專利名稱：吉他霉素緩釋微球制劑及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及飼料藥物添加劑領域，主要是關于吉他霉素預混劑劑型的改進，以及吉他霉素緩釋微球的制備工藝發(fā)明。本發(fā)明所指吉他霉素又名北里霉素、白霉素、柱晶白霉素。吉他霉素微球制劑也可以叫做吉他霉素微囊制劑。微型膠囊簡稱微囊，根據定義系指利用天然的或合成的高分子材料將固體或液體藥物包裹而成的直徑1～5000μm的微小膠囊。本制劑從外形定義可為吉他霉素微球，從內在包囊機理也可叫做微囊。
背景技術：
吉他霉素屬于抗革蘭氏陽性菌的抗菌促生長劑，是一種廣泛使用的獸用抗生素飼料添加劑，是國家農業(yè)部 20號文件批準可長期添加于飼料中的一種抗生素。在飼料企業(yè)中用做防治雞、豬等畜禽動物的消化道、呼吸道疾病的一種良好的抗菌促生長藥物添加劑。按抗生素分子結構屬于大環(huán)內酯類?！吨袊F藥典2005版》和《農業(yè)部獸藥質量標準2003版》收載了該品種及其預混劑。
目前國內及世界范圍內吉他霉素的制劑形式主要有如下幾類①簡單的預混形式直接將吉他霉素原料與輔料互混，不做其他的加工，工藝極其簡單，使用效果與使用吉他霉素原粉區(qū)別不大。
②普通微顆粒制劑吉他霉素原粉與簡單的輔料(多為玉米淀粉)，采用固體微分散技術，將吉他霉素均勻分散，可以提高吉他霉素的利用效果。
③包被(包衣)顆粒制劑該技術在普通微顆粒制劑的基礎上，采用噴霧制粒技術將包被材料噴涂于吉他霉素顆粒表面，這種技術可以掩蓋吉他霉素的強苦味，還可以保護吉他霉素免受胃酸的破壞，同時也消除了吉他霉素對畜禽胃部的不良刺激，提高的吉他霉素的生物利用度。
以上三種吉他霉素的制劑形式可以從《不同加工工藝吉他霉素制劑對仔豬促生長作用的研究》(李夢云、陳代文，《飼料工業(yè)》2004年第25卷)、《不同抗生素添加劑對生長豬前期生產性能的影響》(樊哲炎，《飼料工業(yè)》2004年，第25卷，第8期)、《吉他霉素與不同抗生素配伍影響斷奶仔豬生產性能的試驗效果報告》(徐勇本，樊哲炎，《廣東飼料》2004年，第13卷，第3期)等相關文獻中了解。
吉他霉素預混劑在國內的應用越來越廣泛，其良好的抗菌效果得到了廣大養(yǎng)殖戶的認可，但市場對吉他霉素的要求也越來越嚴格，希望吉他霉素的使用效果更加良好。根據市場上各種劑型的吉他霉素預混劑的優(yōu)缺點，開發(fā)可以消除吉他霉素苦味，強化吉他霉素預混劑的緩釋作用，降低吉他霉素對胃的刺激及其在胃中被破壞降解的程度，同時提高吉他霉素在腸中的有效藥物濃度和作用時間，從而使其成為一種更為優(yōu)良的抗菌促生長藥物添加劑。并且還要克服以上三種形式的預混劑在生產過程粉塵量大，接觸有機溶劑，物耗大，成本高，對環(huán)境污染大等等缺點。
根據吉他霉素市場與生產加工的情況，本發(fā)明提供了一種與現(xiàn)在市場所見的完全的不同的吉他霉素制劑形式與加工工藝。與此相關，由本加工工藝所生產的吉他霉素制劑形式也是明顯區(qū)別于市場上其他吉他霉素制劑產品形式，屬于一種新的制劑形式。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的，可克服現(xiàn)有技術制備吉他霉素預混劑的缺點，以及現(xiàn)有吉他霉素制劑實際使用效果受限的缺點，所開發(fā)的新制劑形式除對畜禽的防治效果有很大改善外，所制備的工藝也克服了上文所述的缺點。同時本發(fā)明提供的制劑工藝特點，也可用于除吉他霉素之外的其他藥物添加劑制劑制備，所以本發(fā)明并不限定該技術只用于吉他霉素，其他的飼料添加劑，如要需要達到類似于吉他霉素防治疾病效果的，例如消除苦味，緩釋，減少被胃液破壞等等都可以使用本發(fā)明所提供之加工工藝，也都屬于發(fā)明保護范圍。
本發(fā)明所述涉及吉他霉素制劑形式，加工過程中所使用的輔料，配制方法，配制比例以及產品的物理性狀等；本發(fā)明所述還涉及加工微球制劑的生產工藝，該生產工藝主要用于吉他霉素，還可用于除吉他霉素之外的飼料添加劑。
吉他霉素緩釋微球為黃色或淡黃色的球形微粒；無苦味；對胃腸道沒有刺激性；具備緩釋的效果；藥物在胃酸中(0.1mol/l鹽酸溶液，pH值為2)溶出較少，在腸液中(pH值6.8的磷酸鹽緩沖溶液中)緩慢釋放出藥物，釋藥時間達8小時以上，釋藥量每小時為標示量的10％-20％左右。
所應用的輔料有硬酯酸或硬酯酸鈣單甘油脂或脂肪粉等，配制比例為50∶50或者10∶90或者55∶45或者11∶89，這些輔料在人藥中廣泛應用，屬于無毒無副作用的安全輔料。
經廣東省科學技術情報研究所查新(查新報告編號06109)，結論表明國內外還沒有制備工藝路線和產品性能特點等相同的吉他霉素緩釋微球(微球)制劑的文獻報道。
本發(fā)明的吉他霉素緩釋微球的加工工藝由以下步驟組成一種制備新型獸用吉他霉素微球制劑的新工藝，其特征在于它包括如下步驟①吉他霉素原料與輔料按配制方法準備；②將輔料投入化料罐，加熱，將輔料全部融化，同時攪拌；③將已融化輔料從化料罐中導入配料罐，并將已準確稱量的吉他霉素原料投入配料罐，剪切攪拌，其間要注意溫度控制；④將已配好的物料導入儲料罐，保溫加熱；⑤啟動輸料噴霧裝置，將儲料罐中所配物料噴霧制粒；⑥將所制成品顆粒經冷卻系統(tǒng)并用24目-60目震蕩篩過篩收集。
本工藝化料溫度為80℃-105℃；配料罐的攪拌為剪切攪拌，時間為6-12分鐘；儲料罐中的溫度控制在80℃-100℃；最后通過噴霧裝置制粒，優(yōu)選24目-60目之間的吉他霉素微球顆粒。
本工藝生產過程為全封閉式的生產流程和全封閉的物料輸送系統(tǒng)，減少粉塵飛揚和材料損耗，產品總收率高，產品外觀呈球形，流動性好，更有利于混合，與普通顆粒比較有極大改進。


1、吉他霉素緩釋微球加工工藝流程圖見說明書附圖部分1、輔料2、吉他霉素原料3、化料罐4、配料罐5、儲料罐6、噴霧裝置7、冷卻系統(tǒng)8、振動篩
具體實施例方式實例一選用硬酯酸225kg投入化料罐，加熱到80℃，不斷攪拌，待輔料全部融化；將已融化硬酯酸從化料罐中泵入配料罐，同時將已準確稱量的效價1636μ/mg的吉他霉素100kg投入配料罐，剪切攪拌10分鐘，其間溫度要控制在80℃；將已配好的物料導入儲料罐，并加熱溫度至80℃-100℃；啟動輸料噴霧裝置，將儲料罐中所配物料通過噴霧制粒；將所制成品顆粒用24目-60目震蕩篩過篩收集。最后得到313kg成品吉他霉素微球制劑，粒徑在250μm-700μm，收率可達96％。
實例二選用硬酯酸175kg投入化料罐，加熱到80℃，不斷攪拌，待輔料全部融化；將已融化硬酯酸從化料罐中泵入配料罐，同時將已準確稱量的效價1617μ/mg的吉他霉素80kg投入配料罐，剪切攪拌8分鐘，其間溫度要控制在80℃；將已配好的物料導入儲料罐，并加熱溫度至80℃-100℃；啟動輸料噴霧裝置，將儲料罐中所配物料通過噴霧冷凍設備制粒；將所制成品顆粒用24目-60目震蕩篩過篩收集。最后得到245kg成品吉他霉素微球制劑，粒徑在250μm-700μm，收率可達96％。
實例三選用硬酯酸鈣單甘油脂220kg投入化料罐，加熱到80℃，不斷攪拌，待輔料全部融化；將已融化硬酯酸鈣單甘油脂從化料罐中泵入配料罐，同時將已準確稱量的效價1617μ/mg的吉他霉素100kg投入配料罐，剪切攪拌8分鐘，其間溫度要控制在80℃；將已配好的物料導入儲料罐，并加熱溫度至80℃-100℃；啟動輸料噴霧裝置，將儲料罐中所配物料通過噴霧器制粒；將所制成品顆粒經冷卻系統(tǒng)并用24目-60目震蕩篩過篩收集。最后得到303.5kg成品吉他霉素微球制劑(50％)，粒徑在250μm-700μm，收率可達95％。
實例四胃酸溶出度測定取緩釋微球吉他霉素樣品6份，每份重1000mg，精密稱定，分別置750ml容量瓶中，加0.1mol/L鹽酸至刻度，將容量瓶放入37℃恒溫水浴鍋中，或者直接放入溶出度測定儀中，保溫放置2小時。在規(guī)定時間抽取樣品5ml(經≤0.8um的微孔濾膜過濾或濾紙過濾)，精密量取3ml，用0.1mol/L鹽酸稀釋至100ml，于231nm處測定紫外吸收值。
對照品溶液的制備精密稱取該吉他霉素微球制劑樣品適量(約0.25g)，加乙醇適量(約20ml)，使吉他霉素完全溶解(必要時研磨、超聲溶解)，用適量0.1mol/L鹽酸定量稀釋至每1ml含20單位的溶液，在231nm的波長處測吸收值。
樣品測定值與對照品溶液測定值比較，計算其在胃酸中溶出量為25.4％。
緩沖液中釋放量的檢測將250ml 0.2mol磷酸鈉溶液，加入到溶出儀的溶出杯中(必要時用2mol/LNaOH溶液調PH值至6.8±0.05)，加溫使溶液保持在37℃±0.5℃，調整轉速50轉/分，并保持穩(wěn)定，取樣品6份，每份重1g，精密稱定，分別投入溶出杯中開啟運轉，分別于2小時、4小時、6小時、8小時在規(guī)定取樣點吸取樣品溶液5ml(經≤0.8um的微孔濾膜濾過，取樣至過濾應在30秒鐘內完成)，立即在操作容器中補充溶出介質5ml，精密量取2ml，用溶出介質稀釋至50ml，于231nm處測定紫外吸收值。
對照品溶液的制備、測定同上。
根據測定結果，可得樣品在緩沖液中的釋放量分別為32.5％、42.3％、53.2％、63.8％。
實例五本實例是選用成品吉他霉素緩釋微球制劑與普通吉他霉素制劑對仔豬的生長性能的影響所做的對照實驗。
隨機選用同生產批次，日齡與初體重相近的三元雜交(長×約×杜)斷奶仔豬160頭，先在25日齡斷奶后連續(xù)觀察10天，在確定臨床觀察健康條件下于35日齡開始給藥。
實驗分四組，第一組為空白對照組，不用藥；第二組添加吉他霉素原粉；第三組添加普通吉他霉素制劑；第四組添加吉他霉素微球制劑。添加吉他霉素的組別以有效效價吉他霉素計都完全相同。所有組別基礎日糧都相同。日糧配方如下

所測指標增重、采集量和飼料轉化率、腹瀉和腹瀉指數(shù)。
結論如下表表一

注*表示試驗組各階段平均增重與空白對照組比較差異顯著(p＜0.05)。
**表示試驗組各階段平均增重與空白對照組比較差異顯著(p＜0.01)。
表一說明吉他霉素緩釋微球制劑對仔豬的增重影響最為顯著，效果明顯。與空白對照組比較，吉他霉素微球制劑的凈增重率最高達到12.01％，而吉他霉素預混劑顆粒(8.71％)和原粉(5.78％)則明顯低于微球制劑。
表二 注計算腹瀉率時，僅以某階段內即每2周的每組試驗豬(n＝40)出現(xiàn)腹瀉癥狀的頭數(shù)。
空白對照組與各試驗組豬的各階段平均飼料消耗量和飼料報酬率(料重比)見表二。與空白對照組比較，各階段中不同吉他霉素制劑的試驗組的飼料報酬率均有提高，料重比均降低，尤其在試驗前期即第0～2周表現(xiàn)明顯。比較三種吉他霉素制劑，可以看出吉他霉素原粉組豬在各階段的采食量受到影響，表現(xiàn)有一定的下降；預混劑顆粒組豬的采食量有一定的提高，但明顯低于吉他霉素微球組，即微球組豬的飼料報酬率最高。
從表二可知添加三種吉他霉素制劑都顯著降低了仔豬的腹瀉率和腹瀉指數(shù)(p＜0.05)，原粉組、預混劑顆粒組和微球組仔豬的腹瀉率分別為5.0％、3.33％和2.5％，與對照組的腹瀉率(15.0％)相比較分別下降了66.67％、77.8％和83.33％；同樣以上三種吉他霉素制劑組仔豬的的腹瀉分別為1.57、1.53和1.25，與對照組的腹瀉指數(shù)(5.4)相比較分別下降了70.9％、71.67％和76.85％分別下降了77.8％、69.5％和79.7％。結果表明添加不同吉他霉素制劑均能有效的預防仔豬腹瀉，吉他霉素微球制劑明顯優(yōu)于普通顆粒和原粉。
權利要求
一、本發(fā)明涉及藥物添加劑領域，提供了一種新的獸用吉他霉素制劑形式，按照使用特點、胃腸中的溶出度、外觀形狀，定為緩釋微球制劑，有效提高了吉他霉素對動物疾病的防治效果。同時本發(fā)明也提供了一種生產緩釋微球的新工藝，本工藝從安全、節(jié)能、降低物耗及生產效益等方面都有很大改進。二權利要求
權利1一種制備新型獸用吉他霉素微球制劑的新工藝，其特征在于它包括如下步驟①吉他霉素原料與輔料按配制方法準備；②將輔料投入化料罐，加熱，將輔料全部融化，同時攪拌；③將已融化輔料從化料罐中導入配料罐，并將已準確稱量的吉他霉素原料投入配料罐，剪切攪拌，其間要注意溫度控制；④將已配好的物料導入儲料罐，保溫加熱；⑤啟動輸料噴霧裝置，將儲料罐中所配物料噴霧制粒；⑥將所制成品顆粒經冷卻系統(tǒng)并用24目-60目震蕩篩過篩收集。權利2根據權利1，所制備吉他霉素微球制劑工藝步驟②，加熱溫度為80℃-105℃；權利3根據權利1，所制備吉他霉素微球制劑工藝步驟③，攪拌為高速乳化剪切攪拌，攪拌時間為6-12分鐘；權利4根據權利1，所制備吉他霉素微球制劑工藝步驟④，加熱溫度為80℃-100℃；權利5根據權利1，所制備吉他霉素微球制劑工藝步驟⑤，使用的噴霧裝置為高速離心噴霧干燥機；權利6根據權利1，所制備吉他霉素微球制劑工藝步驟⑥，過篩為24目-60目，粒徑大小700-250μm；權利7本發(fā)明所提供的微球，呈淡黃色或黃色球形顆粒，流散性能好，無苦味，對胃部刺激作用小，所用輔料安全，對畜禽無毒副作用，在胃中釋放小于40％，在腸中緩慢釋放；權利8根據權利7要求，其輔料為硬酯酸或硬酯酸鈣單甘油脂或脂肪粉等；權利9根據權利7要求，吉他霉素緩釋微球，其原料與輔料的配制比例為50∶50或者10∶90或者55∶45或者11∶89；權利10根據權利7要求，吉他霉素緩釋微球，在0.1mol/l的鹽酸溶液(模擬胃液，pH等于2)，37℃恒溫水浴鍋中，保溫放置2小時后，用溶出測定儀所測溶出度小于40％。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物添加劑領域，提供了一種新的獸用吉他霉素制劑形式，按照使用特點、胃腸中的溶出度、外觀形狀，定為緩釋微球，有效提高了吉他霉素對動物疾病的防治效果。同時本發(fā)明也提供了一種生產緩釋微球的新工藝，本工藝從安全、節(jié)能、降低物耗及生產效益等方面都有很大改進。
文檔編號A61K9/16GK101045064SQ20071002661
公開日2007年10月3日 申請日期2007年1月30日 優(yōu)先權日2007年1月30日
發(fā)明者周玉巖 申請人:佛山市海納川藥業(yè)有限公司