專利名稱：：一類嘧啶取代苯丙酸化合物在制備預(yù)防和/或治療糖尿病藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類嘧咬取代苯丙酸化合物在預(yù)防和/或治療糖尿病方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：糖尿病(DM,DiabetesMellitus)—詞是描述一種多病因的代謝疾病，特點(diǎn)是慢性高血糖，伴隨因胰島素(Insulin)分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂，是由遺傳和環(huán)境因素相互作用而引起的臨床綜合征(慢性、全身性、代謝性疾病)。多數(shù)是由于人體內(nèi)胰島素絕對或相對缺乏所致，以高血糖為主要特征，是一種終生疾病。糖尿病主要有1型和2型兩大類型。2型糖尿病的危害更大，其患者占糖尿病患者總數(shù)的90%以上。由于肥胖和缺少運(yùn)動常常導(dǎo)致2型糖尿病，因此2型糖尿病在發(fā)達(dá)國家的發(fā)病率呈迅速上升趨勢。全球糖尿病患者總數(shù)預(yù)計(jì)到2010年將超過2億人，而到2025年將超過3億人。2型糖尿病通常表現(xiàn)為高血糖癥，導(dǎo)致體內(nèi)代謝功能紊亂，繼而引發(fā)包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腎病、一見網(wǎng)膜病、高甘油三酯血癥、肥胖癥和心血管疾病等被稱為代謝功能綜合癥的并發(fā)癥。由于糖尿病通常引起血液循環(huán)和神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥，它已經(jīng)成為世界第五大致死性疾病。世界衛(wèi)生組織2004年5月5日發(fā)布報告稱，目前全球每年約有320萬人死于糖尿病誘發(fā)的并發(fā)癥。糖尿病已經(jīng)成為大多數(shù)國家居民早逝的主要原因之一。目前用于治療2型糖尿病的口服降血糖藥物，一般以磺酰脲類和雙胍類的聯(lián)合用藥為主。然而磺酰脲類藥物在治療過程中存在起始或繼發(fā)的失效，而且有時會引起低血糖和肥胖。雙胍類藥物則易引起乳酸過多、惡心和腹瀉。TZDO塞唑烷二酮)類抗糖尿病藥物通過激活PPAR-y達(dá)到調(diào)節(jié)血糖代謝的作用，在治療糖尿病方面具有一定的優(yōu)勢，但此類藥物的許多副作用如心臟肥大、血液稀釋和肝臟毒性等，逐漸在臨床應(yīng)用中顯現(xiàn)出來。已報道過多起因使用TZD類藥物導(dǎo)致肝臟損害甚至致死的醫(yī)療事故。因此，需要尋找一種更為安全有效的治療糖尿病的藥物。過氧化物酶體增殖活化受體y(peroxisomeproliferator-activedreceptorsgamma,PPAR-丫)屬核受體超家族成員，其與另外一種核受體視黃醛衍生物X受體(retinoidXreceptors,RXR)形成異二聚體，再結(jié)合于特異的DNA序列而使靶細(xì)胞活化，從而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控的作用。此序列稱為過氧化物酶體增殖因子響應(yīng)元件(PPRE)。盡管中國專利申請?zhí)枮?00610025586.2的專利文獻(xiàn)提供了嘧咬取代苯丙酸衍生化合物、其制法和在治療多嚢腎疾病中的用途，但是未有嘧啶取代苯丙酸類化合物作為PPAR-y激動劑在治療糖尿病方面的任何4艮道。針對以上現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明通過3T3-L1細(xì)胞分化模型試驗(yàn)證明嘧啶取代苯丙酸類化合物是胰島素增敏劑；在KK小鼠等藥理模型中均表現(xiàn)出很好的降糖藥理活性。本發(fā)明研究表明，嘧啶取代苯丙酸類化合物是PPAR-y激動劑，能夠明顯改善胰島素抵抗，從而達(dá)到治療糖尿病的作用。因此，本發(fā)明提供了式(I)所示嘧啶取代苯丙酸化合物、其對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽或它們的混合物在制備預(yù)防和/或治療糖尿病藥物中的用途，R,為氬或者CrC6的直鏈或支鏈的烴基；R2為氬、d-C6的直鏈或支鏈的烴基、Q-Q烷氧基、巰基、羥基、三氟曱基、三氟甲氧基或者取代或未取代的苯氧基,其中所述的取代基選自卣素、CrC4卣代烷基、氨基、巰基、羥基、三氟曱基和三氟曱氧基；R3為氳、d-C8的直鏈或支鏈的烷基、聯(lián)苯基或者取代或未取代的苯基，其中所述的取代基選自卣素、C「C4面代烷基、CrC4的直鏈或支鏈的烷基、d-Q烷氧基、氨基、巰基、氰基、羥基、三氟曱基和三氟甲氧基；Rv為氬、C廣Q的直鏈或支鏈的烴基、卣素、C廣C4卣代烷基、氨基、巰基、氰基、硝基、羥基、三氟曱基或三氟曱氧基；Rs為氳、苯基、C廣C4烷基、Q-C4烷氧基、氨基、巰基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、三氟曱氧基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的含一個至兩個氧或者氮的CVC6雜環(huán)烷基、取代或未取代的苯氧基，其中取代的胺基中所述的取代基選自一取代或二取代的CrC8的直鏈或支鏈的烴基、C3-C7環(huán)烴基、苯基、節(jié)基和Q-C4?；?，取代的含一個至兩個氧或者氮的Q-C6雜環(huán)烷基中所述的取代基選自卣素、C,-Q卣代烷基、氨基、巰基、氰基、硝基、羥基、三氟曱基和三氟甲氧基，取代的苯氧基中所述的取代基選自卣素、CrC4卣代烷基、氨基、巰基、羥基、三氟曱基和三氟曱氧基；
發(fā)明內(nèi)容R6為氫、C「Q烷氧基、卣素、氰基、硝基、巰基、羥基、三氟曱基、三氟曱氧基、CrC6的直鏈或支鏈的烴基、苯基、芳烷基、硫脲基或者取代或未取代的胺基，其中所述的取代基選自一取代或二取代的CrCe的直鏈或支鏈的烴基、CVC7環(huán)烴基、苯基、芳烷基、對氨基苯磺酰胺基、吡啶基和d-Q酰基；R7為取代或未取代的千基或萘基亞曱基，其中所述的取代基選自卣素、d-C4鹵代烷基、d-Q的直鏈或支鏈的烴基、Q-Q烷氧基、氨基、巰基、氰基、硝基、羥基、三氟曱基、三氟曱氧基、曱縮醛基、苯基和苯氧基；以及，Rs為氫、C廣Q的直鏈或支鏈的烴基、鹵素、C廣C4鹵代烷基、氨基、巰基、氰基、羥基、三氟曱基或三氟曱氧基。優(yōu)選地，上述的化合物具有式(II)所示的結(jié)構(gòu)R,、R2、R4、R5、R6和Rs的定義如上所述；R9、Ru)和Rn各自獨(dú)立地為氫、卣素、CrQ卣代烷基、d-Q的直鏈或支鏈的烴基、CrCt烷氧基、氨基、巰基、氰基、硝基、羥基、三氟曱基、三氟甲氧基、曱縮醛基、苯基或苯氧基；以及，R12、Rn和Rw各自獨(dú)立地為閨素、d-Q卣代烷基、C廣C4的直鏈或支鏈的烷基、C廣Q烷氧基、氨基、巰基、氰基、羥基、三氟甲基或三氟曱氧基。更優(yōu)選地，上述化合物具有式(III)所示的結(jié)構(gòu)R"R2、R4、Re、R8、R9、Rio、Ru、Ri2、Ri3和R"的定義如上所述；以及，Ru為一取代或二取代的CrQ的直鏈或支鏈的烴基、CVC7環(huán)烴基、苯基、節(jié)基、C廣Cj?；１景l(fā)明還提供了一種用于預(yù)防和/或治療糖尿病的藥物組合物，其包含治療有效量的式(I)所示嘧咬取代苯丙酸類化合物、其對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽或它們的混合物作為活性成分；和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或緩釋劑。上述的嘧啶取代苯丙酸化合物可以參照中國專利申請?zhí)枮?00610025586.2、申請日為2006年4月11日的專利文獻(xiàn)中的方法制備而成。本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于(1)通過活細(xì)胞內(nèi)篩選核受體激活劑的篩選4莫型和3T3-Ll細(xì)胞分化才莫型證實(shí)，嘧咬取代苯丙酸化合物是一類新型的PPAR-y激動劑；(2)通過動物體內(nèi)外試驗(yàn)證實(shí)，與現(xiàn)有藥物相比，嘧咬取代苯丙酸化合物對于糖尿病具有相同或增強(qiáng)的治療效果以及減少的不良反應(yīng)。因此，嘧。定取代苯丙酸化合物對于糖尿病的臨床治療具有極為重要的現(xiàn)實(shí)意義。本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，合成了一類新型的具有結(jié)構(gòu)式(I)的嘧啶取代苯丙酸衍生化合物，并經(jīng)體外、體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)了此類化合物能夠激動糖尿病治療的靶點(diǎn)一核受體PPAR-y的轉(zhuǎn)錄活性。與現(xiàn)有藥物相比，本發(fā)明嘧咬取代苯丙酸類化合物具有相同或增強(qiáng)治療效果并在工作濃度時無明顯細(xì)胞毒作用，可以減少不良反應(yīng)。具體而言，本發(fā)明合成了一類全新的具有式(I)所示結(jié)構(gòu)的嗜咬取代苯丙酸衍生物，并對所制得的嘧啶取代苯丙酸衍生物進(jìn)行了表征。然后，采用報告基因的方法，利用核受體活化后能激活它下游基因轉(zhuǎn)錄的原理設(shè)計(jì)了一種在活細(xì)胞內(nèi)篩選核受體激活劑的篩選模型，通過該實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了本發(fā)明所提供的嘧咬取代苯丙酸衍生物能夠激動核受體PPAR-y的轉(zhuǎn)錄活性。通過3T3-Ll細(xì)胞分化模型，在體外初步評價化合物具有胰島素增敏作用。通過對KK動物模型小鼠進(jìn)行干預(yù)，證實(shí)了其體內(nèi)降血糖活性。從而證實(shí)此類化合物具備用于制備預(yù)防和/或治療糖尿病的藥物的用途?；鶊F(tuán)定義如本文所用，術(shù)語"d-C4烷基"指具有l(wèi)-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或類似基團(tuán)。術(shù)語"d-C4烷氧基"指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或類似基團(tuán)。術(shù)語"卣素"指氟、氯、溴或碘。術(shù)語"d-C4囟代烷基"指被相同或不同的1-6個上述卣原子取代的上述CrQ烷基，例如三氟曱基、五氟乙基或類似基團(tuán)。術(shù)語"CM?；?指具有l(wèi)-4個碳原子的直鏈或支鏈?；鐣貂；?、乙?；?、丙酰基、丁酰基、異丁酰基或類似基團(tuán)。術(shù)語"芳烷基"指被芳基取代的C,-C6烷基。術(shù)語"C3-C6雜環(huán)烷基"指吡咯環(huán)、哌啶環(huán)、嗎啉環(huán)、哌嗪環(huán)或類似的基團(tuán)。在本發(fā)明的式(I)命示化合物中，上述基團(tuán)可以是未取代的或取代的，其中取代基的數(shù)量通常為l-3個，取代基通常選自卣素、C,-C4烷基、氨基、羥基、三氟曱基和三氟曱氧基?；钚猿煞秩绫疚乃茫g(shù)語"活性成分"、"活性化合物"、"本發(fā)明的化合物"、"新型PPAR-Y激動劑"可互換使用，這些術(shù)語所指均為本發(fā)明的具有式(I)所示結(jié)構(gòu)的嘧咬取代苯丙酸化合物、對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽或它們的混合物。藥物組合物本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防糖尿病的藥物組合物，其包含(a)預(yù)防或治療有效量的式(I)所示的嘧咬取代苯丙酸化合物、其對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽或它們的混合物作為活性成分；和(b)藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或緩釋劑。本發(fā)明中，術(shù)語"含有"表示各種成分可一起應(yīng)用于本發(fā)明的混合物或組合物中。因此，術(shù)語"主要由...組成，，和"由...組成"包含在術(shù)語"含有"中。本發(fā)明中，"藥學(xué)上可接受的"成分是適用于人和/或動物而無過度不良副反應(yīng)(如毒性、刺激和變態(tài)反應(yīng))即有合理的效益/風(fēng)險比的物質(zhì)。本發(fā)明中，"藥學(xué)上可接受的載體"是用于將本發(fā)明的活性物質(zhì)或其生理上可接受的鹽傳送給動物或人的藥學(xué)上可接受的溶劑、懸浮劑或賦形劑。載體可以是液體或固體。本發(fā)明所述的藥物組合物所含活性成分占所述藥物組合物總重量的0.001-99.9%、優(yōu)選占0.01-99%、更優(yōu)選占0.1-90%;和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，其中組合物的總重量為100%。在另一優(yōu)選例中，式(I)所示化合物、其對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽或它們的混合物與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或緩釋劑的優(yōu)選比例是，式(I)作為活性成分占總重量比65%以上；其余部分占總重量比0.5-35%、優(yōu)選為1-20%、更優(yōu)選為1-10%。本發(fā)明藥物組合物的各種制劑形式，其單位劑量每劑包含0.05mg-500mg、優(yōu)選包含0.1mg-200mg、更優(yōu)選包含0.5mg-100mg所述的式(I)所示化合物、對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽或它們的混合物。當(dāng)所述的藥物組合物中含有額外的治療或預(yù)防糖尿病的藥物活性成分時，該活性成分的用量通?？梢允乾F(xiàn)有技術(shù)中的常規(guī)用量或更低。給藥方式和劑型本發(fā)明的藥物組合物可以是多種劑型，如片劑、膠嚢劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、懸浮液和氣霧劑等，其中式(I)所示化合物、其對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽或它們的混合物可以存在于適宜的固體或液體載體或稀釋液中。本發(fā)明的藥物組合物也可以儲存在適宜的注射或滴注的消毒器具中。該藥物組合物中還可包含氣味劑、香味劑等。本發(fā)明的式(I)所示化合物、其對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽或它們的混合物或包含其的藥物組合物可通過口、鼻、皮膚、肺或胃腸道等給藥途徑對哺乳動物(包括人)臨床使用。優(yōu)選的給藥途徑為口服。優(yōu)選的每日劑量為0.1mg-200mg/kg體重，一次或分次服用。不管用何種服用方法，個人的最佳劑量應(yīng)根據(jù)具體治療而定。通常情況下是從小劑量開始，逐漸增加劑量一直到找到最合適的劑量。所用的活性成分的有效劑量可隨所用的化合物、給藥的模式和待治療的疾病的嚴(yán)重程度而變化。然而，通常當(dāng)本發(fā)明的化合物每天以約l-300mg/kg動物體重的劑量給予時，能得到令人滿意的效果，較佳地每天以1-3次分開的劑量給予，或以緩釋形式給藥。對大部分大型哺乳動物而言，每天的總劑量約為5-1000mg，較佳地約為10-500mg。適用于內(nèi)服的劑量形式，包含與固態(tài)或液態(tài)藥學(xué)上可接受的載體密切混合的約l-200mg的活性化合物?？烧{(diào)節(jié)此劑量方案以提供最佳治療應(yīng)答。例如，由于治療狀況的迫切要求，可每天給予若干次分開的劑量，或?qū)┝堪幢壤販p少。所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其組合物可通過口服以及靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下等途徑給藥。從易于制備和給藥的立場看，優(yōu)選的藥物組合物是固態(tài)組合物，尤其是片劑和固體填充或液體填充的膠嚢。藥物組合物的口服給藥是優(yōu)選的。固態(tài)載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和白陶土，而液態(tài)載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要適合活性成分的特性和所需的特定給藥方式。在制備藥物組合物中通常使用的佐劑也可有利地被包括，例如調(diào)味劑、色素、防腐劑和抗氧化劑如維生素E、維生素C、BHT(2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚)和BHA(丁羥基茴香醚)。所述活性化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其組合物也可腸胃外或腹腔內(nèi)給藥。也可在適當(dāng)混合有表面活性劑(如羥丙基纖維素)的水中制備這些活性化合物(作為游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽)的溶液或懸浮液。還可在甘油、液體、聚乙二醇及其在油中的混合物中制備分散液。在常規(guī)儲存和使用條件下，這些制劑中含有防腐劑以防止微生物的生長。適應(yīng)于注射的藥物形式包括無菌水溶液或分散液和無菌粉末(用于臨時制備無菌注射溶液或分散液)。在所有情況中，這些形式必須是無菌的且必須是流體以易于注射器排出流體。在制造和儲存條件下必須是穩(wěn)定的，且必須能防止微生物(如細(xì)菌和真菌)的污染影響。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、它們的適當(dāng)混合物和才直物油。式(I)所示的化合物，其對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽或它們的混合物及其藥物組合物還可與其它治療或預(yù)防糖尿病的活性成分或藥物聯(lián)合給藥。當(dāng)兩種或兩種以上的藥物聯(lián)合給藥時，一般具有優(yōu)于兩種藥物分別單獨(dú)給藥的效果。具體實(shí)施例方式以下將用實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。這些實(shí)施例僅用于舉例說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例中的所有參數(shù)及其說明，除另外說明之夕卜，都是以質(zhì)量為依據(jù)的。實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。實(shí)施例13-{4-『2-胺基-6-(4-芐基-哌嗪-l-基)-嘧啶基-4-氧代1-苯基}-2-乙氧基-苯基丙酸(化合物1)將P(OEt)2(2-乙氧基-2-(二乙氧基磷酰基)-乙酸乙酯)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入到曱基叔丁基醚(55mL)和叔丁基鉀(4.65g)的混合溶液中，將對節(jié)氧基苯曱醛(4.61g)在5。C下加入到此混合液中，然后加入叔丁醇(6.70g),15°C下反應(yīng)約30min,TLC檢測到反應(yīng)結(jié)束，加入水(30mL)，旋蒸有機(jī)相，加入乙醇(30mL),重結(jié)晶，用乙醇/水(1:1v/v)洗滌，干燥，得到2-乙氧基-1-(4-節(jié)基)苯基丙烯酸乙酯，產(chǎn)率為92%。'HNMR，400固z(丙酮畫d6):S1.12(t，J-7Hz)，1.32(t,/=7Hz)，1.33(t，《/=7Hz)，3.91(q,力7Hz),4.12(q，《/=7Hz)，4.24(q,J-7Hz)，5.12(s)，5.17(s)，6.10(s)，6.93(s)，6.94(d,J=9Hz)，7.05(d,J=9Hz)，7.15(d，《/=9Hz),7.32~7.42(m),7.46~7.50(m)，7.81(d，>/=9Hz)。將2-乙氧基-1-(4-千基)苯基丙烯酸乙酯(20.0g)溶于曱基叔丁基醚(40mL),加入Pd/C(l.Og)，抽去空氣，通入氫氣，反應(yīng)2-3天，過濾Pd/C，用少量曱基叔丁基醚洗滌，旋蒸有機(jī)相，得到2-乙氧基-3-(4-羥基)苯基丙酸乙酯(14.5g)，產(chǎn)率為99°/。。'HNMR,400廳z(丙酮國^6):dl.09(t，《/=7Hz，3H)，1.17(t，J=7Hz,3H)，2.83~2.91(m,2H),3.35(dq，《/=7and14Hz，1H),3.55(dq，/=7andl4Hz，1H)，3.98(dd,/=4,7Hz，1H)，4.10(q，J-7Hz,2H)，6,74(d,/=9Hz,2H)，7.06(d，《/，9Hz，2H)，8.08(s，lH)。13CNMR(丙酮-必)，100MHz:".9，15.9，39.5,61.3,66.6，81.5，116.2,129.3，131.6,157.3,173.0。將2-乙氧基-3-(4-羥基)苯基丙酸乙酯(7.9g)溶于少量DMF(N,N-二甲基甲酰胺)加入2-胺基-6-(l-千基-哌溱基)-4-氯-嗜啶(10g)和CsCO3(10.8g)，加熱至8(TC，反應(yīng)過夜，過濾CsC03，減蒸DMF,用丙酮重結(jié)晶，得到白色固體2-乙氧基-3-{4-[2-胺基-6-(1-節(jié)基哌嗪基)-4-氧代]嘧啶基}苯基丙酸乙酯，產(chǎn)率為70%。用曱醇和THF(四氫呋喃)將3-{4-[2-胺基-6-(4-節(jié)基-哌嗪-l-基)-嘧啶基_4-氧代]-苯基}-2-乙氧基-苯基丙酸乙酯(12g)溶解，加入KOH(5.6g)過飽和液，過夜，旋蒸THF與曱醇，加HCl調(diào)pH-6，有白色固體析出，過濾，少量水洗，水層用THF萃取兩次，合并有機(jī)層，旋蒸，得到白色固體，用甲醇重結(jié)晶，得到3-{4-[2-胺基-6-(4-千基-哌嗪-l-基)-嘧啶基-4-氧代]-苯基}-2-乙氧基-苯基丙酸(llg)。實(shí)施例2344-「2-胺基-6-(4-芐基-哌嗪-l-基)-嘧啶基-4-氧代1-苯基}-2-甲基-2-苯氣基丙酸(化合物2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>將2-苯氧基丙酸乙酯(15g)溶于無水THF中，-78°CT,加入二異丙基胺基鋰(26ml),攪拌半個小時，加入對節(jié)氧基苯曱醛(10g)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌過夜。室溫下加入NH4C1飽和液到無氣泡，水層用乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)相，旋蒸，過柱，PE:EA-10:1至4:1，生成為淡黃色固體3-(4-千氧基)苯基-3-羥基-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯，產(chǎn)率為50%。冰浴下，向三頸瓶中加入3-(4-節(jié)氧基)苯基-3-羥基-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯(10g)與二氯曱烷，用針筒緩慢打入BF3-Et20(3.06ml)與(C2H5)3SiH(4.08ml)，成血紅色液體，過夜，用飽和Na2CCV液中和，分層，水層用二氯曱烷萃取2次，合并有機(jī)相，旋蒸，過柱，PE:EA=30:1，得到淡黃色液體3-(4-千氧基)苯基-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯，產(chǎn)率為70%。'HNMR(300MHz,CDC13):S7.36~7.42(m,3H)，7.34",1H),7.17~7.24(m,5H)，6.98(t，1H)，6.91(d,2H)，6.83(d,2H)，5.05(s,2H)，4.22(q，1H，J=7.1)，3.26(d,1H，《/=13.7)，3.13(d，1H，J-13.7),1.40(s，3H),1.22(t,3H，^7.1)。將3-(4-節(jié)氧基)苯基-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯(5g)加入無水乙醇，加入鈀碳(0.5g)，成黑色混濁液，通入H2，反應(yīng)過夜，過濾鈀碳，旋蒸乙醇，得到白色液體3-(4-羥基)苯基-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯，產(chǎn)率為95%。1HNMR(300畫z,CDC13):51.39(q,3H)，1.40(s,3H),3.20(q,2H),4.15(m，2H),5.10(s,2H)，7.0~7.18(m,5H),7.33~7,43(m，4H)7.45~7.62(m，5H)。MS-EI附/z300(M+)。將3-(4-羥基)苯基-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯(10g)溶于少量DMF加入4-(4-千基-旅。秦-l-基)-6-氯-嗜啶-2-胺(10g)和CsC03(10.8g)，加熱至80°C，反應(yīng)過夜，過濾CsC03，減蒸DMF,丙酮重結(jié)晶，得到白色固體3-{4-[2-胺基_6_(4-芐基-哌嗪-l-基)-嘧啶基-4-氧代]-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酉旨，產(chǎn)率為70%。用甲醇和THF將3-{4-[2-胺基-6-(4-卡基-哌嗪-l-基)-嘧咬基-4-氧代]-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯(14g)溶解，加入KOH(5.6g)過飽和液，過夜，旋蒸THF與曱醇，加HCl調(diào)pH-6，有白色固體析出，過濾，少量水洗，水層用THF萃取兩次，合并有機(jī)層，旋蒸，得到白色固體，用曱醇重結(jié)晶，得到3-{4-[2-胺基-6-(4-千基-哌嗪-l-基)-嘧啶基-4-氧代]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸。1HNMR(300MHz,CD3OD):S1.40(s，3H)，3.00(d，d，4H),3.20(q，2H),3.70(d，d,4H),4.05(s，2H)，5.19(s，1H)，6.88~7.06(m.,5H),7.20~7.37(m，4H),7.46~7.55(m,5H),MS-EIm/z539(M+)。實(shí)施例3&3-{4-[2-胺基-6-(4-芐基-旅喚-l-基)-嘧咬基-4-氣代1-苯基卜2-曱基-2-苯氧基丙酸(化合物3)3-{4-[2-胺基-6-(4-千基-哌嗪-l-基)-嘧啶基-4-氧代]-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯用手性制備柱拆分得5>-3-{4-[2-胺基-6-(4-節(jié)基-哌嗪-l-基)-嘧咬基-4-氧代]-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯。ee:99%(AD-H:0.46cmI.D.x25用曱醇和丁邵將5(-3-{4-[2-胺基-6-(4-節(jié)基-哌。秦-l-基)-嘧啶基-4-氧代]-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯(lmmol)溶解，加入KOH過飽和液，過夜，旋蒸THF與甲醇，加HCl調(diào)pH-6，有白色固體析出，過濾，少量水洗，水層用THF萃取兩次，合并有機(jī)層，旋蒸，得到白色固體，用甲醇重結(jié)晶，得到&3-{4-[2-胺基-6-(4-千基-哌嗪-l-基)-嘧咬基-4-氧代]-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸。ee:99%(CfflRALCELAD-H:0.46cmI.D.x25cm)。iHNMR(300MHz，CD3OD):S1.40(s,3H),3.00(d,d，4H)，3.20(q，2H),3.70(d,d,4H),4.05(s,2H)，5.19(s,1H),6.88~7.06(m.，5H)，7.20~7.37(m，4H)，7.46~7.55(m，5H)，MS-EIw/z539(M+)。實(shí)施例4及-3-{4-「2-胺基-6-(4-芐基-哌嗪-l-基)-嘧啶基-4-氧代1-苯基卜2-曱基-2-苯氧基丙酸(化合物4)3國{4-[2-胺基-6-(4-千基-哌嗪-l-基)-嘧啶基-4-氧代]'-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯用手性制備柱拆分得^3-{4-[2-胺基-6-(4-千基-哌嗪基-l)-嘧咬基_4-氧代]-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯。ee:99%(CHIRALCELAD-H:0.46cmI,D.x25cm)。用曱醇和THF將及-3-{4-[2-胺基-6-(4-千基-哌嗪-l-基)-嘧咬基-4-氧代〗-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯(lmmol)溶解，加入KOH過飽和液，過夜，旋蒸THF與甲醇，加HCl調(diào)pHN6，有白色固體析出，過濾，少量水洗，水層用THF萃取兩次，合并有機(jī)層，旋蒸，得到白色固體，用甲醇重結(jié)晶，得到7一3_{4_[2_胺基_6_(4-芐基-哌嗪-l-基)-嘧啶基-4-氧代]-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸ee:99%(AD-H:0.46cmI.D.x25cm)。iHNMR(300MHz，CD3OD):51.40(s,3H)，3.00(d，d,4H)，3.20(q，2H),3.70(d，d,4H)，4.05(s,2H)，5.19(s,1H),6.88~7.06(m.,5H)，7,20-7.37(m，4H),7.46~7.55(m，5H)，MS-EI附/z539(M+)。實(shí)施例53-{4-{2-胺基-6-「4-(3,4-甲縮醛基)芐基1-哌嗪基-4-氣代}嘧啶基}苯基-2-曱基-2-苯氧基丙酸(化合物5)用2-胺基-6-[4-(3，4-曱縮醛基)節(jié)基]哌嗪基-4-氯嘧啶替代實(shí)施例2中的4-(4-千基-旅。秦-l-基)-6-氯-嘧啶-2-胺，按照實(shí)施例2所述制備方法制得。Mp:1卯國192。C;HNMR(300MHz，CD3OD):S1.40(s，3H),3.00(t，4H)，3.20(m，2H)，3.70(t，4H),4.05(s，2H)，5,19(s，lH),5.90(d,2H),6.88~7.06(m,5H),7.20~7.37(m,4H)，7.46~7.55(m,3H)MS-EI附/z585(M+),135(100%)。實(shí)施例63-{4-「2-胺基-6-(4-(萘基-l-亞甲基)哌嗪基-1)-嘧啶基-4-氧代1-苯基卜2-甲基-2-苯氧基丙酸(化合物6)用4-氯-6-(4-萘基-l-亞曱基-哌溱-l-基)-嘧啶-2-胺基替代實(shí)施例2中的4-(4-千基-哌溱-l-基)-6-氯-嘧。定-2-胺，按照實(shí)施例2所述制備方法制得。Mp:93-94。C;'HNMR(300MHz,CD3OD):S1.34(s,3H)，2.50(t,4H，J=5.1Hz),3.09U,1H,J=13.5Hz),3.21(d,1H，J=13.5Hz)，3.27(t，4H，J=5.1Hz)，3.93(s,2H),5.47(s,1H)，6.82(d，1H，J=8.1Hz)，6.95~7.01(m，2H),7.23~7.28(m，3H)，7.46~7.58(m，6H)，7.87~7.96(m,3H)，8.28(d，1H，J=7.5Hz).MS隱EIw々589(M+)，141(100%)。實(shí)施例73-{4-{2-胺基-6-「4-(4-氟-芐基)-哌嗪-1-基1-嘧啶基-4-氣代卩苯基}-2-曱基-2-苯氣基丙酸(化合物7)用4-氯-6-[4-(4-氟-節(jié)基)-哌溱-1-基]-嗜啶-2-胺替代實(shí)施例2中的4-(4-爺基-哌溱-l-基)-6-氯-嘧咬-2-胺，按照實(shí)施例2所述制備方法制得。Mp:107-109。C;1HNMR(300MHz,CD3OD):51.40(s，3H)，2,58(t,4H)，3.15(q,2H),3.53(t,4H),3.65(s,2H),5.15(s，lH)，6,9(t"3H),7.00(d，2H)，7,18(t，2H),7.35(d,2H)，7.60(q，4H)。MS-EIm/z:557(M"。實(shí)施例83-{4"2-胺基-6-「4-(4-三氟甲基-芐基)-哌嗪-1-基1-嘧啶基-4-氣代}-苯基卜2-甲基-2-苯氧基丙酸(化合物8)用4-氯-6-[4-(4-三氟曱基-芐基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-胺替代實(shí)施例2中的4-(4-節(jié)基-哌溱-l-基)-6-氯-嘧咬-2-胺，按照實(shí)施例2所述制備方法制得。Mp:114國115。C;1HNMR(300MHz,CD3OD):S1.38(s,3H)，2.50(t,4H,J=5.1Hz)，3.17(d,lH,J=13.5Hz),3.35(d，1H，J=13.5Hz),3,53(t，4H,J=5.1Hz),3.65(s，2H),5.25(s，lH)，6.9(m,3H),7.00(d，2H，J=8.4Hz)，7.18(t,2H,J=7.8Hz)，7.35(d，2H，J=8.4Hz)，7,58(d，2H,J=8.1Hz)，7.62(d,2H，J=8.1Hz).MS-EI附/z:607(M+),94(100%)。實(shí)施例93-{442-胺基-6-「4-(3-甲基-芐基)-哌嗪-1-基1-嘧啶基-4-氣代卜苯基}-2-曱基-2-苯氣基丙酸(化合物9)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>用4-氯-6-[4-(3-曱基-節(jié)基)-哌嗪-l-基]-嘧啶-2-胺替代實(shí)施例2中的4-(4-千基-哌溱-l-基)-6-氯-嘧啶-2-胺，按照實(shí)施例2所述制備方法制得。Mp:115-116°C;'HNMR(300MHz，CD3OD):S1.38(s，3H),2.34(s，3H)，2.50(t,4H,J=5.1Hz),3.17(d，1H，J=13.5Hz),3.35(d,1H,J=13.5Hz)，3.60(t,4H,J=5.1Hz)，3.94(s,2H),5.32(s,1H),6.9(m，4H)，7.00(d,2H，J=8.4Hz)，7.16~7.25(m，5H)，7.33(d，2H，J=8.4Hz).MS-EIm/z:553(M+),94(100%)。實(shí)施例103"4-{2-胺基-6-「4-(3-三氟曱基-芐基)-哌嗪-1-基1-嘧啶基-4-氡代V苯基i-2-甲基-2-苯氧基丙酸(化合物10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>用4-氯-6-[4-(3-三氟曱基-節(jié)基)-哌。秦-1-基]-嘧啶-2-胺替代實(shí)施例2中的4-(4-節(jié)基-哌噪-l-基)-6-氯-嘧啶-2-胺，按照實(shí)施例2所述制備方法制得。Mp:97國98。C;'HNMR(300MHz,CD3OD):S1.38(s，3H)，2.53",4H,J=5.1Hz)，3,17(d，lH，J=13.5Hz),3.35(d,1H,J=13.5Hz),3.53(t，4H，J=5.1Hz)，3.70(s,2H),5.25(s，lH),6.9(m,3H)，7.00(d，2H,J=8.4Hz),7.18(t，2H，J=7.8Hz)，7.35(d,2H，J=8.4Hz)，7,55~7.69(m,4H).MS-EIw/z:607(M""),94(100%)。實(shí)施例113-{4"2-胺基-6-「4-(3-氯-芐基)-哌嗪-1-基1-嘧啶基-4-氧代卜苯基}_2-曱基-2-苯氣基丙酸(化合物11)用4-氯-6-[4-(3-氯-節(jié)基)-哌"秦-1-基]-嗜。定-2-胺替代實(shí)施例2中的4-(4-節(jié)基-哌嗪-l-基)-6-氯-嘧啶-2-胺，按照實(shí)施例2所述制備方法制得。Mp:87-89。C;'HNMR(300應(yīng)z,d6-DMSO):S1.30(s，3H),2.50(t,4H,J=5.1Hz)，3.13(d,1H,J=13.5Hz),3.22(d，1H，J=13.5Hz),3.18(q，2H，J=13.5Hz)，3.63(t，4H,J=5.1Hz),4.41(s，2H)，5.46(s，lH),6.83(d,2H，J=8.1Hz),6.90(t，1H,J=7.5Hz)，6.96(d,2H，J=8.4Hz),7.19~7.38(m,8H).MS-EIm々574(M+)，94(100%)。實(shí)施例123"4-{2-胺基-6-[4-(3-氟-芐基)-旅喚-1-基1-嘧啶基-4-氧代卜苯基卜2-甲基-2-苯氣基丙酸(化合物12)用4-氯-6-[4-(3-氟-節(jié)基)-哌溱-1-基]-嘧啶-2-胺替代實(shí)施例2中的4-(4-千基-哌嗪-l-基)-6-氯-嘧咬-2-胺，按照實(shí)施例2所述制備方法制得。Mp:113-115。C;1HNMR(300MHz，CD3OD):51.40(s,3H),2.58(t,4H),3.15(q,2H),3.53(t，4H),3.65(s,2H),5.15(s,1H)，6.92(t,3H),7.00(d,2H)，7.18(t，2H),7,35(d,2H)，7.60(m，4H).MS國EIm々557(Nf),94(100%)。實(shí)施例133-{4"2-胺基-6-「4-(4-氯-芐基)-哌嗪-1-基1-嘧啶基-4-氣代卜苯基}-2-甲基-2-苯氣基丙酸(化合物13)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>用4-氯-6-[4-(4-氯-千基)-哌溱-1-基]-嘧啶-2-胺替代實(shí)施例2中的4-(4-節(jié)基-哌嗪-l-基)-6-氯-嘧啶-2-胺，按照實(shí)施例2所述制備方法制得。Mp:103垂105。C;'HNMR(柳畫z，CD3OD):S1.40(s,3H)，2.95(t,4H,J=5.1Hz),3,20(d,1H,J=13.5Hz)，3.38U，1H,J=13.5Hz)，3.70(t,4H,J=5.1Hz),4.05(s，2H)，5.38(s，lH)，6.82(m，lH)，6.93(m，2H),7.03(m，2H)，7.18(m，2H),7.27~7.38(m,6H).MS-EI附/z:574(]VT),94(100%)。實(shí)施例143-{4-{2-胺基-6-1"4-(4-叔丁基-芐基)-哌嗪-l-基l-嘧啶基-4-氯代}-苯基卜2-曱基-2-苯氣基丙酸(化合物14)用4-氯-6-[4-(4-叔丁基-節(jié)基)-哌。秦-1-基]-嘧啶-2-胺替代實(shí)施例2中的4-(4-節(jié)基-哌。秦-l-基)-6-氯-嘧啶-2-胺，按照實(shí)施例2所述制備方法制得。Mp:96-97。C;'HNMR(300MHz，d6-DMSO):S1.26(s,9H),1.33(s，3H),2.36(t,4H,J=5.1Hz)，3.18(m,2H),3.26(s,2H)，3.44(t，4H，J-5.1Hz)，5.45(s，lH)，6.83(d,2H，J=8.4Hz),6.93~6.99(m，3H),7.21(m，5H),7.35(m,3H).MS-EI附/z:595(M+),94(100%),147(100%)。實(shí)施例153-{442-胺基-6-[4-(4-溴-芐基)-哌嗪-1-基1-嘧啶基-4-氣代"苯基卜2-曱基-2-苯氧基丙酸(化合物15)用4-氯-6-[4-(4-溴-爺基)-哌溱-1-基]-嘧啶-2-胺替代實(shí)施例2中的4-(4-芐基-哌嗪-l-基)-6-氯-嘧吱-2-胺，按照實(shí)施例2所述制備方法制得。Mp:112-114°C;'HNMR(300MHz，CD3OD):51.40(s，3H)，2.84(t,4H,J=5.1Hz),3.17(d，1H，J=13.5Hz),3.35(d，1H,J=13.5Hz),3.63(t,4H,J=5.1Hz),3.91(s,2H)，5,38(s，lH),6.卯(m，3H)，7.01(d，2H，J=8.7，2H，J=8.7Hz),7.58(d,2H,J=8.7Hz)，7.62(d，2H，J=8.7Hz).MS國EIw/z:618(M+)，94(100%)。實(shí)施例16344"2-胺基-6-「4-(3-溴-辛基)-哌嗪-1-基1-嘧啶基-4-氣代}-苯基^2-曱基-2-苯氧基丙酸(化合物16)用4-氯-6-[4-(3-溴-千基)-哌。秦-1-基]-嗜啶-2-胺替代實(shí)施例2中的4-(4-節(jié)基-哌溱-l-基)-6-氯-嘧啶-2-胺，按照實(shí)施例2所述制備方法制得。Mp:119曙120。C;iHNMR(300MHz，d6-DMSO):51.40(s，3H),3.25(q,2H，J=13.5Hz)，3.53(t,4H，J=5.1Hz)，3.63(t，4H,J=5.1Hz),5.52(s，lH)，6.69(t，1H,J=6.6Hz)，6.80(d，1H，J=9.0Hz)，6.90(d,2H，J=7.1Hz)，6-96(d,1H,J=6.6Hz),7.04(d,1H,J=7.5Hz)，7.23(t,2H,J=7.5Hz),7,36U，2H，J=7.5Hz),7.57",1H,J=8.4Hz),8.07(m，1H)MS-EIm/z:618(M+),94(100%)。實(shí)施例173-{4-{2-胺基-6-「4-(3-苯氧基-芐基)-咪漆-l-基l-嘧啶基-4-氧代}-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸(化合物17)用4-氯-6-[4-(3-苯氧基-千基)-哌。桊-1-基]-嘧啶-2-胺替代實(shí)施例2中的4-(4-千基,底溱-l-基)-6-氯-嘧咬-2-胺，按照實(shí)施例2所述制備方法制得。實(shí)施例183-{4-{2-胺基-6-[4-(3-氰基-芐基)-旅，秦-1-基1-嘧咬基-4-氣代}-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸(化合物18)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>用4-氯-6-[4-(3-氰基-苯基)-哌嗪-l-基]-嘧啶-2-胺替代實(shí)施例2中的4-(4-芐基-旅喚-l-基)-6-氯-嘧咬-2-胺，按照實(shí)施例2所述制備方法制得。Mp:171-172。C;'HNMR(300MHz,d6-DMSO):S1.31(s,3H)，2.90",4H,J=5.1Hz),3.30(m,2H),3.55(t，4H，J=5.1Hz)，3.60(s,2H)，5.52(s，1H)，6.84~6.97(m，7H)，7.17~7.23(m,6H)。實(shí)施例193-H-[6-(4-芐基-哌嗪-l-基l-嘧啶基-4-氧代卜苯基"2-甲基-2-苯氧基丙酸(化合物19)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>用4-氯-6-(l-節(jié)基)旅"秦-嘧啶替代實(shí)施例2中的4-(4-千基-哌。秦-l-基)-6-氯-嘧啶-2-胺，按照實(shí)施例2所述制備方法制得。Mp:107畫109。C;'HNMR(300MHz，CD3OD):S1.38(s，3H)，2.71(t，4H，J=5.1Hz)，3.17(d，1H,J=13.5Hz),3.35(d，1H，J=13.5Hz)，3.64(t，4H，J=5.1Hz)，3.78(s，2H),5.99(s，1H)，6.80~6.91(m,3H)，7.01(d,2H，J=8.7Hz),7.18(d,2H,J=7.5Hz),7.34-7.37(m,7H),8.15(s，lH).MS-EI附/z:524(M""),159(100%)。實(shí)施例20344-「2-胺基-6-(4-芐基-哌嗪-l-基)-嘧啶基-4-氣代1-苯基卜2-曱基-2-聯(lián)苯氧基丙酸(化合物20)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>用2-聯(lián)苯氧基丙酸乙酯替代實(shí)施例2中的2-苯氧基丙酸乙S旨，按照實(shí)施例2所述制備方法制得。'HNMR(300MHz，CD3OD):S1.38(s，3H)，2.47(t，4H,J=5.7Hz)，3.15(d，1H,J=13.2Hz),3.40(d，1H，J=13.2Hz)，3.50(t，4H，J=5.7Hz)，3,57(s,2H),5.25(s，1H)，6,97~7.12(d,d，4H,J=5,7,3.0Hz)，7.22~7.39(m,10H)，7.45(d,2H，J=15.0Hz)，7.32(d，2H,J-6.3Hz).MS-EIm/z:615(M+),170(100%)。實(shí)施例213"4-[2-胺基-6-(4-芐基-哌嗪-l-基)-嘧啶基-4-氣代1-苯基卜2-甲基_2-(4-曱氣基)苯氧基丙酸(化合物21)用2-對甲氧苯氧基丙酸乙酯苯酚替代實(shí)施例2中的2-苯氧基丙酸乙酯，按照實(shí)施例2所述制備方法制得。'HNMR(300MHz,CD3OD):M.30(s,3H)，2.51(t，4H,J=5.1Hz),3.15(d，1H，J=13.5Hz)，3.40(d,1H,J=13.5Hz),3.50(t，4H，J=5.1Hz),3.60(s，2H),3.70(s，3H),6.74(d，2H,J=9,3Hz),6.87(d,2H，J=9.3Hz)，6.99(s，2H，J=8.4Hz)，7.29~7.37(m，8H).MS-EI附/z:569(]VT)，124(100%)。實(shí)施例223-{4-『2-胺基-6-(4-芐基-哌嗪-l-基)-嘧啶基-4-氧代1-苯基卜2-甲基-2-(4-曱基)苯氧基丙酸(化合物22)用2-對甲苯氧基丙酸乙酯對曱基苯酚替代實(shí)施例2中的2-苯氧基丙酸乙酯，按照實(shí)施例2所述制備方法制得。'HNMR(300MHz,CD3OD):S1.33(s,3H),2.23(s,3H),2.71(t,4H,J=5.1Hz),3.15(d,1H,J=13.5Hz),3.40(d,1H,J=13.5Hz),3.56(t,4H,J=5.1Hz),3.80(s,2H),3.70(s，3H)，5.29(s，lH),6,74(d,2H，J=9.3Hz),6.87(d,2H,J=9.3Hz)，6.99(s,2H，J=8.4Hz),7.29~7.37(m,8H).MS-EIm/z:553(M")，107(100%).實(shí)施例233-{4-[2-胺基-6-(4-芐基-哌，秦-l-基)-嘧啶基-4-氣代1-苯基卜2-甲基-2-(4-三氟曱基)苯氧基丙酸(化合物23)用2-對三氟曱基苯氧基丙酸乙酯替代實(shí)施例2中的2-苯氧基丙酸乙酯，按照實(shí)施例2所述制備方法制得。'HNMR(300薩z，CD3OD):M.47(s，3H),2.64(t，4H,J=5.1Hz),3.15(d,1H,J=13.5Hz)，3.55(d，1H,J=13.5Hz)，3,50(t，4H，J=5.1Hz)，3.60(s,2H)，3,70(s，3H)，5.31(s,1H),6.93(d,2H，J=8.4Hz),7.03(d,2H,J=8.7Hz)，7.29~7.37(m,8H)，7.47(d,2H，J=8.4Hz)MS誦EI附/z:607(1VT)，161(100%)。實(shí)施例243"446-(4-芐基-哌嗪-l-基)-2-苯基-嘧啶基-4-氣代1-苯基卜2-曱基-2-苯氧基丙酸(化合物24)用4-(4-節(jié)基-哌嗪-l-基)-6-氯-2-苯基-嘧啶替代實(shí)施例2中的4-(4-千基-哌溱-l-基)-6-氯-嘧，定-2-胺，按照實(shí)施例2所述制備方法制得。實(shí)施例253-{4-r6-(4-芐基-哌嗪-l-基)-2-甲基-嘧啶基-4-氧代1-苯基卜2-曱基-2-苯氣基丙酸(化合物25)用4-(4-千基-哌嗪-l-基)-6-氯-2-甲基-嘧啶替代實(shí)施例2中的4-(4-節(jié)基-哌嗪-l-基)-6-氯-嘧咬-2-胺，按照實(shí)施例2所述制備方法制得。實(shí)施例263-{446-(4-芐基-旅喚-l-基)-2-乙基-嘧啶基-4-氣代1-苯基"2-甲基-2-苯氣基丙酸(化合物26)用4-(4-爺基-哌嗪-l-基)-6-氯-2-乙基-嘧啶替代實(shí)施例2中的4-(4-節(jié)基-哌"秦-l-基)-6-氯-嘧咬-2-胺，按照實(shí)施例2所述制備方法制得。實(shí)施例273-〖4"2-胺基-6-f4-(4-硝基-芐基)-哌嗪-1-基卜嗜咬基-4-氣代}-苯基卜2-曱基-2-苯氧基丙酸(化合物27)(請貴方依照原實(shí)施例36核對下述的制備方法)按照實(shí)施例2所述制備方法制得3-[4-(2-胺基-6-哌溱-l-基-嘧咬基-4-氧代)-苯基]-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯。將3-[4-(2-胺基-6-哌噪-l-基-嘧咬基-4-氧代)-苯基]-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯(lmmol)溶于干燥的二氯甲烷(20ml)，加入對硝基苯曱醛(1.1mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌半個小時，室溫下加入三醋酸硼氫化鈉(1.3mmo1)，攪拌過夜，反應(yīng)畢，往反應(yīng)液加入水(10mL)，萃取，水層用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，旋蒸，過柱純化，得固體。用曱醇和THF將上述固體，即3-{4-{2-胺基-6-[4-(4-硝基-千基)-哌。秦-1-基]-嘧咬基-4-氧代}-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯(14g)溶解，加入KOH(5.6g)過飽和液，過夜，旋蒸THF與曱醇，加HCl調(diào)pH-6，有白色固體析出，過濾，少量水洗，水層用THF萃取兩次，合并有機(jī)層，旋蒸，得到白色固體，用甲醇重結(jié)晶，3-{4-{2-胺基-6-[4-(4-硝基-爺基)-哌"秦-1-基]-嗜啶基-4-氧代}-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸。Mp:160-162。C;'HNMR(300MHz，d6-DMSO):S1,36(s,3H)，2.39(t,4H,J=5.1Hz),3.13(d,1H，J=13.5Hz),3.39(d，1H,J=13.5Hz)，3.56"，4H，J=5.1Hz)，3.62(s，2H)，5.46(s,1H)，6.77(d，2H，J=7.8Hz)，6.99(d,2H,J=7.8Hz)，6.78"，2H,J=8.4Hz),7.20~7.28(m，5H),7.60(d,2H，J=8,4Hz),8.18(d,2H，J=8.4Hz).MS-EIm々584(M+)。實(shí)施例283-{4"2-胺基-644-(2-碘-芐基),底漆-l-基l-嘧啶基-4-氧代V苯基V2-甲基-2-苯氧基丙酸(化合物28)用鄰碘笨曱醛替代實(shí)施例27中對硝基笨甲醛的，按照實(shí)施例27所述制備方法制得。實(shí)施例293-M42-胺基-6-「4-(2-曱氣基-芐基)-哌嗪-l-基l-嘧咬基-4-氣代卜笨基V2-曱基-2-笨氣基丙酸(化合物29)用鄰曱氧基苯甲醛替代實(shí)施例27中對硝基苯曱醛的，按照實(shí)施例27所述制備方法制得。實(shí)施例303"4-『6-(4-芐基-哌"秦-l-基)-2-苯氧基-嘧咬基-4-氧代1-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸(化合物30)將苯酚(0.94g,lOmmol)和氬氧化鈉(0.44g，llmmol)溶于水(20ml),冰浴下，加入溶于丙酮(20ml)的2,4，6-三氯嗜啶(1.83g，lOmmol),室溫攪拌過夜，過濾白色固體，殘留物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，旋蒸，過柱純化，得產(chǎn)物2-苯氧基-4,6-二氯嘧啶，產(chǎn)率為43%。將2-苯氧基-4,6-二氯嘧啶(lmmol)溶于少量DMF，加入節(jié)基哌嗪(1mmol)和CsC03(l.lmmol),加熱至80°C，反應(yīng)過夜，過濾CsC03，減蒸DMF,丙酮重結(jié)晶，得到白色固體，即6-爺基-2-苯氧基-4-二氯嗜啶。'HNMR(300MHz,CDC13):52.48(t,4H，J=8.1Hz),3.53~3.58(m,6H)，5.67(s,1H),7.10~7.39(m，10H)。將6-千基-2-苯氧基-4-二氯嘧啶(lmmol)溶于少量DMF，加入3-(4-羥基)苯基-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯(1mmol)和CsC03(l.lmmol),加熱至80°C,反應(yīng)過夜，過濾CsC03，減蒸DMF，丙酮重結(jié)晶，得到白色固體，3-{4-[6-(4-千基-哌嗪-l-基)-2-苯氧基-嘧啶基-4-氧代]-苯基卜2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯。'HNMR(300MHz，d6-DMSO):S1.10(t,3H,J=7.2Hz),1,33(s,3H)，2.23(t,4H,J=5.1Hz)，3.13(d，1H,J=13.8Hz),3.39(d,1H，J=13.8Hz)，3,17(q，2H，J=13.5Hz)，3.40",4H，J=5.1Hz),3.42(s，2H)，4.10(q，2H,J=7.2Hz),5.36(s，lH)，6.73(d,2H，J=7.8Hz)，6.92(m,1H)，7.07(d，2H),7.14(d,2H，J=7.8Hz),7.18~7.30(m,9H),7.39(t，3H,J=7.8Hz)。用曱醇和THF將3-{4-[6-(4-芐基-哌嗪-l-基)-2-苯氧基-嘧咬基-4-氧代]-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯(14g)溶解，加入KOH(5.6g)過飽和液，過夜，旋蒸THF與甲醇，加HCl調(diào)pH-6，有白色固體析出，過濾，少量水洗，水層用THF萃取兩次，合并有機(jī)層，旋蒸，得到白色固體，用曱醇重結(jié)晶，3一{4-[6-(4-節(jié)基-哌嗪-l-基)-2-苯氧基-嘧啶基-4-氧代]-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸。Mp:126-128。C;!HNMR(300MHz，CD3OD):51.35(s，3H)，2.94"，4H，J=5.1Hz),3.20(d，1H，J=13,5Hz),3.35(d,1H，J=13.5Hz)，3.67(t,4H，J=5.1Hz)，4.01(s,2H)，5.54(s，lH),6.87(d，2H,J=8.7Hz)，6.94(t，1H,J=7.2Hz)，7.01(d，2H,J=7.2Hz),7.11(d，2H,J=8.1Hz)，7.21(t,3H，J=7.5Hz),7.31~7.38(m,4H),7.40(s，5H).MS-EI附々616(M+)。實(shí)施例313-〖4-f6-(4-芐基-哌嗪-l-基)-2-甲氣基-嘧"定基-4-氧代1-苯基卩2-甲基-2-苯氧基丙酸(化合物31)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>用曱醇替代實(shí)施例30中的苯酚，按照實(shí)施例30所述制備方法制得。實(shí)施例323-{4-[6-(4-芐基-p底"秦-l-基)-2-乙氣基-嘧咬基-4-氣代1-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸(化合物32)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>用乙醇替代實(shí)施例30中的苯酚，按照實(shí)施例30所述制備方法制得。實(shí)施例3334442-芐胺基-6-(4-芐基-哌嗪-l-基)-嘧咬基-4-氣代卜笨基"2-曱基-2-苯氣基丙酸(化合物33)將節(jié)胺(0.53g,0.54ml,5mmo1)和三乙胺(0,50g,0.69ml,5mmo1)溶于四氫呋喃(20ml),水鹽浴下，加入溶于四氫呋喃(20ml)的2,4,6-三氯嘧啶(1.83g,lOmmol)，室溫攪拌幾個小時，過濾白色固體，過柱純化，得產(chǎn)物2-千胺基-4,6-二氯嘧啶，產(chǎn)率為30%。1HNMR(300MHz,CDC13):S4.63(d,2H，J=5.7Hz)，6.64(s，1H)，7.27~7.39(m,5H)。將2-爺胺基-4，6-二氯嘧啶(lmmol)溶于少量DMF，加入3-(4-羥基)苯基-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酉旨(1mmol)和CsC03(1.lmmol)，加熱至80。C,反應(yīng)過夜，過濾CsC03，減蒸DMF,丙酮重結(jié)晶，得到白色固體，3-{4-[2-爺胺基-4-氧代-6-氯]嘧啶基}苯基-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯。將3-{4-[2-千胺基-4-氧代-6-氯]嘧啶基}苯基-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯(lmmol)溶于少量DMF,加入千基旅，秦(1mmol)和CsC03(1.1mmol)，加熱至80。C,反應(yīng)過夜，過濾CsC03,減蒸DMF，丙酮重結(jié)晶，得到白色固體，3-{4-[2-千胺基-6-(4-千基-，嗪-l-基)-嘧啶基-4-氧代}-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯。'HNMR(300MHz,CD3OD):Sl,36(s，3H)，2.73(t，4H，J=4.8Hz)，3.17(d，lH，J=13.5Hz),3.35(d,1H,J=13.5Hz),3.36~3.50(m，6H)，4.41(s，2H),5.24(s，1H)，6.88~7.04(m，5H)，7.16-7.32(m，9H)，7.38-7.41(m，5H)。用曱醇和THF將3-{4-[2-千胺基-6-(4-節(jié)基-哌嗪-l-基)-嘧咬基-4-氧代}-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸乙酯(lmmol)溶解，加入KOH過飽和液，過夜，旋蒸THF與甲醇，加HCl調(diào)pH-6，有白色固體析出，過濾，少量水洗，水層用THF萃取兩次，合并有機(jī)層，旋蒸，得到白色固體，用曱醇重結(jié)晶，3-{4-[2-千胺基-6-U-千基-旅"秦-l-基)-嘧啶基-4-氧代}-苯基}-2-曱基-2-苯氧基丙酸。Mp:104誦106。C;'HNMR(300MHz，CD3OD):S1.36(s，3H)，2.73(t，4H,J=4.8Hz),3.17U，1H,J=13.5Hz)，3.35(d，1H,J=13.5Hz),3.36~3.50(m，6H)，4.41(s,2H)，5.24(s，1H),6.88~7.04(m,5H)，7.16~7.32(m，9H)，7.38-7.41(m,5H).MS-EIm/z:629()，94(100%)。實(shí)施例343-{446-(4-芐基-。底。秦-l-基)-2-曱胺基-嘧咬基-4-氡代卜苯基V2-甲基-2-苯氧基丙酸(化合物34)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>用曱胺鹽酸鹽替代實(shí)施例33中的節(jié)胺，按照實(shí)施例33所述制備方法制得。實(shí)施例353-"-「6-(4-芐基-哌嗪-l-基)-2-二曱胺基-嘧啶基-4-氧代卜苯基"2-甲基-2-苯氧基丙酸(化合物35)用二甲胺鹽酸鹽替代實(shí)施例33中的卡胺，按照實(shí)施例33所述制備方法制Mp:136-138。C;'HNMR(300顧z,CD3OD):S1.37(s,3H),2.82(t,4H,J=5.7Hz),3,00(s，6H),3.19(d，1H，J=13.5Hz)，3.32(d，1H,J=13.5Hz)，3.61(t,4H,J=5.7Hz),3.93(s,2H),5.11(s,1H),6.87~6.92(m,3H),7.01(d,2H,J=8.1Hz),7.20(t，2H，J=8.1Hz),7.31(d,2H，J=8.7Hz)，7.37~7.43(m，5H).MS-EI附/z:567(1VT)，，107(100%)。實(shí)施例36(4-芐基-哌，秦-l-基)-2-乙胺基-嘧啶基-4-氧代卜苯基V2-曱基-2-苯氧基丙酸(化合物36)用乙胺鹽酸鹽替代實(shí)施例33中的卡胺,按照實(shí)施例33所述制備方法制得。Mp:106-107°C;'HNMR(300MHz,CD3OD):51.09(t，3H,J=7.2Hz),1.40(s,3H),3.00(t，4H,J=5.7Hz),3.13(d，1H,J=13.5Hz)，3.30~3.35(m,3H)，3.72(t,4H,J=5.7Hz),4.01(s,1H)，5.18(s，1H),6.82~6.96(m，3H)，7.02(d,2H,J=8.7Hz),7.21(t,2H,J=8.7Hz)，7.31(d，2H，J=8.4Hz)，7.18-7.23(m,5H).MS曙EIw/z:567(M""),107(100%)。實(shí)施例373-"-「6-(4-芐基-哌嗪-l-基)-2-二乙胺基-嘧啶基-4-氧代卜苯基}-2-甲基-2-苯氣基丙酸(化合物37)O用二乙胺鹽酸鹽替代實(shí)施例33中的節(jié)胺，按照實(shí)施例33所述制備方法制3曰付。Mp:120-121。C;'HNMR(300MHz,CD3OD):S1.03(t，6H，J=7.2Hz)，1.35(s，3H),2.82(t,4H，J-5.7Hz)，3.17(d,1H,J=13.5Hz),3.32(d，1H，J=13.5Hz)，3.42(d，4H,J=7.2Hz)，3.61(t，4H,J=5,7Hz)，3.88(s,2H),5.13(s，1H)，6.88-6.94(m,3H),6.96(d，2H,J=8.4Hz)，7.19(t,2H，J=8.1Hz)，7.30(d,2H，J=8.7Hz),7.36~7.41(m,5H)MS-EIm/z:595(]VT),94(歸％)。實(shí)施例38(4-芐基-咮噢-l-基)-2-哌啶基-嘧啶基-4-氣代卜苯基卜2-曱基-2-苯氣基丙酸(化合物38)o用哌啶替代實(shí)施例33中的卡胺，按照實(shí)施例33所述制備方法制得。Mp:125-126。C;'HNMR(300固z，CD3OD):51.32(s,3H)，1.47(m，4H)，1.61(m，2H),2.60(t，4HJ=5.7Hz)，3.15(d,1H,J=13.5Hz)，3.33(d,1H，J=13.5Hz),3.54(m,4H),3.59(m，4H),3.70(s，2H),5.U(s,1H)，6.88~6.91(m,3H),6.98(d，2H，J=7.8Hz),7.17(t，2H,J=7.5Hz)，7,31(d,2H，J=8.4Hz)，7.35~7.48(m,5H).MS-EIm/z:607(M+),94(100%)。實(shí)施例393-{4-「6-(4-芐基-哌嗪-l-基)-2-嗎啉基-嘧咬基-4-氣代卜苯基卜2-甲基-2-苯氣基丙酸(化合物39)'用嗎啉替代實(shí)施例33中的爺胺，按照實(shí)施例33所述制備方法制得。Mp:127國129。C;'HNMR(300固z,CD3OD):51.38(s，3H)，2.78(t,4H,J=5.7Hz),3.15(d,1H,J=13.8Hz),3.33(d，1H,J=13.8Hz),3.52~3.60(m，12H)，3.89(s，2H)，5.29(s,1H),6.82~6.96(m，3H)，7.06(d，2H,J=8.7Hz),7.20(t，2H，J=8.7Hz),7.31(d，2H,J=8.4Hz),7,18~7.23(m，5H)MS陽EIw/z:609(M+),94(100%)。實(shí)施例403"4-「6-(4-芐基-哌嗪-l-基)-2-吡咯烷基-嗜咬基-4-氯代1-苯基卜2-甲基-2-苯氣基丙酸(化合物40)o用吡咯烷替代實(shí)施例33中的節(jié)胺，按照實(shí)施例33所述制備方法制得。Mp:126-127°C;iHNMR(300MHz，CD3OD):51.40(s,3H)，1.91(m,4H),2.78(m，4H),3.15(d，1H,J=13.5Hz),3.33(d,1H，J=13.5Hz)，3.41(m,4H)，3.62(m,4H),3.87(s,2H)，5.09(s，1H)，6.87~6,93(m，3H),7.02(d,2H,J=8.4Hz)，7.18(t，2H,J=8.4Hz),7.32(d,2H,J=8.4Hz),7.37~7.41(m,5H).MS-EI附々593(JVT)，94(100%)。實(shí)施例41344-「6-(4-芐基-哌嗪-l-基)-2-苯胺基-嗜咬基-4-氣代1-苯基}-2-曱基-2-苯氣基丙酸(化合物41)用苯胺替代實(shí)施例33中千胺，按照實(shí)施例33所述制備方法制得。實(shí)施例42過氧化物酶體增殖活化受體Y(PPAR-Y)轉(zhuǎn)錄激活實(shí)驗(yàn)采用報告基因的方法，利用核受體活化后能激活它下游基因轉(zhuǎn)錄的原理設(shè)計(jì)了一種活細(xì)胞內(nèi)篩選核受體激活劑的篩選模型。構(gòu)建了一個報告基因質(zhì)粒，將核受體的DNA結(jié)合序列(NRE)插到熒光素酶基因的上游，使熒光素酶基因的表達(dá)受到核受體的調(diào)控。將該報告基因質(zhì)粒與核受體同時轉(zhuǎn)入一種細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)細(xì)胞培養(yǎng)基中存在核受體激活劑的時候，核受體將被激活，激活后的受體能誘導(dǎo)熒光素酶基因的表達(dá)，而熒光素酶的產(chǎn)量可通過其發(fā)光底物;險測到。這樣，通過觀察發(fā)光的強(qiáng)度可以得知化合物對核受體的激活強(qiáng)度。為了校正轉(zhuǎn)染效率、細(xì)胞接種數(shù)量及化合物毒性等因素造成的試驗(yàn)誤差，還同時共轉(zhuǎn)染了GFP質(zhì)粒作為內(nèi)參，在實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析時所有試驗(yàn)孔的發(fā)光值都用GFP值進(jìn)行了校正。試驗(yàn)結(jié)果用相對激活倍數(shù)表示，溶劑對照的值為1，值越大激活能力越高。結(jié)果顯示在表1中，這些結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物對于人PPAR-y有較強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄激活作用。其中半數(shù)有效濃度(EC5o)是衡量化合物藥理作用的重要指標(biāo)之一。本次模型篩選中，觀察了樣品在6種不同濃度條件下對受體的激活情況，能較全面地反應(yīng)化合物的藥理特性，并且根據(jù)下面公式進(jìn)行迭代計(jì)算擬合出化合物作用的濃度效應(yīng)曲線及計(jì)算出相應(yīng)的EC5o:c+g岸"》表l樣品在6種不同濃度條件下的半數(shù)有效濃度(EC50)<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>45.75223.8056.46232.2463.39301.6294.1733631104.27352.95115.13366.03126.46377.08146.03384.68155.89393.98166.31403.80194.68實(shí)施例433T3-L1細(xì)胞分化^t型評價化合物是否具有胰島素增敏作用3T3-Ll細(xì)胞接種于24孔板中，密度為5xl0Vml/孔，72h后加入含5。/oNBS、1.0昭/ml胰島素、I.OiliMDEX和0.5mMIBMX的DMEM培養(yǎng)液，同時加入0.1和lmM待測化合物母液，使培養(yǎng)液中終濃度為0.1和1jiM，每次試驗(yàn)均同時設(shè)置空白對照(0.1%DMSO)和陽性對照(0.01、O.l和lfiM羅格列酮)。48h后，換入含不同濃度待測化合物5%NBS、1.0|ig/ml胰島素的DMEM培養(yǎng)液，此后，每48h換液一次，5天后收集細(xì)胞，測定細(xì)胞內(nèi)甘油三酯和蛋白質(zhì)的含量。結(jié)果見表2。表2經(jīng)不同濃度的藥物作用后3T3-L1細(xì)胞內(nèi)甘油三酯/蛋白質(zhì)比空白對照組增加的百分?jǐn)?shù)(mean±SE)組別藥物濃度(|imol/L)0.010.030.10.31.0羅格列酮2.09±0.2710.71±1.0820.65±0.7630.2肚0.7431.19±1.64化合物104.57±2.756.63±2.2411.79±0.0224.12±1.1722.94±1.36化合物212.28±5.38-0.87±5.152.55±0.3517.22±0.4424.45±2.72化合物221.91±0.763.84±0.9912.79±3,2020.73±5.5924.28±0.60化合物230.99±1.925.35±3.6815.66±4.2618.63±4.0223.17±1.22目前，國外多采用3T3-L1細(xì)胞系作為篩選模型,以細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的生成量為分化指標(biāo)，從而在體外初步評價其是否具有胰島素增敏作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，化合物10,21,22,23具有類似羅格列酮的促3T3-L1細(xì)胞分化作用。實(shí)施例44對KK小鼠空腹血糖的影響KK小鼠飼養(yǎng)于屏障系統(tǒng)小鼠實(shí)驗(yàn)飼養(yǎng)室(溫度22土rC,濕度50-70%，光照150-200Lx,12小時明暗交替，噪音《0dB,使用許可證SYXK(浙)2003-0003)。雌雄各半，試驗(yàn)前，篩選血糖穩(wěn)定的的KK小鼠30只，按血糖值隨機(jī)分為空白對照組、化合物2組和陽性對照藥組，每組10只，每日灌胃給藥給予20mg/kg化合物2連續(xù)6周，測定化合物2對KK小鼠作用后的空腹血糖，并與陽性藥—10mg/kg羅格列酮進(jìn)行比較。結(jié)果見表3。結(jié)果表明化合物2組KK小鼠在連續(xù)給藥3周后空腹血糖明顯下降。表3化合物2對KK小鼠空腹血糖作用<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>實(shí)施例45對KK小鼠隨機(jī)血糖的作用KK小鼠飼養(yǎng)于屏障系統(tǒng)小鼠實(shí)驗(yàn)飼養(yǎng)室(溫度22士rC，濕度50-70%,光照150-200Lx,12小時明暗交替，噪音〈50dB,使用許可證SYXK(浙)2003-0003)。雌雄各半，試驗(yàn)前，篩選血糖穩(wěn)定的的KK小鼠30只，按血糖值隨機(jī)分為空白對照組、化合物2組和陽性對照藥組，每組10只，每日灌胃給藥給予20mg/kg化合物2連續(xù)6周，測定化合物2對KK小鼠作用后的隨機(jī)血糖，并與陽性藥一10mg/kg羅格列酮進(jìn)行比較。結(jié)果見表4。結(jié)果表明KK小鼠給予化合物2后，KK小鼠的隨機(jī)血糖逐漸下降，在不同時期出現(xiàn)顯著性下降。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>與空白對照組比*P<0.05;**P<0.01。在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。權(quán)利要求1、式(I)所示嘧啶取代苯丙酸化合物、其對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽或它們的混合物在制備預(yù)防和/或治療糖尿病藥物中的用途，其中R1為氫或者C1-C6的直鏈或支鏈的烴基；R2為氫、C1-C6的直鏈或支鏈的烴基、C1-C8烷氧基、巰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基或者取代或未取代的苯氧基，其中所述的取代基選自鹵素、C1-C4鹵代烷基、氨基、巰基、羥基、三氟甲基和三氟甲氧基；R3為氫、C1-C8的直鏈或支鏈的烷基、聯(lián)苯基或者取代或未取代的苯基，其中所述的取代基選自鹵素、C1-C4鹵代烷基、C1-C4的直鏈或支鏈的烷基、C1-C8烷氧基、氨基、巰基、氰基、羥基、三氟甲基和三氟甲氧基；R4為氫、C1-C8的直鏈或支鏈的烴基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氨基、巰基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基或三氟甲氧基；R5為氫、苯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、巰基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的含一個至兩個氧或者氮的C3-C6雜環(huán)烷基、取代或未取代的苯氧基，其中取代的胺基中所述的取代基選自一取代或二取代的C1-C8的直鏈或支鏈的烴基、C3-C7環(huán)烴基、苯基、芐基和C1-C4?；〈暮粋€至兩個氧或者氮的C3-C6雜環(huán)烷基中所述的取代基選自鹵素、C1-C4鹵代烷基、氨基、巰基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基和三氟甲氧基，取代的苯氧基中所述的取代基選自鹵素、C1-C4鹵代烷基、氨基、巰基、羥基、三氟甲基和三氟甲氧基；R6為氫、C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、硝基、巰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6的直鏈或支鏈的烴基、苯基、芳烷基、硫脲基或者取代或未取代的胺基，其中所述的取代基選自一取代或二取代的C1-C6的直鏈或支鏈的烴基、C3-C7環(huán)烴基、苯基、芳烷基、對氨基苯磺酰胺基、吡啶基和C1-C4?；?；R7為取代或未取代的芐基或萘基亞甲基，其中所述的取代基選自鹵素、C1-C4鹵代烷基、C1-C8的直鏈或支鏈的烴基、C1-C4烷氧基、氨基、巰基、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲縮醛基、苯基和苯氧基；以及，R8為氫、C1-C8的直鏈或支鏈的烴基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氨基、巰基、氰基、羥基、三氟甲基或三氟甲氧基。2、如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述嘧啶取代苯丙酸化合物具有式(II)所示的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R,、R2、R4、R5、R6和Rs的定義同權(quán)利要求1;R9、R,o和Rn各自獨(dú)立地為氫、鹵素、C廣C4鹵代烷基、C,-C6的直鏈或支鏈的烴基、d-C4烷氧基、氨基、巰基、氰基、硝基、羥基、三氟曱基、三氟曱氧基、曱縮醛基、苯基或苯氧基；以及，R12、R,3和R"各自獨(dú)立地為鹵素、CrCf鹵代烷基、C廣Cf的直鏈或支鏈的烷基、CrC4烷氧基、氨基、巰基、氰基、羥基、三氟曱基或三氟曱氧基。3、如權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，所述嘧。定取代苯丙酸化合物具有式(III)所示的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>Rt、R2、R4、Re、Rs、R9、Rio、R11、R12、R13和R"的定義同權(quán)利要求2;以及Ru為一取代或二取代的CrQ的直鏈或支鏈的烴基、C3-C7環(huán)經(jīng)基、苯基、爺基、d-Q酰基。4、如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述嘧咬取代苯丙酸化合物為下述化合物之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>5、如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述的嗜咬取代苯丙酸化合物、其對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽或它們的混合物作為PPAR-y激動劑在制備預(yù)防和/或治療糖尿病藥物中的應(yīng)用。6、如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所迷的用途，其特征在于，所述的嗜咬取代苯丙酸化合物、其對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽或它們的混合物作為胰島素增敏劑在制備預(yù)防和/或治療糖尿病藥物中的應(yīng)用。7、一種用于預(yù)防和/或治療糖尿病的藥物紐合物，其特征在于，所述藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的嘧咬取代苯丙酸化合物、其對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽或它們的混合物作為活性成分；和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或緩釋劑。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為片劑、膠嚢劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、懸浮液或氣霧劑。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為單位劑型，每劑包含活性成分0.05mg-500mg。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物每劑包含活性成分0.lmg-200mg。11、根據(jù)權(quán)利要求IO所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物每劑包含活性成分0.5mg-100mg。12、根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所含活性成分占所述藥物組合物總重量的0.001-99.9%。13、根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其特征在于，所含活性成分占所述藥物組合物總重量的0.01-99%。14、根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于，所含活性成分占所述藥物組合物總重量的0.1-90%。全文摘要本發(fā)明提供了式(I)所示嘧啶取代苯丙酸化合物、其對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽或它們的混合物在制備預(yù)防和/或治療糖尿病藥物中的用途。該類化合物作為PPAR-γ激動劑，可通過激活RXR/PPAR異二聚體，參與調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，從而有效地治療和/或預(yù)防糖尿病。本發(fā)明還提供了包含此類化合物的具有預(yù)防和/或治療糖尿病作用的藥物組合物。文檔編號A61K9/10GK101411704SQ200710047039公開日2009年4月22日申請日期2007年10月15日優(yōu)先權(quán)日2007年10月15日發(fā)明者穎冷,葉陽亮,沈建華,蔣華良申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所