專利名稱：：含有伏立康唑的冷凍干燥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種含有伏立康唑的冷凍干燥制劑及其制備方法，具體包含伏立康唑、油性組分、乳化劑和凍干支持劑。
背景技術(shù)：
：伏立康唑化學(xué)名稱(2R，3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-l-(lH-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，分子式為C16H14F3N50，分子量為349.3。免疫缺陷病人的真菌感染存在高發(fā)病率和高死亡率，發(fā)生這類感染危險(xiǎn)最大的是因癌癥化療、骨髓或器官移植、高劑量皮質(zhì)激素使用和AIDS導(dǎo)致免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損的病人。隨著進(jìn)行骨髓和實(shí)體器官移植、以及接受更具攻擊性化療的病人的增多，有高危嚴(yán)重真菌感染的病人數(shù)亦在不斷增多。用現(xiàn)有藥物治療的侵入性曲霉病病人的死亡率在50%以上，因此，對(duì)更為有效的可供選擇的治療性藥物的需求還遠(yuǎn)遠(yuǎn)無(wú)法滿足。伏立康唑(voriconazole)是Pfizer公司開發(fā)的一種新型廣譜三唑類抗真菌新藥，為第二代合成的氟康唑衍生物，于20世紀(jì)90年代初篩選得到，2002年3月12日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。作為一種新型的抗真菌藥，與氟康唑相比，具有抗菌譜更廣，抗菌效力更強(qiáng)的特點(diǎn)，不僅抑制酵母菌的生長(zhǎng)，還具有殺死曲霉的重要特性。對(duì)耐氟康唑的白色念珠菌有極好的抗菌活性，對(duì)病原性酵母菌的抗菌活性高于氟康唑。根據(jù)文獻(xiàn)檢索，與本發(fā)明有關(guān)的專利為伏立康唑制劑及其制備方法(200510068033.0)，其中提到了伏立康唑乳劑的制備方法，但沒有提及伏立康唑凍干乳劑。目前在國(guó)內(nèi)上市的伏立康唑凍干制劑是用B-環(huán)糊精包合，存在復(fù)溶困難和溶血等安全隱患，本發(fā)明的伏立康唑的冷凍干燥制劑，是將伏立康唑包裹在脂質(zhì)微球中，復(fù)溶速度快，安全性好。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的含伏立康唑的冷凍干燥制劑，其中包含伏立康唑、油性組分、乳化劑、凍干支持劑，各組分的重量百分比為伏立康唑0.lg—lg油性組分lg—20g乳化劑lg—5g凍干支持劑4g—40g更優(yōu)選重量百分比伏立康唑0.lg—lg油性組分5g—15g乳化劑lg—4g凍干支持劑10g—40g本發(fā)明伏立康唑的冷凍干燥制劑，其中油性組分為植物油、中鏈油或甘油三酯具體為大豆油、茶油或中鏈油；乳化劑為磷脂或非離子表面活性劑，其中磷脂包括大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂，非離子表面活性劑是指吐溫、司盤、泊洛沙姆(polox柳er)、聚乙二醇及其衍生物，優(yōu)選磷脂；凍干支持劑包含糖類具體為單糖、二糖、多糖，也可以包含糖醇，具體包括麥芽糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、右旋糖苷中的一種或幾種的混合物，更優(yōu)選糖類如麥芽糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、右旋糖苷等。本發(fā)明伏立康唑的冷凍干燥制劑，其中還包含抗氧化劑如a-生育酚及其衍生物(比如a-生育酚琥珀酸酯)、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)中的一種或幾種；還可以包含脂肪酸/醇及其鈉鹽、膽固醇及其衍生物，其中脂肪酸的碳鏈為Cs-C24，比如油酸、亞油酸、硬脂酸單甘油酯、膽固醇油酸酯、膽固醇壬酸酯。本發(fā)明伏立康唑的冷凍千燥制劑，其液性的ra值在4一7的范圍內(nèi)。本發(fā)明伏立康唑的冷凍干燥制劑，再溶解后的粒度小于2000nm。本發(fā)明伏立康唑的冷凍干燥制劑，是對(duì)包含伏立康唑、油性組分、乳化劑、凍干支持劑的平均粒徑小于500nni的脂肪乳劑進(jìn)行干燥。本發(fā)明伏立康唑的冷凍干燥制劑，其制備方法如下a)將伏立康唑加入油性組分中，于5080。C高速攪拌制成油相，乳化劑、凍干支持劑溶于適量水中，于508(TC高速攪拌制成水相，油水兩相混合于508(TC高速攪拌制成初乳劑，注射用水定容至處方量，調(diào)節(jié)PH值4.07.0。b)取上述(a)中初乳劑，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中，反復(fù)乳化。至乳滴平均粒徑《0.5微米。C)取上述(b)的乳劑過濾后分裝，冷凍干燥壓蓋密封即得。具體實(shí)施例實(shí)施例一伏立康唑100mg、油性組分(大豆油或中鏈油或兩者的混合物)5g、a-生育酚50mg、油酸0.5g、硬脂酸單甘油酯50mg、蛋黃卵磷脂1.2g、麥芽糖10g、乳糖3g，PH調(diào)節(jié)劑適量制備方法稱取處方量的伏立康唑、油酸、a-生育酚和硬脂酸單甘油酯加熱溶于油性組分中，高速攪拌使混合均勻，制成油相；稱取處方量的卵磷脂、麥芽糖和乳糖，加入處方量的水高速攪拌使充分分散，制成水相。油水兩相混合，于5(TC8(TC高速攪拌制成初乳劑，取初乳劑，注射用水定容至處方量，調(diào)節(jié)ra值為4.07.0，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中，反復(fù)乳化至乳滴平均粒徑《0.5微米，除菌過濾分裝，然后按照常規(guī)冷凍干燥工藝，制備注射用凍干乳。實(shí)施例二伏立康唑500mg、油性組分(大豆油或中鏈油或兩者的混合物)10g、a-生育酚200mg、油酸1.0g、膽固醇油酸酯100mg、大豆卵磷脂2.5g、麥芽糖15g、蔗糖15g，TO調(diào)節(jié)劑適制備方法稱取處方量的伏立康唑、油酸、a-生育酚和膽固醇油酸酯加熱溶于油性組分中，高速攪拌使混合均勻，制成油相；稱取處方量的卵磷脂、麥芽糖和蔗糖，加入處方量的水高速攪拌使充分分散，制成水相。油水兩相混合，于5(TC8(TC高速攪拌制成初乳劑，取初乳劑，注射用水定容至處方量，調(diào)節(jié)PH值為4.07.0，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中，反復(fù)乳化至乳滴平均粒徑《0.5微米，除菌過濾分裝，然后按照常規(guī)冷凍干燥工藝，制備注射用凍干乳。實(shí)施例三伏立康唑lg、油性組分(茶油或中鏈油或兩者的混合物)15g、a-生育酚琥珀酸酯500mg、油酸1.5g、亞油酸1.0g、膽固醇壬酸酯200mg、蛋黃卵磷脂4.0g、麥芽糖20g、蔗糖10g，右旋糖苷10g、PH調(diào)節(jié)劑適量制備方法稱取處方量的伏立康唑、油酸、a-生育酚琥珀酸酯和膽固醇壬酸酯加熱溶于油性組分中，高速攪拌使混合均勻，制成油相；稱取處方量的卵磷脂、麥芽糖、蔗糖和右旋糖苷，加入處方量的水高速攪拌使充分分散，制成水相。油水兩相混合，于5(TC8(TC高速攪拌制成初乳劑，取初乳劑，注射用水定容至處方量，調(diào)節(jié)ra值為4.07.0，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中，反復(fù)乳化至乳滴平均粒徑《0.5微米，除菌過濾分裝，然后按照常規(guī)冷凍干燥工藝，制備注射用凍干乳。實(shí)施例四伏立康唑500mg、油性組分(大豆油或中鏈油或兩者的混合物)8g、a-生育酚400mg、油酸0.5g、亞油酸0.5g、膽固醇壬酸酯400mg、蛋黃卵磷脂2.6g、麥芽糖10、蔗糖10g，葡萄糖10g、PH調(diào)節(jié)劑適量。制備方法稱取處方量的伏立康啤、油酸、亞油酸、a-生育酚和膽固醇壬酸酯加熱溶于油性組分中，高速攪拌使混合均勻，制成油相；稱取處方量的卵磷脂、麥芽糖和葡萄糖，加入處方量的水高速攪拌使充分分散，制成水相。油水兩相混合，于5(TC8(TC高速攪拌制成初乳劑，取初乳劑，注射用水定容至處方量，調(diào)節(jié)ra值為4.07.0，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中，反復(fù)乳化至乳滴平均粒徑《0.5微米，除菌過濾分裝，然后按照常規(guī)冷凍干燥工藝，制備注射用凍干乳實(shí)施例五(血管刺激性試驗(yàn))試驗(yàn)藥物伏立康唑凍干乳劑組，北京金方圓鈉米醫(yī)藥技術(shù)有限公司提供；伏立康唑凍干粉針組，市售，試驗(yàn)時(shí)用0.9%氯化鈉注射液配制成5%溶液。試驗(yàn)動(dòng)物健康家兔，體重2.32.5kg。試驗(yàn)方法取健康家兔14只，雌雄各半。按體重及性別分為0.9%氯化鈉注射液對(duì)照組和伏立康唑凍干乳劑組以及伏立康唑凍干粉針對(duì)照藥組，每組2只。各注射液組于家兔左耳耳緣按臨床給藥濃度靜脈滴注10ml/kg，滴注速度lml/分，每日1次，連續(xù)7日。對(duì)照組同法靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液。除每次給藥時(shí)及給藥后觀察給藥局部表現(xiàn)外，于末次靜脈滴注后剪下藥側(cè)耳廓，常規(guī)固定后，在距靜脈滴注入針近心端lcm處，每隔lcni切取0.5cm寬標(biāo)本，共取3塊標(biāo)本。切片染色，進(jìn)行鏡下病理觀察，結(jié)果見下表血管刺激性試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>備注"++"嚴(yán)重、"+"少許、"_"無(wú)結(jié)果表明本發(fā)明伏立康唑凍干乳劑安全性很好。權(quán)利要求1、一種含伏立康唑的冷凍干燥制劑，其特征在于包含伏立康唑、油性組分、乳化劑、凍干支持劑。2、根據(jù)權(quán)利要求l中的冷凍干燥制劑，其特征在于各組分的重量百分比為伏立康唑0.lg—lg油性組分lg—20g乳化劑lg—5g凍千支持劑4g—40g3、根據(jù)權(quán)利要求l一2中的冷凍干燥制劑，其特征在于各組分的重量百分比優(yōu)選伏立康唑0.lg—lg油性組分5g—15g乳化劑lg—4g凍干支持劑10g—40g4、根據(jù)權(quán)利要求l一3中的含伏立康唑的冷凍干燥制劑，其中油性組分為植物油、中鏈油或甘油三酯中的一種或兩種以上的組合物，乳化劑為磷脂或非離子表面活性劑(吐溫、司盤、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇及其衍生物)中的一種或兩種以上的組合物，凍干支持劑包含糖類。5、根據(jù)權(quán)利要求l一4中的伏立康唑的冷凍千燥制劑，其中油性組分具體包括大'豆油、茶油或中鏈油，乳化劑優(yōu)選大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂，凍干支持劑具體包括單糖、二糖、多糖，也可以包含糖醇。6、根據(jù)權(quán)利要求l一5中的伏立康唑的冷凍干燥制劑，其液性的PH值在4一7的范圍內(nèi)。7、根據(jù)權(quán)利要求1—5中的伏立康唑的冷凍干燥制劑，其中凍干支持劑具體包括麥芽糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇右旋糖苷中的一種或幾種的混合物，更優(yōu)選糖類。8、根據(jù)權(quán)利要求1_5中的伏立康唑的冷凍干燥制劑，其特征在于還可以包含抗氧化劑如a-生育酚及其衍生物(比如a-生育酚琥珀酸酯)、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)中的一種或幾種；還可以包含脂肪酸/醇及其鈉鹽、膽固醇，其中脂肪酸的碳鏈為C5-C24，如油酸、亞油酸、硬脂酸單甘油酯、膽固醇油酸酯、膽固醇壬酸酯。9、根據(jù)權(quán)利要求1_5中的伏立康唑的冷凍干燥制劑，其特征在于再溶解后的粒度小于2000nm。10、根據(jù)權(quán)利要求l一8中的伏立康唑的冷凍干燥制劑，其特征在于對(duì)包含伏立康唑、油性組分、乳化劑、凍干支持劑的平均粒徑小于500nm的脂肪乳劑進(jìn)行冷凍千燥。全文摘要本發(fā)明公開了一種含有伏立康唑的冷凍干燥制劑及其制備方法，具體包含伏立康唑、油性組分、乳化劑和凍干支持劑；本發(fā)明的伏立康唑的冷凍干燥制劑，是將伏立康唑包裹在脂質(zhì)微球中，復(fù)溶速度快，安全性好。文檔編號(hào)A61P31/10GK101120926SQ200710143810公開日2008年2月13日申請(qǐng)日期2007年8月2日優(yōu)先權(quán)日2007年8月2日發(fā)明者張文芳申請(qǐng)人:張文芳