專利名稱：：用于處理自我監(jiān)測血糖(smbg)數(shù)據(jù)從而提高糖尿病患者自我管理的方法、系統(tǒng)和計算機...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本系統(tǒng)總體上涉及糖尿病個體的血糖控制，更特別地，涉及一種基于計算機的系統(tǒng)和方法，用于評估預(yù)測糖基化血紅蛋白(HbA1c和HbA1)和發(fā)生低血糖癥的危險。
背景技術(shù)：
：大量的研究反復(fù)證實，防止糖尿病長期并發(fā)癥的最有效方法是采取胰島素強化治療將血糖(BG)水平嚴格控制在正常范圍之內(nèi)，這些研究包括糖尿病控制和并發(fā)癥實驗(DCCT)(見DCCT研究會糖尿病強化治療對胰島素依賴型糖尿病長期并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展的影響(TheEffectOfIntensiveTreatmentOfDiabetesOnTheDevelopmentAndProgresionOfLong-TermComplicationsOfInsulin-DependentDiabetesMellitus).NewEnglandJournalofMedicine，329978-986，1993))，斯德哥爾摩糖尿病干預(yù)研究(見ReichardP，PhilM斯德哥爾摩糖尿病干預(yù)研究中在傳統(tǒng)胰島素長期強化治療期間的死亡率和治療副作用(MortalityandTreatmentSideEffectsDruingLong-termIntensifiedConventionalInsulinTreatmentintheStockholmDiabetesInterventionStudy).Diabetes，3313-317，1994))，和英國前瞻性糖尿病研究(見英國前瞻性糖尿病研究會用二甲雙胍進行強化血糖控制對于2型糖尿病患者并發(fā)癥的影響(EffectofIntensiveBloodGlucoseControlWithMetforminOnComplicationsInPatientsWithType2Diabetes)(UKPDS34).Lancet，352837-853，1998)。然而，相同的研究也證實了胰島素強化治療的一些副作用，最嚴重的是會增加頻繁嚴重低血糖癥(SH)的危險，這是一種無法進行自我治療和需要外界幫助才能恢復(fù)的神經(jīng)低血糖癥事件(見DCCT研究會糖尿病控制和并發(fā)癥實驗中嚴重低血糖癥的流行病學(xué)(EpidemiologyofSevereHypoglycemiaInTheDiabetesControlandComplicationsTrial).AmericanJournalofMedicine，90450-459，1991，和DCCT研究會糖尿病控制和并發(fā)癥實驗中的低血糖癥(HypoglycemiaintheDiabetesControlandComplicationsTrial).Diabetes，46271-286，1997)。因為SH會導(dǎo)致意外事故、昏迷甚至死亡，所以患者和康護人員對繼續(xù)進行強化治療感到灰心。結(jié)果，低血糖癥被認定為是提高血糖控制的一個主要障礙(CryerPE低血糖癥是糖尿病管理的限制因素(HypoglycemiaistheLimitingFactorintheManagementOfDiabetes).DiabetesMetabResRev，1542-46，1999)。因此，糖尿病患者面臨著一個終生的優(yōu)化問題，即在保持對血糖嚴格控制的同時又不增加低血糖癥的危險。與這個問題有關(guān)的主要挑戰(zhàn)是產(chǎn)生一種能夠同時評估患者的血糖控制及其低血糖癥危險，并且能夠在日常環(huán)境中使用的簡單而可靠的方法。二十年來人們已經(jīng)熟知，糖基化血紅蛋白是糖尿病(1型或2型)個體血糖控制的標志。大量的研究人員對這一關(guān)系進行了研究并且發(fā)現(xiàn)，糖基化血紅蛋白基本上反映了患者過去兩個月內(nèi)的平均BG水平。因為在大多數(shù)糖尿病患者體內(nèi)，BG水平在一段時間內(nèi)會有相當大的波動，所以建議整體血糖控制與HbA1c之間的實際關(guān)聯(lián)只能在已知患者在一個較長時期內(nèi)處于穩(wěn)定的血糖控制的情況下進行觀察。對該類患者的早期研究建立了前5周內(nèi)平均BG水平與HbA1c之間的幾乎確定的關(guān)系，并且該曲線關(guān)系產(chǎn)生了大小為0.98的相關(guān)系數(shù)(見AabySvendsenP，LauritzenT，SoegardU，NerupJ(1982).1型(胰島素依賴型)糖尿病中的糖基化血紅蛋白與穩(wěn)態(tài)平均血糖濃度(GlycosylatedHemoglobinandSteady-StateMeanBloodGlucoseConcentrationinType1(Insulin-Dependent)Diabetes).Diabetologia，23，403-405)。1993年，DCCT得出結(jié)論，HbA1c是黃金標準糖基化血紅蛋白化驗(gold-standardglycosylatedhemoglobinassay)的“合理推薦”，并且DCCT確定了先前平均BG與HbA1c之間的線性關(guān)系(見SantiagoJV(1993).來自糖尿病控制與并發(fā)癥實驗的教訓(xùn)(LessonsfromtheDiabetesControlandComplicationsTrial)，Diabetes，42，1549-1554)。已提出的指導(dǎo)方針表明，7％的HbA1c相應(yīng)于8.3mM(150mg/dl)的平均BG，9％的HbA1c相應(yīng)于11.7mM(210mg/dl)的平均BG，并且HbA1c增加1％相應(yīng)于平均BG增加1.7mM(30mg/dl，2)。DCCT還建議，因為直接測量平均BG并不現(xiàn)實，所以可以用單一的簡單測試，即HbA1c，評估患者的血糖控制。然而，研究清晰地表明，HbA1c對低血糖癥并不敏感。確實，由任何數(shù)據(jù)都不能得到患者SH直接危險的可靠預(yù)測值。DCCT得出結(jié)論，只有大約8％的將來SH能夠由已知的參數(shù)，例如SH歷史、低HbA1c和低血糖癥昏迷(unawareness)，預(yù)報出來。一篇近期的綜述詳細介紹了該問題的當前臨床狀況，并且為預(yù)防SH提供了患者及其康護人員能夠獲得的選擇(見Bolli，GB如何在1型糖尿病強化及非強化治療中改善低血糖癥問題(HowToAmeliorateThePreblemofHypoglycemiaInIntensiveAsWellAsNonintensiveTreatmentOfTypeIDiabetes).DiabetesCare，22，Supplement2B43-B52，1999)?，F(xiàn)代家用BG監(jiān)測器通過自我監(jiān)測BG(SMBG)提供了進行頻繁BG測量的裝置。然而，SMBG的問題在于，通過BG監(jiān)測器收集的數(shù)據(jù)與HbA1c和低血糖癥之間缺乏聯(lián)系。換言之，目前還沒有可靠的方法能夠根據(jù)SMBG讀數(shù)估計HbA1c和識別即將發(fā)生的低血糖癥(見BremerT和GoughDA血糖能夠由先前值預(yù)測出來嗎？數(shù)據(jù)的引發(fā)(Isbloodglucosepredictablefrompreviousvalues？Asolicitationfordata).Diabetes48445-451，1999)。因此，本發(fā)明的一個目的是通過提出三種不同但相互兼容的算法給出這一缺失的聯(lián)系，三種算法用于由SMBG數(shù)據(jù)估計HbA1c和低血糖癥危險，以預(yù)測低血糖癥的長期和短期危險以及高血糖癥的長期危險。發(fā)明人在先前曾經(jīng)報道過，SMBG數(shù)據(jù)的日常獲得與估計HbA1c和低血糖癥危險之間缺乏聯(lián)系的原因在于，在糖尿病研究中使用的數(shù)據(jù)收集與臨床評估的精密方法很少獲得糖尿病特異的和數(shù)學(xué)上精密的統(tǒng)計處理的支持。出于對能夠顧及BG特殊分布的統(tǒng)計分析的需要，發(fā)明人提出了一種對血糖測量值范圍的對稱變換(見KovatchevBP，CoxDJ，Gonder-FrederickLA和WLClarke(1997).血糖測量值范圍的對稱化及其應(yīng)用(SymmetizationoftheBloodGlucoseMeasurementScaleandItsApplications)，DiabetesCare，20，1655-1658)，其操作如下。BG水平在美國以mg/dl為單位進行測量，在其他大多數(shù)國家中以mmol/L(或mM)為單位。兩種標度的直接關(guān)系為18mg/dl＝1mM。在大多數(shù)參考文獻中給出的整體BG值范圍是1.1-33.3mM，并且認為它實際地覆蓋了全部的觀察值。根據(jù)DCCT的推薦(見DCCT研究會(1993)，糖尿病強化治療對胰島素依賴型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展的影響(TheEffectOfIntensiveTreatmentOfDiabetesOnTheDevelopmentAndProgresionOfLong-TermComplicationsOfInsulin-DependentDiabetesMellitus).NewEnglandJournalofMedicine，329978-986，1993))，糖尿病人的目標BG值范圍——也稱作正常血糖范圍——是3.9-10mM，當BG降到低于3.9mM時則出現(xiàn)低血糖癥，當BG升高到10mM以上時則出現(xiàn)高血糖癥。不幸的是，該范圍在數(shù)值上并不對稱——高血糖范圍(10-33.3mM)寬于低血糖范圍(1.1-3.9Mm)，且正常血糖范圍(3.9-10mM)不在該范圍的中心。發(fā)明人通過引入一種變換f(BG)修正了該對稱性，其中f(BG)是定義域為BG范圍[1.1，33.3]上的連續(xù)函數(shù)，具有雙參數(shù)解析形式f(BG，α，β)＝[(ln(BG))α-β]，α，β＞0它滿足假設(shè)A1f(33.3，α，β)＝-f(1.1，α，β)和A2f(10.0，α，β)＝-f(3.9，α，β)。接著，f(.)乘以第三比例參數(shù)從而將經(jīng)過變換的BG范圍的最小和最大值分別固定在和。這些數(shù)值很方便，因為一個具有標準正態(tài)分布的隨意變量在區(qū)間內(nèi)具有99.8％的數(shù)值。如果BG以mmol/L為單位測量，則根據(jù)假設(shè)A1和A2進行數(shù)值解時，函數(shù)f(BG，α，β)的參數(shù)為α＝1.026，β＝1.861，比例參數(shù)γ＝1.794。如果BG以mg/dl為單位測量，則計算出的參數(shù)為α＝1.084，β＝5.381，γ＝1.509。因此，當以mmol/L為單位測量BG時，對稱變換是f(BG)＝1.794[(ln(BG))1.026-1.861]，當以mg/dl為單位測量BG時，對稱變換為f(BG)＝1.509[(ln(BG))1.084-5.381]。根據(jù)對稱變換f(.)，發(fā)明人引入了低BG指數(shù)——一個用于由SMBG讀數(shù)估計低血糖癥危險的新測量值(見CoxDJ，KovatchevBP，JulianDM，Gonder-FrederickLA，PolonskyWH，SchlundtDG，ClarkeWLIDDM中的嚴重低血糖癥頻率能夠由自我監(jiān)測血糖數(shù)據(jù)進行預(yù)測(FrequencyofSevereHypoglycemiaInIDDMCanBePredictedFromSelf-MonitoringBloodGlucoseData).JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism，791659-1662，1994，和KovatchevBP，CoxDJ，Gonder-FrederickLA，Young-HymanD，SchlundtD，ClarkeWL.IDDM成年人中嚴重低血糖癥危險估計低血糖指數(shù)的有效性(AssessmentofRiskforSevereHypoglycemiaAmongAdultsWithIDDMValidationoftheLowBloodGlucoseIndex)，DiabetesCare211870-1875，1998)。給定一系列SMBG數(shù)據(jù)，當f(BG)＜0時，低BG指數(shù)計算為10.f(BG)2的平均值，否則為0。還提出了高BG指數(shù)，按照和低BG指數(shù)對稱的方式計算而得，但是該指數(shù)還沒有發(fā)現(xiàn)其實際用途。在回歸模型中使用低BG指數(shù)，發(fā)明人能夠根據(jù)SH歷史和SMBG數(shù)據(jù)解釋隨后6個月中SH事件40％的變異，后來將該預(yù)測提高到了46％(見KovatchevBP，StraumeM，F(xiàn)arhiLS，CoxDJ估計血糖轉(zhuǎn)變速度及其與嚴重低血糖的關(guān)系(EstimatingtheSpeedofBloodGlucoseTransitionsanditsRelationshipWithSevereHypoglycemia)，Diabetes，48Supplement1，A363，1999)。此外，發(fā)明人還提出了一些關(guān)于HbA1c和SMBG的數(shù)據(jù)(見KovatchevBP，CoxDJ，StraumeM，F(xiàn)arhiLS.自我監(jiān)測血糖曲線與糖基化血紅蛋白的關(guān)系(AssociationofSelf-monitoringBloodGlucoseProfileswithGlycosylatedHemoglobin)，InMethodsinEnzymology，vol.321NumericalComputerMethods，PartC，MechaelJohnson和LudvigBrand，Eds.，AcademicPress，NY；2000)。這些研究成果成為本發(fā)明理論背景的一部分。為了將該理論付諸于實踐，添加了幾個關(guān)鍵的理論參量，在下面的部分中將進行說明。特別地，提出了三種方法用于估計HbA1c、低血糖癥的長期和短期危險。這些方法的提出是基于，但不僅限于，對867個糖尿病個體超過300,000個SMBG讀數(shù)、嚴重低血糖癥記錄和HbA1c結(jié)果的詳細分析。因此，發(fā)明人試圖改進與傳統(tǒng)方法有關(guān)的前述限制，借此提供簡單而可靠的方法，從而能夠用于同時評估患者的血糖控制及其低血糖癥的危險，并能夠在其日常環(huán)境中使用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明包括一種數(shù)據(jù)分析方法和基于計算機的系統(tǒng)，用于由日常收集的SMBG數(shù)據(jù)同時估計糖尿病血糖控制中兩種最重要的分量HbA1c和低血糖癥危險。出于本文獻的目的，BG自我監(jiān)測(SMBG)被定義為用于在糖尿病患者的自然條件下確定血糖的方法，并且包括當前通常存儲200-250個BG讀數(shù)的SMBG設(shè)備使用的方法，以及將來生產(chǎn)的連續(xù)檢測技術(shù)使用的方法。通過給出SMBG的這一廣泛定義，本發(fā)明直接致力于通過引入一種能夠同時預(yù)測HbA1c和低血糖癥高危期的智能數(shù)據(jù)判讀組件提高(但不僅限于)現(xiàn)有家用血糖監(jiān)測設(shè)備的性能，以及通過相同的部件提高將來生產(chǎn)的連續(xù)監(jiān)測設(shè)備的性能。本發(fā)明的一個方面包括一種方法、系統(tǒng)和計算機程序產(chǎn)品，用于由在預(yù)定時期內(nèi)，例如大約4-6周，收集的SMBG數(shù)據(jù)估計HbA1c。在一個實施例中，本發(fā)明提供了一種計算機化的方法和系統(tǒng)，用于根據(jù)在預(yù)定時期內(nèi)收集的BG數(shù)據(jù)估計患者的HbA1c。本方法(或系統(tǒng)或計算機可用介質(zhì))包括根據(jù)在第一預(yù)定時期內(nèi)收集的BG數(shù)據(jù)估計患者的HbA1c。本方法包括使用如下定義的預(yù)定序列數(shù)學(xué)公式準備用于估計HbA1c的數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)預(yù)處理；使用四個預(yù)定公式中的至少一個估計HbA1c；和通過樣本選擇標準驗證估計的有效性。本發(fā)明的另一個方面包括一種方法、系統(tǒng)和計算機程序產(chǎn)品，用于估計嚴重低血糖癥(SH)的長期概率。本方法使用預(yù)定時期內(nèi)，例如4-6周，的SMBG讀數(shù)，并預(yù)測隨后大約6個月內(nèi)的SH危險。在一個實施例中，本發(fā)明提供了一種計算機化的方法和系統(tǒng)，用于根據(jù)在預(yù)定時期內(nèi)收集的BG數(shù)據(jù)估計嚴重低血糖癥(SH)的長期概率。本方法(或系統(tǒng)或計算機可用介質(zhì))包括根據(jù)在預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)收集的BG數(shù)據(jù)估計患者嚴重低血糖癥(SH)或者中度低血糖癥(MH)的長期概率。本方法包括根據(jù)所收集的BG數(shù)據(jù)計算LBGI；和根據(jù)計算出的LBGI利用預(yù)定的數(shù)學(xué)公式估計將來SH事件的數(shù)目。本發(fā)明的再一個方面包括一種方法、系統(tǒng)和計算機程序產(chǎn)品，用于識別24小時內(nèi)(或者其他選擇時期)的低血糖癥高危期。其是通過使用在先前24小時收集的SMBG讀數(shù)計算低血糖癥的短期危險而實現(xiàn)的。在一個實施例中，本發(fā)明提供了一種計算機化的方法和系統(tǒng)，用于根據(jù)在預(yù)定時期內(nèi)收集的BG數(shù)據(jù)估計嚴重低血糖癥(SH)的短期危險。本方法(或系統(tǒng)或計算機可用介質(zhì))包括根據(jù)在預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)收集的BG數(shù)據(jù)估計患者嚴重低血糖癥(SH)的短期概率。本方法包括根據(jù)所收集的BG數(shù)據(jù)計算scale值；并為每個BG數(shù)據(jù)計算低BG危險值(RLO)。本發(fā)明實施例的一個方面包括根據(jù)在第一預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)收集的BG數(shù)據(jù)估計患者HbA1c的方法(或者可替換的計算機程序)。該方法包括使用預(yù)定序列的數(shù)學(xué)公式準備用于估計HbA1c的數(shù)據(jù)。該數(shù)學(xué)公式定義為數(shù)據(jù)預(yù)處理；通過樣本選擇標準驗證BG數(shù)據(jù)樣本；和如果樣本有效則估計HbA1c。本發(fā)明實施例的一個方面包括一種根據(jù)在第一預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)收集的BG數(shù)據(jù)估計患者HbA1c的系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括可操作用于保持識別所述BG數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫組件，和一個處理器，其中該處理器被編程用于使用預(yù)定序列的數(shù)學(xué)公式準備用于估計HbA1c的數(shù)據(jù)。該數(shù)學(xué)公式定義為數(shù)據(jù)預(yù)處理；通過樣本選擇標準驗證BG數(shù)據(jù)樣本；和如果樣本有效則估計HbA1c。本發(fā)明實施例的一個方面包括一種根據(jù)在第一預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)收集的BG數(shù)據(jù)估計患者HbA1c的系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括BG獲取機構(gòu)，其用于從患者獲取BG數(shù)據(jù)；可操作用于保持識別所述BG數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫組件；和一個處理器。該處理器被編程用于使用預(yù)定序列的數(shù)學(xué)公式準備用于估計HbA1c的數(shù)據(jù)。該數(shù)學(xué)公式定義為數(shù)據(jù)預(yù)處理；通過樣本選擇標準驗證BG數(shù)據(jù)樣本；和如果樣本有效則估計HbA1c。本發(fā)明實施例的一個方面包括一種不需要先前HbA1c的信息根據(jù)在第一預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)收集的BG數(shù)據(jù)估計患者HbA1c的方法(或者可替代的計算機程序)。該方法包括用預(yù)定序列的數(shù)學(xué)公式準備用于估計HbA1c的數(shù)據(jù)。該數(shù)學(xué)公式定義為數(shù)據(jù)預(yù)處理；通過樣本選擇標準驗證BG數(shù)據(jù)樣本；和如果樣本有效則估計HbA1c。本發(fā)明實施例的一個方面包括一種不需要先前HbA1c的信息根據(jù)在第一預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)收集的BG數(shù)據(jù)估計患者HbA1c的系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括可操作用于保持識別所述BG數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫組件，和一個處理器。該處理器被編程用于使用預(yù)定序列的數(shù)學(xué)公式準備用于估計HbA1c的數(shù)據(jù)。該數(shù)學(xué)公式定義為數(shù)據(jù)預(yù)處理；通過樣本選擇標準驗證BG數(shù)據(jù)樣本；和如果樣本有效則估計HbA1c。本發(fā)明實施例的一個方面包括一種不需要先前HbA1c的信息根據(jù)在第一預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)收集的BG數(shù)據(jù)估計患者HbA1c的系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括BG獲取機構(gòu)，其用于從患者獲取BG數(shù)據(jù)；可操作用于保持識別所述BG數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫組件；和一個處理器。該處理器被編程用于使用預(yù)定序列的數(shù)學(xué)公式準備用于估計HbA1c的數(shù)據(jù)。該數(shù)學(xué)公式定義為數(shù)據(jù)預(yù)處理；通過樣本選擇標準驗證BG數(shù)據(jù)樣本；和如果樣本有效則估計HbA1c。本發(fā)明的這些方面，以及本文獻全文討論的其他方面，能夠合并在一起從而提供有關(guān)糖尿病患者血糖控制的連續(xù)信息，并提高對低血糖癥危險的監(jiān)視。本文中，本發(fā)明的這些及其他目標以及其優(yōu)點和特點從下面的說明、附圖和權(quán)利要求中將變得更加顯而易見。通過聯(lián)系附圖一起閱讀如下的優(yōu)選實施例說明將對本發(fā)明的前述及其他目的、特點和優(yōu)點以及本發(fā)明自身具有更全面的理解，其中圖1圖示地提供了在對15個由實例No.1的低BG指數(shù)定義的危險水平范圍的每一個進行SMBG估計之后1個月內(nèi)發(fā)生中度(虛線)和嚴重(實線)低血糖癥的經(jīng)驗和理論概率。圖2圖示地提供了在對15個由實例No.1的低BG指數(shù)定義的危險水平范圍的每一個進行SMBG估計之后3個月內(nèi)發(fā)生中度(虛線)和嚴重(實線)低血糖癥的經(jīng)驗與理論概率。圖3圖示地提供了在對15個由實例No.1的低BG指數(shù)定義的危險水平范圍的每一個進行SMBG估計之后6個月內(nèi)發(fā)生中度(虛線)和嚴重(實線)低血糖癥的經(jīng)驗與理論概率。圖4圖示地提供了在對15個由實例No.1的低BG指數(shù)定義的危險水平范圍的每一個進行SMBG估計之后3個月內(nèi)發(fā)生2次或更多次中度(虛線)和嚴重(實線)低血糖癥的經(jīng)驗與理論概率。圖5圖示地提供了在對15個由實例No.1的低BG指數(shù)定義的危險水平范圍的每一個進行SMBG估計之后6個月內(nèi)發(fā)生2次或更多次中度(虛線)和嚴重(實線)低血糖癥的經(jīng)驗與理論概率。圖6是用于實現(xiàn)本發(fā)明的計算機系統(tǒng)的功能框圖。圖7-9是本發(fā)明相關(guān)處理器、通信連接和系統(tǒng)的可替代變型的示意性框圖。圖10圖示地提供了在對15個由實例No.1的低BG指數(shù)定義的危險水平范圍的每一個進行SMBG估計之后6個月內(nèi)發(fā)生3次或更多次中度(虛線)和嚴重(實線)低血糖癥的經(jīng)驗與理論概率。圖11圖示地顯示了本模型的殘差分析，顯示出與實例No.1訓(xùn)練數(shù)據(jù)組1殘差的正態(tài)分布相近。圖12圖示地顯示了本模型的殘差分析，顯示出與實例No.1殘差的正態(tài)分布相近。圖13圖示地顯示了由實例No.1的正態(tài)概率圖1給出的統(tǒng)計證據(jù)。圖14圖示地提供了實例No.1中用百分率表示的命中率和比值Rud之間的平滑依賴性。圖15圖示地提供了實例No.1中預(yù)測時期與相應(yīng)命中率之間的依賴性。圖16(A)-(B)圖示地提供了由LBGI預(yù)測的T1DM顯著低血糖癥1個月內(nèi)的危險，在實例No.2中各危險組嚴重低血糖癥事件數(shù)目的ANOVA(F＝7.2，p＜0.001)和各危險組中度低血糖癥事件數(shù)目的ANOVA(F＝13.9，p＜0.001)。圖17(A)-(B)圖示地提供了由LBGI預(yù)測的T1DM顯著低血糖癥3個月內(nèi)的危險，在實例No.2中各危險組嚴重低血糖癥事件數(shù)目的ANOVA(F＝9.2，p＜0.001)和各危險組中度低血糖癥事件數(shù)目的ANOVA(F＝14.7，p＜0.001)。圖18(A)-(B)圖示地提供了由LBGI預(yù)測的T2DM顯著低血糖癥1個月內(nèi)的危險，在實例No.2中各危險組嚴重低血糖癥事件數(shù)目的ANOVA(F＝6.0，p＜0.001)和各危險組中度低血糖癥事件數(shù)目的ANOVA(F＝25.1，p＜0.001)。圖19(A)-(B)圖示地提供了由LBGI預(yù)測的T2DM顯著低血糖癥3個月內(nèi)的危險，在實例No.2中各危險組嚴重低血糖癥事件數(shù)目的ANOVA(F＝5.3，p＜0.01)和各危險組中度低血糖癥事件數(shù)目的ANOVA(F＝20.1，p＜0.001)。具體實施例方式本發(fā)明使得，但不僅限于，有可能產(chǎn)生用于估計糖尿病患者血糖控制的精確方法，并且包括在計算該方法的關(guān)鍵分量時使用的固件和軟件編碼。用于估計HbA1c、SH長期概率和低血糖短期危險的發(fā)明方法也能夠根據(jù)所收集的大量數(shù)據(jù)加以驗證，并且在本文的后面將進行討論。最后，這些方法的方案能夠被組合成結(jié)構(gòu)化顯示或者矩陣。I.估計HbA1c本發(fā)明的一個方面包括一種方法、系統(tǒng)和計算機程序軟件，用于由在預(yù)定時期內(nèi)，例如4-6周，收集的SMBG數(shù)據(jù)估計HbA1c。在一個實施例中，本發(fā)明提供了一種計算機化(或者其他類型)的方法和系統(tǒng)，用于根據(jù)在預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)收集的BG數(shù)據(jù)估計患者的HbA1c。本方法包括根據(jù)在第一預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)收集的BG數(shù)據(jù)估計患者的HbA1c，本方法包括利用預(yù)定序列的數(shù)學(xué)公式準備用于估計HbA1c的數(shù)據(jù)。該數(shù)學(xué)公式被定義為數(shù)據(jù)的預(yù)處理；使用四個預(yù)定公式中的至少一個估計HbA1c；和通過樣本選擇標準驗證估計的有效性。笫一預(yù)定持續(xù)時間能夠為大約60天，或者選擇地，第一預(yù)定持續(xù)時間范圍是大約45天到大約75天，或者大約45天到大約90天，或者根據(jù)期望。每個患者的數(shù)據(jù)預(yù)處理包括將血漿BG轉(zhuǎn)換成全血BGmg/dl；將以mg/dl為單位測量的BG轉(zhuǎn)換成mmol/l的單位；和計算低血糖指數(shù)(RLO1)和高血糖指數(shù)(RHI1)。對每個患者的數(shù)據(jù)預(yù)處理使用如下定義的預(yù)定數(shù)學(xué)公式通過BG＝PLASBG(mg/d1)/1.12將血漿BG轉(zhuǎn)換成全血BGmg/dl；通過BGMM＝BG/18將以mg/dl測量的BG轉(zhuǎn)換成mmol/l單位；和計算低血糖指數(shù)(RLO1)和高血糖指數(shù)(RHIl)。數(shù)據(jù)的預(yù)處理進一步使用如下定義的預(yù)定數(shù)學(xué)公式Scale＝[ln(BG)]1.0845-5.381，其中BG是以mg/dl為單位測量的；Risk1＝22.765(Scale)2，其中RiskLO＝Risk1，如果(BG小于大約112.5)，因此存在LBGI的危險，否則RiskLO＝0；RiskHI＝Risk1，如果(BG大于大約112.5)，因此存在HGBI的危險，否則RiskHI＝0；BGMM1＝每個患者的平均BGMM；RLO1＝每個患者的平均RsikLO；RHI1＝每個患者的平均RiskHI；L06＝只對夜間讀數(shù)計算的平均RiskLO，如果沒有夜間讀數(shù)則缺?。籒06，N12，N24是各時間間隔中SMBG讀數(shù)的百分率；NC1＝第一預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)SMBG讀數(shù)的總數(shù)；NDAYS＝第一預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)具有SMBG讀數(shù)的天數(shù)。N06、N12、N24分別如下時間間隔中SMBG讀書的百分率，即大約0-6:59、大約7-12:59和大約18-23:59，或者其他的期望百分率和間隔數(shù)目。本方法進一步包括根據(jù)用預(yù)定數(shù)學(xué)公式計算的患者高BG指數(shù)為組賦值。該公式可以定義為如果(RHI1≤大約5.25或者如果RHI1≥大約16)，則賦值group＝0；如果(RHI1＞大約5.25并且如果RHI1＜大約7.0)，則賦值group＝1；如果(RHI1≥大約7.0并且如果RHI1＜大約8.5)，則賦值group＝2；和如果(RHI1≥大約8.5并且如果RHI1＜大約16)，則賦值group＝3。接著，本方法可以進一步包括使用如下定義的預(yù)定數(shù)學(xué)公式給出估計E0＝0.55555*BGMM1+2.95；E1＝0.50567*BGMM1+0.074*L06+2.69；E2＝0.5555*BGMM1-0.074*L06+2.96；E3＝0.44000*BGMM1+0.035*L06+3.65；并且如果(group＝1)，則EST2＝E1，或者如果(group＝2)則EST2＝E2，或者如果(group＝3)則EST2＝E3，否則EST2＝E0。本方法包括使用如下定義的預(yù)定數(shù)學(xué)公式對估計進行進一步的修正如果(缺省(L06))，EST2＝E0，如果(RLO1≤大約0.5并且RHI1≤大約2.0)，則EST2＝E0-0.25；如果(RLO1≤大約2.5并且RHI1＞大約26)，則EST2＝E0-1.5*RLO1；并且如果((RLO1/RHI1)≤大約0.25并且L06＞大約1.3)則EST2＝EST2-0.08。根據(jù)在第一預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)收集的BG數(shù)據(jù)估計患者的HbA1c能夠通過使用四個預(yù)定數(shù)學(xué)公式中的至少一個估計HbA1c而實現(xiàn)，四個公式的定義如下a)HbA1c＝如上面定義的或者如上面修正的EST2；b)HbA1c＝0.809098*BGMM1+0.064540*RLO1-0.151673*RHI1+1.873325，其中BGMM1是BG的平均值(mmol/l)，RLO1是低BG指數(shù)，RHI1是高BG指數(shù)；c)HbA1c＝0.682742*HBA0+0.054377*RHI1+1.553277，其中HBA0是在估計之前的大約第二預(yù)定時期內(nèi)采用的先前參考HbA1c讀數(shù)，其中RHI1是高BG指數(shù)；或者d)HbA1c＝0.41046*BGMM+4.0775，其中BGMM1是BG的平均值(mmol/l)。第二預(yù)定持續(xù)時間能夠為大約3個月；大約2.5個月到大約3.5個月；或者大約2.5個月到6個月；或者根據(jù)期望。只有當?shù)谝活A(yù)定持續(xù)時間樣本滿足如下四個標準中的至少一個時，才用HbA1c估計的樣本選擇標準驗證估計的有效性a)測試頻率標準，其中第一預(yù)定持續(xù)時間樣本平均每天至少測試大約1.5到大約2.5次；b)可選擇測試頻率標準，其中預(yù)定持續(xù)時間樣本在第三預(yù)定采樣時期內(nèi)讀數(shù)的平均頻率為大約1.8個讀數(shù)/天(或者其他期望的平均頻率)；c)數(shù)據(jù)隨機化標準-1，其中只有當比值(RLO1/RHI1)＞＝大約0.005時才驗證和顯示HbA1c估計，其中RLO1是低BG指數(shù)，RHI1是高BG指數(shù)；或者d)數(shù)據(jù)隨機化標準，其中只有當比值(NO6＞＝大約3％)時才驗證和顯示HbA1c估計，且其中NO6是夜間讀數(shù)的平均值。第三預(yù)定持續(xù)時間能夠為至少35天，范圍從大約35天到大約40天，或者從大約35天到大約和第一預(yù)定持續(xù)時間一樣長，或者根據(jù)期望。II.嚴重低血糖癥(SH)的長期概率本發(fā)明的另一個方面包括一種方法、系統(tǒng)和計算機程序產(chǎn)品，用于估計嚴重低血糖癥(SH)的長期概率。該方法使用預(yù)定時期，例如大約4-6周，的SMBG讀數(shù)并預(yù)測在隨后大約6個月內(nèi)SH的危險。在一個實施例中，本發(fā)明提供了一種計算機化的(或者其他類型)方法和系統(tǒng)，用于根據(jù)在預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)收集的BG數(shù)據(jù)估計患者嚴重低血糖癥(SH)的長期概率。根據(jù)在預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)收集的BG數(shù)據(jù)估計患者嚴重低血糖癥(SH)或者中度低血糖癥(MH)的長期概率的方法包括根據(jù)收集的BG數(shù)據(jù)計算LBGI；和根據(jù)計算的LBGI利用預(yù)定的數(shù)學(xué)公式估計將來SH事件的數(shù)目。LBGI的計算由在時間點t1，t2，...，tn采集一系列BG讀數(shù)x1，x2，...，xn數(shù)學(xué)地定義LBGI=1nΣi=1nlbgi(xi;2),]]>其中l(wèi)bgi(BG；a)＝10.f(BG)a，如果f(BG)＞0，否則為0，并且a≈2，代表權(quán)重參數(shù)(或者其他期望的權(quán)重參數(shù))。我們定義了預(yù)定危險范圍(riskcategory)(RCAT)，借此每個危險范圍(RCAT)表示LBGI的一個數(shù)值范圍；并且將LBGI賦值給所述危險范圍(RCAT)中的至少一個。危險范圍(RCAT)的定義如下范圍1，其中所述LBGI小于大約0.25；范圍2，其中所述LBGI介于大約0.25-大約0.50；范圍3，其中所述LBGI介于大約0.50-大約0.75；范圍4，其中所述LBGI介于大約0.75-大約1.0；范圍5，其中所述LBGI介于大約1.0-大約1.25；范圍6，其中所述LBGI介于大約1.25-大約1.50；范圍7，其中所述LBGI介于大約1.50-大約1.75；范圍8，其中所述LBGI介于大約1.75-大約2.0；范圍9，其中所述LBGI介于大約2.0-大約2.5；范圍10，其中所述LBGI介于大約2.5-大約3.0；范圍11，其中所述LBGI介于大約3.0-大約3.5；范圍12，其中所述LBGI介于大約3.5-大約4.25；范圍13，其中所述LBGI介于大約4.25-大約5.0；范圍14，其中所述LBGI介于大約5.0-大約6.5；和范圍15，其中所述LBGI大于大約6.5。接著，分別為每個所述指定危險范圍(RCAT)限定發(fā)生所選數(shù)目SH事件的概率。利用如下的公式分別為每個所述指定危險范圍(RCAT)限定在下一個第一預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)發(fā)生所選數(shù)目SH事件的概率F(x)＝1-exp(-a.xb)，x＞0，否則為0，其中a≈-4.19，b≈1.75(a和/或b可以是其他的期望值)。第一預(yù)定持續(xù)時間能夠是大約1個月，范圍從0.5個月到大約1.5個月，或者范圍從大約0.5個月到大約3個月，或者根據(jù)期望。此外，利用如下的公式分別為每個所述指定危險范圍(RCAT)限定在下一個第二預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)發(fā)生所選數(shù)目SH事件的概率F(x)＝1-exp(-a.xb)，x＞0，否則為0，其中a≈-3.28，b≈1.50(a和/或b可以是其他的期望值)。第二預(yù)定持續(xù)時間能夠為大約3個月，范圍從大約2個月到大約4個月，或者從大約3個月到大約6個月，或者根據(jù)期望。進一步，利用如下的公式分別為每個所述指定危險范圍(RCAT)限定在下一個第三預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)發(fā)生所選數(shù)目SH事件的概率F(x)＝1-exp(-a.xb)，x＞0，否則為0，其中a≈-3.06，b≈1.45(a和/或b可以是其他的期值)。第三預(yù)定持續(xù)時間能夠為大約6個月，范圍從大約5個月到大約7個月，或者從大約3個月到大約9個月，或者根據(jù)期望。選擇地，利用如下的公式分別為每個所述指定危險范圍(RCAT)限定在下一個第一預(yù)定時期內(nèi)(范圍是大約1個月，大約0.5-1.5個月，大約0.5-3個月，或者根據(jù)期望)發(fā)生所選數(shù)目MH事件的概率F(x)＝1-exp(-a.xb)，x＞0，否則為0，其中a≈-1.58，b≈1.05(a和/或b可以是其他的期望值)。選擇地，利用如下的公式分別為每個所述指定危險范圍(RCAT)限定在下一個第二預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)(范圍是大約3個月，大約2-4個月，大約3-6個月，或者根據(jù)期望)發(fā)生所選數(shù)目MH事件的概率F(x)＝1-exp(-a.xb)，x＞0，否則為0，其中a≈-1.37，b≈1.14(a和/或b可以是其他的期望值)。選擇地，利用如下的公式分別為每個所述指定危險范圍(RCAT)限定在下一個第三預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)(范圍是大約6個月，大約5-7個月，大約3-9個月，或者根據(jù)期望)發(fā)生所選數(shù)目MH事件的概率F(x)＝1-exp(-a.xb)，x＞0，否則為0，其中a≈-1.37，b≈1.35(a和/或b可以是其他的期數(shù)值)。而且，指定了患者在將來發(fā)生顯著低血糖癥的危險分類。該分類的定義如下最小危險，其中所述LBGI小于大約1.25；低危險，其中所述LBGI為大約1.25-大約2.50；中度危險，其中所述LBGI為大約2.50-大約5之間；和高危險，其中所述LBGI大于大約5(也能夠根據(jù)期望實現(xiàn)其他的分類范圍)。III.嚴重低血糖癥(SH)短期概率本發(fā)明的再一個方面包括一種用于識別24小時內(nèi)(或者其他選擇時期)低血糖癥高危期的方法、系統(tǒng)和計算機程序產(chǎn)品。這通過使用在先前24小時收集的SMBG讀數(shù)計算低血糖癥的短期危險而實現(xiàn)。在一個實施例中，本發(fā)明提供了一種計算機化方法和系統(tǒng)，用于根據(jù)在預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)收集的BG數(shù)據(jù)估計患者嚴重低血糖癥(SH)的短期危險。根據(jù)在預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)收集的BG數(shù)據(jù)估計患者嚴重低血糖癥(SH)短期危險的方法包括根據(jù)所述收集的BG數(shù)據(jù)計算scale值；和為每個BG數(shù)據(jù)計算低BG危險值(RLO)。RLO(BG)的計算被數(shù)學(xué)定義為Scale＝[ln(BG)]1.0845-5.381，其中BG是以mg/dl為單位測量的；Risk＝22.765(Scale)2，如果(BG小于大約112.5)，則RLO(BG)＝Risk，否則RLO(BG)＝0。選擇地，RLO(BG)的計算被數(shù)學(xué)地定義為Scale＝[ln(BG)]1.026-1.861，其中BG是以mmol/l為單位測量的；Risk＝32.184(Scale)2，如果(BG小于大約112.5)，則RLO(BG)＝Rsik，否則RLO(BG)＝0。根據(jù)所收集的BG數(shù)據(jù)能夠計算LBGI。LBGI的計算由在時間點t1，t2，...，tn采集一系列BG讀數(shù)x1，x2，...，xn數(shù)學(xué)地定義LBGI=1nΣi=1nlbgi(xi;2),]]>其中l(wèi)bgi(BG；a)＝RLO(BG)。根據(jù)已收集的BG數(shù)據(jù)能夠計算臨時LBGI。臨時LBGI的計算被數(shù)學(xué)地定義為LBGI(1)＝RLO(x1)；RLO2(1)＝0；LBGI(j)＝((j-1)/j)*LBGI(j-1)+(1/j)*RLO(xj)；和RLO2(j)＝((j-1)/j)*RLO2(j-1)+(1/j)*RLO(xj)-LBGI(j))2。SBGI能夠用如下定義的數(shù)學(xué)公式加以計算SBGI(n)=(RLO2(n)).]]>接著，本發(fā)明提供了對即將發(fā)生的短期SH的認證(qualification)和報警。在下述情況下將進行認證和報警，如果(LBGI(150)≥2.5且(LBGI(50)≥(1.5*LBGI(150)且SBGI(50)≥SBGI(150))，則確認或者發(fā)出所述報警，或者RLO≥(LBGI(150)+1.5*(SBGI(150))，則確認或者發(fā)出所述報警，否則不需要認證或者提供報警。接著選擇地，本發(fā)明提供了對即將發(fā)生的短期SH的認證或報警。在下述情況下將進行認證和報警，如果(LBGI(n)≥α且LBGI(n)ge(β))，則確認或者發(fā)出所述報警，和/或(RLO(n)≥(LBGI(n)+γ*SBGI(n)))，則確認或者發(fā)出所述報警，否則不需要認證或者提供報警，其中α、β和γ是閾值參數(shù)。閾值參數(shù)α、β和γ定義為α≈5，β≈7.5，γ≈1.5。在下面的表格中給出了其他可能的參數(shù)組合。該數(shù)值可以與下面給出的值相近，也可以是下面表格中數(shù)值的任意中間組合。IV.示例系統(tǒng)本發(fā)明的方法可以用硬件、軟件或者其組合加以實現(xiàn)，并且能夠在一個或多個計算機系統(tǒng)或者其他處理系統(tǒng)中實現(xiàn)，例如個人數(shù)字助理(PDA)，或者直接在具有足夠存儲和處理能力的血糖自我監(jiān)測設(shè)備(SMBG存儲儀表)中實現(xiàn)。在一個示例實施例中，本發(fā)明是在如圖6所示的通用計算機900上運行的軟件。計算機系統(tǒng)600包括一個或多個處理器，例如處理器604。處理器604連接通信基礎(chǔ)設(shè)備606(例如，通信總線，交叉棒(cross-overbar)或者網(wǎng)絡(luò))。計算機系統(tǒng)600可以包括顯示接口602，其從通信基礎(chǔ)設(shè)備606(或者從未顯示的幀緩沖器)傳送圖表、文本和其他數(shù)據(jù)用于在顯示單元630上進行顯示。計算機系統(tǒng)600還包括主存儲器608，優(yōu)選地隨機存取存儲器(RAM)，并還可以包括一個二級存儲器610。二級存儲器610可以包括，例如，硬盤驅(qū)動612和/或可移動存儲驅(qū)動器614，其代表軟盤驅(qū)動、磁帶驅(qū)動、光盤驅(qū)動、閃存等?？梢苿哟鎯︱?qū)動614以眾所周知的方式從和/或向可移動存儲單元618讀和/或?qū)憽？梢苿哟鎯卧?18代表軟盤、磁帶、光盤等，其由可移動存儲驅(qū)動614讀出和寫入。可以意識到，可移動存儲單元618包括計算機可用的存儲介質(zhì)，其中存儲有計算機軟件和/或數(shù)據(jù)。在可選擇實施例中，二級存儲器610可以包括其他的裝置，用于允許計算機程序或者其他指令裝載到計算機系統(tǒng)600中。這類裝置可以包括，例如，可移動存儲單元622和接口620。這種可移動存儲單元/接口的實例包括一個程序匣(cartridge)和匣接口(例如在視頻游戲設(shè)備中見到的)，可移動存儲芯片(例如ROM、PROM、EPROM或者EEPROM)及相關(guān)插槽，和其他可移動存儲單元622和接口，其允許插槽和數(shù)據(jù)從可移動存儲單元62轉(zhuǎn)移到計算機系統(tǒng)600。計算機系統(tǒng)600還可以包括通信接口624。通信接口624允許軟件和數(shù)據(jù)在計算機系統(tǒng)600和外部設(shè)備之間進行傳遞。通信接口624的實例包括一個調(diào)制解調(diào)器，一個網(wǎng)絡(luò)接口(例如以太網(wǎng)卡)，一個通信端口(例如串聯(lián)或者并聯(lián)等)，PCMCIA插槽和卡、一個調(diào)制解調(diào)器等。通過通信接口624傳遞的軟件和數(shù)據(jù)呈信號628的形式，其可以是電子、電磁、光或者其他能夠被通信接口624接收的信號。信號628通過通信路徑(也就是通道)626提供給通信接口624。通道626攜帶信號628，并且可以用導(dǎo)線或者電纜、光纖、電話線、便攜式電話連接、RF連接、紅外連接和其他通信通道加以實現(xiàn)。在本文獻中，術(shù)語“計算機程序介質(zhì)”和“計算機可用介質(zhì)”用于一般地指如下的介質(zhì)，例如可移動存儲驅(qū)動614，安裝在硬盤驅(qū)動612中的硬盤，和信號628。這些計算機程序產(chǎn)品是用于提供軟件到計算機系統(tǒng)600的裝置。本發(fā)明包括這種計算機程序產(chǎn)品。計算機程序(也稱作計算機控制邏輯)被存儲在主存儲器608和/或二級存儲器610中。計算機程序還可以通過通信接口624被接收。這種計算機程序在執(zhí)行時能夠使計算機系統(tǒng)600執(zhí)行如下文中討論的本發(fā)明的特征。特別地，計算機程序在被執(zhí)行時使處理器604能夠執(zhí)行本發(fā)明的功能。因此，這種計算機程序代表了計算機系統(tǒng)600的控制器。在用軟件實現(xiàn)本發(fā)明的一個實施例中，軟件可以存儲在計算機程序產(chǎn)品中，并用可移動存儲驅(qū)動器614、硬盤驅(qū)動612或者通信接口624裝載到計算機系統(tǒng)600中?？刂七壿?軟件)在被處理器604執(zhí)行時使處理器604執(zhí)行如下文所述的本發(fā)明的功能。在另一個實施例中，本發(fā)明主要以硬件形式實現(xiàn)，其使用例如硬件組件如設(shè)備專用集成電路(applicationspecificintegratedcircuit)(ASIC)。執(zhí)行硬件狀態(tài)機器從而執(zhí)行這里說明的功能，對于相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。在另一個實施例中，本發(fā)明使用硬件與軟件的組合加以實現(xiàn)。在本發(fā)明的一個示例軟件實施例中，上述的方法用SPSS控制語言實現(xiàn)，但也能夠用其他的程序?qū)崿F(xiàn)，例如，但不僅限于，C++程序語言或者其他本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠獲得的程序。圖7-9顯示了代表本發(fā)明可選擇實施例的框圖。參考圖7，顯示了代表系統(tǒng)710的框圖，其主要包括由患者712使用的葡萄糖計728用于記錄，尤其是，胰島素劑量讀數(shù)和測量的血糖(“BG”)水平。由葡萄糖計728獲得的數(shù)據(jù)優(yōu)選地通過合適的通信連接714或者數(shù)據(jù)調(diào)制解調(diào)器732轉(zhuǎn)移到處理站或者芯片，例如個人計算機740、PDA，或者通過便攜式電話或通過合適的互連網(wǎng)端口。例如，所存儲的數(shù)據(jù)可以存儲在葡萄糖計728中并通過合適的接口電纜直接下載到個人計算機，然后通過互連網(wǎng)發(fā)送到處理站。一個實例是由LifeScan有限公司生產(chǎn)的ONETOUCH監(jiān)測系統(tǒng)或測量計，其與INTOUCH軟件兼容，并包括接口電纜以便下載到個人計算機。血糖計是行業(yè)中通用的，并且主要包括任何能夠起B(yǎng)G獲取機構(gòu)功能的設(shè)備。BG計或者獲取機構(gòu)、設(shè)備、工具或者系統(tǒng)包括各種用于為每次測試提取血樣(例如通過刺手指)的傳統(tǒng)方法，并包括使用通過電機或者claorimetric方法讀出葡萄糖濃度的裝置確定葡萄糖的水平。最近，開發(fā)出了多種無需取血便可確定血液分析物濃度的方法。例如授予Yang等的美國專利No.5,267,152(本文引用作為參考)，說明了一種利用近IR輻射漫反射激光光譜測量血糖濃度的非侵入技術(shù)。類似的近IR光譜設(shè)備在授予Rosenthal等的美國專利No.5,086,229，和授予Robinson等的美國專利No.4,975,581中有所說明(本文引用作為參考)。授予Stanley的美國專利No.5,139,023(本文引用作為參考)說明了一種經(jīng)皮血糖監(jiān)測裝置，其依靠滲透性增強器(例如膽汁鹽)方便葡萄糖沿著在間隙液和接收介質(zhì)之間建立的濃度梯度經(jīng)皮運動。授予Sembrowich的美國專利No.5,036,861(本文引用作為參考)說明了一種被動葡萄糖監(jiān)測器，其通過皮膚貼收集汗液，其中使用類膽堿能的制劑刺激汗腺分泌汗液。類似的汗液收集設(shè)備在授予Schoendorfer的美國專利No.5,076,273和授予Schroeder的美國專利No.5,140,985中有說明(本文引用作為參考)。此外，授予Glikfeld的美國專利No.5,279,543(本文引用作為參考)說明了使用離子電滲療法非侵入地將物質(zhì)通過皮膚采樣到皮膚表面的容器中。Glikfeld講解了，該采樣過程能夠與葡萄糖特異的生物傳感器或者葡萄糖特異的電極耦合從而監(jiān)測血糖。而且，授予Tamada的國際公開No.WO96/00110(本文引用作為參考)說明了一種用于經(jīng)皮監(jiān)測目標物質(zhì)的離子電滲療裝置，其中離子電滲電極用于將分析物移動進入收集器中，并使用生物傳感器探測容器中的目標分析物。最后，授予Berner的美國專利No.6,144,869(本文引用作為參考)說明了一種用于測量所存在分析物的濃度的采樣系統(tǒng)。進一步，BG計或者獲取結(jié)構(gòu)還可以包括內(nèi)在導(dǎo)管和皮下組織液采樣。計算機或者PDA740包括軟件和硬件，它們是根據(jù)預(yù)定的流程順序(如上面詳細說明的)處理、分析和判讀自我記錄的糖尿病患者數(shù)據(jù)并產(chǎn)生合適的數(shù)據(jù)判讀輸出所必需的。優(yōu)選地，根據(jù)由計算機740存儲的患者數(shù)據(jù)執(zhí)行的數(shù)據(jù)分析和判讀的結(jié)果通過與個人計算機740相連的打印機生成報表加以顯示。選擇地，數(shù)據(jù)判讀程序的結(jié)果可以直接顯示在與計算機740相連的視頻顯示單元上。圖8顯示的框圖代表了具有糖尿病管理系統(tǒng)的可選擇實施例，其是由患者操作的裝置810，其外殼(housing)優(yōu)選地足夠緊湊從而使裝置810能夠用手持并由患者攜帶。在外殼816的表面上裝載有一個用于接收血糖測試條(未顯示)的條導(dǎo)向裝置。測試條用于接收來自患者的血液樣本。該裝置包括一個微處理器822和與微處理器相連的存儲器824。微處理器822被設(shè)計成執(zhí)行存儲在存儲器824中的計算機程序從而執(zhí)行各種計算和控制功能，如上面詳細說明的。袖珍鍵盤816通過標準袖珍鍵盤解碼器826與微處理器822相連。顯示器814通過顯示驅(qū)動器830與微處理器822相連。微處理器822通過接口與顯示驅(qū)動器830通信，并且顯示驅(qū)動器830在微處理器822的控制下修改和刷新顯示器814。揚聲器854和時鐘856也連接微處理器822。揚聲器854在微處理器822的控制下工作，從而發(fā)出可聽的語音，使患者對將來可能的低血糖癥警覺。時鐘856向微處理器822提供當前的日期和時間。存儲器824也存儲患者812的血糖值、胰島素劑量值、胰島素類型和微處理器822使用的參數(shù)值，用以計算將來血糖值、補充胰島素劑量和碳水化合物補充。每個血糖值和胰島素劑量值都與相應(yīng)的日期和時間一起存儲在存儲器824中，存儲器824優(yōu)選地是非易失性存儲器，例如電擦除只讀存儲器(EEPROM)。裝置810還包括一個與微處理器822相連的血糖計828。葡萄糖計828被設(shè)計用于測量被接收在血糖測試條上的血液樣品，并產(chǎn)生血液樣品測量的血糖值。如前所述，這種葡萄糖計在本領(lǐng)域是熟知的。葡萄糖計828的類型優(yōu)選地是產(chǎn)生直接輸出到微處理器822的數(shù)字值。選擇地，血糖計828的類型可以是產(chǎn)生模擬值。在該選擇實施例中，血糖計828通過模擬-數(shù)字轉(zhuǎn)換器(未顯示)與微處理器822相連。裝置810進一步包括一個輸入/輸出端口834，優(yōu)選地，包括一系列連接微處理器822的端口。端口834通過接口，優(yōu)選地，通過標準RS232接口連接調(diào)制解調(diào)器832。調(diào)制解調(diào)器832用于通過通信網(wǎng)絡(luò)836在裝置810與個人計算機840，或者康護人員的計算機838，之間建立通信。通過連接電纜連接電子設(shè)備的專用技術(shù)在本領(lǐng)域是熟知的。另一種可選擇實例是“藍牙”技術(shù)通信。選擇地，圖9顯示的框圖代表了具有糖尿病管理系統(tǒng)的可選擇實施例，其是由患者操作的裝置910，與圖8所示類似，其外殼(housing)優(yōu)選地足夠緊湊從而使裝置910能夠用手持并由患者攜帶。例如，分離式或者可差卸式葡萄糖計或者BG獲取機構(gòu)/模塊928。早已經(jīng)有了自我監(jiān)測設(shè)備，其能夠直接計算算法1、2、3并向患者顯示結(jié)果而無需將數(shù)據(jù)發(fā)送給其他事物。這種設(shè)備的實例是Lifescan有限公司生產(chǎn)的ULTRASMART，Therasense，Alameda，CA生產(chǎn)的Milpitas，CA和FREESTYLETRACKER。因此，這里說明的實施例能夠在數(shù)據(jù)通信網(wǎng)絡(luò)例如互連網(wǎng)上實現(xiàn)，使得任何遙遠位置的任何處理器和計算機都能夠獲得該評價、估計和信息，如圖6-9和/或授予Wood的美國專利No.5,851,186中描述的，本文引用其內(nèi)容作為參考。選擇地，遙遠位置處的患者可以將BG數(shù)據(jù)發(fā)送到中心康護人員或者醫(yī)療所或者不同的遙遠位置?？傊?，本發(fā)明提出了一種計算機化的(或者非計算機化的)數(shù)據(jù)分析方法和系統(tǒng)，用于同時估計糖尿病個體血糖控制中的兩個最重要的分量HbA1c和低血糖癥危險。本方法盡管只使用日常的SMBG數(shù)據(jù)，但是除了其他的之外，提供了三組輸出。本發(fā)明方法、系統(tǒng)和計算機程序產(chǎn)品的潛力在于提供了如下的優(yōu)點，但不僅限于此。首先，本發(fā)明通過執(zhí)行和顯示如下的內(nèi)容提高了現(xiàn)有家用BG監(jiān)測設(shè)備的性能1)估計HbA1c的范圍，2)估計在隨后6個月內(nèi)SH的概率，和3)估計低血糖癥的短期危險(也就是，今后24小時)。后者可以包括警告，例如報警，表明即將發(fā)生低血糖癥事件。這三個部分還能夠組合在一起，從而提供有關(guān)糖尿病個體血糖控制的連續(xù)信息，進而提高對低血糖癥危險的監(jiān)測。作為附加的優(yōu)點，本發(fā)明提高了現(xiàn)有SMBG數(shù)據(jù)檢索軟件或者硬件的性能。幾乎每個家用BG監(jiān)測設(shè)備的制造商都生產(chǎn)這種軟件或者硬件，并且患者和康護人員通常使用它判讀SMBG數(shù)據(jù)。本發(fā)明的方法和系統(tǒng)能夠直接合并到現(xiàn)有家用血糖監(jiān)測器中，或者通過引入能夠同時預(yù)測HbA1c和低血糖癥高危期的數(shù)據(jù)判讀組件提高SMBG數(shù)據(jù)檢索軟件的性能。另外一個優(yōu)點是，本發(fā)明能夠同時在低和高BG范圍內(nèi)以及在BG的整個數(shù)值范圍內(nèi)對家用BG監(jiān)測設(shè)備的精確性進行評估。而且，另一個優(yōu)點，本發(fā)明能夠評估各種糖尿病療法的有效性。再進一步，因為糖尿病患者終生面臨著在保持嚴格血糖控制的同時而不使其低血糖癥危險增加的優(yōu)化問題，所以本發(fā)明通過使用其簡單而可靠的方法緩和了這一相關(guān)問題，也就是，本發(fā)明能夠同時評估患者的血糖控制及其低血糖癥的危險，同時能夠在患者的日常條件下加以應(yīng)用。另外，本發(fā)明通過提出三種截然不同但相互兼容的算法給出了缺失的聯(lián)系，該三種算法均用于由SMBG數(shù)據(jù)估計HbA1c和低血糖癥的危險，從而用于預(yù)測低血糖癥的短期和長期危險以及高血糖癥的長期危險。另一個優(yōu)點，本發(fā)明能夠評估新型胰島素或者胰島素投放(delivery)設(shè)備的有效性。任何胰島素或胰島素投放設(shè)備的制造商或者研究人員都能夠利用本發(fā)明的實施例測試其提出或者檢測的胰島素類型或者設(shè)備投放設(shè)計的相對成功性。最后，另一個優(yōu)點，本發(fā)明能夠評估胰島素輔助治療藥物的有效性。發(fā)明實例I.實例No.1實例No.1包括三種算法，用于由日常SMBG數(shù)據(jù)同時估計糖尿病血糖控制中的兩個最重要的分量，HbA1c和低血糖癥危險。該方法直接適合于通過引入能夠同時預(yù)測HbA1c和低血糖癥高危期的智能數(shù)據(jù)判讀組件提高現(xiàn)有家用BG監(jiān)測設(shè)備的性能。該數(shù)據(jù)分析方法具有三個部分(算法)●算法1估計HbA1c●算法2估計嚴重低血糖癥(SH)的長期危險，和●算法3估計低血糖癥的短期(24-48小時內(nèi))危險。算法1和2提供了有關(guān)1型或者2型糖尿病(T1DM，T2DM)個體整體血糖控制的不間斷監(jiān)測和信息，同時覆蓋BG數(shù)值范圍的上限和下限。當算法2指示低血糖癥的長期危險增加時，算法3被激活。一旦激活，算法3要求更加頻繁的監(jiān)測(每天4次)，并提供對中度/嚴重低血糖癥的24-48小時預(yù)報。實例1的另一個重要目標是用現(xiàn)有數(shù)據(jù)檢驗大量的假說和觀點，這些假說和觀點有可能產(chǎn)生其他其他的算法，它們以概念上不同于本發(fā)明公開所提供的方式估計HbA1c和計算低血糖癥的危險。目標是找到潛在的更好的解決方法，或者簡單地證實某些觀點不能夠產(chǎn)生更好的結(jié)果，其主要用于優(yōu)化和改進對目前在本研究實例No.2中收集的數(shù)據(jù)的分析。數(shù)據(jù)組(datasets)為了保證我們的最優(yōu)化結(jié)果能夠推廣到更廣泛的水平，算法1和2首先用訓(xùn)練數(shù)據(jù)組加以優(yōu)化，然后用不相關(guān)的測試數(shù)據(jù)組檢驗其精度。對于算法3，我們目前只有一組含有平行SMBG和SH記錄的數(shù)據(jù)。患者人口調(diào)查(population)的詳細說明如下(1)訓(xùn)練數(shù)據(jù)組196名患者至少在本研究2年之前被診斷患有TIDM。其中有43名患者報告在過去一年里有過至少2次嚴重低血糖癥事件，53名患者報告在相同的時間里沒有這種事件。其中有38名男性和58名婦女。平均年齡為35±8歲，糖尿病的平均持續(xù)時間為16±10年，每天的平均胰島素為0.58±0.19單位/kg，平均HbA1c為8.6±1.8％。這些對象在40-45天的時間內(nèi)收集了大約13,000個SMBG讀數(shù)。SMBG的頻率為大約3個讀數(shù)/天。這些數(shù)據(jù)收集繼續(xù)進行了6個月，按月記錄中度和嚴重低血糖癥事件。該數(shù)據(jù)組用作算法1(無先前HbA1c)和算法2的訓(xùn)練數(shù)據(jù)組。(2)訓(xùn)練數(shù)據(jù)組85名患者至少在本研究2年之前被診斷患有TIDM，所有患者均報告在過去一年里有SH事件。其中有44名男性和41名婦女。平均年齡為44±10歲，糖尿病的平均持續(xù)時間為26±11年，每天的平均胰島素為0.6±0.2單位/kg，平均基準HbA1c為7.7±1.1％，且平均6個月HbA1c為7.4±1％(60名對象具有6個月HbA1c)。這些對象在兩次HbA1c化驗之間的6個月內(nèi)收集了大約75,500個SMBG讀數(shù)。數(shù)據(jù)組2中的SMBG頻率更高，為4-5個讀數(shù)/天。此外，在SMBG的6個月期間，這些對象保持記錄中度和嚴重低血糖癥事件及其發(fā)生的日期和時間，結(jié)果有399次SH事件。該數(shù)據(jù)組用作算法1(有先前HbA1c)和所有與算法3有關(guān)的分析的訓(xùn)練數(shù)據(jù)組。(3)測試數(shù)據(jù)組我們使用N＝600個對象的數(shù)據(jù)，其中277名具有T1DM，323名具有T2DM，他們?nèi)渴褂靡葝u素治療糖尿病。這些數(shù)據(jù)由美國中部圣地亞哥Amylin公司的藥劑師收集，包括6-8個月的SMBG數(shù)據(jù)(大約300,000個讀數(shù))，同時具有基準和6個月HbA1c結(jié)果以及一些人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)。這些對象參加了pramlintide(劑量為60-120微克)對代謝控制的臨床實驗調(diào)查。T1DM和T2DM組中的對象使用pramlintide是隨機的(表1)。表1.測試數(shù)據(jù)組中對象的人口統(tǒng)計特征表1給出了人口統(tǒng)計特征以及T1DM與T2DM對象的比較。在研究最初的6個月，T1DM和T2DM組的平均HbA1c都顯著下降，這可能是由于藥物的使用，這超出了本報告書(presentation)(表1)的范圍。HbA1c相對快速的變化允許更好地評估算法1的預(yù)測能力。在所有數(shù)據(jù)組中，SMBG用Lifescan公司的ONETOUCHII或ONETOUCHPROFILE測量計執(zhí)行。算法1估計HbA1c實例No.1給出了，但不僅限于，HbA1c預(yù)測(算法1)的優(yōu)化，其通過(1)SMBG越接近中心，權(quán)重越高；(2)高BG事件時間越長，權(quán)重越高；(3)用較早前的HbA1c校正高BG指數(shù)；和(4)合并其他的患者變量，例如年齡、性別和疾病持續(xù)時間。算法1包括SMBG數(shù)據(jù)的優(yōu)化函數(shù)，其估計隨后的HbA1c，并推薦數(shù)據(jù)收集周期的最佳持續(xù)時間和該周期內(nèi)自我監(jiān)測的最佳頻率。然而要非常注意，算法1的更廣泛目的是評估患者血糖控制的狀態(tài)。盡管HbA1c被接受作為評估血糖控制的“黃金標準”，但是目前并不清楚其他的測量量，例如平均SMBG或者高BG指數(shù)是不是比HbA1c更好的糖尿病長期并發(fā)癥的預(yù)報因子。在該問題被澄清之前，算法1的目的都是估計HbA1c。為了盡可能地接近將來算法1的實際應(yīng)用，我們?nèi)缦逻M行(1)首先，由我們在先前對T1DM患者的研究中收集的兩個訓(xùn)練數(shù)據(jù)組1和2推導(dǎo)出多個使用不同獨立變量的優(yōu)化函數(shù)，最佳持續(xù)時間和最佳SMBG頻率；(2)然后，固定所有的系數(shù)，將算法1應(yīng)用于大得多的測試數(shù)據(jù)組，該測試數(shù)據(jù)組同時包括在由Amylin藥劑師指導(dǎo)的臨床實驗中在非常不同的條件下收集的T1DM和T2DM對象的數(shù)據(jù)；(3)僅用測試數(shù)據(jù)組詳細評估算法1對各種優(yōu)化函數(shù)的精度。訓(xùn)練和測試數(shù)據(jù)組分離允許我們聲明，算法1的估計精度能夠一般化到T1DM或者T2DM對象任何其他的數(shù)據(jù)。而且，因為Amylin數(shù)據(jù)(測試數(shù)據(jù)組)是從正接受治療以降低其HbA1c的對象中收集的，因此他們的HbA1c在6個月的觀察周期內(nèi)顯示出了不正常的大變異，我們能夠聲明，算法1不僅能夠預(yù)測相對恒定的HbA1c，而且能夠預(yù)測大而不正常快速變化的HbA1c。在相同的行中，算法1對于希望優(yōu)化其HbA1c的患者是最有用的，可以推測，該患者群體很可能對于尋求具有先進特征的測量計，例如連續(xù)估計HbA1c，感興趣。結(jié)果摘要●最佳SMBG數(shù)據(jù)收集周期為45天；●最佳SMBG頻率是3次讀數(shù)/天；●提出了兩個最佳HbA1c估計函數(shù)F1-只使用SMBG數(shù)據(jù)，和F2-使用SMBG數(shù)據(jù)加上在所預(yù)測HbA1c之前大約6個月獲得的HbA1c讀數(shù)；●通過在下頁(表2)中詳細說明的多個標準對測試數(shù)據(jù)組(N＝573個對象)中HbA1c預(yù)測的精度進行評估。我們在這里說明，在T1DM中，F(xiàn)1的總精度(HbA1c測量值的20％之內(nèi))為96.5％，而F2的總精度為95.7％。對于T2DM，F(xiàn)1的總精度為95.9％，F(xiàn)2的總精度為98.4％。因此，F(xiàn)1和F2的精度均與HbA1c的直接測量結(jié)果相當；●最重要的，對于HbA1c從其基準讀數(shù)改變2個或者更多個單位的患者(N＝68)，F(xiàn)1無論對于T1DM還是T2DM，預(yù)測該變化的精度均為100％，而F2對于T1DM和T2DM的精度分別為71％和85％；●F1和F2對于6個月HbA1c的預(yù)測都比0月時的最初HbA1c估計要精確得多。但使用平均BG作為HbA1c的直接估計并不準確；●試驗了大量可選擇的方法，例如選擇每天的特殊時間點(餐后讀數(shù))估計HbA1c，根據(jù)每次SMBG讀數(shù)和HbA1c確定之間間隔的時間給SMBG讀數(shù)不同的權(quán)重，對具有不同平均血糖/HbA1c比值的對象分別進行評估等。盡管這些可選擇方法中有一些獲得了比上面提出的兩個函數(shù)好一些的結(jié)果，但在整體上沒有一個更好。我們能夠得出結(jié)論在算法1的將來應(yīng)用中將使用優(yōu)化函數(shù)F1和F2。詳細結(jié)果-測試數(shù)據(jù)組算法1評估最重要的部分是評估它對于如下數(shù)據(jù)的性能，即與用于提出并優(yōu)化它的數(shù)據(jù)不相關(guān)的數(shù)據(jù)。由測試數(shù)據(jù)組，573個對象的數(shù)據(jù)，其中T1DM的N＝254，T2DM的N＝319，足以用于評估算法1。最佳算法1對于每個對象，選擇了他/她SMBG讀數(shù)45天的子集。該子集的開始日期大約在對象6個月HbA1c化驗之前的75天，結(jié)束日期大約為該化驗前的30天。因為在該數(shù)據(jù)組中，HbA1c化驗的時間只是大概地知道，所以在上一次用于分析的SMBG讀數(shù)與HbA1c之間間隔的時間并不確切。該時間周期是通過連續(xù)優(yōu)化其持續(xù)時間和其結(jié)束點(HbA1c之前的時間)選擇出來的。最佳持續(xù)時間為45天。最佳結(jié)束時間為HbA1c之前1個月。換言之，45天的SMBG能夠提前大約1個月預(yù)測HbA1c的數(shù)值。然而，預(yù)測45-75天之間任何一個HbA1c數(shù)值都幾乎一樣好——差別只是數(shù)字而非臨床的顯著度。類似地，45天的監(jiān)測周期與60天的監(jiān)測周期之間的差異并不大。但是，小于45天的監(jiān)測周期會使得預(yù)測能力快速下降。最佳估計函數(shù)是線性的，并且由下給出估計1——不知道先前的HbA1cF1＝0.809098*BGMM1+0.064540*LBGI1-0.151673*RHI1+1.873325估計2——已知先前的HbA1c(大約6個月之前)F2＝0.682742*HBA0+0.054377*RHI1+1.553277在這些公式中，BGMM1是由45天的SMBG讀數(shù)計算出的平均血糖；LBGI1和RHI1是由相同讀數(shù)計算出的低和高BG指數(shù)，HBA0是只用于估計2的基準HbA1c讀數(shù)。系數(shù)值用訓(xùn)練數(shù)據(jù)組進行優(yōu)化，并且在詳細結(jié)果——訓(xùn)練數(shù)據(jù)組部分中給出了相關(guān)的統(tǒng)計和繪圖。函數(shù)F1和F2產(chǎn)生了HbA1c的點估計，也就是說，每個函數(shù)產(chǎn)生了一個HbA1c估計。利用詳細結(jié)果——訓(xùn)練數(shù)據(jù)組部分中提供的回歸誤差估計能夠獲得區(qū)間估計。然而，對于測試數(shù)據(jù)組，這些區(qū)間估計并不是HbA1c真正的90％或者95％置信區(qū)間，因為它們最初得自于訓(xùn)練數(shù)據(jù)組并且只是應(yīng)用于測試數(shù)據(jù)(見下一部分的統(tǒng)計注意)。算法1精度評估表2A和2B給出了分別用T1DM和T2DM對象的測試數(shù)據(jù)組數(shù)據(jù)評估最佳算法1的結(jié)果。使用了多個標準(1)從HbA1c測量值估計的絕對偏差(AERR)；(2)從HbA1c測量值估計的絕對百分比偏差(PERR)；(3)HbA1c測量值20％內(nèi)的百分比估計(HIT20)；(4)HbA1c測量值10％內(nèi)的百分比讀數(shù)(HIT10)；和(5)HbA1c測量值周圍25％區(qū)間之外的百分比讀數(shù)(MISS25)。表2A算法1在T1DM中的精度(N＝254個對象)表2B.算法1在T2DM中的精度(N＝319個對象)表2A和2B的前兩列分別給出了優(yōu)化函數(shù)F1和F2的結(jié)果。第三行給出了當采用平均BG(mmol/L)作為HbA1c估計時估計的精度。第四行給出了用0時的HbA1c化驗作為6個月HbA1c估計計算的相同精度測量結(jié)果。顯然，對于T1DM和T2DM，F(xiàn)2對于估計HbA1c在整體上都比F1略好。最重要的是，F(xiàn)1和F2對于HbA1c的估計都比用其較早數(shù)值或者平均BG進行估計要好得多。對于落在25％精度區(qū)間之外的％估計，這特別地真。執(zhí)行F1和F2與由先前HbA1c化驗進行估計的差異是高度顯著的(第4列)。統(tǒng)計注意要重點注意到，使用傳統(tǒng)的回歸型標準，例如從ANOVA表中獲得的R2或F和p值，評估算法1的精度是不合適的。這是因為，參數(shù)估計得自于另一個不相關(guān)的數(shù)據(jù)組(訓(xùn)練數(shù)據(jù))，而只是應(yīng)用于該測試數(shù)據(jù)組。因此，基本(underlying)模型的統(tǒng)計假定被違反了(例如在測試數(shù)據(jù)組中，殘差的總和不是零)，因此R2或F和p值失去了它們的統(tǒng)計學(xué)意義。通過檢查SMBG基準讀數(shù)與隨后6個月的讀數(shù)有顯著變化的T1DM和T2DM對象，對算法1在測試數(shù)據(jù)組中的精度進行了進一步的評估。表3A和3B給出了HbA1c的絕對改變等于或者大于2個單位的T1DM和T2DM對象的列表。在每個對象組中，有34個對象的HbA1c具有這種變化。算法1，函數(shù)F1，在T1DM和T2DM中都100％地預(yù)測出了這種改變。由于公式中含有基準HbA1c(其部分地將估計值拉回到HbA1c的基準值)，所以F2的預(yù)測力變小，在T1DM中為71％，在T2DM中為85％。除兩個對象之外，基準HbA1c落在6個月HbA1c值20％區(qū)間的外部表3AHbA1c變化＞＝2單位的T1DM對象表3BHbA1c變化＞＝2單位的T1DM對象在表3A和3B中ID——對象的ID數(shù)字；HBA0——基準HbA1c；HBA6——HbA1c的6個月測量值；DHBA——HbA1c基準值與6個月值之間的絕對差值；F1——由函數(shù)F1估計的HbA1c，只使用SMBG數(shù)據(jù)；F2——由函數(shù)F2估計的HbA1c，使用先前的HbA1c化驗結(jié)果；HitF1＝100，如果F1在6個月HbA1c值的20％之內(nèi)，否則為0；HitF2＝100，如果F2在6個月HbA1c值的20％之內(nèi)，否則為0；和HitHbA0＝100，如果基準HbA1c在6個月HbA1c讀數(shù)的20％之內(nèi)，否則為0。詳細結(jié)果——訓(xùn)練數(shù)據(jù)組這一部分說明了優(yōu)化算法1的步驟。該優(yōu)化包括兩個部分(1)假定不能獲得先前的HbA1c讀數(shù)，和(2)假定能夠使用先前的HbA1c預(yù)測HbA1c。我們考慮了多個不同的函數(shù)用于描述SMBG數(shù)據(jù)與HbA1c的關(guān)系。根據(jù)計算的精度和簡單性，如果不使用先前的HbA1c讀數(shù)，最佳函數(shù)似乎是SMBG讀數(shù)的平均值、低和高BG指數(shù)的線性函數(shù)，另一個是先前HbA1c與高B指數(shù)的線性函數(shù)。非線性關(guān)系并沒有提高該模型的匹配良好度，因此不考慮用于實際應(yīng)用。訓(xùn)練數(shù)據(jù)組1-無先前的HbA1c使用線性回歸模型優(yōu)化函數(shù)F1的系數(shù)。最佳系數(shù)在前面的部分中已經(jīng)給出。這里，我們給出有關(guān)模型匹配良好度的數(shù)據(jù)倍數(shù)R(MultipleR).71461R方.51067方差分析DF平方和均方回歸3154.5709751.52366殘差90148.109031.64566F＝31.30889顯著度F＝.0000該模型的殘差分析顯示出接近于殘差的正態(tài)分布(見圖11)。殘差的SD為1.2(根據(jù)定義其平均值為0)。因此，我們能夠接受，該模型良好地描述該數(shù)據(jù)。訓(xùn)練數(shù)據(jù)組2-先前的HbA1c再一次，使用線性回歸模型優(yōu)化函數(shù)F3的系數(shù)。最佳系數(shù)在前面的部分中已經(jīng)給出。這里，我們給出有關(guān)模型匹配良好度的數(shù)據(jù)倍數(shù)R.86907R方.75528方差分析DF平方和均方回歸438.702379.67559殘差5412.54000.23222F＝41.66522顯著度F＝.0000該模型的殘差分析顯示出接近殘差的正態(tài)分布(見圖12)。殘差的SD為0.47(根據(jù)定義其平均值為0)。因此，我們能夠接受，該模型良好地描述了該數(shù)據(jù)。此外，比較沒有和有先前HbA1c的模型，我們能夠得出結(jié)論，如果在計算中包括先前的HbA1c，則最終的模型比根據(jù)R2和根據(jù)殘差誤差都要好得多。然而，正如我們在先前部分中見到的，在不相關(guān)數(shù)據(jù)組中，先前的HbA1c對于預(yù)測的總精度沒有貢獻，在某些情況下，HbA1c變化顯著甚至由于變化快速而妨礙了算法的能力。因此，我們能夠得出結(jié)論，即使先前的HbA1c可能從統(tǒng)計的觀點看更好，但是不可能有足夠的實際效用，用于校正將來的測量計的讀數(shù)輸入。我們還不知道HbA1c化驗與SMBG檢測(profile)之間間隔的時間，但仍然使HbA1c的輸入有用?；蛟S，這取決于該時間周期中HbA1c的改變——正如我們在前一部分中看到的，2個HbA1c單位的變化就使先前的HbA1c讀數(shù)完全無用。SMBG/HbA1c比值我們現(xiàn)在提供了一種可選擇的方法，以改進模型匹配的統(tǒng)計精度并保持相當高的臨床應(yīng)用性。可見，45天SMBG讀數(shù)的平均值與HbA1c的比值是一個具有最完全正態(tài)分布的測量量(由Kolmogorov-Simov實驗可以證實)，并且最重要地，區(qū)分了三組對象，其比值為＜1.0、1.0-1.2和＞1.2。前兩組的每一個都能解釋大約40％的對象，第三組能夠解釋大約20％的對象。這對于T1DM和T2DM都是有效的，并且在訓(xùn)練數(shù)據(jù)組以及測試數(shù)據(jù)組中都能觀察到。此外，該比值對于時間似乎特別穩(wěn)定，因此可能是反映患者SMBG習(xí)慣的測量量(例如，如果SMBG主要在BG較低時進行，則最終的平均值將低估HbA1c，從而相應(yīng)的比值將小于1.0)。注意這只是一個假說，并不能夠用可獲得的數(shù)據(jù)加以證實，我們進行了一些分析，似乎證實能夠在一定程度上知道每個人在某個時間點的比例。這似乎相當于知道先前的HbA1c，并且有可能等價于數(shù)據(jù)輸入，但是該比值的應(yīng)用與先前HbA1c的使用非常不同。除了直接用于該預(yù)測公式之外，該比值還用于將患者進行分類，對它們應(yīng)用三個不同預(yù)測公式中的某一個。這些新的公式不直接包括HbA1c，因此不會受包含HbA1c導(dǎo)致的慣性(inertia)的影響。另外，由該比值限定的三個組之間平均HbA1c差異并不大，并且與該比值不相關(guān)，所以不同人中比例不同的原因一定與HbA1c不相關(guān)。如果我們首先根據(jù)他們的比值將對象分成3組并在訓(xùn)練數(shù)據(jù)組中分別進行回歸，則回歸模型的配合良好度顯著增加(1)在組1(比值＜1.0)中，我們得到倍數(shù)R＝0.86，R2＝0.73；(2)在組2(比值為1.0-1.2)中，匹配度最佳，R＝0.97，R2＝0.94，和(3)在組3(比值＞1.2)中，匹配度最差，R＝0.69，R2＝0.47。因為所有三種回歸模型都不包括先前的HbA1c，所以我們得出結(jié)論，對于大約80％的對象，匹配良好度顯著增加，剩余20％的對象，匹配良好度保持相同，匹配度將變差的對象能夠預(yù)先被識別出來。進一步，根據(jù)對象的比值將測試數(shù)據(jù)組分成3組。我們獲得的預(yù)測精度與先前獲得的精度相似(表4A和4B)表4A算法1在T1DM(N＝254個對象)中的精度表4B算法1在T2DM(N＝319個對象)中的精度簡而言之，知道每個對象的SMBG/HBA1c比值并相應(yīng)地分別進行估計，似乎能夠提高該模型的統(tǒng)計性能而不損失臨床精度。被測試的其他假說和思路我們測試了大量其他的假說和思路，它們被證實至少對于促進和更集中地分析由實例No.2收集的數(shù)據(jù)是有用的。簡要的結(jié)果說明如下(1)HbA1c與下午獲取的SMBG讀數(shù)——中午12點至下午6點——最關(guān)聯(lián)(相關(guān))，與空腹SMBG讀數(shù)(4a.m.-8a.m.)最少關(guān)聯(lián)。然而，并不是只采集餐后SMBG讀數(shù)就會提高HbA1c的預(yù)測，相反，如果忽略全天所有小時(相對較小但重要)的貢獻，則預(yù)測會變得更糟。如果給全天其它小時的讀數(shù)進行不同的加權(quán)，則有可能提高HbA1c的預(yù)測，但是該提高并不足以彌補模型附加的復(fù)雜性；(2)在T2DM中，HbA1c與平均SMBG的關(guān)系比在T1DM中更強，即使兩組的HbA1c相互匹配。根據(jù)直接相關(guān)性，在整個研究中，T1DM中的系數(shù)為大約0.6，而T2DM中的系數(shù)大約為0.75；(3)根據(jù)SMBG與HbA1c化驗之間間隔的時間對SMBG讀數(shù)進行不同的加權(quán)(例如結(jié)果越接近中間，加權(quán)越高)并不能獲得對HbA1c更好的預(yù)測；(4)包含人口統(tǒng)計變量，例如年齡、糖尿病持續(xù)時間、性別等，并不能提高HbA1c的預(yù)測；(5)HbA1c與平均SMBG(以mmol/l為單位測量)之間可能最簡單的線性關(guān)系由如下公式給出HbA1c＝0.41046*BGMM+4.0775。盡管與F1和F2相比在統(tǒng)計上較差，但是該公式給出的HbA1c估計在T1DM和T2DM中具有大約95％的精度(根據(jù)與HbA1c化驗的偏差小于20％)，并且如果通過計算低和高BG指數(shù)將其合并在一個測量計中，則可能是有用的(但是，不計算低BG指數(shù)是不能夠?qū)崿F(xiàn)低血糖癥的預(yù)測的，因此該公式可能只對包括算法1但不包括算法2和3的測量計有用)。算法2SH長期危險的評估實例No.1提供了，但不僅限于，算法2的擴展，包括估計個體生化顯著低血糖癥(biochemicalsignificanthyoglycemia)(BSH，定義為BG讀數(shù)＜＝39mg/dl)或者生化中度低血糖癥(BMH，定義為39mg/dl＜BG＜＝55mg/dl)的概率。另外，我們計劃評估，與日間SH相比，算法2預(yù)測夜間(午夜至7:00am)SH的發(fā)生率是否更好。算法2是一個分類算法。也就是說，根據(jù)對象的SMBG數(shù)據(jù)，它將對象的將來BSH或者MSH分類成特定的危險范圍。為了盡可能接近算法2將來真實的應(yīng)用，我們?nèi)缦碌剡M行(4)首先，從訓(xùn)練數(shù)據(jù)組1得出多個最佳分類變量和最佳分類范圍、最佳持續(xù)時間和最佳SMBG頻率；(5)然后，將測試數(shù)據(jù)組分成兩個部分最初45天和其余的數(shù)據(jù)部分。將算法2的最佳參數(shù)應(yīng)用于數(shù)據(jù)的最初45天部分，從而使用將來BSH或者MSH的概率估計值預(yù)測數(shù)據(jù)第二部分的BSH和MSH；(6)只用測試數(shù)據(jù)對算法2精度進行詳細評估。訓(xùn)練與測試數(shù)據(jù)組分離允許我們聲明，算法2的估計精度能夠一般化到T1DM或者T2DM患者任何其他的數(shù)據(jù)。而且，因為Amylin數(shù)據(jù)是從經(jīng)過強化治療的對象中收集的，所以我們能夠推測，算法2在低血糖癥危險不斷變化且不斷增加的對象中進行試驗并且證實是有效的。結(jié)果摘要●估計將來BSH或者BMH概率所需的最佳SMBG數(shù)據(jù)收集周期為40-45天。SMBG的最佳頻率為3-4個讀數(shù)/天。大量的讀數(shù)并不能夠?qū)е滤惴?預(yù)測能力的顯著增加。如果每天的讀數(shù)小于3個，則預(yù)測能力下降。然而，該要求是參考45天觀察周期內(nèi)每天的平均讀數(shù)，并非意味著，每天都需要執(zhí)行3-4次讀數(shù)；●預(yù)測子變量與將來SH和MH之間的關(guān)系嚴格地非線性。因此，線性方法不能用于優(yōu)化預(yù)測，盡管通過直接線性模型能夠獲得R2＝50％(相比之下，DCCT的最佳結(jié)果為預(yù)測8％的將來SH)；●單獨預(yù)測夜間SH一般比預(yù)測日間SH更弱；●確定了15個將來BSH和BMH的危險范圍。范圍的最佳分離只是根據(jù)低BG指數(shù)獲得的，盡管低BG指數(shù)與其它變量的組合能夠發(fā)揮類似良好的作用；●盡管BSH和BMH的頻率在T1DM和T2DM中不同(見表5)，但是當給定一個危險范圍時，條件頻率在T1DM和T2DM之間并無差異。這允許獲得統(tǒng)一的預(yù)測SH和MH危險的方法；●為15個危險范圍計算了將來的各經(jīng)驗概率并進行了比較。所有的比較都具有高的顯著度，p’s＜0.0005?！襁@些經(jīng)驗概率用雙參數(shù)Weibull分布(two-parameterWeibulldistribution)加以近似，產(chǎn)生了每個危險范圍中將來BSH和BMH的理論概率?！襁@些近似的匹配良好度非常好——所有的確定系數(shù)都大于85％，一些高達98％(見圖1-5和9-10)。詳細結(jié)果——測試數(shù)據(jù)組確定SH/MH的個人危險范圍總共600個對象的數(shù)據(jù)用于該分析。由他/她前45天的SMBG數(shù)據(jù)收集為每個對象計算低BG指數(shù)(LBGI)。然后，將LBGI分類到15個最佳危險范圍中的其中一個(變量RCAT的范圍是0-14)，如在訓(xùn)練數(shù)據(jù)組1中得出的。這些危險范圍通過如下的不等式定義if(LBGI≤0.25)，RCAT＝0if(0.25＜LBGI≤0.5)，RCAT＝1if(0.50＜LBGI≤0.75)，RCAT＝2if(0.75＜LBGI≤1.00)，RCAT＝3if(1.00＜LBGI≤1.25)，RCAT＝4if(1.25＜LBGI≤1.50)，RCAT＝5if(1.50＜LBGI≤1.75)，RCAT＝6if(1.75＜LBGI≤2.00)，RCAT＝7if(2.00＜LBGI≤2.50)，RCAT＝8if(3.00＜LBGI≤3.50)，RCAT＝9if(3.50＜LBGI≤4.00)，RCAT＝10if(4.00＜LBGI≤4.50)，RCAT＝11if(4.50＜LBGI≤5.25)，RCAT＝12if(5.25＜LBGI≤6.50)，RCAT＝13if(LBGI＞6.50)，RCAT＝14BSH和BMH的觀察頻率對于每個對象，在最初45天數(shù)據(jù)收集之后的1個月、3個月和6個月內(nèi)計數(shù)由SMBG指示的BSH和BMH的發(fā)生。表5A給出了在T1DM中觀察到0、＞＝1、＞＝2、＞＝3次BSH和BMH的頻率，表5B給出了在T2DM中觀察到的相同數(shù)據(jù)表5A在T1DM中觀察到的BSH和BMH頻率表5B在T2DM中觀察到的BSH和BMH頻率夜間BSH和BMH占由SMBG指示的全部事件的大約15％。在訓(xùn)練數(shù)據(jù)組中，夜間事件與全部預(yù)測子變量之間的相關(guān)性較弱。我們得出結(jié)論，夜間事件的目標預(yù)測是無效的。將來BSH和BMH的經(jīng)驗概率我們計算了15個危險范圍中每一個的將來BSH和BMH的特定經(jīng)驗概率。這些概率包括(1)在之后1個月、3個月和6個月內(nèi)發(fā)生至少一次BSH或者BMH的概率；(2)在之后3個月和6個月內(nèi)發(fā)生至少二次BSH或者BMH的概率；和(3)在之后6個月內(nèi)發(fā)生至少三次BSH或者BMH的概率。當然，有可能根據(jù)要求計算任何其他的組合概率。從該分析得出的最重要的結(jié)論是，給定一個危險范圍，將來BSH和BMH的概率在T1DM和T2DM之間沒有顯著差異。這允許獲得統(tǒng)一的經(jīng)驗性和理論性預(yù)測T1DM和T2DM中這些概率的方法。結(jié)果，T1DM和T2DM患者的數(shù)據(jù)被組合用于如下的分析。圖1-5和9-10給出了按照15個危險范圍繪制的6個計算經(jīng)驗概率的散點圖。BSH的經(jīng)驗概率用黑三角表示，而BMH的經(jīng)驗概率用紅方形表示。用單變量ANOVA在15個危險范圍內(nèi)對所有組的經(jīng)驗概率進行比較，所有的p水平都小于0.0005。因此，我們觀察到，在不同的危險范圍內(nèi)BSH和BMH事件之間的差異高度顯著。將來BSH和BMH的理論概率為了能夠使用直接的公式估計將來BSH和BMH的概率，我們用雙參數(shù)Weibull概率分布對經(jīng)驗概率進行了近似。Weibull概率函數(shù)由如下公式給出F(x)＝1-exp(-a，xb)，x＞0；否則F(x)＝0統(tǒng)計注意參數(shù)a和b大于0，并且分別稱作尺度參數(shù)和形狀參數(shù)。在b＝1的特殊實例中，Weibull分布變成指數(shù)型。該分布經(jīng)常在工程問題中使用，因為隨機發(fā)生技術(shù)失敗的分布彼此并不完全無關(guān)(如果失敗完全無關(guān)，則它們將形成Piosson處理，這將在指數(shù)分布中加以說明，例如b＝1)。這里的情況很不相同——我們需要描述不完全獨立并且趨向于群集發(fā)生的事件(失效)的分布，例如我們先前的研究所證實的。每組經(jīng)驗概率都用上面給出的理論公式加以近似。用非線性最小平方法對參數(shù)進行估計(用線性雙對數(shù)模型給出的初始參數(shù)估計)。每種模型的匹配良好度用其確定系數(shù)(coefficientofdetermination)(D2)進行評估。該統(tǒng)計的意義與線性回歸中的R2相似，但是R2不能應(yīng)用于非線性模型。圖1-6中給出了模型匹配，黑線用于BSH的概率，虛線用于BMH的概率。在每個圖上，我們給出了對相應(yīng)模型的參數(shù)估計，因此我們給出了直接的公式，用于計算初始SMBG之后1個月、3個月和6個月內(nèi)發(fā)生0、＞＝1、＞＝2、＞＝3次BSH和BMH的頻率。在監(jiān)測設(shè)備或者軟件中能夠包括其中一些公式或其變型作為SH和MH危險的指示子。每個圖的下方給出了D2值，作為近似精度的指示子。所有的數(shù)值都大于85％，一些達到了98％，這證實該近似度非常好，并且證實在將來的研究/應(yīng)用中能夠使用理論概率，而不是經(jīng)驗概率。發(fā)生一次或多次中度或嚴重低血糖癥事件的理論概率由圖1所示的公式給出P(MH＞＝1)＝1-exp(-exp(-1.5839)*Risk**1.0483)P(SH＞＝1)＝1-exp(-exp(-4.1947)*Risk**1.7472)圖1給出了在15個由低BG指數(shù)定義的危險水平的每一個內(nèi)在SMBG估計之后1個月內(nèi)中度(虛線)和嚴重(黑線)低血糖癥的經(jīng)驗和理論概率。因為模型是非線性的，所以用它們的確定系數(shù)D2估計匹配良好度，D2是線性模型中R2的類似物。確定系數(shù)及其平方根如下SH模型D2＝96％，D＝98％MH模型D2＝87％，D＝93％發(fā)生一次或多次中度或嚴重低血糖癥事件的理論概率由圖2所示的公式給出P(MH＞＝1)＝1-exp(-exp(-1.3731)*Risk**1.1351)P(SH＞＝1)＝1-exp(-exp(-3.2802)*Risk**1.5050)圖2給出了在15個由低BG指數(shù)定義的危險水平的每一個內(nèi)在SMBG估計之后3個月內(nèi)中度(虛線)和嚴重(黑線)低血糖癥的經(jīng)驗和理論概率。確定系數(shù)及其平方根如下SH模型D2＝93％，D＝97％MH模型D2＝87％，D＝93％發(fā)生一次或多次中度或嚴重低血糖癥事件的理論概率由圖3所示的公式給出P(MH＞＝1)＝1-exp(-exp(-1.3721)*Risk**1.3511)P(SH＞＝1)＝1-exp(-exp(-3.0591)*Risk**1.4549)圖3給出了在15個由低BG指數(shù)定義的危險水平的每一個內(nèi)在SMBG估計之后6個月內(nèi)中度(虛線)和嚴重(黑線)低血糖癥的經(jīng)驗和理論概率。確定系數(shù)及其平方根如下SH模型D2＝86％，D＝93％MH模型D2＝89％，D＝95％發(fā)生兩次或多次中度或嚴重低血糖癥事件的理論概率由圖4所示的公式給出P(MH＞＝2)＝1-exp(-exp(-1.6209)*Risk**1.0515)P(SH＞＝2)＝1-exp(-exp(-4.6862)*Risk**1.8580)圖4給出了在15個由低BG指數(shù)定義的危險水平的每一個內(nèi)在SMBG估計之后3個月內(nèi)發(fā)生2次或多次中度(虛線)和嚴重(黑線)低血糖癥的經(jīng)驗和理論概率。確定系數(shù)及其平方根如下SH模型D2＝98％，D＝99％MH模型D2＝90％，D＝95％發(fā)生兩次或多次中度或嚴重低血糖癥事件的理論概率由圖5所示的公式給出P(MH＞＝2)＝1-exp(-exp(-1.7081)*Risk**1.19555)P(SH＞＝2)＝1-exp(-exp(-4.5241)*Risk**1.9402)圖5給出了在15個由低BG指數(shù)定義的危險水平的每一個內(nèi)在SMBG估計之后6個月內(nèi)發(fā)生2次或多次中度(虛線)和嚴重(黑線)低血糖癥的經(jīng)驗和理論概率。確定系數(shù)及其平方根如下SH模型D2＝98％，D＝99％MH模型D2＝89％，D＝95％發(fā)生三次或多次中度或嚴重低血糖癥事件的理論概率由圖9所示的公式給出P(MH＞＝3)＝1-exp(-exp(-2.0222)*Risk**1.2091)P(SH＞＝3)＝1-exp(-exp(-5.5777)*Risk**2.2467)圖10給出了在15個由低BG指數(shù)定義的危險水平的每一個內(nèi)在SMBG估計之后6個月內(nèi)發(fā)生3次或多次中度(虛線)和嚴重(黑線)低血糖癥的經(jīng)驗和理論概率。確定系數(shù)及其平方根如下SH模型D2＝97％，D＝99％MH模型D2＝90％，D＝95％。詳細結(jié)果——訓(xùn)練數(shù)據(jù)組訓(xùn)練數(shù)據(jù)組包括SMBG數(shù)據(jù)及之后按月記錄的嚴重低血糖癥記錄。與用截止(cutoff)BG數(shù)值確定BSH和BMH的測試數(shù)據(jù)組相對，按月的記錄所包括的嚴重癥狀的報告被定義為由低血糖癥導(dǎo)致的無意識、昏迷、無法自我治療或者顯著認知損傷。在SMBG之后的6個月內(nèi)，研究對象報告稱每個人有平均2.24次該事件，其中67％的對象報告沒有該事件。從統(tǒng)計的觀點看，這只會使SH事件的分布顯著偏頗，并且不適合于應(yīng)用線性方法。盡管線性回歸能夠用于估計各種變量的相對分布從而預(yù)測SH，但是并不能用于構(gòu)建最終的模型。我們進行了如下的三種分析(1)不知道SH歷史忽略SH的任何歷史知識，我們由基準HbA1c和SMBG特征，例如平均BG、低BG指數(shù)和變化的估計BG危險率，通過回歸預(yù)測將來的SH(所有的變量在本發(fā)明最初的公開中已經(jīng)說明)。和以前發(fā)現(xiàn)的一樣，HbA1c和平均BG對預(yù)測SH沒有任何貢獻。最終的回歸模型包括低BG指數(shù)和BG危險率的變化，并具有如下的匹配良好度倍數(shù)R.61548S平方.37882方差分析F＝27.74772顯著度F＝.0000——等式中的變量——(1)知道先前的SH當我們包括了前一年SH事件的數(shù)目時，如篩選調(diào)查表中報告的，這一變量能夠解釋另外11％的將來SH變異倍數(shù)R.70328S平方.49461方差分析F＝29.35999顯著度F＝.0000——等式中的變量——(3)不知道先前SH的數(shù)目，只知道某人先前是有還是沒有過SH，我們只用SMBG變量能夠解釋45％的將來SH變異；(4)最后，兩個單獨的線性模型能夠解釋55％的日間SH變異和25％的夜間SH變異。所有預(yù)測子變量與夜間SH的直接相關(guān)性也微弱。夜間事件占全部SH的30％。我們得出結(jié)論，線性預(yù)測模型能夠直接解釋大約40-50％的將來SH變異。然而，根據(jù)其殘余誤差，該模型并未良好平衡(這是由于在糖尿病患者人口統(tǒng)計中SH事件數(shù)目的高度偏頗分布)。圖13的正態(tài)概率圖給出了其統(tǒng)計證據(jù)，該圖顯示出了標準殘差與其預(yù)測值的顯著偏差。因此，我們采用了另一種預(yù)測SH的方法，利用他們的SMBG數(shù)據(jù)將對象分成各種危險范圍，并估計這些范圍中隨后SH的概率。我們嘗試了各種分類模型，使危險范圍之間的差異最大并試圖獲得最大的危險估計分辨率(根據(jù)范圍的最大數(shù)目)。通過只用低BG指數(shù)進行分類得到15個危險范圍(在先一部分的開始部分給出)獲得了最佳的結(jié)果。除了范圍之間最佳分離之外，該結(jié)果還具有其他的優(yōu)點(1)不需要先前的SH歷史知識；(2)計算相對簡單且不需要跟蹤時間變量，例如BG的變化速度，和(3)分類似乎能夠同等地應(yīng)用于T1DM和T2DM患者(不需要任何先前SH的知識)。算法3低血糖短期危險的評估實例No.1給出了，但不僅限于，算法3的優(yōu)化(1)利用基準長期危險(來自算法2)和HbA1c(來自算法1)；(2)低血糖癥報警的危險標準/閾值；(3)SMBG頻率；(4)如果檢測到低血糖癥危險增加并且已經(jīng)有一段時間沒有SMBG，則是否應(yīng)當發(fā)出低血糖癥報警，和(5)人口統(tǒng)計學(xué)變量的貢獻，例如嚴重低血糖癥歷史。引言與具有長期發(fā)展歷史的算法1和算法2不同，算法3處理的問題直到最近都被認為是不可能的。實際上，人們?nèi)匀黄毡檎J為根據(jù)先前已知的數(shù)值不可能預(yù)測將來的BG值(特別是低血糖癥)(BremerT和GoughDA.能夠從先前的數(shù)值預(yù)測血糖嗎？數(shù)據(jù)引發(fā).(Isbloodglucosepredictablefrompreviousvalues？Asolicitationfordata)Diabetes，1999，48445-451)。我們先前的工作，其在能夠從Lifescan有限公司獲得的一個原稿中有過報道并且在本發(fā)明公開中被詳細地提出，質(zhì)疑了這個普遍的看法。為了解釋該質(zhì)疑的基礎(chǔ)以及闡明算法3背后的原理，我們包含了下面的段落。我們量化糖尿病特征的“哲學(xué)”根據(jù)所研究的內(nèi)分泌系統(tǒng)，激素間的相互作用是由動態(tài)調(diào)控生化網(wǎng)絡(luò)控制的，該網(wǎng)絡(luò)具有由主要節(jié)點和管道組成的復(fù)雜或者簡單的結(jié)構(gòu)。糖尿病能夠在各種水平上擾亂調(diào)控胰島素-葡萄糖動力學(xué)的網(wǎng)絡(luò)。例如，在T1DM中，胰島素的自然產(chǎn)生被完全消除，而在T2DM中，胰島素在細胞內(nèi)的使用受到更強大的胰島素抵抗的阻礙。在T1DM中(在T2DM中也常見)，需要某種形式的外部胰島素替代品，這使得調(diào)控系統(tǒng)對于有缺陷的外部因素變得脆弱，這些外部因素包括丸藥和胰島素注射的時限和劑量，所吃的食物，體育活動等。這通常會導(dǎo)致BG極度偏差出現(xiàn)低血糖癥和高血糖癥。在許多但不是所有病例中，低血糖癥激發(fā)內(nèi)分泌反應(yīng)，稱之為反向調(diào)節(jié)。因此，在數(shù)學(xué)領(lǐng)域，BG在一段時間內(nèi)的波動是受大量內(nèi)部和外部因素影響的復(fù)雜動力學(xué)系統(tǒng)活動的可測量結(jié)果。然而，根據(jù)眾所周知的動力學(xué)系統(tǒng)理論，當調(diào)控的復(fù)雜性增加時，一個純粹的確定性系統(tǒng)會發(fā)展成顯示隨機的宏觀行為。因此，在短時期內(nèi)(分鐘)，在人的水平上觀察到的BG波動將是接近確定的，然而從長期看，波動將是接近隨機的，這包括極端過渡，例如SH事件。因此，隨機建模和統(tǒng)計推論最適于在較長的時期內(nèi)分析系統(tǒng)——算法1和算法2采用的范例，其在特定的觀察周期之后利用我們最初提出的手段，例如LBGI和HBGI，預(yù)測數(shù)值范圍和一個事件的概率。BG在短期內(nèi)的波動能夠用確定性網(wǎng)絡(luò)加以建模和預(yù)測，這將在能夠進行連續(xù)檢測的將來智能胰島素投遞設(shè)備中實現(xiàn)。算法3在數(shù)小時到數(shù)天的中間時間范圍內(nèi)工作，所以要求結(jié)合統(tǒng)計推論和確定性建模。前者用于估計個體SH的基準危險，而后者用于動態(tài)跟蹤個體參數(shù)和在SH事件出現(xiàn)之前進行預(yù)報。當在一個裝置中執(zhí)行時，算法3將如下地工作(1)裝置收集研究對象的某些基準信息，建立個人基準參數(shù)；(2)然后，裝置開始追蹤SMBG數(shù)據(jù)的某組特征；(3)裝置具有判定規(guī)則，確定何時建立即將發(fā)生SH的標志，以及當數(shù)據(jù)表明危險減弱時何時降低該標志；(4)當建立了標志時，我們認為對象在隨后24小時內(nèi)(預(yù)測時間)將接受到SH報警。這種動態(tài)預(yù)測同時在模型參數(shù)優(yōu)化水平上和最佳方法的精度評估水平上產(chǎn)生了理論上的問題。我們開始闡述第二個問題，因為它對于理解算法3的作用是最重要的。算法3精度評估雖然算法1和算法2使用靜態(tài)預(yù)測，并且評估這些算法的標準在理論上是顯然的——預(yù)測值更好，但是對于算法3，優(yōu)化的標準不再是直接。這是因為在提高被預(yù)測SH事件的百分率的同時，我們不可避免地增加了“已建立標志”的數(shù)目，這反過來增加了潛在的“錯誤報警”的數(shù)目。因為“錯誤報警”并沒有被清晰地定義，所以使問題進一步復(fù)雜化。在其純粹意義上，錯誤報警是指建立了標志但隨后并未發(fā)生SH事件。然而，如果人察覺到了癥狀并且采取了合適的行動，則SH是可以避免的。因此，即使可能存在SH的生化潛力，但事件可能并不出現(xiàn)。為了解決這個問題，我們采取了如下的優(yōu)化標準(1)使24小時內(nèi)將發(fā)生SH的預(yù)測最大化；(2)“標記升高”和“標記降低”的持續(xù)時期的比值Rud最小化。盡管這兩點的第一點是清晰的，但是第二點可能需要額外的解釋。從在測量計中執(zhí)行算法3的前景來看，在每次確定SMBG時，測量計都確定是否建立或者不建立即將發(fā)生SH的標記。當標記被建立時，它可能會持續(xù)一段時間(伴隨著隨后的數(shù)個SMBG讀數(shù))直到做出降低標記的決定為止。因此，我們將具有交替的“標志升高”和“標志降低”過程，其在SMBG點發(fā)生變化。參考上面點(2)的比值Rud是一個人標志升高時的平均時間除以標志降低時的平均時間。在發(fā)明公開中給出的我們先前的最好結(jié)果是預(yù)測了44％的24小時內(nèi)SH事件，且Rud＝1∶7，即1天高危險警報與7天沒有警報相交替。因為當時我們假定報警周期至少為24小時，所以算法被優(yōu)化為建立標志的頻率不超過每周1次。假如該分析是用具有高比率SH事件的對象的數(shù)據(jù)實現(xiàn)的，則這一比值是可以接受的。在本研究的實例No.1中，我們不得不使用相同的數(shù)據(jù)組完善算法3，因為沒有其他可用的同時包括SMBG記錄和SH記錄的數(shù)據(jù)。我們也使用了相似的標準評估算法3的精度。然而，我們基本上改變了其他所有的事情。數(shù)據(jù)的跟蹤、參數(shù)估計、全部閾值和判定規(guī)則都不再一樣。這些變化是由于一個新的思路導(dǎo)致的，即在SH之前機體對反向調(diào)節(jié)的儲備(reserve)會有一定的“損耗”，并且該損耗可以用SMBG數(shù)據(jù)進行跟蹤。這一思路的確切執(zhí)行在“判定規(guī)則”部分中有描述。因為判定規(guī)則包括一個連續(xù)的標準和一個在某種程度上的人為中止，所以存在多個解，我們選擇了最佳的一個用于進一步的研究。然而，根據(jù)這些結(jié)果的表述，我們可以決定選擇另一個解，從而在算法3的將來應(yīng)用中加以執(zhí)行。結(jié)果摘要首先，要重點注意到下面給出的全部結(jié)果恰好超過統(tǒng)計的顯著性。正如我們將在下一部分的幾個實例中見到的，所觀察到的差異一直非常顯著(p值低于任何可能的顯著水平)。算法3的觀點是在個人的基礎(chǔ)上預(yù)測SH事件的發(fā)生。結(jié)果是(1)最小的基準觀察周期是以每天3-4個讀數(shù)的頻率在大約兩周的時間內(nèi)獲得50個SMBG讀數(shù)。之后將每個對象分類到兩個危險組中的一個，后者使用不同的判定規(guī)則；(2)從我們具有的六個月數(shù)據(jù)中我們發(fā)現(xiàn)，在觀察開始時足以進行該組的分配。因此，我們假定大約每六個月測量計將使用50個讀數(shù)重新評價它自己的組分配；(3)SMBG跟蹤的最佳延遲是以每天3-4個讀數(shù)的頻率采集100-150個讀數(shù)。換言之，最佳的判定標準是根據(jù)使用測量計存儲器中全部150個讀數(shù)進行的計算。這通過模擬ONETOUCHULTRA的存儲容量而實現(xiàn)。一般地，使用在一周內(nèi)獲得的只有20個讀數(shù)的延遲就能夠獲得良好的結(jié)果，但更長的延遲能夠產(chǎn)生更好的預(yù)測；(4)判定規(guī)則是根據(jù)新的計算程序，其使用“臨時平均值”計算跟蹤對象的低BG指數(shù)和其他相關(guān)參數(shù)。我們設(shè)計了專用軟件用以執(zhí)行該程序并處理我們能夠得到的數(shù)據(jù)。從編程的觀點看，執(zhí)行該程序所需的編碼只有大約20行，包括LBGI的計算；(5)我們調(diào)查了多個判定規(guī)則(使用各種參數(shù))。忽略SMBG頻率，這些規(guī)則獲得的24小時內(nèi)SH預(yù)測從43.4％，Rud＝1∶25到53.4％，Rud＝1∶7。因此，與我們先前的結(jié)果相比，24小時內(nèi)SH的預(yù)測提高了10％；(6)作為進一步研究的最佳解，我們選擇的判定規(guī)則可預(yù)測50％的24小時內(nèi)SH，且Rud＝1∶10。下面的結(jié)果參考了該最佳解在不同條件下的結(jié)果(7)SMBG的最佳頻率是每天4個讀數(shù)。如果達到了該頻率，則24小時內(nèi)SH的預(yù)測會增加到57.2％，并具有相同的Rud＝1∶10。其他的SMBG頻率也有調(diào)查和報道；(8)如果我們將預(yù)測周期延長到36或48小時，則SH的預(yù)測分別增加到57％和63％，且具有同樣的Rud＝1∶10；(9)利用基準信息能夠顯著增加SH的預(yù)測。實際上，比算法3先前的版本增加10％完全是由于使用了基準跟蹤。但是，該基準跟蹤現(xiàn)在被建模作為不使用患者任何額外輸入的測量計在兩周時期內(nèi)的自我校正；(10)個人從口統(tǒng)計信息，例如SH的歷史或先前的HbA1c，對于更好的SH短期預(yù)測沒有貢獻；(11)任何時候當長時間沒有SMBG活動時建立標志是不恰當?shù)?。只有測量計發(fā)出即將發(fā)生SH警報的次數(shù)才是使用次數(shù)。這是因為SH預(yù)測的主要部分是根據(jù)非常低BGs的重現(xiàn)(群集)。對該重現(xiàn)的估計在為2002年6月ADA會議準備的摘要中給出(Kovatchev等.具有大量SH歷史的T1DM患者中周期性發(fā)生的低血糖癥和嚴重低血糖癥(SH))(見附錄)。數(shù)據(jù)處理的詳細說明測量計將SMBG讀數(shù)與每個讀數(shù)的日期和準確時間(小時，分，秒)存儲在一起。因此，在訓(xùn)練數(shù)據(jù)組中，我們具有每個對象一定時間順序的SMBG記錄。在研究期間，從參與者的存儲測量計中總共下載了75,495個SMBG讀數(shù)(每人每天平均4.0±1.5個)。由對象的月記中，我們獲得了所發(fā)生SH事件的日期和時間。對象報告了399次SH事件(每人4.7±6.0次)。有68位參與者(占80％)曾經(jīng)歷一次或者多次SH事件。根據(jù)他們的人口統(tǒng)計學(xué)特征，這些對象與那些沒有經(jīng)歷過SH的人(剩余20％的對象)沒有不同。數(shù)據(jù)預(yù)處理我們開發(fā)了專用的軟件用于數(shù)據(jù)預(yù)處理。這包括(1)將每個對象的存儲測量計數(shù)據(jù)與BG讀數(shù)的連續(xù)6-8個月序列組合在一起，和(2)按照日期和時間使每位對象的SH記錄與該序列相匹配。后者的執(zhí)行如下為每個SMBG讀數(shù)計算到最近一次SH事件的時間(小時/分)和從上一次SH事件經(jīng)歷的時間。因此有可能(1)每次SH事件之前或之后的24小時或48小時等時間周期，(2)SMBG讀數(shù)之間的時間周期。由于SH(昏迷，無意識)的本質(zhì)，在SH時不會有SMBG，因此出于算法3的目的，SH事件不包括用于算法2的生化顯著低血糖癥。平均每個SH事件在SH與之前最近SMBG讀數(shù)之間的最小時間間隔為5.2±4.1小時；有29次SH事件(占7％)在之前15分鐘內(nèi)具有SMBG讀數(shù)。對每個SH事件，我們計數(shù)了在該事件之前24h、36h、48h和72h內(nèi)執(zhí)行SMBG讀數(shù)的次數(shù)?；鶞饰ｋU值的計算和自我校正根據(jù)他/她的第一SMBG讀數(shù)為每個對象計算低BG指數(shù)。已經(jīng)確定，計算基準LBGI所需的最少讀數(shù)是在大約2周內(nèi)采集50個。因此對于每個新的測量計，我們需要期望一段最初兩周的自我校正時期，在此期間測量計將掃描其擁有者的SH總體危險。初始期之后，人們被分到兩個危險組中的一個低中度危險(LBGI≤3.5，LM組)或者中高度危險(LBGI＞3.5，MH組)。我們的測試數(shù)據(jù)顯示，更精確的分組是不必要的。這種分組允許在LM和MH組中使用不同的判定規(guī)則，從而與本發(fā)明公開中給出的其最初命中率相比，算法的命中率提高了大約10％。使用測試數(shù)據(jù)，不需要重新校正基準危險。因此我們能夠假定，如果人在治療中沒有經(jīng)歷變化，則大約每六個月進行一次重新校正。這與算法2的結(jié)果是一致的，其顯示在初始觀察周期之后的6個月，SH的長期預(yù)測是非常準確的。然而，如果人在其血糖控制中經(jīng)歷了迅速的變化，則可能需要更加頻繁地重新校正。重新校正的判定可能是自動的，并且根據(jù)所觀察到的運行危險值(見下段)與基準LBGI之間的差異不斷增加。然而，可獲得的數(shù)據(jù)并不能允許我們闡明這個問題，因為我們所觀察對象的低血糖癥危險并沒有顯著變化。計算SMBG參數(shù)在預(yù)處理步驟之后，我們設(shè)計了另一個軟件來計算用于預(yù)測即將發(fā)生的SH的SMBG參數(shù)。該軟件包括(1)為每個BG讀數(shù)計算低BG危險值(RLO)，這通過如下的編碼實現(xiàn)(這里BG以mg/dl為單位測量，如果單位是mmol/l則系數(shù)會不同)scale＝(ln(bg))**1.08405-5.381risk＝22.765*scale*scaleif(bg_1≤112.5)thenRLO＝riskelseRLO＝0endif(2)為每個具有序列數(shù)n的SMBG讀數(shù)，BG(n)，計算LBGI(n)的運行值，和另一個統(tǒng)計量，SBGI(n)，其是低BG危險值的標準偏差。這兩個參數(shù)用每個SMBG讀數(shù)之后的某個延遲(k)加以計算，例如包括該讀數(shù)，BG(n)，和BG(n)之前采集的(k-1)個讀數(shù)。(3)LBGI(n)和SBGI(n)的計算采用一個新臨時方法程序(newprovisionalmeansprocedure)，其基于如下的遞歸式編碼初值在n-k(或者精確地在最大值(1，n-k)，以便解釋序數(shù)小于k的測量計讀數(shù))LBGI(n-k)＝rlo(n-k)rlo2(n-k)＝0對于n-k與n之間任何連續(xù)迭代j的數(shù)值LBGI(j)＝((j-1)/j)*LBGI(j-1)+(1/j)*RLO(j)rlo2(j)＝(j-1)/j)*rlo2(j-1)+(1/j)*(RLO(j)-LBGI(j))**2在該循環(huán)完成之后，我們得到了LBGI(n)的值，并計算SBGI(n)＝sqrt(rlo2(n))因為對于ONETOUCHULTRA測量計，最大值n是150，所以在k＝10到k＝150范圍內(nèi)尋找最佳的延遲k。雖然性能上的差異并不顯著，但是最佳的延遲確定為k＝150(見例如下一部分)。判定規(guī)則在每次SMBG讀數(shù)時，程序判定是否建立警告即將發(fā)生SH的標志。如果已經(jīng)建立了標志，則程序確定是否使其降低。這些判定是根據(jù)三個閾值參數(shù)α、β、γ，其運行如下對于對低中度危險(LM組)的對象FLAG＝0if(LBGI(n)≥αandSBGI(n)≥β)FLAG＝1if(RLO(n)≥(LBGI(n)+γ*SBGI(n)))FLAG＝1對于中高度危險組的對象，只有第二if敘述起作用。換言之，如果LBGI(n)的運行值和它的標準偏差SBGI(n)都超過了某個閾值，則建立標志(即等于1)，而且如果低BG危險RLO(n)的當前值超過LBGI(n)加γ標準偏差的值則標志也建立。一個啟發(fā)性的解釋LBGI(n)和SBGI(n)的數(shù)值反映了低血糖癥危險的更緩慢變化——要經(jīng)過數(shù)天的SMBG才能顯著改變這些數(shù)值。因為LBGI(n)平均值越高，近期低血糖癥越頻繁和極端，所以我們可得出結(jié)論，LBGI(n)和SBGI(n)反映了反向調(diào)節(jié)儲備在數(shù)天的時期內(nèi)持續(xù)的損耗(或者缺乏補給)。此外，SBGI(n)是系統(tǒng)穩(wěn)定性的一個標志——較大的SBGI(n)表明對象的BG波動增加，因此控制系統(tǒng)變得不穩(wěn)定和容易受到極端異常的影響。因此，第一邏輯表達式反映的觀點是，無論何時當反向調(diào)節(jié)防御被耗盡且控制(外部或內(nèi)部)變得不穩(wěn)定時就會發(fā)生SH。第二邏輯表達式說明了低BG危險的急劇改變，無論何時當目前低BG危險值突然大于其運行平均值時則會發(fā)出標志。實際上對于中高度危險組的對象，只有第二邏輯表達式與這些對象的最終“永久耗盡”和“永久不穩(wěn)定”狀態(tài)相對一致。因為這些對象連續(xù)運行低BG值，并且他們的BG是不穩(wěn)定的，所以任何急劇的低血糖事件都可能激發(fā)SH。大體上，嚴重低血糖癥標志或者低不穩(wěn)定BG周期之后建立，或者在急性低血糖事件之后建立，急性低血糖事件嚴重偏離了(在危險空間內(nèi))最近的運行危險平均值(可能早經(jīng)很高)。這些之前沒有任何報警信號的SH事件仍然不能用本算法加以解釋。在下面的表5C中，我們給出了解釋算法3對多個對象的作用的樣本輸出表5C解釋算法3對多個對象的作用的樣本輸出該輸出的每一行都給出了一個SMBG讀數(shù)，或一個SH事件(沒有讀數(shù))。ID是對象的ID號碼，BG是以mg/dl計的BG水平，當發(fā)生SH事件時SH＝1。如果算法3決定建立flag則FLAG＝1；TIME是以小時計的最近一次SH事件的時間。臨時方法程序延遲的優(yōu)化在先前的出版物中，我們報道了在SH之前的48到24小時周期內(nèi)，平均BG水平降低而BG方差增加。在SH之前的24小時周期內(nèi)，平均值BG水平進一步降低，BG的方差繼續(xù)增加，LBGI急劇增加。在SH之后的24小時周期內(nèi)，平均BG水平正常化，而BG方差仍大幅增加。在SH之后的48小時內(nèi)，BG的平均值和方差返回到基準水平(見Kovatchevet，al.1型糖尿病中嚴重低血糖癥事件之前和之后48小時內(nèi)可測得的血糖擾動(EpisodesofSevereHypoglycemiainType1DiabetesarePreceded，andFollowed，within48HoursbyMeasurableDisturbancesinBloodGlucose).JofClinicalEndocrinologyandMetabolism，854287-4292，2000)。我們現(xiàn)在使用這些觀察值根據(jù)在SH之前24小時內(nèi)觀察到的LBGI(n)和SBGI(n)的平均值優(yōu)化算法3所采用的臨時方法程序的延遲，k。簡言之，用于計算LBGI(n)和SBGI(n))的延遲被選擇使SH之前24小時內(nèi)的這些測量顯示與其余的研究相比最大化，但不包括SH之后系統(tǒng)仍處于不平衡的時期。發(fā)現(xiàn)最佳延遲是k＝150。表6A和6B給出了LBGI(n)和SBGI(n)對于參數(shù)k的多個值和對于低中度危險組和中高度危險組兩個對象組的平均值。顯然，k的各個值之間的差異不大，因此實際使用任何k≥10的數(shù)值都是合適的。然而，根據(jù)目前的數(shù)據(jù)，我們推薦k＝150，并且所有進一步的計算使用該延遲。該推薦還是根據(jù)LBGI(n)和SBGI(n)的方差歲延遲值的增大而減小，這能夠由下面更大的t-值加以反映表6A不同延遲下SH之前24小時內(nèi)與其余時間的LBGI(n)表6B不同延遲下SH之前24小時內(nèi)與其余時間的SBGI(n)*最佳解從表6A和6B可以看出，LBGI和SBGI在SH之前的24小時內(nèi)都高度顯著地增加。因此，人們試圖運行一種直接的判別式或者對數(shù)模型來預(yù)測即將發(fā)生的SH。不幸的是，這種標準統(tǒng)計的效果并不很好，盡管兩種模型在統(tǒng)計上都非常顯著。判別式模型(其效果比對數(shù)回歸要好)能夠正確預(yù)測52.6％的即將發(fā)生的SH事件。然而，其標志升高(flag-up)與標志降低(flag-down)的比非常差——Rud＝1∶4。因此，該模型傾向于更大數(shù)量的數(shù)據(jù)點，這是在任何統(tǒng)計程序中都會預(yù)見到的傾向。因此，我們不得不必須采用上面給出的判定規(guī)則。嚴重低血糖癥的預(yù)測精度閾值參數(shù)α、β和γ的優(yōu)化下面我們詳細說明了使用閾值參數(shù)α、β和γ的各種組合的算法3的預(yù)測能力。因為這些參數(shù)與所期望結(jié)果(高度預(yù)測SH且比值Rud最小)之間的關(guān)系非常復(fù)雜，因此我們所采用的優(yōu)化程序不能夠獲得單一的解。此外，似乎也不需要獲得單一的解。它似乎是一個商業(yè)的而非數(shù)學(xué)的判定，即在給定的“標志升高”與“標志降低”的比值之下，獲得可以接受的SH預(yù)測百分率。因此，我們并不聲明下面給出的任何解是最優(yōu)解。但是，為了進一步探索這個主題，我們接受能預(yù)測50％的將來SH且Rud＝1∶10作為基準，用于研究除24小時之外的預(yù)測周期以及為了獲得更好的危險分布(profile)所需的每天SMBG讀數(shù)個數(shù)的各種要求。表7給出了算法3在α、β和γ的各種數(shù)值組合下的性能，這些組合代表了SH的預(yù)測百分率(命中率)與我們稱之為“煩擾指數(shù)”(annoyanceindex)的比值Rud之間的關(guān)系。表7還包括在研究期間每個對象在被警告與無警告狀態(tài)下經(jīng)歷的平均總時間(以天為單位)，也就是說，用闡明了比值Rud意義的算法對研究對象經(jīng)歷的被警告-無警告周期交替過程的摘要結(jié)果。表7SH預(yù)測命中率、煩擾指數(shù)和平均時間最好的解用于進一步的分析。假定本研究中的參與者平均經(jīng)歷4.7次SH事件，那么如果報警可以預(yù)防50％的SH，則19天的高報警期似乎是可以接受的。此外，高報警期趨向于群集地(inclusters)來臨。因此，我們能夠假設(shè)，在實踐中，長而且相對平靜的時期會與少數(shù)幾天高危險報警期交替。表7中的最后一行給出了Rud＝1∶7的解，其與本發(fā)明公開中給出的解相當。然而，當前的解具有大約高10％的命中率53.4％對我們先前算法的44％。當命中率與我們先前的算法相當時，煩擾比小于1∶20，也就是說，好了3倍。圖14給出了以百分數(shù)表示的命中率與比值Rud之間的平滑依賴關(guān)系。顯然，當算法3的命中率增加時，“標志升高”與“標志降低”之間的比值迅速增加。因此，給定這些數(shù)據(jù)，尋找能夠產(chǎn)生高于50％命中率的參數(shù)組合是不恰當?shù)目蛇x擇的預(yù)測周期在開始說明算法3時，我們制定了基本假設(shè)，如果在SH事件之前的24小時內(nèi)建立了標志，則認為SH事件被預(yù)測到了。該假設(shè)產(chǎn)生了在前一部分報告的命中率。現(xiàn)在我們根據(jù)范圍從12小時到72小時的其他預(yù)測周期計算命中率。在整個實驗中，參數(shù)α、β和γ被分別固定為5.0、7.5和1.5，也就是，固定在它們在表7中最佳解的數(shù)值。因此，標志升高比值與該解保持相同，Rud＝1∶10，只是命中率發(fā)生了變化，因為我們改變了命中的定義。圖15給出了預(yù)測周期與相應(yīng)命中率之間的依賴關(guān)系。顯然，隨著預(yù)測周期增加到大約24小時，命中率迅速增加，然后命中率的增加緩慢下降。因此，我們能夠得出結(jié)論，提前24小時是最佳的且合理的預(yù)報周期。每天SMBG讀數(shù)的最佳數(shù)目最后，我們進行了實驗，研究為了產(chǎn)生最佳的SH預(yù)報每天需要多少個讀數(shù)。正如我們在開始時說的，總共報告了399個SH事件。這些事件中，343個具有24小時之前的SMBG讀數(shù)(還有3個事件具有之前48小時內(nèi)的讀數(shù)，另有4個事件具有之前72小時的讀數(shù))。另外有超過50個SH事件(14％)沒有任何有助于預(yù)測的合理預(yù)先SMBG讀數(shù)。在先前24小時內(nèi)至少具有一個SMBG讀數(shù)的343個事件用于計算前一部分中的命中率。其余事件自然被排斥在計算之外。進一步的分析顯示，隨著SH事件之前采集的讀數(shù)的增加，命中率快速增加。然而，如果我們強行嚴格要求一定數(shù)目的可獲得讀數(shù)以便考慮一個SH事件，則我們會發(fā)現(xiàn)，滿足這一要求的SH事件數(shù)目會迅速下降(表8)。這是由于對象不遵守研究的要求，并且可能是在將來的測量計中出現(xiàn)某種警報的良好理由，即如果沒有以合適的速度采集SMBG讀數(shù)，則算法3將不再有用并且測量計會被關(guān)閉。表8給出了具有一定數(shù)目先前SMBG讀數(shù)的SH事件的數(shù)目以及算法3對這些事件的命中率。表中最佳的行包括了表7的最優(yōu)解，其作為后面所有計算的基礎(chǔ)。所有的命中率都是以24小時預(yù)測周期給出的，也就是，SH之前24小時內(nèi)的標志。我們能夠得出結(jié)論，隨著對象順從性的增加，算法3預(yù)測SH的精度也顯著增加。每天進行5次SMBG讀數(shù)，則精度從基準的50％命中率提高10％表8當給出一定數(shù)目的先前SMBG讀數(shù)時，算法3的性能被測試的其他可能的改善通過包含外部參數(shù)，例如前一年SH的數(shù)目或者HbA1c的基準值，提高算法3預(yù)測能力的嘗試并不成功。顯然，SH的短期預(yù)測主要取決于當前或近期的事件。然而，該研究的限制條件是，所有的參與者在前一年經(jīng)歷≥2次SH。最后，我們檢驗了當探測到低血糖癥的危險增加時并且當時已經(jīng)有一段時間沒有SMBG，則是否應(yīng)當發(fā)出SH的報警。這樣做是想預(yù)測至少一部分之前沒有SMBG讀數(shù)的SH事件。但并不成功，所產(chǎn)生的主要是錯誤的報警。這一結(jié)果更加證實了遵守SMBG協(xié)議的重要性，該協(xié)議要有足夠頻繁的SMBG讀數(shù)。附錄摘要實例No.1估計了低血糖癥(BG＜3.9mmol/l)事件之后再發(fā)生低血糖癥和SH(定義為無法進行自我治療的昏迷或者無意識)的頻率。85名在上一年經(jīng)歷＞2次SH事件的T1DM患者(41名女性)，每天進行3-5次SMBG達6-8個月，并根據(jù)日期和時間記錄SH事件。對象的平均年齡為44±10歲，糖尿病的持續(xù)時間為26±11年，HbA1c為7.7±1.1％。所有的SMBG讀數(shù)(75,495)按照日期和時間與對象的SH事件結(jié)合(n＝399；SH事件一般沒有相應(yīng)的SMBG讀數(shù))。為每個SMBG讀數(shù)或者SH事件計算從最近的上一次低BG(＜3.9mmol/l)之后經(jīng)歷的時間。下面的表9給出了3個低血糖范圍BG＜1.9mmol/l、1.9-2.8mmol/l和2.8-3.9mmol/l中讀數(shù)的百分比，以及在之前24小時、24-48小時、48-72小時以及超過72小時具有低BG讀數(shù)(BG＜3.9mmol/l)的SH事件的百分比。最后一列給出了運行檢驗，其拒絕了如下的假設(shè)，即包含低BG讀數(shù)(或者SH事件)的日期在整個時間范圍上隨機分布。檢驗的負Z值顯示出具有和沒有低血糖讀數(shù)或者SH事件的日期“群集出現(xiàn)”。表9之前具有低BG的低血糖癥/SH的百分比我們得出結(jié)論，有超過一半的低血糖SMBG讀數(shù)和大約2/3的SH事件在其之前24小時內(nèi)有至少一個低血糖讀數(shù)。此外，低血糖事件趨向于群集地出現(xiàn)。因此，最初的低血糖事件可能是即將再次出現(xiàn)低血糖癥的報警信號。II.實例No.2本發(fā)明采用日常的自我監(jiān)測血糖(SMBG)數(shù)據(jù)，并且直接適合于通過引入能夠預(yù)測HbA1c和顯著低血糖癥高危期的智能數(shù)據(jù)判讀邏輯提高家用SMBG設(shè)備的性能。該方法包括兩個部分(1)算法1估計HbA1c，和(2)算法2&3分別預(yù)測長期和短期(24小時內(nèi))的顯著低血糖癥。在該報告中，我們描述了提出、優(yōu)化和驗證HbA1c估計算法1的步驟以及其在估計實驗室獲得的HbA1c的精度。目標我們的主要目的是達到有95％的測量結(jié)果位于實驗室參考值±1HbA1c單位內(nèi)的精度，這是HbA1c化驗精度的國家糖基化血紅蛋白標準化大綱(NGSP)準則(NationalGlycohemoglobinStandardizationProgramCriterion)。方法對象SMBG數(shù)據(jù)是由100名1型糖尿病對象和100名2型糖尿病對象(T1DM，T2DM)分別經(jīng)過6個月和4個月獲得的，并且在T1DM中于第0、3和6個月進行HbA1c檢測，而在T2DM中于第0、2和4個月進行檢測。算法1的提出和優(yōu)化訓(xùn)練數(shù)據(jù)組包括由T1DM收集了3個月的SMBG和HbA1c數(shù)據(jù)，和由T2DM收集了2個月的SMBG和HbA1c數(shù)據(jù)。這些訓(xùn)練數(shù)據(jù)用于優(yōu)化算法1，和用于評估大量的用于保證更高精度的樣本選擇標準。樣本選擇標準是對通過測量計收集的SMBG樣本的要求，如果能夠滿足則能夠保證由樣本精確地估計HbA1c。因此，測量計會掃描每一個SMBG樣本，如果滿足樣本選擇標準，則計算和顯示HbA1c估計。在經(jīng)過分析大量的切點(cutpoint)之后，我們選擇了如下的標準1.測試頻率為了產(chǎn)生HbA1c的估計，測量計需要在過去的60天內(nèi)平均每天進行2.5次或者更多次測試，也就是，在過去的兩個月內(nèi)進行總共要有150個SMBG讀數(shù)。注意這是每天的平均數(shù)，并未要求每天進行測試，這一點是重要的。2.數(shù)據(jù)隨機化60天樣本中只具有餐后測試或者夜間測試不夠(＜3％樣本)的樣本將被排除。此外還包括避免高度集中在每天的一個最常用的時間內(nèi)進行的測試。這些標準本報告中有詳細說明。結(jié)果算法的前瞻性驗證和精度然后，將算法，包括樣本選擇標準，應(yīng)用于測試數(shù)據(jù)組1和獨立測試數(shù)據(jù)組2，其中測試數(shù)據(jù)組1包括T1DM和T2DM對象在上一次HbA1c測試之前2個月內(nèi)的SMBG和HbA1c數(shù)據(jù)，而獨立測試數(shù)據(jù)組2由參加了先前NIH研究的60名T1DM對象的數(shù)據(jù)構(gòu)成。出于驗證的目的，將由算法1獲得的估計與參考HbA1c水平進行比較。在測試數(shù)據(jù)組1中，算法達到了NGSP標準，位于實驗室參考值±1HbA1c單位內(nèi)的精度為95.1％。在測試數(shù)據(jù)組2中，算法達到了NGSP標準，同樣位于實驗室參考值±1HbA1c單位內(nèi)的精度為95.1％。樣本選擇標準的研究顯示，有72.5％的對象能夠每天產(chǎn)生一個這樣精確的估計，有94％的對象能夠大約每5天產(chǎn)生1個這樣精確的估計。結(jié)論日常SMBG數(shù)據(jù)允許精確地估計HbA1c，并且滿足直接HbA1c化驗精度的NGSP標準。對象&取舍標準我們得到了100名患有1型糖尿病(T1DM)的對象和100名患有2型糖尿病(T2DM)的對象的允許。179名對象完成了SMBG數(shù)據(jù)收集的主要部分，其中90名患有T1DM，89名患有T2DM。這179名對象的數(shù)據(jù)用于檢驗算法2和3。然而，檢驗算法1要求對象不僅具有SMBG數(shù)據(jù)，而且要有在SMBG之前60天內(nèi)采集的HbA1c數(shù)據(jù)和SMBG記錄。在本研究的第3個月(對于T2DM是死2個月)，153名對象(78患有T1DM)完成了滿足上述標準的HbA1c數(shù)據(jù)和SMBG記錄。此外，我們使用N＝60名患有T1DM的對象的數(shù)據(jù)檢驗算法1，這些對象參與了我們先前的NIH研究(NIH)。表10給出了所有對象的人口統(tǒng)計學(xué)特征。表10對象的人口統(tǒng)計學(xué)特征觀察到的測量計誤差我們的調(diào)查顯示，HbA1c化驗或者其他化驗之前60天內(nèi)沒有完成數(shù)據(jù)的主要原因不是對象不順從，而是測量計失效。顯然如果患者按下“M”按鈕太長時間，則ONETOUCHULTRA測量計的時間和日期會“跳轉(zhuǎn)”到隨機的日期/時間(例如2017年11月)。一返回我們就檢查每個測量計的日期/時間，我們發(fā)現(xiàn)在整個研究過程中有60個測量計發(fā)生了這種事件。時間/日期的偏移影響了15,280個讀數(shù)，或者將近全部讀數(shù)的10％。我們單獨保存這些讀數(shù)并讓一名學(xué)生檢查它們。在許多情況下，但并非在所有的情況下，他都能夠恢復(fù)讀數(shù)的日期/時間序列。該誤差以及在郵寄過程中丟失了少數(shù)測量計，導(dǎo)致具有用于分析算法1的良好數(shù)據(jù)的對象數(shù)目從179減少到了140?；謴?fù)了12名對象的數(shù)據(jù)，最終采集到了153名對象的數(shù)據(jù)，其中78名患有T1DM，75名患有T2DM，他們在HbA1c之前的數(shù)據(jù)的時間序列沒有被擾亂，因此適合于檢驗算法1。程序所有的對象都填寫了IRB推薦的準許表格并參加了指導(dǎo)會(orientationmeeting)，在會上給他們介紹了ONETOUCHULTRA測量計并讓他們完成了屏幕問卷。指導(dǎo)會之后，所有的對象立即參觀UVA實驗室并被采血獲得了基準HbA1c。T1DM對象進行了6個月，于第3和第6月進行實驗室HbA1c化驗；T2DM對象進行了4個月，于第2和第4月進行實驗室HbA1c化驗。自我監(jiān)測(SMBG)數(shù)據(jù)被規(guī)律地從測量計下載下來并保存在數(shù)據(jù)庫中。每兩周通過自動e-mail/電話跟蹤系統(tǒng)對顯著低血糖和高血糖事件進行平行記錄。數(shù)據(jù)存儲和清理T1DM和T2DM對象的ONETOUCHULTRA粗數(shù)據(jù)被分別存儲在InTouch數(shù)據(jù)庫中。使用定制開發(fā)的軟件清理這些粗數(shù)據(jù)的對象和測量計誤差，在某些情況下進行手動數(shù)據(jù)清理(見上面的測量計誤差)。當不可能進行修正時，則放棄該數(shù)據(jù)。為了保證我們的優(yōu)化結(jié)果能夠一般化到全部人口的水平，首先用訓(xùn)練數(shù)據(jù)組優(yōu)化算法，然后用測試數(shù)據(jù)組進行檢驗。訓(xùn)練數(shù)據(jù)組包括T1DM對象在確定第3個月HbA1c之前采集的60天的SMBG數(shù)據(jù)。該數(shù)據(jù)組用于優(yōu)化算法1的公式。T2DM對象在確定他們第2個月HbA1c之前收集的數(shù)據(jù)用于鑒定樣本選擇標準，該標準在T1DM數(shù)據(jù)中不明顯。然而，T2DM對象的數(shù)據(jù)不用于優(yōu)化算法1的公式。含有這些數(shù)據(jù)的文件是PASS01.DAT。測試數(shù)據(jù)組1包括T1DM對象在確定第6個月HbA1c之前，T2DM對象在確定笫4個月HbA1c之前采集的60天SMBG數(shù)據(jù)。下面我們將這些數(shù)據(jù)稱作數(shù)據(jù)組1。含有這些數(shù)據(jù)的文件是PASS02.DAT。測試數(shù)據(jù)組2包括先前NIH研究中N＝60名T1DM對象的數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)用ONETOUCHPROFILE測量計收集。下面我們將這些數(shù)據(jù)稱作數(shù)據(jù)組2。含有這些數(shù)據(jù)的文件是HAT0.XLS。PASS01.DAT、PASS02.DAT和HAT0.XLS中的變量如下ID、月、日、時、年——自我解釋的ID數(shù)字和讀數(shù)時間。PLASBG——由OneTouchUltra記錄的BG(HAT0.DAT中的N/A，因為使用了OneTouchProfile)。RISKLO、RISKHI——表示數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換結(jié)果的控制變量(見下文)。BG和BGMM——將BG轉(zhuǎn)換成全血BG，然后以mmol/l表達(見下文)。(每個對象的)合計數(shù)據(jù)、HbA1c、其估計值以及估計誤差被存儲在Excel文件PASS01.XLS和PASS02.XLS中。PASS01.XLS、PASS02.XLS和HAT1.XLS中的變量如下ID、(糖尿病)類型HBA1——參考基準HbA1c值HBA2——第3個月的參考HbA1c(T2DM為2個月)——這需要加以預(yù)測；EST2和ERR2——HbA1c及其誤差的估計；控制變量(所有被算法1使用的變量)BGMM1——以mmol/l為單位的平均BG(見下面的第2部分)；RLO1、RHI1——低和高BG指數(shù)(見下面的第2部分)；L06-夜間低BG指數(shù)——限據(jù)午夜-6:59a.m的讀數(shù)加以計算(也就是，if(0.1e.HOUR.1e.6))；NC1＝過去60天中SMBG讀數(shù)的個數(shù)；NDAYS＝過去60天中具有SMBG讀數(shù)的天數(shù)。N06-時間間隔0-6:59；7-12:59中SMBG讀數(shù)的百分數(shù)；ECLUDE＝0，1——如果ECLUDE＝1，則建議算法排除該樣本。文件PASS01.DAT和PASS1.XLS能夠通過對象的ID數(shù)字加以匹配。類似地，文件PASS02.DAT和PASS2.XLS，HAT0.XLS和AHAT1.XLS也能夠通過對象的ID數(shù)字加以匹配。粗數(shù)據(jù)和全部第二代數(shù)據(jù)文件被發(fā)送給LifeScan有限公司。算法1的提出公式推導(dǎo)在本項目的實例No.1中給出了算法1大部分的解釋和提出。實例No.1不包括數(shù)據(jù)收集。相反，我們使用由Amylin藥劑師在臨床試驗中收集的數(shù)據(jù)組。實例No.1提出了三種可能的公式用于由SMBG數(shù)據(jù)估計HbA1c(1)使用平均SMBG、低和高BG指數(shù)的公式；(2)使用平均SMBG和先前參考HbA1c讀數(shù)的公式；和(3)只使用平均SMBG的簡單線性公式(見實例No.1)。還提出了另一個用于評估HbA1c精度的客觀標準(在實例No.1中，我們使用最小平方估計、％誤差和絕對誤差估計每個公式的精度)。這一新的要求被轉(zhuǎn)變成算法1的一個不同的優(yōu)化標準，即公式的優(yōu)化不再是產(chǎn)生最小的誤差平方和(最小平方估計)，而是使估計值固定在HbA1c參考值±1的均勻范圍內(nèi)。為了這樣做，我們只用T1DM對象的訓(xùn)練數(shù)據(jù)分析我們最初的線性模型(實例No.1的公式)相對于該均勻匹配的誤差。我們發(fā)現(xiàn)，這些誤差與對象的高BG指數(shù)正相關(guān)(r＝0.3)，并且我們使用這一關(guān)系修正我們最初的線性模型。我們發(fā)現(xiàn)，最好使用高BG指數(shù)作為分組變量，將對象樣本分成高BG指數(shù)漸增的組，并且在每個組中將修正引入該線性模型。我們的想法是將使用低BG指數(shù)的修正引入到每個特殊的組內(nèi)，而不是象實例No.1中建議的那樣引入到所有的樣本。這一變化用基于NBSP標準的不同優(yōu)化方案加以指示。因此，根據(jù)T1DM對象的訓(xùn)練數(shù)據(jù)，我們完成了如下的算法1部分1-數(shù)據(jù)預(yù)處理BG＝PLASBG/1.12(將血漿BG轉(zhuǎn)換成全血BG，其是通用的)。BGMM＝BG/18(將BG轉(zhuǎn)換成mmol/l)。下面各行計算每個SMBG讀數(shù)的低和高BG指數(shù)COMSCALE＝(in(G))**1.08405-5.381.COMRISK1＝22.765*SCALE*SCALE.COMRISKLO＝0.IF(BG≤112.5)RISKLO＝RISK1.COMRISKHI＝0.IF(BG＞112.5)RISKHI＝RISK1.下面各行合計了每個對象的數(shù)據(jù)BGMM1＝每個對象的平均(BGMM)；RLO1＝每個對象的平均(RISKLO)；RHI1＝每個對象的平均(RISKHI)；L06＝只為夜間讀數(shù)計算的平均(RISKLO)，如果沒有夜間讀數(shù)則缺省.N06，N12，N24——分別是時間間隔0-6:59；7-12:59和18-23:59中SMBG讀數(shù)的百分數(shù)，例如if(0≤HOUR≤6)；if(7≤HOUR≤2)和if(18≤HOUR≤24).NC1＝過去60天中SMBG讀數(shù)的總數(shù)；NDAYS＝過去60天中具有SMBG讀數(shù)的天數(shù)。部分2-估計程序該估計程序是基于我們實例No.1的線性模型HbA1c＝0.41046*BGMM+4.0775.分析該公式的誤差我們發(fā)現(xiàn)，誤差取決于高BG指數(shù)。因此，我們根據(jù)對象的高BG指數(shù)對全部對象進行分類，然后在每個組中對線性模型進行修正，如下A.每個對象根據(jù)他/她的高BG指數(shù)指派一個組if(RHI1≤5.25orRHI1≥16)GRP＝0.if(RHI1＞5.25andRHI1＜7.0)GRP＝1.if(RHI1≥7.0orRHI1＜8.5)GRP＝2.if(RHI1≥8.5orRHI1＜16)GRP＝3.B.對于每個組，我們進行如下估計E0＝0.55555*BGMM1+2.95.E1＝0.50567*BGMM1+0.074*L06+2.69.E2＝0.55555*BGMM1-0.074*L06+2.96E3＝0.44000*BGMM1+0.035*L06+3.65.EST2＝E0if(GRP＝1)EST2＝E1.if(GRP＝2)EST2＝E2.if(GRP＝3)EST2＝E3.C.對極少數(shù)局外值(outlier)進行修正if(missing(L06))EST2＝E0.if(RL01≤0.5andRHI1≤2.0)EST2＝E0-0.25.if(RL01≤2.5andRHI1＞26)EST2＝E0-1.5*RLO1.if((RLO1/RHI1)≤0.25andL06＞1.3)EST2＝EST2-0.08.精度標準為了評估算法1的精度，我們使用了多個標準判據(jù)1)NGSP精度標準要求全部估計中有至少95％位于HbA1c參考值±1HbA1c單位內(nèi)。2)HbA1c估計值與測量值的平均絕對偏差；3)HbA1c估計值與測量值的平均百分比偏差。重點注意NGSP精度標準是為檢驗直接測量HbA1c的設(shè)備而設(shè)計的。這里，我們應(yīng)用該標準到由SMBG數(shù)據(jù)對HbA1c的估計。但是，這種估計的目的不是取代HbA1c實驗室測量，而是幫助患者和醫(yī)生進行糖尿病的日常管理。與實驗室測量相對，該估計采用能夠以任何方法獲得的并且能夠在日常獲得的數(shù)據(jù)，而不要求特殊的設(shè)備或者去醫(yī)生診所。為了證實HbA1c的其他直接測量是與傳統(tǒng)的實驗室測量是否一致，我們檢測了21名IDDM患者的血樣并同時用DCA2000和臨床化驗分析HbA1c。這21個檢測結(jié)果中，有一個大的誤差，為2.5個HbA1c單位。表11給出了該FDA推薦的辦公設(shè)備的精度結(jié)果表11DCA2000在T1DM中的精度樣本選擇標準公式推導(dǎo)HbA1c的估計使用連續(xù)60天的SMBG。我們以這連續(xù)60天的SMBG數(shù)據(jù)作為樣本。在他/她的SMBG期間，每個人會產(chǎn)生大量的樣本。實際上，每次新的測量都會產(chǎn)生一個與先前一個略微不同的新樣本。因此，自然會假定測量計具有一些控制點，以保證用于估計HbA1c的SMBG樣本數(shù)據(jù)的質(zhì)量。因此，一般化算法公式被優(yōu)化之后，便被應(yīng)用于整個訓(xùn)練數(shù)據(jù)組(T1DM和T2DM對象數(shù)據(jù))，以調(diào)查SMBG樣本會產(chǎn)生不準確HbA1c估計的條件。該調(diào)查集中于如下的在SMBG中出現(xiàn)的導(dǎo)致不準確估計的模式1)SMBG不頻繁——在兩個月中需要一定數(shù)目的讀數(shù)以便估計HbA1c，如果該數(shù)目沒有達到，則估計可能不準確；2)當對象主要在餐后進行測試或者服用口服藥物而主要關(guān)注于高BG時，會出現(xiàn)SMBG偏向于高血糖癥的模式；3)SMBG的時間偏頗模式，即主要在每天的固定時間進行測試，使得對象的BG波動沒有良好的日內(nèi)分布。調(diào)查完這些模式之后，我們根據(jù)最精確的和最少排除的切點選擇了最佳的樣本選擇標準。關(guān)于該程序邏輯的詳細說明和編碼目的的敘述請參考附錄A。最終樣本選擇標準標準1.測試頻率算法要求60天樣本包括平均每天至少2.5次測試，即在過去的60天內(nèi)至少有150個SMBG讀數(shù)以產(chǎn)生HbA1c估計值(NC1＞＝150)。標準2.數(shù)據(jù)隨機化2a)口服治療/餐后檢測(RLO1/RHI1＞＝0.005)。在一些SMBG樣本中，SMBG的分布似乎非常偏向于高血糖癥。這主要在T2DM對象中發(fā)生，他們似乎只在夜間測量BG。我們假定這些樣本不包括低血糖范圍內(nèi)的測試。我們的調(diào)查顯示，這些樣本有大約1/3會對HbA1c產(chǎn)生過高的估計(2/3仍然會產(chǎn)生準確的估計)。據(jù)此我們推薦，如果遇到偏頗的樣本，則測量計不顯示結(jié)果，該計算被公式化為LBGI至少為HBGI的1/2％。2b)夜間測試(NO6＞＝3％)。該標準保證至少有一部分夜間低血糖癥能夠得到解釋。該標準要求全部讀數(shù)的3％在夜間進行(午夜-7:00am)。換言之，如果2個月內(nèi)采集的150個讀數(shù)中有至少5個在夜間，則該樣本是可以接受的。注意，患者通常被建議在夜間進行測試，因此該標準能夠促進良好的管理。2c)防止高度異常的測試模式如果超過3/4的讀數(shù)在每天的任意6小時間隔內(nèi)進行，則該樣本不能夠產(chǎn)生估計值。例如，如果樣本中有80％的測試是恰在早飯之后進行的，則不進行估計。該標準是LifeScan有限公司所要求的，以防止人們試圖“困惑算法”(beatthealgorithm)，借此允許我們確保有效，特別是對臨床醫(yī)生。順序采用選擇標準在訓(xùn)練數(shù)據(jù)組中的精度下面的表說明了所選樣本選擇標準對在訓(xùn)練數(shù)據(jù)組中的精度和排除數(shù)目的影響。注意提出作為本研究(最終算法)一部分的算法1最終版本的精度和在實例No.1中提出的并包含在實例No.1中的最簡線性函數(shù)的精度(見第一線性模型)。我們給出了每個模型在沒有任何樣本選擇標準時和順序應(yīng)用了樣本選擇標準1——檢測頻率，#讀數(shù)NR≥150，和標準2——數(shù)據(jù)隨機化，時的精度，如上所述。如在所有表中見到的，算法1的精度隨著順序采用樣本選擇標準而提高，并且在應(yīng)用了所有標準之后達到了NGSP要求的95％。后一結(jié)果在表中是突出的。表12A訓(xùn)練數(shù)據(jù)組中的最終樣本選擇標準——所有對象表12B訓(xùn)練數(shù)據(jù)組中的最終樣本選擇標準——T1DM在該樣本中優(yōu)化了算法1的系數(shù)，其解釋了即使沒有樣本選擇時的高精度。表12C訓(xùn)練數(shù)據(jù)組中的最終樣本選擇標準——T2DM樣本選擇標準2(數(shù)據(jù)隨機化)主要用這一樣本提出，其解釋了當應(yīng)用該標準時增加的5％精度。訓(xùn)練數(shù)據(jù)中的樣本排除頻率在每次新讀數(shù)時測量計都有機會估計HbA1c。如果樣本沒有滿足選擇標準，則測量計不會顯示HbA1c的估計，并且會(a)等待直到收集到合適的樣本，或者(b)如果沒有收集到合適的樣本，例如某人具有永久的偏頗測量方式，則測量計會發(fā)出修正SMBG模式的提示。我們的調(diào)查顯示，大部分的對象(＞95％)在60天內(nèi)會獲得至少10個HbA1c估計(只要他們的測量頻率足夠)，而只有2％的對象會由于偏頗的測量方式而沒有獲得估計。需要提示這2％的對象修正他們的測量方式。該調(diào)查的最終結(jié)果在下文給出我們計算了(在60天中)有多少天測量計會由于樣本不滿足選擇標準而不能向用戶顯示HbA1c結(jié)果1)對于全部對象的72.5％，測量計能夠每天報告HbA1c；2)對于全部對象的另外7.5％，測量計能夠報告(60天中)45-59天的HbA1c；3)對于全部對象的另外10％，測量計能夠報告(60天中)12-44天的HbA1c；4)對于9名對象(5.9％)，測量計不能夠報告HbA1c，除非他們改變SMBG方式。重點注意這些對象中的大多數(shù)都不會獲得估計，因為他們沒有滿足測試頻率標準1，即他們的樣本總是小于150個讀數(shù)。因此，全部對象中至少有94％能夠大約每5天獲得至少一個HbA1c，而無需改變他們的測量方式(這包括T1DM和T2DM)。如果我們要求在60天內(nèi)至少有150個讀數(shù)，則只有3名對象不能獲得HbA1c估計1)95.6％在60天內(nèi)得到至少10個HbA1c估計；2)2.2％不會獲得任何估計。因此，在60天內(nèi)有大約98％的平均每天測量2.5次的對象會得到HbA1c估計，有＞95％的將每周至少獲得1個估計。我們得出結(jié)論，樣本選擇標準2——數(shù)據(jù)隨機化在一段時期內(nèi)對顯示HbA1c估計的影響很微小。只有大約2％的對象需要被提示改進他們的SMBG方式。應(yīng)當注意，樣本選擇標準能夠用于提高任何估計HbA1c的公式的精度。該選擇標準獨立于任何特殊的算法/公式，并且在估計開始之前應(yīng)用。例如，當被使用時，樣本選擇標準將提高最新提出的作為本研究一部分的算法1的精度，以及在實例No.1中提出的我們最初的線性模型的精度。此外，檢查其他一些樣本選擇標準的效果顯示，我們能夠進一步提高精度，這是被期望的。例如，當將其中一個原始測試頻率標準應(yīng)用于該數(shù)據(jù)時，能夠證實具有更多的效力。該標準在附錄E中有進一步的說明。算法1的前瞻性驗證在測試數(shù)據(jù)組1中的精度隨后將算法，包括最終的樣本選擇標準，應(yīng)用于測試數(shù)據(jù)組1(T1DM1和T2DM對象最后一次HbA1c之前2個月的SMBG)以產(chǎn)生HbA1c估計。然后將這些估計值與HbA1c參考值進行比較，從而前瞻性驗證算法1。表13給出了該驗證的概要。關(guān)于每個樣本選擇標準對算法的影響的更詳細說明請見附錄C。表13算法前瞻性應(yīng)用的精度測試數(shù)據(jù)組2中的精度另一個獨立的NIH數(shù)據(jù)組(N＝60名患有T1DM的對象)證實了結(jié)果具有類似的精度，即有95.5％處于實驗室參考值±1HbA1c單位之內(nèi)(表14)表14算法1在獨立NIH數(shù)據(jù)組中的精度算法1的精度與FDA推薦的辦公設(shè)備精度的比較如下面的表15中顯示的，算法1的精度與醫(yī)生診所中使用的HbA1c化驗精度相當。如在精度標準部分中說明的，DCA2000數(shù)據(jù)用于證實HbA1c的其他直接測量結(jié)果是否與實驗室測量結(jié)果一致。我們同時用DCA2000和臨床化驗分析了21名T1DM患者的HbA1c血液樣本。在這21次測試中有較大的誤差，為2.5HbA1c單位表15DCA2000在T1DM中的精度與算法1比較測試數(shù)據(jù)組中樣本排除的頻率正如我們在提出算法1的部分中討論的，在每次新讀數(shù)的時候，測量計都有機會估計HbA1c。如果樣本不滿足選擇標準，那么測量計就不會顯示HbA1c。我們使用測試數(shù)據(jù)組1和2前瞻性估計樣本排除的頻率。為此，我們的計算是根據(jù)測量計能夠有多少天(60天中)向人顯示HbA1c，也就是人們能夠有多少天具有滿足樣本選擇標準的樣本。表16A和16B給出了測試數(shù)據(jù)組1和2中這些結(jié)果的摘要。我們包括了所有對象的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)分成平均測量1.5次/天的對象(在60天中有90個SMBG讀數(shù))和2.5次/天的對象的數(shù)據(jù)表16A測試數(shù)據(jù)組1中樣本排除的頻率表16B測試數(shù)據(jù)組2中樣本排除的頻率結(jié)論表13-16證實，測量計能夠平均一周產(chǎn)生一個滿足95％NGSP精度標準的HbA1c精確估計，對于平均每天測量2.5次的人則為＞96％。附錄-樣本選擇標準的軟件邏輯向?qū)ο蟀l(fā)送樣本選擇標準——建議通過算法排除一些SMBG樣本，或者消息。該樣本選擇標準被編程如下標準1.測試頻率本算法要求60天樣本要包括平均每天至少測量2.5次，即在過去的60天中要有至少150個SMBG讀數(shù)以產(chǎn)生HbA1c估計EXCLUDE＝0if(NC1＞＝150)EXCLUDE＝1標準2.數(shù)據(jù)隨機化2a)口服治療/餐后測試在一些SMBG樣本中，SMBG的分布似乎非常偏向于高血糖癥。這主要在T2MD對象中發(fā)生，他們似乎只在高BG時進行測量。我們假定，這些樣本不包括在低血糖范圍測量的結(jié)果。我們的調(diào)查顯示，這些對象中大約有1/3會過高地估計HbA1c(2/3的對象仍然產(chǎn)生精確的估計)。據(jù)此，我們建議如果樣本出現(xiàn)了偏頗，則測量計不顯示結(jié)果，該計算被公式化為LBGI至少為HBGI的1/2％。if(RLO1-RHI1＜0.005)EXCLUDE＝1。2b)夜間測試(NO6＞＝3％)。該標準保證至少能夠解釋一部分的夜間低血糖癥。該標準要求全部讀數(shù)的3％在夜間進行(午夜-7:00am)。換言之，如果在兩個月中獲得的150個讀數(shù)中至少有5個在夜間，則該樣本可以接受。注意，通常建議患者在夜間進行測試，所以該標準能夠促進良好的管理。if(NO6≤3.0)EXCLUDE＝1。2c)確保防止高度異常的測試模式如果有超過3/4的讀數(shù)一天中的任意6小時間隔內(nèi)進行，則樣本不會產(chǎn)生估計值。例如，如果樣本中有80％的測試恰好在早飯之后進行，則不會產(chǎn)生估計值。該標準是LifeScan公司要求的以便保證人們試圖“困惑算法”，借此允許我們確保有效性，特別是對于醫(yī)師。在我們的數(shù)據(jù)中，沒有樣本如此高度地異常以致于觸發(fā)該標準(詳細信息見附錄B——標準2c)。依靠軟件執(zhí)行，需要從SMBG數(shù)據(jù)中計算如下的頻率M12-6:00am-中午的SMBG讀數(shù)％(早餐)M18-中午-6:00pm的SMBG讀數(shù)％(午餐)M24-6:00pm-12:00的SMBG讀數(shù)％(晚餐)M06-12:00-6:00am的SMBG讀數(shù)％(夜間)M15-9:00am-3:00pm的SMBG讀數(shù)％M21-3:00pm-9:00pm的SMBG讀數(shù)％M03-9:00pm-3:00am的SMBG讀數(shù)％M09-3:00am-9:00am的SMBG讀數(shù)％然后對于上述的任何組合(i，j)if(Mij＞75.0)EXCLUDE＝1。附錄B-樣本選擇標準2C本標準是LifeScan公司要求的，以確保防止高度異常的測試模式。該標準的目的是防止人們“困惑算法”?；旧希緲藴室?guī)定如果你的讀數(shù)的3/4(或者其他期望的數(shù)目)在一天的任意6小時間隔或者其他期望的間隔內(nèi)進行，則你將不能夠得到估計值。因此，例如，如果有超過3/4測試在晚飯后進行，則不會得到估計值。這將更加支持我們的一般聲明本計算中不包括測試不隨機的人。我認為，對此的特殊計算和編碼可能看上去復(fù)雜，但關(guān)鍵的是我們可以只輸入“你在一天中必須隨機進行測試”或者其他類似的話作為面板聲明，就可以覆蓋我們?nèi)康呐懦龢藴?排除測試頻率)。如果我們需要，則我們能夠以精練的語句(fineprint)簡單地輸入更加精確的定義“一天中任何6小時間隔內(nèi)的讀數(shù)都不可以超過全部讀數(shù)的75％”。這保證，遵循我們的標準，可以提高算法的臨床接受度。更詳細內(nèi)容4個6小時間隔定義如下6:00am-中午(早飯)中午-6:00pm(午飯)6:00pm-12:00(晚飯)12:00-6:00am(夜間)該標準能夠以不同的時間間隔運行兩次，從而防止人們集中在6小時間隔的交界點附近進行測試但仍然不正確地滿足該第一標準。例如，如果人們在11:50pm有40％，在12:10pm有40％，則依然是集中的測試，雖然滿足間隔的第一關(guān)(pass)，但不滿足間隔的第二關(guān)。第二組間隔9:00am-3:00pm3:00pm-9:00pm9:00pm-3:00am3:00am-9:00pm注意選擇地，從編碼的觀點來看，人們可以如下地運行而得到相同的結(jié)果任意18小時周期的讀數(shù)不得少于總讀數(shù)的25％。你必須在相互重疊3個小時的18小時周期內(nèi)運行它9:00am-3:00am12:00中午-6:00am3:00pm-9:00am6:00pm-12:00中午9:00pm-3:00pm12:00午夜-6:00pm3:00am-9:00pm6:00am-12:00午夜附錄C-測試數(shù)據(jù)組1中樣本選擇標準對算法精度的增加效應(yīng)如在算法提出部分中說明的，如下的表格涉及了被提出作為本研究一部分的算法1(最終算法)和在實例No.1中提出的并且包含在實例No.1中的最簡線性函數(shù)的精度(見最初線性模型)。該表格給出了算法1在測試數(shù)據(jù)組1中無樣本排除并依次應(yīng)用兩個樣本選擇標準的精度標準1——測試頻率，#讀數(shù)NR≥150，和標準2——數(shù)據(jù)隨機化，如在樣本選擇標準中說明的表17A算法1的精度——全部對象表17B算法1在T1DM中的精度表17C算法1在T2DM中的精度附錄D-可選擇測試頻率標準高級的測試頻率標準有利于更顯著地提高算法1的精度。這是因為，采用測試頻率標準1并不僅是基于數(shù)據(jù)分析，而且還基于其他的考慮。如果發(fā)現(xiàn)要求2個月內(nèi)有150個讀數(shù)的標準1太嚴格，則可以采用可替換的解決方法。就是原始的測試頻率標準，其要求有35天(60天中)的SMBG讀數(shù)頻率為1.8個讀數(shù)/天，也就是60天中有35天的總讀數(shù)為63個。表18用該原始的寬松測試頻率標準加上標準2(數(shù)據(jù)隨機化)證實這一點，算法1的精度超過95％表18使用選擇測試頻率標準(35天的讀數(shù)為1.8個讀數(shù)/天)和數(shù)據(jù)隨機化標準的算法1的精度重點注意除此之外，該可選擇標準可以篩選掉具有大量缺失數(shù)據(jù)的樣本，例如，如果SMBG間斷達4周之后再恢復(fù)，則不會顯示HbA1c估計。這種模式的一個明顯實例出現(xiàn)在測試數(shù)據(jù)組2中——他/她的HbA1c估計值具有最大誤差的對象只在60天的30天中收集了159個讀數(shù)。因此，通過在少數(shù)幾天內(nèi)快速收集讀數(shù)，對象仍可以滿足收集150個讀數(shù)的要求，但會導(dǎo)致不準確的HbA1c估計。實例No.2的典型定義(但對本文沒有限制)1)嚴重低血糖癥(SH)定義為導(dǎo)致無法自我治療的昏迷、疾病發(fā)作或者無意識的低血糖(BG)；2)中度低血糖癥(MH)定為擾亂對象的活動但不妨礙自我治療的嚴重神經(jīng)低血糖癥；3)生化嚴重低血糖癥(BSH)定義為血漿BG讀數(shù)＜＝39mg/dl；4)生化中度低血糖癥(BMH)定義為血漿BG讀數(shù)為39-55mg/dl；5)上面全部病癥均稱作顯著低血糖癥。附加目的本實例的數(shù)據(jù)用于前瞻性驗證如下的算法算法2——使用某一對象30-45天SMBG數(shù)據(jù)的分類算法，將對象分成發(fā)生將來顯著低血糖癥的一定危險范圍。該分類是臨時的，例如，當對象的SMBG方式改變時，分類也改變。算法3——數(shù)據(jù)跟蹤/判定算法，其使用一定序列的SMBG數(shù)據(jù)判斷是否為即將發(fā)生的(24小時)顯著低血糖癥建立標志。現(xiàn)在我們詳細說明算法1&2及其測試結(jié)果。對象我們獲得了100名患有1型糖尿病(T1DM)的對象和100名患有2形糖尿病(T2DM)的對象的許可。170名對象，其中90名患有T1DM，89名患有T2DM，完成了SMBG數(shù)據(jù)收集的主要部分。程序全部對象都分配了一個IRB推薦的許可表格并參加了指導(dǎo)會，在會上向他們介紹了ONETOUCHULTRA測量計并完成了屏幕問卷調(diào)查。指導(dǎo)會之后，全部對象立即參觀了UVA實驗室并采血測量了HbA1c基準值。T1DM對象在隨后的6個月里于第3和6月進行實驗室HbA1c化驗；T2DM對象在隨后的4個月里于第2和4月進行實驗室HbA1c化驗。自我監(jiān)測(SMBG)數(shù)據(jù)被規(guī)則地從測量計下載下來并保存在數(shù)據(jù)庫中。通過定制設(shè)計的自動e-mail/電話跟蹤系統(tǒng)平行地記錄顯著低血糖癥和高血糖癥事件，其每2周與全部參加者進行聯(lián)系。表19給出了SMBG和嚴重低血糖癥/中度低血糖癥[SH/MH]數(shù)據(jù)收集的摘要。表19數(shù)據(jù)收集摘要算法2和3的公式?jīng)]有顯著改變。這些公式與2002年3月實例No.1的報告中給出的公式特別相似。只有兩個變化(a)修正了SH/MH(實例No.1)危險范圍列表中的類型和(b)算法3中有一行改變。后者的原因在下面進行解釋。因為算法1和2保持未變，所以我們能夠?qū)⒄麄€實例No.2的數(shù)據(jù)收集看作這些算法的前瞻性測試。算法2的公式算法2的執(zhí)行如下1)根據(jù)一個月的SMBG數(shù)據(jù)，根據(jù)每個對象的低血糖指數(shù)如下地將他/她分類成15個危險范圍(RCAT)中的一個if(LBGI≤0.25)，RCAT＝0if(0.25＜LBGI≤0.5)，RCAT＝1if(0.50＜LBGI≤0.75)，RCAT＝2if(0.75＜LBGI≤1.00)，RCAT＝3if(1.00＜LBGI≤1.25)，RCAT＝4if(1.25＜LBGI≤1.50)，RCAT＝5if(1.50＜LBGI≤1.75)，RCAT＝6if(1.75＜LBGI≤2.00)，RCAT＝7if(2.00＜LBGI≤2.50)，RCAT＝8if(2.50＜LBGI≤3.00)，RCAT＝9if(3.00＜LBGI≤3.50)，RCAT＝10if(3.50＜LBGI≤4.25)，RCAT＝11if(4.25＜LBGI≤5.00)，RCAT＝12if(5.00＜LBGI≤6.50)，RCAT＝13if(LBGI＞6.50)，RCAT＝142)通過雙參數(shù)Weibull概率分布并利用如下給出的分布函數(shù)計算將來顯著低血糖癥的理論概率F(x)＝1-exp(-a，xb)對于任何x＞0；否則0。該分布的參數(shù)取決于期望的預(yù)測持續(xù)時間，并且在實例No.1的報告中有說明。如果用測量計執(zhí)行，該步驟將提供顯著低血糖癥危險的連續(xù)型估計，例如“在下個月中50％”。3)將每個對象分類到將來顯著低血糖癥的最小、低、中或者高危險組中這些范圍的定義如下最小危險(LBGI≤1.25)；低危險(1.25＜LBGI≤2.5)；中度危險(2.5＜LBGI≤5)和高危險(LBGI＞5)。如果用測量計執(zhí)行，則該步驟將提供顯著低血糖癥危險的離散型估計，例如“在下個月為高危險”。算法3的公式首先，為了避免計算在算法3實例No.1報告說明書中給出的基準危險值，我們修改了編碼中的一行。現(xiàn)在，算法3轉(zhuǎn)而使用算法2的結(jié)果。我們引入該變化用于介紹2002年10月28日兩個對象的樣本結(jié)果。此時，顯然用簡單的Excel電子數(shù)據(jù)表例證算法3的行動是方便的，并且如果避免了基準值的計算則是可能的。該步驟沒有改變算法3的精度，所以保留作為方便算法3編程的永久改變。2002年10月28日之后不再給算法3引入改變。這里，我們給出了與實例No.1報告中相同的算法3公式，被改變的行已經(jīng)標記出來。1)通過如下的編碼為每個BG讀數(shù)計算低BG危險值(RLO)(這里BG以mg/dl進行測量，如果單位是mmol/l則系數(shù)會不同)scale＝(In(bg))**1.08405-5.381risk＝22.765*scale*scaleif(bg_1≤112.5)thenRLO＝riskelseRLO＝0endif2)對于每個SMBG讀數(shù)，我們計算了運行值LBGI(n)，和另一個統(tǒng)計量SBGI(n)，其是低BG危險值的標準差。這兩個參數(shù)的計算是用特定的標記(n)從每個SMBG讀數(shù)逆推算的，也就是包括該讀數(shù)及該讀數(shù)之前的(n-1)個讀數(shù)。3)LBGI(n)和SBGI(n)的計算使用臨時平均程序(provisionalmeansprocedure)，其使根據(jù)如下的遞歸編碼初值在n(或者精確地在最大值(1，n-k)，以便解釋序數(shù)小于k的測量計讀數(shù))LBGI(n)＝rlo(n)Rlo2(n)＝0倒著計數(shù)n與1之間的任何連續(xù)迭代j值LBGI(j)＝((j-1)/j)*BLGI(j-1)+(1/j)*RLO(j)rlo2(j)＝((j-1)/j)*rlo2(j-1)+(1/j)*(RLO(j)-LBGI(j))**2完成該循環(huán)之后，我們獲得了LBGI(n)的數(shù)值，接著計算SBGI(n)＝sqrt(rlo2(n))由該計算，我們保存了兩組數(shù)據(jù)n＝150和n＝50(例如前150個和前50個觀察值)。4)判定規(guī)則在每次SMBG讀數(shù)，程序都判定是否建立即將發(fā)生SH的警告標志。如果標志已經(jīng)建立，則程序判定是否降低該標志。這些判定取決于三個閾值參數(shù)α，β，γ，運行如下對于低中危險的對象(LM組)FLAG＝0.if(LBGI(150)≥2.5andLBGI(50)≥(1.5*LGI(150)andSBGI(50)≥SBGI(150))FLAG＝1.if(RLO≥(LBGI(150)+1.5*SBGI(150))FLAG＝1.換言之，在每次SMBG讀數(shù)，如果滿足兩個條件中的一條則建立標志1)根據(jù)算法2由前150次試驗進行的分類對象處于中度高危險SH，且在前50次試驗中LBGI和LBGI的SD增加；2)或者，通過第二個不等式確定出低BG指數(shù)突增。這些敘述的啟發(fā)性解釋在實例No.1的報告中給出。如上面描述的，第一個“if”的陳述已經(jīng)改變了其最初的形式，以便避免使用基準LBGI，從而使用算法2的輸出。如實例No.1的報告中說明的，一旦建立起標志，則它將保持24小時。為了評估算法3的精度，我們使用以前提出的技術(shù)——計算兩個測量值1)24小時內(nèi)即將發(fā)生SH/MH事件的預(yù)測％，和2)“標志升高”與“標志降低”持續(xù)周期的比值Rud(煩擾指數(shù))。SH事件的預(yù)測％需要比較高，而比值Rud需要比較低。這是因為通過增加預(yù)測SH事件的百分率，我們會不可避免地增加“建立標志”的數(shù)目，其反過來增加潛在“錯誤報警”的數(shù)目。因為“錯誤報警”沒有被清晰地定義(見實例No.1的報告)，所以我們使用Rud作為算法3有效性的指標。在實例No.1的報告中給出的我們先前最佳的結(jié)果是，預(yù)測出50％的24小時內(nèi)SH/MH事件，Rud＝1∶10，即在高危險報警一天之后，緊接著10天沒有報警。這里我們將保持相同的標志升高/標志降低比值，并分別為T1DM和T2DM對象計算24小時內(nèi)SH和MH事件的％預(yù)測。對于該預(yù)測，我們不使用BSH和BMH事件，因為這是通過測量計記錄的，因此是預(yù)測函數(shù)的一部分。估計1-3個月內(nèi)顯著低血糖癥的危險算法2的精度我們?nèi)缦碌毓烙嬃怂惴?的預(yù)測能力1)首先，我們由一個月的SMBG數(shù)據(jù)計算了LBGI，并且如上所述地將每個對象分類到顯著低血糖癥的最小、低、中和高危險組。2)然后，在隨后的1-3個月中，我們計數(shù)每個對象前瞻性記錄的SH、BSH、MH和BMH事件的數(shù)目。下面的圖16-19分別為T1DM和T2DM給出了在一個月的SMBG之后每個對象在未來1個月或者3個月內(nèi)觀察到的SH、BSH、MH和BMH事件的數(shù)目。同時還包括了統(tǒng)計比較。此外，直接線性回歸使用LBGI、在屏幕問卷中根據(jù)過去一年中SH事件數(shù)目報告的SH歷史，和基準HbA1c，顯著地預(yù)測了(R2＝0.62，f＝48，p＜0.0001)在之后3個月內(nèi)即將發(fā)生顯著低血糖癥事件的總數(shù)(SH+MH+BSH+BMH)。預(yù)測變量按照其重要性的順序為1)LBGI(t＝8.2，p＜0.0001)，可單獨解釋將來顯著低血糖癥55％的變異(例如R2＝0.55)；2)SH歷史(t＝3.6，p＜0.0005)，可解釋另外5％的變異，和HbA1c(t＝2.2，p＜0.03)，可解釋另外2％的變異。這證實了先前的結(jié)果，即LBGI是將來低血糖癥最重要的預(yù)測指標，而HbA1c對該預(yù)測的貢獻是中等的。通過Weibull模型計算的將來顯著低血糖癥的理論概率與未來觀察到的顯著低血糖癥事件非常一致——對于嚴重和中度事件，確定系數(shù)均超過90％。即將發(fā)生的(24小時內(nèi))顯著低血糖癥的預(yù)測算法3的精度下面的表分別給出了T1DM和T2DM對象SH和MH事件短期預(yù)測(24小時內(nèi))的精度。如果在24小時周期內(nèi)可以獲得一定數(shù)目的SMBG讀數(shù)用于預(yù)測，則表20和21的每一行給出了預(yù)測到的事件的百分率。例如，每個表的第一行給出了被預(yù)測到的事件的百分率，而不管在某個事件之前24小時內(nèi)是否有SMBG讀數(shù)。可見，預(yù)測的精度隨著事件之前讀數(shù)數(shù)目的增加而增加。因此，如果某人每天測量3次或者更多次，則測量計能夠報警且有可能幫助避免超過一半的顯著低血糖癥事件。重點注意出于評估算法3精度的目的，我們只使用了通過e-mail/電話系統(tǒng)報告的獨立于SMBG的SH和MH事件，該系統(tǒng)要求參加者每兩周報告SH和MH的日期和時間。如我們的調(diào)查所顯示的，有時參加者在他們的報告中使用某一次事件之前的上一個SMBG讀數(shù)的時間和日期，而不是該事件的精確時間和日期，因為查詢測量計有助于幫助他們進行回憶。結(jié)果，有大量的事件，其之前最近一次SMBG讀數(shù)的時刻與該事件時刻之間的時間間隔接近于零。為了解釋這種可疑的時間記錄，每個表的第3列給出了只嚴格限制于如下事件的算法3的精度，即前導(dǎo)報警時間至少為15分鐘。假定平均前導(dǎo)報警時間為11小時，我們得出結(jié)論，在大多數(shù)情況下，報警的出現(xiàn)足夠早從而有利于充分地自我治療。在表20和21中，煩擾指數(shù)被設(shè)定為Rud＞＝10以便和實例No.1的報告相匹配。表20算法3在T1DM中的精度表20算法3在T2DM中的精度本發(fā)明可以用其他的特殊形式加以實現(xiàn)，而不背離其精神或者基本特征。因此從任何方面講，都應(yīng)認為前述的實施例只是例證，而非對本文說明的發(fā)明具有限制。因此本發(fā)明的范圍由附屬權(quán)利要求指定，而不是由前述的說明，因此在與權(quán)利要求等價的意義和范圍內(nèi)的任何變化都應(yīng)當包含在本文的范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.一種根據(jù)在預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)收集的BG數(shù)據(jù)估計患者嚴重低血糖癥(SH)和/或中度低血糖癥(MH)長期概率的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括數(shù)據(jù)庫組件，其用于保存識別所述BG數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫；和處理器，其被編程用于根據(jù)所述收集的BG數(shù)據(jù)計算LBGI；和根據(jù)所述計算的LBGI利用預(yù)定的數(shù)學(xué)公式估計將來SH事件的數(shù)目。2.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述LBGI的計算是由在時間點t1，t2，...，tn獲取的一系列BG讀數(shù)x1，x2，...，xn數(shù)學(xué)地加以定義LBGI=1nΣi=1nlbgi(xi;2)]]>其中l(wèi)bgi(BG；a)＝10.f(BG)a，如果f(BG)＞0，否則為0，a≈2，表示權(quán)重參數(shù)。3.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，進一步包括定義預(yù)定危險范圍(RCAT)，每個所述危險范圍(RCAT)代表LBGI的一個數(shù)值范圍；和將所述LBGI指定給至少一個所述危險范圍(RCAT)。4.根據(jù)權(quán)利要求3的系統(tǒng)，其中所述危險范圍(RCAT)定義如下范圍1，其中所述LBGI小于大約0.25；范圍2，其中所述LBGI介于大約0.25到大約0.50；范圍3，其中所述LBGI介于大約0.50到大約0.75；范圍4，其中所述LBGI介于大約0.75到大約1.0；范圍5，其中所述LBGI介于大約1.0到大約1.25；范圍6，其中所述LBGI介于大約1.25到大約1.50；范圍7，其中所述LBGI介于大約1.50到大約1.75；范圍8，其中所述LBGI介于大約1.75到大約2.0；范圍9，其中所述LBGI介于大約2.0到大約2.5；范圍10，其中所述LBGI介于大約2.5到大約3.0；范圍11，其中所述LBGI介于大約3.0到大約3.5；范圍12，其中所述LBGI介于大約3.5到大約4.25；范圍13，其中所述LBGI介于大約4.25到大約5.0；范圍14，其中所述LBGI介于大約5.0到大約6.5；和范圍15，其中所述LBGI大于大約6.5。5.根據(jù)權(quán)利要求3的系統(tǒng)，進一步包括分別為每個所述指定的危險范圍(RCAT)限定發(fā)生所選數(shù)目SH事件的概率。6.根據(jù)權(quán)利要求3的系統(tǒng)，進一步包括分別為每個所述指定的危險范圍(RCAT)限定在下一個第一預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)發(fā)生所選數(shù)目SH事件的概率，使用公式F(x)＝1-exp(-a.xb)，對于任何x＞0，否則為0，其中a≈-4.19，b≈1.75。7.根據(jù)權(quán)利要求6的系統(tǒng)，其中所述第一預(yù)定持續(xù)時間為大約1個月。8.根據(jù)權(quán)利要求6的系統(tǒng)，其中所述第一預(yù)定持續(xù)時間范圍從大約0.5個月到大約1.5個月。9.根據(jù)權(quán)利要求6的系統(tǒng)，其中所述第一預(yù)定持續(xù)時間范圍從大約0.5個月到大約3個月。10.根據(jù)權(quán)利要求3的系統(tǒng)，進一步包括分別為每個所述指定的危險范圍(RCAT)限定在下一個第二預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)發(fā)生所選數(shù)目SH事件的概率，使用公式F(x)＝1-exp(-a.xb)，對于任何x＞0，否則為0，其中a≈-3.28，b≈1.50。11.根據(jù)權(quán)利要求10的系統(tǒng)，其中所述第二預(yù)定持續(xù)時間為大約3個月。12.根據(jù)權(quán)利要求10的系統(tǒng)，其中所述第二預(yù)定持續(xù)時間范圍從大約2個月到大約4個月。13.根據(jù)權(quán)利要求10的系統(tǒng)，其中所述第二預(yù)定持續(xù)時間范圍從大約3個月到大約6個月。14.根據(jù)權(quán)利要求3的系統(tǒng)，進一步包括分別為每個所述指定的危險范圍(RCAT)限定在下一個第三預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)發(fā)生所選數(shù)目SH事件的概率，使用公式F(x)＝1-exp(-a.xb)，對于任何x＞0，否則為0，其中a≈-3.06，b≈1.45。15.根據(jù)權(quán)利要求14的系統(tǒng)，其中所述第三預(yù)定持續(xù)時間為大約6個月。16.根據(jù)權(quán)利要求14的系統(tǒng)，其中所述第三預(yù)定持續(xù)時間范圍從大約5個月到大約7個月。17.根據(jù)權(quán)利要求14的系統(tǒng)，其中所述第三預(yù)定持續(xù)時間范圍從大約3個月到大約9個月。18.根據(jù)權(quán)利要求3的系統(tǒng)，進一步包括分別為每個所述指定的危險范圍(RCAT)限定在下個月內(nèi)發(fā)生所選數(shù)目MH事件的概率，使用公式F(x)＝1-exp(-a.xb)，對于任何x＞0，否則為0，其中a≈-1.58，b≈1.05。19.根據(jù)權(quán)利要求3的系統(tǒng)，進一步包括分別為每個所述指定的危險范圍(RCAT)限定在下3個月內(nèi)發(fā)生所選數(shù)目MH事件的概率，使用公式F(x)＝1-exp(-a.xb)，對于任何x＞0，否則為0，其中a≈-1.37，b≈1.14。20.根據(jù)權(quán)利要求3的系統(tǒng)，進一步包括分別為每個所述指定的危險范圍(RCAT)限定在下6個月內(nèi)發(fā)生所選數(shù)目MH事件的概率，使用公式F(x)-1-exp(-a.xb)，對于任何x＞0，否則為0，其中a≈-1.37，b≈1.35。21.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，進一步包括為患者的將來顯著低血糖癥指定危險類別。22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述類別如下定義最小危險，其中所述LBGI小于大約1.25；低危險，其中所述LBGI介于大約1.25到大約2.50；中度危險，其中所述LBGI介于大約2.50到大約5；和高危險，其中所述LBGI大約5.0。23.一種根據(jù)在預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)收集的BG數(shù)據(jù)估計患者嚴重低血糖癥(SH)和/或中度低血糖癥(MH)長期概率的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括BG獲取機構(gòu)，所述獲取機構(gòu)用于從患者獲取BG數(shù)據(jù)；數(shù)據(jù)庫組件，其用于保存識別所述BG數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫；和處理器，其被編程用于根據(jù)所述收集的BG數(shù)據(jù)計算LBGI；和根據(jù)所述計算的LBGI利用預(yù)定的數(shù)學(xué)公式估計將來SH事件的數(shù)目。24.一種根據(jù)在預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)收集的BG數(shù)據(jù)估計患者嚴重低血糖癥(SH)短期概率的方法，所述方法包括根據(jù)所述收集的BG數(shù)據(jù)計算scale數(shù)值；和為每個BG數(shù)據(jù)計算低BG危險值(RLO)。25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述RLO(BG)的計算被數(shù)學(xué)地定義為scale＝[ln(BG)]1.0845-5.381，其中BG以mg/dl為單位測量；Risk＝22.765(Scale)2如果(BG＜大約112.5)則RLO(BG)＝Risk，否則RLO(BG)＝0。26.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述RLO(BG)的計算被數(shù)學(xué)地定義為Scale＝[ln(BG)]1.026-1.861，其中BG以mmol/l為單位測量；Risk＝32.184(Scale)2如果(BG小于大約112.5)則RLO(BG)＝Risk，否則RLO(BG)＝0。27.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中根據(jù)收集的BG數(shù)據(jù)計算LBGI，所述LBGI的計算由在時間點t1，t2，...，tn采集一系列BG讀數(shù)x1，x2，...，xn數(shù)學(xué)地定義LBGI=1nΣi=1nlbgi(xi;2)]]>其中l(wèi)bgi(BG；a)＝BLO(BG)。28.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中根據(jù)所述收集的BG數(shù)據(jù)計算臨時LBGI，所述臨時LBGI的計算由如下定義的數(shù)學(xué)公式數(shù)學(xué)地定義LBGI(1)＝RLO(X1)RLO2(1)＝0LBGI(j)＝(j-1)/j)*LBGI(j-1)+(1/j)*RLO(xj)RLO2(j)＝((j-1)/j)*RLO2(j-1)+(1/j)*RLO(xj)-LBGI(j))229.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中計算SBGI，所述SBGI的計算能夠如下地數(shù)學(xué)定義SBGI(n)=(RLO2(n)).]]>30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，包括確認或者發(fā)出將發(fā)生短期SH的報警，其中如果(LBGI(150)≥2.5且(LBGI(50)≥(1.5*LBGI(150)且SBGI(50)≥SBGI(150))，則確認或者發(fā)出所述報警，或者RLO≥(LBGI(150)+1.5*(SBGI(150))，則確認或者發(fā)出所述報警；否則不需要確認或者提供報警。31.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，包括確認或者發(fā)出將發(fā)生短期SH的報警，其中如果(LBGI(n)≥α且LBGI(n)≥(β))，則確認或者發(fā)出所述報警，和/或(RLO(n)≥(LBGI(n)+γ*SBGI(n)))，則確認或者發(fā)出所述報警；否則不需要確認或者發(fā)出報警，其中α、β和γ是閾值參數(shù)。32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，所述閾值參數(shù)α、β和γ被定義為α≈5，β≈7.5，γ≈1.5。33.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述閾值參數(shù)α、β和γ定義為a、b和/或c的任意組合，和/或在下面的a、b和/或c中所述參數(shù)值之間任意的中間組合a)α＝6.4，β＝8.2，γ＝1.5，α＝5.0，β＝7.5，γ＝1.3；b)α＝6.0，β＝7.5，γ＝1.5，α＝4.9，β＝7.0，γ＝1.2；和/或c)α＝5.5，β＝7.5，γ＝1.5，α＝4.8，β＝7.0，γ＝1.234.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述閾值參數(shù)α、β和γ定義為a、b和/或c的任意組合，和/或在下面的a、b和/或c中所述參數(shù)值之間任意的中間組合a)α≈6.4，β≈8.2，γ≈1.5，α≈5.0，β≈7.5，γ≈1.3；b)α≈6.0，β≈7.5，γ≈1.5，α≈4.9，β≈7.0，γ≈1.2；和/或c)α≈5.5，β≈7.5，γ≈1.5，α≈48，β≈7.0，γ≈1.2。35.一種根據(jù)在預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)收集的BG數(shù)據(jù)估計患者嚴重低血糖癥(SH)短期概率的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括數(shù)據(jù)庫組件，其用于保存識別所述BG數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫；和處理器，其被編程用于根據(jù)所述收集的BG數(shù)據(jù)計算scale數(shù)值；和為每個BG數(shù)據(jù)計算低BG危險值(RLO)。36.根據(jù)權(quán)利要求35的系統(tǒng)，其中所述RLO(BG)的計算被數(shù)學(xué)地定義為scale＝[ln(BG)]1.0845-5.381，其中BG以mg/dl為單位測量；Risk＝22.765(Scale)2如果(BG小于大約112.5)則RLO(BG)＝Risk，否則RLO(BG)＝0。37.根據(jù)權(quán)利要求35的系統(tǒng)，其中所述RLO(BG)的計算被數(shù)學(xué)地定義為Scale＝[ln(BG)]1.026-1.861，其中BG以mmol/l為單位測量；Risk＝32.184(Scale)2如果(BG小于大約112.5)則RLO(BG)＝Risk，否則RLO(BG)＝0。38.根據(jù)權(quán)利要求35的系統(tǒng)，其中根據(jù)收集的BG數(shù)據(jù)計算LBGI，所述LBGI的計算由在時間點t1，t2，...，tn采集一系列BG讀數(shù)x1，x2，...，xn數(shù)學(xué)地定義LBGI=1nΣi=1nlbgi(xi;2)]]>其中l(wèi)bgi(BG；a)＝RLO(BG)。39.根據(jù)權(quán)利要求35的系統(tǒng)，其中根據(jù)所述收集的BG數(shù)據(jù)計算臨時LBGI，所述臨時LBGI的計算由如下定義的數(shù)學(xué)公式數(shù)學(xué)地定義LBGI(1)＝RLO(X1)RLO2(1)＝0LBGI(j)＝((j-1)/j)*LBGI(j-1)+(1/j)*RLO(xj)RLO2(j)＝((j-1)/j)*RLO2(j-1)+(1/j)*RLO(xj)-LBGI(j))240.根據(jù)權(quán)利要求39的系統(tǒng)，其中計算SBGI，所述SBGI的計算能夠如下地數(shù)學(xué)定義SBGI(n)=(RLO2(n)).]]>41.根據(jù)權(quán)利要求40的系統(tǒng)，包括確認或者發(fā)出將發(fā)生短期SH的報警，其中如果(LBGI(150)≥2.5且(LBGI(50)≥(1.5*LBGI(150)且SBGI(50)≥SBGI(150))，則確認或者發(fā)出所述報警，或者RLO≥(LBGI(150)+1.5*(SBGI(150))，則確認或者發(fā)出所述報警；否則不需要確認或者提供報警。42.根據(jù)權(quán)利要求40的系統(tǒng)，包括確認或者發(fā)出將發(fā)生短期SH的報警，其中如果(LBGI(n)≥α且LBGI(n)≥(β))，則確認或者發(fā)出所述報警，和/或(RLO(n)≥(LBGI(n)+γ*SBGI(n)))，則確認或者發(fā)出所述報警；否則不需要確認或者發(fā)出報警，其中α、β和γ是閾值參數(shù)。43.根據(jù)權(quán)利要求42的系統(tǒng)，所述閾值參數(shù)α、β和γ被定義為α≈5，β≈7.5，γ≈1.5。44.根據(jù)權(quán)利要求42的系統(tǒng)，其中所述閾值參數(shù)α、β和γ定義為a、b和/或c的任意組合，和/或在下面的a、b和/或c中所述參數(shù)值之間任意的中間組合a)α＝6.4，β＝8.2，γ≈＝1.5，α＝5.0，β＝7.5，γ＝1.3；b)α＝6.0，β＝7.5，γ＝1.5，α＝4.9，β＝7.0，γ＝1.2；和/或c)α＝5.5，β＝7.5，γ＝1.5，α＝4.8，β＝7.0，γ＝1.245.根據(jù)權(quán)利要求42的系統(tǒng)，其中所述閾值參數(shù)α、β和γ定義為a、b和/或c的任意組合，和/或在下面的a、b和/或c中所述參數(shù)值之間任意的中間組合a)α≈6.4，β≈8.2，γ≈1.5，α≈5.0，β≈7.5，γ≈1.3；b)α≈6.0，β≈7.5，γ≈1.5，α≈4.9，β≈7.0，γ≈1.2；和/或c)α≈5.5，β≈7.5，γ≈1.5，α≈48，β≈7.0，γ≈1.2。46.一種根據(jù)在預(yù)定持續(xù)時間內(nèi)收集的BG數(shù)據(jù)估計患者嚴重低血糖癥(SH)短期概率的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括BG獲取機構(gòu)，所述獲取機構(gòu)用于從患者獲取BG數(shù)據(jù)；數(shù)據(jù)庫組件，其用于保存識別所述BG數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫；和處理器，其被編程用于根據(jù)所述收集的BG數(shù)據(jù)計算scale值；和為每個BG數(shù)據(jù)計算低BG危險值(RLO)。全文摘要一種方法、系統(tǒng)和計算機程序產(chǎn)品涉及根據(jù)由自我監(jiān)測血糖設(shè)備收集的血糖數(shù)據(jù)保持對糖尿病的最佳控制，并致力于預(yù)測對高血糖癥的長期暴露，以及糖尿病患者罹患嚴重或者中度低血糖癥的長期和短期危險。本方法、系統(tǒng)和計算機程序產(chǎn)品適合于通過引入一種能夠同時預(yù)測HbA文檔編號A61B5/00GK101079082SQ20071010324公開日2007年11月28日申請日期2003年8月8日優(yōu)先權(quán)日2002年8月13日發(fā)明者鮑里斯·P·科瓦奇維,丹尼爾·J·科克斯申請人:弗吉尼亞大學(xué)專利基金會