專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療小中風(fēng)的中藥復(fù)方及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，更具體的，本發(fā)明涉及一種預(yù)防或治療小中風(fēng)的中藥組合物。
背景技術(shù)：
中風(fēng)，又稱(chēng)卒中，是以卒然昏仆、不省人事、半身不遂、偏身麻木、言語(yǔ)不利、或卒然口眼歪斜、舌強(qiáng)語(yǔ)蹇、肢體不遂為主癥的急性病、危重病。絕大多數(shù)發(fā)生于中老年人，其發(fā)病率、死亡率、致殘率高。近年隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)迅猛發(fā)展，人民生活水平提高，其發(fā)病率有逐年上升、發(fā)病年齡提前等趨勢(shì)，嚴(yán)重危害著中老年人的健康，是我國(guó)目前三大主要疾病之一。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的觀點(diǎn)看，中風(fēng)相當(dāng)于腦出血、腦血栓形成、腦栓塞蛛網(wǎng)膜下腔出血、高血壓腦病。中風(fēng)是臨床常見(jiàn)病，近年其發(fā)病年齡也明顯提前。本病對(duì)人類(lèi)健康威脅很大，雖然隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展及醫(yī)療技術(shù)提高和醫(yī)學(xué)知識(shí)的普及，對(duì)本病有了一套比較完整的防治體系，但因患本病而致死、致殘的仍不乏其人。因此，如何有效地預(yù)防中風(fēng)的發(fā)生和延緩發(fā)病的時(shí)間是一不可忽視的重要內(nèi)容。
小中風(fēng)，又稱(chēng)為中風(fēng)先兆癥，以陣發(fā)性眩暈、發(fā)作性偏身麻木、短暫性語(yǔ)言蹇澀、一過(guò)性偏身癱軟、一過(guò)性暈厥發(fā)作、瞬時(shí)性視物昏瞀為主要臨床表現(xiàn)。具有發(fā)病突然、歷時(shí)短暫、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。西醫(yī)學(xué)稱(chēng)之為短暫性腦缺血發(fā)作。該病是缺血性腦卒中最重要的危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)小中風(fēng)防治的研究具有深遠(yuǎn)而直接的意義。由中風(fēng)先兆發(fā)展為中風(fēng)，是一個(gè)由輕漸重、逐步發(fā)展、從量變到質(zhì)變的過(guò)程。先兆癥狀得到及時(shí)的發(fā)現(xiàn)，積極有效的治療和保健往往能減輕和延緩防止中風(fēng)病的發(fā)生，因此，近年來(lái)對(duì)小中風(fēng)的研究愈加重視。
中醫(yī)名家對(duì)小中風(fēng)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)也不少。鄭紹周教授認(rèn)為腎虛血瘀是貫穿于缺血性小中風(fēng)發(fā)生發(fā)展全過(guò)程的基本病機(jī)，小中風(fēng)當(dāng)以補(bǔ)腎為先，佐以活血化痰；陸永昌教授以鎮(zhèn)肝潛陽(yáng)法、益氣活血法、豁痰開(kāi)竅法、育陰熄風(fēng)法治療小中風(fēng)。楊維華對(duì)葉天士小中風(fēng)五因、四癥與治療四法進(jìn)行探討，提出防治小中風(fēng)的養(yǎng)陰截?cái)喾?，指出腎精虧虛、收納無(wú)權(quán)是致病因素之一。
盡管現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)有多種治療小中風(fēng)的藥物，然而這些藥物主要針對(duì)的靶臟器以及作用機(jī)理均有所不同，防治效果也良莠不齊。因此，本領(lǐng)域還需要進(jìn)一步研制更為有效的預(yù)防或治療小中風(fēng)以及與小中風(fēng)的發(fā)生發(fā)展相關(guān)的偏癱、腦水腫、腦梗塞的藥物，以造福于廣大的小中風(fēng)患者。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種可預(yù)防或治療小中風(fēng)、偏癱、腦水腫、腦梗塞、或降低血粘度的中藥組合物。
本發(fā)明的另一目的在于提供制備所述預(yù)防或治療小中風(fēng)的中藥組合物的方法。
在本發(fā)明的第一方面，提供一種組合物，所述的組合物含有(a)藥學(xué)上可接受的載體和(b)有效量的原料藥材或其水提取物或水性有機(jī)溶劑提取物，所述的原料藥材含有(i)一種或多種選自下組的疏風(fēng)除熱、清肝明目類(lèi)藥菊花、薄荷、蟬蛻；(ii)一種或多種選自下組的清暑利濕藥荷葉、西瓜翠衣；(iii)一種或多種選自下組的清熱類(lèi)藥梔子、黃芩；(iv)一種或多種選自下組的清熱涼血、活血散瘀類(lèi)藥牡丹皮、地黃；和/或(v)一種或多種選自下組的活血行氣、疏肝止痛類(lèi)藥郁金、延胡索；附加條件是，所述原料藥材必然含有菊花、荷葉、梔子、牡丹皮、和郁金，且所述原料藥材的提取物占組合物總重量的0.1-99％。
在另一優(yōu)選例中，從(i)-(v)中各選擇至少一種原料藥材，作為所述組合物的原料。
在另一優(yōu)選例中，所述的原料藥材還含有輔助性原料藥材(1)一種或多種選自下組的平肝息風(fēng)類(lèi)藥僵蠶、地龍、天麻、全蝎；(2)一種或多種選自下組的化痰類(lèi)藥膽南星、半夏；(3)一種或多種選自下組的祛風(fēng)濕類(lèi)藥豨薟草、威靈仙；或(4)一種或多種選自下組的活血化瘀類(lèi)藥牛膝、虎杖。
在另一優(yōu)選例中，所述的原料藥材包括
選自下組的疏風(fēng)除熱、清肝明目類(lèi)藥菊花、薄荷、蟬蛻0.5-2重量份；選自下組的清暑利濕類(lèi)藥荷葉、西瓜翠衣0.25～10重量份；選自下組的清熱類(lèi)藥梔子、黃芩0.25～10重量份；選自下組的清熱涼血、活血散瘀類(lèi)藥牡丹皮、地黃0.25～10重量份；和選自下組的活血行氣、疏肝止痛類(lèi)藥郁金、延胡索0.25～10重量份。
在另一優(yōu)選例中，所述的原料藥材包括菊花0.5-2重量份；荷葉0.25～10重量份；梔子0.25～10重量份；牡丹皮 0.25～10重量份；和郁金0.25～10重量份。
更優(yōu)選的，所述的原料藥材包括菊花1重量份；荷葉0.5～5重量份；梔子0.5～5重量份；牡丹皮 0.5～5重量份；和郁金0.5～5重量份。
在另一優(yōu)選例中，所述的原料藥材還包括輔助性藥材選自下組的平肝息風(fēng)類(lèi)藥僵蠶、地龍、天麻、全蝎0.3～16重量份；選自下組的化痰類(lèi)藥膽南星、半夏 0.05～6重量份；選自下組的祛風(fēng)濕類(lèi)藥豨薟草、威靈仙 0.25～10重量份；或選自下組的活血化瘀類(lèi)藥牛膝、虎杖0.05～6重量份。
在另一優(yōu)選例中，輔助性原料藥材的含量如下僵蠶0.05～6重量份；膽南星 0.05～6重量份；地龍0.25～10重量份；豨薟草 0.25～10重量份；或牛膝0.05～6重量份。
更優(yōu)選的，輔助性原料藥材的含量如下僵蠶0.1～3重量份；膽南星 0.1～3重量份；
地龍0.5～5重量份；豨薟草 0.5～5重量份；或牛膝0.1～3重量份。
在另一優(yōu)選例中，按所述原料藥材的總干重量計(jì)，每克或每毫升所述的組合物對(duì)應(yīng)于0.01-50克總干藥材；優(yōu)選地，每克或每毫升所述的組合物對(duì)應(yīng)于0.05-20克總干藥材；更優(yōu)選地，每克或每毫升所述的組合物對(duì)應(yīng)于0.1-10克總干藥材。
在另一優(yōu)選例中，所述的組合物中含有藥學(xué)上可接受的載體10-500重量份。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥學(xué)上可接受的載體選自填充劑(如淀粉)、矯味劑(如甜菊素)、抗氧化劑、或包衣材料。
在另一優(yōu)選例中，所述的組合物包括藥物組合物，飲食補(bǔ)充劑，或保健品組合物。
在另一優(yōu)選例中，所述的組合物的劑型選自片劑、顆粒劑、膠囊劑、或丸劑。
在另一優(yōu)選例中，所述的原料藥材或其水提取物或水性有機(jī)溶劑提取物包括選自菊花、薄荷、蟬蛻、荷葉、西瓜翠衣、梔子、黃芩、地黃、郁金或延胡索(更優(yōu)選的，還包括選自以下的一種或多種原料藥材僵蠶、地龍、天麻、全蝎、膽南星、半夏、豨薟草、威靈仙、牛膝、或虎杖)的原料藥材的水和/或醇提取物；以及牡丹皮的粉末。
在另一優(yōu)選例中，所述的水性有機(jī)溶劑為乙醇。所述的乙醇可以是不同濃度，如50％-95％乙醇。
在本發(fā)明的第二方面，提供一種制備所述的組合物的方法，所述方法包括將所述原料藥材粉碎或用水或水性有機(jī)溶劑提取，與藥學(xué)上可接受的載體混合，獲得所述的組合物。
在本發(fā)明的第三方面，提供一種中藥藥材組合物或其水提取物或水性有機(jī)溶劑提取物的用途，其中所述的中藥藥材組合物含有(i)一種或多種選自下組的疏風(fēng)除熱、清肝明目類(lèi)藥菊花、薄荷、蟬蛻；(ii)一種或多種選自下組的清暑利濕藥材荷葉、西瓜翠衣；(iii)一種或多種選自下組的清熱類(lèi)藥梔子、黃芩；
(iv)一種或多種選自下組的清熱涼血、活血散瘀類(lèi)藥牡丹皮、地黃；和/或(v)一種或多種選自下組的活血行氣、疏肝止痛類(lèi)藥郁金、延胡索；所述的中藥藥材組合物或其水提取物或水性有機(jī)溶劑提取物用于制備預(yù)防或治療小中風(fēng)、偏癱、腦水腫、或腦梗塞的組合物。
在另一優(yōu)選例中，所述的中藥藥材組合物包括菊花、荷葉、梔子、牡丹皮、和郁金。
在另一優(yōu)選例中，所述的中藥藥材組合物還包括選自下組的輔助性原料藥材(1)一種或多種選自下組的平肝息風(fēng)類(lèi)藥僵蠶、地龍、天麻、全蝎；(2)一種或多種選自下組的化痰類(lèi)藥膽南星、半夏；(3)一種或多種選自下組的祛風(fēng)濕類(lèi)藥豨薟草、威靈仙；和/或(4)一種或多種選自下組的活血化瘀類(lèi)藥牛膝、虎杖。
在另一優(yōu)選例中，所述的中藥藥材組合物或其水提取物或水性有機(jī)溶劑提取物還可用于制備降低血粘度的組合物。
在本發(fā)明的第四方面，提供一種中藥藥材組合物或其水提取物或水性有機(jī)溶劑提取物，所述的中藥藥材組合物包括(i)一種或多種選自下組的疏風(fēng)除熱、清肝明目類(lèi)藥菊花、薄荷、蟬蛻；(ii)一種或多種選自下組的清暑利濕藥材荷葉、西瓜翠衣；(iii)一種或多種選自下組的清熱類(lèi)藥梔子、黃芩；(iv)一種或多種選自下組的清熱涼血、活血散瘀類(lèi)藥牡丹皮、地黃；和/或(v)一種或多種選自下組的活血行氣、疏肝止痛類(lèi)藥郁金、延胡索。
在另一優(yōu)選例中，所述的中藥藥材組合物包括菊花、荷葉、梔子、牡丹皮、和郁金。
在另一優(yōu)選例中，所述的中藥藥材組合物還包括選自下組的一種或多種輔助性原料藥材(1)一種或多種選自下組的平肝息風(fēng)類(lèi)藥僵蠶、地龍、天麻、全蝎；(2)一種或多種選自下組的化痰類(lèi)藥膽南星、半夏；(3)一種或多種選自下組的祛風(fēng)濕類(lèi)藥豨薟草、威靈仙；和/或(4)一種或多種選自下組的活血化瘀類(lèi)藥牛膝、虎杖。
本發(fā)明的其它方面由于本文的公開(kāi)內(nèi)容，對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的摸索總結(jié)以及深入的研究，揭示一種對(duì)于預(yù)防或治療小中風(fēng)非常有用的中藥組合物。本發(fā)明人選擇有效量的選自菊花、薄荷、蟬蛻、荷葉、西瓜翠衣、梔子、黃芩、牡丹皮、地黃、郁金或延胡索的原料藥材(更優(yōu)選的，還輔以選自僵蠶、膽南星、半夏、地龍、天麻、全蝎、豨薟草、威靈仙、牛膝或虎杖的原料藥材)來(lái)制備組合物，獲得的組合物具有清心祛痰，活血通脈，涼肝熄風(fēng)，佐補(bǔ)肝腎等功能，共奏防止小中風(fēng)、偏癱、腦水腫、或腦梗塞的作用。在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提出新的治療方案，即小中風(fēng)病機(jī)雖繁，涉及多臟，但仍以心、肝、腎為主，而心為君主之官，其治首重在心。再兼顧它臟?！短绞セ莘健ぞ?2》“心主于血，血之行身，通遍經(jīng)絡(luò)，循環(huán)臟腑。心者神也，變化而日新也。心主血脈，血脈日新，新新不停，則為平人，否則病矣”。根據(jù)《醫(yī)學(xué)實(shí)在易·心說(shuō)》等理論，腦雖為元神之府，但無(wú)時(shí)不需心血之滋養(yǎng)，始能精力充沛，思維敏捷，否則亦病矣。說(shuō)明心與腦雖同主神明，實(shí)仍以心為主。本發(fā)明人根據(jù)上述方案，結(jié)合中藥君臣佐使的用藥原理，制備了本發(fā)明的組合物。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“含有”或“包括”包括了“包含”、“主要由......構(gòu)成(制成)”“基本上由......構(gòu)成”、和“由......構(gòu)成”。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“有效量”是指可對(duì)人和/或動(dòng)物產(chǎn)生功能或活性的且可被人和/或動(dòng)物所接受的量。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”或“食品學(xué)上可接受的”或“保健品學(xué)上可接受的”的成分是適用于人和/或動(dòng)物而無(wú)過(guò)度不良副反應(yīng)(如毒性、刺激和變態(tài)反應(yīng))的，即有合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比的物質(zhì)。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”指用于治療劑給藥的載體，包括各種賦形劑和稀釋劑。該術(shù)語(yǔ)指這樣一些藥劑載體它們本身并不是必要的活性成分，且施用后沒(méi)有過(guò)分的毒性。合適的載體是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的。在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到關(guān)于藥學(xué)上可接受的賦形劑的充分討論。在組合物中藥學(xué)上可接受的載體可含有液體，如水、鹽水、甘油和乙醇。另外，這些載體中還可能存在輔助性的物質(zhì)，如填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、泡騰劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑、矯味劑、pH緩沖物質(zhì)等。
如本文所用，“重量份”或“重量份數(shù)”可互換使用，所述的重量份可以是任何一個(gè)固定的以毫克、克數(shù)或千克數(shù)表示重量(如1mg、1g、2g、5g、或1kg等)。例如，一個(gè)由1重量份組分a和9重量份組分b構(gòu)成的組合物，可以是1克組分a+9克組分b，也可以是10克組分a+90克組分b等構(gòu)成的組合物。在所述組合物，某一組分的百分比含量＝(該組分的重量份數(shù)/所有組分的重量份數(shù)之和)×100％。因此，由1重量份組分a和9重量份組分b構(gòu)成的組合物中，組分a的含量為10％，組分b為90％。
如本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所用，本發(fā)明的“原料藥材”的定義、性能以及主要功效如下菊花(Flos Chrysanthemi)為菊科菊屬植物菊的干燥頭狀花序。甘苦微寒，入心肝腎經(jīng)。
功能疏風(fēng)除熱，清肝明目。治頭暈?zāi)垦＃^痛目赤?！侗静萁?jīng)疏》謂“苦入心與小腸而泄熱，甘益血解毒，故能散結(jié)”?！侗静輦湟贰拔都娓士啵苑A平和，……得金水之精居多，能益金、水二臟，以制火而平木，木平則風(fēng)息，火降則熱除，治頭目眩暈，散濕痹游風(fēng)”。
荷葉(Folium Nelumbinis)為睡蓮科蓮屬蓮的葉?？酀?，入心肝脾經(jīng)。
功能清暑利濕，升發(fā)清陽(yáng)，開(kāi)胃進(jìn)食，止血。治暑濕泄瀉，眩暈，水氣浮腫，雷頭風(fēng)，吐血衄血……?！侗静菥V目》“蓋荷葉能升發(fā)陽(yáng)氣，散瘀血，留好血”。戴元禮《證治要訣》中指出“荷葉服之令人瘦劣，單服可消陽(yáng)水浮腫之氣”，說(shuō)明本品有減肥調(diào)血脂作用。《滇南本草》謂上清頭目之風(fēng)熱，止眩暈，消痰泄氣止嘔，頭悶痛。
菊花和荷葉二藥皆清心涼肝。
梔子(Fructus Gardeniae)為茜草科梔子屬植物梔子的果實(shí)?？嗪畾w心肝肺胃經(jīng)。
功能泄心肺之邪熱，使之屈曲下行，從小便出，而三焦之郁火得解，熱厥心痛以平。
牡丹皮(Cortex Moutan)為芍藥科芍藥屬植物牡丹的根皮。辛苦寒，入心肝腎經(jīng)。
功能清熱涼血，活血散瘀，主治斑疹吐衄，血滯經(jīng)閉，經(jīng)前發(fā)熱，癰腫瘡毒，損傷淤血，陰虛發(fā)熱，無(wú)汗骨蒸。臨床多用于清瀉肝火，涼血散瘀，頭痛目澀，煩熱口干，既能清血熱，又能散淤血。
郁金(Radix Curcumae)為姜科姜黃屬植物溫郁金、姜黃、廣西莪術(shù)、莪術(shù)或川郁金的塊根。辛苦寒，歸心肝肺經(jīng)，為血中氣藥。
功能辛能散，苦能降，寒能清熱，入血分能涼血行瘀，入氣分可行氣解郁，為活血行氣，疏肝止痛之要藥?！侗静輦湟分^其“下氣，行常氣而不損正氣，破淤血又能生新血”。
郁金與梔子、丹皮合用，既能清心肺之邪熱，又能涼血行瘀，尤能行氣解郁，氣血同調(diào)。
僵蠶(Bombyx Batryticatus)為蠶蛾科蠶屬動(dòng)物家蠶蛾的蟬蛹經(jīng)白僵菌Beauveria bassiana(Bals.)Vaillant發(fā)酵的制成品。咸辛平，歸肺肝胃經(jīng)。
功能震驚祛風(fēng)，化痰散結(jié)，主治中風(fēng)抽搐、驚癇頭痛等癥。既能平肝熄風(fēng)而止痙，又能疏風(fēng)而化痰，又善除經(jīng)絡(luò)中之風(fēng)痰。
膽南星(Arisaema Cun Bile)為制天南星細(xì)粉與牛、羊或豬膽汁拌制，或生天南星細(xì)粉與牛、羊或豬膽汁經(jīng)發(fā)酵而制成的加工品。苦涼，歸肺肝經(jīng)。
功能清肺化痰，緩解痙攣，主治熱痰壅壅，中風(fēng)昏迷，小兒急驚風(fēng)，痰喘，抽搐等癥。本品經(jīng)牛膽汁炮制，其燥烈之性大減，有化熱熄風(fēng)之長(zhǎng)，而無(wú)燥熱傷津之弊。
地龍(Pheretima)為鉅蚓科環(huán)毛蚓屬動(dòng)物參環(huán)毛蚓和通俗環(huán)毛蚓、威廉環(huán)毛蚓、櫛盲環(huán)毛蚓等的全體。前一種藥材習(xí)稱(chēng)“廣地龍”，后三種藥材習(xí)稱(chēng)“滬地龍”。味咸性寒，歸肺脾膀胱經(jīng)。
功能清熱熄風(fēng)，通經(jīng)活絡(luò)，用于高熱神昏，驚癇抽搐，關(guān)節(jié)痹痛，肢體麻木，半身不遂等癥。
豨薟草(Herba Siegesbeckiae)為菊科豨薟屬植物豨薟、腺梗豨薟或毛埂豨薟的地上部分?？嗪?，入肝腎經(jīng)。
功能祛風(fēng)濕強(qiáng)筋骨，治風(fēng)濕痹痛，四肢麻木，腰膝無(wú)力等癥?！侗静萁?jīng)疏》稱(chēng)“本品祛風(fēng)濕兼活血之要藥”。而《活人方匯編》則謂其“……預(yù)防中風(fēng)痿痹之病”。近年用于肝陽(yáng)上亢而見(jiàn)頭痛目眩，足麻者，有較好療效。
僵蠶、膽南星、地龍和豨薟草四藥聯(lián)用，具有加強(qiáng)清化痰熱，涼肝熄風(fēng)，通經(jīng)活絡(luò)等作用。
牛膝(RADIX Achyranthis bidentatae)為莧科植物牛膝的干燥根，苦酸平。入肝腎膀胱經(jīng)。
功能補(bǔ)肝腎，強(qiáng)腰膝，活血行瘀，主治肝腎不足之筋骨痿軟，腰膝疼痛，經(jīng)閉血瘀，風(fēng)濕疼痛。且牛膝善于“下行”，能引導(dǎo)諸藥藥力下行至足之功。
薄荷(Herba Menthae)為唇形科薄荷屬植物薄荷的全草或葉。辛、涼。歸肺、肝經(jīng)。
功能宣散風(fēng)熱，清利頭目，利咽，透疹，疏肝解郁。主治風(fēng)熱表證，頭痛目赤，咽喉腫痛，麻疹不透，風(fēng)疹瘙癢，肝郁脅痛。
蟬蛻(Periostracum Cicadae)為蟬科華南蚱蟬屬昆蟲(chóng)黑蚱Cryptotympanapustulata Fabr.羽化后的蛻殼。甘、咸，涼。歸肺、肝經(jīng)。
功能宣散風(fēng)熱，透疹利咽，祛風(fēng)止痙。主治風(fēng)熱感冒，咽喉腫痛，咳嗽音啞，麻疹不透，風(fēng)疹瘙癢，目赤翳障，驚癇抽搐，破傷風(fēng)。
西瓜翠衣(Exocarpium Citrulli)為葫蘆科西瓜屬植物西瓜Citrullluslanatus(Thunb.)Matsum et Nakai的外層果皮。甘、涼。歸心、胃膀胱經(jīng)。
功能清熱，解渴，利尿。主治暑熱煩渴，小便短少，水腫，口舌生瘡。
黃芩(Radix Scutellariae)為唇形科黃芩屬植物黃芩的根?？唷⒑?。歸腎、心、肝、膽、大腸經(jīng)。
功能清熱泄火，燥濕解毒，止血，安胎。主治肺熱咳嗽，熱病高熱神昏，肝火頭痛，目赤腫痛，濕熱黃疸，泄痢，熱淋，吐卹，崩漏，肽熱不安，癰腫疔瘡。
地黃(Radix Rehmanniae Recens)為玄參科地黃屬植物地黃的塊根。甘、苦、寒。歸心、肝、腎經(jīng)。
功能清熱涼血，生津潤(rùn)燥。主治急性熱病，高熱神昏，斑疹，津傷煩渴，血熱妄行之吐血、卹血、崩漏、便血，口舌生瘡，咽喉腫痛，勞熱咳嗽，跌打傷痛，癰腫。
延胡索(Rhizoma Corydalis)為罌粟科植物延胡索的干燥塊莖。辛、苦，溫。歸肝、脾經(jīng)。
功能活血，利氣，止痛。用于胸脅、脘腹疼痛，經(jīng)閉痛經(jīng)，產(chǎn)后瘀阻，跌撲腫痛。
天麻(Rhizoma Gastrodiae)為蘭科天麻屬植物天麻的塊莖。甘、辛、平。歸肝經(jīng)。
功能熄風(fēng)止痙，平肝陽(yáng)，祛風(fēng)通絡(luò)。主治急慢驚風(fēng)，抽搐拘攣，破傷風(fēng)，眩暈，頭痛，半身不遂，肢麻，風(fēng)濕痹痛。
全蝎(Scorpio)為鉗蝎科鉗蝎屬動(dòng)物東亞鉗蝎的全體。咸、辛、平，有毒。歸肝經(jīng)。
功能熄風(fēng)止痙，通絡(luò)止痛，攻毒散結(jié)。主治小兒驚風(fēng)抽搐，癲癇，中風(fēng)半身不遂，口眼斜，偏正頭痛，風(fēng)濕頑痹，破傷風(fēng)，瘰癘痰核，風(fēng)疹腫痛。
半夏(Rhizoma Pinelliae)為天南星科半夏屬植物半夏的塊莖。辛、溫、有毒。歸脾、胃、肺經(jīng)。
功能燥濕化痰，降逆止嘔，消痞散結(jié)。主治咳喘痰多，嘔吐反胃，胸脘痞滿(mǎn)，頭痛眩暈，夜臥不安，癭瘤痰核，癰疽腫毒。
威靈仙(Radix et Rhizoma Clematidis)為毛莨科鐵線蓮屬植物威靈仙、棉團(tuán)鐵線蓮、東北鐵線蓮的根及根莖。辛、咸、微苦，溫，小毒。歸膀胱、肝經(jīng)。
功能祛風(fēng)除濕，通絡(luò)止痛。主治風(fēng)濕痹痛，肢體麻木，筋脈拘攣，屈伸不利，腳氣腫痛，瘧疾，骨哽咽喉。并治痰飲積聚。
虎杖(Rhizoma et Radix Polygoni Cuspidati)為蓼科蓼屬植物虎杖的根莖及根?？唷⑽⒑?。歸肝、膽、肺經(jīng)。
功能活血祛淤，利濕退黃，清熱解毒。主治婦女經(jīng)閉，痛經(jīng)，產(chǎn)后惡露不下，癓瘕積聚，風(fēng)濕痹痛，濕熱黃疸，淋濁帶下，跌撲損傷，瘡瘍腫毒，水火燙傷。
組合物術(shù)語(yǔ)“本發(fā)明的組合物”包括但不限于藥物組合物、食物組合物或保健品組合物，只要它們含有選自菊花、薄荷、蟬蛻、荷葉、西瓜翠衣、梔子、黃芩、牡丹皮、地黃、郁金或延胡索的一種或多種藥材或它們的水提取物或水性有機(jī)溶劑的提取物；或基本上由選自菊花、薄荷、蟬蛻、荷葉、西瓜翠衣、梔子、黃芩、牡丹皮、地黃、郁金或延胡索的一種或多種藥材或它們的水提取物或水性有機(jī)溶劑的提取物組成。在組合物中，所述選自菊花、薄荷、蟬蛻、荷葉、西瓜翠衣、梔子、黃芩、牡丹皮、地黃、郁金或延胡索的一種或多種藥材或它們的水提取物或水性有機(jī)溶劑的提取物占組合物總重量的0.1-99％，較佳地占1-90％，最佳地占5-80％。所述的組合物中還可含有藥學(xué)上、食品學(xué)上或保健品學(xué)上可接受的載體。
在上述原料藥材中，(i)菊花、薄荷、蟬蛻屬于疏風(fēng)除熱、清肝明目類(lèi)藥；(ii)荷葉、西瓜翠衣屬于清暑利濕藥材；(iii)梔子、黃芩屬于清熱類(lèi)藥；(iv)牡丹皮、地黃屬于清熱涼血、活血散瘀類(lèi)藥；(v)郁金、延胡索屬于活血行氣、疏肝止痛類(lèi)藥。作為一個(gè)附加條件，所述原料藥材必然含有菊花、荷葉、梔子、牡丹皮、郁金。
作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，用于配制本發(fā)明的組合物的各原料藥材的用量如表1所示。
表1

作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，可從前述(i)-(v)中各選擇至少一種原料藥材，來(lái)制備本發(fā)明的組合物。例如，所述的原料藥材可包括菊花、荷葉、梔子、牡丹皮和郁金。更優(yōu)選的，所述菊花、荷葉、梔子、牡丹皮和郁金的用量如表2所示。
表2

作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，為了進(jìn)一步提高所述組合物的效果，所述的組合物中還可含有一種或多種其它輔助性原料藥材，所述的輔助性原料藥材包括(但不限于)僵蠶、地龍、天麻、全蝎、膽南星、半夏、豨薟草、威靈仙、牛膝、或虎杖。
在上述輔助性原料藥材中，(1)僵蠶、地龍、天麻、全蝎屬于平肝息風(fēng)類(lèi)藥；(2)膽南星、半夏屬于化痰類(lèi)藥；(3)豨薟草、威靈仙屬于祛風(fēng)濕類(lèi)藥；(4)牛膝、虎杖屬于活血化瘀類(lèi)藥。
作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，各輔助性原料藥材的用量如表3所示。
表3

作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，可從前述(1)-(4)中各選擇至少一種原料藥材，來(lái)作為本發(fā)明的組合物的輔助性原料藥材。例如，所述的輔助性原料藥材可包括僵蠶、地龍、膽南星、豨薟草、和牛膝(優(yōu)選懷牛膝)。更優(yōu)選的，所述僵蠶、地龍、膽南星、豨薟草、和牛膝的用量如表4所示。
表4

作為本發(fā)明的一種優(yōu)選方式，在制備所述組合物時(shí)，將所述菊花、荷葉、梔子、郁金(更優(yōu)選的，還包括選自以下的原料藥材僵蠶、地龍、天麻、全蝎、膽南星、半夏、豨薟草、威靈仙、牛膝、或虎杖)進(jìn)行水提取和/或醇提取獲得含活性成分的提取物，將牡丹皮進(jìn)行粉碎，混合成本發(fā)明的組合物。
對(duì)于本發(fā)明所述的組合物的劑型沒(méi)有特別的限制，可以是任何適用于哺乳動(dòng)物服用的劑型；優(yōu)選的，所述的劑型可選自顆粒劑、膠囊、片劑、粉末劑、口服液、混懸液、或乳劑。從易于制備、給藥或服用的立場(chǎng)看，優(yōu)選的組合物是固態(tài)組合物，尤其是片劑、顆粒劑和固體填充或液體填充的膠囊。口服給藥是優(yōu)選的。
本發(fā)明的組合物中可以加入制備不同劑型時(shí)所需要的各種常規(guī)載體或輔料，如填充劑(如淀粉)、矯味劑(如甜菊素)、抗氧化劑、或包衣材料等?？刹捎贸Ｒ?guī)的中藥制劑方法制備成任何一種常用的劑型，如片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑。
此外，按藥材的干重計(jì)算，每克或每毫升所述的組合物宜對(duì)應(yīng)于0.01-50克干藥材，優(yōu)選地對(duì)應(yīng)于0.05-20克干藥材，更優(yōu)選地對(duì)應(yīng)于0.1-10克總干藥材。
制備方法在得知本發(fā)明的組合物所用的原料藥及其配方以后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可采用多種常規(guī)方法來(lái)將所述原料藥加工成藥物。所述的加工包括但不限于粉碎、水提取、有機(jī)溶劑提取等。更具體的，所述的加工例如包括步驟加熱回流提取、醇沉、濃縮、干燥(如噴霧干燥、減壓真空干燥、凍干或濃縮干燥)。
所述的各原料藥可在混合后，利用適當(dāng)?shù)姆椒ㄌ崛∮行С煞?，制成本發(fā)明的組合物；此外，也可分別提取(如分別采用相同的或不同的提取或加工方法)有效成分后，合并制成本發(fā)明的組合物。
此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員也可直接采用所述原料藥的有效部位進(jìn)行加工，從而制成本發(fā)明的組合物。更有甚者，本領(lǐng)域技術(shù)人員可從各原料藥中提取活性成分，混合加工制成本發(fā)明的組合物。
作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，本發(fā)明的組合物的活性成分(即藥材的提取物)可用以下方法制備將所需原料藥材(單一藥材、部分藥材的混合物、或全部藥材的混合物)用水或含30-99％(v/v)合適的水可混溶的有機(jī)溶劑如醇(優(yōu)選乙醇)提取，然后過(guò)濾這樣獲得的提取液，然后可任選地將過(guò)濾液用常規(guī)方法進(jìn)行干燥。本發(fā)明的活性成分可以混合分別提取的各原料藥材的提取物而制備，也可以通過(guò)提取藥材的混合物而獲得。
對(duì)于某些原料藥材，可直接添加到組合物中或者進(jìn)行粉碎加工后添加到組合物中，如牡丹皮。
在進(jìn)行提取時(shí)，可以在室溫或加熱條件下進(jìn)行，提取的時(shí)間沒(méi)有特別限制，通常為0.5小時(shí)以上，例如0.5-48小時(shí)，較佳地為1-10小時(shí)，更佳的為1-5小時(shí)。
作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，以采用原料藥材菊花、荷葉、梔子、郁金、牡丹皮、僵蠶、地龍、膽南星、豨薟草和牛膝來(lái)制備所述的組合物為例，制備方法包括對(duì)菊花、荷葉、梔子、郁金、僵蠶、地龍、膽南星、豨薟草和牛膝進(jìn)行水和/或水性有機(jī)溶劑提取，將提取產(chǎn)物與牡丹皮的粉末混合，獲得所述的組合物。更優(yōu)選的，所述組合物的制備采用如下步驟(1)將0.5-2重量份菊花、0.25～10重量份荷葉、0.25～10重量份梔子、0.25～10重量份郁金、0.05～6重量份僵蠶、0.05～6重量份膽南星、0.25～10重量份地龍、0.25～10重量份豨薟草、0.05～6重量份牛膝先用水加熱回流提取，并濃縮提取液，獲得提取產(chǎn)物1；(2)將提取產(chǎn)物1進(jìn)行醇沉，回收上清并濃縮，獲得提取產(chǎn)物2；和(3)干燥提取產(chǎn)物2并粉碎，將粉碎產(chǎn)物與0.25～10重量份牡丹皮的粉碎產(chǎn)物混合，獲得所述組合物。
作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，在步驟(1)中，為了使水提取的效果更為理想，先將各組分在水中浸泡0.3-2小時(shí)(如0.5小時(shí))后再進(jìn)行加熱回流提取。加熱回流提取的次數(shù)可以是1-3次，每次1-3小時(shí)，從而可更好地從各原料藥中提取出有效成分。加熱回流提取所需加入的水量是本領(lǐng)域人員所熟知的，例如可采用上述原料藥的5-15倍(如8-10倍)的水量。在進(jìn)行加熱回流后，通常要通過(guò)過(guò)濾來(lái)獲取提取液，對(duì)提取液進(jìn)行適當(dāng)?shù)臐饪s，從而獲得提取產(chǎn)物1(清膏)。優(yōu)選的，在濃縮時(shí)，控制提取產(chǎn)物1的相對(duì)密度為1-1.25(60℃)(更優(yōu)選的為1.1-1.15)，從而利用后續(xù)醇沉步驟的進(jìn)行。
作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，在步驟(2)中，所采用的醇為95％乙醇，醇沉的時(shí)間通?？刂圃?2-48小時(shí)。醇沉所需加入的醇的量是本領(lǐng)域人員所熟知的，例如可使加入乙醇后的混合液中乙醇的濃度在40-80％之間(如60％)。優(yōu)選的，在濃縮時(shí)，控制提取產(chǎn)物2的相對(duì)密度為1.2-1.4(60℃)(更優(yōu)選的為1.25-1.3)。
作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，在步驟(3)中，在步驟(3)中，所述的組合物中還可加入其它一些藥學(xué)上(或食品學(xué)上或保健品學(xué)上)可接受的載體，加入的量例如為1-500重量份。
作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，采用常規(guī)的方法將所述的組合物制備成粒徑顆粒劑，每1g顆粒劑中含有約25-50mg的活性組分(菊花、荷葉、梔子、郁金、牡丹皮、僵蠶、膽南星、地龍、豨薟草、牛膝或它們的提取物的混合物)，以及約200-500mg的載體。
用途及使用方法本發(fā)明的提取物或組合物可直接用于預(yù)防、緩解或治療小中風(fēng)、偏癱、腦水腫、腦梗塞，或降低血粘度。其中，小中風(fēng)在臨床上能夠引起腦水腫、腦梗塞，血粘度高等癥狀。此外，本發(fā)明的組合物中還可以含有來(lái)自于其它任選藥材或藥材提取物或者含有其它對(duì)于防治小中風(fēng)引起的偏癱、腦水腫、腦梗塞，或降低血粘度有效的藥物。
在本發(fā)明的實(shí)施例中，本發(fā)明人采用栓線法制備大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷模型，觀察本發(fā)明的組合物的保護(hù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的組合物可使存活大鼠偏癱癥狀明顯減輕，明顯縮小腦梗塞體積，明顯減輕缺血側(cè)腦半球水腫程度。并且作用強(qiáng)度與劑量有一定關(guān)系。
在本發(fā)明的實(shí)施例中，本發(fā)明人還以大鼠為模型，觀察本發(fā)明的組合物對(duì)大鼠全腦缺血后血液流變學(xué)指標(biāo)(全血粘度、血漿粘度、紅細(xì)胞壓積等)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的組合物低、中、高劑量組在低、中、高三個(gè)切變率下對(duì)全血粘度具有顯著的降低作用；高劑量組對(duì)血漿粘度也有顯著的降低作用；對(duì)紅細(xì)胞壓積無(wú)顯著影響。
本發(fā)明的組合物的用量可隨給藥的模式、劑型和待治療的疾病的嚴(yán)重程度而變化。然而，通常當(dāng)本發(fā)明的組合物每天以約0.02-25g/kg動(dòng)物體重的劑量給予時(shí)，能得到令人滿(mǎn)意的效果，較佳地每天以1-4次分開(kāi)的劑量給予，或以緩釋形式給藥。對(duì)大部分大型哺乳動(dòng)物而言，每天的總劑量約為0.1-60g，較佳地約為5-30g?？烧{(diào)節(jié)此劑量方案以提供最佳治療效果。例如，由治療狀況的需要，可每天給予若干次分開(kāi)的劑量，或?qū)┝堪幢壤販p少。當(dāng)然，具體劑量還應(yīng)考慮施用方式、施用對(duì)象的身體狀況等因素，這些都是本領(lǐng)域技能范圍之內(nèi)的。
本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于(1)根據(jù)本發(fā)明人長(zhǎng)期積累的經(jīng)驗(yàn)，選擇有效的原料藥進(jìn)行組合，可應(yīng)用于防治痰熱壅結(jié)，心肝之火偏盛，挾風(fēng)上擾清空，而見(jiàn)頭暈?zāi)垦＃Q如蟬，頭痛項(xiàng)強(qiáng)，心情煩躁，夜寐不安，咳嗽痰黃，或咽中不利，時(shí)而肌肉木動(dòng)，甚至一側(cè)肢體或通體麻木重著，短暫手足不遂，步履不健，或有蟻?zhàn)吒?，便秘或粘滯不爽，小便黃，舌強(qiáng)語(yǔ)蹇，舌尖紅，質(zhì)紫暗，痰薄黃或黃燥，脈弦滑勁急或沉弦小數(shù)等證；因而可顯著地緩解或防治小中風(fēng)、偏癱、腦水腫、腦梗塞，以及降低血粘度。
(2)本發(fā)明的組合物中含有純天然成分，更安全，副作用小。
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說(shuō)明，否則百分比和份數(shù)按重量計(jì)算。
除非另行定義，文中所使用的所有專(zhuān)業(yè)與科學(xué)用語(yǔ)與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明中。文中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。
實(shí)施例1-4稱(chēng)取如表5所示量的原料藥材。
表5

1.顆粒劑a、b的制備將除牡丹皮以外的原料藥材混合，加入10倍量(原料藥材總重量)的水浸泡0.5小時(shí)后，加熱回流提取2小時(shí)，濾過(guò)，收集提取液；在濾渣中加入8倍量(原料藥材總重量)水，加熱回流提取2小時(shí)，濾過(guò)，收集提取液；合并第1次和第2次過(guò)濾獲得的提取液，濃縮至相對(duì)密度約為1.10～1.15(60℃)的清膏1。
在前述獲得的清膏1中加入95％乙醇，使含醇濃度達(dá)到60％，混勻，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，收集濾液(上清)，將濾液濃縮至相對(duì)密度約為1.25～1.30(60℃)的清膏2。
將前述獲得的清膏2在60℃減壓真空干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)80目篩，備用。
將牡丹皮粉碎成細(xì)粉，過(guò)100目篩。將牡丹皮細(xì)粉與前述清膏2加工成的細(xì)粉混合，加入淀粉400-200g，甜菊素5g，混勻，分別制成粒徑為14-20目的顆粒劑a、b(分別對(duì)應(yīng)于實(shí)施例1和實(shí)施例2)。
2.膠囊劑的制備將除牡丹皮以外的原料藥材混合，加入10倍量(原料藥材總重量)的水浸泡1.0-1.5小時(shí)后，加熱回流提取1-2小時(shí)，濾過(guò)，收集提取液；在濾渣中加入加8倍量(原料藥材總重量)水，加熱回流提取1-2小時(shí)，濾過(guò)，收集提取液；合并第1次和第2次過(guò)濾獲得的提取液，濃縮至相對(duì)密度約為1.10～1.15(60℃)的清膏1。
在前述獲得的清膏1中加入95％乙醇，使含醇濃度達(dá)到60％，混勻，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，收集濾液(上清)，將濾液濃縮至相對(duì)密度約為1.25～1.30(60℃)的清膏2。
將前述獲得的清膏2在60℃減壓真空干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)80目篩，備用。
將牡丹皮粉碎成細(xì)粉，過(guò)100目篩。將牡丹皮細(xì)粉與前述清膏2加工成的細(xì)粉混合，加入淀粉100-150g，混勻，分別制成粒徑為40目的顆粒，灌裝膠囊，獲得膠囊劑c和d(分別對(duì)應(yīng)于實(shí)施例3和實(shí)施例4)。
實(shí)施例5-8各原料藥材的配方如表6所示。
表6

采用如實(shí)施例1-4類(lèi)似的方法，采用的藥學(xué)上可接受的載體為淀粉、甜菊素，混勻制備獲得組合物e-h。
實(shí)施例9對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用摘要采用栓線法制備大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷模型，觀察顆粒劑a的保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，大鼠腦缺血1小時(shí)后灌胃顆粒劑a 2.5g/kg、7.5g/kg和15g/kg，繼續(xù)缺血1小時(shí)，恢復(fù)血流再灌注24小時(shí)，可使存活大鼠偏癱癥狀評(píng)分(行為評(píng)分)減小，腦梗塞體積縮小，作用強(qiáng)度與劑量有一定關(guān)系，與溶劑對(duì)照組相比有顯著性差異。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，顆粒劑a對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷(是誘發(fā)小中風(fēng)的重要成因)有明顯的保護(hù)作用。
動(dòng)物來(lái)源，種屬，品系Sprague-Dawley大鼠，由中國(guó)科學(xué)院上海分院動(dòng)物中心提供；體重180-230g；性別雌雄各半；每組動(dòng)物數(shù)大鼠30只；動(dòng)物總數(shù)180只。
試驗(yàn)方法將大鼠用10％水合氯醛3ml/kg腹腔注射麻醉，仰位固定后，頸正中切口，分離、結(jié)扎右側(cè)頸總動(dòng)脈近心端、頸外動(dòng)脈及其分支動(dòng)脈。分離右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈，沿頸內(nèi)動(dòng)脈向下分離翼顎動(dòng)脈，根部結(jié)扎該分枝。在頸內(nèi)動(dòng)脈近端備線、遠(yuǎn)端放置動(dòng)脈夾，頸總動(dòng)脈分叉處切口，插入4-0尼龍線，其深度為17～20mm，栓線進(jìn)入頸內(nèi)動(dòng)脈，入顱至大腦前動(dòng)脈，阻斷大腦中動(dòng)脈所有血流來(lái)源。撤掉動(dòng)脈夾，扎緊備線，外留1cm長(zhǎng)線頭，縫合皮膚。缺血1小時(shí)后灌胃給溶劑對(duì)照生理鹽水。繼續(xù)缺血1小時(shí)后再灌注，勿需再次麻醉和切開(kāi)皮膚，輕輕提拉所留線頭至有阻力時(shí)提示尼龍線頭端已至頸總動(dòng)脈切口處，血流再通。假手術(shù)組除不插線外，其余步驟同上。再灌注24后，觀察存活鼠大鼠行為變化，進(jìn)行行為評(píng)分。參考Zea Longa的5分制評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)0分，正常，無(wú)神經(jīng)損傷癥狀；1分，不能完全伸展對(duì)側(cè)前爪；2分，向外側(cè)轉(zhuǎn)圈；3分，向?qū)?cè)傾倒；4分，不能自發(fā)行走，意識(shí)喪失。
一部分(每組8只)分別稱(chēng)左右腦半球濕重，然后置160℃烤箱內(nèi)烘干，24小時(shí)后稱(chēng)干重，按以下公式計(jì)算腦組織含水量腦組織含水量(％)＝(濕重-干重)/濕重×100％；一部分(每組8只)快速斷頭取鼠大腦，切下厚約2mm冠狀腦片，立刻置于2％TTC溶液中，37℃孵育30分鐘。梗塞區(qū)呈現(xiàn)白色，非梗塞區(qū)呈現(xiàn)紅色。數(shù)碼相機(jī)拍攝記錄，用Medbrain 2.0軟件(南京美易科技公司)測(cè)出腦片總體積及梗塞區(qū)體積，并計(jì)算梗塞區(qū)占整個(gè)腦組織的百分比(％)。
劑量設(shè)置根據(jù)其驗(yàn)方臨床推薦劑量，大鼠灌胃最低有效劑量為2.5g/kg，低、中、高劑量比為1∶3∶6，相應(yīng)中、高劑量分別為7.5g/kg和15g/kg。陽(yáng)性對(duì)照杏靈顆粒(上海杏靈科技藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)20030201)，其推薦臨床平均劑量為0.05g/kg/人/日(人按60kg體重計(jì)算，1g杏靈顆粒含銀杏酮酯40mg)，折算為大鼠的劑量為0.3g/kg，設(shè)計(jì)陽(yáng)性藥劑量相當(dāng)受試藥物的中劑量，故取為0.6g/kg。
溶劑對(duì)照生理鹽水按1ml/100g灌胃給藥。
給藥途徑灌胃給藥。
給藥次數(shù)連續(xù)給藥三天后，進(jìn)行手術(shù)，術(shù)中再給藥一次。
觀察指標(biāo)及觀察時(shí)間觀察大鼠行為、腦水腫、腦梗塞體積的變化。觀察時(shí)間為腦缺血2小時(shí)再灌注24小時(shí)。
數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用x±SD表示，用SPSS 10.0軟件ANOVA方差分析進(jìn)行差異顯著性檢驗(yàn)。
試驗(yàn)結(jié)果(1)對(duì)大鼠行為的影響假手術(shù)組大鼠均無(wú)異常癥狀，行為評(píng)分為0，溶劑對(duì)照組即栓塞大鼠大腦中動(dòng)脈，制備大鼠局灶性腦缺血2小時(shí)再灌注24小時(shí)損傷模型組(腦缺血1小時(shí)靜注溶劑生理鹽水)，出現(xiàn)不能完全伸展對(duì)側(cè)前爪或向外側(cè)轉(zhuǎn)圈或向?qū)?cè)傾倒的神經(jīng)損傷癥狀，行為評(píng)分為1.9±0.74。腦缺血1小時(shí)即灌胃顆粒劑a，低劑量組與溶劑對(duì)照組無(wú)顯著性差異，中、高劑量組均可顯著降低行為評(píng)分，分別為0.89±0.78及0.7±0.48，與溶劑對(duì)照組比較有顯著性差異(P＜0.01)，降低程度有一定劑量依賴(lài)關(guān)系。陽(yáng)性對(duì)照杏靈顆粒組行為評(píng)分為0.8±0.63，顯著低于溶劑對(duì)照組(P＜0.01)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表7。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，顆粒劑a灌胃7.5g/kg和15g/kg可顯著改善局灶性腦缺血再灌注損傷大鼠的神經(jīng)損傷癥狀。
表7對(duì)大鼠腦缺血2h再灌注24h的神經(jīng)病學(xué)評(píng)分影響(x±SD)

與溶劑對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
(2)對(duì)腦組織含水量的影響溶劑對(duì)照生理鹽水組缺血側(cè)(大腦右半球)的腦組織含水量顯著高于假手術(shù)組(P＜0.01)；顆粒劑a低、中、高劑量組(2.5g/kg、7.5g/kg、15g/kg)和杏靈顆粒組(陽(yáng)性對(duì)照組)的腦組織含水量顯著低于溶劑對(duì)照組(P＜0.01)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，顆粒劑a三個(gè)劑量組均可顯著降低大鼠缺血再灌注損傷腦組織的含水量，減輕缺血側(cè)腦半球水腫程度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表8。
表8對(duì)大鼠缺血再灌注腦組織含水量的影響(x±SD)

與溶劑對(duì)照組比較，**P＜0.01；與假手術(shù)組比較，△△P＜0.01。
(3)對(duì)腦梗塞體積的影響假手術(shù)組腦組織無(wú)梗塞，溶劑對(duì)照組缺血側(cè)腦組織有梗塞現(xiàn)象，梗塞區(qū)占整個(gè)腦組織的百分比為31.45±4.44％，顆粒劑a低、中、高三個(gè)劑量組和陽(yáng)性對(duì)照杏靈顆粒組均可顯著縮小缺血側(cè)腦組織梗塞體積，與溶劑對(duì)照組相比有非常顯著差異(P＜0.01)，分別降低了37.88％，57.85％，75.98％及67.69％。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表9。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，顆粒劑a 2.5g/kg、7.5g/kg和15g/kg對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷引起的腦梗塞有顯著保護(hù)作用。
表9對(duì)大鼠腦缺血再灌注的腦梗塞體積的影響(x±SD)

與溶劑對(duì)照組比較，**P＜0.01。
結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，顆粒劑a能顯著改善大鼠腦缺血再灌注損傷引起的行為癥狀，減輕損傷側(cè)腦水腫，縮小腦梗塞體積，作用強(qiáng)度有劑量依賴(lài)關(guān)系。因此提示，顆粒劑a對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷有顯著的保護(hù)作用。
實(shí)施例10對(duì)全腦缺血大鼠血液流變學(xué)的影響摘要采用LBY-N6B自清洗旋轉(zhuǎn)式粘度計(jì)測(cè)量全腦缺血大鼠全血粘度、血漿粘度、紅細(xì)胞壓積，觀察對(duì)服用顆粒劑b大鼠全腦缺血后血液流變學(xué)指標(biāo)的影響。結(jié)果表明溶劑對(duì)照生理鹽水組在低、中、高三個(gè)切變率下全血粘度顯著高于假手術(shù)組(P＜0.01)；顆粒劑b低、中、高劑量組(2.5g/kg、7.5g/kg、15.0g/kg)和杏靈顆粒組(陽(yáng)性對(duì)照組)，均與溶劑對(duì)照生理鹽水組比較，在低、中、高三個(gè)切變率下全血粘度顯著低于溶劑對(duì)照組(P＜0.01)；顆粒劑b高劑量組(15.0g/kg)假手術(shù)組與溶劑對(duì)照生理鹽水組比較，血漿粘度有顯著改變(P＜0.05)；顆粒劑b低、中(2.5g/kg、7.5g/kg)和杏靈顆粒組(陽(yáng)性對(duì)照組)與溶劑對(duì)照生理鹽水組比較，血漿粘度均無(wú)顯著改變(P＞0.05)；顆粒劑b各劑量組灌胃后對(duì)紅細(xì)胞壓積無(wú)顯著影響(P＞0.05)。
動(dòng)物來(lái)源，種屬，品系Sprague-Dawley大鼠，由中國(guó)科學(xué)院上海分院動(dòng)物中心提供；體重180-230g；性別雌雄各半；每組動(dòng)物數(shù)大鼠15只；動(dòng)物總數(shù)90只。
試驗(yàn)方法將大鼠用20％烏拉坦(1g/kg)腹腔注射麻醉，固定于手術(shù)臺(tái)上，項(xiàng)部正中縱向切口，分離皮下組織，暴露第一頸椎翼小孔，燒灼雙側(cè)翼小孔內(nèi)椎動(dòng)脈，造成永久性關(guān)閉；將動(dòng)物翻轉(zhuǎn)，仰臥位固定于手術(shù)臺(tái)上，頸正中縱向切口，分離皮下組織，暴露雙側(cè)頸總動(dòng)脈，避開(kāi)迷走神經(jīng)，用微動(dòng)脈夾夾閉雙側(cè)頸總動(dòng)脈20分鐘，然后打開(kāi)動(dòng)脈夾再灌流。
假手術(shù)組手術(shù)方法同上，但只暴露翼小孔和雙側(cè)頸總動(dòng)脈，不作電凝和夾閉。缺血20分鐘后灌胃給溶劑對(duì)照生理鹽水。缺血24小時(shí)后，大鼠分別心臟取血3ml，置于肝素干管中，采用LBY-N6B型自清洗旋轉(zhuǎn)式粘度計(jì)測(cè)量家兔全血粘度、血漿粘度、紅細(xì)胞壓積。
劑量設(shè)置根據(jù)驗(yàn)方臨床推薦劑量，大鼠灌胃最低有效劑量為2.5g/kg，低、中、高劑量比為1∶3∶6，相應(yīng)中、高劑量分別為7.5g/kg和15.0g/kg。陽(yáng)性對(duì)照杏靈顆粒(上海杏靈科技藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)20030201)，其推薦臨床平均劑量為0.05g/kg/人/日(人按60kg體重計(jì)算，1g杏靈顆粒含銀杏酮酯40mg)，折算為大鼠的劑量為0.3g/kg，設(shè)計(jì)陽(yáng)性藥劑量相當(dāng)受試藥物的中劑量，故取為0.6g/kg。
溶劑對(duì)照生理鹽水按1ml/100g灌胃給藥。
給藥途徑灌胃給藥。
給藥次數(shù)連續(xù)給藥三天后手術(shù)，術(shù)中再給藥一次。
觀察指標(biāo)及觀察時(shí)間觀察記錄全腦缺血大鼠全血粘度、血漿粘度、紅細(xì)胞壓積變化，觀察時(shí)間為全腦缺血20分鐘再灌注24小時(shí)。
數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用x±SD表示，用SPSS 10.0軟件ANOVA方差分析進(jìn)行差異顯著性檢驗(yàn)。
試驗(yàn)結(jié)果(1)對(duì)全血粘度(mPa.s)的影響溶劑對(duì)照生理鹽水組在低、中、高三個(gè)切變率下全血粘度顯著高于假手術(shù)組(P＜0.01)；顆粒劑b低、中、高劑量組(2.5g/kg、7.5g/kg、15.0g/kg)和杏靈顆粒組(陽(yáng)性對(duì)照組)，均與溶劑對(duì)照生理鹽水組比較，在低、中、高三個(gè)切變率下全血粘度顯著低于溶劑對(duì)照組(P＜0.01)，對(duì)全腦缺血大鼠全血粘度降低作用，顆粒劑b三個(gè)劑量組多數(shù)優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照杏靈顆粒組。結(jié)果見(jiàn)表10、表11、表12。
表10對(duì)全腦缺血大鼠全血低切粘度(mPa.s)的影響(x±SD)

與溶劑對(duì)照組比較，**P＜0.01；與假手術(shù)組比較，△△P＜0.01。
表11對(duì)全腦缺血大鼠全血中切粘度(mPa.s)的影響(x±SD)

與溶劑對(duì)照組比較，**P＜0.01；與假手術(shù)組比較，△△P＜0.01。
表12對(duì)全腦缺血大鼠全血高切粘度(mPa.s)的影響(x±SD)

與溶劑對(duì)照組比較，**P＜0.01；與假手術(shù)組比較，△△P＜0.01。
(2)對(duì)血漿粘度(mPa.s)的影響顆粒劑b高劑量組(15g/kg)與溶劑對(duì)照生理鹽水組比較，血漿粘度有顯著改變(P＜0.05)；顆粒劑b低、中劑量(2.5g/kg、7.5g/kg)和杏靈顆粒組(陽(yáng)性對(duì)照組)與溶劑對(duì)照生理鹽水組比較，血漿粘度均無(wú)顯著改變(P＞0.05)。結(jié)果見(jiàn)表13。
表13對(duì)全腦缺血大鼠血漿粘度(mPa.s)的影響(x±SD)

*P＜0.05，與溶劑對(duì)照生理鹽水組比較。
(3)對(duì)紅細(xì)胞壓積(％)的影響假手術(shù)組、顆粒劑b低、中、高劑量組(2.5g/kg、7.5g/kg、15.0g/kg)和杏靈顆粒組(陽(yáng)性對(duì)照組)與溶劑對(duì)照生理鹽水組比較，細(xì)胞壓積(％)均無(wú)顯著改變(P＞0.05)。結(jié)果見(jiàn)表14。
表14對(duì)家兔紅細(xì)胞壓積(％)的影響(x±SD)


P＞0.05，與給藥前比較。
結(jié)論顆粒劑b對(duì)全腦缺血大鼠全血粘度有顯著降低的作用；顆粒劑b高劑量組對(duì)全腦缺血大鼠血漿粘度有顯著降低作用；顆粒劑b對(duì)全腦缺血大鼠紅細(xì)胞壓積無(wú)顯著影響。
此外，本發(fā)明人還采用如實(shí)施例9-10類(lèi)似的方法，檢測(cè)了實(shí)施例5-8制備的組合物e-h對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用以及對(duì)于全腦缺血大鼠血液流變學(xué)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些組合物均具有保護(hù)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷作用，并且可一定程度地降低全腦缺血大鼠全血粘度以及全腦缺血大鼠血漿粘度。
在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書(shū)所限定的范圍。
權(quán)利要求
1.一種組合物，其特征在于，所述的組合物含有(a)藥學(xué)上可接受的載體和(b)有效量的原料藥材或其水提取物或水性有機(jī)溶劑提取物，所述的原料藥材含有(i)一種或多種選自下組的疏風(fēng)除熱、清肝明目類(lèi)藥菊花、薄荷、蟬蛻；(ii)一種或多種選自下組的清暑利濕藥荷葉、西瓜翠衣；(iii)一種或多種選自下組的清熱類(lèi)藥梔子、黃芩；(iv)一種或多種選自下組的清熱涼血、活血散瘀類(lèi)藥牡丹皮、地黃；或(v)一種或多種選自下組的活血行氣、疏肝止痛類(lèi)藥郁金、延胡索；附加條件是，所述原料藥材必然含有菊花、荷葉、梔子、牡丹皮、和郁金，且所述原料藥材的提取物占組合物總重量的0.1-99％。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的原料藥材還含有輔助性原料藥材(1)一種或多種選自下組的平肝息風(fēng)類(lèi)藥僵蠶、地龍、天麻、全蝎；(2)一種或多種選自下組的化痰類(lèi)藥膽南星、半夏；(3)一種或多種選自下組的祛風(fēng)濕類(lèi)藥豨薟草、威靈仙；或(4)一種或多種選自下組的活血化瘀類(lèi)藥牛膝、虎杖。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的原料藥材包括選自下組的疏風(fēng)除熱、清肝明目類(lèi)藥菊花、薄荷、蟬蛻 0.5-2重量份；選自下組的清暑利濕類(lèi)藥荷葉、西瓜翠衣 0.25～10重量份；選自下組的清熱類(lèi)藥梔子、黃芩 0.25～10重量份；選自下組的清熱涼血、活血散瘀類(lèi)藥牡丹皮、地黃 0.25～10重量份；和選自下組的活血行氣、疏肝止痛類(lèi)藥郁金、延胡索 0.25～10重量份。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，所述的原料藥材包括菊花 0.5-2重量份；荷葉 0.25～10重量份；梔子 0.25～10重量份；牡丹皮 0.25～10重量份；和郁金 0.25～10重量份。
5.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，所述的原料藥材還包括輔助性藥材選自下組的平肝息風(fēng)類(lèi)藥僵蠶、地龍、天麻、全蝎 0.3～16重量份；選自下組的化痰類(lèi)藥膽南星、半夏 0.05～6重量份；選自下組的祛風(fēng)濕類(lèi)藥豨薟草、威靈仙 0.25～10重量份；或選自下組的活血化瘀類(lèi)藥牛膝、虎杖 0.05～6重量份。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，按所述原料藥材的總干重量計(jì)，每克或每毫升所述的組合物對(duì)應(yīng)于0.01-50克總干藥材。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的組合物的劑型選自片劑、顆粒劑、膠囊劑、或丸劑。
8.一種制備權(quán)利要求1所述的組合物的方法，其特征在于，所述方法包括將所述原料藥材粉碎或用水或水性有機(jī)溶劑提取，與藥學(xué)上可接受的載體混合，獲得權(quán)利要求1所述的組合物。
9.一種中藥藥材組合物或其水提取物或水性有機(jī)溶劑提取物的用途，其中所述的中藥藥材組合物含有(i)一種或多種選自下組的疏風(fēng)除熱、清肝明目類(lèi)藥菊花、薄荷、蟬蛻；(ii)一種或多種選自下組的清暑利濕藥材荷葉、西瓜翠衣；(iii)一種或多種選自下組的清熱類(lèi)藥梔子、黃芩；(iv)一種或多種選自下組的清熱涼血、活血散瘀類(lèi)藥牡丹皮、地黃；或(v)一種或多種選自下組的活血行氣、疏肝止痛類(lèi)藥郁金、延胡索；其特征在于，所述的中藥藥材組合物或其水提取物或水性有機(jī)溶劑提取物用于制備預(yù)防或治療小中風(fēng)、偏癱、腦水腫、或腦梗塞的組合物。
10.一種中藥藥材組合物或其水提取物或水性有機(jī)溶劑提取物，其特征在于，所述的中藥藥材組合物包括(i)一種或多種選自下組的疏風(fēng)除熱、清肝明目類(lèi)藥菊花、薄荷、蟬蛻；(ii)一種或多種選自下組的清暑利濕藥材荷葉、西瓜翠衣；(iii)一種或多種選自下組的清熱類(lèi)藥梔子、黃芩；(iv)一種或多種選自下組的清熱涼血、活血散瘀類(lèi)藥牡丹皮、地黃；或(v)一種或多種選自下組的活血行氣、疏肝止痛類(lèi)藥郁金、延胡索。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種防治小中風(fēng)的組合物，本發(fā)明還公開(kāi)了所述組合物的制備方法。本發(fā)明的組合物具有清心祛痰，活血通脈，涼肝熄風(fēng)，佐補(bǔ)肝腎等功能，共奏防止小中風(fēng)的作用。并且，本發(fā)明的組合物由純天然成分制備而成，更安全，副作用小。
文檔編號(hào)A61K9/48GK101057954SQ20071004063
公開(kāi)日2007年10月24日 申請(qǐng)日期2007年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月15日
發(fā)明者果德安, 吳婉瑩, 任源 申請(qǐng)人:綠谷(集團(tuán))有限公司, 上海綠谷制藥有限公司