專利名稱：新六味地黃制劑的生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新六味地黃制劑的生產(chǎn)工藝和藥物名稱，屬中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有的六味地黃丸是應(yīng)用了數(shù)百年的古方名藥，在臨床上的知名度很高。它由熟 地黃、山茱萸、山藥、茯苓、牡丹皮、澤瀉共六味中藥組成，具有滋陰補(bǔ)腎和某些防 病治病的新用途，是許多腎虛患者、亞健康者以及中老年人追求保健強(qiáng)身的暢銷藥物。
幾十年來不斷有文獻(xiàn)指出，服用六味地黃丸出現(xiàn)胃腸炎、惡心、嘔吐、頭暈、眼 昏、腹痛、腹瀉、四肢無力、食欲不振、瘙癢、過敏性皮疹、血管神經(jīng)性水腫甚至呼 吸麻痹等中毒癥狀，主要由藥中的澤瀉引起?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)澤瀉全株有毒，以地下
根頭為甚；含有刺激性物質(zhì)，貼于皮膚引起發(fā)泡，其葉可作為皮膚發(fā)紅劑，牛吃后引 起中毒，表現(xiàn)血尿；澤瀉引起的腎毒性可導(dǎo)致急性腎小管壞死。這些嚴(yán)重不良反應(yīng)已 引起醫(yī)藥界的高度重視。澤瀉在六味地黃丸中具有瀉腎火的作用，只要停用澤瀉并換 用一味功效相同的中藥重新組方、改進(jìn)完善，就可避免發(fā)生上述副作用。本申請(qǐng)人選 用也可瀉腎火的中藥一一包括地骨皮一一替代厚方六味地黃丸中的澤瀉組成新的六味
地黃制劑，并已申請(qǐng)了專利(發(fā)明名稱六味地黃制劑；申請(qǐng)?zhí)?0051 0092594.4 )。 傳統(tǒng)的六味地黃制劑使用常規(guī)技術(shù)制備，在生產(chǎn)過程中完全以水煮及醇提的方法 提取，因受高溫影響，會(huì)對(duì)藥物中的有效成份產(chǎn)生破壞作用，藥物收得率低，且能耗 大、成本高，對(duì)環(huán)境有一定污染，質(zhì)量不易受控，不符合中藥現(xiàn)代化的生產(chǎn)要求。特 別是藥物中存在不少雜質(zhì)和無效成份，崩解較慢，吸收不完全，生物利用率低，療效 緩慢，服用量大， 一次需服8粒才能達(dá)到治療效果，易給用戶帶來心理上的壓力和不 安。國家藥典委員會(huì)[藥典業(yè)發(fā)(1999 )第184號(hào)]文件對(duì)該藥的意見是"由原來需要 服用8粒的量降低到只需要服用2粒，就可以達(dá)到同樣效果。"因此，有必要對(duì)新六味 地黃制劑繼續(xù)創(chuàng)新，采用比較先進(jìn)、合理的生產(chǎn)工藝，才能使藥物達(dá)到該文件的要求。 另外，新六味地黃制劑同樣可制成不同組分的六味地黃丸等，但將與現(xiàn)有的六味 地黃丸等名稱完全相同，出現(xiàn)多種制劑的兩藥同名現(xiàn)象，因此，也有必要將處方重組 后的六味地黃制劑重新命名。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是對(duì)新六味地黃制劑提供部份生產(chǎn)工藝。
本發(fā)明的另 一目的是對(duì)已經(jīng)重新組方后的六味地黃制劑提供與原來藥名部分相 同又不完全相同的藥物名稱。
新六味地黃制劑的生產(chǎn)工藝，主要是采用C02超臨界流體萃取的方法以及利用超 濾膜進(jìn)行梯度過濾分離結(jié)合常規(guī)技術(shù)來完成本發(fā)明。
古方六味地黃丸是歷史悠久、家喻戶曉的老產(chǎn)品，改進(jìn)后的六味地黃丸是經(jīng)過二 次開發(fā)、青出于藍(lán)的新產(chǎn)品，新產(chǎn)品名稱宜予兩藥兼顧。在提出不少方案后，經(jīng)多方 比較、反復(fù)篩選，最后決定在老產(chǎn)品名稱前面冠以"新"字命名，即"新六味地黃丸"。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的生產(chǎn)工藝是首先將六味中藥熟地黃、山茱萸(制)、山藥、茯苓、牡 丹皮、地骨皮按重量6-10 : 3-6 : 3-6 : 2-4 : 2-4 : 2-4 :或8 : 4 : 4 : 3 : 3 : 3的比例 備料。取牡丹皮、地骨皮分別用C02超臨界流體進(jìn)行萃取，得到的提取物及藥渣備用，
取山茱萸加乙醇回流提取，濾過，藥渣備用，濾液回收乙醇，濃縮至稠膏，取上述牡 丹皮、地骨皮、山茱萸藥渣與熟地黃、山藥、茯苓加水煎煮、濾過、合并濾液，取濾 液用不同規(guī)格的超濾膜進(jìn)行梯度過濾分離，.得稠膏狀膜上液。
上述膜下液通過大孔樹脂柱，乙醇梯度洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮至稠 膏狀，加入上述地骨皮提取物、山茱萸醇提稠膏、膜濾稠膏，混勻，減壓干燥，粉碎
成細(xì)粉，再加入牡丹皮提取物和適量輔料，混勻，制得新六味地黃制劑；具體方法是 取牡丹皮、地骨皮分別用C02超臨界流體進(jìn)行萃取，提取物及藥渣備用；取山茱萸加 乙醇回流提取，濾過，藥渣備用，濾液回收乙醇，濃縮至稠膏；取上述牡丹皮、地骨 皮、山茱萸藥渣與熟地黃、山藥、茯薈加水煎煮、濾過、合并濾液，取濾液用5-10 萬分子量級(jí)的超濾膜進(jìn)行梯度過濾分離，棄去膜上液，濾液再用0.1-0.3萬分子量級(jí) 的超濾膜進(jìn)行梯度過濾分離，得稠膏狀膜上液，膜下液通過大孔樹脂柱，乙醇梯度洗 脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮至稠膏狀，加入上述地骨皮提取物、山茱萸醇提稠 膏、膜濾稠膏，混勻，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，加入牡丹皮提取物和適量輔料，混勻， 制成不同劑型的制劑。本發(fā)明所述的制劑為臨床可接受的劑型，包括丸劑、片劑、膏 劑、膠囊劑、軟膠囊、顆粒劑、口服液、水丸、蜜丸、滴丸、濃縮丸、滴心水丸。
古方的老六味地黃制劑除了常見的丸劑外，還有(或?qū)⒊霈F(xiàn))片劑、膠囊劑、軟 膠囊、顆粒劑、口服液、水丸、蜜丸、滴丸、濃縮丸、滴心水丸、貼劑等口服、外用 及注射劑等多種劑型，新六味地黃制劑同樣可以制備出這些各種劑型，也可根據(jù)不同 的劑型分別在其產(chǎn)品名稱面前冠以"新"字命名，如"新六味地黃丸"、"新六味地黃 片"."新六味地黃膠囊"等。 有益效果
與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明具有利用C02超臨界流體萃取無污染、后處理簡(jiǎn)便的優(yōu) 點(diǎn)，取代現(xiàn)有技術(shù)提供的水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)性成份和脂溶性成份，提高了收得率， 本發(fā)明的收得率是水蒸氣蒸餾法的2-3倍，既避免了高溫對(duì)有效成份的破壞，同時(shí)又 達(dá)到了降低能耗的目的，減少了對(duì)環(huán)境的污染。利用膜分離技術(shù)在水煮液進(jìn)行大孔樹 脂吸附分離之前對(duì)具有重要藥效作用的多糖成份按不同分子量進(jìn)行分離，使其完全保 留，避免多糖成份在已有技術(shù)大孔樹脂吸附分離過程中損失，同時(shí)完全去掉了大分子 無效成份，如淀粉，粘液質(zhì)等。由于制備的藥物有效成份更加精煉，所以在同等情 況下又可以減少患者的服藥量，減輕患者思想負(fù)擔(dān)；而分離得到的多糖為稠膏狀可直 接進(jìn)行低溫干燥，不需再進(jìn)行濃縮，達(dá)到節(jié)能的目的，同時(shí)，最大限度地提取活性成 分并完全除掉無效成份，大幅度減少了加熱過程，減少高溫對(duì)活性成份的破壞，更加 符合或接近中藥現(xiàn)代化的要求。
將老產(chǎn)品的六味地黃丸改進(jìn)后命名為新六味地黃丸，能有效防止新老兩藥因名稱 雷同帶來的諸多不便，特別是可避免新產(chǎn)品在新藥申報(bào)、臨床研究、藥物制備、產(chǎn)品 包裝、說明書撰寫、廣告發(fā)布、成藥流通、'藥店銷售、醫(yī)師開方等一系列環(huán)節(jié)中與原 來的老產(chǎn)品名稱發(fā)生混淆錯(cuò)亂現(xiàn)象。新名稱既可繼續(xù)傳揚(yáng)老產(chǎn)品的大名，又可顯示新 產(chǎn)品是在繼承老產(chǎn)品的基礎(chǔ)上創(chuàng)新的藥物，從而達(dá)到一目了然，新老有別的分辨效果。下面簡(jiǎn)述本發(fā)明的部分實(shí)施例，但本發(fā)明的內(nèi)容完全不局限于此。 實(shí)施例1
將各中藥按比例備料(下同)，取牡丹皮、地骨皮分別用C02超臨界流體進(jìn)行萃
取，提取物及藥渣備用；取山茱萸加乙醇回流提取，濾過，藥渣備用，濾液回收乙醇， 濃縮至稠膏；取上述牡丹皮、地骨皮、山茱萸藥渣與熟地黃、山藥、茯苓加水煎煮、 濾過、合并濾液，取濾液用5-10萬分子量級(jí)的超濾膜進(jìn)行梯度過濾分離，棄去膜上液， 濾液再用0. 1-0. 3萬分子量級(jí)的超濾膜進(jìn)行梯度過濾分離，得稠膏狀膜上液，膜下液 通過大孔樹脂柱，乙醇梯度洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮至稠膏狀，加入上述 地骨皮提取物、山茱萸醇提稠膏、膜濾稠膏，混勻，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，加入牡 丹皮提取物和適量輔料，混勻后制成膠囊劑。 實(shí)施例2
取牡丹皮、地骨皮分別用C02超臨界流體進(jìn)行萃取，得到的提取物及藥渣備用； 取山茱萸加乙醇回流提取，濾過，藥渣備用，濾液回收乙醇，濃縮至稠膏；取上述牡 丹皮、地骨皮、山茱萸藥渣與熟地黃、山藥、茯苓加水煎煮、濾過、合并濾液，取濾 液用5萬、7萬、10萬分子量級(jí)的超濾膜進(jìn)行過濾分離，均棄去膜上液，濾液再用0. 1 萬、0. 2萬、0. 3萬分子量級(jí)的超濾膜進(jìn)行過濾分離，得稠膏狀膜上液，上述膜下液按 照現(xiàn)有技術(shù)通過大孔樹脂柱，乙醇梯度洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮至稠膏狀， 加入已經(jīng)得到的地骨皮提取物、山茱萸醇提稠膏、膜濾稠膏，混勻，減壓干燥，粉碎 成細(xì)粉，再加入牡丹皮提取物和適量輔料，混勻，按照常規(guī)方法制成片劑或丸劑。 實(shí)施例3
取牡丹皮、地骨皮分別用C02超臨界流體進(jìn)行萃取，得到的提取物及藥渣備用； 取山茱萸加乙醇回流提取，濾過，藥渣備用，濾液回收乙醇，濃縮至稠膏；取上述牡 丹皮、地骨皮、山茱萸藥渣與熟地黃、山藥、茯苓加水煎煮、濾過、合并濾液，取濾 液用5萬分子量級(jí)的超濾膜進(jìn)行過濾分離，均棄去膜上液，濾液再用0. 3萬分子量級(jí) 的超濾膜進(jìn)行過濾分離，得稠膏狀膜上液，上述膜下液通過大孔樹脂柱，乙醇梯度洗 脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮至稠膏狀，加入上述地骨皮提取物、山茱萸醇提稠 膏、膜濾稠膏，混勻，減壓千燥，粉碎成細(xì)粉，再加入牡丹皮提取物和適量輔料，混 勻，按照常規(guī)方法制成緩釋顆粒劑。 實(shí)施例4
取牡丹皮、地骨皮分別用C02超臨界流體進(jìn)行萃取，得到的提取物及藥渣備用； 取山茱萸加乙醇回流提取，濾過，藥渣備用，濾液回收乙醇，濃縮至稠膏；取上述牡 丹皮、地骨皮，山茱萸藥渣與熟地黃、山藥、茯芬加水煎煮、濾過、合并濾液，取濾 液用10萬分子量級(jí)的超濾膜進(jìn)行過濾分離，均棄去膜上液，濾液再用0. 1萬分子量級(jí) 的超濾膜進(jìn)行過濾分離，得稠膏狀膜上液，上述膜下液通過大孔樹脂柱，乙醇梯度洗 脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮至稠膏狀，加入上述地骨皮提取物、山茱萸醇提稠 膏、膜濾稠膏，混勻，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，再加入牡丹皮提取物和適量輔料，混 勻，按照常規(guī)方法制成口服液制劑。
權(quán)利要求
1、新六味地黃制劑的生產(chǎn)工藝，其特征在于它是對(duì)古方六味地黃制劑中的澤瀉換用一味可瀉腎火的中藥——包括地骨皮——重組為新六味地黃制劑后、采用CO2超臨界流體萃取方法并利用超濾膜進(jìn)行梯度過濾分離結(jié)合常規(guī)技術(shù)的生產(chǎn)工藝。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的新六味地黃制劑的生產(chǎn)工藝，其特征在于首先對(duì)六 味中藥熟地黃、山茱萸(制)、山藥、茯苓、牡丹皮、地骨皮按重量6-10 : 3-6 : 3-6 : 2-4 : 2-4 : 2-4 :或8 : 4 : 4 : 3 : 3 : 3的比例備料；取牡丹皮、地骨皮分別用C02超臨界流體進(jìn)行萃取，得到的提取物及藥渣備用，取山茱萸加乙醇回流提取，濾過，藥渣備用，濾液回收乙醇，濃縮至稠膏；取上述牡丹皮、地骨皮、山茱萸藥渣與熟地黃、山藥、茯吝加水煎煮、濾過、合并濾液，取濾液用不同規(guī)格的超濾膜進(jìn)行梯度過濾分離，得稠膏狀膜上液；上述膜下液通過大孔樹脂柱，乙醇梯度洗脫，收集洗脫液，回 收乙醇，濃縮至稠膏狀，加入上述地骨皮提取物、山茱萸醇提稠膏、膜濾稠膏，混勻， 減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，再加入牡丹皮提取物和適量輔料，混勻，得到新六味地黃制 劑。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的新六味地黃制劑的生產(chǎn)工藝，其特征在于取牡丹皮、 地骨皮分別用C02超臨界流體進(jìn)行萃取，提取物及藥渣備用；取山茱萸加乙醇回流提 取，濾過，藥渣備用，濾液回收乙醇，濃縮至稠膏；取上述牡丹皮、地骨皮、山茱萸 藥渣與熟地黃、山藥、茯苓加水煎煮、濾過、合并濾液，取濾液用5-10萬分子量級(jí)的 超濾膜進(jìn)行梯度過濾分離，棄去膜上液，濾液再用0. 1-0. 3萬分子量級(jí)的超濾膜進(jìn)行 梯度過濾分離，得稠膏狀膜上液，膜下液通過大孔樹脂柱，乙醇梯度洗脫，收集洗脫 液，回收乙醇，濃縮至稠膏狀，加入上述地骨皮提取物、山茱萸醇提稠膏、膜濾稠膏， 混勻，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，加入牡丹皮提取物和適量輔料，混勻，制成不同劑型 的制劑。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的新六味地黃制劑的生產(chǎn)工藝，其特征在于所述 的制劑為臨床可接受的各種劑型，包括丸劑、片劑、膏劑、膠囊劑、軟膠囊、顆粒劑、 口服液、水丸、蜜丸、滴丸、濃縮丸、滴心水丸、注射劑。
全文摘要
古方六味地黃丸由于組分中的澤瀉常引起許多不良反應(yīng)，且服用量大，一次需服8粒才能達(dá)到治療效果，未能符合國家藥典委員會(huì)“只需服用2?！钡囊蟆Ｐ铝兜攸S制劑是將古方六味地黃丸等制劑中的澤瀉換用地骨皮制備的新藥，采用CO2超臨界流體萃取的方法并利用超濾膜進(jìn)行梯度過濾分離技術(shù)等生產(chǎn)工藝，提高了收得率，避免了高溫對(duì)有效成分的破壞，生物利用率高，還可去掉許多雜質(zhì)和無效成份，大幅度減少服用量。不論選用何種方法生產(chǎn)的新六味地黃制劑都可制備出與老六味地黃制劑相同的各種劑型，必將出現(xiàn)新老兩藥同名現(xiàn)象，為此，對(duì)改進(jìn)后的新產(chǎn)品在其原名稱前面冠以“新”字命名，稱為新六味地黃丸、新六味地黃片、新六味地黃膠囊等。
文檔編號(hào)A61K36/8945GK101313972SQ20071011173
公開日2008年12月3日 申請(qǐng)日期2007年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月1日
發(fā)明者吳開敏 申請(qǐng)人:吳開敏