了，平均膘厚、B超膘厚和皮脂相對(duì)重比對(duì)照組下降了。試驗(yàn)組的瘦肉率顯著高于對(duì)照組。人呼吸氧氣進(jìn)入體內(nèi)，有一部份轉(zhuǎn)化為活性自由基，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞衰老，皺紋增多，記憶力減退，削弱免疫系統(tǒng)。因此，攝入抗氧化劑能有效清除活性自由基，延緩機(jī)體和皮膚衰老。本發(fā)明采用了連苯三酚自氧化法研究共軛亞油酸鈣的抗氧化作用。將連苯三酚用稀鹽酸配成6mmol/L的溶液。將0.02%的樣品加入到4.lmL的pH8.2緩沖液中，混合均勻。取0.lmL的連苯三酚液加到上述混合液中，在紫外分光光度儀上采用時(shí)間程序在320nm處連續(xù)測(cè)量300s,連苯三酚自氧化速率用每分鐘其自氧化產(chǎn)物在波長(zhǎng)320ran處的吸光度增加量f表示。樣品對(duì)連苯三酚自氧化速率的百分抑制率由式(l-l)計(jì)算。結(jié)果見表4。式中，,為對(duì)照組連苯三酚自氧化速率；,為加入樣品時(shí)的連苯三酚自氧化速率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4:表4CLA鈣對(duì)超氧陰離子的抑制率樣品抑制率(％)CLA轉(zhuǎn)24.32維生素E7.21上述結(jié)果表明在連苯三酚自氧化體系試驗(yàn)中，相同濃度下本發(fā)明的CLA鈣具有比維生素E(對(duì)照藥品)更強(qiáng)的清除超氧陰離子的作用，因此，CLA鈣是一種有效的抗氧化劑。本發(fā)明所述的共軛亞油酸鈣護(hù)膚美容的用途，將30例肥胖病人(自愿者)隨機(jī)分為兩組，一組分天服用4.5gCLA，另一組只服不含任何成分的安慰劑。試食3個(gè)月后，測(cè)定發(fā)現(xiàn)，受試者在食用CLA鈣后，腰圍、腹圍、臀圍顯著減小，尤以腰圍、腹圍更明顯，人體皮下脂肪厚度也明顯減少。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，安慰組體重下降率為0%;共軛亞油酸鈣組體重下降率為100%，平均體重下降了12.5%,同時(shí)體脂比例顯著減少，肌肉比例明顯增加，自愿者皮膚的光潤(rùn)度明顯提高，皮膚紅斑或炎癥消失，說(shuō)明受試產(chǎn)品皮膚美容效果。具體實(shí)施方式下面將描述本發(fā)明的幾個(gè)具體實(shí)施方式，但本發(fā)明的內(nèi)容完全不局限于此。實(shí)施例l:含共軛亞油酸鈣的功能型食品(1)CLA巧克力取lgCLA鈣與可可漿、可可粉、可可脂、奶粉、食用油脂、砂糖、乳化劑及香料按一定比例混合均勻得100g，用旋轉(zhuǎn)磨輥使其微?；?，并用精磨機(jī)精磨后，再用旋轉(zhuǎn)磨輥加工成粉末細(xì)片狀，過(guò)60目的篩，最后用成型機(jī)壓榨機(jī)成型。(2)CLA-Ca糖果將白砂糖放入鋁鍋中，加水少許，煎熬至挑起即成絲狀而不粘時(shí)，將溫度降至4(TC，加入5gCLA鈣粉，配成100g,熄火。將糖倒在表面涂過(guò)食用油的搪瓷盤中，待稍冷，用刀將糖割成小塊即可。(3)制備含CLA鈣的西點(diǎn)糖粉取10gCLA鈣與西點(diǎn)糖粉混合得100g，攪拌，研碎，過(guò)60目篩，分裝，即得成品。實(shí)施例2:含共軛亞油酸鈣的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)品(1)含CLA-Ca的合劑取3gCLA-Ca粉與蔗糖、肌苷、兒茶酚、苯甲酸鈉按一定比例混合，用100niL蒸餾水溶解，充分?jǐn)嚢瑁怪耆芙?。分裝于易拉罐中，即得。服用方法加入牛奶或其他運(yùn)動(dòng)型飲料和食品中食用。(2)制備含CLA鈣的泡騰片取5gCLA鈣和枸櫞酸、富馬酸、碳酸氫鈉按一定比例混合均勻，用乙醇制成軟材,過(guò)60目篩，制粒，所得顆粒于6(TC干燥,整粒，加入低取代羥丙基纖維素，硬脂酸鎂充分混合均勻得100g，以12mm淺凹沖壓片，即得。服用方法加入牛奶或其他運(yùn)動(dòng)型飲料和食品中食用。實(shí)施例3:含共軛亞油酸鈣的保健品和藥品原料(1)制備含CLA鈣的硬膠囊劑取5gCLA鈣鹽，與維生素E、蔗糖、淀粉按一定比例混合配成100g，粉碎后，過(guò)100目篩，裝入硬膠囊，即得。(2)制備含CLA鈣的口腔速溶片取5gCLA鈣與多糖、明膠、多肽，滑石粉，乙醇、著色劑等按一定比例配成混懸液，定量分裝于一定模具中，冷凍成固態(tài)，再減壓升溫，通過(guò)升華作用除去水分，得到高孔隙率的固體制劑100g。服用方法:不需水送服，在口內(nèi)遇到唾液迅速溶解。(3)制備含CLA鈣的口含片將乳糖、糖粉、17%淀粉漿按一定比例混合均勻，過(guò)60目篩，濕顆粒放干燥箱內(nèi)干燥(60。C一80D,得空白顆粒。取5gCLA與空白顆?；旌系?00g,用壓片機(jī)壓制成片，即得。服用方法舌下含服。(4)制備含CLA鈣的營(yíng)養(yǎng)液取2gCLA鈣與蜂蜜、蔗糖酯、維生素E、硒、蛋白糖、脫氫乙酸鈉按一定比例混合，加水至100ml，攪拌均勻，均質(zhì)，然后裝瓶、封口、滅菌后，得成品。實(shí)施例4:含有共軛亞油酸鈣的動(dòng)物食糧和詞料(1)直接添加入動(dòng)物食糧和飼料取5gCLA鈣粉與95g狗糧或豬飼料混合，攪拌均勻，即得。(2)生產(chǎn)寵物食糧的原料添加劑取0.05gCL鈣A與雞胸肉、山梨糖醇、紅曲米素、維生素E、山梨酸鉀、糖精鈉、亞硝酸鈉按一定比例混合配成100g，將混合物控水去油、冷凍切片、烘干、包裝，即得。(3)生產(chǎn)動(dòng)物飼料的原料添加劑將玉米、豆粕、麩皮，剔除雜質(zhì)，9(TC烘18h，按10:3:2的比例進(jìn)行粗混合，用球蘑機(jī)粉碎并通過(guò)80目篩，取篩粉95g與5gCLA鈣粉混合均勻，分裝于洗凈棕色瓶中，充氮?dú)?，封口后，?.5兆拉德的劑量進(jìn)行同位素鈷60照射，以便長(zhǎng)期保存。權(quán)利要求1、共軛亞油酸鈣(CLA鈣或CLA-Ca)在制備用于護(hù)膚營(yíng)養(yǎng)與美容用途的口服制劑的應(yīng)用。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的應(yīng)用，其特征是所述的制劑包括片劑、膠囊劑、沖劑、顆粒劑、膠囊劑和丸劑。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于CLA鈣的用量為0.05-20%(W/W)。全文摘要本發(fā)明涉及共軛亞油酸鈣(CLA鈣或者CLA-Ca)在制備用于護(hù)膚營(yíng)養(yǎng)與美容用途的口服制劑的應(yīng)用，還涉及共軛亞油酸鈣用于動(dòng)物美容保健的用途。共軛亞油酸鈣的優(yōu)點(diǎn)是通過(guò)改善皮膚營(yíng)養(yǎng)與抗氧化作用，發(fā)揮其皮膚美容作用的。文檔編號(hào)A61P17/00GK101129352SQ20071014861公開日2008年2月27日申請(qǐng)日期2005年4月23日優(yōu)先權(quán)日2005年4月23日發(fā)明者何國(guó)瑞,曾曉暉,楊得坡申請(qǐng)人:中山市尤利卡天然藥物有限公司