專利名稱：：新穎的可用于治療Aβ相關(guān)病理的2-氨基-雜環(huán)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的化合物及其藥物組合物。此外，本發(fā)明涉及用于治療和/或預(yù)防以下疾病的治療方法A|3相關(guān)病理(AP-relatedpathology),例如唐氏綜合征(Downssyndrome)和|3-淀粉樣血管病，例如但不限于腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關(guān)的障礙例如但不限于MCI("輕度認知缺損")、阿爾茨海默病(AlzheimerDisease)、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關(guān)的神經(jīng)變性或包括混合型血管起源和變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病(Parkinson'sdisease)相關(guān)的癡呆在內(nèi)的癡呆、進行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。
背景技術(shù)：
：數(shù)個小組已經(jīng)鑒定和分離出具有(3-分泌酶活性的天冬氨酸蛋白酶(Hussainetal"1999、Linet.al,2000、Yanet.al,1999、Sinhaet.al"1999和Vassaret.al.,1999)。卩-分泌酶在相關(guān)文獻中也稱為Asp2(Yanet.al,1999)、卩位APP裂解酶(BACE)(Vassaret.al.,1999)或memapsin-2(Linetal.，2000)。BACE的鑒定采用了多種實驗手段，例如EST數(shù)據(jù)庫分析(Hussainetal.1999)、表達克隆(Vassaret.al.,1999)、從所預(yù)測的C.e/ega"s蛋白的公共數(shù)據(jù)庫鑒定人類同系物(Yanetal.1999)和最終使用抑制劑來純化源自人腦的蛋白(Sinhaetal.1999)。因而，五個小組采用三種不同的實驗手段鑒定出相同的酶，因而堅信BACE為P-分泌酶。也提及以下專利文獻WO96/40885、EP871720、美國專利5,942,400和5,744,346、EP855444、US6,319，689、W099/64587、W099/31236、EP1037977、WO00/17369、WO01/23533、WO0047618、WO00/58479、WO00/69262、WO01/00663、WOO1/00665和US6,313,268。所發(fā)現(xiàn)的是，BACE為胃蛋白酶樣天冬氨酸蛋白酶，這種成熟的酶由N-末端催化結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和小胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域組成。BACE在pH為4.0-5.0時具有最佳活性(Vassaretal，1999),并且被標(biāo)準(zhǔn)的胃蛋白酶抑制劑(例如胃酶抑素)輕微抑制。已經(jīng)顯示的是，去掉跨膜結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的催化結(jié)構(gòu)域?qū)Φ孜镫木哂谢钚?Linetal,2000)。BACE為膜結(jié)合的1型蛋白，其是作為部分活性的酶原而合成的，并且在腦組織中大量表達。它被認為代表主要的P-分泌酶活性，并且被認為是產(chǎn)生淀粉樣-P-蛋白(Ap)的限速步驟。因而，BACE在阿爾茨海默病的病理中并且在用于治療阿爾茨海默病的藥物開發(fā)中受到特別關(guān)注。A卩或淀粉樣-(3-蛋白是腦斑的主要成分，而腦斑是阿爾茨海默病所特有的(DeStrooperetal，1999)。A卩是由I類跨膜蛋白(稱為APP或淀粉樣前體蛋白)的特異性裂解所形成的39-42個殘基的肽。Ap-分泌酶活性使這種蛋白在殘基Met671和Asp672(對APP的770aa同工型進行編號)之間發(fā)生裂解，從而形成Ap的N-末端。所述肽的二次裂解與Y-分泌酶相關(guān)，爿Mv而形成Ap肽的C-末端。阿爾茨海默病(AD)據(jù)估計折磨世界上兩千萬以上的人，并且相信其是最普遍的癡呆形式。阿爾茨海默病是一種進行性癡呆，其中由積聚的蛋白質(zhì)分解產(chǎn)物所形成的大塊沉積物即淀粉樣斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)積聚在腦中。淀粉樣斑被認為是造成在阿爾茨海默患者中發(fā)現(xiàn)智力衰退的原因。發(fā)展成阿爾茨海默病的可能性隨年齡而增大，并且隨著發(fā)達國家老齡人口的增加，這種疾病成為日益嚴(yán)重的問題。除此之外，阿爾茨海默病存在家族性關(guān)聯(lián)，因此具有雙重APP突變(稱為Swedish突變，其中突變的得多，并且在年輕時發(fā)展成AD的可能性也要大得多(另外參見US6,245,964和US5，877，399，其涉及包括APP-Swedish的轉(zhuǎn)基因嚙齒動物)。因此，也強烈需要開發(fā)出能以預(yù)防性方式用于這些個體的化合物。發(fā)現(xiàn)編碼APP的基因位于21號染色體上，所述21號染色體也是在唐氏綜合征中所發(fā)現(xiàn)的作為額外副本的染色體。唐氏綜合征患者趨于在年輕時患有阿爾茨海默病，40歲以上的唐氏綜合征患者幾乎都顯示出阿爾茨海默型病理(Oyamaetal.,1994)。這被認為是由于在這些患者中所發(fā)現(xiàn)的APP基因的額外副本，它引起了APP的過度表達，因此增加了APPP水平，從而導(dǎo)致阿爾茨海默病在這類人群中的高發(fā)病率。因而，BACE的抑制劑可用于減少唐氏綜合征患者的阿爾茨海默型病理。因此，降低或阻斷BACE活性的藥物應(yīng)當(dāng)能夠在腦中或在沉積有A(3或其片段的其它地方降低A卩水平和AP片段的水平，因而延緩淀粉樣斑的形成和AD或牽涉A卩或其片段沉積的其它病患的進展(Yankner，1996;DeStrooperandKonig，1999)。因此，BACE就開發(fā)用于治療和/或預(yù)防以下疾病的藥物而言是重要的候選靶標(biāo)A(3相關(guān)病理，例如唐氏綜合征和(3-淀粉樣血管病，例如但不限于腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關(guān)的障礙例如但不限于MCI("輕度認知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關(guān)的神經(jīng)變性或包括混合型血管起源和變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病相關(guān)的癡呆在內(nèi)的癡呆、進行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。因此，通過用抑制劑(例如本申請所提供的化合物)抑制BACE，對抑制A卩及其部分的沉積是有用的。抑制Ap沉積的治療潛力已經(jīng)促使許多研究小組分離和表征分泌酶及鑒定它們的潛在抑制劑(例如參見WO01/23533A2、EP0855444、WO00/17369、WO00/58479、WO00/47618、WO00/77030、WO01/00665、WO01/00663、WO01/29563、WO02/25276、US5,942,400、US6，245,884、US6，221,667、US6，211,235、WO02/02505、WO02/02506、WO02/02512、WO02/02518、WO02/02520、WO02/14264、WO05/058311、WO05/097767和US2005/0282826)。
發(fā)明內(nèi)容與本領(lǐng)域所已知的潛在抑制劑比較，本發(fā)明的化合物顯示出提高的性質(zhì)，例如提高的hERG選擇性。本申請?zhí)峁┬路f的式I化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>I其中G為O、服7或CR8R9;W為H、CL6烷基、d-6鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Q-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被l、2、3、4或5個R"取代；R2為Q或-L-Q;或R1和112與它們所連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基，所述3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基各自被CyZ取代，并且任選被l、2、3、4或5個八4取代；R3、R4、R5和R6獨立為H、CN、N02、ORa、SRa、OC(0)Ra、OC(0)ORb、OC(O)皿CRd、C(0)Ra、C(0)ORb、C(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Ra、NRcC(0)ORb、NRcS(0)2Rb、S(0)Ra、S(0)NRcRd、S(0)2Ra、S(0)2NRcRd、Cw。烷基、Cw。囟代烷基、C2.H)烯基、Cwo炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、Cw。鹵代烷基、Cwo烯基、Cwo炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被l、2或3個R"取代；R7為H、C(0)Ra、C(0)ORb、C(0)NRcRd、S(0)Ra、S(0)2Ra、Cwo烷基、C2.H)烯基、C2-K)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、C2.u)烯基、C2.u)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有l(wèi)、2、3、4或5個R";R8和R9獨立為H、CN、N02、ORa、SRa、OC(0)Ra、OC(0)ORb、C(0)ORb、OC(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Ra、NRcC(0)ORb、NRcS(0)2Rb、S(0)Ra、S(0)NRcRd、S(0)2Ra、S(0)2NRcRd、d.!o烷基、Cwo鹵代烷基、(^2.10烯基、C2.H)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、Cwo面代烷基、Cwo烯基、C2.H)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被l、2或3個R"取代；或118和W與它們所連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基，所述3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基各自任選被1、2或3個R14取代；R"和R"各自獨立為H、卣素、C,-4烷基、d-4卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、N02、ORa'、SRa'、C(0)Rb'、C(0)NRc,Rd'、C(0)ORa，、OC(O)Rb'、OC(0)NRC'Rd'、NRc'Rd'、NRc，C(0)Rd'、NRc，C(0)ORa'、NRc'S(0)2Rb'、S(0)Rb'、S(0)NRc'Rd'、S(0)2RbAS(0)2NRc'Rd，；R"為鹵素、Cw烷基、d-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、N02、ORa'、SRa'、C(0)Rb'、C(0)NRc'Rd'、C(0)ORa'、OC(0)Rb'、OC(O)NRC'Rd'、NRc'Rd，、NRc'C(0)Rd'、NRc'C(0)ORa，、NRc，S(0)2Rb'、S(0)Rb'、S(0)NRc'Rd'、S(0)2Rb'或S(0)2NRc'Rd';Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自任選被l、2、3、4或5個Cy'或A'取代；L為C諸亞烯基、Cw。亞炔基、(CR12R13)q、(CR12R13)qlO(CR12R13)q2、(CR12R13)qlS(CR12R13)q2、(CR12R13)qlS02(CR12R13)q2、(CR12R13)qlSO(CR12R13)q2、(CR12R13)qlCO(CR12R13)q2、(CR12R13)qlNRe(CR12R13)q2或(CR12R13)qlCONRe(CR12R13)q2;Cyi為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，所述基團各自任選取代有1、2、3、4或5個A2;CyZ為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，所述基團各自任選取代有1、2、3、4或5個A3;A1為卣素、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NReRd、C(0)ORa、OC(0)Rb、OC(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rd、NRcC(0)ORa、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、S(0)Rb、S(0)NReRd、S(0)2Rb、S(0)2NRcRd、C"4烷氧基、CM鹵代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、(:2.8二烷基氨基、d-6烷基、<:2.6烯基、<:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d，6烷基、C2-6烯基、C^6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、2、3、4或5個以下基團取代鹵素、d-6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、Cm鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(。)NRcRd、C(0)ORa、OC(0)Rb、OC(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rd、NRcC(0)ORa、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb或S(0)2NRcRd;A2、A3和A4各自獨立為卣素、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)ORa、OC(0)Rb、OC(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rd、NRcC(0)ORa、NRcS(0)Rb、NRcS(。)2Rb、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb、S(0)2NRcRd、CM烷氧基、CM由代烷氧基、氨基、d-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、Cw烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述CL6烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選被l、2、3、4或5個以下基團取代鹵素、d_6烷基、(:2.6烯基、(:2.6炔基、cM鹵代烷基、芳基、環(huán)垸基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(O)OR3、OC(0)Rb、OC(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rd、NRcC(0)ORa、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb或S(0)2NRcRd;Ra和Ra'各自獨立為H、C卜6烷基、Q—6鹵代烷基、(32-6烯基、C2.6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cw烷基、d-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、由素、d.s烷基、C,-6卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；Rb和Rb'各自獨立為H、d-6烷基、d-6卣代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述CL6烷基、Cw卣代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、CL6烷基、Cw鹵代烷基、Q-6卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；RC和Rd各自獨立為H、CM0烷基、Cu6鹵代烷基、C2—6烯基、<^2.6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、d—6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、Cw烷基、Cw鹵代烷基、Cw卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；或Re和Rd與它們所連接的N原子一起形成4、5、6或7元雜環(huán)烷基；RC'和Rd'各自獨立為H、Cwo烷基、C!-6鹵代烷基、C^烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、d-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、d，6烷基、Q-6卣代烷基、CL6囟代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；或Re'和Rd'與它們所連接的N原子一起形成4、5、6或7元雜環(huán)烷基；Re為H、d-4烷基、CM卣代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或CO-(d-4烷基)；q為1、2、3、4、5或6;ql為0、1、2或3;并且q2為0、1、2或3;條件為a)當(dāng)G為NH或CH2，R2為畫L畫Q，L為匿CH2、畫CH:CH-或-C三C-，并且Ri為H或曱基時，Q不是未取代的苯基；并且b)當(dāng)G為NR7或CR8R9，W為H、任選被囟素取代的曱基或任選被面素取代的苯基，118和119各自獨立為H或曱基，W為Q,并且W為H或曱基時，Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自被至少一個Cy3取代，并且任選被1、2或3個A4取代。在一些實施方案中，W為H、d—6烷基、d—6鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d-6烷基、CL6囟代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被l、2、3、4或5個R"取代。在一些實施方案中，W為H、C^烷基、Q，6鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中所述d-6烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基任選被l、2或3個獨立選自以下的取代基取代卣素、CN、OH、Cw烷氧基、Cw鹵代烷氧基、Cw鹵代烷基、d.s烷基、Cw烯基、Cw炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，W為d-6卣代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中所述芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、CN、OH、d-6烷氧基、Cw鹵代烷氧基、Cu6卣代烷基、CL6烷基、(:2.6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，W為Q或-L-Q;并且Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自任選被l、2或3個A'取代。在一些實施方案中，W為Q或-L-Q;并且Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自被至少一個0乂1取代，并且任選被l、2或3個A1取代。在一些實施方案中，W為Q或-L-Q;并且Q為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自被至少一個Cy'取代，并且任選被l、2或3個Ai取代。在一些實施方案中，R"為Q或-L-Q;并且Q為芳基，所述芳基被至少一個Cy'取代，并且任選被l、2或3個Ai取代。在一些實施方案中，W為Q或-L-Q;并且Q為苯基，所述苯基被至少一個Cy"取代，并且任選被l、2或3個Ai取代。在一些實施方案中，R"為Q或-L-Q;并且Q為苯基，所述苯基被Cy1取代。在一些實施方案中，W為Q或-L-Q;Q為苯基，所述苯基被Cy'取代；并且Cy'為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選取代有1、2、3、4或5個A2。在一些實施方案中，W為Q或-L-Q;Q為苯基，所述苯基被Cy'取代；并且0乂1為芳基，所述芳基任選取代有1、2或3個獨立選自以下的取代基卣素、CN、OH、C,—6烷氧基、d-6鹵代烷氧基、d-6鹵代烷基、C!-6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，W為Q或-L-Q;Q為苯基，所述苯基被Cy'取代，其中所述Cyi取代在所述苯基的間位；并且Cyi為芳基，所述芳基任選取代200680051119.5說明書第9/107頁有l(wèi)、2或3個獨立選自以下的取代基鹵素、CN、OH、d-6烷氧基、鹵代烷氧基、d—6鹵代烷基、C,-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，112為Q。在一些實施方案中，W為-L-Q;并且L為Cwo亞烯基、C2-H)亞炔基或(CR12R13)q。在一些實施方案中，W為-L-Q;并且L為Cwo亞烯基、Cwo亞炔基或(CR12R13)q。在一些實施方案中，R"為-L-Q;并且L為(CR12111、。在一些實施方案中，R2為-L-Q;L為(CR^R")q;并且q為2。在一些實施方案中，R/和112與它們所連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基，所述3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基各自被CyZ取代，并且任選被l、2或3個A"取代；并且Cy2為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選取代有1、2、3、4或5個A3。在一些實施方案中，W和P^與它們所連接的^f友原子一起形成3-14元環(huán)烷基，所述3-14元環(huán)烷基被CyZ取代，并且任選被l、2或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、CN、OH、CL6烷氧基、鹵代烷氧基、d-6面代烷基、CL6烷基、(32.6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；CyZ為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選取代有1、2或3個A3，，并且八3為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選取代有1、2或3個獨立選自以下的取代基卣素、CN、OH、(^.6烷氧基、d-6囟代烷氧基、C!-6卣代烷基、d—6烷基、(^.6烯基、C^炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，W和W與它們所連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基，所述3-14元環(huán)烷基被CyZ取代，并且任選被l、2或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、CN、OH、d-6烷氧基、Cw鹵代烷氧基、d.6卣代烷基、CL6烷基、(:2.6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；Cy"為苯基，所述苯基取代有1或2個A3;并且A3為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選取代有l(wèi)、2或3個獨立選自以下的取代基卣素、CN、0H、d-6烷氧基、d-6鹵代烷氧基、CL6鹵代烷基、Cw烷基、02.6烯基、<:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，R3、R4、R5和116獨立為H、CN、C(0)Ra、C(0)ORb、C(0)NRcRd、d.K)烷基、Cwo卣代烷基、Q-K)烯基、Cwo炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、Cwo鹵代烷基、C2.H)烯基、C2.H)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個R14取代。在一些實施方案中，R3、R4、115和116獨立為H、CN、C(0)Ra、C(0)ORb、C(0)NReRd、Cwo烷基、Cwo鹵代烷基、Cwo烯基、(32.10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C.u)烷基、d.o鹵代烷基、C2-H)烯基、C2-H)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被l、2或3個獨立選自以下的取代基取代卣素、cm烷基、Cm鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NRe'Rd'、NRe>C(0)Rd'、NRc'C(0)ORa>NRc'S(0)2Rb'。在一些實施方案中，R3、R4、RS和I^獨立為H。在一些實施方案中，114為CN、C(0)Ra、C(0)ORb、C(0)NReRd、(^.10烷基、CMo鹵代烷基、C2.H)烯基、C2.H)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述CbK)烷基、Cwo鹵代烷基、C2.K)烯基、C2.H)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代卣素、d-4烷基、d-4卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NRe'Rd'、NRe'C(0)Rd'、NRe'C(0)ORa'和NRc'S(0)2Rb'。在一些實施方案中，G為O。在一些實施方案中，G為NI^或CR81^并且R7、118和119各自獨立為H、d-u)烷基、CwQ鹵代烷基、Cw。烯基、Cwo炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。在一些實施方案中，W為d-6卣代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中所述芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代卣素、CN、OH、d-6烷氧基、C,-6鹵代烷氧基、d—6卣代烷基、Cw烷基、<:2.6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；W為Q;并且Q為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被l、2或3個A1取代。本申請也提供新穎的式II化合物W為H、d—6烷基、CL6由代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中所述Cl6坑基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基任選^皮1、2或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、CN、OH、d.6烷氧基、C,.6鹵代烷氧基、d-6鹵代烷基、d-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；L為CM亞烷基；n為0或1;并且C/為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選取代有1、2或3個獨立選自以下的取代基鹵素、CN、OH、d-6烷氧基、d-6鹵代烷氧基、d一6鹵代烷基、Cw烷基、C2-6烯基、(:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，L為CH2CH2;并且CyS為芳基，所述芳基任選取代有1、2或3個獨立選自以下的取代基卣素、CN、OH、d-6烷氧基、d-6鹵代烷氧基、d-6鹵代烷基、C,—6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。本申請?zhí)峁┬路f的式IIIa或式IIIb化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中r為0、1、2或3;并且CyJ為芳基，所述芳基任選取代有l(wèi)、2或3個獨立選自以下的取代基:卣素、CN、OH、Cw烷氧基、C,-6鹵代烷氧基、Q-6鹵代烷基、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。本申請?zhí)峁┬路f的式IVa或式IVb化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中r為0、1、2或3;并且Cy"為芳基，所述芳基任選取代有1、2或3個獨立選自以下的取代基囟素、CN、OH、d-6烷氧基、C,-6鹵代烷氧基、Cw鹵代烷基、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基纟克基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。本申請也提供新穎的式V化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>其中R"為H、CL6烷基、CL6囟代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述CL6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被l、2、3、4或5個R"取代；R22為Q或-L-Q;R23、R24、1125和1126獨立為11、Si(Cwo烷基)3、CN、N02、ORa、SRa、OC(0)Ra、OC(0)ORb、OC(0)NRcRd、C(0)Ra、C(0)ORb、C(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Ra、NRcC(0)ORb、NRcS(0)2Rb、S(0)Ra、S(0)NRcRd、S(0)2Ra、S(0)2NReRd、Cwo烷基、Cwo鹵代烷基、Cwo烯基、Cwo炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Q.u)烷基、Cwo鹵代烷基、C2.K)烯基、C2.H)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被l、2或3個R"取代；R"和R"各自獨立為H、卣素、d—4烷基、CM卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、N02、ORa'、SRa'、C(0)Rb'、C(0)NRe'Rd>、C(0)ORa'、OC(O)Rb'、OC(0)NRc'Rd'、NRc'Rd'、NRc'C(0)Rd'、NRc'C(0)ORa'、NRc'S(0)2Rb，、S(O)Rb'、S(0)NRC，Rd'、S(。)2Rb^S(0)2NRc'Rd，；1129為卣素、CM烷基、d.4卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、N02、ORa'、SRa'、C(0)Rb'、C(0)NRe'Rd'、C(0)ORa'、OC(0)Rb'、OC(0)NRC'Rd，、NRC'Rd'、NRc'C(0)Rd'、NRc'C(0)ORa，、NRc'S(0)2Rb'、S(0)Rb'、S(0)NRc'Rd，、S(0)2Rb，4S(0)2NRc'Rd，；Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自任選被l、2、3、4或5個Cy1或A1取代；L為C詣亞烯基、C2-k)亞炔基、(CR27R28)q、(CR27R28)qlO(CR27R28)q2、(CR27R28)qlS(CR27R28)q2、(CR27R28)qlS02(CR27R28)q2、(CR27R28)qlSO(CR27R28)q2、(CR27R28)qlCO(CR27R28)q2、(CR27R28)qlNRe(CR27R28)q2或(CR27R28)qlCONRe(CR27R28)q2;Cyi為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，所述基團各自任選取代有1、2、3、4或5個A2;At為卣素、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)ORa、OC(0)Rb、OC(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rd、NRcC(0)ORa、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb、S(0)2NReRd、C,4烷氧基、d.4鹵代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、(:2.8二烷基氨基、d—6烷基、C^烯基、C2'6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cw烷基、C2，6烯基、<32.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、2、3、4或5個以下基團取代卣素、Cw烷基、<^.6烯基、C2—6炔基、CM鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)ORa、OC(0)Rb、OC(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rd、NRcC(0)ORa、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb或S(。)2NRcRd;八2為卣素、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)ORa、OC(O)Rb、OC(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rd、NRcC(0)ORa、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb、S(0)2NRcRd、d4烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、<:2.8二烷基氨基、Cl6坑基、Cw烯基、C:6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述cl6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選被l、2、3、4或5個以下基團取代鹵素、d-6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、cm卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)ORa、OC(0)Rb、OC(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rd、NRcC(0)ORa、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb或S(0)2NRcRd;Ra和Ra'各自獨立為H、CL6烷基、d.6鹵代烷基、<22_6烯基、Q-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d-6烷基、Q-6鹵代烷基、C2-6烯基、<:2.6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基纟克基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、d-6烷基、Cw鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；Rb和Rb'各自獨立為H、d,6烷基、Q—6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基纟克基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C6烷基、d-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、Cw烷基、C!-6卣代烷基、Q—6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；RC和Rd各自獨立為H、Cwo烷基、CL6囟代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d-H)烷基、Cw鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、Cw烷基、d-6鹵代烷基、C,-6卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；或Re和Rd與它們所連接的N原子一起形成4、5、6或7元雜環(huán)烷基；Re'和Rd'各自獨立為h、Cw。烷基、Cw鹵代烷基、(:2.6烯基、<:2.6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、C,-6鹵代烷基、C2-6烯基、<:2.6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、C!-6烷基、C!-6囟代烷基、cm卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；或Re'和Rd'與它們所連接的N原子一起形成4、5、6或7元雜環(huán)烷基；Re為H、d-4烷基、Cm卣代烷基、C2-4烯基、Q-4炔基或CO-(d-4烷基)；q為1、2、3、4、5或6;ql為0、1、2或3;并且q2為0、1、2或3;條件為當(dāng)R21、R"和RM各自為H并且R"為Q時，Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自被至少一個Cyi取代，并且任選被l、2或3個A'取代；并且當(dāng)R21、1122和1123各自為11、R24為-L-Q并且L為-C三C-時，Q不是未取代的苯基。在一些實施方案中，R"為H、Cw烷基、d-6鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d-6烷基、Cw卣代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被l、2、3、4或5個1129取代。在一些實施方案中，R"為H、CL6烷基、d-6由代烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d-6烷基、Cw卣代烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代囟素、CN、OH、d—6烷氧基、d-6卣代烷氧基、Cw鹵代烷基、d—6烷基、(32.6烯基、<:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，R"為Q-6烷基或C,-6卣代烷基，所述Cw烷基或CL6鹵代烷基各自任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代卣素、CN、OH、Cw烷氧基、d-6鹵代烷氧基、d-6囟代烷基、d-6烷基、C2—6烯基、<:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，R"為d-6烷基或C,-6卣代烷基。在一些實施方案中，R"為C,-6卣代烷基。在一些實施方案中，R"為三氟曱基。在一些實施方案中，R"為H。在一些實施方案中，R"為Q或-L-Q;并且Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自任選被l、2或3個A'取代。在一些實施方案中，R"為Q或-L-Q;并且Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自被至少一個Cyi取代，并且任選被l、2或3個八1取代。在一些實施方案中，R^為Q或-L-Q;并且Q為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自被至少一個Cy'取代，并且任選被l、2或3個八1取代。在一些實施方案中，R^為Q或-L-Q;并且Q為芳基，所述芳基被至少一個0乂1取代，并且任選被l、2或3個Ai取代。在一些實施方案中，R^為Q或-L-Q;并且Q為苯基，所述苯基被至少一個Cy1取代，并且任選被1、2或3個A1取代。在一些實施方案中，R"為Q或-L-Q;并且Q為苯基，所述苯基被Cy1取代。在一些實施方案中，R"為Q或-L-Q;Q為苯基，所述苯基被0丫1取代；并且Cy"為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選取代有1、2、3、4或5個A2。在一些實施方案中，R"為Q或-L-Q;Q為苯基，所述苯基被Cy'取代；并且〔乂1為芳基，所述芳基任選取代有1、2或3個獨立選自以下的取代基卣素、CN、OH、d-6烷氧基、C,-6卣代烷氧基、C!-6鹵代烷基、d-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，R"為Q或-L-Q;Q為苯基，所述苯基被€丫1取代，其中所述Cyi取代在所述苯基的間位；并且C/為芳基，所述芳基任選取代有l(wèi)、2或3個獨立選自以下的取代基卣素、CN、OH、C^烷氧基、C,_6鹵代烷氧基、d-6鹵代烷基、d-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，R"為Q。在一些實施方案中，R"為-L-Q;并且L為Cwo亞烯基或(CR27112、。在一些實施方案中，R"為-L-Q;并且L為(CR27112、。在一些實施方案中，R23、R24、R25和R26獨立為H、CN、C(0)Ra、C(0)ORb、C(0)NReRd、d.!o烷基、Cwo鹵代烷基、(32.10烯基、。2.10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d.K)烷基、Cwo鹵代烷基、Cwo烯基、C2-H)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個R"取代。在一些實施方案中，R23、R24、1125和1126獨立為H、Si(Cwo烷基)3、CN、C(0)Ra、C(0)ORb、C(0)NRcRd、Cw。烷基、d.,o卣代烷基、<22.10烯基、C2.10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d-u)烷基、d-u)囟代烷基、C2-H)烯基、C2.u)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、d-4烷基、Cw卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NRC'Rd'、NRC'C(0)Rd'、NRc'C(0)ORa>NRc，S(0)2Rb，。在一些實施方案中，R23、R24、1125和1126獨立為H、Si(Cwo烷基)3、CN、Q.,o烷基、Cw。鹵代烷基、Cwo烯基、Cwo炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、Cwo鹵代烷基、C2.H)烯基、C2.H)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選凈皮l、2或3個獨立選自以下的取代基取代卣素、OH、C,-4烷氧基、Cj-4烷基、CM卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，R"和RM獨立為H、d-u)烷基、d.u)鹵代烷基、C2.K)烯基、Cw()炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。在一些實施方案中，1123和1124獨立為H或Cwo烷基。在一些實施方案中，1125和1126獨立為11、Si(d-H)烷基)3、CN、C(0)Ra、C(0)ORb、C(0)NRcRd、Cwo烷基、Cwo鹵代烷基、(^2.10烯基、<32.10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。本申請也提供新穎的式VI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>VI在一些實施方案中，R"為H、d-6烷基或Cw卣代烷基，所述基團各自任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、CN、OH、d.6烷氧基、Q-6卣代烷氧基、d-6鹵代烷基、d-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，R"為d-6烷基或d-6卣代烷基。在一些實施方案中，R"為Cw卣代烷基。在一些實施方案中，Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自被至少一個Cyi取代，并且任選被l、2或3個A'取代。在一些實施方案中，Q為芳基，所述芳基被至少一個Cy'取代，并且任選^皮1、2或3個A'取代。在一些實施方案中，Q為苯基，所述苯基被至少一個0乂1取代，并且任選^皮1、2或3個A'取代。在一些實施方案中，Q為苯基，所述苯基在間位被至少一個0乂1取代，并且任選被1、2或3個A1取代。在一些實施方案中，R"為H、C,-6烷基或d-6囟代烷基，所述基團各自任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代卣素、CN、OH、Q.6烷氧基、d—6卣代烷氧基、Cl6由代坑基、d-6烷基、(:2.6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，R"為H、d-6烷基或d-6鹵代烷基。在一些實施方案中，R"為H。在一些實施方案中，R"和RM獨立為H或Cwo烷基。本發(fā)明還提供組合物，其包括本申請所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明還提供調(diào)節(jié)BACE活性的方法，其包括使BACE與本申請所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體接觸。本發(fā)明還提供治療或預(yù)防患者的Ap相關(guān)病理的方法，其包括將治療有效量的本申請所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體給予所述患者。本發(fā)明還提供本申請所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體，其如本申請所描述的那樣用作藥物。本發(fā)明還提供本申請所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體，其如本申請所描述的那樣用于制備藥物。具體實施例方式本申請?zhí)峁┬路f的式I化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體在一些實施方案中，G為O、>17或018119或它們的任意亞類。在一些實施方案中，G為O。在一些實施方案中，G為NR〃或CR8！19。在一些實施方案中，W為H、d，6烷基、Cw鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述Cj-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被l、2、3、4或5個R"或其任意亞類取代。在一些實施方案中，R'為H、d—6烷基、d-6卣代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cw烷基、d，6面代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2、3、4或5個R"取代。在一些實施方案中，W為H、Cw烷基、Q-6鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中所述CL6烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基任選被l、2或3個獨立選自以下的取代基取代卣素、CN、OH、Q-6烷氧基、C!-6鹵代烷氧基、CL6鹵代烷基、d-6烷基、C2-6烯基、C2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，W為d-6鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中所述芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基任選被l、2或3個獨立選自以下的取代基取代卣素、CN、OH、d.6烷氧基、Cw卣代烷氧基、d—6卣代烷基、Cw烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，W為Q或-L-Q。在一些實施方案中，R"為Q。在一些實施方案中，W為-L-Q。在一些實施方案中，W和W與它們所連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基，所述3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基各自被CyS取代，并且任選被l、2、3、4或5個A"或其任意亞類取代。在一些實施方案中，W和W與它們所連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基，所述3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基各自被CyZ取代，并且任選被l、2或3個A"取代。在一些實施方案中，W和I^與它們所連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基，所述3-14元環(huán)烷基被CyZ取代，并且任選被l、2或3個獨立選自以下的取代基取代面素、CN、OH、d-6烷氧基、Cw囟代烷氧基、d—6卣代烷基、d-6烷基、(:2.6烯基、(:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，R3、R4、R5和R6獨立為H、CN、N02、ORa、SRa、OC(0)Ra、OC(0)ORb、OC(0)NRcRd、C(。)Ra、C(0)ORb、C(。)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Ra、NRcC(0)ORb、NRcS(0)2Rb、S(O)R3、S(0)NRcRd、S(0)2Ra、S(0)2NReRd、Cwo烷基、Cwo鹵代烷基、Cwo烯基、Cwo炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述Cwo烷基、Cwo鹵代烷基、C2-H)烯基、C2.u)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個R"或其任意亞類取代。在一些實施方案中，R3、R4、115和R6獨立為H、CN、C(0)Ra、C(0)ORb、C(0)NRcRd、Cwo烷基、Cwo鹵代烷基、C2.u)烯基、(^2.10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、Cwo鹵代烷基、C2.K)烯基、C2-K)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被l、2或3個R"取代。在一些實施方案中，R3、R4、115和R6獨立為H、CN、C(0)Ra、C(0)ORb、C(0)NRcRd、Cw。烷基、Cw。卣代烷基、Cwo烯基、C2-K)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、Cw。卣代烷基、Cw()烯基、C2-H)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被l、2或3個獨立選自以下的取代基取代卣素、Q-4烷基、CM卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NRe'Rd'、NRc'C(0)Rd'、NRe'C(0)ORa>NRe'S(0)2Rb'。在一些實施方案中，R3、R4、RS和P^獨立為H。在一些實施方案中，R7為H、C(0)Ra、C(0)ORb、C(0)NReRd、S(O)R3、S(0)2Ra、Cw。烷基、Cw。烯基、C2.K)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述Cwo烷基、Cwo烯基、Cwo炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、2、3、4或5個R"或其任意亞類。在一些實施方案中，R"為H、Cwo烷基、Cwo鹵代烷基、Cwo烯基、Cw。炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。在一些實施方案中，R8和R9獨立為H、CN、N02、ORa、SRa、OC(0)Ra、OC(0)ORb、C(O)ORb、OC(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Ra、NRcC(0)ORb、NRcS(0)2Rb、S(0)Ra、S(0)NReRd、S(0)2Ra、S(0)2NRcRd、Cwo烷基、d.10卣代烷基、C2.H)烯基、C2.H)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述Cwo烷基、Cw。鹵代烷基、C2-K)烯基、Cwo炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被l、2或3個R"或其任意亞類取代。在一些實施方案中，W和119與它們所連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基，所述3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基各自任選被l、2或3個R"取代。在一些實施方案中，R^和R"各自獨立為H、鹵素、C,-4烷基、Cm鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、N02、ORa'、SRa'、C(0)Rb'、C(O)NRC，Rd，、C(0)ORa,、OC(O)Rb'、OC(0)NRc'Rd，、NRc'Rd'、NRc'C(0)Rd'、NRc'C(0)ORa，、NRc'S(0)2Rb'、S(0)Rb'、S(0)NRc'Rd'、S(。)2Rb^S(0)2NRc'Rd，或它們的任意亞類。在一些實施方案中，R"為鹵素、CM烷基、Cm鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、N02、ORa'、SRa'、C(0)Rb'、C(0)NRc'Rd'、C(0)ORa'、OC(0)Rb'、OC(0)NRc'Rd'、NRc'Rd'、NRc'C(0)Rd'、NRc'C(0)ORa，、NRc'S(0)2Rb'、S(0)Rb'、S(0)NRe'Rd'、S(0)2Rb^S(0)2NRe'Rd'或它們的任意亞類。在一些實施方案中，Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自任選被l、2、3、4或5個Cy'或A'或它們的任意亞類取代。在一些實施方案中，Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自任選被l、2或3個八1取代。在一些實施方案中，Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自被至少一個Cyi取代，并且任選被l、2或3個A1取代。在一些實施方案中，Q為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自被至少一個Cyi取代，并且任選被l、2或3個Ai取代。在一些實施方案中，Q為芳基，所述芳基被至少一個Cyi取代，并且任選被1、2或3個A)取代。在一些實施方案中，Q為苯基，所述苯基被至少一個Cyi取代，并且任選被1、2或3個Ai取代。在一些實施方案中，Q為苯基，所述苯基被Cy'取代。在一些實施方案中，Q為苯基，所述苯基被0丫1取代，其中所述Cy'取代在所述苯基的間位。在一些實施方案中，Q為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被l、2或3個A'取代。在一些實施方案中，L為Cwo亞烯基、Cwo亞炔基、(CR12R13)q、(CR12R13)qlO(CR12R13)q2、(CR12R13)qlS(CR12R13)q2、(CR12R13)qlS02(CR12R13)q2、(CR12R13)qlSO(CR12R13)q2、(CR12R13)qlCO(CR12R13)q2、(CR12R13)qlNRe(CR12RI3)q2或(CR'2R"^CONRe(CR'2R)3)q2或它們的任意亞類。在一些實施方案中，L為Cwo亞烯基、C2-u)亞炔基或(CR^R")q。在一些實施方案中，L為(CR121113、。在一些實施方案中，Cyi為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類，所述基團各自任選取代有1、2、3、4或5個八2或其任意亞類。在一些實施方案中，C^為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選取代有l(wèi)、2、3、4或5個A2。在一些實施方案中，Cy'為芳基，所述芳基任選取代有l(wèi)、2或3個獨立選自以下的取代基卣素、CN、OH、Q.6烷氧基、d-6鹵代烷氧基、d-6鹵代烷基、d—6烷基、C2—6烯基、(:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，Cy"為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類，所述基團各自任選取代有1、2、3、4或5個八3或其任意亞類。在一些實施方案中，CyS為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選取代有l(wèi)、2、3、4或5個A3。在一些實施方案中，Cy"為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選取代有1、2或3個A3。在一些實施方案中，CyZ為苯基，所述苯基取代有1或2個A3。在一些實施方案中，A1為卣素、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NReRd、C(O)OR3、OC(0)Rb、OC(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rd、NRcC(0)ORa、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb、S(0)2NRcRd、CM烷氧基、d,4卣代烷氧基、氨基、C,4烷基氨基、C2.8二烷基氨基、Cw烷基、C:6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述CL6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、2、3、4或5個以下基團取代卣素、C,-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CM鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)ORa、OC(0)Rb、OC(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(。)Rd、NRcC(0)ORa、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb或S(0)2NRCRd或它們的任意亞類。在一些實施方案中，A2、八3和八4各自獨立為卣素、CN、N02、ORa、SRa、C(O)Rb、C(0)NRcRd、C(0)ORa、OC(0)Rb、OC(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rd、NRcC(0)ORa、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb、S(0)2NReRd、d—4烷氧基、CM卣代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、。2.8二烷基氨基、d-6烷基、C2，6烯基、(32.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類，其中所述C!-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選被l、2、3、4或5個以下基團取代鹵素、Cw烷基、<:2.6烯基、C2.6炔基、d—4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)ORa、OC(0)Rb、OC(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rd、NRcC(0)ORa、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb或S(0)2NReRd或它們的任意亞類。在一些實施方案中，八3為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選取代有1、2或3個獨立選自以下的取代基鹵素、CN、OH、Cw烷氧基、CL6鹵代烷氧基、Cw鹵代烷基、C，.6烷基、<32.6烯基、(:2_6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，Ra和Ra'各自獨立為H、Cw烷基、d，6鹵代烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述d.6烷基、d.6卣代烷基、C2，6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、d-6烷基、Q-6卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。在一些實施方案中，Rb和Rb'各自獨立為H、Q-6烷基、C,—6卣代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述d-6烷基、d-6卣代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、C6烷基、CL6鹵代烷基、C,-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。在一些實施方案中，Re和Rd各自獨立為H、Cwo烷基、C,-6卣代烷基、(32.6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述Cwo烷基、CL6卣代烷基、C2—6烯基、(32.6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、d-6烷基、Q-6卣代烷基、CL6卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。在一些實施方案中，Re和Rd與它們所連接的N原子一起形成4、5、6或7元雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，Re'和Rd'各自獨立為H、Cwo烷基、Cw鹵代烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述Cwo烷基、d.e鹵代烷基、(32.6烯基、C2—6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、Cw烷基、Cw卣代烷基、d-6卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。在一些實施方案中，Re'和Rd'與它們所連接的N原子一起形成4、5、6或7元雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。在一些實施方案中，Re為H、CM烷基、CM鹵代烷基、C24烯基、C2.4炔基或CO-(CM烷基)或它們的任意亞類。在一些實施方案中，q為1、2、3、4、5或6或其任意亞類。在一些實施方案中，q為2。在一些實施方案中，ql為0、1、2或3或其任意亞類。在一些實施方案中，q2為0、1、2或3或其任意亞類。然而，當(dāng)G為NH或CH2，R2為畫L-Q，L為-CH2、-CHK:H-或-C三C-，并且W為H或曱基時，Q不是未取代的苯基。然而，當(dāng)G為順7或CR8R9,W為H、任選被卣素取代的曱基或任選被卣素取代的苯基，118和119各自獨立為H或曱基，W為Q,并且W為H或曱基時，Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自被至少一個Cy3取代，并且任選被l、2或3個A4取代。在一些實施方案中，f為Q或-L-Q;并且Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自任選被l、2或3個Ai取代。在一些實施方案中，R"為Q或-L-Q;并且Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自被至少一個Cyi取代，并且任選被l、2或3個A1取代。在一些實施方案中，W為Q或-L-Q;并且Q為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自被至少一個Cyi取代，并且任選被l、2或3個A'取代。在一些實施方案中，R"為Q或-L-Q;并且Q為芳基，所述芳基被至少一個Cyi取代，并且任選被l、2或3個A'取代。在一些實施方案中，W為Q或-L-Q;并且Q為苯基，所述苯基被至少一個Cy'取代，并且任選被l、2或3個Ai取代。在一些實施方案中，f為Q或-L-Q;并且Q為苯基，所述苯基被Cy1取代。在一些實施方案中，W為Q或-L-Q;Q為苯基，所述苯基被Cyi取代；并且Cyi為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選取代有1、2、3、4或5個A2。在一些實施方案中，R"為Q或-L-Q;Q為苯基，所述苯基被Cyi取代；并且Cyi為芳基，所述芳基任選取代有1、2或3個獨立選自以下的取代基卣素、CN、OH、d-6烷氧基、C!-6鹵代烷氧基、C!-6鹵代烷基、Q-6烷基、C2，6烯基、(32.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，W為Q或-L-Q;Q為苯基，所述苯基被Cyi取代，其中所述Cy'取代在所述苯基的間位；并且Cyi為芳基，所述芳基任選取代有l(wèi)、2或3個獨立選自以下的取代基鹵素、CN、OH、d.6烷氧基、d-6鹵代烷氧基、Q—6卣代烷基、d-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，W為-L-Q;并且L為C2.K)亞烯基、C2.H)亞炔基或(CR12R13)q。在一些實施方案中，W為-L-Q;并且L為C2-u)亞烯基、C2-u)亞炔基或(CR12R13)q。在一些實施方案中，R"為-L-Q;并且L為(CR12111、。在一些實施方案中，R"為-L-Q;L為(CR121113)^并且q為2。在一些實施方案中，W和112與它們所連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基，所述3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基各自被CyZ取代，并且任選被l、2或3個A"取代；并且Cy2為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選取代有1、2、3、4或5個A3。在一些實施方案中，W和W與它們所連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基，所述3-14元環(huán)烷基^皮CyS取代，并且任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、CN、OH、d-6烷氧基、d.6鹵代烷氧基、Cm囟代烷基、Cw烷基、<:2.6烯基、<:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；CyZ為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選取代有1、2或3個A、并且A;為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選取代有1、2或3個獨立選自以下的取代基鹵素、CN、OH、Cu6烷氧基、cl6鹵代烷氧基、C,.6鹵代烷基、Q-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，R'和112與它們所連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基，所述3-14元環(huán)烷基被CyS取代，并且任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、CN、OH、d，6烷氧基、C,_6囟代烷氧基、Cw鹵代烷基、d-6烷基、(:2.6烯基、<:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；Cy"為苯基，所述苯基取代有1或2個A3;并且AS為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選取代有l(wèi)、2或3個獨立選自以下的取代基卣素、CN、OH、烷氧基、Cw鹵代烷氧基、d-6鹵代烷基、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，R4為CN、C(0)Ra、C(0)ORb、C(0)NReRd、CM0烷基、Cwo鹵代烷基、C2.H)烯基、C2.K)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、Cwo鹵代烷基、Cwo烯基、C2.,o炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代囟素、d-4烷基、CM鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NRe'Rd'、NRe'C(0)Rd'、NRe'C(0)ORa'和NRc'S(0)2Rb'。在一些實施方案中，G為NR卩或CR811^并且R7、118和119各自獨立為H、d.H)烷基、d.u)鹵代烷基、C2-H)烯基、C2.u)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。在一些實施方案中，W為d，6卣代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中所述芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、CN、OH、C!—6烷氧基、d-6鹵代烷氧基、Cw卣代烷基、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；W為Q;并且Q為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被l、2或3個A1取代。本申請也提供新穎的式II化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體在一些實施方案中，W為H、d-6烷基、d-6鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基或它們的任意亞類，其中所述Cu6烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代卣素、CN、OH、d—6烷氧基、Cb6鹵代烷氧基、C^鹵代烷基、d—6烷基、C2，6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。在一些實施方案中，L為CM亞烷基。在一些實施方案中，L為CH2CH2。在一些實施方案中，n為0或l。在一些實施方案中，CyS為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選取代有l(wèi)、2或3個獨立選自以下的取代基卣素、CN、OH、d-6烷氧基、CL6鹵代烷氧基、Q—6鹵代烷基、d-6烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。在一些實施方案中，CyS為芳基，所述芳基任選取代有1、2或3個獨立選自以下的取代基卣素、CN、OH、C^烷氧基、Cw卣代烷氧基、d-6鹵代烷基、CL6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，L為CHzCH2;并且CyS為芳基，所述芳基任選取代有1、2或3個獨立選自以下的取代基卣素、CN、OH、C^烷氧基、CL6鹵代烷氧基、CL6鹵代烷基、Cw烷基、(^.6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。本申請?zhí)峁┬路f的式IIIa或式IIIb化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體IIIaIIIb在一些實施方案中，r為0、1、2或3。在一些實施方案中，Cy"為芳基，所述芳基任選取代有l(wèi)、2或3個獨立選自以下的取代基鹵素、CN、OH、Q-6烷氧基、d,6鹵代烷氧基、d_6卣代烷基、Cw烷基、C2—6烯基、<:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。本申請?zhí)峁┬路f的式IVa或式IVb化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體IVaIVb在一些實施方案中，r為O、1、2或3。在一些實施方案中，CyA為芳基，所述芳基任選取代有1、2或3個獨立選自以下的取代基鹵素、CN、OH、Cw烷氧基、d—6鹵代烷氧基、d-6囟代烷基、d.e烷基、<:2.6烯基、(32.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。本申請也提供新穎的式V化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>在一些實施方案中，R"為H、d—6烷基、d-6鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述Ct-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被l、2、3、4或5個R"或其任意亞類取代。在一些實施方案中，R"為H、Cw烷基、d.6卣代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Q-6烷基、d-6囟代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被l、2、3、4或5個R"取代。在一些實施方案中，R"為H、d.s烷基、d-6卣代烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述CL6烷基、d-6卣代烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、2或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、CN、0H、d-6烷氧基、d.6鹵代烷氧基、d-6卣代烷基、Cw烷基、<^2.6烯基、(^2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，R21為Cw烷基或Cl6鹵代烷基，所述d-6烷基或d.6鹵代烷基各自任選被l、2或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、CN、OH、c,—6烷氧基、d-6囟代烷氧基、Cw卣代烷基、c"烷基、(:2.6烯基、(:2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，R"為Ci-6烷基或cl6鹵代烷基。在一些實施方案中，R"為d-6卣代烷基。在一些實施方案中，R"為三氟曱基。在一些實施方案中，R"為H。在一些實施方案中，R"為Q或-L-Q。在一些實施方案中，R"為Q。在一些實施方案中，R^為-L-Q。、在一些實施方案中，R23、R24、1125和1126獨立為H、Si(Cwo烷基)3、CN、N02、ORa、SRa、OC(0)Ra、OC(0)ORb、OC(0)NRcRd、C(0)Ra、C(0)ORb、C(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Ra、NRcC(0)ORb、NRcS(0)2Rb、S(0)Ra、S(0)NRcRd、S(0)2Ra、S(0)2NRcRd、Cwo烷基、Cw。鹵^烷基、(^2.10烯基、C2.u)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述C，.w烷基、d-u)卣代烷基、C2.h)烯基、C2.h)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選凈皮1、2或3個R29或其任意亞類取代。在一些實施方案中，R23、R24、R"和R"獨立為H、CN、C(0)Ra、C(0)ORb、C(0)NRcRd、Cw。烷基、Cwo鹵代烷基、<:2.10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、Cwo鹵代烷基、Cwo烯基、Q.h)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個R"取代。在一些實施方案中，R23、R24、1125和1126獨立為11、Si(Cw。烷基)3、CN、C(0)Ra、C(0)ORb、C(0)NRcRd、Cwo烷基、d.k)卣代烷基、Cwo烯基、C2.,o炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、Cwo鹵代烷基、C2-h)烯基、C2-h)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代囟素、CM烷基、d.4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NRe'Rd'、NRe'C(0)Rd'、NRC'C(O)ORa'和NRc'S(0)2Rb'。在一些實施方案中，R23、R24、1125和1126獨立為H、Si(Cw。烷基)3、CN、Cwo烷基、Cwo鹵代烷基、(32_10烯基、C2_10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、Cw。鹵^烷基、Cwo烯基、Cwo炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2或3個獨立選自以下的取^基取代卣素、OH、CM烷氧基、d-4烷基、C,-4卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，R"和RM獨立為H、d-u)烷基、Cw。卣代烷基、C2.k)烯基、C2.k)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。在一些實施方案中，R^和R"獨立為H或Cw。烷基。在一些實施方案中，R"和R"獨立為H、Si(Cw。烷基)3、CN、C(0)Ra、C(0)ORb、C(0)NRcRd、Cw。烷基、d.,o鹵代烷基、C2.h)烯基、C2.h)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。在一些實施方案中，R"和R"各自獨立為H、卣素、CM烷基、Cm鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、N02、ORa'、SRa'、C(0)Rb'、C(0)NRC，Rd，、C(0)ORa'、OC(0)Rb'、OC(0)NRc,Rd'、NRc'Rd'、NRc'C(0)Rd'、NRc'C(0)ORa'、NRc'S(0)2Rb'、S(0)Rb'、S(0)NRc'Rd'、S(0)2Rb^S(0)2NRc'Rd'或它們的任意亞類。在一些實施方案中，R"為鹵素、Cm坑基、CM鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、N02、ORa'、SRa'、C(0)Rb'、C(0)NRe'Rd'、C(0)ORa'、OC(O)Rb'、OC(0)NRc'Rd'、NRc'Rd'、NRc'C(0)Rd，、NRc'C(0)ORa，、NRc'S(0)2Rb'、S(0)Rb'、S(O)NRC'Rd'、S(0)2Rb'iilS(0)2NRC'Rd'或它們的任意亞類。在一些實施方案中，Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類，所述基團各自任選被l、2、3、4或5個Cy'或A'取代。在一些實施方案中，Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自任選被l、2或3個Ai取代。在一些實施方案中，Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自被至少一個Cyi取代，并且任選被l、2或3個A1取代。在一些實施方案中，Q為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自凈皮至少一個Cy取代，并且任選被l、2或3個A'取代。在一些實施方案中，Q為芳基，所述芳基被至少一個〔71取代，并且任選被l、2或3個A'取代。在一些實施方案中，Q為苯基，所述苯基被至少一個Cyi取代，并且任選4皮1、2或3個A取代。在一些實施方案中，Q為苯基，所述苯基被Cy取代。在一些實施方案中，Q為苯基，所述苯基被Cyi取代。在一些實施方案中，Q為苯基，所述苯基被071取代。在一些實施方案中，Q為苯基，所述苯基被Cy'取代，其中所述Cyi取代在所述苯基的間位。在一些實施方案中，L為Cwo亞烯基、C2-u)亞炔基、(CR27R28)q、(CR27R28)qlO(CR27R28)q2、(CR27R28)qlS(CR27R28)q2、(CR27R28)qlS02(CR27R28)q2、(CR27R28)qlSO(CR27R28)q2、(CR27R28)qlCO(CR27R28)q2、(CR27R28)qlNRe(CR27R28)q2或(CR27R28)q!CONRe(CR27R28)q2或它們的任意亞類。在一些實施方案中，L為C2.u)亞烯基或(CR"fP)q。在一些實施方案中，L為(CR"R28)q。在一些實施方案中，Cy'為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類，所述基團各自任選取代有1、2、3、4或5個八2或其任意亞類。在一些實施方案中，Cyi為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選取代有l(wèi)、2、3、4或5個A2。在一些實施方案中，Cyi為芳基，所述芳基任選取代有l(wèi)、2或3個獨立選自以下的取代基卣素、CN、OH、(^.6烷氧基、CL6鹵代烷氧基、Q,6鹵代烷基、Cw烷基、(:2.6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，A1為卣素、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)ORa、OC(0)Rb、OC(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rd、NRcC(0)ORa、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb、S(0)2NRcRd、C"4烷氧基、CM閨代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、(:2.8二烷基氨基、d.e烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述c"烷基、<:2.6烯基、Q-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、2、3、4或5個以下基團取代鹵素、Cw烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、d—4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NReRd、C(0)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRCRd、NRcRd、NRcC(0)Rd、NRcC(0)ORa、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb或S(0)2NRCRd或它們的任意亞類。在一些實施方案中，A2為卣素、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(O)OR3、OC(0)Rb、OC(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(。)Rd、NRcC(0)ORa、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb、S(0)2NRcRd、烷氧基、CM鹵代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、C2,8二烷基氨基、C,-6烷基、<:2.6烯基、<:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類，其中所述d-6烷基、<:2.6烯基、<:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選被l、2、3、4或5個以下基團取代面素、d—6烷基、<:2.6烯基、C2—6炔基、d—4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NReRd、C(0)ORa、OC(O)Rb、OC(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rd、NRcC(0)ORa、NRcS(。)Rb、NRcS(0)2Rb、S(0)Rb、S(0)NReRd、S(0)2Rb或S(0)2NReRd或它們的任意亞類。在一些實施方案中，Ra和Ra'各自獨立為H、Cw烷基、Q-6鹵代烷基、<:2.6烯基、(:2.6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述d_6烷基、Cw鹵代烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、Cu6烷基、CL6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。在一些實施方案中，Rb和Rb'各自獨立為H、d-6烷基、C，-6卣代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述d.6烷基、Q—6鹵代烷基、C2-6烯基、C2，6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、Cw烷基、d—6鹵代烷基、&.6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。在一些實施方案中，Re和Rd各自獨立為H、Cwo烷基、C!-6鹵代烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述CwJ克基、d-6卣代烷基、C2—6烯基、C2一6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、CL6烷基、CL6鹵代烷基、Q—6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。在一些實施方案中，Re和Rd與它們所連接的N原子一起形成4、5、6或7元雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。在一些實施方案中，Re'和Rd'各自獨立為H、Cwo烷基、d-6鹵代烷基、(32.6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基或它們的任意亞類，其中所述Cwo烷基、d.6卣代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、CL6烷基、d—6鹵代烷基、C,—6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。在一些實施方案中，Re'和Rd'與它們所連接的N原子一起形成4、5、6或7元雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。在一些實施方案中，Re為H、CM烷基、CM囟代烷基、(:2.4烯基、C2.4炔基或CO-(C,.4烷基)或它們的任意亞類。在一些實施方案中，q為l、2、3、4、5或6或其任意亞類。在一些實施方案中，ql為0、1、2或3或其任意亞類。在一些實施方案中，q2為0、1、2或3或其任意亞類。然而，當(dāng)R21、R"和R"各自為H并且R"為Q時，Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自被至少一個Cyi取代，并且任選被1、2或3個A'取代。然而，當(dāng)R21、1123和1124各自為11、R22為-L-Q并且L為-OC-時，Q不是未取代的苯基。在一些實施方案中，R^為Q或-L-Q;并且Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自任選被l、2或3個Ai取代。在一些實施方案中，R"為Q或-L-Q;并且Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自被至少一個Cyi取代，并且任選被l、2或3個A1取代。在一些實施方案中，R"為Q或-L-Q;并且Q為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自被至少一個Cyi取代，并且任選被l、2或3個A'取代。在一些實施方案中，R"為Q或-L-Q;并且Q為芳基，所述芳基被至少一個Cyi取代，并且任選被l、2或3個八1取代。在一些實施方案中，R"為Q或-L-Q;并且Q為苯基，所述苯基被至少一個Cyi取代，并且任選被l、2或3個A'取代。在一些實施方案中，R^為Q或-L-Q;并且Q為苯基，所述苯基被Cy1取代。在一些實施方案中，R"為Q或-L-Q;Q為苯基，所述苯基被Cy'取代；并且Cyi為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選取代有1、2、3、4或5個A2。在一些實施方案中，R"為Q或-L-Q;Q為苯基，所述苯基被Cy'取代；并且Cy1為芳基，所述芳基任選取代有1、2或3個獨立選自以下的取代基卣素、CN、OH、d-6烷氧基、d-6鹵代烷氧基、CK鹵代烷基、Cu6烷基、C2，6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，1122為Q或-L-Q;Q為苯基，所述苯基被0乂1取代，其中所述Cyi取代在所述苯基的間位；并且〔乂1為芳基，所述芳基任選取代有l(wèi)、2或3個獨立選自以下的取代基卣素、CN、OH、(^.6烷氧基、d.6鹵代烷氧基、C,-6卣代烷基、Cu6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，尺22為Q。在一些實施方案中，R22為-L-Q;并且L為Cwo亞烯基或(CR27112、。在一些實施方案中，R"為-L-Q;并且L為(CR"R2、。在一些實施方案中，R23、R24、R25和R26獨立為H、CN、C(0)Ra、C(0)ORb、C(0)NRCRd、d.k)烷基、Cwo鹵代烷基、C2.k)烯基、C2.k)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、d-H)鹵代烷基、C2.H)烯基、C2.K)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被l、2或3個R"取代。在一些實施方案中，R23、R24、1125和1126獨立為H、Si(Cwo烷基)3、CN、C(O)R3、C(0)ORb、C(O)NRCRd、Cwo烷基、Q.!o鹵代烷基、(:2.10烯基、C2.10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、d.k)卣代烷基、C2.,o烯基、C2.k)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代卣素、d—4烷基、CM卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、皿c'Rd，、NRC'C(0)Rd'、NRc'C(0)OR,NRc,S(0)2Rb'。在一些實施方案中，R23、R24、R"和R"獨立為H、Si(Cwo烷基)3、CN、Cwo烷基、Cwo鹵代烷基、Cwo烯基、C2.k)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、Cwo鹵代烷基、C2.u)烯基、C2.H)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、2或3個獨立選自以下的取代基取代卣素、OH、CM烷氧基、Cm坑基、CM卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，R23和R24獨立為H、Cwo烷基、Cwo卣代烷基、Cwo烯基、C2.h)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。在一些實施方案中，R"和R^獨立為H或d-u)烷基。在一些實施方案中，R25和R26獨立為H、Si(Cw。烷基)3、CN、C(O)R3、C(0)ORb、C(0)NRcRd、Cwo烷基、d.,。鹵代烷基、Cw。烯基、(32陽10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。本申請也提供新穎的式VI化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>在一些實施方案中，R"為H、Cw烷基或d-6鹵代烷基，所述基團各自任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、CN、OH、d-6烷氧基、Cw卣代烷氧基、CL6囟代烷基、C!-6烷基、C2-6烯基、02-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。其它變量如以上所描述。在一些實施方案中，R"為C，-6烷基或C!-6鹵代烷基。在一些實施方案中，R"為d-6鹵代烷基。在一些實施方案中，R"為H、d-6烷基或C!-6鹵代烷基或它們的任意亞類，所述基團各自任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代卣素、CN、OH、Cw烷氧基、C,-6鹵代烷氧基、Cw鹵代烷基、C!-6烷基、C2-6烯基、Cw炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基或它們的任意亞類。在一些實施方案中，R"為H、d-6烷基或CL6卣代烷基或它們的任意亞類。在一些實施方案中，R21為H。在一些實施方案中，Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基或它們的任意亞類，所述基團各自被至少一個Cyi取代，并且任選被l、2或3個A1取代。在一些實施方案中，Q為芳基，所述芳基被至少一個0乂1取代，并且任選被l、2或3個八]取代。在一些實施方案中，Q為苯基，所述苯基被至少一個Cyi取代，并且任選被l、2或3個Ai取代。在一些實施方案中，Q為苯基，所述苯基在間位被至少一個Cyi取代，并且任選被1、2或3個A1取代。在一些實施方案中，R"和R"獨立為H或Cwo烷基。本發(fā)明的化合物包括例如3-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3，4-二氫異喹啉-1-胺三氟乙酸鹽；3-(3-溴苯基)-3,4-二氫異喹啉-1-胺三氟乙酸鹽；3-聯(lián)苯-3-基-3，4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸鹽；3_苯基_3_(三氟曱基)-3，4-二氫異喹啉-1-胺三氟乙酸鹽；3-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-(三氟曱基)-3，4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸鹽；3-(3-溴苯基)-3-(三氟曱基)-3，4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸鹽；3-(3-氯苯基)-3-苯基-3,4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸鹽；3-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-苯基-3,4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸鹽；3-(3-溴苯基)-3-苯基-3,4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸鹽；3-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-3，4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸鹽；3-(3-溴苯基)-3-曱基-3,4-二氫異喹啉-l-胺；3-(3-溴苯基)-l-(乙基硫基)-3-曱基-3，4-二氫異喹啉；3-聯(lián)苯-3-基-3-曱基-3,4-二氫異喹啉-1-胺三氟乙酸鹽；3-[2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]-3-曱基-3,4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸3-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-曱基-3，4-二氫異喹啉-1-胺三氟乙酸鹽；3-[2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]-3-苯基-3,4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸鹽.JUL,^-{[1-氨基-3-苯基-3-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-6-基]曱基}曱磺酰胺三氟乙酸鹽；AM[l-氨基-3-苯基-3-(三氟曱基)-3，4-二氫異喹啉-6-基]曱基》乙酰胺三氟乙酸鹽；6-(氨基曱基)-3-苯基-3-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-l-胺二(三氟乙酸3-苯基-6-(1//-四唑-5-基)-3-(三氟曱基)-3,4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸l-氨基-3-苯基-3-(三氟曱基)-3，4-二氫異喹啉-6-羧酸三氟乙酸鹽；1-氨基-3-苯基-3-(三氟曱基)-3，4-二氬異喹啉-6-腈鹽酸鹽；1-氨基-3-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-(三氟曱基)-3,4-二氫異喹啉-6-曱酰胺三氟乙酸鹽；l-氨基-3-(3-溴苯基)-3-(三氟曱基)-3,4-二氫異喹啉-6-曱酰胺三氟乙酸鹽.l-氨基-3-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-(三氟曱基)-3，4-二氫異喹啉-6-羧酸三氟乙酸鹽；1-氨基_3-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-(三氟曱基)-3，4-二氫異喹啉-6-腈三氟乙酸鹽；1-氨基-3-(3-溴苯基)-3-(三氟曱基)-3,4-二氫異喹啉-6-腈；2-[2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]-2-曱基-l,2-二氫喹唑啉-4-胺三氟乙酸鹽；2-[2-(3-溴苯基)乙基]-2-曱基-l，2-二氫喹唑啉-4-胺三氟乙酸鹽；2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-2-曱基-1,2-二氫喹唑啉-4-胺三氟乙酸鹽；2-(3-溴苯基)-2-曱基-l，2-二氫喹唑啉-4-胺三氟乙酸鹽；4-氨基-2-[2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]-2-曱基-1，2-二氫喹唑啉-7-羧酸三氟乙酸鹽；4-氨基-2-[2-(3-溴苯基)乙基]-2-曱基-l，2-二氬喹唑啉-7-羧酸三氟乙酸鹽；2-[2-(3，-甲氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]-l，2-二曱基-l,2-二氫喹唑啉-4-胺三氟乙酸鹽；2-[2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]-2-曱基-2//-1,3-苯并噁嗪-4-胺三氟乙酸鹽；2-[2-(3-溴苯基)乙基]-2-曱基-2//-1,3-苯并噁嗪-4-胺三氟乙酸鹽；2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-2-曱基-2//-1,3-苯并噁嗪-4-胺三氟乙酸鹽；2-(3-溴苯基)-2-曱基-2//-1，3-苯并噁嗪-4-胺；2-(3-渙苯基)-叢曱氧基-2-曱基-2//-1，3-苯并噁嗪-4-胺三氟乙酸鹽；2-(3-溴苯基)-4-氯-2-曱基-2//-1,3-苯并噁嗪；2-(3-溴苯基)-2-曱基-2,3-二氫-4//-1,3-苯并噁嗪-4-酮；3-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-17/-螺[環(huán)己-2-烯-1,2，-喹唑啉]_4，-胺三氟乙酸鹽.JUL,3-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-1，//-螺[環(huán)己烷-1，2，-喹唑啉]-4，-胺三氟乙酸鹽；3-曱基_5-(三曱基曱硅烷基)噻吩-2-腈；5-(3-溴苯基)-2-(三曱基曱硅烷基)-4，5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7-胺；5-(3-溴苯基)-4,5-二氬噻吩并[2,3-c]吡啶-7-胺三氟乙酸鹽；5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7-胺三氟乙酸鹽；5-苯基-5-(三氟曱基)-2-(三曱基曱硅烷基)-4，5-二氫噻吩并[2,3<]吡啶-7-胺三氟乙酸鹽；5-苯基-5-(三氟曱基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7-胺；5-(3-溴苯基)-5-(三氟甲基)-2-(三曱基曱硅烷基)-4,5-二氫噻吩并[2，3-c]吡咬-7-胺三氟乙酸鹽；5-(3-溴苯基)-5-(三氟曱基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶-7-胺三氟乙酸鹽.5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-5-(三氟曱基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶-7-胺三氟乙酸鹽；或其任意亞類。本發(fā)明的化合物也包括本申請所述任意式的化合物的可藥用鹽、可替換的鹽、互變異構(gòu)體和體內(nèi)可水解的前體。本發(fā)明的化合物還包括水合物和溶劑4匕物。本發(fā)明的化合物可用作藥物。在一些實施方案中，本發(fā)明提供本申請所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體，其用作藥物。在一些實施方案中，本發(fā)明提供本申請所描述的化合物，其用作用于治療或預(yù)防A卩相關(guān)病理的藥物。在其它一些實施方案中，A(3相關(guān)病理為唐氏綜合征、P-淀粉樣血管病、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關(guān)的障礙、MCI("輕度認知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)變性、混合型血管起源的癡呆、變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森病相關(guān)的癡呆、進行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。在一些實施方案中，本發(fā)明提供本申請所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體，其用于制備用于治療或預(yù)防AP相關(guān)病理的藥物。在其它一些實施方案中，A卩相關(guān)病理包括例如唐氏綜合征和p-淀粉樣血管病，例如但不限于腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關(guān)的障礙例如但不限于MCI("輕度認知缺損，，)、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與例如阿爾茨海默病老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病相關(guān)的癡呆在內(nèi)的癡呆、進行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。在一些實施方案中，本發(fā)明提供抑制BACE活性的方法，其包括使BACE與本發(fā)明的化合物接觸。BACE被認為代表主要的|3-分泌酶活性，并且被認為是產(chǎn)生淀粉樣-(3-蛋白(Ap)的限速步驟。因而，用抑制劑(例如本申請所提供的化合物)抑制BACE,這可用于抑制A卩及其部分的沉積。由于A卩及其部分的沉積與例如阿爾茨海默病那樣的疾病關(guān)聯(lián)，所以BACE就開發(fā)用于治療和/或預(yù)防以下疾病的藥物而言是重要的候選靶標(biāo)A(3相關(guān)病理，例如唐氏綜合征和p-淀粉樣血管病，例如但不限于腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關(guān)的障礙例如但不限于MCI("輕度認知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關(guān)的神經(jīng)變性或包括混合型血管起源和變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病相關(guān)的癡呆在內(nèi)的癡呆、進行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。在一些實施方案中，本發(fā)明提供用于治療以下疾病的方法AP相關(guān)病理，例如唐氏綜合征和(3-淀粉樣血管病，例如但不限于腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關(guān)的障礙例如但不限于MCI("輕度認知缺損，，)、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關(guān)的神經(jīng)變性或包括混合型血管起源和變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病相關(guān)的癡呆在內(nèi)的癡呆、進行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性，所述方法包括將治療有效量的本申請所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體給予哺乳動物(包括人類)。在一些實施方案中，本發(fā)明提供用于預(yù)防以下疾病的方法AI3相關(guān)病理，例如唐氏綜合征和p-淀粉樣血管病，例如但不限于腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關(guān)的障礙例如但不限于MCI("輕度認知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病相關(guān)的癡呆在內(nèi)的癡呆、進行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性，所述方法包括將治療有效量的本申請所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體給予哺乳動物(包括人類)。在一些實施方案中，本發(fā)明提供通過將本申請所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體及認知和/或記憶增強藥例如唐氏綜合征和P-淀粉樣血管病，例如但不限于腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關(guān)的障礙例如但不限于MCI("輕度認知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關(guān)的神經(jīng)變性或包括混合型血管起源和變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病相關(guān)的癡呆在內(nèi)的癡呆、進行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。在一些實施方案中，本發(fā)明提供通過將本申請所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體(其中各物質(zhì)都由本申請所提供)及膽堿酯酶抑制劑或抗炎藥物給予哺乳動物(包括人類)來治療或預(yù)防以下疾病的方法Ap相關(guān)病理，例如唐氏綜合征和p-淀粉樣血管病，例如但不限于腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關(guān)的障礙例如但不限于MCI("輕度認知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關(guān)的神經(jīng)變性或包括混合型血管起源和變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病相關(guān)的癡呆在內(nèi)的癡呆、進行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。在一些實施方案中，本發(fā)明提供通過將本發(fā)明的化合物及非典型抗精病理，例如唐氏綜合征和P-淀粉樣血管病，例如但不限于腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關(guān)的障礙例如但不限于MCI("輕度認知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關(guān)的神經(jīng)變性或包括混合型血管起源和變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病相關(guān)的癡呆在內(nèi)的癡呆、進行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性或本申請所描述的任意其它疾病、障礙或病癥。非典型抗精神病藥物包括但不限于奧氮平(Olanzapine)(市售為Zyprexa)、阿立派哇(Aripiprazole)(市售為Abilify)、利培酮(Risperidone)(市售為Risperdal)、查石克平(Quetiapine)(市售為Seroquel)、氯氮平(Clozapine)(市售為Clozaril)、齊拉西酮(Ziprasidone)(市售為Geodon)和奧氮平/氟西汀(01anzapine/Fluoxetine)(市售為Symbyax)。在一些實施方案中，用本發(fā)明化合物治療的哺乳動物或人類已經(jīng)被診斷患有具體的疾病或障礙，例如本申請所描述的那些。在這些情況下，所治療的哺乳動物或人類需要這種治療。然而，診斷無需先前就進行。本發(fā)明也包括藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性成分的一種或多種本發(fā)明化合物及至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。當(dāng)用于藥物組合物、藥物、制備藥物、抑制BACE活性或治療或預(yù)防A(3相關(guān)病理時，本發(fā)明的化合物包括本申請所描述的任意式的化合物和其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和體內(nèi)可水解的前體。本發(fā)明的化合物還包括水合物和;容劑化物。本申請所給出的定義意在闡明在本申請各處所使用的術(shù)語。術(shù)語"本申請"指整個申請。本申請所使用的術(shù)語"任選取代"指取代是任選的，因此就所指定的原子或基團而言可以是未取代的。在期望取代的情況下，這種取代指所指定原子或基團上的任意數(shù)目的氫被選自指定組的基團代替，條件為不能超過所指定原子或基團的正?；蟽r，并且取代的結(jié)果是得到穩(wěn)定的化合物。例如，如果曱基(即CH3)是任選取代的，那么碳原子上的3個氫可被代替。合適取代基的實例包括但不限于鹵素、CN、NH2、OH、SO、S02、COOH、OCl6烷基、CH2OH、S02H、d.6烷基、Od.6烷基、C(=0)d.6烷基、C^O)Od-6烷基、C(=0)NH2、Q^O)nhcl6烷基、C(K))N(d.6烷基)2、S02d.6烷基、S02NHd.6烷基、S02N(d.6烷基)2、NH(d.6烷基)、N(d.6烷基)2、NHC(K))d.6烷基、NQ^O)(d-6烷基)2、C5.6芳基、0(:5.6芳基、C(=0)C5.6芳基、C(=0)OC5.6芳基、<:(=0),<:5.6芳基、(:(=0)^<:5.6芳基)2、so2C5-6芳基、802,<:5_6芳基、S02N(C5.6芳基)2、NH(C5.6芳基)、N(C5.6芳基)2、NC(=0)C5.6芳基、nc(=o)(c5.6芳基)2、c5_6雜環(huán)基、oc5.6雜環(huán)基、c(=o)c5.6雜環(huán)基、c(=o)oc5.6雜環(huán)基、C(=0)NHC5.6雜環(huán)基、C(=0)N(C5.6雜環(huán)基)2、S02C5-6雜環(huán)基、802>(:5.6雜環(huán)基、so2N(C5.6雜環(huán)基)2、腿(<:5.6雜環(huán)基)、^<:5.6雜環(huán)基)2、nc(=0)c5.6雜環(huán)基或nc(=0)(c5.6雜環(huán)基)2。本發(fā)明的多種化合物可按特定的幾何異構(gòu)形式或立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明包括所有這些化合物，包括順式和反式異構(gòu)體、R和S對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、(D)-異構(gòu)體、(L)-異構(gòu)體、它們的外消旋混合物和它們的其它混合物，這些都涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。額外的不對稱碳原子可存在于取代基(例如烷基)中。所有這些異構(gòu)體及它們的混合物都意圖包括在本發(fā)明中。本申請所描述的化合物可具有不對稱的中心。可將包含不對稱取代原子的本發(fā)明化合物分離成光學(xué)活性形式或外消旋形式。如何制備光學(xué)活性形式是本領(lǐng)域眾所周知的，例如通過拆分外消旋形式，或通過從具有光學(xué)活性的起始原料合成。如果需要，外消旋物質(zhì)的分離可通過本領(lǐng)域所已知的方法來實現(xiàn)。烯烴、C=N雙鍵等的多種幾何異構(gòu)體也可存在于本申請所描述的化合物中，并且所有這些穩(wěn)定的異構(gòu)體都被期望在本發(fā)明中。對本發(fā)明化合物的順式和反式幾何異構(gòu)體進行了描述，并且可將它們分離成異構(gòu)體的混合物，或分離成分開的異構(gòu)形式。結(jié)構(gòu)的所有手性形式、非對映異構(gòu)形式、外消旋形式和所有幾何異構(gòu)形式都意圖包括在本發(fā)明中，除非具體指明了特定的立體化學(xué)或異構(gòu)形式。當(dāng)將連接取代基的鍵顯示成與連接環(huán)中兩個原子的鍵交叉時，所述取代基可與環(huán)上任意原子連接。當(dāng)列出取代基而沒有指明所述取代基通過哪個原子來與給定結(jié)構(gòu)的化合物的其余部分連接時，所述取代基可通過所述取代基中的任意原子來連接。只要取代基和/或變量的組合能得到穩(wěn)定的化合物，那么這種組合就是允許的。本申請單獨使用或用作后綴或前綴的"烷基，，或"亞烷基，，意在包括具有1至12個碳原子(或如果提供了碳原子的具體數(shù)目，那么指所述具體數(shù)目)的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基。例如，"d-6烷基"表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基。烷基的實例包括但不限于曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。應(yīng)該理解的是，本申請所使用的"d-3烷基"(無論是末端取代基還是連接兩個取代基的亞烷基)具體包括直鏈和支鏈的曱基、乙基和丙基。本申請所使用的"烯基"指具有一個或多個碳-碳雙鍵的烷基。烯基的實例包括乙烯基、丙烯基、環(huán)己烯基等。術(shù)語"亞烯基"指二價的連接性烯基。本申請所使用的"炔基，，指具有一個或多個碳-碳叁鍵的烷基。炔基的實例包括乙炔基、丙炔基等。術(shù)語"亞炔基"指二價的連接性炔基。本申請所使用的"芳族，，指具有一個或多個帶有芳族性質(zhì)(例如4n+2個離域電子)的多不飽和碳環(huán)并且包括至多約14個碳原子的烴基。本申請所使用的術(shù)語"芳基"指5至14個碳原子所組成的芳族環(huán)結(jié)構(gòu)。包含5、6、7和8個碳原子的環(huán)結(jié)構(gòu)可以是單環(huán)芳族基團，例如苯基。包含8、9、10、11、12、13或14個碳原子的環(huán)結(jié)構(gòu)可以是多環(huán)基團，其中至少一個碳為此處任意兩個相鄰環(huán)所共有(例如環(huán)為"稠環(huán)")，例如萘基。芳族環(huán)可在一個或多個環(huán)位置取代有以上所描述的取代基。術(shù)語"芳基"也包括具有兩個或多個環(huán)的多環(huán)環(huán)系，其中兩個或多個石友為兩個相鄰環(huán)所共有(環(huán)為"稠環(huán)")，其中至少一個環(huán)是芳族的，其它環(huán)例如可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基。術(shù)語"鄰"、"間"和"對"分別應(yīng)用于1,2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如，名稱"1,2-二曱基苯，，和"鄰-二曱基苯"具有相同的意義。本申請所使用的"環(huán)烷基"指具有特定數(shù)目碳原子的非芳族環(huán)烴，包括環(huán)化的烷基、烯基和炔基。環(huán)烷基可包括單環(huán)基團或多環(huán)(例如具有2、3或4個稠合的環(huán)或橋接的環(huán))基團。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚三烯基、降莰烷基、降蒗烷基、降蒈烷基、金剛烷基等。在環(huán)烷基的定義中也包括具有一個或多個與環(huán)烷基環(huán)稠合(即與環(huán)烷基環(huán)具有共用的鍵)的芳族環(huán)的基團，例如環(huán)戊烷的苯并衍生物(即茚滿基)、環(huán)戊烯的苯并衍生物、環(huán)己烷的苯并衍生物等。術(shù)語"環(huán)烷基"還包括具有特定數(shù)目碳原子的飽和環(huán)基。這些環(huán)基可包括稠合或橋接的多環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3至10個碳原子，更優(yōu)選地在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3、4、5和6個碳。例如，"C3.6環(huán)烷基"表示例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基那樣的基團。本申請所使用的"環(huán)烯基"指環(huán)中具有至少一個碳-碳雙鍵并且具有3至12個碳原子的含環(huán)烴基。本申請所使用的"囟代"或"卣素"指氟、氯、溴和碘。"抗衡離子"用于表示小的帶負電或帶正電的物質(zhì)，例如氯離子(cr)、溴離子(Br-)、氫氧根離子(OH-)、乙酸根離子(CH3COO-)、硫酸根離子(S(V-)、曱苯磺酸根離子(CH3-苯基-S(V)、苯磺酸根離子(苯基-S(V)、鈉離子(Na+)、鉀離子(K+)、銨根離子(NHt+)等。本申請所使用的術(shù)語"雜環(huán)基"或"雜環(huán)的"或"雜環(huán)"指包含環(huán)的一價和二價結(jié)構(gòu)，其具有一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)的部分，并且在環(huán)中包括3至20個原子，更優(yōu)選為3至7元環(huán)。雜環(huán)基中成環(huán)原子的數(shù)目在本申請的范圍內(nèi)給定。例如，Cwo雜環(huán)基指包括5至10個成環(huán)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)，其中至少一個成環(huán)原子為N、O或S。雜環(huán)基可以是飽和或部分飽和或不飽和的(包含一個或多個雙4建)，并且在多環(huán)系統(tǒng)的情況下，雜環(huán)基可包含多于一個的環(huán)。本申請所描述的雜環(huán)可在碳原子或雜原子上被取代，只要所得到的化合物是穩(wěn)定的。如果特別指出，雜環(huán)基中的氮可任選是季銨化的。應(yīng)該理解的是，當(dāng)雜環(huán)基中s原子和o原子的總數(shù)超過1時，這些雜原子不能彼此相鄰。雜環(huán)基的實例包括但不限于1H-P引唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-l,5,2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1,2,5-。塞二。秦基、吖啶基、氮雜二環(huán)(azabicyclo)、氮雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)庚烷、氮丙啶、氮雜環(huán)辛四烯基、苯并咪唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑酮基、呻唑基、4aH-呼唑基、b-呼啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、二氮雜環(huán)庚烷、十氫喹啉基、2H，6H-l,5，2-二噻。秦基、二氧雜環(huán)戊烷、呋喃基(fbryl)、2，3-二氫呋喃、2，5-二氫吹喃、二氬呋喃并[2，3-b]四氫吹喃、呋喃基(fliranyl)、呋咱基、高哌啶基(homopiperidinyl)、咪唑烷、咪峻烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-卩引唑基、3H-吲咮基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲咦基、。引咮基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、環(huán)氧乙烷、噁唑烷基、萘嵌間二氮雜苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩。秦基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、味咬酮基、4-哌啶酮基、噤呤基、吡喃基、p比咯烷基、吡咯啉、吡咯烷、p比喚基、吡唑烷基、吡峻啉基、p比峻基、噠。秦基、p比咬并噁峻、p比咬并咪唑、他咬并p塞唑、p比咬基、N-氧化物-外匕。定基、外匕。定基、嘧。定基、他咯烷基、。比咯烷基二酮、卩比咯啉基、p比咯基、吡啶、喹唑啉基、會啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、葉啉基、四氫呋喃基、四曱基哌啶基、四氫喹啉、四氫異喹啉基、四氫噢吩、碌u雜四氬p奎啉基、6H-l,2，5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1，2,4-瘞二唑基、1，2,5-噻二唑基、1，3,4-p塞二唑基、p塞蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、碌^雜環(huán)丙烷、三。秦基、1,2，3-三唑基、1,2，4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和沾噸基。本申請所使用的"雜芳基"指具有至少一個環(huán)雜原子(例如硫、氧或氮)的芳族雜環(huán)。雜芳基包括單環(huán)系統(tǒng)和多環(huán)(例如具有2、3或4個稠合的環(huán))系統(tǒng)。雜芳基的實例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡。秦基、噠。秦基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2，4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基等。在一些實施方案中，雜芳基具有1至約20個碳原子，在其它實施方案中為約3至約20個碳原子。在一些實施方案中，雜芳基包含3至約14個、4至約14個、3至約7個或5至6個成環(huán)原子。在一些實施方案中，雜芳基具有1至約4個、l至約3個或1至2個雜原子。在一些實施方案中，雜芳基具有l(wèi)個雜原子。本申請所使用的"烷氧基"或"烷基氧基"表示通過氧橋連接的具有指定數(shù)目碳原子的以上所定義的烷基。烷氧基的實例包括但不限于曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、環(huán)丙基曱氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。類似地，"烷基疏基"或"硫代烷氧基(thioalkoxy)"表示通過硫橋連接的具有指定數(shù)目碳原子的以上所定義的烷基。本申請所使用的術(shù)語"羰基"是本領(lǐng)域所已知的，并且包括可通過以下通式來表示的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>，或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>其中X為化學(xué)鍵或表示氧或硫，并且R表示氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R，，或可藥用鹽，R，表示氫、烷基、烯基或-(CH2)m-R",其中m為小于或等于IO的整數(shù)；并且R"為烷基、環(huán)烷基、烯基、芳基或雜芳基。在X為氧并且R和R，不是氫的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示"酯"。在X為氧并且R如以上所定義的情況下，所述基團在本申請中指羧基，尤其是當(dāng)R，為氫時，以上結(jié)構(gòu)式表示"羧酸"。在X為氧并且R，為氫的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示"曱酸酯"。通常，在以上結(jié)構(gòu)式的氧原子被硫代替的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示"硫代羰基"。在X為硫并且R和R，不是氫的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示"硫代酯"。在X為硫并且R為氬的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示"硫代羧酸"。在X為硫并且R，為氫的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示"硫代曱酸酯"。在另一個方面，在X為化學(xué)鍵并且R不是氫的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示"酮基"。在X為化學(xué)鍵并且R為氫的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示"醛基"。本申請所使用的術(shù)語"磺?；?指可通過以下通式來表示的基團其中R表示但不限于氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。將本申請所使用的一些取代基描述成兩個或多個基團的組合。例如，表達式"C(K))C3-9環(huán)烷基Rd，，指以下結(jié)構(gòu)其中p為1、2、3、4、5、6或7(即Q-9環(huán)烷基)，所述(:3-9環(huán)烷基被Rd取代，并且"(:(=0)(:3-9環(huán)烷基Rd"的連接點是經(jīng)由羰基的碳原子連接的，其在所述表達式的左側(cè)。本申請所使用的短語"保護基"指臨時的取代基，其保護具有潛在反應(yīng)性的官能團，使之不會發(fā)生不期望的化學(xué)轉(zhuǎn)化。這些保護基的實例包括羧酸的酯、醇的曱硅烷基醚及醛和酮的相應(yīng)縮醛和縮酮。已經(jīng)對保護基化學(xué)領(lǐng)域進行了綜述(Greene,T.W.;Wuts，RG.M.Prafe"/veOo，/"Og畫'cS，Aew、3rded.;Wiley:NewYork,1999)。本申請所使用的"可藥用"指這樣的化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型，它們在合理的醫(yī)藥判斷范圍內(nèi)適用于與人類組織和動物組織接觸，而沒有過度的毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，這與合理的利益/風(fēng)險比相稱。本申請所使用的"可藥用鹽"指所披露的化合物的衍生物，其中母體化合物通過制備其酸鹽或堿鹽來修飾(即也包括抗衡離子)?？伤幱名}的實例包括但不限于堿性殘基(例如胺)的無機酸鹽或有機酸鹽、酸性殘基(例如羧酸)的無機堿鹽或有機堿鹽等?？伤幱名}包括母體化合物的常規(guī)無毒性的鹽或季銨鹽，其例如從無毒性無機酸或有機酸來制備。例如，這些常規(guī)無毒性的鹽包括從無機酸(例如鹽酸、磷酸等)衍生的那些鹽和從有機酸(例如乳酸、馬來酸、枸櫞酸、苯曱酸、曱磺酸等)制備的鹽。本發(fā)明的可藥用鹽可通過常規(guī)的化學(xué)方法從包含堿性或酸性基團的母體化合物來合成。通常，這些鹽可通過以下方法來制備使游離酸形式或游離堿形式的這些化合物與化學(xué)計量的合適的堿或酸在水或有機溶劑或二者的混合物中反應(yīng)；可使用非水介質(zhì)，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。本申請所使用的"體內(nèi)可水解的前體"指包含羧基或羥基的本申請所述任意式的化合物的體內(nèi)可水解(或可裂解)的酯，例如氨基酸酯、C^烷氧基曱酉旨(如曱氧基曱酯)、d-6烷酰氧基曱酯(如新戊酰氧基曱酯)、C^環(huán)烷氧基羰氧基d-6烷基酯(如l-環(huán)己基羰氧基乙酯)、乙酰氧基曱氧基酯或磷酰胺環(huán)酯。本申請所使用的"互變異構(gòu)體"指由于氫原子遷移而平衡存在的其它結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，例如酮-烯醇互變，其中所得到的化合物具有酮和不飽和醇的性質(zhì)。本申請所使用的"穩(wěn)定的化合物"和"穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)"指化合物足夠穩(wěn)定，從而經(jīng)受得住從反應(yīng)混合物分離至有用的純度和配制成有效的治療劑。本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物。"同位素標(biāo)記"或'3文射性標(biāo)記，，的化合物是具有以下特征的本發(fā)明化合物其中一個或多個原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中常見原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的(即天然存在的)原2h(也寫作D，表示氘)、3h(也寫作T,表示氚)、"C、13C、14C、13N、15N、150、170、180、18F、35S、36C1、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和13II。結(jié)合在這些放射性標(biāo)記的化合物中的放射性核素取決于所述放射性標(biāo)記的化合物的具體應(yīng)用。例如，就體外受體標(biāo)記和竟?fàn)帨y定而言，結(jié)合有3h、14C、82Br、125I、^I或"S的化合物通常是最有用的。就放射性成像應(yīng)用而言，"C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或"Br通常是最有用的。應(yīng)該理解的是，"放射性標(biāo)記的化合物"是結(jié)合有至少一個放射性核素的化合物。在一些實施方案中，放射性核素選自311、14C、125I、"S和"Br。本申請所定義的抗癡呆治療可應(yīng)用為單獨的療法，或者應(yīng)用為包括本發(fā)明化合物在內(nèi)的常規(guī)化學(xué)療法。這種聯(lián)合治療可通過各個治療成分的同時、依次或分開給予來進行。這些組合產(chǎn)品使用本發(fā)明的化合物。認知增強藥物、記憶增強藥物和膽堿酯酶抑制劑包括但不限于多奈哌齊(donepezil)(Aricept)、力口蘭4也壽文(Reminyl或Razadyne)、利凡斯的明(rivastigmine)(Exelon)、4也克4木(Cognex)和美金岡寸坑(memantine)(Namenda、Axura或Ebixa)。非典型抗精神病藥物包括但不限于奧氮平(Olanzapine)(市售為Zyprexa)、阿立派峻(Aripiprazole)(市售為Abilify)、利培酉同(Risperidone)(市售為Risperdal)、會S充平(Quetiapine)(市售為Seroquel)、氯氮平(Clozapine)(市售為Clozaril),齊拉西酮(Ziprasidone)(市售為Geodon)和奧氮平/氟西汀(01anzapine/Fluoxetine)(市售為Symbyax)。本發(fā)明的化合物可按以下方式來給予口服、腸胃外、口腔、陰道、直腸、吸入、吹入、舌下、肌內(nèi)、皮下、局部、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸內(nèi)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)和注射到關(guān)節(jié)中。當(dāng)針對具體患者確定最合適的個體給藥方案和劑量水平時，劑量取決于給藥途徑、疾病的嚴(yán)重度、患者的年齡和體重及主治醫(yī)師所通常考慮的其它因素。本發(fā)明化合物用于治療癡呆的有效量為足以對癥緩解溫血動物(特別是人類)癡呆癥狀、減緩癡呆進展或降低癡呆癥狀患者惡化危險的量。為了從本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，惰性可藥用載體可以是固體或液體。固態(tài)制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠嚢劑、扁嚢劑和牙全劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其也可作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑或片劑崩解劑，其也可以是包封材料。在粉劑中，載體為微細粉碎的固體，其與微細粉碎的活性成分混合。在片劑中，活性成分與具有必要粘合性質(zhì)的載體按合適的比例混合，然后壓制成所期望的形狀和大小。為了制備栓劑組合物，首先將低熔點蠟(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)熔化，然后活性成分通過例如攪拌而分散在其中。然后，將熔化的均質(zhì)混合物傾倒到合適尺寸的模具中，然后使其冷卻和固化。合適的載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、淀粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。本發(fā)明的一些化合物能與各種無機和有機酸和堿形成鹽，并且這些鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，這些常規(guī)無毒性的鹽包括從無機酸(例如鹽酸、磷酸等)衍生的那些鹽和從有機酸(例如乳酸、馬來酸、枸櫞酸、苯曱酸、曱磺酸、三氟乙酸等)制備的鹽。在一些實施方案中，本發(fā)明提供本申請所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽，其用于對哺乳動物(包括人類)進行治療性處置(包括預(yù)防性處置)，其通常按照標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實踐來配制成藥物組合物。除本發(fā)明的化合物之外，本發(fā)明的藥物組合物也可包含一種或多種對一種或多種本申請所述病癥有治療價值的藥理成分，或與一種或多種對一種或多種本申請所述病癥有治療價值的藥理成分聯(lián)用(同時或依次給予)。術(shù)語"組合物"意在包括活性成分或其可藥用鹽與可藥用載體的制劑。例如，本發(fā)明可通過本領(lǐng)域所已知的方法來配制成以下形式例如片劑、膠嚢劑、水性溶液劑或油性溶液劑、混懸劑、乳劑、膏劑、軟膏劑、凝膠劑、鼻噴霧劑、栓劑、用于吸入的微細粉碎的粉劑或氣霧劑或霧化劑及用于腸胃外使用(包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或輸注)的無菌水性溶液劑或油性溶液劑或混懸劑或無菌乳劑。液態(tài)組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。作為適于腸胃外給藥的液體制劑的實例，可提及活性化合物的無菌水溶液或無菌水-丙二醇溶液。也可將液體組合物配制成水性聚乙二醇溶液?？诜o藥用的水性溶液劑可通過以下方法來制備將活性成分溶解在水中，并且根據(jù)需要來添加合適的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑?？诜玫乃曰鞈覄┛赏ㄟ^以下方法來制備將微細粉碎的活性成分與粘性物質(zhì)(例如天然/合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉和制藥領(lǐng)域所已知的其它助懸劑)一起分散在水中。藥物組合物可以是單位劑型。就這種形式而言，將組合物分成含有適量活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝制劑，所述包裝包含分開量的制劑，例如包裝在小瓶或安瓿中的片劑、膠嚢劑和粉劑。單位劑型也可以是膠嚢劑、扁嚢劑或片劑本身，或可以是合適數(shù)目的任意這些包裝形式?？蓪⒔M合物配制成用于任意合適的給藥途徑和方法?？伤幱幂d體或稀釋劑包括在適于以下給藥的制劑中所使用的那些物質(zhì)口服給藥、直腸給藥、鼻給藥、局部(包括口腔和舌下)給藥、陰道給藥或腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外)給藥。出于方便的原因，制劑可以是單位劑型，并且可通過藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的任意方法來制備。就固體組合物而言，可使用常規(guī)無毒性固體載體，包括例如藥物級的甘露醇、乳糖、纖維素、纖維素衍生物、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等?？捎糜诮o藥的液體組合物可例如通過以下方法來制備將以上所定義的活性化合物及任選的藥物輔料溶解、分散等在載體(例如水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等)中，由此形成溶液或混懸液。如果需要，待給藥的藥物組合物也可包含少量無毒性輔助物質(zhì)，例如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑等，例如乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、油酸三乙醇胺等。制備這些劑型的實際方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的，或?qū)τ诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的；例如參見Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton,Pennsylvania,15thEdition,1975?？砂锤鞣N方法來對本發(fā)明的化合物進行衍生。本申請所使用的化合物的"衍生物"包括鹽(例如可藥用鹽)、任意復(fù)合物(例如與環(huán)糊精等化合物形成的包合物(inclusioncomplex)或螯合物，或與例如Mn"和Zn"等金屬離子形成的配合物)、酯(例如體內(nèi)可水解的酯)、游離酸或游離石威、化合物的多晶型、溶劑化物(例如水合物)、前藥或脂質(zhì)、偶聯(lián)伴侶(couplingpartner)和保護基。例如，"前藥"指可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成生物活性化合物的任意化合物。本發(fā)明化合物的鹽優(yōu)選為生理上良好耐受和無毒性的鹽。鹽的許多實例是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的。所有這些鹽都在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且所涉及的化合物包括化合物的鹽形式。具有酸性基團(例如羧酸根、磷酸根或硫酸根)的化合物可與堿金屬或堿土金屬(例如Na、K、Mg和Ca)或有機胺(例如三乙胺和三(2-羥基乙基)胺)形成鹽。具有堿性基團的化合物(例如胺)可與無機酸(例如鹽酸、磷酸或硫酸)或有機酸(例如乙酸、枸櫞酸、苯曱酸、富馬酸或酒石酸)形成鹽。既具有酸性基團又具有堿性基團的化合物可形成內(nèi)鹽。酸加成鹽可用很多種酸(無機酸和有機酸)來制備。酸加成鹽的實例包括與以下酸形成的鹽鹽酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、枸櫞酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸、羥乙磺酸、富馬酸、苯磺酸、甲苯磺酸、曱磺酸、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸。如果化合物是陰離子性的或具有可形成陰離子的官能團(例如COOH可形成cocr)，那么鹽可用合適的陽離子來制備。合適的無機陽離子的實例包括但不限于堿金屬離子(例如Na+和K+)、堿土金屬陽離子(例如Ca"和Mg2+)和其它陽離子(例如A產(chǎn))。合適的有機陽離子的實例包括但不限于銨根離子(即NH4+)和取代的銨根離子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR"或NR4+)。一些合適取代的銨根離子的實例為從以下物質(zhì)衍生的那些銨根離子乙胺、二乙胺、二環(huán)己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌。秦、千胺、苯基千胺、膽堿、葡曱胺和氨基丁三醇及氨基酸(例如賴氨酸和精氨酸)。常見的季銨離子的實例為N(CH3)4+。在化合物包含胺官能團的情況下，這些化合物可例如通過以下方法來形成季銨鹽按照技術(shù)人員眾所周知的方法，使所述化合物與烷化劑反應(yīng)。這些季銨化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。包含胺官能團的化合物也可形成N-氧化物。本申請所涉及的包含胺官能團的化合物也包括N-氧化物。在化合物包含若干胺官能團的情況下，可將一個或多個氮原子氧化成N-氧化物。N-氧化物的具體實例為叔胺的N-氧化物或含氮雜環(huán)的氮原子的N-氧化物。N-氧化物可通過以下方法來制備相應(yīng)的胺用氧化劑(例如過氧化氬或過酸(例4口過氧羧酸))處J里,參見例^口v4c/v"wce<i(>gam.cCT^m&^y,byJerryMarch,她Edition,WileyInterscience,pages。更具體地，可通過L.W.Deady(&".Cwww.1977,7，509-514)的方法來制備N-氧化物，在所述方法中，使胺化合物與間氯過氧苯曱酸(MCPBA)例如在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中反應(yīng)?？衫帽绢I(lǐng)域眾所周知的技術(shù)，在化合物的羥基或羧基和合適的羧酸或醇反應(yīng)伴侶(reactionpartner)之間來制備酯。酯的實例為包含基團-C(=0)OR的化合物，其中R為酯取代基，例如Cw烷基、Q.2o雜環(huán)基或05.2。芳基，優(yōu)選為Cw烷基。酯基的具體實例包括但不限于-Q^O)OCH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(二0)OC(CH3)3和隱C(K))OPh。酰氧基(反酯)的實例通過-OC(-O)R來表示，其中R為酰氧基取代基，例如Cw烷基、Q-2o雜環(huán)基或Cs-20芳基，優(yōu)選為Cw烷基。酰氧基的具體實例包括但不限于-OQ^O)CH3(乙酰氧基)、-OC(=0)CH2CH3、-OC(=0)C(CH3)3、-OC(-O)Ph和-OC(K))CH2Ph。作為化合物前藥的衍生物可在體內(nèi)或體外轉(zhuǎn)化成母體化合物之一。通常，化合物的至少一種生物活性在化合物的前藥形式中降低，并且可通過轉(zhuǎn)化前藥從而釋放化合物或其代謝物來活化。一些前藥為活性化合物的酯(例如生理上可接受的代謝上不穩(wěn)定的酯)。在代謝期間，酯基(-C(K))OR)被裂解，從而得到活性藥物。這些酯可通過例如對母體化合物中的任意羧基(-C^O)OH)進行酯化來制備，如果需要，預(yù)先對母體化合物中的任意其它反應(yīng)性基團進行保護，接下來根據(jù)需要進行脫保護。這些代謝上不穩(wěn)定的酯的實例包括式-C(K))OR所表示的那些酯，其中R為Q-7烷基(例如-Me(曱基)、-Et(乙基)、-nPr(正丙基)、-iPr(異丙基)、-nBu(正丁基)、-sBu(仲丁基)、-iBu(異丁基)、-tBu(叔丁基))、Cw氨基烷基(例如氨基乙基、^(N,N-二乙基氨基)乙基、2-(l嗎啉代)乙基)和酰氧基-d-7烷基(例如酰氧基曱基、酰氧基乙基、新戊酰氧基曱基、乙酰氧基曱基、1-乙酰氧基乙基、l-(l-曱氧基-l-曱基)乙基-羰氧基乙基、l-(苯甲酰氧基)乙基、異丙氧基-羰氧基曱基、1-異丙氧基-羰氧基乙基、環(huán)己基-羰氧基曱基、l-環(huán)己基-羰氧基乙基、環(huán)己基氧基-羰氧基曱基、1-環(huán)己基氧基-羰氧基乙基、(4-四氫吡喃基氧基)羰氧基曱基、l-(4-四氫吡喃基氧基)羰氧基乙基、(4-四氫吡喃基)羰氧基曱基和l-(4-四氫吡喃基)羰氧基乙基)。另外，一些前藥通過酶來活化，從而得到活性化合物或在進一步化學(xué)反應(yīng)后得到活性化合物的化合物(例如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前藥可以是糖衍生物或其它糖苷綴合物，或可以是氨基酸酯衍生物。其它衍生物包括化合物的偶聯(lián)伴倡，其中化合物與偶聯(lián)伴倡連接，例如通過與化合物發(fā)生化學(xué)偶聯(lián)或與之發(fā)生物理締合。偶聯(lián)伴估的實例包括標(biāo)記分子或報道分子、承載物質(zhì)、載體或運輸分子、效應(yīng)子、藥物、抗體或抑制劑。偶聯(lián)伴侶能夠通過化合物的合適官能團(例如羥基、羧基或氨基)來與本發(fā)明的化合物發(fā)生共價連接。其它衍生物包括將化合物與脂質(zhì)體配制在一起。在化合物包含手性中心的情況下，化合物的各種光學(xué)形式(例如對映異構(gòu)體、差向異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體及外消旋混合物)都在本發(fā)明的范圍內(nèi)?；衔锟砂炊喾N不同的幾何異構(gòu)形式和互變異構(gòu)形式存在，并且所涉及的化合物包括所有這些形式。為了避免疑問，在化合物可按幾種幾何異構(gòu)形式或互變異構(gòu)形式之一存在并且只具體描述或顯示了一種形式的情況下，所有其它形式都仍然包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)?；衔锏慕o藥量隨所治療的患者而變化，并且化合物的給藥量為每天約100ng/kg體重至100mg/kg體重，優(yōu)選為每天10pg/kg至10mg/kg。例如，劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本申請所公開的內(nèi)容和本領(lǐng)域的知識來容易地確定。因而，技術(shù)人員可容易地確定組合物中化合物和任選添加劑、4某介物和/或載體的量，也可容易地確定在本發(fā)明的方法中所給藥的量。本發(fā)明的化合物已經(jīng)顯示出體外抑制(3分泌酶(包括BACE)活性。已經(jīng)顯示的是，p分泌酶的抑制劑可用于阻斷AP肽的形成或積聚，因此在治療阿爾茨海默病和與A(3肽水平提高和/或A(3肽沉積相關(guān)的其它神經(jīng)變性疾病中具有有益的作用。因此，相信本發(fā)明的化合物可用于治療阿爾茨海默病和與癡呆相關(guān)的疾病。因此，預(yù)期本發(fā)明的化合物及其鹽具有對抗年齡相關(guān)疾病(例如阿爾茨海默病及其它A卩相關(guān)病理，例如唐氏綜合征和(3-淀粉樣血管病)的活性。預(yù)期本發(fā)明的化合物最有可能與很多種認知缺陷增強藥物聯(lián)用，但也可作為單一的藥物來使用。大體上，本發(fā)明的化合物已經(jīng)在以下所描述的一種或兩種測定中被確定為具有IOO微摩爾濃度或小于IOO微摩爾濃度的ICso值。IGEN測定將酶以1:30稀釋在40rnMMESpH5.0中。將儲備底物在40mMMESpH5.0中稀釋至12pM。將PALMEB溶液加至底物溶液(稀釋度為1:100)。將化合物的DMSO儲備溶液或單獨的DMSO在40mMMESpH5.0中稀釋至所期望的濃度。測定在96孑LPCR板(Nunc)中進行。將化合物的DMSO(3|iL)溶液加至板，然后添加酶(27jiL)，與化合物一起預(yù)孵育5分鐘。然后，反應(yīng)用底物(30pL)來啟動。酶的最終稀釋度為1:60;底物的最終濃度為6|aM(Km為150|^M)。在室溫反應(yīng)20分鐘后，反應(yīng)通過以下方法來停止取出10pL的反應(yīng)混合物，然后將其以1:25稀釋在0.20MTrispH8.0中。將化合物手動地加至板，然后所有剩余的液體操作都在CyBi-Well儀器上進行。將所有抗體和鏈霉抗生物素蛋白涂覆的珠子稀釋在PBS(包含0.5%BSA和0.5%吐溫20)中。產(chǎn)物通過以下方法來定量將50fiL稀釋度為1:5000的新生表位抗體(neoepitopeantibody)加至50pL稀釋度為125的反應(yīng)混合物。然后，添加100pL的PBS(0.5%BSA，0.5%吐溫20)，其含有0.2mg/mLIGEN珠子和稀釋度為1:5000的釕標(biāo)記的山羊抗兔(Ru-Gar)抗體。新生表位抗體的最終稀釋度為1:20000,Ru-Gar的最終稀釋度為1:10000，珠子的最終濃度為0.1mg/mL。在室溫孵育2小時后，混合物在IGEN儀器上用CindyAB40程序來讀取。單獨添加DMSO用于定義100%活性。在單刺測定(single-pokeassay)中，20pM對照抑制劑用于定義0°/。的對照活性，100nM抑制劑定義了50%的對照活性。對照抑制劑也在劑量響應(yīng)測定中使用，其ICs。為100nM。熒光測定將酶以1:30稀釋在40rnMMESpH5.0中。將儲備底物在40mMMESpH5.0中稀釋至30pM。將PALMEB溶液加至底物溶液(稀釋度為1:100)。將酶和底物儲備溶液保持在冰上，直至將其置于儲備板中。利用Platemate-plus儀器來進行所有液體操作。將酶(9pL)力。至板，然后添加1^L化合物的DMSO溶液，預(yù)孵育5分鐘。當(dāng)測試化合物的劑量響應(yīng)曲線時，在潔凈的DMSO中進行稀釋，然后如以上所描述的那樣添加DMSO儲備液。添加底物(10iiL),然后反應(yīng)在室溫避光進行1小時。測定在Corning384孔板(圓底、低容量、非結(jié)合性表面)(Coming弁3676))中進行。酶的最終稀釋度為1:60;底物的最終濃度為15(xM(Km為25pM)。產(chǎn)物的熒光在VictorII板讀取器上利用方案標(biāo)記的Edans肽來測量，激發(fā)波長為360nm,發(fā)射波長為485nm。DMSO對照定義了100%活性水平，0%活性利用50[iM的對照抑制劑(其完全阻斷酶功能)來定義。對照抑制劑也在劑量響應(yīng)測定中使用，其ICso為95nM。P-分泌酶全細胞測定HEK-Fc33-1的產(chǎn)生使編碼完整長度BACE的cDNA與三氨基酸連接體(Ala-Val-Thr)—起在框架內(nèi)融合至人IgGl的Fc部分(始于氨基酸104)。然后，將BACE-Fc結(jié)構(gòu)克隆到GFP/pGEN-IRES-neoK載體(AstraZeneca所專有的一種載體)中，用于在哺乳動物細胞中進行蛋白質(zhì)表達。利用磷酸鈣法將表達載體穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染到HEK-293細胞中。菌落用250|ig/mL的G-418來選擇。進行有限的稀釋克隆，從而得到均質(zhì)的細胞系。克隆利用自行開發(fā)的ELISA測定通過APP表達的水平和條件培養(yǎng)基中所分泌的A|3的水平來表征。BACE/Fc克隆Fc33-1的A卩分泌是適中的。細胞培養(yǎng)使穩(wěn)定表達人BACE的HEK293細胞(HEK-Fc33)在37。C在DMEM中生長，所述DMEM包含10%熱抑制的FBS、0.5mg/mL抗菌-抗真菌溶液和0.05mg/mL的選擇性抗生素G-418(selectionantibioticG國418)。A(340釋放測定當(dāng)融合率為80至90%之間時，收集細胞。將100pL的細胞(細胞密度為150萬個/mL)加至透明平底白色96孔細胞培養(yǎng)板(Costar3610)或透明平底96孔細胞培養(yǎng)板(Costar3595)，所述板在細胞培養(yǎng)基中包含100|iL的抑制劑，而DMSO的最終濃度為1%。將板在37。C孵育24小時后，將100pL細胞培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移至圓底96孔板(Costar3365)，以定量A(340水平。保存細胞培養(yǎng)板，用于在以下的ATP測定中進行ATP測定。向圓底板的每個孔都添加50|iL的檢測溶液(包含0.2嗎/mL的RaAp40抗體和0.25|ag/mL生物素化的4G8抗體(在含有0.5%BSA和0.5%吐溫20的DPBS中制備))，然后在4。C孵育至少7小時。然后，每個孔都添加50pL溶液(在與以上相同的緩沖液中制備)，所述溶液包含0.062嗎/mL釕標(biāo)記的山羊抗兔抗體和0.125mg/mL鏈霉抗生物素蛋白涂覆的Dyna珠子(Dynabead)。將板在22°C在板振蕩器上振蕩1小時，然后板在IGENM8分析儀中測量ECL計數(shù)。A卩標(biāo)準(zhǔn)曲線用以下方法得到在與細胞基礎(chǔ)測定相同的細胞培養(yǎng)基中對已知濃度的A卩儲備溶液進行2倍連續(xù)稀釋。ATP測定如以上所指出，在從細胞培養(yǎng)板轉(zhuǎn)移100|iL培養(yǎng)基用于AP40檢測后，保存仍然包含細胞的板，用于細胞毒性測定，所述細胞毒性測定利用測量總細胞ATP的測定試劑盒(ViaLightTMPlus)(CambrexBioScience)來進行。簡要地，向板的每個孔都添加50(xL細胞溶解試劑。將板在室溫孵育10分鐘。添加100pL復(fù)溶的(reconstituted)ViaLightPlus試劑用于ATP測量，2分鐘后，每個孔的發(fā)光度(luminescence)在LJL板讀取器或WallacTopcount中測量。BACEBiacore方案傳感芯片的制備將肽過渡態(tài)等構(gòu)物(transitionstateisostere，TSI)或者亂序版本的肽TSI連接至BiacoreCM5傳感芯片的表面，從而在Biacore3000儀器上測定BACE。CM5傳感芯片的表面具有可用于偶聯(lián)肽的4條不同通道。亂序的肽KFES-抑制素-ETIAEVENV(KFES-statine-ETIAEVENV)與通道1偶聯(lián)，而TSI抑制劑KTEEISEVN-抑制素-VAEF(KTEEISEVN-statine-VAEF)與同一芯片的通道2偶聯(lián)。將這兩種肽以0.2mg/mL溶解在20mM乙酸鈉(pH為4.5)中，然后溶液以14000rpm離心，從而除去所有顆粒。葡聚糖層上的羧基通過以下方法來活化以5laL/分鐘的速率注射0.5MN-乙基-N，-(3-二曱氨基丙基)-碳二亞胺(EDC)和0.5MN-羥基琥珀酰亞胺(NHS)的1:1混合物，持續(xù)7分鐘。然后，將對照肽的儲備溶液以5pL/分鐘的速率注射到通道1中，持續(xù)7分鐘，然后剩余的活化羧基通過以下方法來阻斷以5pL/分鐘的速率注射1M乙醇胺，持續(xù)7分鐘。測定方案將BACE在乙酸鈉緩沖液pH4.5(電泳緩沖液減去DMSO)中稀釋至0.5)aM，進行BACEBiacore測定。將稀釋的BACE與DMSO或化合物的DMSO稀釋液混合，DMSO的最終濃度為5。/。。將BACE/抑制劑混合物在4°C孵育1小時，然后以20|117分鐘的速率注射到CM5Biacore芯片的通道1和2中。當(dāng)BACE與芯片結(jié)合時，信號以響應(yīng)單位(RU)來測量。與通道2上的TSI抑制劑結(jié)合的BACE產(chǎn)生某種信號。BACE抑制劑的存在通過與BACE結(jié)合由此抑制BACE與芯片上的肽TSI相互作用而使所述信號減小。與通道1的任何結(jié)合都是非特異性的，并且從通道2的響應(yīng)值減去。將DMSO對照定義為100%,并且將化合物的作用才艮道為相對于DMSO對照的抑制百分比。hERG測定細胞培養(yǎng)使(Persson,Carlsson，Duker，&Jacobson，2005中記載的)表達hERG的中國倉鼠卵巢Kl(CHO)細胞在F-12Ham培養(yǎng)基中在37°C在加濕的環(huán)境(5%(302)中生長至半數(shù)融合，所述F-12Ham培養(yǎng)基含有L-谷氨酰胺、10%胎牛血清(FCS)和0.6mg/ml潮霉素(都得自Sigma-Aldrich)。使用前，單層利用預(yù)溫?zé)?37。C)的Versene1:5000(Invitrogen)的3ml等份液來洗滌。吸出此溶液后，將燒瓶在孵育器中在37°C與另外2ml的Versene1:5000—起孵育6分鐘。然后，細胞通過輕輕敲擊而與燒瓶底分開，然后將10ml的Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽水(包含4丐(0.9mM)和鎂(O.5mM))(PBS;Invitrogen)加至燒瓶，然后將其吸到i5mi離心管中，之后離心(50g,4分鐘)。放棄所得到的上清液，然后將沉淀小心地重新懸浮在3ml的PBS中。將細胞懸浮液的0.5ml等份液取出，然后在自動化的讀取器(Cedex;Innovatis)中確定活細胞的數(shù)目(基于錐蟲藍不相容法(trypanblueexclusion)),從而可用PBS調(diào)整細胞重新懸浮液的體積，以得到期望的最終細胞濃度。當(dāng)涉及此參數(shù)時，引用測定中該點時的細胞濃度。用于在IonWorksHT上調(diào)整電壓偏移(voltageoffset)的CHO-Kvl.5細胞以相同的方法來培養(yǎng)和制備，以供使用。電生理學(xué)此裝置的原理和操作記載在(Schroeder，Neagle,Trezise,&Worley，2003)中。簡要地，所述技術(shù)以384孔板(PatchPlateTM)為基礎(chǔ)，其中利用抽吸來將細胞定位在使兩個獨立流體腔室分開的小洞上，并且使細胞保持在其上，由此在每個孔中試圖進行記錄。一旦進行了封閉，就將PatchPlateTM的底側(cè)上的溶液變成一種包含兩性霉素B的溶液。此溶液可穿透在每個孔中覆蓋洞的細胞膜片(patchofcellmembrane),由此使穿孔全細胞膜片鉗記錄實際上得以進行。使用p-TestIonWorksHT(EssenInstrument)。此裝置不能對溶液進行溫?zé)幔虼巳缫韵履菢釉谑覝?約21。C)進行操作。在"緩沖液，，位置的容器裝有4ml的PBS,而在"細胞，，位置的容器裝有以上所描述的CHO-hERG細胞懸浮液。將包含待測試化合物(為其最終測試濃度的3倍)的％孔板(V形底,GreinerBio-one)置于"板l"位置，而將PatchPlateTM鉗夾到PatchPlateTM位置。將每塊化合物板設(shè)計出12列，從而能構(gòu)建10條由8個點連成的濃度-作用曲線；板上剩余的兩列用媒介物(DMSO的最終濃度為0.33%)和最大阻斷濃度之上的西沙必利(最終濃度為l(VM)占據(jù)，媒介物用于定義測定基線，最大阻斷濃度之上的西沙必利用于定義100%抑制水平。然后，IonWorksTMHT的射流頭(F頭)將3.5^1的PBS加至PatchPlateTM的每個孑L，并且其底側(cè)用"內(nèi)部，，溶液灌注，所述"內(nèi)部，，溶液具有以下組分(單位為mM):葡萄糖酸鉀(K-Gluconate)100、KC140、MgCl23.2、EGTA3和HEPES5(所有都為Sigma-Aldrich;利用10MKOH來將pH調(diào)整為7.25-7.30)。在啟動和脫泡后，電子頭(E頭)圍繞PatchPlateTM移動，進行鉆洞測試法(即施加電壓脈沖以確定在每個孔中的洞是否開放)。然后，F(xiàn)頭將3.5nl的上述細胞懸浮液發(fā)送到PatchPlateTM的每個孔中，并且細胞有200秒的時間來到達在每個孔中的洞，并且將洞封閉。此后，E頭圍繞PatchPlateTM移動，以確定在每個孔中所得到的封閉電阻。接下來，將PatchPlateTM的底側(cè)溶液變成"進入"溶液，所述"進入，,溶液具有以下組分(單位為mM):KC1140、EGTA1、MgCl21和HEPES20(利用10MKOH來將pH調(diào)整為7.25-7.30)連同100pg/ml的兩性霉素B(Sigma-Aldrich)。歷時9分鐘用于膜片打孔后，E頭每次圍繞PatchPlateTM的48個孔移動，以得到添加化合物前的hERG電流測量值。然后，F(xiàn)頭將源于化合物板的每個孔的3.5|^1溶液加至PatchPlateTMW4個孔(DMSO在每個孔中的最終濃度為0.33%)。這通過以下方法來實現(xiàn)從化合物板的最稀孔移動到化合物板的最濃孔，以使任何化合物遺留的影響最小化。孵育約3.5分鐘后，E頭圍繞PatchPlate的全部384個孔移動，以得到添加化合物后的hERG電流測量值。以這種方式可得到非累積濃度-作用曲線，其中假如在足夠百分比的孔中達到驗收標(biāo)準(zhǔn)(參見以下)，那么每種濃度的測試化合物的作用都有賴于對1至4個細胞的記錄。添加化合物前和添加化合物后的hERG電流通過單一電壓脈沖來引起，所述單一電壓脈沖的組成為在-70mV保持20秒，以160毫秒的步幅變?yōu)?60mV(從而對泄漏進行評價)，以100毫秒的步幅變回為-70mV,以1秒的步幅變?yōu)?40mV，以2秒的步幅變?yōu)?30mV，最后以500毫秒的步幅變?yōu)?70mV。在添加化合物前和添加化合物后的電壓脈沖之間不對膜電勢進行任何鉗夾。從電流值扣除泄漏值，這有賴于對在電壓脈沖方案開始時在+10mV步驟所引起的電流進行評價。以兩種方式中的一種對IonWorksTMHT中的任何電壓偏移進行調(diào)整。當(dāng)確定化合物效力時，將去極化電壓偏斜(depolarisingvoltageramp)施加于CHO-Kvl.5細胞，并且注意到一個電壓，電流軌跡(currenttrace)在此電壓出現(xiàn)拐點(即在此點觀察到通道由于偏斜方案而活象的電壓，并且發(fā)現(xiàn)其為-15mV(數(shù)據(jù)未顯示)，因而可將偏移電勢(offsetpotential)錄入到IonWorksHT軟件中，將此值用作參考點。當(dāng)確定hERG的基礎(chǔ)電生理性質(zhì)時，任何偏移都通過以下方法來調(diào)整在IonWorksTMHT中確定hERG尾電流反轉(zhuǎn)電勢(reversalpotential),將其與在常規(guī)電生理學(xué)中所確定的值(-82mV)比較，然后在IonWorksTMHT軟件中進行必要的偏移調(diào)整。電流信號以2.5kHz的頻率來采集。通過采用在-70mV初始保持時段的電流的40毫秒平均值(基線電流)，并且從尾電流響應(yīng)的峰值扣除所述平均值，借助IonWorksHT軟件從扣除泄漏值的軌跡自動測量掃描前和掃描后的hERG電流大小。在每個孔中所引起的電流的驗收標(biāo)準(zhǔn)為掃描前的封閉電阻〉60MQ，掃描前的hERG尾電流幅度〉150pA，掃描后的封閉電阻〉60MQ。對hERG電流的抑制程度通過以下方法來評價就每個孔而言，掃描后的hERG電流值除以各自掃描前的hERG電流值。本發(fā)明的化合物已經(jīng)顯示出體外抑制P分泌酶(包括BACE)活性。已經(jīng)顯示的是，卩分泌酶的抑制劑可用于阻斷Ap肽的形成或積聚，因此在治療阿爾茨海默病和與A(3肽水平提高和/或Ap肽沉積相關(guān)的其它神經(jīng)變性疾病中具有有益的作用。因此，相信本發(fā)明的化合物可用于治療阿爾茨海默病和與癡呆相關(guān)的疾病。因此，預(yù)期本發(fā)明的化合物及其鹽具有對抗年齡相關(guān)疾病(例如阿爾茨海默病及其它A卩相關(guān)病理，例如唐氏綜合征和J3-淀粉樣血管病)的活性。預(yù)期本發(fā)明的化合物最有可能作為單一的藥物來使用，但也可與很多種認知缺陷增強藥物聯(lián)用。本申請所定義的抗癡呆治療可作為單獨的治療來應(yīng)用，或除本發(fā)明的化合物之外還可涉及常規(guī)的化學(xué)治療。這種化學(xué)治療可包括一類或多類以下藥物乙酰膽堿酯酶抑制劑、抗炎藥物、認知和/或記憶增強藥物或非典型抗精神病藥物。這種聯(lián)合治療可通過各個治療成分的同時、先后或分開給予來進行。這些組合產(chǎn)品使用本發(fā)明的化合物。制備方法備。本發(fā)明的化合物可利用以下方法來合成以下所描述的方法，連同合成有機化學(xué)領(lǐng)域所已知的合成方法，或如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的那樣對這些方法所進行的變化。這些方法包括但不限于以下所描述的那些方法。在此將本申請所引用的全部文獻完整引入作為參考。本發(fā)明的新穎化合物可利用本申請所描述的反應(yīng)和技術(shù)來制備。反應(yīng)在適于所用試劑和物質(zhì)的溶劑中進行，并且適于所進行的轉(zhuǎn)化。另外，在下述合成方法的描述中，應(yīng)該理解的是，選擇全部所建議的反應(yīng)條件(包括溶劑的選擇、反應(yīng)氣氛、反應(yīng)溫度、實驗的持續(xù)時間和操作工藝)作為所述反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件，這可容易地被本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解。有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員所應(yīng)該理解的是，存在于分子各部分的官能團必須與所建議的試劑員是顯而易見的，因此必須使用代替的方法。用于本申請所含實施例的起始原料是商購的，或通過標(biāo)準(zhǔn)的方法從已知的物質(zhì)來容易地制備。例如，以下反應(yīng)是對本申請所涉及的一些起始原料和實施例的制備的說明，而非對其的限制。用于制備本發(fā)明化合物的一般方法如下本發(fā)明現(xiàn)通過以下非限制性實施例來說明I.溫度以攝氏度(。C)給出；除非另有指出，操作在室溫或環(huán)境溫度(即18-25。C)進行。II.有機溶液用無水硫酸鎂干燥；利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器以至多60°C的浴溫對溶劑進行減壓(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)蒸發(fā)。III.色譜指硅膠快速色譜；薄層色譜(TLC)在硅膠板上進行。IV.通常，反應(yīng)過程借助TLC或HPLC來跟蹤，并且反應(yīng)時間只是就示例來給定。V.熔點是未校正的，并且(dec)表示分解。VI.最終產(chǎn)物具有令人滿意的質(zhì)子核磁共振(NMR)光譜。VII.當(dāng)給出時，NMR數(shù)據(jù)的形式為主要特征質(zhì)子的S值，以相對于作為內(nèi)標(biāo)的四曱基硅烷(TMS)的百萬分數(shù)(ppm)給出，將氘代氯仿(CDCl3)、二曱基亞砜(d6-DMSO)或二曱基亞砜/TFA(d6-DMSO/TFA)用作溶劑，在300MHz進行測量；使用有關(guān)信號形狀的常規(guī)縮寫；就AB光譜而言，報道了直接觀察到的位移值；偶合常數(shù)C/)以Hz給出；Ar表示芳族質(zhì)子，當(dāng)進行這種指定時。VIII.降低的壓力以絕對壓力給出，單位為帕斯卡(Pa);升高的壓力以表壓給出，單位為巴。IX.在氮氣氣氛下進行非水反應(yīng)。X.溶劑比例以體積:體積(v/v)給出。XI.質(zhì)譜(MS)利用自動化系統(tǒng)通過大氣壓化學(xué)電離(APCI)或電噴霧(+ES)電離來進行。通常，只報道了觀察到母體質(zhì)量的光譜。在同位素分峰(isotopicsplitting)導(dǎo)致多重質(zhì)譜峰的情況下(例如當(dāng)氯存在時)，就分子而言報道了最低的質(zhì)量主要離子。XII.商購試劑在不進一步純化的情況下使用。XIII.按照Kogon，etal，LeibigsAnn.Chem.，1992,879-881，利用NBS作為溴化劑來制備l-(3-溴-苯基)-2,2，2-三氟-乙酮。按照Bajusz,et.al.，F(xiàn)EBSLetters,1977,76(1)，91-2來制備1-羥基苯并三唑銨鹽。利用標(biāo)準(zhǔn)的WeinrebAmideChemistry,Nahm，etal，Tet.Lett,1981，3815-3818，從3-(3誦溴-苯基)-丙酸來制備4-(3-溴-苯基)-丁-2-酮。利用標(biāo)準(zhǔn)的WeinrebAmideChemistry,Nahm,etal,Tet.Lett,1981,3815-3818,從3-(3-溴-苯基)-丙酸來制備3-(3-溴-苯基)-l-苯基-丙-l-酮。按照記載在US2195076中的方法來制備4-氰基-3-硝基-苯曱酸，不同的是，使用NMP來代替會啉。按照Sebastien，etal,Synlett，2002,164-166來制備2-曱氨基-苯曱腈。按照Lepore,etal,Tet.Lett.2002，8777-8779來制備2-羥基-苯曱脒。XIV.質(zhì)譜利用HewlettPackard5988A或MicroMassQuattro-1質(zhì)譜儀來記錄，并且報道了母體離子的m/z及其相對強度。XV.室溫指20-25。C。XVI.LC-MSHPLC條件色語柱為AgilentZorbaxSB-C82mmIDx50mm;流速為1.4mL/min;梯度為從95%A歷時3分鐘變?yōu)?0%B,保持1分鐘，歷時1分鐘逐漸變?yōu)?5%A，保持1分鐘，其中八=2°/。乙腈的水溶液(含有0.1%曱酸)，而8=2%水的乙腈溶液(含有0.1%曱酸)；UV-DAD為210-400亂XVII.Agilent制備性反相HPLC條件化合物利用PhenomenexLunaC18反相色譜柱(250x21mm，粒度為IO微米)來純化。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，可將粗樣品以稀的濃度或濃的濃度溶解在曱醇、DMF或很大范圍的乙腈/水混合物(含有或不含有TFA、曱醇或DMF)中。所有純化都在220nm波長進行，從而收集餾分。保留時間OR"min。Agilent梯度l(AGl):以0%乙腈(含有0.1。/。TFA)保持3分鐘，從0%乙腈(含有0.1。/。TFA)歷時12分鐘逐漸變?yōu)?0%乙腈/水(含有0.1%TFA),以50%乙腈/水(含有0.1%TFA)保持3分鐘，從50%乙腈/水(含有0.1。/oTFA)歷時7分鐘變?yōu)?00%乙腈/水(含有0.1。/。TFA)，流速為40ml/min。Agilent梯度2(AG2):從10%乙腈/水(含有0.1。/。TFA)歷時20分鐘變?yōu)?00%乙腈/水(含有0.1%TFA)，流速為40mL/min。Agilent梯度3(AG3):以0°/。乙腈(含有0.1。/。TFA)保持3分鐘，從0%乙腈(含有0.1。/。TFA)歷時25分鐘逐漸變?yōu)?00%乙腈/水(含有0.1%TFA)，流速為40ml/min。XVIII.制備性反相HPLC條件Gilson儀器(215注射器、333泵和155紫夕卜/可見光檢測器)使用VarianC8反相色譜柱(60埃的不規(guī)則填料(粒度為8mm)，2lmmIDxMcm)。將粗化合物溶解在二曱基亞砜:曱醇(約1:1)中。用0.1%三氟乙酸水溶液/乙腈進行梯度洗脫(通常從25%乙腈歷時30分鐘變?yōu)?5%乙腈，歷時7分鐘變?yōu)?5%乙腈)，流速為22mL/min，在254nm進行UV收集。保留時間(tR"分鐘。此方法用于實施例88-94。XIX.正相色譜條件就所選擇的中間體而言，將快速色譜用作純化方法。IscoCombiFlashSq16x儀器預(yù)裝有一次性RediSepSi02固定相的色譜柱(大小為4、12、40和120克)；用所選擇的兩種溶劑混合物以5-125mL/min的流速進行梯度洗脫；進行UV^r測(范圍為190-760nm)或定時收集；流動室光路長度(flowcellpathlength)為O.lmm。XX.微波加熱方法將PersonalChemistrySmithSynthesizer單元(單模式，2.45GHz,最大為300W)用于對反應(yīng)進行孩i波加熱。XXI.術(shù)語和縮寫溶劑混合物的組成以體積百分比或體積比給出。在NMR光譜復(fù)雜的情況下，只報道了特征信號。atm:大氣壓；Boc:叔丁氧基羰基；Cbz:節(jié)基氧基羰基；DCM:亞曱基氯；DIPEA:二異丙基乙基胺；DMF:N,N-二曱基曱酰胺；DMSO:二曱基亞石風(fēng)；Et20:乙醚；EtOAc:乙酸乙酯；h:小時；HPLC:高壓液相色譜；min:分鐘；NMR:核f茲共振；psi:磅/平方英寸；TFA:三氟乙酸；THF:四氫吹喃；ACN:乙腈；NMP:l-曱基吡咯烷-2-酮；DMPU:1，3-二曱基四氬嗜啶-2(1//)-酮；LDA:二異丙氨基鋰。方案1向粗3-(3-溴苯基)-3，4-二氫異喹啉-l-胺(方案1，A)(100mg，0.332mmol)添加碳酸銫(325.0mg，0.996mmol)、3-曱氧基苯基硼酸(53.0mg,0.432mmo1)、二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(12.0mg，0.0155mmol)和1,2-二曱氧基乙烷:水乙醇(7:3:2，2.0mL)。將微波施加于反應(yīng)混合物，在150。C保持15分鐘，之后除去水層，然后減壓除去有機溶劑。將乙腈和水加至棕色膠狀物，除去沉淀物，然后濾液利用RP-HPLCAG2(^^9.83min)來純化。對合并的純化熘分進行凍干，得到標(biāo)題化合物(7.9mg,5%),為TFA鹽。！HNMR(300MHz,DMSO-d6/TFA-d)S3.43-3.46(m，1H)，3.83-3.86(m,4H),5.10(t,/=7.1Hz，1H),6.97(dd,/=8.1，2.0Hz，1H)，7.18-7.24(m,2H),7.38-7.52(m,6H)，7.72-7.75(m，2H)，8.14(d，>/=7.8Hz,1H);m/z(APCI+)M+l(329);fR=2.18min。實施例23-(3-溴苯基)-3，4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸鹽(方案1，A)向水浴冷卻的3-溴-苯曱醛的THF(10mL)溶液添加六曱基二硅烷疊氮化鋰(lithiumhexamethyldisilylazide)(1.06M)的THF(8.05mL,8.54mmol)溶液，將反應(yīng)混合物冷攪拌2小時。向-78。C冷卻的2-曱基-苯曱腈(1.01mL,8.54mmo1)和1,3-二曱基-四氫-嘧啶-2-酮(1.55mL,12.80mmol)的THF(10mL)溶液添加2.5M正丁基鋰的己烷(3.41mL,8.54mmol)溶液，歷時5分鐘。20分鐘后，將先制備的三曱硅基亞胺導(dǎo)入到2-曱基-苯曱腈陰離子中，歷時IO分鐘。將反應(yīng)混合物在-78。C的浴中攪拌20分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝亍?0分鐘后，反應(yīng)用1NHCl(10mL)淬滅，然后水性混合物用DCM萃取三次。有機層用鹽水洗滌一次，用硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，然后將所得到的黃色油狀物置于高真空下。大部分物質(zhì)按原樣來使用，將小部分粗物質(zhì)(100mg)溶解在乙腈/水中，然后通過RP-HPLCAG2(!^7.8min)來純化。對合并的純化餾分進行凍干，得到標(biāo)題化合物(25.2mg)，為TFA鹽。！HNMR(300MHz,DMSO-d6/TFA-d)53,33-3.42(m，2H),5.05(t,/=7.3Hz,1H),7.32-7.41(m,2H)7.47(d,/=7.5Hz,1H),7.51-7.56(m,2H)，7.65-7.74(m,2H),8.12(d，《/=7.9Hz，1H);m/z(APCI+)M+l(301);/R=1.89min。按照方案1，利用合適的酮或醛起始原料和硼酸來制備以下化合物。實施例33-聯(lián)苯-3-基-3，4-二氫異全啉-l-胺三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>JH麗R(300MHz,DMSO陽de/TFA-d)53.42-3.45(m，2H)，5,11(t,>/=6.9Hz,1H),7.37-7.42(m,2H),7.46-7.57(m，5H)，7.65-7.74(m，5H)，8.14(d，J=7.9Hz，1H);m/z(APCI+)M+l(299);/R=2.15min。實施例43-苯基-3-(三氟曱基)-3，4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>NMR(300MHz,DMSO-dg/TFA-d)S3,82(d,>/=16.1Hz,1H)，4.15(d7=16.1Hz,1H),7.35-7.50(m,4H),7.59(d,聲7.7Hz,3H)，7.70(t，盧7.5Hz:1H)，8.06(d，《/=7.9Hz,1H);m/z(APCI+)M+l(291);&=1.49min。實施例53-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-(三氟曱基)-3，4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>JH麗R(300固z，DMSO-d6/TFA-d)S3.84-3.89(m，4H),4.32(d，《/=16.2Hz,1H),6.99(dd,聲8.0,2.1Hz，1H),7.14-7.20(m，2H)，7.37-7.75(m，7H),7.85(s，1H)，8.09(d,片9Hz,1H);m/z(APCI+)M+l(397);^=2.18min實施例63-(3-溴苯基)-3-(三氟曱基)-3，4-二氫異會啉-l-胺三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>NMR(300MHz,DMSO-d6/TFA-d)S3.82(d，《/=16.2Hz,1H),4.21(d，7=16.2Hz，1H),7.39(t，《/=8.0Hz,1H),7.49(t，《/=7.5Hz，1H),7.61(d,J=7.3Hz，3H),7.73(t,/=8.1Hz,1H)，7.83(s，1H)，8.08(d，>/=7.8Hz,1H);m/z(APCI+)M+l(369);fR=1.90min。實施例73-(3-氯苯基)-3-苯基-3，4-二氫異全啉-l-胺三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>畫R(300MHz,DMSO-d6/TFA-d)5.4.01(s，2H),7.28-7.47(m，10H),7.53(d,^7.4Hz，1H)，7.67(t，>/=7.5Hz，1H)，8.03(d,/=7.9Hz，1H);m/z(APCI+)M+1(333);&=2.03min。實施例83-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-苯基-3，4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸鹽JH畫R(300MHz,DMSO-d6/TFA-d)5.3.82(s，3H),4.03(d，《/=16.3Hz,1H)，4.15(d，《/=16.2Hz，1H)，6.96(dd,/=8,1，2.0Hz,1H)，7.12-7.19(m,2H),7.28-7.48(m，9H)，7.56-7.70(m,4H),8.04(d，《/=7.9Hz，1H);m/z(APCI+)M+l(405);fR=2.39min。實施例93-(3-溴苯基)-3-苯基-3，4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸鹽&NMR(300顧z，DMSO-d6/TFA-d)S.4.01(s,2H),7.30-7.47(m,8H)7.51-7.55(m,2H)，7.60(s，1H),7.68(t，《/=7.4Hz，1H),8.03(d,J=7.8Hz，1H);m/z(APCI+)M+l(377);&=2.15min。方案2實施例103-(3，-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-3，4-二氫異會啉-l-胺三氟乙酸鹽(方案2G)向3-(3-溴苯基)-3-曱基-3，4-二氫異喹啉-l-胺(方案2，F(xiàn))(50.0mg,0.159mmol)添加碳酸銫(155.0mg，0.476mmo1)、3-曱氧基苯基硼酸(31.0mg,0.206mmo1)、二(三苯基膦)二氯化釔(II)(6.0mg，0.008mmol)和1，2-二曱氧基乙烷:水:乙醇(7:3:2，2.0mL)。將微波施加于反應(yīng)混合物，在100。C保持15分鐘，之后除去水層，然后減壓除去有機溶劑。將乙腈:水:TFA(75:25:0.1)加至棕色膠狀物，除去沉淀物，然后濾液利用RP-HPLCAG30i^l3.6min)來純化。對合并的純化餾分進行凍干，得到標(biāo)題化合物(40.3mg，56%)，為TFA鹽。畫R(300MHz,DMSO-d6/TFA-d)S1.78(s,3H),3.44(d，J46.1Hz，1H),3.80-3.85(m，4H)，6.96(dd，聲8.1，2.3Hz，1H),7.12-7.18(m，2H),7.35-7.53(m:6H),7.61-7.67(m,2H)，8.04(d,/=7.8Hz,1H);m/z(ES+)M+l(343);fR=1.84min。實施例113畫(3-溴苯基)-3國曱基國3，4畫二氫異全啉-l誦胺(方案2，F(xiàn))<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>向3-(3-溴苯基)-l-(乙基硫基)-3-曱基-3,4-二氫異喹啉(方案2,E)(605mg,1.68mmol)添加l-羥基苯并三唑銨鹽(766mg,5.04mmol)和DMF(5mL)。將反應(yīng)混合物置于100。C的浴中，保持5小時。減壓除去溶劑，然后將殘余物吸收在乙酸乙酯中。有機層用飽和碳酸氫鈉洗滌四次。白色沉淀物形成在有機層中，然后將其過濾出來。濾餅用水洗滌，然后在50。C置于高真空下，得到產(chǎn)物(145mg，270/。)，為白色固體。iHNMR(300MHz,DMSO-cVTFA-d)51.71(s,3H)，3.41(d，聲16.2Hz,1H)，3.72(d,W6.4Hz,1H)，7.26(t,/=7.9Hz,1H),7.37-7.47(m，4H)，7.60-7.67(m，2H)，8.03(d,7=7.6Hz,1H);m/z(APCI+)M+l(315);&=1.87min。實施例123-(3-溴苯基)小(乙絲基)-3-甲基-3，4-二氫異喹啉(方案2，E)96向l-溴-3-(l-氯-l-曱基-2-苯基乙基)苯(方案2,D)(775mg,2.50mmol)添加四氯化錫(IV)(0.342mL,2.92mmol)和硫氰酸乙酯(0.252mL，2.92mmo1)。將潔凈的反應(yīng)混合物置于110。C的浴中，保持5分鐘，然后通過添加DCM(20mL)來淬滅，接下來添加氫氧化鈉(1N)，直至水層為堿性。除去水層，然后有機層用硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，然后將橙色油狀物置于高真空下，過夜。在20g硅膠(用30。/。DCM/己烷洗脫)上對粗物質(zhì)進行色譜分離。將溶劑從合并的餾分減壓除去，得到標(biāo)題化合物(794mg),為半純化的油狀物。！HNMR(300MHz，DMSO-d6/TFA-d)S1.43(t，《/=7.3Hz，3H)，1.63(s,3H),3.31-3.50(m，4H),7.27-7.34(m,2H)，7.39-7.47(m,3H)，7.52-7.64(m,2H):7.74-7.78(m,1H);m/z(ES+)M+l(360);fR=2.93min。1-溴-3-(1-氯-1-曱基-2-苯基乙基)苯(方案2,D)將Teflon管插到冰浴冷卻的2-(3-溴苯基)-l-苯基丙-2-醇(方案2,C)(3.70g，12.71mmol)的DCM(50mL)溶液，使Teflon管處于溶劑表面之下，然后將無水氯化氫氣體鼓泡到溶液中。l小時后，停止鼓泡，然后添加無水硫酸鈉，5分鐘后進行過濾。利用室溫浴將溶劑從濾液減壓除去，然后將所得到的油狀物置于高真空下。所得到的物質(zhì)在75g硅膠(用30。/。DCM/己烷洗脫)上進行色鐠分離。在不加熱的情況下將溶劑從合并的餾分減壓除去，得到標(biāo)題化合物(1.12g,28%)，為油狀物。'HNMR(300MHz,DMSO-d6)S1.90(s:3H)，3.43(s,2H)，7,00-7.03(m，2H)，7.19-7.23(m，3H),7.33(t,/=7.9Hz,1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.69(t,戶1.9Hz，1H)。2-(3-溴苯基)-l-苯基丙-2-醇(方案2，C)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>向室溫的3-溴二苯曱酮(3.32mL，25.12mmol)的THF(50mL)溶液添加氯化千基鎂(2.0M)的THF(12.60mL，25.20mmol)溶液，歷時5分鐘。2小時后，反應(yīng)用飽和氯化銨淬滅。添加乙酸乙酯，然后除去水層。有機層用飽和氯化銨洗滌一次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鈉干燥，然后減壓除去溶劑。所得到的油狀物在75g硅膠(首先用0-15%步幅梯度的DCM的己烷溶液(步幅為5%)洗脫，然后用100%DCM洗脫)上進行色譜分離。將溶劑/人合并的純化餾分減壓除去，得到標(biāo)題化合物(3.05g，42%),為油狀物。'HNMR(300MHz:DMSO-d6)S1.39(s，3H)，2.93(s,2H)，7.00-7.05(m，2H)，7.12-7.16(m,3H)，7.23(t,/=7.9Hz,1H)，7.34-7.40(m，2H)，7.55(t，《/=1.8Hz,1H)。按照方案2，利用合適的酮起始原料來制備以下化合物。實施例133-聯(lián)苯-3-基-3-曱基-3，4-二氫異會啉-l-胺三氟乙酸鹽'H麗R(300顧z，DMSO-d6/TFA-d)5.1,78(s，3H)，3.44(d，J=16.2Hz:1H)，3.83(d，《/=16.3Hz，1H),7.35-7.52(m，8H),7.60-7.68(m，4H),8.04(dJ=7.8Hz,1H);m/z(ES+)M+l(313);fR=1.85min。實施例143-[2-(3，-甲氧基聯(lián)苯-3-基)乙基-3-曱基-3，4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>!HNMR(300MHz,DMSO-d6/TFA-d)5.1.37(s，3H),1.91(t，/=7.8Hz,2H),2.73(t,J=8.3Hz，2H),3.07(d，《/=16.1Hz,1H),3.22(d,/=16.2Hz,1H),3.83(s,3H)，6.94(dd，風(fēng)0，2.1Hz,1H)，7.14-7.20(m,3H),7.33-7.40(m，2H)，7.45-7.74(m，6H)，8.08(d,/=7.8Hz，1H);m/z(APCI+)M+l(371);fR=2.27min。實施例153-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-曱基-3，4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>制備此化合物所需要的叔碳氯化物(tertiarychloride)中間體利用飽和的無水氯化鋅的濃鹽酸溶液/氯仿(l:l)的兩相混合物來制備。Thibblinetal,J.Am.Chem.Soc.，1977，7926-7930。！HNMR(300MHz,DMSO-cVTFA-d)$1.34(s,3H),1.79-1.90(m,2H),2.66(t，風(fēng)4Hz，2H)，3.04(d,>/=16.2Hz,1H),3.19(d，《/=16.2Hz,1H),7.17-7.26(m,2H)，7.34-7.55(m,4H),7.72(t,J=7.5Hz,IH)，8,08(d,>/=7.8Hz，1H);m/z(APCI+)M+l(343);fR=2.12min。實施例163-[2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基-3-苯基-3，4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸鹽制備此化合物所需要的叔碳氯化物中間體利用飽和的無水氯化鋅的濃鹽酸溶液/氯仿(l:l)的兩相混合物來制備。Thibblinetal，J.Am.Chem.Soc.,1977，7926-7930。！H畫R(300固z，DMSO-dg/TFA-d)5.2.31-2.44(m，2H),2.57-2.78(m，2H)，3.60(d,聲16.1Hz,1H),3.77(d，聲16.2Hz，IH)，3.83(s，3H)6.95(dd,/=8,2，1.8Hz，1H),7.16-7.24(m，4H),7.31-7.50(m,IOH)，7.63(t，/=7.4Hz,IH)，8.02(d,聲7.8Hz，1H);m/z(APCI+)M+l(433);/R=2.59min。實施例17AM[l-氨基-3-苯基-3-(三氟曱基)-3，4-二氫異喹啉-6-基曱基}曱磺酰胺三氟乙酸鹽(方案3，M)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>向水浴冷卻的粗6-(氨基曱基)-3-苯基-3-(三氟曱基)-3，4-二氫異喹啉-1-胺(方案3,K)(50.0mg，0.157醒ol)的DCM(lmL)溶液添加吡啶(15.2(iL，0.188mmol)和曱磺酰氯(12.1^iL,0.157mmol)的DCM(lmL)溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時，然后在氮氣氣流下除去溶劑。向殘余物添加乙腈:水:TFA(75:25:0.1，2mL)，然后混合物利用RP-HPLCAGl(>R=12.1min)來純化。對合并的純化餾分進行凍干，得到標(biāo)題化合物(25.2mg，31%),為TFA鹽。！HNMR(300MHz,DMSO-d6/TFA-d)52.87(s，3H)，3.83(d，《/=16.2Hz,1H)，4.14-4.23(m,3H)，7.38-7.46(m,4H)，7.58(t，/=7,6Hz，3H),8.06(d,7=8.2Hz,1H);m/z(APCI+)M+l(398);fR=1.61min。實施例18畢{[1-氨基-3-苯基-3-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-6_基曱基}乙酰胺三氟乙酸鹽(方案3，L)向水浴冷卻的粗6-(氨基曱基)-3-苯基-3-(三氟曱基)-3，4-二氫異喹啉-1-胺(方案3,K)(100.0mg,0.313mmol)的DCM(lmL)溶液添加吡咬(30.3(iL,0.376mmol)和乙酸酐(29.5fxL,0.313mmol)的DCM(lmL)溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?0分鐘，然后在氮氣氣流下除去溶劑。向殘余物添加乙腈:水:TFA(75:25:0.1，2mL)，然后混合物利用RP-HPLCAG10^11.4min)來純化。對合并的純化餾分進行凍干，得到標(biāo)題化合物(38.4mg，26%)，為TFA鹽。！H畫R(300MHz，DMSO-d6/TFA-d)S1.91(s,3H),3.81(d,/=16.2Hz,1H),4.13(d，聲16.3Hz，1H),4.30(s,2H)，7.33(d，/=8.1Hz，H)，7.38-7.47(m，4H)，7.59(d，《/=7.1Hz，2H),8.03(d,風(fēng)2Hz,1H);m/z(APCI+)M+l(362);/R=1.58min。實施例196-(氨基曱基)-3-苯基-3-(三氟曱基)-3，4-二氫異喹啉-l-胺二(三氟乙酸鹽)(方案3，K)向l-氨基-3-苯基-3-(三氟曱基)-3，4-二氫異喹啉-6-腈鹽酸鹽(方案3，H)(100.0mg,0.284mmo1)的THF(2mL)混懸液添加氫化鋰鋁(1.0M)的THF(1.14mL，1.14mmol)溶液。2小時后，反應(yīng)用飽和石危酸鈉水溶液淬滅，然后在乙酸乙酯/飽和碳酸氬鈉之間分配。除去水層，有機層用硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，然后將琥珀色膠狀物置于高真空下，得到90mg的粗物質(zhì)。將40mg上述粗物質(zhì)溶解在乙腈水:TFA(75:25:0.1,2mL)中，然后利用RP-HPLCAGl(/^9.8min)來純化。對合并的純化餾分進行凍干，得到標(biāo)題化合物(20.7mg)，為二TFA鹽。&NMR(300MHz，DMSO-d6/TFA-d)S3.85(d，7=16.1Hz,1H),4.08-4,13(m,3H),7.39-7.47(m,3H)，7.54-7.59(m，4H)，8.13(d,/=8.2Hz，1H);m/z(APCI+)M+l(320);fR=0.45min。實施例203-苯基-6-(l仏四唑-5-基)-3-(三氟曱基)-3，4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸鹽(方案3，I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>向l-氨基-3-苯基-3-(三氟曱基)-3,4-二氫異喹啉-6-腈鹽酸鹽(方案3,H)(100.0mg,0.284mmol)添加三乙胺鹽酸鹽(117.0mg,0.853mmo1)、疊氮化鈉(55.0mg,0.853mmol)和NMP(2.0mL)。將孩b皮施加于反應(yīng)混合物，在150。C保持30分鐘。減壓除去溶劑，然后向所得到的膠狀物添加乙腈:水，其利用RP-HPLCAG10fl2.2min)來純化。對合并的純化餾分進行凍干，得到標(biāo)題化合物(19.9mg，15%),為TFA鹽。'HNMR(300MHz，DMSO-dg/TFA-d)S3.93(d，《/=16,2Hz,1H)，4.33(d,聲16.2Hz，1H)，7.35-7.46(m,3H)，7.63(d，《/=7.4Hz，2H)，8.11(dd，《/=8.3，1.4Hz,1H)，8.28(d，《/=8.3Hz,1H),8.33(s，1H);m/z(APCI+)M+1(359);&=1.72min。實施例21l-a-3-苯基-3-(三氟甲基)-3，4-二氫異會啉-6-L三氟乙酸鹽(方案3，H2NN向l-氨基-3-苯基-3-(三氟曱基)-3，4-二氫異喹啉-6-腈鹽酸鹽(方案3,H)(50.0mg,0.142mmol)添加6NHCl(2mL)，然后將微波施加于反應(yīng)混合物，在150。C保持15分鐘。減壓除去溶劑，然后向所得到的膠狀物添加乙腈水:TFA(75:25:0.1，2mL),其利用RP-HPLCAG10fll.9min)來純化。對合并的純化餾分進行凍干，得到標(biāo)題化合物(33.8mg,53%)，為TFA鹽。'HNMR(300MHz，DMSO-d6/TFA-d)S3.87(d，《/=16.2Hz,1H)，4.30(d，《/=16.2Hz,1H),7.35-7.46(m,3H)，7.60(d,Hz,2H),7.97(dd,聲8.2，1.4Hz，1H),8.18(d,7=8.5Hz，2H);m/z(APCI+)M+l(335);fR=1.55min。實施例22l-絲-3-苯基-3-(三氟甲基)-3，4-二氫異會啉-6-腈鹽酸鹽(方案3，H)按照方案1,從2,2,2-三氟-1-苯基-乙酮和2-曱基-對苯二曱腈來制備1-氨基-3-苯基-3-(三氟曱基)-3,4-二氫異喹啉-6-腈鹽酸鹽(方案3,H)。！HNMR(300顧z，DMSO-d6/TFA-d)S3.89(d,/=16.1Hz，1H),4.23(d，《/=16.3Hz,1H)，7.40-7.46(m,3H),7.60(d，/=7.3Hz，2H),7.98(d,>/=8.2Hz,1H),8.09(s,1H),8.25(d，J:8.2Hz，1H);m/z(ES+)M+l(316);&=1.51min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>實施例231-氨基-3-(3，-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-3-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-6-曱酰胺三氟乙酸鹽(方案4，R)方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>向l-氨基-3-(3-溴苯基)-3-(三氟曱基)-3,4-二氫異喹啉-6-曱酰胺TFA鹽(方案4，Q)(55mg,0.105mmol)添加磷酸鉀(65.0mg，0.307mmo1)、3-曱氧基苯基硼酸(30.0mg,0.200mmo1)、二(三苯基膦)二氯化釔(II)(5.0mg，0.00667mmo1)和1,2-二曱氧基乙烷:水:乙醇(7:3:2,2.0mL)。將微波施加于反應(yīng)混合物，在100。C保持15分鐘，之后除去水層，然后減壓除去有機溶劑。將乙腈和DMF加至椋色膠狀物，除去沉淀物，然后濾液利用RP-HPLCAG2(^^8.2min)來純化。對合并的純化餾分進行凍干，得到標(biāo)題化合物(50.7mg，88。/。)，為TFA鹽。！H畫R(300MHz,DMSO-d6/TFA-d)53.84(s,3H),3.卯(d,J=16.1Hz，1H),4.36(d，J=16.3Hz，1H)，6.99(dd，/=8.2,2.0Hz,1H),7.13-7.20(m，2H),7.40(t,聲8.0Hz，1H),7.51(t,>/=7.7Hz，1H)，7.60(d，^8.0Hz，1H),7.69(d，7=7.6Hz，1H),7.85-7.92(m,2H),8,10-8.18(m,2H);m/z(APCI+)M+l(440);fR=1.91min。實施例24l-氨基-3-(3-溴苯基)-3-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-6-曱酰胺三氟乙酸鹽(方案4，Q)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>向粗l-氨基-3-(3-溴苯基)-3-(三氟曱基)-3,4-二氫異喹啉-6-腈(方案4,N)(200.0mg,0.507mmol)添加曱苯(2mL)和三曱基硅醇鉀(98.0mg，0.76mmo1)。將微波施加于反應(yīng)混合物，在150。C保持15分鐘，然后減壓除去曱苯。添力口乙腈:7JC:TFA(75:25:0.1，2mL),形成沉淀物。向此混合物添加2滴TFA，將沉淀物攪拌30分鐘，過濾，然后在50。C置于高真空下，得到產(chǎn)物(65mg，24%),為白色TFA鹽。！HNMR(300MHz,DMSO-dg/TFA-d)53.86(d，J^16.2Hz，1H),4.26(d，《/=16.5Hz,1H)，7.40(t,^8.0Hz，1H),7.58-7.65(m，2H)，7.84(s,1H)，7.92(d，聲9.4Hz,1H),8.05(s,1H),8.16(d，風(fēng)2Hz,1H);m/z(APCI+)M+l(412);/R=1.62min。實施例251-氨基-3-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-(三氟曱基)-3，4-二氫異喹淋-6-羧酸三氟乙酸鹽(方案4，P)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>向1-氨基-3-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-(三氟曱基)-3,4-二氫異喹啉-6-腈TFA鹽(方案4,O)(30mg,0.056mmol)添加6NHCl(2mL),然后將微波施加于反應(yīng)混合物，在150。C保持15分鐘。減壓除去溶劑，將所得到的膠狀物溶解在乙腈/水中，然后利用RP-HPLCAG2(/i^8.2min)來純化。對合并的純化餾分進行凍干，得到標(biāo)題化合物(10.5mg,34%)，為TFA鹽。&NMR(300MHz，DMSO-d6/TFA-d)53.84(s，3H)，3.91(d，《/=16.1Hz，1H)，4.45(d，《/=16.2Hz,1H),6.99(dd,風(fēng)2，2.3Hz,1H),7.13-7.21(m，2H)，7.40(t，聲7.9Hz,1H),7.51(t,/=7.8Hz，1H),7.60(d,J:7.7Hz，1H),7.69(d,J=7.6Hz，1H)，7.98(d，7=9.5Hz,1H)，8.19-8.23(m,2H);m/z(APCI+)M+l(441);fR=2.04min。實施例261-氨基-3-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-(三氟曱基)-3，4-二氫異喹啉-6-腈三氟乙酸鹽(方案4，O)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>向粗l-氨基-3-(3-溴苯基)-3-(三氟曱基)-3,4-二氫異喹啉-6-腈(方案4,N)(200.0mg，0.507mmol)添加碳酸銫(496.0mg，1.522mmo1)、3-曱氧基苯基硼酸(93.0mg,0.609mmo1)、二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(18.0mg，0.025mmol)和1,2-二曱氧基乙烷:水乙醇(7:3:2，2.0mL)。將孩i波施加于反應(yīng)混合物，在150。C保持15分鐘，之后除去水層，然后減壓除去有機溶劑。將乙腈/水加至椋色膠狀物，除去沉淀物，然后濾液利用RP-HPLCAG30i^l4.3min)來純化。對合并的純化餾分進行凍干，得到標(biāo)題化合物(55.9mg，21%),為TFA鹽。&NMR(300MHz,DMSO-dg/TFA-d)53.85(s，1H),3.93(d,/=16.2Hz,1H)，4.37(d，《/=16.3Hz,1H)，6.99(dd，風(fēng)l，2.2Hz，1H),7.13-7.21(m，2H),7.41(t,7=8.0Hz，1H),7.49-7.59(m,2H)，7.70(d，《/=7.4Hz,1H)，7.84(s，1H),8.00(d，聲8.2Hz,1H),8.15(s，1H),8.26(d,風(fēng)2Hz,1H);m/z(APCI+)M+l(422);fR=2.14min。實施例27l-絲-3-(3-溴苯基)-3-(三氟曱基)-3，4-二氫異全啉-6-腈(方案4，N)按照方案1，利用2-甲基-對苯二曱腈和l-(3-溴-苯基)-2，2，2-三氟-乙酮來制備l-氨基-3-(3-溴苯基)-3-(三氟曱基)-3，4-二氫異喹啉-6-腈(方案4,N)。HNMR(300MHz，DMSO-dg/TFA-d)S3,89(d，J46.3Hz,1H),4,26(d，《/=16.3Hz，1H)，7.41(t，《/=8.0Hz，1H),7.62(t，《/=6.9Hz，2H),7.82(s，1H),8.01(d,/=9.2Hz，1H),8.09(s，1H),8.25(d,/=8.2Hz,1H);m/z(APCI+)M+l(394);fR=1.86min。實施例282-[2-(3，-甲氧基聯(lián)苯-3-基)乙基-2-曱基-l，2-二氫喹唑啉-4-胺三氟乙酸鹽(方案5，V)向粗2-[2-(3-溴苯基)乙基]-2-曱基-1，2-二氫喹唑啉-4-胺(方案5,U)(100mg，0.290mmol)添加碳酸銫(284.0mg，0.871mmo1)、3-曱氧基苯基硼酸(53.0mg,0.349mmo1)、二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(10.0mg,0.0145mmol)和1,2-二曱氧基乙烷:水:乙醇(7:3:2，2.0mL)。將微波施加于反應(yīng)混合物，在100。C保持15分鐘，之后除去水層，然后減壓除去有機溶劑。將乙腈:水:TFA(75:25:0.1)加至棕色膠狀物，除去沉淀物，然后濾液利用RP-HPLCAG3(^^14.3min)來純化。對合并的純化餾分進行凍干，得到標(biāo)題化合物(42.5mg，30%),為TFA鹽。！11醒R(300MHz,DMSO-d6/TFA-d)51.53(s，3H),2.04-2.21(m，2H),2.70-2.88(m,2H)，3.83(s,3H)，6.79(t,/=8.1Hz,1H),6.86(d,/=8.1Hz,1H),6.95(dd，>/=7.9，2.2Hz，1H),7.15-7.22(m，3H)，7.34-7.50(m,5H)，7.85(d,/=8.1Hz，1H);m/z(APCI+)M+l(372);&=2.22min。實施例292-[2-(3-溴苯基)乙基]-2-曱基-l，2-二氫喹唑啉-4-胺三氟乙酸鹽(方案5，U)向粗2-氨基苯曱脒鹽酸鹽(方案5,T)(1.00g，5."mmol)添加4-(3-溴-苯基)-丁-2-酮(0.866g,3.82mmol)和乙醇(10mL)。將反應(yīng)混合物回流18小時，然后減壓除去溶劑。大部分粗物質(zhì)按原樣來使用，同時將一部分粗物質(zhì)(1OOmg)溶解在乙腈水TFA(75:25:0.1,2mL)中，然后利用RP-HPLCAG30fl3.1min)來純化。對合并的純化餾分進行凍干，得到標(biāo)題化合物(57,7mg)，為TFA鹽。'H畫R(300MHz，DMSO-d6/TFA-d)S1.50(s,3H),1.98-2.14(m，2H)，2.63-2.81(m，2H)，6,76-6.86(m，2H)，7,20-7.28(m，2H)，7.36-7.49(m，3H)，7.85(d，風(fēng)lHz，1H);m/z(APCI+)M+l(344);fR=1.98min。2-氨基苯曱脒鹽酸鹽(方案5,T)向粗2-硝基苯曱脒鹽酸鹽(方案5,S)(4.79g,23.75mmol)添加曱醇(100mL)和10Q/。鈀/碳(0.5g)，然后用氫氣(50psi)向反應(yīng)混合物充氣。反應(yīng)混合物在ParrShaker上振搖20分鐘。對催化劑進行過濾，然后減壓除去溶劑，得到黃褐色固體(6.0g),其按原樣來使用。2-硝基苯曱脒鹽酸鹽(方案5,S)向冰浴冷卻的包含固體2-硝基-苯曱腈(5.00g,33,76mmol)的燒瓶直接添加六曱基二硅烷疊氮化鋰(1.0M)的THF(40.5mL，40.5mmol)溶液。將反應(yīng)混合物冷攪拌10分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝亍?.5小時后，反應(yīng)混合物小心地用HC1(2.0M)的Et2O(50mL)溶液淬滅。將上清液潷出，然后添加額外的Et2O(150mL)，接下來添加幾毫升EtOAc。研磨30分鐘后，對固體進行過濾，然后在EtOAc和1NHC1水溶液之間分配。有機層用1NHC1洗滌三次，然后合并的水層用EtOAc洗滌一次。減壓除去水性溶劑，得到棕色固體，其按原樣來使用。固R(300MHz,DMSO-d6/TFA-d)57.84(d,J=7.4Hz,1H)，7.90-8.03(m,2H)，8.36(d，《/=8.1Hz,1H);m/z(ES+)M+l(166);fR=0.67min。按照方案5,利用合適的起始2-硝基-苯曱腈和隨后的酮來制備以下化合物。實施例302-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-2-甲基-l，2-二氫喹唑啉-4-胺三氟乙酸鹽'H畫R(300麗z,DMSO-dg/TFA-d)S.1.89(s，3H),3.83(s，3H)，6.77(t7=8.1Hz，1H),6.95-7.03(m,2H),7.13-7.19(m,2H)，7.36-7.50(m,4H):7.56-7.60(m，1H)，7.76-7.78(m，2H);m/z(APCI+)M+l(344);/R=2.04min。實施例312-(3-溴苯基)-2-甲基-l，2-二氫喹唑啉-4-胺三氟乙酸鹽力畫R(300MHz,DMSO-d6/TFA-d)S.1.82(s,3H)，6.79(t,J=7.3Hz，1H),6.99(d,>/=8.1Hz，1H),7.34(t，《/=7.8Hz，1H),7.43-7.52(m,3H)，7.66(t，/=1.7Hz,1H)，7.78(d,/=8.1Hz,1H);m/z(APCI+)M+l(316);fR=1.72min。實施例324-氨基-2-2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基-2-曱基-l，2-二氫喹唑啉-7-羧酸三氟乙酸鹽'H畫R(300MHz,DMSO-d6/TFA-d)5,1.56(s，3H),2.08-2.22(m,2H)，2.74-2.86(m，2H)，3.83(s，3H)，6.94(d，《/=8.1Hz，1H),7.15-7.22(m，3H)，7.28(dd，《/=8.4，1.6Hz，1H)，7.37(t，《/=7.8Hz，2H)，7.45-7.50(m,3H)，7.97(d，《/=8.3Hz，1H);m/z(APCI+)M+l(416);fR=2,13min。實施例334-氨基-2-[2-(3-溴苯基)乙基-2-甲基-l，2-二氫喹唑啉-7-羧酸三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>(300MHz,DMSO-d6/TFA-d)S.1.53(s，3H),2.00-2.15(m，1H)2.65-2.79(m，1H)，7.20-7.30(m，3H)，7.36-7.44(m，3H)，7.97(d，《/=8.4Hz:1H);m/z(APCI+)M+l(388);&=1.87min。實施例342-[2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基H，2-二甲基-l，2-二氫喹唑啉-4-胺三氟乙酸鹽(方案6，X)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>向粗2-(曱基氨基)苯曱脒(113mg,0.757mmo1)(方案6,W)添加NMP(2.0mL)，接下來添加4-(3-溴-苯基)-丁-2-酮(172mg,0.757mmo1)，然后將微波施加于反應(yīng)混合物，在200。C保持30分鐘。減壓除去NMP，然后向粗混合物添加3-曱氧基苯基硼酸(172mg,1.36mmo1)、碳酸銫(740mg，2.27mmo1)、二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(27mg，0.0379mmol)和1,2-二曱氧基乙烷:水:乙醇(7:3:2，2.0mL)。將微波施加于反應(yīng)混合物，在100。C保持15分鐘，之后除去水層，然后減壓除去有機溶劑。將乙腈:水:TFA(75:25:0.1)加至棕色膠狀物，除去沉淀物，然后濾液利用RP-HPLCAGl(^^17.8min)來純化。對合并的純化餾分進行凍干，得到標(biāo)題化合物(3.6mg,1%),為TFA鹽？HNMR(300MHz，DMSO-de/TFA-d)S.1.53(s,3H),2.04-2.15(m,1H),2.30-2.45(m，1H),2.67-2.80(m,2H)，2.95(s，3H),3.83(s，3H),6.89-7.02(m，3H),7.16-7.28(m，3H)，7.37(t,J-7.7Hz，2H)，7.47-7.53(m，2H),7.61(t,J-7.3Hz，1H),7.93(d，J=6.2Hz,1H);m/z(ES+)M+l(386);fR=2.14min。2-(曱基氨基)苯曱脒(方案6，W)向2-曱氨基-苯曱腈(100mg,0.757mmol)添加氬氧化鉀(127mg,2.27mmo1)、鹽酸羥胺(105mg.1.51mmol)和曱醇(2.0mL)。將反應(yīng)混合物回流18小時，之后減壓除去溶劑，然后將殘余物與10:1:1的EtOAc/DCM/MeOH一起研磨。將鹽過濾掉，然后將溶劑從濾液減壓除去。向椋色固體添加EtOH(5mL)和量未稱重的拉尼鎳(RaneyNickel)(先前用EtOH洗滌)。用氫氣(50psi)向反應(yīng)混合物充氣，加熱至60。C，并且在ParrShaker上振搖18小時。除去催化劑，然后將溶劑從濾液減壓除去，得到呈綠色的膠狀物，其在下一個反應(yīng)中按原樣來使用。m/z(ES+)M+l(150);fR=0.36min。方案7實施例352-[2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基-2-甲基-2/M，3-苯并噁嗪-4-胺三氟乙酸向2-[2-(3-溴苯基)乙基]-2-曱基-2//-1，3-苯并噁。秦-4-胺TFA鹽(45mg,0.098mmol)(方案7,Y)添加碳酸銫(96mg，0.29mmo1)、3-曱氧基苯基硼酸(22mg，0.15mmol)、二(三苯基膦)二氯化4巴(II)(3.4mg,0.0049mmol)和1,2-二曱氧基乙烷:水乙醇(7:3:2，2.0mL)。將微波施加于反應(yīng)混合物，在100。C保持15分鐘，之后除去水層，然后減壓除去有機溶劑。將乙腈水:TFA(75:25:0.1)(2.0mL)力。至棕色膠狀物，除去沉淀物，然后濾液利用RP-HPLCAG10fl6.7min)來純化。對合并的純化餾分進行凍干，得到標(biāo)題化合物(48mg,101%)，為TFA鹽。！HNMR(300MHz,DMSO-d^TFA-d)$1.69(s，3H)，2.29(t,/=8.3Hz,2H)，2.79-2.90(m，2H)，3.83(s，3H),6.94(dd，/=7.8，2.2Hz，1H),7.15-7.22(m，4H),7.29(t,J=8.1Hz,1H)，7.37(td，《/=7.9，2.1Hz,2H),7.47-7.50(m，2H)，7.74(dd,聲15.7，1.4Hz,1H),8.10(dd,/=8.0，1.3Hz，鹽(方案7，Z)1H);m/z(APCI+)M+l(373);fR=2.38min。實施例362-[2-(3-溴苯基)乙基l-2-曱基-2仏l，3-苯并噁溱-4-胺三氟乙酸鹽(方案7，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage118</formula>向2-羥基-苯曱脒(600mg,4.41mmol)添加4-(3-溴-苯基)-丁-2-酮(1.00g,4.41mmo1)、對曱苯磺酸一水合物(84mg,0.44mmol)和曱苯(15mL)。反應(yīng)混合物用預(yù)填充的迪-斯分水器(Dean-Starktrap)調(diào)整，然后加熱回流?；亓鬟^夜后，減壓除去溶劑，然后將固體置于高真空下。添加Et20，將固體研磨1小時，然后除去。將濾液中的溶劑減壓除去，重新溶解在ACN中，然后利用RP-HPLCAG10fl5.5min)來純化。對合并的純化餾分進行凍干，得到標(biāo)題化合物(45mg，3%),為TFA鹽。m/z(ES+)M+l(345);^=1.88min。方案8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>實施例372-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-2-曱基-2仏l，3-苯并噁嗪-4-胺三氟乙酸鹽(方案8，EE)0—向粗2-(3-溴苯基)-2-曱基-2//-1，3-苯并噁嗪-4-胺(方案8，DD)(70mg,0.162mmol)添加碳酸銫(211mg,0.216mmo1)、3-曱氧基苯基硼酸(49mg,0.32mmo1)、二(三苯基膦)二氯化釔(II)(7.6mg,O.Ollmmol)和1,2-二曱氧基乙烷:水:乙醇(7:3:2，2.0mL)。將微波施加于反應(yīng)混合物，在100。C保持15分鐘，之后除去水層，然后減壓除去有機溶劑。將乙腈:水:TFA(75:25:0.1)(2.0mL)加至棕色膠狀物，除去沉淀物，然后濾液利用RP-HPLCAGl(>R=15.6min)來純化。對合并的純化餾分進行凍干，得到標(biāo)題化合物(20mg,27。/。)，為TFA鹽。^麗R(300MHz，DMSO-d6/TFA-d)S2.05(s，3H),3.83(s,3H)，6.97(dd,/=8.1，2.4Hz，1H),7.11-7.22(m,3H)，7.35-7.49(m,4H),7.59-7.64(m,1H)，7.70-7.75(m,2H),7.99(dd,風(fēng)O,1.3Hz,1H);m/z(APCI+)M+l(345);fR=2.13min。實施例382-(3-溴苯基)-2-甲基-2好-l，3-苯并噁嗪-4-胺(方案8，DD)向不純的2-(3-溴苯基HV-曱氧基-2-曱基-2/Z-l,3-苯并噁嗪-4-胺TFA鹽(方案8,CC)(75mg,0.162mmol)添加乙酸(1.5mL)和鋅粉(28mg,0.432mmo1)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，將鋅粉過濾掉，然后減壓除去乙酸。固體在下一個反應(yīng)中按原樣來使用。m/z(APCI+)M+l(317);&=1.95min。實施例392-(3-溴苯基)-M甲氧基-2-甲基-2仏l，3-苯并噁嗪-4-胺三氟乙酸鹽(方案向2-(3-溴苯基)-4-氯-2-曱基-2//-1，3-苯并噁嗪(方案8,BB)(100mg,8，CC)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>0.297mmol)的DMF(1.0mL)溶液添加DIPEA(0.26mL,1.49mmol)和鹽酸曱氧胺(124mg，1.49mmo1)。將反應(yīng)混合物置于100°C的浴中，保持10小時，然后減壓除去DMF。將粗混合物溶解在乙腈:水:TFA(75:25:0.1)(4.0mL)中，然后利用RP-HPLCAG2(f]^16.4和17.9min)來純化。收集分子量相同的兩個色譜峰，合并，然后凍干，得到標(biāo)題化合物(78mg,57%),為TFA鹽。^NMR(300MHz，DMSO-d6/TFA-d)51.78(s,3H),3.86(s,2.5H),3.93(s，.5H),6.86(t,7=8.2Hz，1H)，7.01(d，盧7.7Hz，1H)，7.26(d，盧7.9Hz，1H),7.37-7.42(m，2H)，7.52-7.54(m,2H)，8.03(s,1H);m/z(ES+)M+l(348)。實施例402-(3-溴苯基)-4-氯-2-曱基-2好-l，3-苯并噁嗪(方案8，BB)向2-(3-溴苯基)-2-曱基-2,3-二氫-47/-1，3-苯并噁嗪-4-酮(方案8,AA)(5.00g,15.71mmol)添加磷(III)酰氯(8.8mL，94.28mmo1)和五氯化磷(V)(0.33g,1.57mmo1)。將反應(yīng)混合物置于50。C的浴中，攪拌2小時。添加額外的五氯化磷(V)(0.33g,1.57mmo1),將反應(yīng)混合物攪拌1小時。減壓除去所有殘留的磷(III)酰氯，然后向所得到的油狀物添加DCM/己烷(1:1，25mL)。將此溶液施加至600ml的硅膠，然后用DCM/己烷(1:1)洗脫。將合并的純化餾分中的溶劑減壓除去，得到標(biāo)題化合物(3.37g,64%)，為灰白色油狀物。&畫R(300MHz,DMSO-d6)51.86(s，3H)，7.10-7.14(m,2H),7.36(t，《/=7.9Hz,1H)，7.53-7.60(m，4H)，7.68(t,/=1.8Hz，1H);m/z(ES+)M+l(336);R=2.75min。實施例412-(3-溴苯基)-2-甲基-2，3-二氫-4好-l，3-苯并噁溱-4-酮(方案8，AA)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>向水楊酰胺(10.00g，72.92mmol)的曱苯(50mL)溶液添加3-溴乙酰苯(14.6mL，109.38mmol)和對曱苯磺酸一水合物(1.39g,7.29mmo1)。反應(yīng)混合物用預(yù)填充的迪-斯分水器調(diào)整，然后回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后置于水浴中，保持30分鐘。對所得到的沉淀物進行過濾，用曱苯洗滌，然后在75。C置于高真空下，歷時4小時，得到標(biāo)題化合物(18.82g,81%),為白色固體。NMR(300MHz，DMSO-d6/TFA-d)S1.79(s,3H)，7.01(dd，7=15,0,0.9Hz，1H),7.10(d，/=7.8Hz,1H),7.45(d,/=8.0Hz,3H)，7.60-7.62(m,2H)，7.65(d，《/=1.7Hz，1H);m/z(ES+)M+l(318);&=2.13min。方案9實施例423-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-l，仏螺[環(huán)己-2-烯-l，2，-喹唑啉-4，-胺三氟乙酸鹽(方案9,JJ)向3-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)環(huán)己-2-烯-l-酮(方案9，HH)(100mg,0.36mmo1)添加粗2-氨基-苯曱脒鹽酸鹽(94mg，0.54mmol)和EtOH(2.0mL)。將微波施加于反應(yīng)混合物，在100。C保持15分鐘，接下來在150°C保持15分鐘。減壓除去溶劑，將殘余物溶解在乙腈:水:TFA(75:25:0.1)(2.0mL)中，然后利用RP-HPLCAG2(/^12.2min)來純化。對合并的純化餾分進行凍干，得到標(biāo)題化合物(51mg，28%)，為TFA鹽。恵R(300MHz,DMSO-d6/TFA-d)S1.85-1.97(m，1H)，2.02-2.14(m,1H),2.38-2.46(m,1H)，2.54-2.61(m,2H)，2.96(dd,月0.4,17.4Hz,1H)，3.84(s,3H)，6.36(d,/=20,0Hz,1H)，6,79-6.97(m，3H),7.21-7.27(m，2H)，7.37-7.74(m,6H),7.87(dd，聲7.0，3.7Hz,1H);m/z(ES+)M+l(396);fR=2.11min。3-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)環(huán)己-2-烯-l-酮(方案9，HH)向3-(3-溴苯基)環(huán)己-2-烯-l-酮(方案9，F(xiàn)F)(3.00g11.95mmol)添加磷酸鉀(5.07g，23.89mmo1)、3-曱氧基苯基硼酸(2.18g，14.34mmo1)、二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.42g，0.60mmol)和1，2-二曱氧基乙烷:水:乙醇(7:3:2，10.0mL)。將反應(yīng)混合物在J-Kem部件(J-Kemblock)中在80。C加熱1小時。除去水層，然后減壓除去有機溶劑。向所得到的棕色油狀物添加30。/。EtOAc/己烷，然后將溶液施加至50g硅膠，用相同的溶劑系統(tǒng)洗脫。將合并的純化餾分中的溶劑減壓除去，得到標(biāo)題化合物(3.25g,98%)，為黃色油狀物。HNMR(300MHz，DMSO-d6)52.07(五重峰，《/=6,3Hz,2H),2.40(t，《/=6.7Hz,2H),2.85(t，J=6.6Hz,2H)，3.84(s,3H),6.45(s，1H),6.96(ddd,/=8.1,2.5，0.9Hz,1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.39(t，《/=8.1Hz，1H),7.53(t，《/=7.7Hz，1H),7.63-7.67(m，1H)，7.72-7.75(m,1H),7.86(t，《/=1.7Hz,1H);m/z(APCI+)M+l(279);fR=2.65min。3-(3-溴苯基)環(huán)己-2_烯-1-酮(方案9,FF)向-78。C冷卻的1,3-二溴苯(10.3mL，84.8mmol)的THF(200mL)溶液添加2.5M的正丁基鋰(33.9mL,84.8mmo1),歷時10分鐘。冷攪拌10分鐘后，逐滴添加3-乙氧基-環(huán)己-2-烯酮(18.5mL，127.2mmol)的THF(30mL)溶液，歷時5分鐘。冷攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后用?50mL)淬滅。將混合物在Et20/飽和NaCl之間分配，然后除去水層。有機層用飽和NaCl洗滌三次，用MgS04干燥，減壓除去溶劑，然后將殘余物置于高真空下，得到產(chǎn)物(18.83g，88%)，為黃色油狀物。'HNMR(300MHz，DMSO-d6)S2.04(五重峰,/=6.1Hz,2H),2.38(t，《/=6.3Hz,2H)，2.76(t，J^6,0Hz，2H),6.36(d,/=1.4Hz，1H)，7.41(td，^7.9,1.2Hz,1H)，7.65(td,聲7.0,1.0Hz，2H),7,82(d，/=1.6Hz,1H);m/z(APCI+)M+l(251);&=2.36min。實施例433-(3，-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-l，樂螺[環(huán)己烷-l，2，-喹唑啉卜4，-胺三氟乙酸鹽(方案9，II)向3-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)環(huán)己-2-烯-l-酮(方案9,HH)(50mg,0.18mmo1)的MeOH(5mL)溶液添加10%Pd/C(10mg)，然后用H"50psi)向反應(yīng)混合物充氣。在Parrshaker上振搖1.5小時后，將催化劑過濾掉，然后減壓除去有機溶劑。向所得到的殘余物添加粗2-氨基-苯曱脒鹽酸鹽(75mg,0.43mmol)和EtOH(2.0mL)。將微波施加于反應(yīng)混合物，在150。C保持20分鐘。減壓除去溶劑，將殘余物溶解在乙腈水:TFA(75:25:0.1)(2.0mL)中，然后利用RP-HPLCAG2(&=13.Omin)來純化。對合并的純化餾分進行凍干，得到標(biāo)題化合物(19mg,21%)，為TFA鹽。畫R(300固z,DMSO-de/TFA-d)S1.51-1.96(m，6H),2.14-2.37(m，2H),2.93-3.15(m,1H),3.83(s,3H)，6.77-6.87(m,2H)，6.95(dd,風(fēng)l,2.3Hz,1H)，7.11-7,25(m,3H),7.35-7.52(m，5H)，7.84(d，/=8.3Hz,1H);m/z(APCI+)M+l(398);&=2.45min。方案10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>實施例443-曱基-5-(三甲基曱硅烷基)噻吩-2-腈(方案IO，A)向-78。C攪拌的LDA(2.17g，20.30mmol)(新制備)的THF(20mL)溶液緩慢添加3-曱基噻吩-2-腈(2.50g,20.30mmol)的THF(10mL)溶液，然后將反應(yīng)混合物在-78。C攪拌5分鐘。向此陰離子緩慢添加三曱基氯硅烷(2.84mL,22.33mmo1)，將反應(yīng)混合物在-78。C攪拌30分鐘。將水浴移開，溫?zé)嶂潦覝?，再攪?小時。在環(huán)境溫度減壓除去THF,得到亮黃色油狀物。粗化合物利用快速色譜(中性活化氧化鋁，10:90乙醚:己烷)來純化，得到標(biāo)題化合物(2.52g，64%)，為揮發(fā)性無色清澈油狀物。！HNMR(300MHz，DMSO-d6):S0.34(s，9H);2.43(s，3H);6.95(s，1H)。HPLC(平臺3):2.93分鐘。w/z(APCI)237M+4L實施例455-(3-溴苯基)-2-(三甲基曱硅烷基)-4，5-二氫噻吩并2，3-c吡啶-7-胺(方案10，B)在第一反應(yīng)容器中，向-10。C攪拌的3-溴苯曱醛(0.12mL,1.02mmol)的THF(2mL)溶液添加二(三曱基曱硅烷基)氨基鋰(1.02mL,1.02mmo1),將反應(yīng)混合物在0°C攪拌2小時。在第二反應(yīng)容器中，向-78。C攪拌的LDA(O.llg,1.02mmol)(新制備)的THF(2mL)溶液緩慢添加DMPU(0.19mL，1.53mmol)和實施例44(0.20g，1.02mmol)的THF(lmL)溶液，將陰離子在-78。C攪拌30分鐘。經(jīng)由導(dǎo)管向此陰離子快速添加所制備的硅基亞胺，將混合物在-78。C攪拌30分鐘。將混合物溫?zé)嶂?。C,再攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用INHC1淬滅，用CH2Cl2(3x20mL)萃取，然后用Na2S04干燥。減壓除去溶劑，得到粗標(biāo)題化合物(0.39g，定量)，為琥珀色油狀物。NMR(300MHz,DMSO-d6):50.37(s，9H);1.97(m,2H);4.96(m，1H);7.12(s，1H),7.45(m,4H);10.26(brs1H);10.75(brs,1H)。HPLC(平臺3):2.34分鐘。m/z(APCI)279M,281M+2。實施例465-(3-溴苯基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c吡咬-7-胺三氟乙酸鹽(方案10，C)向粗實施例45(0.39g，1.02mmol)的THF(20mL)溶液添加氟化四丁基銨(1.50mL,1.53mmo1),將混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時。減壓除去THF，得到琥珀色漿液。向其添加EtOAc(50mL),然后用飽和Na2HC03(2x25mL)和鹽水(lx25mL)洗滌。用Na2S04干燥后，減壓除去EtOAc，得到黃色蠟狀固體。向其添加乙腈:水:TFA(75:25:0.1，3mL),然后除去所得到的沉淀物。濾液利用RP-HPLC(保留時間為20.00分鐘)來純化。對合并的純化餾分進行凍干，得到標(biāo)題化合物(0.07g,40%),為白色TFA鹽。NMR(300MHz，DMSO-d6):S3.28(brM,2H);5.09(dd，>/=8.4Hz，1H);7.22(d,>/=4.8Hz,1H);7.39(m，2H);7.57(m，1H);7.65(s，1H);8.17(d，《/=4.8Hz，1H);8.59(brs,1H);9.50(brs，1H)。HPLC(平臺8):1.58分鐘。w/z(APCI)307M,309M+2。Agilent制備性反相HPLC條件化合物在PhenomenexLunaC18反相色譜柱(250x21mm,粒度為10微米)上來純化。將粗化合物溶解在乙腈:水:TFA(75:25:0.1)中。洗脫梯度為在0%乙腈保持10分鐘，從0%乙腈歷時12分鐘變?yōu)?0%乙腈，在50%乙腈保持3分鐘，從50%乙腈歷時7分鐘變?yōu)?00%乙腈，流速為40ml/min，檢測波長為220nm,得到純化的標(biāo)題化合物。實施例475-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶-7-胺三氟乙酸鹽(方案10，D)向?qū)嵤├?6(0.007g,0.017mmol)的1，2-二曱氧基乙烷水乙醇(7J:"(lmL)溶液添加磷酸三鉀(0.00Qg,0.(Mmmo1)、3_曱氧基-苯基硼酸(0.005g，0.033醒ol)和二(三苯基膦)二氯化釔(II)(0.002g,0.002mmol)。將這些物質(zhì)密封在微波反應(yīng)容器中，然后用微波加熱至100。C,保持10分鐘。減壓除去溶劑，得到黑色油狀物。向其添加乙腈:水:TFA(75:25:0.1,3mL)，然后除去所得到的沉淀物。濾液利用RP-HPLC(保留時間為15.52分鐘)來純化。對合并的純化餾分進行凍干，得到標(biāo)題化合物(0.004g,57%)，為白色TFA鹽。！H麗R(300MHz,DMSO-d6):S3.36(brM,2H);3,83(s，3H);5.16(dd，7=6.6Hz,1H);6.96(d,/=7.8Hz，1H);7.22(m,3H);7.40(m,2H);7.47(t,/=7.8Hz，1H);7.67(d，《/=7.8Hz,1H);7.73(s,1H);8.54(d，聲4.8Hz,1H);8.44(brs，1H);9.45(brs，1H)。HPLC(平臺3):2.06分鐘。w/z(APCI)335M+l。Agilent制備性反相HPLC條件化合物在PhenomenexLunaCI8反相色譜柱(250x21mm,粒度為10微米)上來純化。將粗化合物溶解在乙腈:水:TFA(75:25:0.1)中。洗脫梯度為從0%乙腈歷時12分鐘變?yōu)?0%乙腈，在50%乙腈保持3分鐘，從50%乙腈歷時7分鐘變?yōu)?00%乙腈，流速為40ml/min,檢測波長為220nm，得到純化的標(biāo)題化合物。其它化合物顯示在表1中。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table>權(quán)利要求1.式I化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體其中G為O、NR7或CR8R9；R1為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2、3、4或5個R14取代；R2為Q或-L-Q；或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基，所述3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基各自被Cy2取代，并且任選被1、2、3、4或5個A4取代；R3、R4、R5和R6獨立為H、CN、NO2、ORa、SRa、OC(O)Ra、OC(O)ORb、OC(O)NRcRd、C(O)Ra、C(O)ORb、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Ra、NRcC(O)ORb、NRcS(O)2Rb、S(O)Ra、S(O)NRcRd、S(O)2Ra、S(O)2NRcRd、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個R14取代；R7為H、C(O)Ra、C(O)ORb、C(O)NRcRd、S(O)Ra、S(O)2Ra、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選取代有1、2、3、4或5個R14；R8和R9獨立為H、CN、NO2、ORa、SRa、OC(O)Ra、OC(O)ORb、C(O)ORb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Ra、NRcC(O)ORb、NRcS(O)2Rb、S(O)Ra、S(O)NRcRd、S(O)2Ra、S(O)2NRcRd、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個R14取代；或R8和R9與它們所連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基，所述3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基各自任選被1、2或3個R14取代；R12和R13各自獨立為H、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、NRc’S(O)2Rb’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；R14為鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、NRc’S(O)2Rb’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自任選被1、2、3、4或5個Cy1或A1取代；L為C2-10亞烯基、C2-10亞炔基、(CR12R13)q、(CR12R13)q1O(CR12R13)q2、(CR12R13)q1S(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO(CR12R13)q2、(CR12R13)q1CO(CR12R13)q2、(CR12R13)q1NRe(CR12R13)q2或(CR12R13)q1CONRe(CR12R13)q2；Cy1為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，所述基團各自任選取代有1、2、3、4或5個A2；Cy2為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，所述基團各自任選取代有1、2、3、4或5個A3；A1為鹵素、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、S(O)2NRcRd、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2、3、4或5個以下基團取代鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd；A2、A3和A4各自獨立為鹵素、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、S(O)2NRcRd、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選被1、2、3、4或5個以下基團取代鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd；Ra和Ra’各自獨立為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；Rb和Rb’各自獨立為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；Rc和Rd各自獨立為H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；或Rc和Rd與它們所連接的N原子一起形成4、5、6或7元雜環(huán)烷基；Rc’和Rd’各自獨立為H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；或Rc’和Rd’與它們所連接的N原子一起形成4、5、6或7元雜環(huán)烷基；Re為H、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或CO-(C1-4烷基)；q為1、2、3、4、5或6；q1為0、1、2或3；并且q2為0、1、2或3；條件為a)當(dāng)G為NH或CH2，R2為-L-Q，L為-CH2、-CH＝CH-或-C≡C-，并且R1為H或甲基時，Q不是未取代的苯基；并且b)當(dāng)G為NR7或CR8R9，R7為H、任選被鹵素取代的甲基或任選被鹵素取代的苯基，R8和R9各自獨立為H或甲基，R2為Q，并且R1為H或甲基時，Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自被至少一個Cy3取代，并且任選被1、2或3個A4取代。2.權(quán)利要求1的化合物，其中W為H、Cw烷基、d-6鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述cl6烷基、C^鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被l、2、3、4或5個R"取代。3.權(quán)利要求1的化合物，其中W為H、Cw烷基、d-6鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中所述Cw烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代卣素、CN、OH、d—6烷氧基、d—6鹵代烷氧基、Q-6鹵代烷基、CL6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。4.權(quán)利要求l的化合物，其中W為d-6鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中所述芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代卣素、CN、OH、C,.6烷氧基、CL6鹵代烷氧基、d-6鹵代烷基、Q-6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為Q或-L-Q;并且Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自任選被l、2或3個A1取代。6.權(quán)利要求1的化合物，其中尺2為Q或-L-Q;并且Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自被至少一個Cy1取代，并且任選被l、2或3個八1取代。7.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為Q或-L-Q;并且Q為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自被至少一個Cy'取代，并且任選被1、2或3個A1取代。8.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為Q或-L-Q;并且Q為芳基，所述芳基被至少一個Cy'取代，并且任選被l、2或3個A1取代。9.權(quán)利要求1的化合物，其中尺2為Q或-L-Q;并且Q為苯基，所述苯基被至少一個Cy'取代，并且任選被l、2或3個A1取代。10.權(quán)利要求1的化合物，其中112為Q或-L-Q;并且Q為苯基，所述苯基被Cyi取代。11.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為Q或-L-Q;Q為苯基，所述苯基被Cyi取代；并且Cyi為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選取代有1、2、3、4或5個A2。12.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為Q或-L-Q;Q為苯基，所述苯基被Cy'取代；并且Cy'為芳基，所述芳基任選取代有1、2或3個獨立選自以下的取代基鹵素、CN、OH、d-6烷氧基、Cu6鹵代烷氧基、d—6卣代烷基、Cw烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。13.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為Q或-L-Q;Q為苯基，所述苯基被Cy1取代，其中所述Cy1取代在所述苯基的間位；并且Cy'為芳基，所述芳基任選取代有l(wèi)、2或3個獨立選自以下的取代基鹵素、CN、OH、Cw烷氧基、Ci6卣代烷氧基、CL6由代烷基、d-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。14.權(quán)利要求1的化合物，其中112為Q。15.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為-L-Q;并且L為C2-10亞烯基、C2-10亞炔基或(CR12R13)q。16.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為-L-Q;并且L為(CR'2R'3)q。17.權(quán)利要求1的化合物，其中f為-L-Q;L為(CR"R力q;并且q為2。18.權(quán)利要求1的化合物，其中R/和W與它們所連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基，所述3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基各自被CyZ取代，并且任選被1、2或3個A"取代；并且CyZ為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選取代有1、2、3、4或5個A3。19.權(quán)利要求1的化合物，其中W和W與它們所連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基，所述3-14元環(huán)烷基被CyZ取代，并且任選被l、2或3個獨立選自以下的取代基取代卣素、CN、OH、CL6烷氧基、C,-6鹵代烷氧基、Cw鹵代烷基、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；CyS為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選取代有1、2或3個A3;并且V為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選取代有1、2或3個獨立選自以下的取代基鹵素、CN、OH、d-6烷氧基、d-6鹵代烷氧基、d-6卣代烷基、C^烷基、(]2.6烯基、。2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。20.權(quán)利要求1的化合物，其中R'和112與它們所連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基，所述3-14元環(huán)烷基被CyZ取代，并且任選被l、2或3個獨立選自以下的取代基取代卣素、CN、OH、Cw烷氧基、C,—6鹵代烷氧基、CL6鹵代烷基、CL6烷基、C2，6烯基、C2，6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；Cy2為苯基，所述苯基取代有1或2個A3;并且V為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選取代有1、2或3個獨立選自以下的取代基鹵素、CN、OH、C,-6烷氧基、d-6鹵代烷氧基、Q-6囟代烷基、CL6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。21.權(quán)利要求1的化合物，其中113、114、115和116獨立為H、CN、C(0)Ra、C(0)ORb、C(0)NRcRd、Cwo烷基、(^.10鹵代烷基、(32-10烯基、(32-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、Cwo卣代烷基、Cwo烯基、C2-H)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個R"取代。22.權(quán)利要求1的化合物，其中113、114、115和116獨立為H、CN、C(0)Ra、C(0)ORb、C(0)NRcRd、d.H)烷基、C副鹵代烷基、(^2-10烯基、(^2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、Cwo鹵代烷基、C2.K)烯基、Cwo炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、Cw烷基、d-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NRe'Rd'、服c'C(0)Rd'、NRC'C(0)ORa'和NRc，S(0)2Rb'。23.權(quán)利要求l的化合物，其中R3、R4、RS和RS獨立為H。24.權(quán)利要求1的化合物，其中114為CN、C(0)Ra、C(0)ORb、C(0)NReRd、Cw。烷基、C,.K)卣代烷基、C2.u)烯基、C2.u)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、d-u)由代烷基、C2.K)烯基、Cwo炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被l、2或3個獨立選自以下的取代基取代卣素、d4烷基、d—4卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NRe'Rd'、NReC(0)Rd'、NRe'C(0)ORa'和NRe'S(0)2Rb'。25.權(quán)利要求1的化合物，其中G為O。26.權(quán)利要求1的化合物，其中G為NR7或CR8R9;并且R7、118和119各自獨立為H、Cwo烷基、Cwo鹵代烷基、C2.，o烯基、C2.10炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。27.權(quán)利要求1的化合物，其中Ri為d—6卣代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中所述芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基任選被l、2或3個獨立選自以下的取代基取代卣素、CN、OH、d-6烷氧基、Cw卣代烷氧基、Cw鹵代烷基、Cw烷基、C2-6烯基、<:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；R2為Q;并且Q為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、2或3個Ai取代。28.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物具有式II:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中W為H、CL6烷基、d.e卣代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中所述Q-6烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基任選被l、2或3個獨立選自以下的取代基取代卣素、CN、OH、Q.6烷氧基、d.6鹵代烷氧基、CL6囟代烷基、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；L為CM亞烷基；n為0或1;并且CyS為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選取代有1、2或3個獨立選自以下的取代基卣素、CN、OH、Cw烷氧基、d-6卣代烷氧基、Cb6卣代烷基、Cw烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、芳基垸基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。29.權(quán)利要求28的化合物，其中L為CH2CH2;并且CyS為芳基，所述芳基任選取代有1、2或3個獨立選自以下的取代基鹵素、CN、OH、C^烷氧基、C卜6鹵代烷氧基、C,-6囟代烷基、d-6烷基、C2—6烯基、<:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。30.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有式IIIa或式nib:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中r為0、1、2或3;并且Cy"為芳基，所述芳基任選取代有l(wèi)、2或3個獨立選自以下的取代基:卣素、CN、OH、d-6烷氧基、Cw卣代烷氧基、Cw鹵代烷基、C!-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。31.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物具有式IVa或式IVb:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中r為0、1、2或3;并且CyA為芳基，所述芳基任選取代有1、2或3個獨立選自以下的取代基:卣素、CN、OH、Cw烷氧基、C!-6卣代烷氧基、Cw鹵代烷基、C,-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)坑基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。32.式V化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體R"為H、d—6烷基、d—6卣代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被l、2、3、4或5個R"取代；R22為Q或-L-Q;R23、R24、R25和p26獨立為H、Si(Cwo烷基)3、CN、N02、ORa、SRa、OC(0)Ra、OC(0)ORb、OC(0)NRcRd、C(。)Ra、C(0)ORb、C(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Ra、NRcC(0)ORb、NRcS(0)2Rb、S(0)Ra、S(。)NRcRd、S(0)2Ra、S(0)2NRcRd、Cwo烷基、Cwo鹵代烷基、Cwo烯基、(32-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d.，o烷基、d.H)鹵代烷基、Cwo烯基、C2-H)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被l、2或3個R"取代；R"和R"各自獨立為H、卣素、d-4烷基、d—4卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、N02、ORa，、SRa'、C(0)Rb'、C(0)NRc'Rd'、C(0)ORa'、OC(0)Rb'、OC(0)NRc'Rd'、NRc'Rd'、NRc'C(0)Rd'、NRc'C(0)ORa，、NRc'S(0)2Rb'、S(0)Rb'、S(0)NRC'Rd'、S(0)2Rb^S(0)2NRe'Rd';1129為卣素、d-4烷基、CM卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、N02、ORa'、SRa'、C(O)Rb'、C(0)NRc'Rd'、C(0)ORa'、OC(0)Rb'、OC(0)NRc'Rd'、NRc'Rd'、NRc，C(0)Rd'、NRc'C(0)ORa'、NRc'S(0)2Rb'、S(0)Rb'、S(O)NRC'Rd'、S(0)2Rb'或S(0)2NRc'Rd';Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自任選被l、2、3、4或5個Cy1或A1取代；L為Cw。亞烯基、C2.。亞炔基、(CR27R28)q、(CR27R28)qlO(CR27R28)q2、(CR27RS(CR27R28)q2、(CR27RS02(CR27R28)q2、(CR27RSO(CR"R28)q2、(CR27R28)qlCO(CR27R28)q2、(CR27R28)qlNRe(CR27R28)q2或(CR27R28)qlCONRe(CR27R28)q2;〔乂1為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，所述基團各自任選取代有1、2、3、4或5個A2;A'為卣素、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)ORa、OC(0)Rb、OC(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rd、NRcC(0)ORa、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、S(0)Rb、S(0)NReRd、S(0)2Rb、S(0)2NRcRd、C,-4烷氧基、Cm鹵代烷氧基、氨基、CM烷基氨基、<:2.8二烷基氨基、(^.6烷基、c:6烯基、C2，6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Q，6烷基、(:2.6烯基、C2，6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、2、3、4或5個以下基團取代卣素、CL6烷基、C2—6烯基、(32.6炔基、d-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)ORa、OC(0)Rb、OC(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rd、NRcC(。)ORa、NRcS(。)Rb、NRcS(。)2Rb、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb或S(0)2NRcRd;A2為卣素、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)ORa、OC(O)Rb、OC(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rd、NRcC(0)ORa、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb、S(0)2NRcRd、(^.4烷氧基、卣代烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、<:2.8二烷基氨基、CM烷基、<:2.6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述c^6烷基、(:2.6烯基、(:2.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基各自任選被l、2、3、4或5個以下基團取代卣素、C,-6烷基、C2—6烯基、C2一6炔基、CM卣代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)ORa、OC(0)Rb、OC(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rd、NRcC(0)ORa、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb或S(0)2NRcRd;Ra和Ra'各自獨立為H、Cw烷基、C!-6鹵代烷基、。2-6烯基、<:2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C^6烷基、d-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、C!-6烷基、Cw卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；Rb和Rb'各自獨立為H、d-6烷基、d-6鹵代烷基、Cw烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C!-6烷基、d-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、鹵素、d-6烷基、d-6鹵代烷基、Cw鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；RC和Rd各自獨立為H、Cwo烷基、C,-6由代烷基、C:6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、Cw鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、CL6烷基、C,—6卣代烷基、C^卣代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；或Re和Rd與它們所連接的N原子一起形成4、5、6或7元雜環(huán)烷基；RC'和Rd'各自獨立為H、Cwo烷基、d-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、d-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選取代有OH、氨基、卣素、C,-6烷基、Q-6卣代烷基、CL6囟代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；或Re'和Rd'與它們所連接的N原子一起形成4、5、6或7元雜環(huán)烷基；Re為H、CM烷基、CM鹵代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或CO-(d.4烷基)；q為1、2、3、4、5或6;ql為0、1、2或3;并且q2為0、1、2或3;條件為當(dāng)R21、R"和R"各自為H并且R"為Q時，Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自被至少一個Cy'取代，并且任選被1、2或3個A'取代；并且當(dāng)R21、R"和R"各自為H、R"為-L-Q并且L為-C三C-時，Q不是未取代的苯基。33.權(quán)利要求32的化合物，其中R"為H、C^烷基、d-6卣代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述CL6烷基、d，6囟代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被l、2、3、4或5個R"取代。34.權(quán)利要求32的化合物，其中R"為H、d.e烷基、cl6囟代烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述d-6烷基、Cw卣代烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自4壬選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代面素、CN、OH、C,.6烷氧基、CL6鹵代烷氧基、CL6鹵代烷基、d.e烷基、C2，6烯基、(32.6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。35.權(quán)利要求32的化合物，其中R21為CL6烷基或Cw卣代烷基，所述d.6烷基或Cl6鹵代烷基各自任選被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代卣素、CN、OH、Cw烷氧基、d-6鹵代烷氧基、C^鹵代烷基、Q-6烷基、C2，6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。36.權(quán)利要求32的化合物，其中R21為d，6烷基或d.6卣代烷基。37.權(quán)利要求32的化合物，其中R21為d.6卣代烷基。38.權(quán)利要求32的化合物，其中R"為三氟曱基。39.權(quán)利要求32的化合物，其中R21為H。40.權(quán)利要求32的化合物，其中1122為Q或-L-Q;并且Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自任選被l、2或3個Ai取代。41.權(quán)利要求32的化合物，其中R"為Q或-L-Q;并且Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自被至少一個Cy1取代，并且任選被l、2或3個A'取代。42.權(quán)利要求32的化合物，其中R22為Q或-L-Q;并且Q為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自被至少一個0乂1取代，并且任選被l、2或3個A取代。43.權(quán)利要求32的化合物，其中R22為Q或-L-Q;并且Q為芳基，所述芳基被至少一個Cy'取代，并且任選被l、2或3個A1取代。44.權(quán)利要求32的化合物，其中尺22為Q或-L-Q;并且Q為苯基，所述苯基被至少一個Cyi取代，并且任選被l、2或3個A1取代。45.權(quán)利要求32的化合物，其中R"為Q或-L-Q;并且Q為苯基，所述苯基被0乂1取代。46.權(quán)利要求32的化合物，其中R22為Q或-L-Q;Q為苯基，所述苯基被€乂1取代；并且0乂1為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選取代有1、2、3、4或5個A2。47.權(quán)利要求32的化合物，其中R22為Q或-L-Q;Q為苯基，所述笨基被Cyi取代；并且Cy'為芳基，所述芳基任選取代有1、2或3個獨立選自以下的取代基鹵素、CN、OH、d-6烷氧基、d-6鹵代烷氧基、CL6鹵代烷基、Cw烷基、C2-6烯基、C2，6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。48.權(quán)利要求32的化合物，其中R22為Q或-L-Q;Q為苯基，所述苯基被Cy1取代，其中所述Cy1取代在所述苯基的間位；并且Cy1為芳基，所述芳基任選取代有1、2或3個獨立選自以下的取代基卣素、CN、OH、d—6烷氧基、d-6鹵代烷氧基、CL6鹵代烷基、d-6烷基、Cw烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。49.權(quán)利要求32的化合物，其中R"為Q。50.權(quán)利要求32的化合物，其中R"為-L-Q;并且L為Cwo亞烯基或(CR27R28)q。51.權(quán)利要求32的化合物，其中R"為-L-Q;并且L為(CR"R28)q。52.權(quán)利要求32的化合物，其中R23、R24、1125和1126獨立為11、CN、C(O)R3、C(0)ORb、C(0)NRcRd、Cw。烷基、d.!。卣代烷基、02.10烯基、C2.10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C"K)烷基、C,.u)囟代烷基、C2.H)烯基、C2.U)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個R"取代。53.權(quán)利要求32的化合物，其中R23、R24、R"和1126獨立為H、Si(C_10烷基)3、CN、C(0)Ra、C(0)ORb、C(0)NRcRd、Q.K)烷基、Cwo鹵代烷基、C2.H)烯基、C2-H)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Q.u)烷基、d.H)卣代烷基、C2.H)烯基、C2.H)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被l、2或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、CM烷基、d—4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NRc'Rd'、NRc'C(0)Rd'、NRc'C(0)ORa>NRc'S(0)2Rb'。54.權(quán)利要求32的化合物，其中R23、R24、R"和R"獨立為H、Si(Cwo烷基)3、CN、Cwo烷基、Cwo鹵代烷基、Cwo烯基、Cwo炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述Cwo烷基、Cwo鹵代烷基、C2-H)烯基、C2-H)炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被l、2或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、OH、d-4烷氧基、d-4烷基、d-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。55.權(quán)利要求32的化合物，其中1123和1124獨立為H、Cwo烷基、Cwo卣代烷基、C2-H)烯基、Cwo炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。56.權(quán)利要求32的化合物，其中R^和R^獨立為H或Cwo烷基。57.權(quán)利要求32的化合物，其中1125和1126獨立為H、Si(Cw。烷基)3、CN、C(0)Ra、C(0)ORb、C(0)NReRd、Cw。烷基、Cw。鹵代烷基、(32.10烯基、Cwo炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。58.權(quán)利要求32的化合物，其中所述化合物具有式VI:59.權(quán)利要求58的化合物，其中R"為H、Q-6烷基或d-6鹵代烷基，所述基團各自任選被l、2或3個獨立選自以下的取代基取代鹵素、CN、OH、C,-6烷氧基、d.6鹵代烷氧基、鹵代烷基、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。60.權(quán)利要求58的化合物，其中R21為Cw烷基或d.6卣代烷基。61.權(quán)利要求58的化合物，其中R"為CL6卣代烷基。62.權(quán)利要求58的化合物，其中Q為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述基團各自被至少一個Cyi取代，并且任選被l、2或3個A'取代。63.權(quán)利要求58的化合物，其中Q為芳基，所述芳基被至少一個Cy1取代，并且任選被l、2或3個Ai取代。64.權(quán)利要求58的化合物，其中Q為苯基，所述苯基被至少一個Cy1取代，并且任選被l、2或3個A'取代。65.權(quán)利要求58的化合物，其中Q為苯基，所述苯基在間位被至少一個。71取代，并且任選被l、2或3個A'取代。66.權(quán)利要求62的化合物，其中R"為H、d-6烷基或C,-6鹵代烷基，所述基團各自任選被l、2或3個獨立選自以下的取代基取代囟素、CN、OH、d，6烷氧基、CM鹵代烷氧基、d—6鹵代烷基、Cw烷基、C2-6烯基、C2，6炔基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基。67.權(quán)利要求62的化合物，其中R"為H、Cw烷基或CL6鹵代烷基。68.權(quán)利要求62的化合物，其中R21為H。69.權(quán)利要求58的化合物，其中R"和R"獨立為H或Cwo烷基。70.—種化合物或其可藥用鹽、可替換的鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體，所述化合物選自3-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3，4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸鹽；3一(3-溴苯基)-3,4-二氫異喹啉-1-胺三氟乙酸鹽；3-聯(lián)苯-3-基-3，4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸鹽；3-苯基-3-(三氟曱基)-3,4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸鹽；3-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-(三氟曱基)-3,4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸鹽；3-(3-溴苯基)-3-(三氟曱基)-3，4-二氫異喹啉小胺三氟乙酸鹽；3-(3-氯苯基)-3-苯基-3,4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸鹽；3-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-苯基-3,4-二氫異喹啉-1-胺三氟乙酸鹽；3-(3-溴苯基)-3-苯基-3,4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸鹽；3-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-3,4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸鹽；3-(3-溴苯基)-3-曱基-3，4-二氫異喹啉-l-胺；3-(3-溴苯基)-l-(乙基硫基)-3-曱基-3,4-二氫異喹啉；3-聯(lián)苯-3-基-3-曱基-3,4-二氫異喹啉-1-胺三氟乙酸鹽；3-[2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]-3-曱基-3,4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸鹽；3-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-曱基-3，4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸鹽；3-[2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]-3-苯基-3，4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸鹽；AM[l-氨基-3-苯基-3-(三氟曱基)-3，4-二氫異喹啉-6-基]甲基〉曱磺酰胺三氟乙酸鹽；A4[l-氨基-3-苯基-3-(三氟曱基)-3，4-二氫異喹啉-6-基]曱基)乙酰胺三氟乙酸鹽；6-(氨基曱基)-3-苯基-3-(三氟曱基)-3，4-二氫異喹啉-l-胺二(三氟乙酸鹽)；3-苯基-6-(1//-四唑-5-基)-3-(三氟曱基)-3,4-二氫異喹啉-l-胺三氟乙酸鹽；1-氨基-3-苯基-3-(三氟曱基)-3，4-二氫異喹淋-6-羧酸三氟乙酸鹽；l-氨基-3-苯基-3-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-6-腈鹽酸鹽；l-氨基-3-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-(三氟曱基)-3,4-二氫異喹啉-6-曱酰胺三氟乙酸鹽；l-氨基-3-(3-溴苯基)-3-(三氟曱基)-3,4-二氫異喹啉-6-曱酰胺三氟乙酸鹽'1-氨基-3-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-(三氟曱基)-3，4-二氫異喹啉-6-羧酸三氟乙酸鹽；1-氨基-3-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-(三氟曱基)-3,4-二氫異喹啉-6-腈三氟乙酸鹽；1-氨基-3-(3-溴苯基)-3-(三氟曱基)-3，4-二氫異喹啉-6-腈；2-[2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]-2-曱基-l,2-二氫喹唑啉-4-胺三氟乙酸鹽'2-[2-(3-溴苯基)乙基]-2-曱基-l,2-二氫喹唑啉-4-胺三氟乙酸鹽；2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-2-甲基-1，2-二氫喹唑啉-4-胺三氟乙酸鹽；2-(3-溴苯基)-2-曱基-1,2-二氫喹唑啉-4-胺三氟乙酸鹽；4-氨基-2-[2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]-2-曱基-1,2-二氫喹唑啉-7-羧酸三氟乙酸鹽；4-氨基-2-[2-(3-溴苯基)乙基]-2-曱基-l,2-二氫喹唑啉-7-羧酸三氟乙酸鹽.JUL,2-[2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]-1，2-二曱基-1,2-二氫喹唑啉-4-胺三氟乙酸鹽；2—[2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]-2-曱基-2/f-l,3-苯并噁嗪-4-胺三氟乙酸鹽；2-[2-(3-溴苯基)乙基]-2-曱基-2//-1,3-苯并噁嗪-4-胺三氟乙酸鹽；2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-2-曱基-2//-1,3-苯并噁嗪-4-胺三氟乙酸鹽；2-(3-溴苯基)-2-曱基-2//-1,3-苯并噁嗪-4-胺；2-(3-溴苯基)-叢曱氧基-2-曱基-2//-1,3-苯并噁嗪-4-胺三氟乙酸鹽；2-(3-溴苯基)-4-氯-2-曱基-2//-1,3-苯并噁嗪；2-(3-溴苯基)-2-曱基-2，3-二氫-4//-1,3-苯并噁嗪-4-酮；3-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-17/-螺[環(huán)己-2-烯-1，2，-喹唑啉]-4，-胺三氟乙酸杜.貝，3-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-1，//-螺[環(huán)己烷-1,2，-喹唑啉]-4，-胺三氟乙酸鹽；3一曱基_5-(三曱基曱硅烷基)噻吩-2-腈；5-(3-溴苯基)-2-(三曱基曱硅烷基)-4,5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶-7-胺；5-(3-溴苯基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7-胺三氟乙酸鹽；5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-4,5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶-7-胺三氟乙酸鹽；5-苯基-5-(三氟曱基)-2-(三曱基曱硅烷基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7-胺三氟乙酸鹽；5-苯基-5-(三氟曱基)-4，5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7-胺；5-(3-溴苯基)-5-(三氟曱基)-2-(三曱基曱硅烷基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7-胺三氟乙酸鹽；5-(3-溴苯基)-5-(三氟曱基)-4,5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶-7-胺三氟乙酸鹽；和5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-5-(三氟曱基)-4，5-二氬噻吩并[2,3-c]吡啶-7-胺三氟乙酸鹽。71.—種藥物組合物，其包括作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1至70中任一項的化合物及可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。72.權(quán)利要求1至70中任一項的化合物或其可藥用鹽，其用作藥物。73.權(quán)利要求1至70中任一項的化合物作為用于治療或預(yù)防A(3相關(guān)病理的藥物的用途。74.權(quán)利要求1至70中任一項的化合物作為用于治療或預(yù)防A|3相關(guān)病理的藥物的用途，其中所述Ap相關(guān)病理為唐氏綜合征、P-淀粉樣血管病、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關(guān)的障礙、MCI("輕度認知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)變性、混合型血管起源的癡呆、變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森病相關(guān)的癡呆、進行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。75.權(quán)利要求1至70中任一項的化合物在制備用于治療或預(yù)防A卩相關(guān)病理的藥物中的用途。76.權(quán)利要求1至70中任一項的化合物在制備用于治療或預(yù)防A|3相關(guān)病理的藥物中的用途，其中所述A(3相關(guān)病理為唐氏綜合征、(3-淀粉樣血管病、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關(guān)的障礙、MCI("輕度認知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)變性、混合型血管起源的癡呆、變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森病相關(guān)的癡呆、進行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。77.抑制BACE活性的方法，其包括使所述BACE與權(quán)利要求1至70中任一項的化合物接觸。78.治療或預(yù)防哺乳動物的A(3相關(guān)病理的方法，其包括將治療有效量的權(quán)利要求1至70中任一項的化合物給予所述患者。79.權(quán)利要求78的方法，其中所述A卩相關(guān)病理為唐氏綜合征、|3-淀粉樣血管病、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關(guān)的障礙、MCI("輕度認知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)變性、混合型血管起源的癡呆、變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森病相關(guān)的癡呆、進行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。80.權(quán)利要求78的方法，其中所述哺乳動物為人類。81.治療或預(yù)防哺乳動物的Ap相關(guān)病理的方法，其包括將治療有效量的權(quán)利要求1至70中任一項的化合物和至少一種認知增強藥物、記憶增強藥物或膽44酯酶抑制劑給予所述患者。82.權(quán)利要求81的方法，其中所述A卩相關(guān)病理為唐氏綜合征、p-淀粉樣血管病、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關(guān)的障礙、MCI("輕度認知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)變性、混合型血管起源的癡呆、變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森病相關(guān)的癡呆、進行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。83.權(quán)利要求81的方法，其中所述哺乳動物為人類。全文摘要本發(fā)明涉及具有以下結(jié)構(gòu)式I的新穎化合物及其可藥用鹽、組合物和使用方法。這些新穎的化合物可用于治療或預(yù)防認知缺損、阿爾茨海默病、神經(jīng)變性和癡呆。文檔編號A61K31/517GK101360714SQ200680051119公開日2009年2月4日申請日期2006年11月13日優(yōu)先權(quán)日2005年11月15日發(fā)明者克里斯托弗·默里,杰弗里·艾伯特,米勒斯·S·康格里夫,菲爾·愛德華茲,薩希爾·帕特爾,賈尼·切薩里,馬克·希爾維斯特申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司;阿斯特克斯醫(yī)療公司