專利名稱：一種治療腦膠質(zhì)瘤的藥物組合物、其制備方法及制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種治療腦膠質(zhì)瘤的組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
腦瘤疾病是指發(fā)生于顱內(nèi)的腫瘤，按照病變來源可分為腦部原發(fā)性腫瘤和從肺部腫瘤等 轉(zhuǎn)移而得的轉(zhuǎn)移性腫瘤。腦腫瘤與其它部位的腫瘤所具有的最的區(qū)別是腦腫瘤被顱骨所包圍， 正是基于這種原因，醫(yī)生告誡我們，患了腦瘤疾病就不能掉以輕心，即使是良性的腦腫瘤也 可能威脅生命。大腦是人體的"司令部"，腦內(nèi)如產(chǎn)生腫瘤，就會壓迫大腦，使大腦功能受 到損害，帶來全身體的病變；由于腦也是思維、性格和情感的中心，腦腫瘤帶來的不僅僅是 上述身體上的危害，加上長期的疾病折磨，受到精神意志上的嚴(yán)重摧殘，許多患者都產(chǎn)生了 輕生的念頭，所以腦瘤通常被號稱"精神癌癥"。經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，盡管腦瘤不是發(fā)病率和死亡率第一的疾病，但是在兒童和青少年中的發(fā)病 率卻排名第二，僅次于血癌。成人原發(fā)性腦腫瘤中有60%以上為腦膠質(zhì)瘤、惡性黑色素瘤。這 是一類危害性極大的惡性腫瘤，發(fā)病率高、死亡率也高，從最初診斷開始計算的存活期僅為 9-12個月。病人盡管經(jīng)手術(shù)、放療和化療治療，但病人幾乎無一例外地會出現(xiàn)腦瘤復(fù)發(fā)，在 過去的20多年中，腦膠質(zhì)瘤的治療一直無明顯進展。腦膠質(zhì)瘤、惡性黑色素瘤在治療方面相當(dāng)棘手死亡率高，很難加以控制，手術(shù)不易切 除，術(shù)后復(fù)發(fā)率高。目前化療對腦膠質(zhì)瘤質(zhì)量作用有限，主要是因為(l)腫瘤對藥物的敏 感性不高；(2)腫瘤藥物有效濃度低，而藥物對全身的不良反應(yīng)卻使化療難以維持；(3)最 主要的是血腦屏障(BBB)的存在，它是在腦和脊髓內(nèi)的毛細(xì)血管與神經(jīng)組織之間存在的一個調(diào) 節(jié)界面。較理想的腦膠質(zhì)瘤化療藥物應(yīng)能順利通過血腦屏障，對中樞神經(jīng)無毒性，在血液及 腦脊液中維持有效濃度的時間較長，并且藥物的分子量比較小。目前，臨床上腦膠質(zhì)瘤的常規(guī)治療是手術(shù)、放療和化療。用于腦膠質(zhì)瘤化療的藥物很少， 已有的化療藥物是亞硝脲類如亞硝脲類垸化劑卡莫司汀(BCNL])和亞硝脲(CCNU)，或者用PVC 方案(甲基芐肼+長春新堿+CCNU)，但其缺點在于血漿半衰期很短；副作用大，有延遲和累積
骨髓抑制及肺毒性等作用；毒性大；易產(chǎn)生耐藥性，在初次治療復(fù)發(fā)后再次治療便無效。惡 性黑色素瘤也是惡性程度高的較常見癌癥，常規(guī)化療藥物是BCNU和CCNU，但這些藥物也存在 療效不佳、毒副作用大和易產(chǎn)生耐藥性等問題。替莫唑胺是Schering-Plough公司生產(chǎn)，1999年9月首次上市，通過與英國CKC Technology 公司特許轉(zhuǎn)讓協(xié)議，該公司獲得在世界范圍內(nèi)銷售替莫唑胺的專有權(quán)。它是治療腦膠質(zhì)瘤和 惡性黑色素瘤的抗癌新藥，是咪唑四嗪類新型物質(zhì)的第一個化合物，這種口服細(xì)胞毒性烷化 劑由于其毒性小、耐受性好，也就可以較長時間用藥，提高了長期療效，病人的身體和精神 狀態(tài)均得到明顯改善，提高了病人的生活質(zhì)量，在膠質(zhì)細(xì)胞瘤治療中邁出重要的一步。常規(guī) 化療(BCNU、 CCNU)耐藥后，用替莫唑胺仍然有效，而且這兩類藥物不僅無交叉耐藥性且有 協(xié)同增效作用。其延長此類病人的病情無進展以及存活時間比丙卡巴肼(procarbazine)標(biāo) 準(zhǔn)治療要長。因此，替莫唑胺是目前相對最好的治療腦膠質(zhì)瘤和惡性黑色素瘤的藥物。在美 國臨床腫瘤學(xué)會(ASC0)發(fā)表的2005年臨床研究發(fā)展報告中明確指出，替莫唑胺可抑制癌細(xì) 胞的增殖和播散，替莫唑胺加放療可延長某些惡性膠質(zhì)瘤患者的壽命，并且被美國FDA腫瘤藥 顧問委員會推薦使用。替莫唑胺不直接發(fā)揮作用，在生理pH下，它經(jīng)非酶途徑快速轉(zhuǎn)化為活性化合物MTK:[5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺]?？诜笱杆傥眨哂薪?00%的生物利用度及廣譜的抗 腫瘤活性。其主要的副作用為輕度惡心、嘔吐、乏力、便秘和輕度骨髓抑制，其它常見的不 良反應(yīng)為疲憊、頭痛、眩暈、呼吸短促、脫發(fā)、貧血、發(fā)熱、免疫力下降等。雖然口服替莫唑胺后，不經(jīng)肝臟代謝且廣泛分布于全身，而且有如此高的生物利用度， 但是如何使它能較大量的通透過BBB發(fā)揮確切的療效，是一個迫切需要解決的難題。此外，在 治療中減輕甚至消除患者的不良反應(yīng)也是一個不容忽視的問題。冰片為龍腦科植物龍腦香樹的樹脂中析出的天然結(jié)晶性化合物，本草名為龍腦香，應(yīng)用 己有上千年的歷史。主要產(chǎn)于印度尼西亞的蘇門答臘等地，因產(chǎn)地資源緊張，現(xiàn)多使用以樟 腦、松節(jié)油等為原料的人工成品。天然冰片主成分是龍腦(borneol)，合成冰片為外消旋體， 其中含有大量異龍腦(Isoborneol)。冰片最大的特點有兩個 一是"芳香走竄"，二是"引藥上行"，這兩個特點使冰片獲 得了 "腦病天使"的美譽。"芳香走竄"冰片具有較強的發(fā)散作用，稱為"走竄"，這種 走竄作用的臨床反應(yīng)，是作用迅速，無處不到。"引藥上行"現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，冰片的主要 成分是雙環(huán)單萜類莰烷衍生物龍腦，合成冰片是龍腦的外消旋混合物。冰片不僅自身能通過 血腦屏障，還能夠增加血腦屏障的通透性，促使其它藥物通過血腦屏障進入腦組織。
《本草衍義》認(rèn)為冰片"獨行則勢弱，佐使則有功"。將替莫唑胺和冰片聯(lián)合用藥來治療腦腫瘤，是本發(fā)明的創(chuàng)新體現(xiàn)。處方中冰片做"藥引"，把有效成分引到病變部位去，相當(dāng)于目前導(dǎo)彈上的定位系統(tǒng)，現(xiàn)代藥理研究稱為"靶向"作用。冰片的作用在于它不但可以抗氧化，而且可以改善血腦屏障的通透性，讓"主藥"完全進入腦部發(fā)揮治療作用。另外，通過對熱板法的實驗小鼠，能延長其舔足時間的研究發(fā)現(xiàn)冰片有明顯鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用。這樣，在聯(lián)合用藥的同時，又能緩解單純口服替莫唑胺之后病人出現(xiàn)的頭痛、疲憊、眩暈、乏力、 發(fā)熱等不良反應(yīng)。薄荷腦(Menthol)是唇形科薄荷在溫度稍低時即析出無色結(jié)晶物，是薄荷醇的晶體。和 冰片一樣，同屬于芳香類藥物的薄荷腦也具有"芳香開竅，引藥上行"的功效。我國古方"上清散"(見《御院藥方》)適用于腦部腫瘤，其組方中薄荷葉起到了不可估 量的作用。最近，英國國立史福大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)薄荷能夠摧毀腫瘤細(xì)胞，這很可能是 指薄荷腦所起的作用。傳統(tǒng)腫瘤治療的方式是摧毀腫瘤細(xì)胞，而薄荷萃取物則將目標(biāo)放在 攻擊供應(yīng)腫瘤細(xì)胞養(yǎng)分的血管上，讓腫瘤細(xì)胞因缺乏氧與營養(yǎng)素而不能增殖，此外，這樣 的治療方法副作用會比較低?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實薄荷腦不僅有促進藥物吸收的作用，而且在緩解神經(jīng)性嘔吐方面，也有其 特有的療效。藥理學(xué)顯示口服小劑量薄荷主要是通過興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使皮膚毛細(xì)血管 擴張，促進汗腺分泌以增加散熱，有發(fā)汗解表作用，當(dāng)加大劑量可刺激脊髓使反射機能麻痹， 并能制止嘔吐。這樣，薄荷腦和替莫唑胺聯(lián)合用藥，不僅在抗腫瘤方面嶄露頭腳，而且能有 效對抗替莫唑胺所帶來的惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。薄荷在消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)也顯示出積極 作用以及特有的鎮(zhèn)靜安撫功效，使病人緩解乏力、疲憊、頭痛、眩暈、呼吸短促、發(fā)熱、便 秘等其它常見的不良反應(yīng)。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種處方簡單，服用劑量小、療效好、副作用小的治療腦膠質(zhì)瘤 的藥物組合物。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的本發(fā)明提供了一種治療腦膠質(zhì)瘤的藥物組合物，包括替莫唑胺以及由冰片和/或薄荷腦組 成的第二組分。本發(fā)明的藥物組合物，其中替莫唑胺(冰片和,/或薄荷腦)的重量比為(l 50): (2 100)，優(yōu)選為(20 40): (32 丄00)。本發(fā)明的藥物組合物，其中的冰片和/或薄荷腦優(yōu)選制成冰片和/或薄荷腦固化物，所述的 冰片和/或薄荷腦固化物是指將冰片和/或薄荷腦以嵌入、包合、包埋等方式存在于固體輔料中， 使其達到一種不易揮發(fā)的固體形態(tài)。例如冰片和/或薄荷腦的固體分散體、冰片和/或薄荷腦的 環(huán)糊精包合物、冰片和/或薄荷腦的微球/囊等。本發(fā)明所述的冰片和/或薄荷腦的固體分散體由冰片和/或薄荷腦與藥學(xué)上可接受的載體 組成，其中(冰片和/或薄荷腦)藥學(xué)上可接受的載體的重量比為l: (1 20);所述的藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)上適于制成固體分散體的載體，包括但不限于本領(lǐng) 域常規(guī)的或者常用的載體，優(yōu)選分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)類、聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 類、泊洛沙姆188 (F68)、乙基纖維素(EC)，可以單獨或者混合使用；所述分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)類，包括但不局限于PEGIOOO、 PEG4000、 PEG6000等；所述聚乙烯吡咯烷酮(PVP)類，包括但不局限于PVPk15、 PVPk30、 PVPk90等。 本發(fā)明所述的冰片和/或薄荷腦的固體分散體，其制備方法如下按照處方量稱取冰片(和/或薄荷腦以及載體，共同溶解于有機溶劑中，在溫度為下?lián)]去 有機溶劑后，即得。其中揮去有機溶劑的溫度優(yōu)選為20 8(TC。所述有機溶劑是指適于藥學(xué)上使用的有機溶劑，包括但不限于甲醇、乙醇、丙酮、異丙 醇、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、乙酸乙酯、四氫呋喃，可以單獨使用 或者混合使用。本發(fā)明所述的冰片和/或薄荷腦的環(huán)糊精包合物，其中冰片和/或薄荷腦與環(huán)糊精的重量比是l: (1 10)。本發(fā)明的冰片和/或薄荷腦的環(huán)糊精包合物，可以通過下述方法獲得 稱取處方量的冰片和/或薄荷腦，溶解于適量的水性有機溶劑中，得到冰片和/或薄荷腦溶 液；稱取環(huán)糊精，制備成飽和水溶液；將兩者通過攪拌混合或者研磨混合的方式，使得環(huán)糊精 包合冰片和/或薄荷腦，低溫真空干燥至固狀物，研碎，洗滌后晾干，即得白色疏松狀包合物 粉末。具體而言，可以采用下述兩種制備方法獲得 (l)法稱取處方量的冰片和/或薄荷腦，溶解于適量的水性有機溶劑中；稱取環(huán)糊精， 制備成飽和水溶液；在攪拌條件下，將冰片和/或薄荷腦溶液緩緩滴加于環(huán)糊精的飽和水溶液 中，繼續(xù)攪拌，直至得到冰片和/或薄荷腦的環(huán)糊精包合物，冷藏，低溫真空干燥至固狀物， 研碎，用乙酸乙酯洗滌后晾干，即得白色疏松狀包合物粉末。所述水性有機溶液是指適于藥學(xué)上使用的水性有機溶劑，包括但不限于甲醇、乙醇、丙
酮、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、四氫呋喃，可以單獨使用或者混合使用；其中所述攪拌優(yōu)選在20 8(TC下，攪拌轉(zhuǎn)速優(yōu)選為100 2000轉(zhuǎn)/分鐘下進行。
其中所述繼續(xù)攪拌優(yōu)選進行10 200分鐘。 (2)法稱取處方量的冰片和/或薄荷腦，溶解于適量的水性有機溶劑中；稱取環(huán)糊精， 制備成飽和水溶液；將兩者加入研磨機中，充分研磨混合，當(dāng)反應(yīng)物粘稠成糊狀時，低溫真 空干燥至固狀物，研碎，洗滌后晾干，即得白色疏松狀包合物粉末。所述水性有機溶液是指適于藥學(xué)上使用的水性有機溶劑，包括但不限于甲醇、乙醇、丙 酮、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、四氫呋喃，可以單獨使用或者混合使用；所述環(huán)糊精是指環(huán)糊精及其環(huán)糊精衍生物，包括但不局限于(x-環(huán)糊精、p-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊 精及其羥丙基-p-環(huán)糊精、6-葡萄糖基-(J-環(huán)糊精等；其中所述研磨混合優(yōu)選進行60 400分鐘。
本發(fā)明所述的冰片和/或薄荷腦微球/囊)由冰片和/或薄荷腦、囊材和乳化劑組成，其重 量比為l: (1 10): (0.01 5)。所述囊材是指藥學(xué)上適于制成微囊或者微球的物質(zhì)，包括但不限于本領(lǐng)域常規(guī)的或者常 用的囊材，優(yōu)選為丙烯酸樹脂類、乙基纖維素，可以單獨使用或者混合使用；所述丙烯酸樹脂類包括但不局限于常用的市場銷售商品EudragitS、 EudragitRS等；所述乳化劑是指藥學(xué)上適于用作乳化劑的物質(zhì)，包括但不限于脂肪酸蔗糖酯、明膠、阿 拉伯膠，可以單獨使用或者混合使用。
本發(fā)明的冰片和/或薄荷腦微球/囊，其制備方法如下
稱取處方量的冰片和/或薄荷腦和囊材，將兩者共同溶解于水性有機溶劑中，得到水性有 機溶液；稱取乳化劑，配制成乳化劑水溶液；在攪拌條件下，將水性有機溶液迅速倒入乳化 劑水溶液中，充分?jǐn)嚢柚脸汕?囊，過濾，低溫下真空干燥至固狀物，過篩，即得。
其中所述乳化劑水溶液的濃度優(yōu)選為O. 1 0. 5g/L。
其中所述的攪拌條件，轉(zhuǎn)速優(yōu)選50 2000轉(zhuǎn)/分鐘。
所述水性有機溶劑是指適合藥學(xué)使用的水性有機溶劑，包括但不限于乙醇、丙酮、異丙 醇、正丁醇、乙酸乙酯、四氫呋喃，可以單獨使用或者混合使用；
本發(fā)明所涉及的藥物組合物，可以制成任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型，如滴丸劑、丸劑、 膠囊劑、顆粒劑、片劑、混懸液、注射劑、糖漿劑、酊劑、散劑、搽劑、局部的藥用溶液、 噴霧劑、栓劑等制劑，或者其它藥劑學(xué)上可以接受的劑型，其中優(yōu)選片劑和膠囊劑。本發(fā)明 的藥物組合物的上述制劑，可以按照本領(lǐng)域常規(guī)的或者常用的方法制備。
本發(fā)明的藥物組合物的片劑或者膠囊劑，其處方組成如下
替莫唑胺冰片和/或薄荷腦固化物0.5~25.0重量份 1.0 50.0重量份 7.0 95.5重量份 0.5 8.0重量份 1.0 5.0重量份 0.5 5.0重量份稀釋劑 崩解劑 粘合劑 潤滑劑其處方組成優(yōu)選如下:替莫唑胺冰片和/或薄荷腦固化物5.0 10.0重量份 8.0 25.0重量份 55.0 83.2重量份 1.0 3.0重量份 2.0 4.0重量份 0.8 3.0重量份稀釋劑 崩解劑 粘合劑 潤滑劑本發(fā)明還提供了上述組合物片劑或者膠囊劑的兩種制備方法，具體是(1) 法按處方量稱取替莫唑胺、冰片和/或薄荷腦固化物，混勻，加入稀釋劑、崩解 劑，充分混勻，加入粘合劑，制粒，加入潤滑劑，混勻，干燥，整粒，壓片或者裝膠囊。(2) 法按處方量稱取替莫唑胺，加入稀釋劑、崩解劑，充分混勻,加入粘合劑，制粒， 加入潤滑劑，混勻，干燥，整粒。稱取冰片和/或薄荷腦固化物溶解于有機溶劑中制成溶液， 將此溶液均勻噴于顆粒表面，自然干燥，壓片或者裝膠囊。上述制備方法中，所述稀釋劑是指藥學(xué)上適于制成片劑或者膠囊劑的稀釋劑，包括但不 限于本領(lǐng)域常規(guī)的或者常用的稀釋劑，優(yōu)選淀粉、蔗糖、乳糖、糊精、微晶纖維素、硫酸鈣， 可以單獨或者混合使用；上述制備方法中所述崩解劑是指藥學(xué)上適于制成片劑或者膠囊劑的崩解劑，包括但不限 于本領(lǐng)域常規(guī)的或者常用的崩解劑，優(yōu)選羧甲基淀粉鈉、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉、交聯(lián)聚維酮，可以單獨或者混合使用；上述制備方法中所述粘合劑是指藥學(xué)上適于制成片劑或者膠囊劑的粘合劑，包括但不限 于本領(lǐng)域常規(guī)的或者常用的粘合劑，優(yōu)選濃度為2% 10%的淀粉漿；上述制備方法中所述潤滑劑是指藥學(xué)上適于制成片劑或者膠囊劑的潤滑劑，包括但不限 于本領(lǐng)域常規(guī)的或者常用的潤滑劑，優(yōu)選硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉，可以單獨或者混合 使用。上述制備方法(2)中，所述有機溶劑為乙醇。本發(fā)明充分考慮到冰片的"佐使則有功"、"芳香走竄"、"引藥上行"特有性質(zhì)，以及 冰片和/或薄荷腦對抗或者緩解單一服用替莫唑胺后的不良反應(yīng)癥狀，發(fā)現(xiàn)了一種治療腦腫 瘤，特別是腦膠質(zhì)瘤、惡性黑色素瘤的復(fù)方新藥。本發(fā)明的組合物由于添加了冰片和/或薄荷 腦，從而降低了替莫唑胺的用量，提高了其療效，降低了其副作用。另外，本發(fā)明的制劑通
過將主藥制備成固化物這一關(guān)鍵步驟后，使得存貯過程中，成型制劑中冰片、薄荷腦不易揮 發(fā)、升華，藥物含量穩(wěn)定，便于質(zhì)量控制。具體實施例方式下面通過具體實施例進一步對本發(fā)明進行詳細(xì)說明，所列舉實施例并非對本發(fā)明進行限制。說明冰片和薄荷腦的理化性質(zhì)很相似，特別是反映在本發(fā)明的制備工藝中，本發(fā)明通 過具體制備發(fā)現(xiàn)，能適合冰片固化物的制備工藝就能很好的適合于薄荷腦固化物或者冰片和 薄荷腦混合物的固化物的制備，所以在冰片和/或薄荷腦固化物具體實施例中，它既適合冰片 固化物，也適合薄荷腦固化物，或者二者混合物的固化物。另外，通過電子顯微鏡觀察所制 備冰片和/或薄荷腦微囊形態(tài)時發(fā)現(xiàn)，用本發(fā)明的制備工藝所得的固化物微球和微囊同時存 在。以下實施例還包括冰片和/或薄荷腦的微囊/球的實施例。冰片(或者薄荷腦)固化物的制備實施例l冰片(或者薄荷腦)固體分散體的制備稱取冰片(或者薄荷腦)100. Og， PEG4000為100.0g， PVPk30為200g,共同溶解于乙醇中， 在8(TC下?lián)]去乙醇后，即得。 實施例2冰片(或者薄荷腦)固體分散體的制備稱取冰片(或者薄荷腦)50.0g， PVPk30為120.0g，共同溶解于乙酸乙酯中，在4(TC下?lián)] 去乙酸乙酯后，即得。實施例3冰片(或者薄荷腦)環(huán)糊精包合物的制備稱取冰片(或者薄荷腦)10.0g，溶解于適量的丙酮中；稱取a-環(huán)糊精60.0g，制備成a-環(huán)糊精飽和水溶液；在25。C, 1000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速下，將冰片(或者薄荷腦)的丙酮溶液緩緩 滴加于ot-環(huán)糊精的飽和水溶液中，攪拌80分鐘，冷藏，低溫真空干燥至固狀物，研碎，用乙 酸乙酯洗滌后晾干，即得白色疏松狀包合物粉末。 實施例4冰片(或者薄荷腦)環(huán)糊精包合物的制備稱取冰片(或者薄荷腦)20.0g，溶解于適量的正丁醇中；稱取羥丙基-p-環(huán)糊精200.0g, 制備成羥丙基-P-環(huán)糊精飽和水溶液；將兩者加入研磨機中，充分研磨混合300分鐘，當(dāng)反應(yīng)物 粘稠成糊狀時，低溫真空千燥至固狀物，研碎，用乙酸乙酯洗滌后晾干，即得白色疏松狀包 合物粉末。實施例5冰片(或者薄荷腦)微囊/球的制備
稱取冰片(或者薄荷腦)10.0g， EudragitS為2.0g，乙基纖維素8.0g，將三者共同溶解 于適量乙醇中；稱取脂肪酸蔗糖酯2. Og，配制成0.5g/L的乳化劑水溶液40000ral;在400轉(zhuǎn)/ 分鐘攪拌條件下，將上述含有冰片(或者薄荷腦)的乙醇溶液迅速倒入上述乳化劑水溶液中， 充分?jǐn)嚢柚瞥杀?或薄荷腦的微囊/球，過濾，低溫下真空干燥至固狀物，過篩，即得。 實施例6冰片(或者薄荷腦)固體分散體的制備稱取冰片(或者薄荷腦)5.0g, PEG6000為100.0g，共同溶解于丙酮、正丁醇和環(huán)己烷的 混合溶劑中，在3(TC下?lián)]去混合溶劑后，即得。 實施例7冰片(或者薄荷腦)固體分散體的制備稱取冰片(或者薄荷腦)5.0g， PEG1000為40.0g， PVPk90為20g，共同溶解于三氯甲垸、 甲醇和環(huán)己烷的混合溶劑中，在5(TC下?lián)]去混合溶劑后，即得。 實施例8冰片(或者薄荷腦)環(huán)糊精包合物的制備稱取冰片(或者薄荷腦)10.0g溶解于適量的甲醇和乙酸乙酯的混合溶劑中；稱取6-葡萄糖基-|3-環(huán)糊精80.0g，制備成飽和水溶液；在28'C， 1500轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速下，將冰片(或者薄 荷腦)的甲醇和乙酸乙酯的混合溶劑溶液緩緩滴加于6-葡萄糖基-|3-環(huán)糊精的飽和水溶液中， 攪拌60分鐘，冷藏，低溫真空干燥至固狀物，研碎，用乙酸乙酯洗滌后晾干，即得白色疏松 狀包合物粉末。實施例9冰片(或者薄荷腦)環(huán)糊精包合物的制備稱取冰片(或者薄荷腦)10.0g溶解于適量的乙醇、異丙醇和四氫呋喃的混合溶劑中；稱 取Y-環(huán)糊精10.0g，制備成飽和水溶液；將兩者加入研磨機中，充分研磨混合120分鐘，當(dāng)反 應(yīng)物粘稠成糊狀時，低溫真空干燥至固狀物，研碎，用乙酸乙酯洗滌后晾干，即得白色疏松 狀包合物粉末。實施例io冰片(或者薄荷腦)微囊/球的制備稱取冰片(或者薄荷腦)10.0g， EudragitS為100.0g，將兩者共同溶解于適量乙醇和丙 酮的混合溶劑中；稱取脂肪酸蔗糖酯2.0g，阿拉伯膠3.0g，配制成O. lg/L的乳化劑水溶液 50000ml;在1000轉(zhuǎn)/分鐘攪拌條件下，將上述含有冰片(或者薄荷腦)的溶液迅速倒入上述 乳化劑水溶液中，充分?jǐn)嚢枰欢ǖ臅r間至成球/囊，過濾，低溫下真空干燥至固狀物，過篩， 即得。治療腦膠質(zhì)瘤的復(fù)方制劑的制備 實施例ll制劑的制備
稱取替莫唑胺5.0g、冰片固體分散體25.0g，混勻，加入微晶纖維素62. 5g,羧甲基淀粉 鈉2.0g，充分混勻，加入2X的淀粉漿4.0g，制粒，加入硬脂酸鎂1.5g,混勻，干燥，整粒，裝膠囊。實施例12制劑的制備稱取替莫唑胺10.0g、冰片微囊/球5.0g、薄荷腦微囊/球15.0g，混勻，加入淀粉50.0g， 硫酸鈣11.5g，羥丙基甲基纖維素2.5g，充分混勻，加入3X的淀粉漿5.0g，制粒，加入微粉 硅膠1.0g，混勻，干燥，整粒，壓片。 實施例13制劑的制備稱取替莫唑胺8.0g、薄荷腦羥丙基-p-環(huán)糊精包合物20.0g，混勻，加入微晶纖維素43.0g， 蔗糖21.8g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3.0g，充分混勻，加入2.5X的淀粉漿3.0g，制粒，加入滑 石粉1.2g，混勻，干燥，整粒，壓片。 實施例14制劑的制備稱取替莫唑胺12.0g，加入糊精60.0g，乳糖14.5g，，交聯(lián)聚維酮5.0g，充分混勻，加入 2.0X的淀粉漿1.0g，制粒，加入滑石粉2.5g，混勻，干燥，整粒。稱取薄荷腦5.0g，溶解于 適量的乙醇中制成溶液，將此溶液均勻噴于顆粒表面，常溫下自然涼干，裝膠囊。 實施例15制劑的制備稱取替莫唑胺6.0g,加入淀粉50.0g、蔗糖5.0g、乳糖6.5g、糊精20.0g，羧甲基淀粉鈉 3.5g，充分混勻，加入2.0W的淀粉漿3.5g，制粒，加入硬脂酸鎂1.5g，混勻，干燥，整粒。 稱取冰片2.0g，薄荷腦2.0g，將兩者共同溶解于適量的乙醇中制成溶液，將此溶液均勻噴于 顆粒表面，常溫下自然涼干，壓片。冰片提高替莫唑胺透過血腦屏障的動物試驗實驗例給藥樣品的制備首先配制1%的羧甲基纖維素鈉溶液，然后用1%的羧甲基纖維素鈉配 制替莫唑胺混懸液以及替莫唑胺與冰片的混合混懸液，其中替莫唑胺混懸液中替莫唑胺的濃 度為2.2呢/ml，替莫唑胺與冰片的混合混懸液中替莫唑胺的濃度為2.2mg/ml，冰片的濃度為 12. 5mg/ml，將上述兩個溶液分別作為不含冰片的替莫唑胺對照樣品和含有冰片的替莫唑胺試 驗樣品，也可以將制備的給藥制齊咖片劑和膠囊劑用1%的羧甲基纖維素鈉溶液研磨配制替莫 唑胺和冰片的混合給藥制劑，作為試驗樣品，用2. 2mg/ml替莫唑胺混懸液作為對照樣品。動物試驗取20只昆明種小鼠，雌雄各半，隨機分組，分為不含冰片的替莫唑胺對照組 和含有冰片的試驗組，分別小鼠灌胃給予上述配制樣品，給藥體積均為0.4ml/20g，給藥l小
時后眼眶取血1.5ml，小鼠取血后立即處死斷頭，取全腦，剝離表面血管后用濾紙吸凈血跡， 精密稱量。樣品處理和測定血樣血樣l. 5ml于12000轉(zhuǎn)/分離心5分鐘，取血漿200微升，加入800微升甲醇，漩渦混 合，離心，取上清液20微升HPLC進樣測定血液中替莫唑胺的濃度。腦組織置勻漿器中，按5ml/g的比例加入生理鹽水勻漿，勻漿后置離心管中，漩渦3分 鐘，6(TC恒溫水浴1小時，冷至室溫，在12000轉(zhuǎn)/分鐘下，離心10分鐘，精密吸取上清液200 微升于離心管中，加入乙醚4ml，漩渦10分鐘，離心10分鐘，精密吸取上清液1.5ml，移至另 一管中，氮氣吹干，殘留物用100微升甲醇溶解，漩渦1分鐘，離心5分鐘，取上清液20微升HPLC 進樣測定腦組織中替莫挫胺的濃度。結(jié)果-1、 (試驗組的腦組織替莫唑胺濃度-對照組的腦組織替莫唑胺濃度)/對照組的腦組織替 莫唑胺濃度><100%=15. 8%，經(jīng)t檢驗有非常顯著性差異。2、 (試驗組的腦組織替莫唑胺濃度/試驗組的血液替莫唑胺濃度-對照組的腦組織替莫唑 胺濃度/對照組的血液替莫唑胺濃度)/ (對照組的腦組織替莫唑胺濃度/對照組的血液替莫唑 胺濃度)xl00%=20.2%，經(jīng)t檢驗有非常顯著性差異。上述結(jié)果表明，冰片能明顯提高替莫唑胺透過血腦屏障。
權(quán)利要求
1. 一種治療腦膠質(zhì)瘤的藥物組合物，包括替莫唑胺以及由冰片和/或薄荷腦組成的第二組 分，其中替莫唑胺(冰片和/或薄荷腦)的重量比為(l 50): (2 100)。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中替莫唑胺(冰片和/或薄荷腦)的重量比為(20 40): (32 100)。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述的由冰片和/或薄荷腦組成的第二組分為 冰片和/或薄荷腦固化物，所述的冰片和/或薄荷腦固化物為冰片和/或薄荷腦的固體分散 體、冰片和/或薄荷腦的環(huán)糊精包合物、或者冰片和/或薄荷腦的微球/囊。
4. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述的冰片和/或薄荷腦的固體分散體由冰片和/或 薄荷腦與藥學(xué)上可接受的載體組成，其中(冰片和/或薄荷腦)與藥學(xué)上可接受的載體的重 量比為l: (1 20)。
5. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述的冰片和/或薄荷腦的固體分散體按照如下方法制備按照處方量稱取冰片和/或薄荷腦和藥學(xué)上可接受的載體，共同溶解于有機溶劑中，揮去有機溶劑后，即得。
6. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述的冰片和/或薄荷腦的環(huán)糊精包合物中，(冰片和/或薄荷腦)環(huán)糊精的重量比是l: (1 10),所述的冰片和Z或薄荷腦的環(huán)糊精包合物 按照下述方法制備稱取處方量的冰片和/或薄荷腦，溶解于適量的水性有機溶劑中，得 到冰片和/或薄荷腦溶液；稱取環(huán)糊精，制備成飽和水溶液；將兩者通過攪拌混合或者研 磨混合的方式，使得環(huán)糊精包合冰片和/或薄荷腦，低溫真空干燥至固狀物，研碎，洗滌 后晾干，得到包合物粉末。
7. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述的冰片和/或薄荷腦的微球/囊，由(冰片和/或 薄荷腦)、囊材和乳化劑組成，其重量比為l: (1 10): (0.01 5)，所述的冰片和/或薄 荷腦的微球/囊按照下述方法制備稱取處方量的冰片和/或薄荷腦和囊材，將兩者共同 溶解于水性有機溶劑中，得到水性有機溶液；稱取乳化劑，配制成乳化劑水溶液；在攪 拌條件下，將水性有機溶液迅速倒入乳化劑水溶液中，充分?jǐn)嚢柚脸汕?囊，過濾，低溫 下真空干燥至固狀物，過篩，即得。
8. —種使用權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物制成的制劑，其中所述制劑為選自滴丸劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、片劑、混懸液、注射劑、糖漿劑、酊劑、散劑、搽劑、局部的 藥用溶液、噴霧劑、栓劑中的任意一種。
9.如權(quán)利要求8所述的制劑，其組成如下替莫唑胺 0.5 25.0重量份冰片和/或薄荷腦固化物 1.0 50.0重量份稀釋劑 7.0 95.5重量份崩解劑 0.5 8.0重量份粘合劑 1.0 5.0重量份潤滑劑 0.5 5.0重量份
10.如權(quán)利要求9所述的制劑，其組成如下替莫唑胺 5.0 10.0重量份冰片和/或薄荷腦固化物 8.0 25.0重量份稀釋劑 55.0 83.2重量份崩解劑 1.0 3.0重量份粘合劑 2.0 4.0重量份潤滑劑 0.8 3.0重量份
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療腦膠質(zhì)瘤的藥物組合物，包括替莫唑胺以及由冰片和/或薄荷腦組成的的第二組分，其中替莫唑胺∶(冰片和/或薄荷腦)的重量比為(1～50)∶(2～100)。本發(fā)明還提供了一種上述組合物的制劑以及該制劑的制備方法。本發(fā)明提供的藥物組合物處方簡單，服用劑量小、療效好、副作用小。
文檔編號A61P35/00GK101120943SQ20071013756
公開日2008年2月13日 申請日期2007年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月9日
發(fā)明者葉正良, 張廣明, 彭久合, 陳建明 申請人:天津天士力集團有限公司