專利名稱：：一種硫酸氫氯吡格雷的固體制劑、其顆粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物的固體制劑、其顆粒及其制備方法，尤其是硫酸氫氯吡格雷固體制劑、其顆粒及通過熔融制粒法制備該固體制劑及其顆粒的方法。
背景技術(shù)：
：氯吡格雷是一種誘導(dǎo)性的血小板凝集抑制劑，通過抑制磷酸腺苷與其受體相結(jié)合而起作用。氯吡格雷是一種無活性的前體藥物，經(jīng)肝細(xì)胞色素P450代謝轉(zhuǎn)化成活性代謝物發(fā)揮藥效。專利FR2215948和FR2530247公開了氯吡格雷具有顯著的抗血小板聚集和抗血栓形成的作用。氯吡格雷通過抑制血小板凝集減少了動(dòng)脈阻塞的機(jī)會(huì)，達(dá)到預(yù)防中風(fēng)和心臟病發(fā)作的療效，并能有效地治療和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。氯吡格雷通常以其硫酸鹽形式給藥，呈酸性。其結(jié)構(gòu)如下硫酸氫氯吡格雷口服片劑在存放過程中容易降解為氯吡格雷酸WO2005048992指出氯吡格雷容易遇濕降解；WO2005070464中指出，硫酸氫氯吡格雷與硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮或膠質(zhì)共存很容易發(fā)生降解。因此，為了提高其穩(wěn)定性并改善生物利用度，多年來，研究人員致力于對(duì)硫酸氫氯吡格雷固體制劑的改造。硫酸氫氯吡格雷片劑中，氯吡格雷的右旋異構(gòu)體會(huì)轉(zhuǎn)化為較多量的氯吡格雷左旋異構(gòu)體——SR25989。專利US4847265中指出，SR25989不具有抗血小板活性，且在體內(nèi)的耐受性差；Reist等人指出，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，較高劑量的SR25989會(huì)引起動(dòng)物驚厥(DragMetabolismandDisposition(2000)，28(12):1405-1410)。長(zhǎng)期以來始終沒有解決片劑中左旋物的含量的控制問題。CN0318076(WO9729753)中將樹脂性材料與氯吡格雷混合，形成具有抗凝血作用的聚合樹脂制劑，從而解決其不耐潮的缺陷，但是樹脂材料的造價(jià)高，會(huì)引起藥物成本的增加。WO2002024167中公開了氯吡格雷與蠟質(zhì)材料及硅酸鋁混合制成的制劑。WO2005048992通過采用疏水性輔料(如氫化植物油)，并以聚合包衣材料結(jié)合干法制粒得到顆粒包衣，獲得一種遇潮穩(wěn)定的制劑。EP1310245公開以硬脂酸鋅代替硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑解決硬脂酸鎂產(chǎn)生的不穩(wěn)定性，該專利中還指出微晶纖維素為填充劑會(huì)引起硫酸氫氯吡格雷的溶出度下降，不適合選用；US5520928中則采用硬脂酸替代硬脂酸鎂；WO0001364使用聚乙二醇(PEG)代替硬脂酸鎂；US4591592中加入苯甲酸、酒石酸或富馬酸及抗氧化劑與硬脂酸鎂同時(shí)使用，有效的提高制劑的穩(wěn)定性，其中硬脂酸鎂的用量是活性成分的0.008倍。3WO2005070464公開了以氫化蓖麻油和羧甲基纖維素鈉合用解決制劑的不穩(wěn)定性。但是實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)當(dāng)以其他潤(rùn)滑劑替換硬脂酸鎂時(shí)，制劑過程中容易發(fā)生粘沖，影響固體制劑的質(zhì)量。JP3397385中通過加入蔗糖脂肪酸酯改善氯吡格雷的崩解時(shí)間。JP7089875中則公開了蔗糖脂肪酸酯具有改善固體制劑崩解時(shí)限延長(zhǎng)的作用，并指出蔗糖脂肪酸酯可以應(yīng)用于制備氯吡格雷的制劑，也可以應(yīng)用于熔融制粒法。在該專利的實(shí)施例5中，使用重量為活性藥物0.23倍的聚乙二醇6000和結(jié)晶纖維素在熔融狀態(tài)下吸附活性藥物，制粒后與蔗糖脂肪酸酯及重量為活性藥物0.04倍的硬化油(可以用硬脂酸鎂替代)混合制備片劑。處方中使用乳糖和預(yù)膠化淀粉作為填充劑。但是，糖類或淀粉類輔料在強(qiáng)酸性條件下不穩(wěn)定，從而使酸性藥物在存放過程中發(fā)生藥物色澤改變，導(dǎo)致含量下降。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種硫酸氫氯吡格雷的固體制劑，解決了硫酸氫氯吡格雷固體制劑存放過程中的不穩(wěn)定性，提高了藥品使用的安全性和有效性；同時(shí)還解決了氯吡格雷片劑制劑過程中的粘沖問題，提高了藥品的質(zhì)量。本發(fā)明硫酸氫氯吡格雷的固體制劑的顆粒為硫酸氫氯吡格雷和纖維素類輔料與熔融的熔點(diǎn)50-86t:的粘合劑形成的固體混合物；外加輔料含有弱堿性潤(rùn)滑劑和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；所述的固體制劑包括片劑、膠囊劑或顆粒劑。本發(fā)明所述的固體混合物是均勻或不均勻的，冷卻熔融狀態(tài)下的混合物獲得固體混合物。本發(fā)明所述的纖維素類輔料在固體制劑中主要起填充劑的作用，優(yōu)選但不必需的同時(shí)加入起崩解劑作用的纖維素類輔料，填充劑或崩解劑。纖維素類輔料均為常見的藥用輔料，例如甲基纖維素，乙基纖維素，微粉纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，微晶纖維素或低取代羥丙基纖維素等。更優(yōu)選微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素；其中，微晶纖維素為填充劑，低取代羥丙基纖維素為崩解劑。本發(fā)明所述的纖維素類輔料的優(yōu)選用量是硫酸氫氯吡格雷質(zhì)量的0.79-3.43倍。更優(yōu)選用量是用作填充劑的纖維素輔料的用量為硫酸氫氯吡格雷質(zhì)量的0.48-1.98倍，作為其他作用的纖維素輔料的用量為硫酸氫氯吡格雷質(zhì)量的0.31-1.59倍。本發(fā)明使用的纖維素類輔料對(duì)酸性藥物有很好的穩(wěn)定性，尤其是微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素可以防止硫酸氫氯吡格雷酸敗降解。本發(fā)明所述的熔點(diǎn)50-86t:的粘合劑是在較低溫度(45t:以下)時(shí)呈固體狀態(tài)，在較高溫度(5(TC至95t:時(shí))為液體狀態(tài)的輔料，包括聚乙二醇、巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油、蓖麻蠟、氫化大豆磷脂、鯨蠟、蟲膠海藻酸鈉或瓊脂，優(yōu)選聚乙二醇。用量是硫酸氫氯吡格雷質(zhì)量的0.42-1.73倍。本發(fā)明所述的弱堿性潤(rùn)滑劑是堿金屬或堿土金屬的高級(jí)脂肪酸鹽，堿金屬或堿土金屬的高級(jí)脂肪酸鹽作為潤(rùn)滑劑有利于片劑成型。優(yōu)選硬脂酸鎂。弱堿性潤(rùn)滑劑的用量是硫酸氫氯吡格雷質(zhì)量的0.08-0.34倍。本發(fā)明所述的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的優(yōu)選用量是硫酸氫氯吡格雷質(zhì)量的0.14-0.59倍。4本發(fā)明硫酸氫氯吡格雷固體顆粒的外加顆粒還可以含有多元醇類表面活性劑制成片劑，所述的多元醇類的表面活性劑包括山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯或甘油醇衍生物等固體型表面活性劑。優(yōu)選蔗糖脂肪酸酯。本發(fā)明所述的多元醇類的表面活性劑的優(yōu)選用量是硫酸氫氯吡格雷的0.02-0.08倍。在實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以其他非堿金屬或堿土金屬的高級(jí)脂肪酸鹽類潤(rùn)滑劑時(shí)，或當(dāng)硬脂酸鎂的用量過低，少于硫酸氫氯吡格雷質(zhì)量的0.08倍時(shí)，制劑過程中容易發(fā)生粘沖，成片率低，增加生產(chǎn)成本；當(dāng)硬脂酸鎂用量過大時(shí)，容易造成裂片，同樣影響制劑質(zhì)量。當(dāng)硬脂酸鎂的用量是硫酸氫氯吡格雷質(zhì)量的0.08-0.34倍時(shí)，可以有效地解決制劑過程中的粘沖問題，但是，在這個(gè)用量下，硬脂酸鎂容易和硫酸氫氯吡格雷發(fā)生反應(yīng)導(dǎo)致片劑存儲(chǔ)過程中發(fā)生降解。因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種硫酸氫氯吡格雷固體制劑的制備方法，該方法不僅有效的解決了因硬脂酸鎂和聚維酮的使用導(dǎo)致的氯吡格雷降解，還降低了氯吡格雷轉(zhuǎn)化為其左旋物的發(fā)生率，有效控制了左旋物的含量。本發(fā)明所述的硫酸氫氯吡格雷固體顆粒的制備方法包括以下步驟1)將硫酸氫氯吡格雷與纖維素類輔料和熔點(diǎn)為50-86°C的粘合劑混合；2)步驟1)所得的混合物加熱至50-9(TC至無粉末，冷卻制粒；3)將步驟2)所得的顆粒與弱堿性潤(rùn)滑劑和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合制得顆粒。上述方法中纖維素類輔料主要起填充劑的作用，優(yōu)選但不必需的同時(shí)加入起崩解劑作用的纖維素類輔料。纖維素類輔料均為常見的藥用輔料，例如甲基纖維素，乙基纖維素，微粉纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，微晶纖維素或低取代羥丙基纖維素等。優(yōu)選微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素。其中，微晶纖維素為填充劑，低取代羥丙基纖維素為崩解劑。所述的熔點(diǎn)50-86t:的粘合劑可以是聚乙二醇、巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油、蓖麻蠟、氫化大豆磷脂、鯨蠟、蟲膠海藻酸鈉或瓊脂；優(yōu)選聚乙二醇。所述的弱堿性潤(rùn)滑劑是堿金屬或堿土金屬的高級(jí)脂肪酸鹽；優(yōu)選硬脂酸鎂。上述方法步驟1)中硫酸氫氯吡格雷、纖維素類輔料和熔點(diǎn)為50-86t:的粘合劑可以放置于V型混合機(jī)或球型粉碎機(jī)中混合30分鐘，可以在常溫下與主藥及其它輔料料混合，也可以加熱至熔融后再與主藥及其他輔料混合。上述方法步驟2)采用的是熔融制粒方法，利用粘合劑在較低溫度(45°C以下)時(shí)呈固體狀態(tài)，在較高溫度(5(TC至95t:時(shí))為液體狀態(tài)的性質(zhì)，通過加熱放冷，將物料制成顆粒。其方法是將步驟1)得到的混合物加熱至50-9(TC，使粘合劑成熔融狀態(tài)，在夾層鍋或流化床或粉碎機(jī)中加熱至物料呈潮濕軟化狀無粉末后放置冷卻至45°C以下。經(jīng)24目篩過篩制粒，獲得由粘合劑包裹的顆粒。上述方法步驟3)中將2)獲得的經(jīng)粘合劑包裹的顆粒與弱堿性潤(rùn)滑劑和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合，有效地避免了交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮與硫酸氫氯吡格雷的接觸，提高了固體制劑的穩(wěn)定性；當(dāng)選用硬脂酸鎂時(shí)，即使增加硬脂酸鎂的用量，也不會(huì)產(chǎn)生氯吡格雷的降解。上述方法制得的固體顆?？梢越?jīng)過用的方法制成相應(yīng)固體制劑，如片劑、膠囊劑或顆粒劑。本發(fā)明還進(jìn)一步提供一種硫酸氫氯吡格雷的片劑的制備方法，該方法是將經(jīng)上述硫酸氫氯吡格雷固體顆粒的制備方法制得的固體顆粒與多元醇類表面活性劑混合均勻后壓片。所述的多元醇類的表面活性劑包括山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯和甘油醇衍生物等。優(yōu)選蔗糖脂肪酸酯。即本發(fā)明所述的硫酸氫氯吡格雷片劑的制備方法可以是l)將硫酸氫氯吡格雷與微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素和聚乙二醇混和；2)步驟1)所得的混合物加熱至50-9(TC至無粉末，冷卻制粒；3)將步驟2)所得的顆粒與硬脂酸鎂、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和蔗糖脂肪酸酯混合制得固體顆粒，壓片。意外的發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所述處方采用熔融制粒法制得的硫酸氫氯吡格雷片劑在穩(wěn)定性試驗(yàn)中顯示其中的氯吡格雷左旋異構(gòu)體的含量幾乎沒有明顯增加，進(jìn)一步提高了硫酸氫氯吡格雷片劑的穩(wěn)定性，提高了臨床安全性。而且當(dāng)采用熔融制粒法時(shí)，即使使用大量的微晶纖維素作為填充劑，也不會(huì)引起硫酸氫氯吡格雷片劑的溶出度下降，保證了氯吡格雷使用時(shí)具有良好的生物利用度。本發(fā)明所述處方采用熔融制粒法制得的硫酸氫氯吡格雷片劑在穩(wěn)定性試驗(yàn)中顯示其中的游離酸含量沒有明顯增加。本發(fā)明不僅有效的解決了氯吡格雷存放過程中的酸敗及硬脂酸鎂的存在導(dǎo)致的不穩(wěn)定性，很好的控制了左旋物的含量；改善了片劑制劑過程中的粘沖問題；而且熔融制粒技術(shù)的應(yīng)用還避免了填充劑微晶纖維素引起的片劑溶出度的下降；制劑中幾乎無糖類輔料，適于糖尿病患者服用。具體實(shí)施例1、單位片重為0.08g，氯吡格雷含量25mg/片的片劑參處方組成含量(g)硫酸氫氯吡格雷32.6微晶纖維素15.8低取代羥丙基纖維素10.0聚乙二醇600013.7交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮4.7硬脂酸鎂2.66蔗糖脂肪酸酯0.67參制備工藝6l)將13.7g聚乙二醇6000與32.6g硫酸氫氯吡格雷、15.8g微晶纖維素、10.0g低取代羥丙基纖維素置于球型粉碎機(jī)中加熱至50度至90度之間混合30分鐘；2)保持粉碎機(jī)腔體溫度，使混合后的物料呈潮濕軟化狀無粉末狀存在為止，將軟環(huán)物料取出，放冷，用24目篩過篩得顆粒3)所得的顆粒與4.7g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，2.66g硬脂酸鎂，0.67g蔗糖脂肪酸酯混合均勻壓片。2、單位片重0.23g，氯吡格雷含量25mg/片的片劑參處方組成含量(g)硫酸氫氯吡格雷32.6微晶纖維素60.0低取代羥丙基纖維素51.95聚乙二醇600050.0交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮19.27硬脂酸鎂8.91蔗糖脂肪酸酯2.75參制備工藝1)將50.0g聚乙二醇6000與32.6g主藥、60.0g微晶纖維素、51.95g低取代羥丙基纖維素于V型混合機(jī)中混合30分鐘；2)將混合物加入到夾層鍋中，通過通入熱水或油或其它加熱的液體，將物料溫度控制于50度至95度，使物料呈潮濕軟化狀無粉末時(shí)取出，放冷，用24目篩過篩所得顆粒；3)所得顆粒與19.27g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，8.91g硬脂酸鎂，2.75g蔗糖脂肪酸酯混合均勻壓片。3、單位片重0.23g，氯吡格雷含量25mg/片的片劑參處方<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>組成含量(g)低取代羥丙基纖維素41.0聚乙二醇600056.17交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮19.27硬脂酸鎂10.91蔗糖脂肪酸酯2.75參制備工藝11)將56.17g聚乙二醇6000與32.6g硫酸氫氯吡格雷、64.78g微晶纖維素、41.0g低取代羥丙基纖維素置于V型混合機(jī)中混合30分鐘；2)混合物加入到流化床造粒機(jī)中，將物料溫度控制50度至95度，使物料呈潮濕軟化狀無粉末時(shí)取出，放冷，用24目篩過篩；3)所得顆粒與19.27g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，10.91g硬脂酸鎂，2.75g蔗糖脂肪酸酯等混合均勻壓片。參制備工藝21)將32.6g硫酸氫氯吡格雷、64.78g微晶纖維素、41.0g低取代羥丙基纖維素置于V型混合機(jī)中混合30分鐘；2)將上述混合物加入到流化床造粒機(jī)中，溫度控制50度至95度，使物料呈沸騰狀態(tài)；3)將56.17g聚乙二醇6000加熱熔化成液體后，噴入流化床中，與混合物充分混合至無粉末，通入冷風(fēng)冷卻，取出，用24目篩過篩；4)所得顆粒與19.27g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，10.91g硬脂酸鎂，2.75g蔗糖脂肪酸酯等混合均勻壓片。4、穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)表中所述現(xiàn)有技術(shù)指按照EP1310245說明書所公開的Plavix的處方制成的片劑。1)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)8<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>游離酸含fiO個(gè)月l個(gè)月2個(gè)月3個(gè)月6個(gè)，處方i0.03%0.05%0.08%0,28%0.43%處方20.04%0,05%0,08%0,28%0.39%處方30.04%0.06%0,10%0,32%0.40%現(xiàn)有技術(shù)0,0了0,05%0,58%L21%2.10%對(duì)照的其它產(chǎn)品在60°C±2°C相對(duì)濕度75%±5%加速穩(wěn)定性試驗(yàn)6個(gè)月時(shí)，游離酸達(dá)到2.1%，且個(gè)別片有被腐蝕有色斑現(xiàn)象；而本發(fā)明的處方工藝制備的片劑存放過程中游離酸則僅達(dá)0.43%，且無色斑現(xiàn)象。10權(quán)利要求一種硫酸氫氯吡格雷的固體制劑，其特征是所述的固體制劑的顆粒為硫酸氫氯吡格雷和纖維素類輔料與熔融的熔點(diǎn)為50-86℃的粘合劑混合形成的固體混合物；顆粒的外加輔料含有弱堿性潤(rùn)滑劑和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；所述的固體制劑包括片劑、膠囊劑或顆粒劑。2.如權(quán)利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷的固體制劑，其特征是所述的粘合劑是聚乙二醇巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油、蓖麻蠟、氫化大豆磷脂、鯨蠟、蟲膠海藻酸鈉或瓊脂；所述的弱堿性潤(rùn)滑劑是堿金屬或堿土金屬的高級(jí)脂肪酸鹽。3.如權(quán)利要求1或2所述的硫酸氫氯吡格雷的固體制劑，其特征是所述的弱堿性潤(rùn)滑劑的用量是硫酸氫氯吡格雷質(zhì)量的0.08-0.34倍。4.如權(quán)利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷的固體制劑，其特征是所述的纖維素類輔料是微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素。5.如權(quán)利要求1或2所述的硫酸氫氯吡格雷的固體制劑，其特征是所述的粘合劑為聚乙二醇；所述的弱堿性潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。6.如權(quán)利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷的固體制劑，其特征是所述的顆粒的外加輔料中還含有多元醇類表面活性劑。7.如權(quán)利要求1或2或4或6所述的硫酸氫氯吡格雷的固體制劑，其特征在于采用特定方法制備，所述的特定方法包含以下步驟1)將硫酸氫氯吡格雷與纖維素類輔料和熔點(diǎn)為50-86t:的粘合劑混合；2)步驟1)所得的混合物加熱至50-9(TC至無粉末，冷卻制粒；3)將步驟2)所得的顆粒與弱堿性潤(rùn)滑劑和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合制得顆粒；4)制成固體制劑。8.—種硫酸氫氯吡格雷固體顆粒的制備方法，其特征是包括以下步驟1)將硫酸氫氯吡格雷與纖維素類輔料和熔點(diǎn)為50-86t:的粘合劑混合；2)步驟1)所得的混合物加熱至50-9(TC至無粉末，冷卻制粒；3)將步驟2)所得的顆粒與弱堿性潤(rùn)滑劑和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合制得顆粒。9.一種硫酸氫氯吡格雷片劑的制備方法，其特征是將通過權(quán)利要求8的方法制得的顆粒與固體多元醇類表面活性劑混合，壓片制得片劑。10.如權(quán)利要求9所述的硫酸氫氯吡格雷片劑的制備方法，其特征是包括以下步驟1)將硫酸氫氯吡格雷與微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素和聚乙二醇混合；2)步驟1)所得的混合物加熱至50-9(TC至無粉末，冷卻制粒；3)將步驟2)所得的顆粒與硬脂酸鎂、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和蔗糖脂肪酸酯混合制得固體顆粒，壓片。全文摘要本發(fā)明涉及一種硫酸氫氯吡格雷的固體制劑、其顆粒及其制備方法。該固體制劑中含有的顆粒是硫酸氫氯吡格雷和纖維素類輔料與熔融的熔點(diǎn)50-86℃為的粘合劑形成的固體混合物；顆粒的外加輔料含有弱堿性潤(rùn)滑劑和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。該固體制劑及其顆粒通過熔融制粒法制備。該固體制劑不僅解決了制劑過程中存在的粘沖問題；還有效地減少了氯吡格雷存儲(chǔ)過程中的降解，降低氯吡格雷右旋異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為氯吡格雷左旋異構(gòu)體的發(fā)生率，增加了固體制劑的穩(wěn)定性和安全性。文檔編號(hào)A61K9/20GK101690719SQ20071012930公開日2010年4月7日申請(qǐng)日期2007年7月1日優(yōu)先權(quán)日2007年7月1日發(fā)明者葉澄海,譚岳堯申請(qǐng)人:深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司