專利名稱：：持久釋放的硝苯啶制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種持久釋放的硝苯啶固體制劑。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種持久釋放的含有硝苯啶的壓膜片劑(presscoatedtablet)，在臨床上每日服用一次，它就可表現(xiàn)出足夠顯著的抗高血壓作用。過(guò)去，曾建議將含具有特定表面積的硝苯啶晶體和可藥用惰性輔助劑的硝苯啶片劑用作長(zhǎng)效的硝苯啶固體制劑(日本專利公開14446/1984)。但是，該片劑需每日服用兩次才足以表現(xiàn)出有效的臨床效果。對(duì)于治療高血壓患者或其他患者而言，治療須給予相對(duì)較長(zhǎng)的時(shí)間，每日服用數(shù)次藥物不僅麻煩，而且也易于產(chǎn)生問(wèn)題，如患者忘記服藥或服藥時(shí)間不規(guī)律，由此對(duì)安全可靠的療效產(chǎn)生危害。因此，現(xiàn)在急需開發(fā)通過(guò)每天給藥一次便可在臨床上顯示出十分有用的效果的治療高血壓的硝苯啶制劑(“每天一次片劑”)。日本專利公開11699/1994公開的一種固體硝苯啶制劑滿足了這樣的要求，該制劑由速釋的含硝苯啶的核和緩釋的含硝苯啶的包衣組成。在該固體制劑中，使用了形成親水性凝膠的聚合物以達(dá)到包衣緩釋。本發(fā)明的目的是提供一種硝苯啶制劑，每日服用一次它就可維持有效的硝苯啶血漿濃度許多小時(shí)(通常是24小時(shí)或更長(zhǎng))并在臨床上表現(xiàn)出足夠的療效。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種硝苯啶制劑，它對(duì)機(jī)械振蕩和應(yīng)力狀況較不敏感以最大限定地減小與食物和振蕩相關(guān)的相互作用。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種硝苯啶制劑，雖然它具有緩釋的核但仍表現(xiàn)出高的生物利用度并可維持硝苯啶的高的有效的血漿濃度較長(zhǎng)時(shí)間，優(yōu)選至少24小時(shí)。為實(shí)現(xiàn)上述目的，我們廣泛研究了緩釋壓膜片劑，如所述日本專利公開11699/1994中公開的片劑，其核和包衣核的殼層都含有硝苯啶，我們還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的目的可以如下實(shí)現(xiàn)，即通過(guò)給予核一種含有硝苯啶和一種形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)的可溶蝕基質(zhì)結(jié)構(gòu)；給予殼層一種可溶蝕基質(zhì)結(jié)構(gòu)，它除含有硝苯啶和一種形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)外，還含有一種崩解抑制物質(zhì)。本發(fā)明是在此基礎(chǔ)上完成的。由此，本發(fā)明提供了一種含硝苯啶的壓膜片劑，它包括含硝苯啶和形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)的核和包衣核的殼層，該殼層含有硝苯啶、形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)和崩解抑制物質(zhì)，其特征在于硝苯啶從所述片劑的溶出率是(a)按照日本藥典規(guī)定的溶出試驗(yàn)方法的第2種使用沉錘(sinker)進(jìn)行溶出試驗(yàn)，2小時(shí)后10-40％4小時(shí)后30-65％6小時(shí)后至少55％，和(b)按照日本藥典規(guī)定的崩解試驗(yàn)方法進(jìn)行溶出試驗(yàn)，3小時(shí)后20-45％4小時(shí)后30-65％。與上述在日本專利公開11699/1994中公開的制劑相比，本發(fā)明制劑的主要特征在于殼層含有崩解抑制物質(zhì)，并且核對(duì)硝苯啶也表現(xiàn)出較慢的釋放。下文將更詳細(xì)地解釋本發(fā)明的片劑。本發(fā)明的片劑是由一個(gè)核和一層包衣所述核的殼層組成的壓膜片劑。核含有硝苯啶和形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)。所述形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)是混在核中的，與水接觸時(shí)溶漲形成凝膠，其實(shí)例包括纖維素衍生物如甲基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯醇。其中，纖維素的羥基低級(jí)烷基醚，特別是羥丙基纖維素(HPC)是優(yōu)選的。在此，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”意為碳原子數(shù)不超過(guò)6。就HPC而言，可使用各種具有不同的粘度的HPC，如低粘度HPC(HPC-L)的粘度為約6-約10cp，中粘度HPC(HPC-M)的粘度為約150-400cp，高粘度HPC的粘度為約1000-4000cp，所述粘度值是在20℃的2％HPC水溶液中測(cè)定的。一般情況下，人們已觀察到一種趨勢(shì)，即，使用高粘度HPC降低活性成分從制劑的釋放率，而使用低粘度HPC增高釋放率。因此，適宜選擇和結(jié)合不同粘度的HPC可調(diào)節(jié)硝苯啶從核的釋放模式。核可含有這樣一種形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)，即其重量百分比以占核的總重計(jì)一般是5-90％，優(yōu)選10-80％，尤其是10-70％。除形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)外，核還可含有(如個(gè)別情況所要求的)例如賦形劑，像淀粉，如玉米淀粉、土豆淀粉、α-淀粉、糊精、羧甲基淀粉等；糖，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等；無(wú)機(jī)鹽，如輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、硅酸鋁鎂、磷酸鈣、碳酸鈣等；油和油脂，如石蠟、蠟、高級(jí)脂肪酸等；和纖維素物質(zhì)崩解劑如淀粉、交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉(crosscarmellosesodium)、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、低取代的羥丙基纖維素、結(jié)晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等；潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、滑石、合成硅酸鋁等；著色劑，如各種食品色料；及溶出促進(jìn)劑，如各種表面活性劑。為達(dá)到制備本發(fā)明所述的每日一次的片劑的目的，就需要調(diào)節(jié)核的最終組成以使硝苯啶從與核具有相同組成的片劑的溶出率一般在45分鐘后20-70％，優(yōu)選25-65％，更優(yōu)選30-60％2小時(shí)后至少65％，優(yōu)選至少70％，更優(yōu)選至少75％所述溶出率按照日本藥典規(guī)定的不使用沉錘的溶出試驗(yàn)方法的第2種[下文稱為“藥典(不使用沉錘)溶出試驗(yàn)方法2”]進(jìn)行測(cè)定。在此，藥典(不使用沉錘)溶出試驗(yàn)方法2是在下列條件下進(jìn)行的。試驗(yàn)液PH6.8的磷酸緩沖液，含1％月桂基硫酸鈉，900毫升溫度37℃轉(zhuǎn)速75rpm。在與用于壓制本發(fā)明壓膜片劑的核的相同條件下，壓縮上面溶出試驗(yàn)中使用的、與核具有相同組成的片劑。本發(fā)明殼層的主要特征是它除含有硝苯地平和形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)外，還含有崩解抑制物質(zhì)。崩解抑制物質(zhì)是可藥用的、藥理學(xué)上惰性的物質(zhì)，它與上述硝苯啶和形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)一起可形成一種pH非依賴性基質(zhì)，增強(qiáng)殼層的強(qiáng)度，這樣殼層在受機(jī)械應(yīng)力氣氛的環(huán)境如消化道中會(huì)逐漸而穩(wěn)定的崩解。這類崩解抑制物質(zhì)的實(shí)例是特定的pH非依賴性水不溶性聚合物，它們是常用于已知的緩釋制劑的基質(zhì)或膜。可優(yōu)選使用的是水不溶性甲基丙烯酸共聚物和水不溶性纖維素衍生物，如乙基纖維素和纖維素乙酸酯。其中，最優(yōu)選的是聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、氯化甲基丙烯酸三甲基氨乙基酯)(下文稱甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物)，由如下式(I)、(II)和(III)所示的三種重復(fù)單元組成作為所述的甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物，其中上式(I)、(II)和(III)的重復(fù)單元重量比，即(I)/(II)/(III)在1/2/0.1-0.2范圍內(nèi)的共聚物是優(yōu)選的，其優(yōu)選具有的粘度為約1-約4厘沲。這種甲基丙烯酸氨烷基酯共聚可從市場(chǎng)購(gòu)得，商品名是EudragitRS或RL(由德國(guó)RoehmPharmaG.m.b.H.生產(chǎn))。殼層含有這樣的崩解抑制物質(zhì)，即其重量以占?xì)拥闹亓坑?jì)通常是5-50％，優(yōu)選7.5-40％，更優(yōu)選10-30％。可列舉作為混入殼層的形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)是可列舉作為混入核的形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)的那些，它們應(yīng)考慮如根據(jù)要求的殼層藥物釋放能力適當(dāng)選擇。殼層可含有這樣的形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)，即其重量以占?xì)拥闹亓坑?jì)一般是30-90％，優(yōu)選35-85％，更優(yōu)選40-80％。殼層除含有硝苯地平、形成親水性凝膠的物質(zhì)和崩解抑制物質(zhì)外，如果需要，還可含有例如賦形劑，像淀粉，如玉米淀粉、土豆淀粉、α-淀粉、糊精、羧甲基淀粉等；糖，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等；無(wú)機(jī)鹽，如輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、硅酸鋁鎂、磷酸鈣、碳酸鈣等；油和油脂，如石蠟、蠟、高級(jí)脂肪酸等；和纖維素物質(zhì)崩解劑如淀粉、交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、低取代的羥丙基纖維素、結(jié)晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等；潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、滑石、合成硅酸鋁等；著色劑，如各種食品色料；及溶出促進(jìn)劑，如各種表面活性劑。應(yīng)按要求調(diào)節(jié)殼層最終組成，以使硝苯啶從與該殼層具有相同組成的片劑的溶出率是(a)按照日本藥典規(guī)定的溶出試驗(yàn)方法的第2種進(jìn)行溶出試驗(yàn)，使用沉錘(sinker)[下文稱為“藥典溶出試驗(yàn)方法2(使用沉錘)”]，2小時(shí)后20-50％，優(yōu)選25-45％，更優(yōu)選30-40％，4小時(shí)后40-90％，優(yōu)選45-85％，更優(yōu)選50-80％，6小時(shí)后至少75％，優(yōu)選至少80％，更優(yōu)選至少85％，和(b)按照日本藥典規(guī)定的崩解試驗(yàn)方法進(jìn)行溶出試驗(yàn)[下文稱藥典崩解試驗(yàn)方法]，3小時(shí)后30-60％，優(yōu)選35-55％，更優(yōu)選40-50％，4小時(shí)后40-90％，優(yōu)選45-85％，更優(yōu)選50-80％。在本說(shuō)明書中，藥典溶出試驗(yàn)方法2(使用沉錘)是在下列條件下進(jìn)行的。試驗(yàn)液pH6.8的磷酸緩沖液，含1％月桂基硫酸鈉，900毫升溫度37℃轉(zhuǎn)速100rpm沉錘的固定位置用直徑不超過(guò)1.0mm的耐酸線將其固定在試驗(yàn)液面與攪拌葉片上邊緣之間的中間處，且距離容器壁10mm。藥典崩解試驗(yàn)方法是在下列條件下進(jìn)行的試驗(yàn)液pH6.8的磷酸緩沖液，含1％月桂基硫酸鈉，900毫升溫度37℃使用一個(gè)輔助盤。除不使用核外，在與壓制本發(fā)明壓膜片劑的相同條件下，壓縮上面溶出試驗(yàn)中使用的、與殼具有相同組成的片劑。本發(fā)明的壓膜片劑由各自具有上述成分和組成的核和殼層組成，它可通過(guò)例如，用本身已知的方法形成用作核的核心片，然后使用干包衣機(jī)(壓膜機(jī))以具有上述組成的殼層包衣所述核心片。對(duì)這種情況下的壓片條件沒有特別限制，可隨成型片劑所需的溶出特性等而變化。但是，一般對(duì)核心片(核)的適宜壓片壓力在約0.1-1噸，對(duì)壓膜片劑的壓片壓力在約0.5-2噸范圍內(nèi)。核(核心片)的直徑通常在3-7毫米范圍內(nèi)，成型壓膜片劑(未包衣)的理想直徑一般在7-12毫米范圍內(nèi)。該內(nèi)核心片(核)在用殼層包衣之前可用一層薄膜進(jìn)行包衣。作為這種薄膜的基質(zhì)，例如可列舉纖維素類水溶性包衣基質(zhì)，如HPC、HPMC、羥乙基纖維素、甲基羥基乙基纖維素等；纖維素類腸溶衣基質(zhì)，如羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯等；腸溶薄膜包衣基質(zhì)，如甲基丙烯酸共聚物、紫膠等。另外，成品片劑可與至少一層遮光包衣膜結(jié)合。作為這種遮光包衣膜可列舉，例如與適量遮光劑例如三氧化二鐵和/或二氧化鈦混合的纖維素類水溶性包衣劑。作為纖維素類水溶性包衣劑，特別優(yōu)選的是HPMC，因?yàn)槠渚哂辛己玫某赡ぬ匦?，?0℃時(shí)，其2％水溶液的粘度不超過(guò)100cp，尤其是不超過(guò)15cp的HPLC是特別優(yōu)選的。如果需要，該包衣膜基質(zhì)中可加入增塑劑，如聚乙二醇等。如此制備的本發(fā)明壓膜片劑表現(xiàn)出下述硝苯啶溶出特性。即，硝苯啶從壓膜片劑的溶出率表現(xiàn)出的溶出類型(曲線)如下(a)按照藥典溶出試驗(yàn)方法2(使用沉錘)；2小時(shí)后10-40％，優(yōu)選15-35％，更優(yōu)選20-29％，4小時(shí)后30-65％，優(yōu)選35-60％，更優(yōu)選39-56％，6小時(shí)后至少55％，優(yōu)選至少60％，更優(yōu)選至少65％，和(b)按照藥典溶出試驗(yàn)方法，3小時(shí)后20-45％，優(yōu)選25-40％，更優(yōu)選28-35％，4小時(shí)后30-65％，優(yōu)選35-60％，更優(yōu)選40-55％。通常，本發(fā)明的壓膜片劑每片含10-120毫克，優(yōu)選20-90毫克硝苯啶。硝苯啶在核和殼層中的含量比沒有特別限定，但通常核中硝苯啶的含量/殼層中硝苯啶的含量的重量比可以在1/7-3/1，尤其是在1/5-2/1范圍內(nèi)。對(duì)混合或分散到本發(fā)明片劑中的硝苯啶的性質(zhì)沒有特別的限定。但是，一般可方便使用這樣的硝苯啶結(jié)晶，即其微粉化的、其平均粒徑為約1-30μm，該粒徑是通過(guò)沉降法或激光衍射分散型粒徑分布法測(cè)定的；或者通過(guò)氣體吸收方法測(cè)得的其特定表面積是約0.5-10m2/g。也可使用已與聚乙烯吡咯烷酮等一起制成非晶形狀的硝苯啶，或曾溶于有機(jī)溶劑、其后又吸附到多孔物質(zhì)如輕質(zhì)硅酸酐等上面的硝苯啶。由于本發(fā)明的壓膜片劑具有上述結(jié)構(gòu)，口服時(shí)它在消化道上部吸收消化液或水，其殼層形成可溶蝕基質(zhì)，但由于其機(jī)械強(qiáng)度，它在消化道所蠕動(dòng)促進(jìn)作用下不會(huì)快速坍陷，而是從外部穩(wěn)定地緩慢地轉(zhuǎn)變成凝膠。這樣，隨著時(shí)間的過(guò)去，殼層穩(wěn)定而持續(xù)地從其表面釋放硝苯啶。結(jié)果，約在殼層基質(zhì)的藥物釋放完時(shí)，該制劑到達(dá)含水量較低的消化道下部，核開始釋放藥物。因此，本發(fā)明的片劑可改進(jìn)對(duì)抗消化道的蠕動(dòng)促進(jìn)作用/機(jī)械振蕩的穩(wěn)定性，每日服用一次即可卓有成效地維持有效的硝苯啶血漿濃度。下面參考實(shí)施例詳細(xì)地解釋本發(fā)明，其中＂EudragitRSPOL＂是德國(guó)ToehmPharmaGmbH的產(chǎn)品，聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，氯化甲基丙烯酸三甲基氨乙基酯)的商品名。作為HPC-L和HPC-M，使用的是NipponSodaK.K.生產(chǎn)的那些羥丙基纖維素產(chǎn)品，它們的粘度分別是6.0-10.0cp(2％水溶液，20℃)和150-400cp(2％水溶液，20℃)。作為HPMC，使用的是ShinetsuKagakuKogyoK.K.生產(chǎn)的羥苯甲基纖維素2910，其粘度15cp(2％水溶液，20℃)。實(shí)施例1硝苯啶7.0g(微粉化晶體)乳糖16.4gHPC-L21.4g將上面的原料均勻混合，制粒，干燥并過(guò)篩，往其中加入0.2g硬脂酸鎂并混合。在0.5噸壓力下用單沖壓片機(jī)(KorschEKO)壓縮混合物，形成每片重45毫克的核心片(直徑＝5毫米，厚度＝2毫米)。硝苯啶33.0g(微粉化晶體)HPC-L116.7gHPC-M49.0gEudragitRSPOL50.0g將上面的原料均勻混合，制粒，干燥并過(guò)篩。然后往其中加入1.3g硬脂酸鎂并混合。將所得組合物制成殼層，并在1噸壓力下用壓膜機(jī)(KikusuiCleanpressCorrect18DC)使殼層與預(yù)先制備的核心片一起壓縮，得到每片含硝苯啶40毫克，片重為295毫克的壓膜片(直徑＝9毫米，厚度＝5毫米)。此外，將組成如下HPMC(15cp)3.0mg聚乙二醇40001.0mg三氧化二鐵1.0mg的膜包衣在片上，所得成品片重為300毫克。實(shí)施例2硝苯啶15.0g(微粉化晶體)乳糖24.1gHPC-L5.7g將上面的原料均勻混合，制粒，干燥并過(guò)篩，往其中加入0.2g硬脂酸鎂并與之混合。在0.5噸壓力下用單沖壓片機(jī)(KorschEKO)壓縮混合物，形成每片重45毫克的核心片(直徑＝5毫米，厚度＝2毫米)。硝苯啶25.0g(微粉化晶體)HPC-L124.7gHPC-M49.0gEudragitRSPOL50.0g將上面的原料均勻混合，制粒，干燥，過(guò)篩并與1.3g硬脂酸鎂混合。將所得組合物制成殼層，并在1噸壓力下用壓膜機(jī)(KikusuiCleanpressCorrect18DC)使殼層與預(yù)先制備的核心片一起壓縮，得到每片含硝苯啶40毫克，片重為295毫克的壓膜片(直徑＝9毫米，厚度＝5毫米)。該片進(jìn)一步以實(shí)施例1中所用的包衣膜包衣。實(shí)施例3硝苯啶7.5g(微粉化晶體)乳糖20.3gHPC-L17.0g將上面的原料均勻混合，制粒，干燥，過(guò)篩，然后與0.2g硬脂酸鎂混合。在0.5噸壓力下用單沖壓片機(jī)(KorschEKO)壓縮混合物，形成每片重45毫克的核心片(直徑＝5毫米，厚度＝2毫米)。硝苯啶12.5g(微粉化晶體)HPC-L141.2gHPC-M45.0gEudragitRSPOL50.0g將上面的原料均勻混合，制粒，干燥，過(guò)篩并與1.3g硬脂酸鎂混合。將所得混合物制成殼層，并在1噸壓力下用壓膜機(jī)(KikusuiCleanpressCorrect18DC)使殼層與預(yù)先制備的核心片一起壓縮，得到每片含硝苯啶20毫克，片重為295毫克的壓膜片(直徑＝9毫米，厚度＝5毫米)。該片進(jìn)一步以實(shí)施例1中所用的包衣膜包衣。實(shí)施例4硝苯啶3.75g(微粉化晶體)乳糖26.05gHPC-L20.0g將上面的原料均勻混合，制粒，干燥，過(guò)篩，然后與0.2g硬脂酸鎂混合。在0.5噸壓力下用單沖壓片機(jī)(KorschEKO)壓縮混合物，形成每片重50毫克的核心片(直徑＝5毫米，厚度＝2毫米)。硝苯啶6.25g(微粉化晶體)HPC-L147.45gHPC-M45.0gEudragitRSPOL50.0g將上面的原料均勻混合，制粒，干燥并過(guò)篩。再使該混合物與1.3g硬脂酸鎂混合。將所得組合物制成殼層，并在1噸壓力下用壓膜機(jī)(KikusuiCleanpressCorrect18DC)使殼層與預(yù)先制備的核心片一起壓縮，得到每片含硝苯啶20毫克，片重為300毫克的壓膜片(直徑＝9毫米，厚度＝5毫米)。該片進(jìn)一步以實(shí)施例1中所用的包衣膜包衣。對(duì)比實(shí)施例1硝苯啶7.0g(微粉化晶體)乳糖15.0g玉米淀粉17.85g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮5.0g結(jié)晶纖維素5.0g將上面的原料均勻混合，制粒，干燥，過(guò)篩，然后與0.15g硬脂酸鎂混合。在0.5噸壓力下用單沖壓片機(jī)(KorschEKO)壓縮混合物，形成每片重50毫克的核心片(直徑＝5毫米，厚度＝2毫米)。硝苯啶33.0g(微粉化晶體)HPC-L110.0gHPC-M70.0g乳糖35.3g將上面的原料均勻混合，制粒，干燥，過(guò)篩并與1.7g硬脂酸鎂混合。將所得組合物用作包衣層(殼層)，并在1噸壓力下用壓膜機(jī)(KikusuiCleanpressCorrect18DC)使殼層與預(yù)先制備的核心片一起壓縮，得到每片含硝苯啶40毫克，片重為300毫克的壓膜片(直徑＝9毫米，厚度＝5毫米)。該片進(jìn)一步以實(shí)施例1中所用的包衣膜包衣。對(duì)比實(shí)施例2硝苯啶15.0g(微粉化晶體)乳糖10.0g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮5.0g結(jié)晶纖維素17.2g聚乙烯吡咯烷同1.8g吐溫800.8g將上面的原料均勻混合，制粒，干燥，過(guò)篩，然后與0.2g硬脂酸鎂混合。在0.5噸壓力下用單沖壓片機(jī)(KorschEKO)壓縮混合物，形成每片重50毫克的核心片(直徑＝5毫米，厚度＝2毫米)。硝苯啶25.0g(微粉化晶體)HPC-L25.0gHPC-M155.0g乳糖44.0g將上面的原料均勻混合，制粒，干燥，過(guò)篩并與1.0g硬脂酸鎂混合。將所得組合物用作包衣層(殼層)，并在1噸壓力下用壓膜機(jī)(KkusuiCleanpressCorrect18DC)使殼層與預(yù)先制備的核心片一起壓縮，得到每片含硝苯啶40毫克，片重為300毫克的干燥包衣片(直徑＝9毫米，厚度＝5毫米)。該片進(jìn)一步以實(shí)施例1中所用的包衣膜包衣。對(duì)比實(shí)施例3硝苯啶33.0g(微粉化晶體)HPC-L2.7gHPC-M163.0gEudragitRSPOL50.0g將上面的原料均勻混合，制粒，干燥，過(guò)篩，然后與1.3g硬脂酸鎂混合。將所得組合物用作殼層，并在1噸壓力下用壓膜機(jī)(KikusuiCleanpressCorrect18DC)使殼層與如實(shí)施例1中制備的核心片一起壓縮，得到每片含硝苯啶40毫克，片重為295毫克的壓膜片(直徑＝9毫米，厚度＝5毫米)。該片進(jìn)一步以實(shí)施例1中所用的包衣膜包衣。試驗(yàn)實(shí)施例給12位成年男性在空腹?fàn)顟B(tài)下口服一次實(shí)施例1-2、對(duì)比實(shí)施例1-3形成的各種片劑和市售每日兩次型的緩釋硝苯啶片(商品名AdalatLTablet20mg；含硝苯啶20毫克)，比較硝苯啶的血液動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。結(jié)果示于表1。表1硝苯啶的血液動(dòng)力學(xué)性質(zhì)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)試驗(yàn)片劑C24*(ng/ml)AUC(ng.hr/ml)實(shí)施例1124±6.0815.2±424.0實(shí)施例212.6±7.2793.7±382.8對(duì)比實(shí)施例17.9±4.7858.7±391.4對(duì)比實(shí)施例27.1±5.1647.7±452.5對(duì)比實(shí)施例35.6±4.3506.6±286.2Adalat-LTablet3.1±2.0391.5±156.0*服藥24小時(shí)后硝苯啶的血漿濃度服用實(shí)施例的片劑24小時(shí)后的硝苯啶的血漿濃度比服用所述市售每日兩次型緩釋硝苯啶片劑12小時(shí)后的血漿濃度高。因此，可預(yù)計(jì)實(shí)施例片劑的每次服用會(huì)持續(xù)表現(xiàn)出至少24小時(shí)的藥理作用。另外，還可知道服用該富有創(chuàng)造性的片劑時(shí)的最大血漿濃度與市售每日兩次型緩釋硝苯啶片劑大致相同。此外，實(shí)施例片劑的血漿濃度的曲線下面積約是市售每日兩次型緩釋硝苯啶片劑的兩倍，這證實(shí)了實(shí)施例片劑具有優(yōu)良的生物利用度。與對(duì)比實(shí)施例相比，該創(chuàng)造性的片劑在服用24小時(shí)后顯示出較高的硝苯啶血漿濃度。表2及附圖1和附圖2顯示硝苯啶從實(shí)施例1-2和對(duì)比實(shí)施例1-3制備的壓膜片以及與實(shí)施例2的殼層組成相同的片劑的溶出模式。表2硝苯啶從片劑的溶出率(％)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)試驗(yàn)片劑藥典方法2(使用沉錘)崩解試驗(yàn)方法2小時(shí)4小時(shí)6小時(shí)3小時(shí)6小時(shí)實(shí)施例127.9±0.854.9±1.180.6±4.537.3±2.349.5±3.8實(shí)施例226.4±0.248.7±0.490.5±10.831.2±1.643.3±4.8對(duì)比實(shí)施例130.7±0.178.2±2.8103.5±1.095.1±3.0102.8±1.1對(duì)比實(shí)施例212.1±0.926.8±1.146.9±11.553.4±17.476.6±9.1對(duì)比實(shí)施例312.8±0.328.7±0.643.6±1.018.6±1.125.2±1.2由實(shí)施例2的殼36.8±0.867.9±0.189.5±1.043.5±1.455.9±1.9層組成的片劑表3表示硝苯啶分別從與實(shí)施例1和2及對(duì)比實(shí)施例1和2所用的核心片組成相同的壓膜片劑的溶出模式。表3硝苯啶從核的溶出率(％)藥典溶出方法2(不使用沉錘)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)45分鐘120分鐘實(shí)施例144.2±4.799.6±3.3實(shí)施例249.8±9.896.4±0.8對(duì)比實(shí)施例1＞75-對(duì)比實(shí)施例2＞75-附圖1顯示硝苯啶按照藥典溶出試驗(yàn)方法2(使用沉錘)從實(shí)施例和對(duì)比實(shí)施例的片劑的溶出模式。附圖2顯示硝苯啶按照藥典崩解試驗(yàn)方法從實(shí)施例和對(duì)比實(shí)施例的片劑的溶出模式。權(quán)利要求1.一種含有硝苯啶的壓膜片劑，它包括含硝苯啶和形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)的核和用于對(duì)核包衣的、含硝苯啶的、形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)和崩解抑制物質(zhì)的殼層，其特征在于硝苯啶從所述片劑的溶出率是(a)按照日本藥典規(guī)定的溶出試驗(yàn)方法的第2種進(jìn)行溶出試驗(yàn)，使用沉錘，2小時(shí)后10-40％4小時(shí)后30-65％6小時(shí)后至少55％，和(b)按照日本藥典規(guī)定的崩解試驗(yàn)方法進(jìn)行溶出試驗(yàn)，3小時(shí)后20-45％4小時(shí)后30-65％。2.如權(quán)利要求1的片劑，其中硝苯啶從片劑的溶出率是(a)按照日本藥典規(guī)定的溶出試驗(yàn)方法的第2種進(jìn)行溶出試驗(yàn)，使用沉錘，2小時(shí)后15-35％4小時(shí)后35-60％6小時(shí)后至少60％，和(b)按照日本藥典規(guī)定的崩解試驗(yàn)方法進(jìn)行溶出試驗(yàn)，3小時(shí)后25-40％4小時(shí)后35-60％。3.如權(quán)利要求1或2的片劑，其中當(dāng)按照日本藥典規(guī)定的不使用沉錘的溶出試驗(yàn)方法的第2種測(cè)定時(shí)，硝苯啶從與核具有相同組成的片劑的溶出率是45分鐘后20-70％2小時(shí)后至少65％。4.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的片劑，其中硝苯啶從與殼層具有相同組成的片劑的溶出率是(a)按照日本藥典規(guī)定的溶出試驗(yàn)方法的第2種進(jìn)行溶出試驗(yàn)，使用沉錘，2小時(shí)后20-50％4小時(shí)后40-90％6小時(shí)后至少75％，和(b)按照日本藥典規(guī)定的崩解試驗(yàn)方法進(jìn)行溶出試驗(yàn)，3小時(shí)后30-60％4小時(shí)后40-90％。5.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的片劑，其中核含有5-90％重量的形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)，殼層含有30一90％重量的形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)和5-50％重量的崩解抑制物質(zhì)。6.如權(quán)利要求5的片劑，其中核含有10-80％重量的形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)，殼層含有35-85％重量的形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)和7.5-40％重量的崩解抑制物質(zhì)。7.如權(quán)利要求5的片劑，其中核含有10-70％重量的形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)，殼層含有40-80％重量的形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)和10-30％重量的崩解抑制物質(zhì)。8.如權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的片劑，其中崩解抑制物質(zhì)是聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸氯化三甲基氨乙基酯)。9.如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的片劑，其中形成親水性凝膠的高分子量物質(zhì)是纖維素的羥基低級(jí)烷基醚。全文摘要本發(fā)明提供了一種持久釋放的固體硝苯啶制劑，每日服用一次時(shí)，在臨床上它便十分有效。所述制劑是一種壓膜片劑，其核和殼層各自含有硝苯啶，硝苯啶從所述片劑的溶出率是(a)按照日本藥典規(guī)定的溶出試驗(yàn)方法的第2種進(jìn)行溶出試驗(yàn)，使用沉錘，2小時(shí)后10-40％；4小時(shí)后30-65％；而6小時(shí)后至少55％，和(b)按照日本藥典規(guī)定的崩解試驗(yàn)方法進(jìn)行溶出試驗(yàn)，3小時(shí)后20-45％，而4小時(shí)后30-65％。文檔編號(hào)A61K9/30GK1161200SQ9611854公開日1997年10月8日申請(qǐng)日期1996年11月28日優(yōu)先權(quán)日1996年11月28日發(fā)明者T·西岡,K·倉(cāng)谷,H·金崎,H·盧赫藤貝格,U·滕特,A·奧默申請(qǐng)人:拜爾公司