專利名稱：：一種藥物組合物及其在制備治療青光眼的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物，特別涉及一種治療青光眼的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：青光眼是一組具有特征性、進(jìn)行性視野喪失的視神經(jīng)損害性眼病，其發(fā)生與眼壓、遺傳、家族史等多種因素有關(guān)。青光眼的治療手段主要包括藥物治療、激光和手術(shù)治療。藥物治療對(duì)青光眼，特別是原發(fā)性開角型青光眼的治療顯得尤其重要。目前臨床治療的重點(diǎn)是降低-眼壓，因?yàn)橛嘘P(guān)青光眼治療的研究發(fā)現(xiàn)眼壓是唯一已知的、也是唯一可被有效控制的導(dǎo)致視神經(jīng)損害和視野喪失的危險(xiǎn)因素，青光眼治療的最終目的就是通過治療使患者獲得一個(gè)較為安全的眼壓水平，在這個(gè)眼壓水平下視功能不易發(fā)生進(jìn)一步的視神經(jīng)和視野損害。前列腺素(prostaglandin,PG)是廣泛存在于哺乳動(dòng)物和人體的一組重要的活性物質(zhì)其化學(xué)本質(zhì)為具20個(gè)碳原子的不飽和脂肪酸。構(gòu)成PG的基本骨架為前列烷酸，具一個(gè)環(huán)五垸核心和兩條側(cè)鏈。根據(jù)五元環(huán)或整個(gè)分子結(jié)構(gòu)不同，可把前列腺素分為A、B、C、D、E、F、G、H、I等型。研究較多的有E、F、A、B、I型(艮卩PGE、PGF、PGA、PGB、PGI)。而前列腺素類藥物PGF2oc是目前認(rèn)為最具潛力和最有效的眼局部降眼壓藥物，其降眼壓作用主要是通過提高葡萄膜鞏膜途徑而非經(jīng)典的小梁網(wǎng)途徑的房水引流來實(shí)現(xiàn)，同時(shí)其具有良好的夜間降眼壓作用，能減少晝夜眼壓波動(dòng)，減輕眼壓波動(dòng)對(duì)視野和視神經(jīng)的損害。代表類藥物包括拉坦前列腺素(Latanoprost，Xalatan)，曲伏前列腺素(Travoprost)和貝美前列腺素(Bimatoprost)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。目前現(xiàn)有的前列腺素類藥物PGF2a類滴眼液規(guī)格和使用劑量見表1表1現(xiàn)有的前列腺素類藥物PGF2a類滴眼液規(guī)格和使用劑量<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>據(jù)中國文獻(xiàn)，三種前列腺素類藥物降眼壓效果比較，孔祥梅等，眼視光學(xué)雜志，第8巻第4期，2006年8月，上述三種藥物均有較好的降眼壓的效果，用藥四周后降眼壓效果均能達(dá)到30%以上。糖皮質(zhì)激素在治療免疫性眼病，眼結(jié)締組織病、眼部的各種嚴(yán)重的非化膿性炎癥，眼球挫傷、角膜移植后免疫排斥反應(yīng)的預(yù)防和治療，各種內(nèi)眼手術(shù)以及眼部腫瘤的輔助治療等方面，均有顯著的作用?，F(xiàn)有的主要糖皮質(zhì)激素滴眼液規(guī)格和使用劑量見表2表2:現(xiàn)有的主要糖皮質(zhì)激素滴眼液規(guī)格和使用劑量表<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>注每滴體積以30"L計(jì)但長時(shí)間使用糖皮質(zhì)激素可以誘發(fā)類固醇性青光眼，引起眼壓升高。中國文獻(xiàn)，前列腺素類藥物治療青光眼的臨床評(píng)估，趙明慧等，世界臨床藥物，2006年第27巻第7期公開了前列腺素類藥物PGF2a的眼部不良反應(yīng)，最常見的為結(jié)膜充血(50%以上)，少量患者應(yīng)用前列腺素類藥物PGF2(x后可以發(fā)生黃斑囊樣水腫并因此而影響視力。停用后使用糖皮質(zhì)激素類眼藥水可以改善癥狀。由此表明前列腺素類藥物PGF2a雖然能夠有效降低青光眼患者的眼壓，但是不良反應(yīng)的發(fā)生率相當(dāng)高，從而影響患者的治療效果，糖皮質(zhì)激素雖然可以治療和緩解前列腺素類藥物PGF2a的不良反應(yīng)，但容易誘發(fā)類固醇性青光眼。而且現(xiàn)有技術(shù)中在使用糖皮質(zhì)激素類類滴眼劑治療前列腺素類藥物PGF2a的不良反應(yīng)時(shí)均強(qiáng)調(diào)要停用前列腺類藥物PGF2a,現(xiàn)有技術(shù)中沒有將糖皮質(zhì)激素和前列腺素類藥物PGF2a聯(lián)用以克服前列腺素類藥物PGF2a的眼部不良反應(yīng)的技術(shù)啟示
發(fā)明內(nèi)容為克服前列腺素類藥物的不良反應(yīng)，本發(fā)明公開了一種藥物組合物及其在制備治療青光眼的藥物中的應(yīng)用。所述的用于治療青光眼的藥物組合物，由藥學(xué)上可接受一種或幾種輔料和活性成分構(gòu)成，其特征在于，所述藥物組合物的活性成分為一種或幾種前列腺素和一種或幾種糖皮質(zhì)激素。所述前列腺素的重量為藥物組合物的0.002%0.05%，所述的糖皮質(zhì)激素的重量為藥物組合物的0.001%0.2%。所述的藥物組合物可以用于治療哺乳動(dòng)物尤其是人類的眼部疾病、優(yōu)逸治療青光眼。特別優(yōu)選治療開角型青光眼。所述的前列腺素，優(yōu)選為拉坦前列腺素(Latanoprost，Xalatan)，曲伏前列腺素(Travoprost)和貝美前列腺素(Bimatoprost)中的一種或幾種；所述的糖皮質(zhì)激素，優(yōu)選為糠酸莫米松、氫化可的松、可的松、地塞米松、潑尼松、潑尼松龍及其可藥用的鹽或酯化物的一種或幾種。所述的藥物組合物可以配制成滴眼劑、眼膏劑、等所有適用于眼用的制劑。所述的藥物組合物用于治療人類青光眼時(shí)可用的單眼日用量為5mg至lj100mg，優(yōu)選單眼日用量10mg到50mg，特別優(yōu)選單眼日用量為30mg。所述的藥物組合物用于治療人類青光眼時(shí)，所述的活性成分的單眼日劑量為糖皮質(zhì)激素0.05"g至lj0.2mg，前歹iJ腺素0.lPg至U0.05mg。所述的前列腺素為拉坦前列腺素(Latanoprost,Xalatan)，曲伏前列腺素(Travoprost)時(shí)，優(yōu)選重量為藥物組合物的重量的0.001%0.005%，所述的前列腺素為貝美前列腺素(Bimatoprost)時(shí)，優(yōu)選重量為藥物組合物的重量的0.01%0.05%所述的糖皮質(zhì)激素為氫化可的松、可的松、潑尼松、潑尼松龍及其可藥用的鹽或酯化物時(shí)、優(yōu)選的重量比為占藥物組合物的重量的0.05%0.2%所述的糖皮質(zhì)激素為糠酸莫米松、地塞米松及其可藥用的鹽或酯化物時(shí)，優(yōu)選的重量比為占藥物組合物的重量的0.0020.01%所述的藥物組合物的滴眼劑輔料包括pH調(diào)節(jié)劑、助溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)劑、、粘度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑。和其他適用于滴眼劑的輔料。所述滴眼劑輔料中的pH調(diào)節(jié)劑可以舉出但不僅限于磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基丁三醇等。所述滲透壓調(diào)節(jié)劑可以舉出但不僅限于甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇等。所述抑菌劑可以舉出但不僅限于苯扎氯銨、芐索氯銨、山梨酸、山梨酸鉀、對(duì)羥基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、對(duì)羥基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇等。所述增粘劑可以舉出但不僅限于羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮等。所述的表面活性劑可以舉出但不僅限于吐溫一80，聚氧乙烯氫化蓖麻油60，聚乙二醇一硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧硬脂酸鹽，聚氧乙烯一聚氧丙烯二醇及其類似物。.當(dāng)所述的藥物組合物為眼膏劑時(shí)，所述輔料中的基質(zhì)可以但不僅限于由羊毛脂、凡士林、液狀石蠟構(gòu)成。所述的眼膏劑輔料還可以包括、抑菌劑、穩(wěn)定劑等所有可以用于眼膏劑的輔料。本發(fā)明所述組合物中的前列腺素占組合物的優(yōu)選重量比為現(xiàn)有技術(shù)的50%200%，糖皮質(zhì)激素占組合物的優(yōu)選重量比為現(xiàn)有技術(shù)的10%50%。本發(fā)明所述的前列腺素特指前列腺素類藥物PG2a。本發(fā)明所述各種藥物組合物在使用時(shí)，均能起到持久、高效降低眼壓從而治療青光眼的效果，治療效果與單用同等劑量的前列腺素藥物無顯著差異，本發(fā)明所述的藥物組合物中糖皮質(zhì)激素的使用劑量遠(yuǎn)低于公知的使用劑量，而通過與本發(fā)明所述的劑量的糖皮質(zhì)激素制成復(fù)方，本發(fā)明所述的藥物組合物克服了前列腺素藥物眼部不良反應(yīng)，顯著降低了結(jié)膜充血的發(fā)生率。下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案，所述的實(shí)施例是為了解釋和澄清本發(fā)明的技術(shù)方案，不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制。圖l是曲伏前列腺素、拉坦前列腺素、貝美前列腺素的分子式。圖2是實(shí)驗(yàn)與對(duì)照組每次測(cè)量眼壓變化曲線圖。具體實(shí)施例方式曲伏前列腺素40mgl.Og(粒徑520pm)2.0g0.8g4.35g6.75g4.0gO.lgO.lg1000ml取處方量的尼泊金乙酯、尼泊金丙酯溶于處方量50%的注射用水中，加熱至809(TC，加入處方量的曲伏前列腺素、吐溫-80、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉使溶解，用3號(hào)垂熔漏斗過濾，作為<1>液待用，羧甲基纖維素鈉溶于處方量30%的注射用水中，用墊有200目尼龍布的布氏漏斗過濾，加熱至8090'C，加入處方量的醋酸氫化可的松攪勻，保溫30min，冷至4050'C作為〈〉液，將<1>液與<2>液合并，加入余量的注射用水。調(diào)制好的滴眼劑pH為6.66醋酸氫化可的松羧甲基纖維素鈉吐溫-80磷酸二氫鈉磷酸氫二鈉氯化鈉尼泊金乙酯尼泊金丙酯注射用水實(shí)施例2拉坦前列腺素50mg醋酸氫化可的松l.Og(粒徑5~20ym)羧甲基纖維素鈉1.5g吐溫-80l.Og磷酸二氫鈉8.35g氯化鈉4.0g尼泊金乙酯0.15g尼泊金丙酯0.15g注射用水1000ml取處方量50%的注射用水，加入處方量的磷酸二氫鈉、吐溫-80、氯化鈉使溶解，用IN的氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至6.5，再加入處方量的尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、拉坦前列腺素加熱溶解用3號(hào)垂熔漏斗過濾，作為<1>液待用，羧甲基纖維素鈉溶于處方量30%的注射用水中，用墊有200目尼龍布的布氏漏斗過濾，加熱至809(TC，加入處方量的醋酸氫化可的松攪勻，保溫30min，冷至4050匸作為<2>液，將<1>液與<2>液合并，加入余量的注射用水。實(shí)施例3貝美前列腺素300mg醋酸氫化可的松0.5g(粒徑5~20Pm)羥丙基甲基纖維素(非離子型)2.0g磷酸二氫鈉6.5g磷酸氫二鈉5.2g氯化鈉3.0g1N氫氧化鈉溶液苯扎氯銨0.25g取處方量的苯扎氯銨溶于處方量50%的注射用水中，加入處方量的磷酸二氫鈉、氯化鈉使溶解，用1N的氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至6.5，再加入處方量的拉坦前列腺素加熱至8090。C至溶解，冷卻至室溫，用3號(hào)垂熔漏斗過濾，作為<1>液待用，羥丙基甲基纖維素溶于處方量30%的注射用水中，用墊有200目尼龍布的布氏漏斗過濾，加熱至80卯r，加入處方量的醋酸氫化可的松攪勻，保溫30min，冷至4050"作為<2>液，將<1>液與<2>液和并，加入余量的注射用水。實(shí)施例4貝美前列腺素100mg醋酸氫化可的松0.5g(粒徑520ym)羥丙基甲基纖維素(非離子型)2.0g磷酸二氫鈉6.5g磷酸氫二鈉5.2g氯化鈉3.0gIN氫氧化鈉溶液適量苯扎氯銨'0.25g取處方量的苯扎氯銨溶于處方量50%的注射用水中，加入處方量的磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉使溶解，，再加入處方量的拉坦前列腺素加熱至809(TC至溶解，冷卻至室溫，用3號(hào)垂熔漏斗過濾，作為<1>液待用，羥丙基甲基纖維素溶于處方量30%的注射用水中，用墊有200目尼龍布的布氏漏斗過濾，加熱至8090'C，加入處方量的醋酸氫化可的松攪勻，保溫30min，冷至4050°。作為<2>液，將<1>液與<2>液合并，加入余量的注射用水。實(shí)施例5貝美前列腺素500mg地塞米松磷酸鈉50mg磷酸二氫鈉7.8g氯化鈉l.Og尼泊金乙酯O.lg尼泊金丙酯O.lg丙二醇10g注射用水訓(xùn)Oml取處方量的苯扎氯銨溶于500ml注射用水中，加入處方量的尼泊金丙酯、尼泊金乙酯、磷酸二氫鈉、氯化鈉使溶解、用1N的氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0，加入丙二醇，再加入處方量的拉坦前列腺素、地塞米松磷酸鈉加熱至809(TC至溶解，冷卻至室溫，用3號(hào)垂熔漏斗過濾，加入余量的注射用水。實(shí)施例6曲伏前列腺素10mg地塞米松磷酸鈉20mg磷酸二氫鈉8.5g氯化鈉l.Og尼泊金乙酯尼泊金丙酯丙三醇注射用水O.lgO.lg15g1000ml取處方量50%的注射用水，加入處方量的磷酸二氫鈉、、氯化鈉使溶解、丙二醇、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯，用1N的氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至7.0，再加入處方量的拉坦前列腺素、地塞米松磷酸鈉加熱至809(TC至溶解，冷卻至室溫，用3號(hào)垂熔漏斗過濾，加入余量的注射用水。實(shí)施例7拉坦前列腺素50mg25mg(粒徑520um)羥丙基甲基纖維素(非離子型)2.0g'磷酸二氫鈉8.5g磷酸氫二鈉5g丙三醇15g氯化鈉2.0g注射用水1000ml取處方量苯扎氯銨溶于處方量50%的注射用水中，加入處方量的磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉使溶解，，再加入處方量的拉坦前列腺素加熱至80卯r至溶解，再加入丙三醇冷卻至室溫，用3號(hào)垂熔漏斗過濾，作為<1>液待用，羥丙基甲基纖維素溶于處方量30%的注射用水中，用墊有200目尼龍布的布氏漏斗過濾，加熱至80卯'C，加入處方量的糠酸莫美松攪勻，保溫30min,冷至4050卩作為<2>液，將<1>液與<2>液合并，加入余量的注射用水。實(shí)施例8曲伏前列腺素40mg0.5g(粒徑520nm)謂g100g剛g0.15g將處方量的苯扎氯銨、醋酸氫化可的松、曲伏前列腺素，加注射用水20ml調(diào)成混懸液<1>，將處方量的凡士林、液狀石蠟、羊毛脂混勻制成眼膏劑基質(zhì)，將適量基質(zhì)逐漸加入到混懸液<1>中，攪勻直至水吸盡后加入余量的基質(zhì)混勻。9醋酸氫化可的松凡士林液狀石蠟羊毛脂苯扎氯銨試驗(yàn)實(shí)施例1藥效對(duì)比實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物8周齡健康新西蘭大白兔30只，體重約1.5kg，雌雄不限，基礎(chǔ)眼壓為(16.21士1.68)mraHg,分為正常對(duì)照組IO只實(shí)驗(yàn)A組(采用蘇為坦，0.004%曲伏前列腺素滴眼液)IO只實(shí)驗(yàn)B組(采用實(shí)施例l所得滴眼液)IO只實(shí)驗(yàn)藥物自制1%地塞米松磷酸鈉滴眼液、滴眼液A(實(shí)施例1所得滴眼液)、滴眼液B(0.004%曲伏前列腺素滴眼液，蘇為坦，美國愛爾康生產(chǎn))實(shí)驗(yàn)方法1.動(dòng)物造模與分組-用自制1%地塞米松滴眼液對(duì)實(shí)驗(yàn)組的白兔造模，采用滴雙眼的方法，每日3次，誘導(dǎo)時(shí)間為2周。第2周開始監(jiān)測(cè)眼壓，以每日上午9:00的眼壓(IOP)〉22mmHg并持續(xù)1周納入誘發(fā)成功模型。30只兔雙眼全部造模成功，平均眼壓(24.12±2.01)腳Hg(60只眼)，隨機(jī)平均分成實(shí)驗(yàn)A組、實(shí)驗(yàn)B組和模型組。2.對(duì)比實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)A組選擇左眼滴用滴眼液A,每日上午9:00滴一次，每次2滴，每次給藥后4h測(cè)眼壓一次，持續(xù)2周，實(shí)驗(yàn)B組選擇左眼滴用滴眼液B，每日上午9:00滴一次，每次2滴，每次給藥后4h測(cè)眼壓一次，持續(xù)2周，實(shí)驗(yàn)A組和B組的右眼均作為對(duì)照眼，每日上午9:00滴一次無菌生理鹽水，每次2滴，同樣每次給藥后4h測(cè)眼壓一次，也持續(xù)2周。對(duì)照組雙眼每日上午9:00滴一次無菌生理鹽水、每次兩滴，每次給藥后4h測(cè)眼壓一次，持續(xù)2周實(shí)驗(yàn)與對(duì)照組每次測(cè)量眼壓變化曲線見圖2對(duì)比實(shí)驗(yàn)開始日起，每組每只眼每次測(cè)眼壓的平均值見表3表3:實(shí)驗(yàn)第二日開始每次測(cè)眼壓的平均值表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注每滴以30yL計(jì)從表3數(shù)據(jù)中看出，與作為模型對(duì)照組的右眼相比，實(shí)驗(yàn)A組與實(shí)驗(yàn)B組的測(cè)得的左眼眼壓均具顯著性差異(P<0.01)。而實(shí)驗(yàn)A組與實(shí)驗(yàn)B組測(cè)得的相比，不具有顯著性差異。不良反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的不良反應(yīng)為結(jié)膜充血，不同實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)的情況見表4表4:實(shí)驗(yàn)不良反應(yīng)發(fā)生情況表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表4數(shù)據(jù)表明，實(shí)驗(yàn)A組和實(shí)驗(yàn)B組相比不良反應(yīng)發(fā)生數(shù)和發(fā)生時(shí)間相比均具有顯著性(P<0.01)。由此說明，采用本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)施例制得的滴眼液與現(xiàn)有技術(shù)的0.004%曲伏前列腺素滴眼液(蘇為坦，美國視爾康公司生產(chǎn))相比，在降眼壓效果相當(dāng)?shù)那闆r下，不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯下降，不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間也顯著推遲。由此說明，本發(fā)明的技術(shù)方案與現(xiàn)有技術(shù)相比，在達(dá)到同樣的降眼壓效果的同時(shí)，顯著降低了不良反應(yīng)發(fā)生率。權(quán)利要求1、一種用于制備治療哺乳動(dòng)物青光眼藥物的組合物，由作為活性成分的一種或幾種前列腺素PGF2α和一種或幾種糖皮質(zhì)激素以及一種或幾種藥學(xué)上可接受的可作用于眼部的輔料構(gòu)成，其特征是，所述的前列腺素PGF2α的重量為藥物組合物的0.002％至0.05％，所述的皮質(zhì)激素的重量為藥物組合物的0.001％～0.2％。2、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征是所述的前列腺素類藥物PGF2a是拉坦前列腺素、貝美前列腺素、曲伏前列腺素的一種或幾種。3、如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征是所述的前列腺素類藥物PGF2a為拉坦前列腺素，優(yōu)選的重量比為占藥物組合物的0.001%至0.005%。4、如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征是所述的前列腺素類藥物PGF2a為曲伏前列腺素，優(yōu)選的重量比為占藥物組合物的0.001%至0.005%。5、如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征是所述的前列腺素類藥物PGF2a為貝美前列腺素，優(yōu)選的重量比為占藥物組合物的0.01%至0.05%。6、如權(quán)利要求1至5中任一所述的藥物組合物，其特征是所述的皮質(zhì)激素為糠酸莫米松、可的松、氫化可的松、地塞米松、潑尼松、潑尼松龍及其可藥用的鹽和酯化物中的一種或幾種。7、如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征是所述的皮質(zhì)激素為可的松、氫化可的松、潑尼松、潑尼松龍及其可藥用的鹽或酯化物中的一種或幾種，優(yōu)選的皮質(zhì)激素的重量比為藥物組合物的0.05%至0.2%。8、如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征是所述的皮質(zhì)激素為糠酸莫米松、地塞米松及其可藥用的鹽或酯化物中的一種或幾種，優(yōu)選的皮質(zhì)激素的重量比為藥物組合物的0.05%至0.2%。9、如權(quán)利要求1至8中任一所述的藥物組合物，其特征是所述的藥物組合物是滴眼劑、眼膏劑和其他可以用于眼部的制劑。10、如權(quán)利要求1至9中任一所述的藥物組合物，其特征是所述的藥物組合物用于治療人類青光眼時(shí)的單眼日用量為5mg到100mg。全文摘要本發(fā)明涉及一種藥物組合物，特別涉及一種治療青光眼的藥物組合物。所述的用于治療青光眼的藥物組合物，由藥學(xué)上可接受一種或幾種輔料和活性成分構(gòu)成，其特征在于，所述藥物組合物的活性成分為一種或幾種前列腺素和一種或幾種糖皮質(zhì)激素。文檔編號(hào)A61K31/557GK101347620SQ200710058349公開日2009年1月21日申請(qǐng)日期2007年7月20日優(yōu)先權(quán)日2007年7月20日發(fā)明者樂張,靜李,松陳申請(qǐng)人:天津藥業(yè)研究院有限公司