專利名稱：一種治療心血管疾病的中藥組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，更具體的，本發(fā)明涉及一種治療心血管疾病的中藥組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
目前，心腦血管疾病已成為影響人類健康水平的最主要的疾病，在中國，每年大約有260萬人、每天大約有7000人死于心腦血管疾病。隨著心腦血管疾病患病人群的增加，心腦血管用藥已成為世界醫(yī)藥市場第一大類藥品，據(jù)IMS統(tǒng)計，2003年，心血管類藥物在全球藥品市場排名第一，市場份額為16.09％，市場規(guī)模為750億美元。據(jù)SFDA南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所CDCC模型估計，2003年，我國心腦血管用藥在中國藥品市場排名第二，僅次于抗感染用藥，市場份額為14.36％。心腦血管疾病發(fā)病機理較為復(fù)雜，以分子生物學(xué)為基礎(chǔ)的現(xiàn)代藥物治療學(xué)在某些領(lǐng)域仍難以有效地發(fā)揮治療作用。
心腦血管中成藥是指治療冠心病、腦卒中、心肌梗死及合并休克、心律失常、心絞痛和高血壓等各種心腦血管疾病的中成藥，包括口服中成藥、中藥注射劑和其它劑型的產(chǎn)品。市場規(guī)模是衡量市場經(jīng)濟特征最主要的指標(biāo)。據(jù)南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所CDCC模型估計，2003年，國內(nèi)心腦血管中成藥市場的零售總規(guī)模約為82.10億元(±10％)，約占心腦血管用藥(包括中成藥和化學(xué)藥)總體市場的25.41％，約占我國藥品市場的3.64％?？梢姡谐伤幾鳛槲覈鴤鹘y(tǒng)的疾病治療手段在我國心腦血管用藥市場上占據(jù)了相當(dāng)重要的位置。
復(fù)方丹參片是人們最常用的心血管病藥物之一。隨著人們生活環(huán)境、生活方式和飲食習(xí)慣等方面的變化，心血管病發(fā)病率逐年上升。另一方面，隨著生活水平逐漸提高，人民群眾保健意識也不斷增強，這就為復(fù)方丹參片提供了廣闊的潛在市場，用藥人群龐大。此外，其它種類的丹參制劑例如丹參滴丸。然而通過臨床實踐發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有工藝生產(chǎn)出的丹參制劑仍然存在有效成分差異較大、配比不穩(wěn)定，無完善的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等問題，這些問題直接影響到了這種中成藥的臨床療效。
因此，有必要進一步深入地對丹參制劑進行研究，找到最有效的活性成分及其配比范圍，以進一步提高臨床上藥物的服用有效性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療心血管疾病的中藥組合物及其制備方法。
在本發(fā)明的第一方面，提供一種組合物，所述的組合物含有以下組分(a)0.7-1.4重量份的總丹參酮；(b)1-1.6重量份的丹參總酚酸；(c)1.6-2.2重量份的三七總皂苷；(d)0.8-1.4重量份的冰片；和(e)1-100重量份的藥學(xué)或食品學(xué)上可接受的載體；其中，組分(a)、(b)、(c)、(d)為該組合物的主要活性組分，且(a)+(b)+(c)+(d)的總含量為組合物總重量的1-60％。
在另一優(yōu)選例中，所述的組合物含有以下組分(a)0.8-1.2重量份的總丹參酮；(b)1.1-1.5重量份的丹參總酚酸；(c)1.7-2.1重量份的三七總皂苷；和(d)0.9-1.3重量份的冰片；其中，組分(a)+(b)+(c)+(d)的總含量為組合物總重量的5-40％。
在另一優(yōu)選例中，所述的組合物含有以下組分1±0.1重量份的總丹參酮；1.3±0.1重量份的丹參總酚酸；1.9±0.1重量份的三七總皂苷；和1.1±0.1重量份的冰片。
更優(yōu)選的，所述組合物含有以下組分1±0.05重量份的總丹參酮；1.3±0.05重量份的丹參總酚酸；1.9±0.05重量份的三七總皂苷；和
1.1±0.05重量份的冰片。
在另一優(yōu)選例中，所述的組合物的劑型選自分散片、普通片、顆粒劑、膠囊劑、微丸劑、口腔崩解片、緩釋片、噴霧劑、栓劑、凝膠劑。
在另一優(yōu)選例中，所述的組合物的劑型為分散片。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥學(xué)或食品學(xué)上可接受的載體選自填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、泡騰劑、矯味劑、包衣材料、或賦形劑。
在本發(fā)明的第二方面，提供所述的組合物的用途，用于制備預(yù)防或治療心血管疾病的藥物。
在本發(fā)明的第三方面，提供一種制備所述的組合物的方法，包括以下步驟(1)將0.7-1.4重量份的總丹參酮、1-1.6重量份的丹參總酚酸、1.6-2.2重量份的三七總皂苷和0.8-1.4重量份的冰片與1-100重量份的藥學(xué)或食品學(xué)上可接受的載體混合，形成混合物；和(2)將所述的混合物進行加工，形成所述的組合物。
在另一優(yōu)選例中，總丹參酮、丹參總酚酸、三七總皂苷和冰片的用量為0.8-1.2重量份的總丹參酮；1.1-1.5重量份的丹參總酚酸；1.7-2.1重量份的三七總皂苷；以及0.9-1.3重量份的冰片。
在本發(fā)明的第四方面，提供一種混合物，所述的混合物由0.7-1.4重量份的總丹參酮、1-1.6重量份的丹參總酚酸、1.6-2.2重量份的三七總皂苷和0.8-1.4重量份的冰片構(gòu)成。
在另一優(yōu)選例中，所述的混合物由0.8-1.2重量份的總丹參酮、1.1-1.5重量份的丹參總酚酸、1.7-2.1重量份的三七總皂苷和0.9-1.3重量份的冰片構(gòu)成。
在本發(fā)明的第五方面，提供所述的混合物的用途，用于制備預(yù)防或治療心血管疾病的藥物。
在本發(fā)明的第六方面，還提供一種預(yù)防或治療心血管疾病的方法，所述方法包括給需要的受試者施加有效量的所述的組合物或混合物。
本發(fā)明的其它方面由于本文的公開內(nèi)容，對本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。
具體實施例方式
針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的復(fù)方丹參制劑有效成分差異大、配比不穩(wěn)定等問題，本發(fā)明人經(jīng)過長期的研究，找到了復(fù)方丹參產(chǎn)品中有效成分總丹參酮、丹參總酚酸、三七總皂苷和冰片的有效配比范圍，根據(jù)該有效范圍制備的組合物的治療效果明顯優(yōu)于非該配比范圍的產(chǎn)品。
本發(fā)明人經(jīng)過深入的研究，發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參制劑中作為必要組份的總丹參酮、丹參總酚酸、三七總皂苷和冰片之間的有效配比為總丹參酮∶丹參總酚酸∶三七總皂苷∶冰片＝0.7-1.4∶1-1.6∶1.6-2.2∶0.8-1.4。在此配比范圍內(nèi)，復(fù)方丹參制劑的治療效果顯著優(yōu)于該配比范圍以外的復(fù)方丹參制劑，從而提供了復(fù)方丹參制劑活性成分的有效配比范圍，克服了現(xiàn)有技術(shù)中常規(guī)的復(fù)方丹參制劑中活性成分含量不清楚、不穩(wěn)定以及治療效果不穩(wěn)定的缺陷。
優(yōu)選的，所述的總丹參酮∶丹參總酚酸∶三七總皂苷∶冰片＝0.8-1.2∶1.1-1.5∶1.7-2.1∶0.9-1.3；更優(yōu)選的，所述的總丹參酮∶丹參總酚酸∶三七總皂苷∶冰片＝0.9-1.1∶1.2-1.4∶1.8-2.0∶1.0-1.2；最優(yōu)選的，所述的總丹參酮∶丹參總酚酸∶三七總皂苷∶冰片＝1∶1.3∶1.9∶1.1。
如本文所用，術(shù)語“含有”或“包括”包括了“包含”、“主要由......構(gòu)成(制成)”“基本上由......構(gòu)成”、和“由......構(gòu)成”。
如本文所用，術(shù)語“有效量”是指可對人和/或動物產(chǎn)生功能或活性的且可被人和/或動物所接受的量。
如本文所用，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”或“食品學(xué)上可接受的”或“保健品學(xué)上可接受的”的成分是適用于人和/或動物而無過度不良副反應(yīng)(如毒性、刺激和變態(tài)反應(yīng))的，即有合理的效益/風(fēng)險比的物質(zhì)。
如本文所用，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”指用于治療劑給藥的載體，包括各種賦形劑和稀釋劑。該術(shù)語指這樣一些藥劑載體它們本身并不是必要的活性成分，且施用后沒有過分的毒性。合適的載體是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的。在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到關(guān)于藥學(xué)上可接受的賦形劑的充分討論。在組合物中藥學(xué)上可接受的載體可含有液體，如水、鹽水、甘油和乙醇。另外，這些載體中還可能存在輔助性的物質(zhì)，如填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、泡騰劑、潤濕劑或乳化劑、矯味劑、pH緩沖物質(zhì)等。
如本文所用，術(shù)語“必要組份”指作為活性成分的必要的藥物活性部位或化學(xué)物質(zhì)。在本發(fā)明的組合物中，作為必要組分的是(1)總丹參酮(或總丹參酮提取物)；(2)丹參總酚酸(或丹參總酚酸提取物)；(3)三七總皂苷(或三七總皂苷提取物)；和(4)冰片。
如本說明書和權(quán)利要求書中所用，本發(fā)明所涉及的原料藥材的定義、性能以及主要功效如下丹參(Radix Salviae Miltiorrhizae)為唇形科鼠尾草屬植物丹參的根，味苦，性微寒。歸心、肝經(jīng)。有祛瘀止痛，活血通經(jīng)，清心除煩等功效。《本草綱目》記載丹參“活血，通心胞絡(luò)，治疝痛”；《神農(nóng)本草》記載“主心腹邪氣，腸鳴幽幽如走水，寒熱積聚，破癥除瘕，止煩滿，益氣”；《滇南本草》記載“補心生血，養(yǎng)心定志，安神寧心，健忘怔忡，驚悸不寐”；《品匯精要》記載“主養(yǎng)陰血，除邪熱”。臨床應(yīng)用主要用于血瘀諸證。丹參活血止痛，對因瘀滯所致血氣不和，經(jīng)絡(luò)不利諸證，皆可應(yīng)用。同時，中醫(yī)認為，胸痹心痛(冠心病心絞痛)的主要病因病機是氣機不利、運血不利，以致血行不暢，心血瘀滯，進而出現(xiàn)瘀痹阻心脈，出現(xiàn)不通則痛，出現(xiàn)胸痛、胸悶，氣短、乏力等。
丹參具有祛瘀止痛、活血通經(jīng)、清心除煩之功能，臨床上用于治療冠心病、胸悶、心絞痛、缺血性中風(fēng)等癥。丹參的有效活性成分分為水溶性成分和脂溶性成分。水溶性成分主要有丹酚酸A、丹酚酸B，丹參素、原兒茶醛、迷迭香酸、紫草酸等；脂溶性成分主要有丹參酮IIA、異丹參酮、隱丹參酮等。所以在研究丹參制劑工藝時，必須兼顧脂溶性和水溶性成分，才能提高有效成分含量以增強療效。
三七(Panax notoginseng Burk.)為五加科植物三七的干燥根，主要含有皂苷、黃酮、蛋白質(zhì)、氨基酸、多糖等成分，其中皂苷類成分為主要有效成分，包括人參皂苷Rg1，Rb1，Rd及三七皂苷R1?，F(xiàn)代藥理研究表明三七總皂苷為三七的主要活性組分，其作用主要表現(xiàn)在強心、擴張冠狀動脈、增加冠脈血流量、改善心肌代謝、抗自由基、抗凝、鈣拮抗等方面。
三七，味甘、微苦，性溫。歸肝、胃經(jīng)。有散瘀止痛，消腫定痛等功效。在《本草綱目》中有“止血，散血，定痛”的記載；《本草新編》記載“止血兼補虛”；《本草綱目拾遺》記載“去瘀損，止吐衄，補而不峻”；《醫(yī)便》記載“專治血，歸經(jīng)絡(luò)”。三七善散瘀消腫止痛，為治瘀血諸證之佳品，前人譽為“金瘡杖瘡”之圣藥。
如上所述，丹參、三七不失為“活血化瘀，通經(jīng)活絡(luò)的最常用藥物”，經(jīng)歷代醫(yī)家的理論與臨床實踐均證明，兩藥合用，對于治療血瘀引起的多種疾病，尤其是缺血性心血管疾病、冠心病心絞痛有很好的療效。
冰片天然冰片為龍腦香科植物龍腦香樹脂中析出的結(jié)晶性化合物，合成冰片主要采用樟腦、松節(jié)油為主要原料經(jīng)化學(xué)方法加工合成。
味辛、苦，微寒，歸心脾肺經(jīng)。具有開竅醒神、清熱止痛的功效。并可以起到引藥歸經(jīng)的作用。臨床常用于中風(fēng)、驚厥、喉痹齒痛、口舌潰爛、疥癬瘡癢、跌打損傷、瘀血腫痛等。開竅醒神，散熱止痛，明目去翳。主治中風(fēng)口噤，熱病神昏，驚癇痰迷，氣閉耳聾，目赤翳膜，喉痹，口瘡，癰腫，痔瘡，蟯蟲病。
組合物如本文所用，術(shù)語“本發(fā)明的組合物”包括藥物組合物、食物組合物、飲食補充劑、和/或保健食品組合物，只要它們含有總丹參酮、丹參總酚酸、三七總皂苷和冰片，或基本上由總丹參酮、丹參總酚酸、三七總皂苷和冰片組成；且它們之間的配比為總丹參酮∶丹參總酚酸∶三七總皂苷∶冰片＝0.7-1.4∶1-1.6∶1.6-2.2∶0.8-1.4。通常，總丹參酮+丹參總酚酸+三七總皂苷+冰片的重量占組合物總重量的1-60％，較佳地5-40％，更佳地10-30％。
如本文所用，術(shù)語“復(fù)方丹參制劑”是指以丹參的有效部位、三七的有效部位、冰片作為必要組分的制劑的總稱。所述的“復(fù)方丹參制劑”包括但不限于丹參提取物、三七提取物、冰片的混合物；或總丹參酮、丹參總酚酸、三七總皂苷、冰片的混合物等。所述的復(fù)方丹參制劑中可包含藥學(xué)或食品學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的組合物可以通過常規(guī)方法制成任何常規(guī)的制劑形式，包括但不限于分散片、片劑、口腔崩解劑、注射劑、凍干粉針劑、顆粒劑、膠囊劑、滴丸劑、丸劑、或口服液、微丸劑、緩釋片、噴霧劑、栓劑、凝膠劑。從易于制備和給藥的立場看，優(yōu)選的組合物是固態(tài)組合物，如分散片、片劑和固體填充或液體填充的膠囊等。
作為本發(fā)明特別優(yōu)選的方式，所述的組合物是分散片，分散片系指在水中能迅速崩解均勻分散的片劑。分散片兼有片劑和液體制劑的優(yōu)點，克服了兩者的不足，于普通片劑相比，分散片具有分散狀態(tài)佳，崩解時間短，藥物溶出迅速的特點，同時能提高難溶性藥物的溶出度。
本發(fā)明的組合物的治療效果與必要活性成分的含量密切相關(guān)。為了取得穩(wěn)定的治療效果，應(yīng)使該組合物中的必要組分含量達到一定的范圍。本發(fā)明的組合物中各必要組分的合理含量是(a)總丹參酮 0.7-1.4重量份；(b)丹參總酚酸1-1.6重量份；(c)三七總皂苷1.6-2.2重量份；(d)冰片 0.8-1.4重量份。
其中，組分(a)+(b)+(c)+(d)的總含量為組合物總重量的1-60％。
也即，按照重量百分比，所述的總丹參酮占必要組分總量的12-29％；所述的丹參總酚酸占必要組分總量的17-34％；所述的三七總皂苷占必要組分總量的27-47％；所述的冰片占必要組分總量的13-30％。
作為本發(fā)明的優(yōu)選的方式，所述組合物中各必要組分的含量是(a)總丹參酮 0.8-1.2重量份；(b)丹參總酚酸1.1-1.5重量份；(c)三七總皂苷1.7-2.1重量份；(d)冰片 0.9-1.3重量份。
其中，組分(a)+(b)+(c)+(d)的總含量為組合物總重量的5-40％。
也即，按照重量百分比，所述的總丹參酮占必要組分總量的14-24％；所述的丹參總酚酸占必要組分總量的19-31％；所述的三七總皂苷占必要組分總量的30-43％；所述的冰片占必要組分總量的16-27％。
更優(yōu)選的，所述組合物中各必要組分的含量是總丹參酮 1.0±0.1重量份；丹參總酚酸1.3±0.1重量份；三七總皂苷1.9±0.1重量份；冰片 1.1±0.1重量份。
也即，按照重量百分比，所述的總丹參酮占必要組分總量的16-22％；所述的丹參總酚酸占必要組分總量的22-27％；所述的三七總皂苷占必要組分總量的33-39％；所述的冰片占必要組分總量的18-24％。
最優(yōu)選的，所述組合物中各必要組分的含量是總丹參酮1±0.05重量份；丹參總酚酸 1.3±0.05重量份；三七總皂苷 1.9±0.05重量份；以及冰片1.1±0.05重量份。
也即，按照重量百分比，所述的總丹參酮占必要組分總量的18-20％；所述的丹參總酚酸占必要組分總量的23-26％；所述的三七總皂苷占必要組分總量的34-38％；所述的冰片占必要組分總量的19-22％。
作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述的總丹參酮是總丹參酮含量50-100％的丹參脂溶性有效部位提取物；所述的丹參總酚酸是丹參總酚酸含量50-100％的丹參水溶性有效部位提取物；三七總皂苷是三七總皂苷含量50-100％的三七有效部位提取物；冰片是龍腦含量55％-100％的制劑。
應(yīng)理解，本發(fā)明的組合物的用量可隨給藥的模式和待治療的疾病的嚴(yán)重程度而變化。然而，通常當(dāng)本發(fā)明的組合物每天以約1-100mg/kg動物體重的劑量給予時，能得到令人滿意的效果，較佳地每天以1-4次分開的劑量給予，或以緩釋形式給藥。對大部分大型哺乳動物而言，每天的總劑量約為60-6000mg，較佳地約為80-2000mg。可調(diào)節(jié)此劑量方案以提供最佳治療應(yīng)答。例如，由治療狀況的需要，可每天給予若干次分開的劑量，或?qū)┝堪幢壤販p少或增加。
混合物本發(fā)明還提供了一種混合物，所述的混合物由0.7-1.4重量份的總丹參酮、1-1.6重量份的丹參總酚酸、1.6-2.2重量份的三七總皂苷和0.8-1.4重量份的冰片構(gòu)成。
所述混合物可以直接作為藥物、飲食添加劑和/或保健食品；或者，所述的混合物可與藥學(xué)上可接受的載體組合，形成組合物，用作藥物。
組合物或混合物的用途本發(fā)明的組合物或混合物可直接用于預(yù)防或治療哺乳動物(特別是人)的心血管疾病，所述的心血管疾病包括(但不限于)心肌梗塞、冠心病、腦卒中、休克、心律失常、心絞痛、高血壓。并且，未發(fā)現(xiàn)任何不良影響。
此外，本發(fā)明的組合物或混合物也可與其它心血管疾病治療藥物或輔助性藥物共同施用。
由于本發(fā)明給出了復(fù)方丹參制劑中主要活性成分總丹參酮、丹參總酚酸、三七總皂苷、冰片的合適配比，因此制備出的組合物中活性物質(zhì)配比合適，可大大減少每次患者的使用劑量，在顯著提高療效的同時也增大了病人的用藥依從性。
組合物的制備方法在得知本發(fā)明的組合物的成分及配方以后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可采用多種常規(guī)方法來制備所述的組合物。例如，可通過將丹參藥材切段后經(jīng)醇提水沉得到的脂溶性有效部位總丹參；將前述醇提后獲得的藥渣再水提醇沉過大孔吸附樹脂得到水溶性有效部位丹參總酚酸；將三七藥材粉碎后經(jīng)水提過大孔吸附樹脂得三七總皂苷；將前述獲得的三種必要組份與冰片按比例混合，得到本發(fā)明的組合物。
作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，總丹參酮如下制備取丹參藥材，加丹參藥材總重量的4-16倍量的低級醇(如80-95％乙醇)提取1-3次，藥渣備用；提取液濃縮，加水混勻，離心棄上清，取沉淀干燥，粉碎，即得總丹參酮提取物。獲得的總丹參酮提取物以總丹參酮計含量為50-100％。
作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，丹參總酚酸如下制備將前述加工丹參藥材所獲得的藥渣，用5-20倍量的水提取1-4次，合并提取液，濾過。濾液在減壓濃縮后加入4-16倍量的低級醇(如95％乙醇)，醇沉；取上清液，過大孔吸附樹脂，用30-50％乙醇洗脫。洗脫液濃縮，噴霧干燥，即得丹參總酚酸提取物。獲得的丹參總酚酸提取物以總丹酚酸計含量為50-100％。
作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，三七總皂苷如下制備三七藥材粉碎，加水提取1-4次，濾液濃縮，調(diào)pH 9-11，靜置，取上清液過大孔吸附樹脂，60-80％乙醇洗脫，洗脫液濃縮，干燥，即得三七總皂苷提取物。以三七總皂苷計含量為50-100％。
冰片可采用本領(lǐng)域所熟知的方法來制備或者可通過商購獲得，例如，所述的冰片可購自河南安國金木藥業(yè)有限公司(批號060303)。所述的冰片以龍腦計含量為55-100％。
本發(fā)明的主要優(yōu)點在于(1)本發(fā)明首次找到了總丹參酮、丹參總酚酸、三七總皂苷和冰片的最佳配比范圍，根據(jù)該最佳范圍制備的復(fù)方丹參組合物的治療效果明顯優(yōu)于非該配比的產(chǎn)品。根據(jù)該較佳范圍配制的組合物具有良好的預(yù)防或治療心血管疾病的效果，并且無不良影響。
(2)以往本領(lǐng)域技術(shù)人員在制備復(fù)方丹參制劑時，由于無法得知其中發(fā)揮活性的主要成分的含量而常常導(dǎo)致治療效果不佳；并且，各種通過采用不同的方法或條件獲得的復(fù)方丹參制劑往往活性成分不同，難以保證可獲得良好的效果。而本發(fā)明提供了復(fù)方丹參制劑的主要活性成分的較佳范圍，從而便于在制備復(fù)方丹參制劑時可控制組分的含量來獲得較佳的治療效果，克服了以往在制備復(fù)方丹參制劑時由于無法得知其中發(fā)揮活性的主要成分的含量而導(dǎo)致治療效果不佳的技術(shù)難題。
(3)本發(fā)明的組合物或混合物的各組分提取自中藥藥材，更安全，毒副作用小。
實施例1 必要組分的制備1.總丹參酮的制備取丹參飲片，加丹參總重量的8倍量的95％乙醇提取一次，藥渣備用，提取液濾過，減壓濃縮至一定密度(約1.1)，放冷至室溫后，緩緩加入水并不斷攪拌，4℃冷藏靜置12h，取出離心，棄去上清液，取沉淀減壓干燥，粉碎，即得總丹參酮提取物。獲得的總丹參酮提取物以總丹參酮計含量50-100％。
2.丹參總酚酸的制備將前述加工丹參藥材所獲得的藥渣用10倍量的水提取兩次，合并兩次提取液，濾過。濾液在減壓濃縮后放冷至室溫后，緩緩加入95％乙醇，靜置12h，進行醇沉；取上清液，通過X-5型大孔吸附樹脂，然后用去離子水洗至流出液無糖反應(yīng)，然后用稀乙醇洗脫，洗脫至洗脫液無酚羥基反應(yīng)。將洗脫液減壓濃縮回收乙醇，并濃縮至一定密度，噴霧干燥，即得丹參總酚酸提取物。獲得的丹參總酚酸提取物以總丹酚酸計含量50-100％。
3.三七總皂苷的制備取三七藥材粉碎成粗顆粒，加水100℃提取2-3次，濾液濃縮至相對密度1.1左右，調(diào)pH在10左右，靜置，取上清液過大孔吸附樹脂，收集70％的乙醇洗脫液，濃縮，真空干燥(60℃)。
經(jīng)計算，出膏率為10％，即1kg可以得到100g的提取物，以三七總皂苷計含量50-100％。
4.冰片的加工冰片采用購自河南安國金木藥業(yè)有限公司(批號060303)。冰片以龍腦計含量55-100％。
冰片包合物的加工方法β-環(huán)糊精與冰片一定的比例投料，采用球磨法，研磨1小時，40℃干燥得粗包合物，乙酸乙酯洗滌3次后，40℃干燥得到冰片包合物。
實施例2 藥效配比實驗研究在本實施例中，對急性心肌梗死大鼠在術(shù)前給予不同配比的總丹參酮、丹參總酚酸、三七總皂苷和冰片，以確定這四種成分對心肌梗死保護作用的最佳配比。方法主要為采用大鼠冠狀動脈前降支結(jié)扎術(shù)造成急性心肌梗死模型，以大體標(biāo)本染色法觀察心肌梗死程度。
1.實驗材料動物清潔級Wister品系大鼠，體重200～250g，雄性，購于復(fù)旦大學(xué)實驗動物中心。實驗期間所有動物置于同一室內(nèi)飼養(yǎng)，自由攝食飲水，室溫22±1℃，相對濕度50％，自然光照。
藥品前述實施例1制備的總丹參酮、丹參總酚酸、三七總皂苷，以及冰片。
試劑紅四氮唑(TTC)購自上海如吉生物科技發(fā)展有限公司，批號為060601；水合氯醛分析純，購自國藥集團化學(xué)試劑公司，批號為T20060220；羧甲基纖維素鈉(CMC)化學(xué)純，購自國藥集團化學(xué)試劑公司，批號為F20060911；磷酸二氫鈉分析純，購自國藥集團化學(xué)試劑公司，批號為F20060429；磷酸氫二鈉分析純，購自國藥集團化學(xué)試劑公司，批號為F20060731。
儀器PowerLab生理系統(tǒng)AD INSTRUMENTS公司生產(chǎn)，型號PowerLab 8/30。
2.實驗方法2.1實驗分組整個實驗共分9組假手術(shù)組、模型對照組、7組不同配比給藥組，每組10只Wister大鼠。
各組給藥容積均為10mL/kg，假手術(shù)組和模型對照組給予0.8％的CMC溶液，7組給藥組分別給予表1中不同配比的總劑量為30mg/kg·d-1的制劑，溶劑為0.8％的CMC溶液，各給藥組的給藥劑量分別列于表1。
表1

2.2 Wister大鼠急性心肌梗死模型實驗前動物禁食12小時，稱重，術(shù)前30min按10ml/kg灌胃給藥。10％水合氯醛腹腔注射麻醉，劑量為350mg/kg。麻醉后背位固定于手術(shù)臺上，以18G靜脈留置針行氣管插管術(shù)，II導(dǎo)聯(lián)連接檢測心電，左胸部被毛，用75％酒精消毒左側(cè)胸部皮膚，沿胸骨左緣1cm左右縱向剪開皮膚，鈍性分離肌肉，剪斷第四根肋骨，剝開心包，暴露心臟，于肺動脈圓錐及左心耳之間找出冠狀動脈前降支，用無創(chuàng)縫合針6/0絲線穿過冠狀動脈前降支起始部下2mm處，除假手術(shù)組僅穿線不結(jié)扎，其余各組立即結(jié)扎，觀察心臟左心室部是否顏色發(fā)紺并配合心電確定是否結(jié)扎位置準(zhǔn)確。關(guān)胸，縫合肌肉及皮膚，將大鼠置于37℃保溫臺，蘇醒后放回籠中。
2.3心臟TTC染色水和氯醛按方法2.2麻醉，II導(dǎo)聯(lián)連接檢測心電，以觀察到明顯的心肌梗死心電(即QRS波群變寬)確定是否造模成功，剔除模型未成功的大鼠。開胸，摘取心臟，用生理鹽水沖洗，除去血污，濾紙吸干，稱取全心重，剪去心耳和右心室后稱左心室重。然后將左心室切成0.2cm厚的心肌片，置于37℃1％TTC液孵育7～10min，取出心肌片，用水沖洗多余染料，梗死心肌為灰白色，未梗死區(qū)為紅色，剪去梗死部分，分別稱重，計算梗死區(qū)心肌重量與左心室重量的比值，即梗死范圍＝梗死區(qū)重/左心室重×100％。
2.4統(tǒng)計學(xué)方法實驗數(shù)據(jù)用x±s表示，所得結(jié)果組間采用t檢驗。
3.實驗結(jié)果不同配比的有效成分對大鼠心肌梗死范圍的影響結(jié)果如表2(x±s，n＝10)所示，1號配比對減少心肌梗死大鼠梗死范圍的作用具有顯著差異(和模型對照相比，分別為P＜0.01，P＜0.01，P＜0.05)，其中1號配比的效果最佳，梗死范圍減少6.2％。1號配比組以外的其它各組雖有減少心肌梗死范圍的趨勢，但無顯著性差異。
因此，1號配比(即總丹參酮5.66mg/kg、丹參總酚酸7.36mg/kg、三七總皂苷10.75mg/kg、冰片6.23mg/kg)是對于心肌梗死具有最佳保護作用的最佳配比。
表2

△△與假手術(shù)組比較，P＜0.01；*與模型對照組比較，P＜0.05；**與模型對照組比較，P＜0.01。
實施例3 藥物組合物——分散片所述的藥物組合物的配方如表3所示。
表3

按照表3所示的配方，將冰片用β-環(huán)糊精包合，與實施例1制備的總丹參酮、丹參總酚酸、三七總皂苷進行混合，再與其它各種輔料混合，采用高速攪拌制粒或流化床制粒，制成1000片。
實施例4 藥物組合物——普通片所述的藥物組合物的配方如表4所示。
表4

按照表4所示的配方，將冰片用β-環(huán)糊精包合，與實施例1制備的總丹參酮、丹參總酚酸、三七總皂苷進行混合，再與微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素混合，采用高速攪拌制?；蛄骰仓屏?，與微粉硅膠混合，共制成1000片。
實施例5 藥物組合物——口腔崩解片所述的藥物組合物的配方如表5所示。
表5

按照表5所示的配方，將冰片用β-環(huán)糊精包合，與實施例1制備的總丹參酮、丹參總酚酸、三七總皂苷進行混合，再與表5所列的其它輔料進行混合，制成1000片。
實施例6 藥物組合物——緩釋片所述的藥物組合物的配方如表6所示。
表6

按照表6所示的配方，將冰片用β-環(huán)糊精包合，與實施例1制備的總丹參酮、丹參總酚酸、三七總皂苷進行混合，再與預(yù)膠化淀粉、羥丙基甲基纖維素混合，采用高速攪拌制粒或流化床制粒，加入硬脂酸鎂，制成1000片。
實施例7 藥物組合物——膠囊劑所述的藥物組合物的配方如表7所示。
表7

按照表7所示的配方，將冰片用β-環(huán)糊精包合，與實施例1制備的總丹參酮、丹參總酚酸、三七總皂苷進行混合，再與微晶纖維素混合均勻，以5％聚維酮乙醇溶液制軟材，過18目篩網(wǎng)制粒，60℃干燥60～90分鐘，20目篩網(wǎng)整粒，加入2g硬脂酸鎂，混勻，充于1號膠囊中，每粒0.25g，制成1000粒。
實施例8 藥物組合物——微丸劑所述的藥物組合物的配方如表8所示。
表8

按照表8所示的配方，將冰片用β-環(huán)糊精包合，與實施例1制備的總丹參酮、丹參總酚酸、三七總皂苷進行混合，再與微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，以5％聚維酮乙醇溶液制軟材，采用擠出滾圓法微丸機制得小丸，干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，得到0.5～0.9mm小丸，裝成1000袋，每袋1.0g。
實施例9 藥物組合物——顆粒劑所述的藥物組合物的配方如表9所示。
表9

按照表9所示的配方，將冰片用β-環(huán)糊精包合，與實施例1制備的總丹參酮、丹參總酚酸、三七總皂苷進行混合，再與可溶性淀粉、羧甲基淀粉鈉混合均勻，以5％聚維酮乙醇溶液制軟材，20目篩網(wǎng)制粒，60℃干燥60分鐘，18目篩網(wǎng)整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，裝成1000袋，每袋5g。
實施例10 藥物組合物——口服液所述的藥物組合物的配方如表10所示。
表10


稱取總丹參酮與冰片用β-環(huán)糊精包合，取包合物與聚山梨酯80加適量水溶解，濾過；取丹參總酚酸，三七總皂苷加水溶解，加入蔗糖及苯甲酸鈉，充分?jǐn)嚢杈鶆?，加熱煮?.5小時，放冷，濾過，加入已調(diào)配好的冰片、總丹參酮包合物與聚山梨酯80水溶液，加水至規(guī)定量，0.22微米微孔濾膜濾過，即得，共制成1000支。
實施例11 藥物組合物——注射液所述的藥物組合物的配方如表11所示。
表11

按表11的配方稱取L-半胱氨酸鹽酸鹽置加有適量注射用水的配液罐中溶解，加入0.1％的針用活性炭，攪拌30分鐘，過濾除炭，稱取冰片、總丹參酮加入上述濾液中，加熱攪拌30分鐘使完全溶解；另稱取處方量亞硫酸氫鈉加適量注射用水溶解后，加入0.1％的針用活性炭過濾除炭，加入丹參總酚酸、三七總皂苷加熱攪拌30分鐘使完全溶解，加入冰片、總丹參酮和L-半胱氨酸鹽酸鹽溶液中，調(diào)節(jié)pH至6.0～6.5，加注射用水至全量，0.22μm濾膜過濾。檢查pH、含量等合格后，灌裝到安瓿中，熔封，滅菌，即得。共制成1000支。
實施例12 藥物組合物——栓劑所述的藥物組合物的配方如表12所示。
表12

冰片用β-環(huán)糊精包合，按表12的配方稱取半合成脂肪酸甘油酯38加熱至熔融，另將丹參總酚酸、三七總皂苷、冰片β-環(huán)糊精包合物加入尼泊金甲酯水溶液中，加熱至40℃，研勻，逐漸加入熔融基質(zhì)研勻，傾于已涂有潤滑劑的模具內(nèi)，冷卻，制成肛門栓劑1000粒。
實施例13 藥物組合物——噴霧劑所述的藥物組合物的配方如表13所示。
表13

按照表13的配方稱取總丹參酮、丹參總酚酸、三七總皂苷、冰片及氯化鈉以外的輔料溶于乙醇中，混勻；取氯化鈉溶于少量注射用水，加入上述溶液，充分混勻，以0.22微米微孔濾膜濾過，灌入鼻腔噴霧泵中，即得。
實施例14 藥物組合物——凝膠劑所述的藥物組合物的配方如表14所示。
表14

稱取卡波姆940干粉分次撒于適量蒸餾水中，放置過夜，使充分溶脹，備用。取總丹參酮、丹參總酚酸、三七總皂苷、冰片，加入乙醇攪拌使完全溶解，加入丙二醇和適量蒸餾水，水浴加熱使完全溶解，待冷后，緩緩加入上述備用基質(zhì)中，充分?jǐn)嚢璧耐瑫r，滴加三乙醇胺使成凝膠狀態(tài)，再補加蒸餾水至全量，攪勻，共制成1000g，分裝即得。
在本發(fā)明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
權(quán)利要求
1.一種組合物，其特征在于，所述的組合物含有以下組分(a)0.7-1.4重量份的總丹參酮；(b)1-1.6重量份的丹參總酚酸；(c)1.6-2.2重量份的三七總皂苷；(d)0.8-1.4重量份的冰片；和(e)1-100重量份的藥學(xué)或食品學(xué)上可接受的載體；其中，組分(a)、(b)、(c)、(d)為該組合物的主要活性組分，且(a)+(b)+(c)+(d)的總含量為組合物總重量的1-60％。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，含有以下組分(a)0.8-1.2重量份的總丹參酮；(b)1.1-1.5重量份的丹參總酚酸；(c)1.7-2.1重量份的三七總皂苷；和(d)0.9-1.3重量份的冰片；其中，組分(a)+(b)+(c)+(d)的總含量為組合物總重量的5-40％。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的組合物的劑型選自分散片、普通片、顆粒劑、膠囊劑、微丸劑、口腔崩解片、緩釋片、噴霧劑、栓劑、凝膠劑。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的藥學(xué)或食品學(xué)上可接受的載體選自填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、泡騰劑、矯味劑、包衣材料、或賦形劑。
5.一種權(quán)利要求1-4任一所述的組合物的用途，其特征在于，用于制備預(yù)防或治療心血管疾病的藥物。
6.一種制備權(quán)利要求1所述的組合物的方法，其特征在于，包括以下步驟(1)將0.7-1.4重量份的總丹參酮、1-1.6重量份的丹參總酚酸、1.6-2.2重量份的三七總皂苷和0.8-1.4重量份的冰片與1-100重量份的藥學(xué)或食品學(xué)上可接受的載體混合，形成混合物；和(2)將所述的混合物進行加工，形成權(quán)利要求1所述的組合物。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，總丹參酮、丹參總酚酸、三七總皂苷和冰片的用量為0.8-1.2重量份的總丹參酮；1.1-1.5重量份的丹參總酚酸；1.7-2.1重量份的三七總皂苷；以及0.9-1.3重量份的冰片。
8.一種混合物，其特征在于，所述的混合物由0.7-1.4重量份的總丹參酮、1-1.6重量份的丹參總酚酸、1.6-2.2重量份的三七總皂苷和0.8-1.4重量份的冰片構(gòu)成。
9.如權(quán)利要求8所述的混合物，其特征在于，所述的混合物由0.8-1.2重量份的總丹參酮、1.1-1.5重量份的丹參總酚酸、1.7-2.1重量份的三七總皂苷和0.9-1.3重量份的冰片構(gòu)成。
10.一種權(quán)利要求8或9所述的混合物的用途，其特征在于，用于制備預(yù)防或治療心血管疾病的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種組合物，其含有以下組分0.7～1.4重量份的總丹參酮；1～1.6重量份的丹參總酚酸；1.6～2.2重量份的三七總皂苷；0.8～1.4重量份的冰片。本發(fā)明還公開了所述組合物的制備方法及用途。本發(fā)明還公開了復(fù)方丹參制劑的制備方法。本發(fā)明的組合物對于心血管疾病具有顯著的預(yù)防或治療效果。
文檔編號A61K9/48GK101062093SQ200710040808
公開日2007年10月31日 申請日期2007年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月18日
發(fā)明者果德安, 吳婉瑩, 高志剛, 姜寶紅 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所