專利名稱：：變性淀粉可吸收性止血材料及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種變性淀粉可吸收性止血材料及其制備方法，尤其是一種直接噴灑于人、哺乳動物等的有血創(chuàng)面用于止血，且能為人體所吸收的變性淀粉止血材料。
背景技術(shù)：
：外科手術(shù)及外傷通常都會造成有血創(chuàng)面，造成大量血液流失，需要及時(shí)采用止血手段，以下提供幾種常用的外科可吸收性止血材料。1、可吸收性明膠海綿及膠原蛋白海綿明膠海綿來源于動物組織的提取物，它的主要成分為動物膠原。它的親水性和多孔結(jié)構(gòu)可迅速吸收血液中的水分而濃縮血液，從而達(dá)到止血的目的。但是，明膠是來源于動物的膠原提取物，含異種蛋白，易引起過敏反應(yīng)，臨床上可引起病人發(fā)熱等癥狀；同時(shí)，人體對明膠海綿的吸收較慢，一般為4周左右，因此會增加傷口的感染率。膠原蛋白海綿亦來源于動物的膠原提取物。除可以通過吸收血液中的水分而濃縮血液外，還可以通過激活內(nèi)源性凝血機(jī)制而促》疑。同明膠海綿一樣，膠原蛋白海綿的原料來源于動物，為異種蛋白；且人體對它吸收慢，臨床上表現(xiàn)為病人過敏反應(yīng)和傷口易感染的并發(fā)癥，故臨床使用受到很大局限。2、氧化纖維素(OxidizedCellulose)、氧化再生纖維素(Oxidizedregeneratedcellulose)止血紗布氧化纖維素是纖維素衍生物的一種。其止血機(jī)制是通過材料吸水的特性而濃縮血液，啟動凝血機(jī)制；同時(shí)，酸性羧基與血紅蛋白Fe結(jié)合，使血液產(chǎn)生酸性正鐵血紅素，形成棕色膠塊，封閉毛細(xì)血管末端而止血。氧化再生纖維素與氧化纖維素的止血機(jī)制相同。氧化纖維素為人工合成。正常的人體因缺乏代謝氧化纖維素的酶而對該類產(chǎn)品吸收速度相對較慢，一般為36周。臨床上可引起局部的感染及影響局部組織愈合。由Nagamatsu的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示氧化纖維素的酸性可能引起神經(jīng)纖維變性，應(yīng)避免對外圍神經(jīng)直接使用大量氧化纖維素。氧化纖維素有很強(qiáng)的吸水性，在骨腔及顱骨內(nèi)由于吸收血液，體積膨脹可產(chǎn)生神經(jīng)壓迫癥狀，臨床應(yīng)用也受到限制。3、纖維蛋白膠(Fibringlue)纖維蛋白膠是由纖維蛋白原、凝血酶、抑肽酶和氯化轉(zhuǎn)組成。止血作用主要是凝血酶激活纖維蛋白原復(fù)制機(jī)體的凝血第三階段。近年臨床應(yīng)用較為廣泛的是纖維蛋白封閉劑，是纖維蛋白原結(jié)合凝血酶的噴霧裝置。使用前需一名護(hù)士在手術(shù)臺下將纖維蛋白原和凝血酶分別溶解，約耗時(shí)數(shù)分鐘，遇難以溶解產(chǎn)品，還要水浴加熱，溶解完后還要組裝噴霧裝置。費(fèi)時(shí)費(fèi)力，在突發(fā)的緊急外科情況下不能及時(shí)的使用。另因纖維蛋白膠中的凝血酶來源于人體或動物，則因?yàn)槠鋪碓从邢?、成本高而受到限制；而來源于人、牛或豬體內(nèi)的纖維蛋白，由于是異體/種蛋白，從而易導(dǎo)致的過敏反應(yīng)以及動物源性感染疾病的發(fā)生。并且，纖維蛋白膠應(yīng)用在濕潤組織創(chuàng)面時(shí)的粘附性較弱，不能對活動性出血進(jìn)行有效的控制。4、天然生物多聚糖類產(chǎn)品近年來，天然生物多聚糖類產(chǎn)品發(fā)展迅速，受到關(guān)注。目前用于止血的天然生物多聚糖類產(chǎn)品是植物多聚糖和殼聚糖。它們的生物相容性好，無毒、無刺激，不易引起機(jī)體的過敏反應(yīng)，同時(shí)不會引起感染動物源性疾病。(1)殼聚糖/甲殼素類產(chǎn)品殼聚糖/甲殼素的產(chǎn)品代表性的是高膨溶殼聚糖海綿，是以天然海洋生物提取物殼聚糖為原料，采用先進(jìn)的生物工程技術(shù)制作而成。殼聚糖有較好的吸水性，可以引發(fā)并加速啟動自身的凝血機(jī)制而促凝，因此可以成為外用的止血劑。但是，由于人體內(nèi)缺乏將其迅速有效降解的酶，尚無法在外科手術(shù)中使用。目前，國內(nèi)外尚未見將其作為III類的止血材料用于臨床外科術(shù)中止血的報(bào)道。專利申請?zhí)?00480023477.6(國際申請?zhí)朠CT/US2004/019043)提供了一種止血材料，為微孔多糖微球沉積到殼聚糖上形成，兩者均具有親水性和可生物降解性，且具有相似的生物相容性和止血機(jī)理，結(jié)合后產(chǎn)生了比殼聚糖本身更為優(yōu)秀的止血材料。但這種方法由于受制于殼聚糖為纖維、泡芙、無紡織物等形態(tài)，故無法實(shí)現(xiàn)在體內(nèi)及體腔深部的使用。(2)淀粉多聚糖一AristaTM2002年，美國的Medafor公司研發(fā)的一種稱為Arista的可吸收性止血材料(美國專利US6060461)，其有效成分是多微孔多聚糖，包括葡聚糖。該多微孑L(MicroporousPolysaccharideHemospheres，MPH)多聚糖是從純化的天然植物淀粉中提取制備的、粉狀、具有生物相容性的顆粒，不含有任何動物源或人源性的成份，因此可以避免過敏風(fēng)險(xiǎn)。MPH顆粒具有親水性分子濾網(wǎng)的作用，通過聚集血液中的固體成分，如血小板、紅細(xì)胞、白蛋白、凝血酶和纖維蛋白原等血漿蛋白，在顆粒周圍形成一種膠狀混合物，從而加速了自然凝血過程。MPH通過讓血液縮水來產(chǎn)生快速和有力的血凝塊。大大縮短手術(shù)中用于止血的時(shí)間。由于可以被人體內(nèi)的淀粉酶分解代謝，術(shù)后7-14天即完全分解，不會在手術(shù)區(qū)遺留引起并發(fā)癥。AristaTM可吸收性止血材料由可溶性的淀粉與表氯醇反應(yīng)制得，帶有羥基的表氯醇與淀粉分子作用生成乙基丙三醇，可以使淀粉分子交聯(lián)成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。AristaTM止血材料可以說是現(xiàn)今行之有效的止血粉劑之一，但是它本身仍然存在著一些問題。首先，從應(yīng)用面上，這種止血材料主要還是局限于皮膚或軟組織創(chuàng)面的止血，對體腔深部的組織器官進(jìn)行止血特別是內(nèi)窺鏡下的止血(如胃鏡、腸鏡及腹腔鏡等微創(chuàng)手術(shù)時(shí))尚缺乏有效的手段；第二，從制備方法上，表氯醇為無色油狀液體，有刺激性的像醚和氯仿的氣味，有毒性和麻醉性，因此對環(huán)保不利，生產(chǎn)成本亦較高；第三，從止血效果上，它的吸水性不夠強(qiáng)，吸水倍數(shù)低，且吸水的速度較慢，特別對活動性出血止血效果欠佳。第四，它的粘度低，吸水后形成的凝膠粘性差，因此與血作用后形成的凝血塊與組織的粘附性差，不能對破損的組織、血管產(chǎn)生有效的粘性封堵，因而影響止血的效果。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種變性淀粉可吸收性止血材料，直接作用于有血創(chuàng)面，包括對體表、體內(nèi)及體腔內(nèi)的組織器官的止血，止血迅速，能為人體吸收，且具有粘性封堵作用。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題采取的技術(shù)方案是一種變性淀粉可吸收性止血材料，其中，所述的止血材料為醚化變性淀粉，或醚化和交聯(lián)、醚化和酯化的復(fù)合變性淀粉，分子量為15，0002,000，000，顆粒粒徑為101000Mm,37°C，6.67%淀粉溶液粘度為30557.9mPa*s，常溫下變性淀粉吸水飽和時(shí)的粘性功為60100g，mm。所述變性淀粉顆粒粒徑優(yōu)選30500Mm，且粒徑在30500Mm的淀粉顆粒占總淀粉顆粒量不低于95%。所述變性淀粉顆粒粒徑進(jìn)一步優(yōu)選50250Mm。所述的變性淀粉包括羧甲基淀粉，為線性結(jié)構(gòu)聚合物，結(jié)構(gòu)式如下OCH2COONa所述的變性淀粉包括羥乙基淀粉，為線性結(jié)構(gòu)聚合物。羧甲基淀粉和羥乙基淀粉均為臨床上廣泛使用的血漿代用品，生物相容性好，安全性強(qiáng)。并且本發(fā)明的止血材料可以拓寬到其他血漿代用品，利用其普遍所知的性質(zhì)制成安全可靠的止血材料。所述的變性淀粉止血材料為止血球或止血粉。本發(fā)明提供一種所述的變性淀粉可吸收性止血材料的制備方法，其中，所述的變性淀粉由醚化變性淀粉原料、或醚化和交聯(lián)、醚化和酯化的復(fù)合變性淀粉原料經(jīng)凝聚、制丸、篩分制得，分子量為150，0002，000，000,顆粒粒徑為101000Mm，37°C，6.67%淀粉溶液粘度為30557.9mPas，常溫下變性淀粉吸水飽和時(shí)的粘性功為60100g*mm。所述的凝聚、制丸是將變性淀粉原料置于沸騰機(jī)內(nèi)，加入蒸餾水，在405(TC下，制成多孔顆粒。為物理過程，具體工藝為原料在容器中呈環(huán)形流化狀態(tài)，受到經(jīng)過凈化后的加熱空氣預(yù)熱和混合，將蒸餾水霧化噴入，使若干粒子聚積成含蒸餾水的團(tuán)粒，由于熱空氣對物料不斷干燥，使團(tuán)粒中的水份蒸發(fā)，凝固，此過程不斷重復(fù)，形成理想的、均勻的多微孔球狀顆粒。將所述的多孔顆粒制成膜狀或?qū)訝罡街诶w維織物上。本發(fā)明的變性淀粉的止血方式可以有多種，對于多孔顆粒呈粉末狀，可直接灑于有血創(chuàng)面，而對于制成汽霧狀噴灑于有血創(chuàng)面，或制成膜狀或?qū)訝町a(chǎn)品附著在纖維織物，作為如創(chuàng)可貼的內(nèi)表面，直接壓在有血創(chuàng)面上止血o本發(fā)明提供一種所述的變性淀粉可吸收性止血材料的用途，用于人、哺乳動物、鳥類、爬行動物有血創(chuàng)面的止血。本發(fā)明進(jìn)一步用于人體體表、體內(nèi)組織器官及體腔內(nèi)組織或器官有血創(chuàng)面、或用于外科手術(shù)、創(chuàng)傷急救、喉鏡、內(nèi)窺鏡、腔鏡下的止血。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明的可吸收性變性淀粉，直接作用于有血創(chuàng)面，可以直接噴灑或制成膜狀外敷于有血創(chuàng)面，立即止血，吸水倍率是現(xiàn)有止血材料AristaTM的數(shù)倍，并且吸水的速度亦明顯提高。此外，本發(fā)明的變性淀粉與同類產(chǎn)品比較具有更大的粘度和更強(qiáng)的粘性，止血的同時(shí)還能進(jìn)一步起到封堵破損組織及血管的作用，因而明顯提高了止血效果。此外，選用的羧甲基淀粉及羥乙基淀粉原料為國內(nèi)外醫(yī)療界廣泛使用的血漿代用品，安全性高、生物相容性好，因此，產(chǎn)品有可靠的安全性和臨床推廣價(jià)值。圖1為Arista^顆粒200倍放大電鏡圖。圖2為No.66原料羧甲基淀粉顆粒300倍放大電鏡圖。圖3為No.66凝聚造粒的羧甲基淀粉顆粒50倍放大電鏡圖。圖4為No.66與AristaTM吸水倍率比較圖。圖5為No.66與AristaTM吸水速度比較圖。圖6為No.66與AristaTM吸水飽和率比較圖。圖7為No.66、No.88與AristaTM粘性功比較圖。圖8為No.66、No.88與AristaTM粘度比較圖。圖9為兔肝出血陽性對照組(Arista)止血效果圖。圖lO為兔肝出血No.66產(chǎn)品組止血效果圖。圖ll為兔肝出血陰性對照組(原淀粉)止血效果圖。圖12為24小時(shí)小鼠腹腔內(nèi)粘連情況圖。圖13為24小時(shí)小鼠腹腔內(nèi)降解情況圖。圖14為No.66產(chǎn)品組12小時(shí)大鼠皮下降解情況圖。圖15為陽性對照組(Arista)12小時(shí)大鼠皮下降解情況圖。圖16為陰性對照組(原淀粉)12小時(shí)大鼠皮下降解情況圖。圖17為陰性對照組(原淀粉)24小時(shí)大鼠皮下降解情況圖。具體實(shí)施方式實(shí)施例1一種變性淀粉可吸收性止血材料，包括羧甲基淀粉(No.66)，由羧甲基淀粉原料置于沸騰機(jī)內(nèi)在405(TC下，加入蒸餾水，經(jīng)過凝聚、制丸，制成多孔顆粒。該No.66產(chǎn)品的分子量為15，0002，000，000，顆粒粒徑為101000Mm，其中，粒徑在30500陶的淀粉顆粒占總淀粉顆粒量不低于95%，進(jìn)一步優(yōu)選粒徑在50250Wn，37°C，6.67%淀粉溶液粘度為30557.9mPas,常溫下變性淀粉吸水飽和時(shí)的粘性功為68.lgmm。請參閱圖1AristaTM顆粒200倍放大電鏡圖，圖2No.66原料羧甲基淀粉顆粒300倍放大電鏡圖和圖3No.66凝聚造粒的羧甲基淀粉顆粒50倍放大電鏡圖所示，對本發(fā)明No.66產(chǎn)品作進(jìn)一步描述。由電鏡圖可知，AristaTM產(chǎn)品由于是交聯(lián)體，故表面呈海綿狀結(jié)構(gòu)。羧甲基淀粉原料經(jīng)凝聚造粒后，形成本發(fā)明No.66產(chǎn)品不規(guī)則顆粒，可以看見眾多小顆粒凝聚在一起形成大顆粒，顆粒結(jié)構(gòu)相對疏松。實(shí)施例2一種變性淀粉可吸收性止血材料，包括羥乙基淀粉(No.88)由羥乙基淀粉原料置于沸騰機(jī)內(nèi)在405(TC下，加入蒸餾水，經(jīng)過聚合、制丸，制成多孔顆粒。該羥乙基淀粉產(chǎn)品的分子量為15,0002，000，000，顆粒粒徑為101000Mrn，其中，粒徑在50500Mm的淀粉顆粒占總淀粉顆粒量不低于95%，進(jìn)一步優(yōu)選粒徑在50250Mm,37°C，6.67%淀粉溶液粘度為30.6mPa*s，常溫下變性淀粉吸水飽和時(shí)的粘性功為75.2g'mm。本發(fā)明吸水性能采用毛細(xì)管法測定裝置測得，在酸式滴定管內(nèi)注水，使酸式滴定管零刻度液面與砂心漏斗濾板下端平齊。以2.25cm為半徑裁減濾紙，稱量，放入砂心漏斗，與濾板完全接觸。打開活塞，至濾紙完全吸水。調(diào)整酸式滴定管至零刻度，稱取0.lg粉末，在濾紙上均勻鋪開，放入砂心漏斗，從液面開始下降，每20s，40s，60s計(jì)時(shí)，觀察液面下降距離，計(jì)算樣品吸水速度及在單位時(shí)間內(nèi)的吸水飽和情況。本發(fā)明的羧甲基淀粉No.66與AristaTM的吸水性能對照如表1所示。表lAristaNo.66吸水倍率(ml/g)7.819.0吸水速度(ml/s)(第一個(gè)20s)0.0110.056吸水速度(ml/s)(第二個(gè)20s)0.0080.040吸水速度(ml/s)(第三個(gè)20s)0.0070.030吸水飽和率(％)(20s)28.2158.42吸水飽和率(％)(40s)41.0384.74吸水飽和率ft)(60s)50.0094.74吸水倍率指lg樣品所能吸水的最大量。吸水倍率(ml/g)=吸水量(ml)/樣品量(g)。請參閱圖4為No.66與AristaTM吸水倍率比較圖所示，并由表l可見，本發(fā)明的羧甲基淀粉No.66相對于Arista,其吸水倍率明顯提高，約是AristaTM的3倍；在吸水10s內(nèi)的最大吸水速度為AristaTM的將近4倍。吸水速度分別為在第一，第二和第三個(gè)20秒里，吸水的平均速度，V^二20秒內(nèi)的吸水量(ml)/20(s)。請參閱圖5為No.66與AristaTM吸水速度比較圖所示，并由表1可見，本發(fā)明的No.66在分別三個(gè)20秒內(nèi)的吸水速度均大于Arista,說明No.66比AristaT叩及水更快，更有效。吸水飽和率指樣品在一定時(shí)間內(nèi)的吸水量與其最大吸水能力(即吸水倍率的絕對值)之比，它同樣可以從一個(gè)側(cè)面反映樣品的吸水速度快慢。請參閱圖6為No.66與AristaTM吸水飽和率比較圖所示，并由表1可見，No.66在20秒，40秒，60秒的吸水飽和率均大于Arista,表明在相同時(shí)間下No.66相比AristaTM更快吸水達(dá)到飽和；No.66在20秒內(nèi)己達(dá)到總吸水倍率的58%，1分鐘內(nèi)接近達(dá)到總吸水倍率的95%，其吸水速度比AristaTM更快。本發(fā)明粘性性能的測試方法采用粘性功測試采用質(zhì)構(gòu)儀(物性測試儀)，由StableMicroSystem公司生產(chǎn)，產(chǎn)品型號為TA-XTplus。實(shí)驗(yàn)用探頭A/BE(反擠壓探頭)和P36R(圓柱型探頭)。測試條件為常溫下，試驗(yàn)前速度0.5mm/sec;測試速度lmm/sec;測試后速度10.0mm/sec;應(yīng)力100g;回復(fù)距離5.0mm;接觸時(shí)間10.0sec;觸發(fā)類型自動5g。本發(fā)明的羧甲基淀粉No.66，羥乙基淀粉No.88與Arista，的粘性性能對照如表2所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>粘性功指的是探頭在做返回運(yùn)動時(shí)，會受到一個(gè)樣品對它的粘結(jié)力，而探頭要完全脫離實(shí)驗(yàn)樣品，它就必須做功，這期間所做的功就是粘性功，可以反映粘性劑和探頭表面的一個(gè)結(jié)合強(qiáng)度(牢固程度)。25%飽和度代表樣品最大吸水能力1/4時(shí)的飽和情況。50%飽和度代表樣品最大吸水能力1/2時(shí)的飽和情況。100%飽和度代表樣品最大吸水能力時(shí)的飽和情況。請參閱圖7為No.66、No.88與AristaTM粘性功比較圖所示，并由表2可見，AristaTM的粘性性能遠(yuǎn)不及No.66和No.88，No.88的粘性功隨著飽和度的增加而遞減，在飽和度較低的情況下，No.88的粘性尤為高，而No.66的粘性功逐漸增加，而且兩者的吸水飽和時(shí)的粘性功均要較AristaTM顯著提高，故在止血過程中，能夠更好的起到封堵作用。本發(fā)明粘度性能的測試方法采用粘度計(jì)(brookfiledDv—2)，轉(zhuǎn)子3號；轉(zhuǎn)速60轉(zhuǎn)；變性淀粉溶液濃度6.67X，溫度37'C。本發(fā)明的羧甲基淀粉No.66與AristaTM的粘度性能對照如表3所示。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>請參閱圖8為No.66、No.88與AristaTM粘度比較圖所示，并由表3可見，No.66、No.88粘度明顯大于Arista。對照實(shí)驗(yàn)1對新西蘭兔肝出血模型止血效果實(shí)驗(yàn)的影響試驗(yàn)?zāi)康挠^察No.66產(chǎn)品對新西蘭兔肝出血模型的止血效果。受試藥物名稱No.66產(chǎn)品動物新西蘭大白兔，第二軍醫(yī)大學(xué)動物實(shí)驗(yàn)中心提供。動物合格證號SCKK(滬)2002-0006每組動物5只，共15只，體重2.0士0.3kg，雌雄各半試驗(yàn)方法取新西蘭大白兔15只，隨機(jī)分組，每組5只，分為No.66產(chǎn)品組、陽性對照組(Arista)和陰性對照組(原淀粉)。試驗(yàn)新西蘭大白兔用戊巴比妥鈉耳緣靜脈麻醉(40mgAg1);仰位固定后去毛、消毒、逐層打開腹腔，充分暴露肝臟，在每片肝臟表面用打孔器做直徑lcm，深度0.3cm的創(chuàng)面，立即噴灑止血材料止血，壓迫20秒，觀察各組動物止血效果。陽性對照組和陰性對照材料組分別給予AristaTM和原淀粉。試驗(yàn)動物術(shù)后自由飲水、飲食。各受試材料組分別于手術(shù)后半小時(shí)、一天、二天、三天、七天各取l只麻醉后，用碘酒對肝臟創(chuàng)面染色，觀察止血材料的降解情況。取下肝臟創(chuàng)面組織，用10%甲醛固定，做組織切片觀察止血材料的降解情況。劑量設(shè)置50mg/創(chuàng)口給藥途徑噴灑給藥。給藥次數(shù)l次/創(chuàng)口觀察指標(biāo)及觀察時(shí)間觀察藥物噴灑在創(chuàng)面后的止血情況、藥物在動物肝臟上的吸收降解情況以及創(chuàng)面恢復(fù)情況。觀察時(shí)間為術(shù)后半小時(shí)、一天、二天、三天、七天。試驗(yàn)結(jié)果1、對止血效果的影響陽性對照組(Arista)噴灑止血材料后立刻止血；No.66產(chǎn)品組噴灑止血材料后立刻止血；原淀粉噴灑止血材料后在給予一定壓力后仍不能止血。(見圖911)2、在體內(nèi)的降解情況陽性對照組(Arista)和No.66品組半小時(shí)后碘酒染色無顏色反應(yīng)；陰性對照組半小時(shí)后碘酒染色有顏色反應(yīng)，24小時(shí)后無顏色反應(yīng)。對照實(shí)驗(yàn)2在小鼠腹腔內(nèi)降解情況試驗(yàn)?zāi)康挠^察No.66產(chǎn)品在小鼠腹腔內(nèi)粘連情況的及降解情況。受試藥物名稱No.66產(chǎn)品動物ICR種小鼠，由第二軍醫(yī)大學(xué)動物中心提供。動物合格證號SCXK(滬)2002_0006每組動物10只，共30只，體重1823g，雌雄各半試驗(yàn)方法No.66產(chǎn)品、陽性對照AristaTM和陰性對照原淀粉分別用生理鹽水配成0.lg/ml的溶液。取30只ICR小鼠隨機(jī)分組，分為66號產(chǎn)品組，陽性對照組(Arista)和陰性對照組(原淀粉)。每只腹腔注射lml對應(yīng)溶液，24小時(shí)后開腹腔，滴入碘酒，觀察顏色變化及腹腔內(nèi)器官粘連情況。陽性對照組和陰性對照材料組分別給予AristaTM和原淀粉。劑量設(shè)置lml/只給藥途徑腹腔注射給藥次數(shù)l次/只觀察指標(biāo)及觀察時(shí)間24小時(shí)后開腹腔，觀察小鼠腹腔內(nèi)器官粘連情況及降解情況。試驗(yàn)結(jié)果1、在體內(nèi)的粘連情況24小時(shí)打開腹腔各組小鼠腹腔內(nèi)器官均無出現(xiàn)粘連情況。(見圖12)2、在體內(nèi)的降解情況24小時(shí)打開腹腔各組小鼠腹腔，經(jīng)碘酒染色法染色，均無顏色反應(yīng)。(見圖13)對照實(shí)驗(yàn)3在大鼠皮下降解情況試驗(yàn)?zāi)康挠^察No.66產(chǎn)品大鼠皮下粘連情況及降解情況。受試藥物名稱No.66產(chǎn)品動物Sprague-Dawley大鼠，由第二軍醫(yī)大學(xué)動物中心提供。動物合格證號SCXK(滬)2002—0006每組動物8只，共24只，體重230士10g，雌雄各半。試驗(yàn)方法取SD大鼠隨機(jī)分組，分為No.66產(chǎn)品組，陽性對照組(Arista)和陰性對照組(原淀粉)。戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉(30mg/kg)，在動物后背和四肢分別切開皮膚，植入受試材料縫合。分別取4只大鼠于12小時(shí)和24小時(shí)后麻醉打開創(chuàng)口，觀察粘連情況，并用碘酒染色法觀察止血材料的降解情況，并拍照。陽性對照組和陰性對照材料組分別給予AristaTM和原淀粉。劑量設(shè)置50mg/創(chuàng)口給藥途徑皮下植入給藥次數(shù)l次觀察指標(biāo)及觀察時(shí)間12小時(shí)、24小時(shí)后開皮膚，觀察粘連情況及降解情況。試驗(yàn)結(jié)果1、在體內(nèi)的降解情況皮下植入12小時(shí)后，No.66產(chǎn)品組和陽性對照組用碘酒染色法檢測，均無顯色反應(yīng)；藥物皮下植入24小時(shí)后，陰性對照組顯色反應(yīng)消失。(見圖1417)2、在體內(nèi)的粘連情況皮下植入12小時(shí)后，No.66產(chǎn)品組，陽性對照組和陰性對照組均無粘連情況。對照實(shí)驗(yàn)4在體外降解情況試驗(yàn)?zāi)康挠^察No.66產(chǎn)品體外降解情況。受試藥物-名稱No.66產(chǎn)品儀器Screenmaster3000型半自動生化分析儀(意大利BPC公司)；DK-80型電熱恒溫水槽(上海一恒科技有限公司)試驗(yàn)方法陽性材料AristaTM、No.66產(chǎn)品和陰性對照(原淀粉)，各稱100mg放入試管中，加37Ua-淀粉酶和240U糖化酶，再加生理鹽水至10ml，37.5'C水浴，分別在各時(shí)間點(diǎn)用葡萄糖試劑盒(上海復(fù)星長征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司，批號P070321)測試管中葡萄糖含量。劑量設(shè)置100mg觀察指標(biāo)及觀察時(shí)間0、12、18、24、48、96h測葡萄糖含量試驗(yàn)結(jié)果在體外降解情況表4受試樣品在不同時(shí)間體外降解為葡萄糖(mol/L)變化情況組別0h12h18h24h48h96h陰性對照組08.6±0.122.4±0.426，65±0.2525.25±0.6542±0.7陽性對照組019.4±124.5±1.728.95士0.1528.2±0.128.55±0.15No.66號產(chǎn)品組04.25±0.3511.4±0.111.8±0.210.65±0.358.95±0.55對照實(shí)驗(yàn)5犬股動脈損傷模型的止血觀察試驗(yàn)?zāi)康挠^察No.66和No.88產(chǎn)品在嚴(yán)重創(chuàng)傷情況下的止血效果，測試不同物理特性的變性淀粉No.66和No.88與AristaTM止血效果比較。試驗(yàn)動物試驗(yàn)犬。每組動物5只，共20只，體重2025kg，雄性。試驗(yàn)方法取犬隨機(jī)分組，分為對照組(紗布按壓)，No.66產(chǎn)品組，No.88產(chǎn)品組和AristaTM組。暴露股動脈，用18號針頭穿剌暴露好的股動脈，見動脈血自穿刺孔噴出，令其自由噴血2秒鐘。股動脈損傷模型建立，立即以lg的Arista、No.66和No.88分別噴灑于出血點(diǎn)處，并進(jìn)行手動按壓，對照組以紗布來進(jìn)行按壓。然后分別在按壓后60秒、90秒、120秒及180秒觀察止血情況，穿刺處停止出血、滲血為止血成功，記錄止血成功例數(shù)。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>No.66組、No.88組和AristaTM組對犬的股動脈出血的止血較對照組有顯著的止血有效性。且No.66組、No.88組較AristaTM組對股動脈穿刺口封堵效果更佳，止血時(shí)間明顯縮短。進(jìn)一步，粘性大的No.88組較No.66組對股動脈穿刺口封堵效果有提高，止血時(shí)間縮短。權(quán)利要求1、一種變性淀粉可吸收性止血材料，其特征在于所述的止血材料為醚化變性淀粉，或醚化和交聯(lián)、酯化的復(fù)合變性淀粉，分子量為15，0002,000，000，顆粒粒徑為101000陶，37°C，6.67%淀粉溶液粘度為30557.9mPas，常溫下變性淀粉吸水飽和時(shí)的粘性功為60100gmm。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的變性淀粉可吸收性止血材料，其特征在于所述變性淀粉顆粒粒徑優(yōu)選30500Mm，且粒徑在30500rtn的淀粉顆粒占總淀粉顆粒量不低于95%。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的變性淀粉可吸收性止血材料，其特征在于所述變性淀粉顆粒粒徑進(jìn)一步優(yōu)選50250陶。4、根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的變性淀粉可吸收性止血材料，其特征在于所述的變性淀粉止血材料包括羧甲基淀粉。5、根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的變性淀粉可吸收性止血材料，其特征在于所述的變性淀粉止血材料包括羥乙基淀粉。6、根據(jù)權(quán)利要求1至5之一所述的變性淀粉可吸收性止血材料，其特征在于所述的變性淀粉止血材料為止血球或止血粉。7、針對權(quán)利要求1所述的變性淀粉可吸收性止血材料的制備方法，其特征在于所述的變性淀粉由醚化變性淀粉原料、或醚化和交聯(lián)、酯化的復(fù)合變性淀粉原料經(jīng)凝聚、制丸、篩分制得,分子量為15，0002，000，000,顆粒粒徑為101000Mm，37°C，6.67%淀粉溶液粘度為30557.9mPas，常溫下變性淀粉吸水飽和時(shí)的粘性功為60100g■<>8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的變性淀粉可吸收性止血材料的制備方法，其特征在于所述的凝聚、制丸是將變性淀粉原料置于沸騰機(jī)內(nèi)，加入蒸餾水，在405(TC下，制成多孔顆粒。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的變性淀粉可吸收性止血材料的制備方法，其特征在于將所述的多孔顆粒制成膜狀或?qū)訝罡街诶w維織物上。10、針對權(quán)利要求1所述的變性淀粉可吸收性止血材料的用途，用于人、哺乳動物、鳥類、爬行動物有血創(chuàng)面的止血。11、根據(jù)權(quán)利要求10所述的變性淀粉可吸收性止血材料的用途，用于人體體表、組織器官及體腔內(nèi)組織或器官的有血創(chuàng)面，或用于外科手術(shù)、創(chuàng)傷、急救、內(nèi)窺鏡下，包括鼻鏡、喉鏡、胃鏡、腸鏡，腹腔鏡及胸腔鏡下的止血。全文摘要本發(fā)明一種變性淀粉可吸收性止血材料，為醚化變性淀粉，或醚化和交聯(lián)、酯化的復(fù)合變性淀粉，分子量15,000～2,000,000，顆粒粒徑為10～1000μm，37℃6.67％淀粉溶液粘度為30～557.9mPa·s，常溫下變性淀粉吸水飽和時(shí)的粘性功為60～100g·mm。所述的可吸收性止血材料由變性淀粉原料經(jīng)凝聚、制丸、篩分制得。可直接作用于有血創(chuàng)面，直接噴灑或制成膜狀外敷于有血創(chuàng)面，立即止血。優(yōu)點(diǎn)是吸水倍率是現(xiàn)有止血材料的數(shù)倍，吸水速度明顯提高，具更大的粘度和粘性，同時(shí)進(jìn)一步起到封堵破損組織及血管的作用，因而明顯提高了止血效果，原料為國內(nèi)外醫(yī)療界廣泛使用的血漿代用品，安全性高、生物相容性好，有可靠的臨床推廣價(jià)值。文檔編號A61L15/28GK101121041SQ20071014194公開日2008年2月13日申請日期2007年8月9日優(yōu)先權(quán)日2007年8月9日發(fā)明者史學(xué)深,欣紀(jì),程邢,陳建萍申請人:美國淀粉醫(yī)療公司