專利名稱：阿克他利環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種阿克他利的包合技術，具體涉及一種阿克他利環(huán)糊糖及環(huán)糊精衍生物 的包合物及其制備方法。
技術背景類風濕性關節(jié)炎(rheumatoid arthritic RA)是一種傻性炎癥疾病，主要累及各運動關節(jié)， 并常侵犯許多其它器官，是一種常見的風濕性疾病，對人體的危害較大。臨床主要以非甾 體類消炎藥、腎上腺皮質激素等藥物進行治療，但目前尚沒有療效確切的藥物，因此研制 療效好副作用小的抗類風濕性關節(jié)炎的藥物一直是人們關注的熱點。阿克他利(AttainActa)化學名為對乙酰氨基苯乙酸，它是由日本三菱化學公司開發(fā)， 并于1994年在日本上市的新型抗風濕藥物，能夠減少關節(jié)滑腆細J8S^生THF-a 、 H4 p和 金屬蛋白,，通過降低血潸中一氧化氰濃度等控制活動性風濕性關節(jié)炎，尤其對早期類風 濕性關節(jié)炎有效。對多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)免疫性疾病也有潛在的療效，而且具有-定的鎮(zhèn) 痛、消炎作用。國外文獻報道阿克他利對動物免疫性炎癥模型有明顯的治療作用，抑制AA 大鼠的繼發(fā)性足腫脹，可明顯減輕軟骨侵蝕和骨壓迫。臨床上用于類風濕性關節(jié)炎患者， 可明顯改番癥狀，阻止病情發(fā)展，是一種新型的慢作用抗風濕藥物。但阿克他利水溶性較 差，臨床上只有口股制劑，且半衰期短，服用次數(shù)多，患者順應性差，血藥濃度波動大， 從而生物利用度較低，影響了其療效。臨床使用中的主要不良反應有胃部不適，胃燒灼感, 厭食，惡心，胃痛，旗脹，便秘等消化系統(tǒng)反應。綜上，提髙阿克他利的溶解度將能有效的促進它的吸收，達到提高生物利用度的目的。 有專利(公開號O0561983A)將阿克他利制成緩釋制劑，通過改善阿克他利的溶出速度， 從而達到較少副作用，提高療效的目的。然而通過制備阿克他利與環(huán)糊糖及其衍生物包合 物來提高阿克他利在水中的溶解度，增加藥物穩(wěn)定性，減少毒副作用，提離患者順應性， 進而提高阿克他科生物利用度的方法未見報道。環(huán)糊精是由直鏈淀粉在由芽胞桿菌產(chǎn)生的環(huán)糊精葡萄糖基轉移,作用下生成的一系列 環(huán)狀低聚糖的總體，是由6"12個葡萄糖單元通過a-l， 4糖苷鍵結合而成環(huán)形排列的筒狀 結構，具有"外親水，內疏水"的特性，因此是一種良好的天然包合材料。而且，環(huán)糊精 及其衍生物是一種低毒安全有效的藥物增溶劑，不僅水溶性離，對熱穩(wěn)定，且對腎無毒， 對肌肉和粘膜無剌激，用環(huán)糊精及其衍射物包合的藥物，可增加藥物水洛性，提高藥物穩(wěn) 定性和生物利用度，減少不良反應。 發(fā)明內容本發(fā)明針對上述存在的問題而提供一種阿克他利環(huán)糊精及環(huán)糊糖衍生物的包合物及其 制備方法。該方法利用環(huán)糊精包合作用，將阿克他利包合，形成穩(wěn)走的包合物，增大阿克 他利的溶解度和生物利用度。實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了以下技術方案本發(fā)明提供一種阿克他利的環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物，其組分包括阿克他利、 環(huán)糊精及其衍生物，質量比為1:40"3:1。選擇環(huán)糊精或其衍生物作為包合材料，將阿免 他利制成環(huán)糊精包合物。以該包合物進一步制備的液體、半固體或面體制劑，可克服阿克 他利原料藥水溶性差、生物利用度低的缺點，提高藥物的療效和安全性。聽述的環(huán)糊精及其衍生物包括P-環(huán)糊精、羥丙基-e-環(huán)糊精、羥乙條e-環(huán)糊精、二 羥丙基-e-環(huán)糊精、甲基-e-環(huán)糊精、二甲基-e-環(huán)糊精、磺酸基-e-環(huán)糊糖、麥芽糖環(huán)糊精、 葡萄糖基-p -環(huán)糊糖中的一 種或者任何幾種的混合物。本發(fā)明提供一種阿克他利環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物的制備方法，制備方法可采 取溶劑法、超聲法和研磨法。所述的溶劑法，具體如下將環(huán)糊精及其衍生物加入溶媒中，制成質量濃度為0 5%至飽和的環(huán)糊精及其衍生物洛液，此洛液在5"-80X:溫度下推拌，^ft加入阿克他利粉末或溶于有機溶媒的阿克他利溶液，繼續(xù)推拌5分鐘至12小時，得液體包合物，進一步干燥可得阿克他利的環(huán)糊糖固體包合物。干燥可以使用減壓濃縮干燥、噴霧干燥、真空干燥、冷 凍干燥或直接干燥等方法。所述的超聲法，具體如下將環(huán)糊精及其衍生物加入溶媒中，制成濃度為1J免至飽和的環(huán)糊精及其衍生物洛液，此溶液在5ic-8ox:溫度下攏拌，緩慢加入阿克他利粉末或溶于 有機溶媒的阿克他利溶液，置于超聲波發(fā)生器中，超聲振蕩3-抑分鐘，再干燥即得阿克他 利的環(huán)糊精固體包合物。所述的研磨法，具體如下將環(huán)糊精置于膠體磨、球磨機或研鉢中，加入適量溶媒使 其成為糊狀物，再加入阿克他利，研磨0.5-12小時，干燥即得到阿克他利的環(huán)糊精固體包 合物。環(huán)糊精類的洧媒可以是水、乙醉、甲醉、丙醉、異丙醉、乙二酵、丙二醉、丙三醉、 乙二醉單甲醸、乙二醉單乙醣、二甲基甲琉胺、二甲基亞砜、丙酮，以及其中任意兩種或 兩種以上的混合港媒。本發(fā)明所制搏的阿克他利環(huán)糊精及其衍生物的包合物，可以與藥學上可接受的輔料混 合均勻，過篩，常規(guī)工藝制成片劑、膠襄劑、緩釋劑、注射劑等布J型。本發(fā)明的優(yōu)點在于環(huán)糊精及其衍生物包合阿克他利后，溶解度增大；穩(wěn)定性提高； 提商生物利用度降低藥物剌激性與毒副作用。所制得的包合物可用于制備多種制劑，具有高效的特點o本發(fā)明^f制得的包合物可以用如下方法之一鑒定1、 紅外光譜法(扱)對阿克他利、B-環(huán)糊精、何克他利與fl-環(huán)糊精的物理混合物及阿克他利-B^環(huán)糊精包合物進行傅立葉紅外掃描，測定條件為采用溴化鉀壓片，掃描范圍40OM00cnf1，結果見

圖1。 混合物的紅外光譜圖只是e -環(huán)糊精與阿克他利紅外光譜圖的簡單疊加,在3331 cnf1處的尖 峰和2787-1926cm"范圍內所出現(xiàn)的阿克他利特征峰都可以在物理混合物的圉譜中找到，說 明P-環(huán)糊精與阿克他利只是簡單的機械混合，并未發(fā)生作用；而包合物的圖譜中阿克他利 的特征峰已經(jīng)消失，表明已經(jīng)包合了阿克他利,產(chǎn)生了屏蔽作用，證明包合物形成。2、 差示掃描量熱法(DSC)將阿克他利、P-環(huán)糊糖、阿克他利與P-環(huán)糊精的物理混合物及阿克他利-P-環(huán)糊精包 合物用DSC分析儀進行差示掃描熱分析，測定條件為空坩堝為參比，升溫速率10lC*min"， 掃描范圍30"3(XrC,測定氣氛N2，結果見圖2?？梢姡衔锱c混合物的圖譜有明顯差別， 混合物在98.56X:和166.85"表現(xiàn)出P 4糊精和阿克他利各自的吸收峰，而包合物的吸熱蜂 移至108.08^，阿克他利的吸熱蜂消失，表明包合物已形成。3、 X-射線粉末衍射法用x-射線粉末衍射儀對阿克他利、羥丙基-e-環(huán)糊精、阿克他利與羥丙基-P-環(huán)糊糖的物理混合物及阿克他利-羥丙基-P4糖糖包合物進行分析。測定條件為，CU-Ka祀，石墨 單色器衍射單色化，管壓40KV,管流200mA,掃描速度27min，結果見圖3。結果表明， 物理混合物的衍射峰實為二者衍射峰的疊加，可見阿克他利和輕丙基-B-環(huán)糊糖物理混合后， 其晶型并沒有改變，未構成新的晶體。而包合物則顯現(xiàn)一種新的譜型，阿克他利在22.70, 24.6°， 26.8°, 29.6°, 34.9°, 37.3°處的衍射峰消失，且有新的衍射峰出現(xiàn)，說明阿克他利與 羥丙基-e-環(huán)糊精形成包合物后，晶形發(fā)生顯著變化，由此判斷包合物并非簡單的物理混合, 而是形成了一種新的物相。通過多種包合物鑒定實驗表明，阿克他利與環(huán)糊精及其衍生物已經(jīng)形成了一種新的物 相，證明包合物形成。 射圖皿圖i是阿克他利、F環(huán)糊精、阿克他利與MF糊精的物理混合物及阿克他利+環(huán)糊精 包合物的紅外光譜圑圖2是阿克他利、^環(huán)糊精、阿克他利與Mf糊糖的物理泡^Mr及阿克他利^糊糖 包合物的差示掃描量熱分析圖譜 圖3是阿克他利的x省線衍射圖譜 圖4是羥丙基p -環(huán)糊糖的x-射線衍射圖譜 圖5是阿克他利與羥丙基e 糊精混合物的x，浙線衍射圖譜 圖6是阿克他利-羥丙吝e -環(huán)糊精包合物的x省線衍射圖譜為了更好的說明本發(fā)明的技術方案，特給出以下實施例，但本發(fā)明不僅限于此。 實施例i稱取P"環(huán)糊精8g,加一定i的水使之飽和，加熱溶解，冷卻到40",稱取阿克他利 1.36g,用80%乙鵬解后，緩慢澳加到F環(huán)糊精溶液中，40t恒溫拔拌3h，置冰箱中冷藏 過夜，抽濾，再分別用適量水和乙醉洗錄，以除去未包合的^環(huán)糊精和阿克他利，收集沉 淀物，真空干燥后研細，過抑目篩，即得阿克他利p-環(huán)糊糖包合物，實施例2稱取^環(huán)糊糖4g裕于25Qml水中，加熱溶解，冷卻到50",稱取阿克他利O.幼g加 80%乙醉溶解，緩慢滴加到MF糊精溶液中，501C恒溫攪拌他，真空冷凍干燥后研細，過篩即得阿克他利e再糊精包合物。實施例3其他同例2,將向P-環(huán)糊精洛濃中滴加阿克他利溶液改為加入阿克他利粉末，撥拌千燥研細后即得阿克他利e -環(huán)糊精包合物。實施例4稱取阿克他利粉末1.02g加80K乙醉溶解，再稱取^環(huán)糊糖6g洛于35Qml水中，室鵬聲 下緩漫滿加阿克他利的乙瞎液，繼續(xù)超聲振蕩20分鐘，將包合后的潘液經(jīng)0.45微孔濾膜過 濾，濾液冷凍干燥后研細，過抑目篩，即得阿克他利p-環(huán)糊精包賴。 實施例5稱取^環(huán)糊精4g置于球磨機中，加入少i水使其成為糊狀物，再加入阿克他利粉末o.幼g,研磨i小時，冷凍千燥后研細，過抑目篩即得阿克他利e-環(huán)糊糖包合物。實施例6稱取羥丙基-^環(huán)糊糖3.5g,阿克他利0.58分置燒杯中，加入無水乙醉使阿克他利溶解， 撹拌條件下逐滴加入到羥丙IS"M^糊糖乙醉液中，室溫下繼^K拌處。反應結束后在60" 水浴條件下，旋轉蒸發(fā)除去乙醉，真空干燥后研細，過抑目篩，即得阿克他利羥丙基-p-環(huán)糊精包^ 。實施例7稱取羥丙基Mf糊精4g溶于100ml水中，再稱取阿克他利a57g加抑W乙醉溶解，攏 拌下緩慢滴加到羥丙基M^糊精溶液中，501C恒溫撹拌3h，真空冷凍THR后研細，過篩即得阿克他利羥丙基-e -環(huán)糊精包賴'實施例8超聲下緩慢滴加阿克他承i的乙醉液，室溫繼續(xù)超聲振蕩30分鐘，噴霧干燥后研細，過8;目篩，即得阿克他利羥丙基e^糊精包合物。實施例9稱取羥丙基-Mf糊糖3.5gS于研鉢中，加入少量水使其成為糊狀物，再加入阿克他利 粉末O.Sg，研磨0.5小時，冷凍干燥后研細，過抑目蹄即得阿克他利羥丙^3f糊精包合 物.實施例10稱取阿克他利^環(huán)糊精包合物15g,加入3.4g淀粉，混勻，滴加l喊粉漿，制成軟 材，過14目篩制粒，701C烘干，過16目篩整粒，加ly通脂tt^壓片，即得阿克他利& 環(huán)糊精包合物片劑。實施例ll稱取阿克他利F環(huán)糖糖包合物15g，與5g淀粉混勻，裝膠襄，即得阿克他利Mf糊糖 包合物膠囊劑。 實施例12稱取阿克他利P"環(huán)糊精包合物15g，加入(K5g淀粉，3g羥丙甲基纖維素，混勻，滴加 10%淀粉漿，制成軟材，過14目蹄制粒，70X:烘干，過16目篩整粒，加1% 脂酸後混合 均勻，壓片，即艦克他利P-環(huán)糊糖包合物緩釋片。實施例13加入lg活性炭，推拌加分鐘r除熱原，過濾脫炭，再用0.2211111的微孔濾腆過濾，k注 射用水調制500ml'所得溶液分裝，流通蒸汽滅菌30分鐘，即得阿克他利Mf糊糖包合物 注射劑。實施例14將例10中的^環(huán)糊精改為羥丙基+環(huán)糊精，其他同例10,加入適量的輔料，制成阿 克他利羥丙基F壞糊精包合物片劑。 實施例15將例11中的§~環(huán)糊精改為羥丙3^~環(huán)糊糖，其他同例11,加入適量的輔料，制成阿 克他利羥丙基-^環(huán)糊精包合物膠囊劑。實施例16將例12中的^糊糖改為羥丙*環(huán)糊精，其他同例12，加入適Jt的輔料，制成阿 克他利羥丙^環(huán)糊精包合物緩釋劑。 實施例17將例13中的Mf糖精改為羥丙好環(huán)糊精，其他同例13，加入適量的輔料，制成阿克他 利羥丙基+環(huán)糊稱包賴注射劑。
權利要求
1. 一種阿克他利環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物。其特征在于，通過制備阿克他利與環(huán)糊精及其衍生物包合物來提高阿克他利在水中的溶解度、增加阿克他利的穩(wěn)定性、進而提高阿克他利的生物利用度。阿克他利與環(huán)糊精及其衍生物的質量比為1∶40-3∶1。
2、 根據(jù)權利要求l所述的阿克他利環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物，其特征在于，所述的環(huán)糊精及其衍生物包括e-環(huán)糊精、羥丙基-e-環(huán)糊精、羥乙基-e-環(huán)糊精、二羥丙基 -e-環(huán)糊精、甲基-e-環(huán)糊精、二甲基-e-環(huán)糊精、磺酸基-e-環(huán)糊精、麥芽糖環(huán)糊精、葡萄 糖基-e -環(huán)糊精中的一種或者任何幾種的混合物。
3、 根據(jù)權利要求1所述的阿克他利環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物的制備方法，其特 征在于，制備方法采用溶劑法，具體如下將環(huán)糊精及其衍生物加入溶媒中，制成質量濃度為0.5%至飽和的環(huán)糊精及其衍生物溶液，此溶液在5r-8(rc溫度下攪拌，緩慢加入阿克他利粉末或溶于有機溶媒的阿克他利溶液，繼續(xù)攪拌5分鐘至12小時，即得阿克他利的環(huán)糊精液體包合物。
4、 根據(jù)權利要求3所述的阿克他利環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物的制備方法，其特 征在于，將該液體包合物進行干燥，可得到阿克他利的環(huán)糊精固體包合物。干燥方法是減 壓濃縮干燥、噴霧干燥、真空干燥、冷凍干燥或直接干燥。
5、 根據(jù)權利要求1所述的阿克他利環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物的制備方法，其特 征在于，制備方法采用超聲法，即將阿克他利粉末或溶液加到環(huán)糊精及其衍生物溶液中， 置于超聲波發(fā)生器內，超聲振蕩3-80分鐘，干燥得到阿克他利的環(huán)糊精固體包合物。
6、 根據(jù)權利要求1所述的阿克他利環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物的制備方法，其特 征在于，制備方法采用研磨法，具體如下將環(huán)糊精置于膠體磨、球磨機或研缽中，加入 適量溶媒使其成為糊狀物，再加入阿克他利，研磨0.5-12小時，干燥即得阿克他利的環(huán)糊 精固體包合物。
7、 根據(jù)權利要求3或6所述的阿克他利環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物的制備方法， 其特征在于，所述的溶媒是水、乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、 乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、丙酮，以及其中任意兩種或 兩種以上的混合溶媒。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿克他利的環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物及其制備方法。其組分包括阿克他利、環(huán)糊精及其衍生物，質量比為1∶40-2∶1。制備方法可采用溶劑法、超聲法或研磨法。用環(huán)糊精及其衍生物作為包合材料制得的包合物，可以提高阿克他利的溶解度，增加其穩(wěn)定性，進而提高其生物利用度。所得包合物可用于制備片劑、膠囊劑、緩釋劑、注射劑等各種制劑。本工藝過程簡單、操作方便、周期短、能耗低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P19/04GK101244051SQ20071005677
公開日2008年8月20日 申請日期2007年2月12日 優(yōu)先權日2007年2月12日
發(fā)明者張雯雯, 戴玉杰 申請人:天津科技大學