專利名稱：：循環(huán)衰竭治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有苯并吡喃衍生物或其生理學(xué)可接收的鹽(以下簡稱為"苯并吡喃衍生物")作為有效成分的循環(huán)衰竭治療劑。
背景技術(shù)：
：過去已知有將由下述通式<formula>seeoriginaldocumentpage3</formula>(式中，R1表示碳原子數(shù)110的垸基或碳原子數(shù)210的鏈烯基。R2、R3、W及RS的任意一個(gè)表示被羥基取代的烷氧基、或被羧基取代的烷氧基，其他表示氫原子。)表示的苯并吡喃衍生物作為有效成分的抗過敏劑(參照專利文獻(xiàn)l)。另外，還己知有將由下述通式<formula>seeoriginaldocumentpage3</formula>(式中，R'表示烷基或鏈烯基，W表示氫原子、烷基、具有羥基的烷基、鏈烯基、?；蛱腔?。)表示的苯并吡喃衍生物作為有效成分的心臟疾病治療劑(參照專利文獻(xiàn)2)。但是，這些專利文獻(xiàn)l、2中，并沒有表明所述苯并吡喃衍生物對于循環(huán)衰竭的治療有效，作為循環(huán)衰竭治療劑極為有用。進(jìn)而，還已知由以下結(jié)構(gòu)式<formula>seeoriginaldocumentpage4</formula>(比較化合物A)(比較化合物B)(比較化合物C)表示的苯并吡喃衍生物具有血小板凝集抑制作用，而且可以用作血栓病的治療或預(yù)防劑(例如參照非專利文獻(xiàn)1及專利文獻(xiàn)3)。但是，對于這些化合物的穩(wěn)定性、生物吸收性沒有具體記載，完全不清楚是否具有作為醫(yī)藥品所優(yōu)選的特性。另外，過去，對于血栓病、閉塞性動(dòng)脈硬化癥等循環(huán)衰竭，阿司匹林、西洛他唑(cilostazol)、貝前列素(beraprost)鈉、鹽酸噻氯匹啶(ticlopidine)等被用作抗血小板藥、抗凝固藥等(例如參照非專利文獻(xiàn)2)。但是，如果將阿司匹林、西洛他唑、貝前列素鈉、鹽酸噻氯匹啶用于末梢循環(huán)衰竭等的治療，則作為抗血栓作用的副作用而可見出血傾向，所以禁忌向出血患者、有出血可能性的患者、淤血性心力衰竭患者、重度血液異常的患者、重度肝功能障礙的患者、手術(shù)后不久的患者等使用。專利文獻(xiàn)l:特開2003-81827號(hào)專利文獻(xiàn)2:特開平9—315967號(hào)專利文獻(xiàn)3:美國專利第4845121號(hào)非專利文獻(xiàn)i:^亇一于/w才:/'^fV、:/于/w亇5:7卜y—(醫(yī)藥品化學(xué)雜志)31巻，14371445頁，1988年(DonaLd.T.Witiak，J.Med.Chem.,VoL.31，P.1437-1445,1988.)非專利文獻(xiàn)2:"今日(D治療薬"，南江堂，476478頁，2002年
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明想要解決的課題是提供一種安全性、穩(wěn)定性及生物吸收性出色的出血性的副作用極弱而且在循環(huán)衰竭的治療中有效的極為有用的循環(huán)衰竭治療劑。因此，本發(fā)明人等為了解決所述課題，在合成各種化合物并實(shí)施了其循環(huán)衰竭改善作用、安全性、穩(wěn)定性、生物吸收性以及出血性的評(píng)價(jià)之后，發(fā)現(xiàn)所述由通式(I)表示的苯并吡喃衍生物具有出色的循環(huán)衰竭改善作用，而且與現(xiàn)有藥相比，安全性、穩(wěn)定性及生物吸收性出色，而且具有出血性的副作用極弱的出色的特性，作為循環(huán)衰竭治療劑極為有用，以至完成本發(fā)明。即，本發(fā)明提供一種循環(huán)衰竭治療劑，其是將由通式(I)<formula>seeoriginaldocumentpage5</formula>(式中，R1表示碳原子數(shù)110的垸基或碳原子數(shù)210的鏈烯基。R2、R3、W及RS的任意一個(gè)表示羥基、垸氧基、鏈烯氧基、被羥基取代的烷氧基、或被羧基取代的烷氧基，其他表示氫原子。)表示的苯并吡喃衍生物或其生理學(xué)可接收的鹽作為有效成分的循環(huán)衰竭治療劑。另外，本發(fā)明還涉及一種用于治療循環(huán)衰竭的所述循環(huán)衰竭治療劑的使用。進(jìn)而，本發(fā)明還提供一種使用所述循環(huán)衰竭治療劑來治療循環(huán)衰竭的方法。如果利用本發(fā)明，通過將由所述通式(I)表示的苯并吡喃衍生物作為有效成分，可以提供一種安全性、穩(wěn)定性及生物吸收性高而且出血性的副作用極弱且對循環(huán)衰竭顯示出極出色的藥效的循環(huán)衰竭治療劑。另外，如果利用本發(fā)明，通過將所述循環(huán)衰竭治療劑用于循環(huán)衰竭的治療，可以安全且?guī)缀醪话l(fā)生出血性的副作用地有效地治療循環(huán)衰竭。進(jìn)而，如果利用治療本發(fā)明的循環(huán)衰竭的方法，通過使用所述循環(huán)衰竭治療劑，可以安全且?guī)缀醪话l(fā)生出血性的副作用地有效地治療循環(huán)衰竭。具體實(shí)施例方式在所述由通式(I)表示的苯并吡喃衍生物中，R1的碳原子數(shù)110的烷基可以為直鏈狀的垸基，也可以為分支的垸基。作為這樣的烷基，例如可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、正戊基、2—乙基一丙基、正己基、4一甲基戊基、正庚基、2—乙基己基、正辛基、正壬基、正癸基等。另外，R1的碳原子數(shù)210的鏈烯基可以為直鏈狀的鏈烯基，也可以為分支的鏈烯基。作為這樣的鏈烯基，例如可以舉出乙烯基、2—丙烯基、2—丁烯基、異戊烯基、辛烯基、香葉基等。另外，作為通式(I)的R2、R3、R"及RS的任意一個(gè)表示的垸氧基，可以舉出碳原子數(shù)110的烷氧基，作為這樣的烷氧基，可以舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、2—乙基丙氧基、己氧基、4一甲基戊氧基、庚氧基、辛氧基、2—乙基己氧基、壬氧基、癸氧基等。其中，優(yōu)選碳原子數(shù)28的烷氧基。另外，作為鏈烯氧基，可以舉出乙烯氧基、2—丙烯氧基、2—丁烯氧基、異戊烯氧基、辛烯氧基、香葉氧基等。作為R2、R3、W及RS的任意一個(gè)表示的被羥基取代的烷氧基，可以舉出被羥基取代的碳原子數(shù)110，優(yōu)選為碳原子數(shù)14的垸氧基，作為這樣的例子，例如可以舉出2—羥基乙氧基、3—羥基丙氧基、4一羥基丁氧基、2，3—二羥基丙氧基、3，4一二羥基丁氧基等。其中，特別優(yōu)選被1個(gè)或2個(gè)羥基取代的所述烷氧基。作為R2、R3、W及RS的任意一個(gè)表示的被羧基取代的烷氧基，可以舉出被羧基取代的碳原子數(shù)14的烷氧基，作為這樣的例子，例如可以舉出羧基甲氧基、2—羧基乙氧基、3—羧基丙氧基、4一羧基丁氧基等。其中，特別優(yōu)選被1個(gè)羧基取代的垸氧基。接著，所述由通式(I)表示的苯并吡喃衍生物的制造可以利用目的苯并吡喃衍生物，適當(dāng)選擇優(yōu)選的制造法進(jìn)行，例如可以利用在特幵2003一81827號(hào)中記載的以下的制造法進(jìn)行。艮卩，在由下述式表示的反應(yīng)路徑中，<formula>seeoriginaldocumentpage7</formula>首先，用芐基保護(hù)二羥苯乙酮(a)的羥基，得到化合物(b)。接著，進(jìn)行化合物(b)與碳酸二甲酯的縮合反應(yīng)，得到酮酯體(C)，然后，進(jìn)一步使其與過氧化苯甲酰反應(yīng)，得到化合物(d)。在此，利用氫解使作為羥基的保護(hù)基的芐基脫保護(hù)，通過用酸處理，成為苯甲酰氧基體(f)。進(jìn)而，用芐基保護(hù)該苯甲酰氧基體(f)的芳香環(huán)上的羥基，成為化合物(g)，然后向4位導(dǎo)入甲氧基甲基，得到化合物(h)。對化合物(h)脫苯甲?；?，烷基化3位的羥基，得到化合物(j)。羥基的烷基化可以利用與鹵代垸、硫酸酯或芳基磺酸酯等的反應(yīng)的慣用的烷基化反應(yīng)進(jìn)行。接著，脫保護(hù)芳香環(huán)上的羥基的保護(hù)基，得到化合物(k)。在得到由R2、R3、W及RS的任意一個(gè)為烷氧基、鏈烯氧基或者被羥基或羧基取代的垸氧基的通式(I)表示的苯并吡喃衍生物的情況下，只要利用烷基化劑、鏈烯基化劑(鹵代烷、鹵代鏈烯基、硫酸酯或芳基磺酸酯等)或者羥基或羧基被保護(hù)的烷基化劑(鹵代垸、硫酸酯或芳基磺酸酯等)，來烷基化化合物(k)或化合物(m)的芳香環(huán)上的羥基，進(jìn)行被保護(hù)的羥基或羧基的脫保護(hù)反應(yīng)即可。進(jìn)而，為了說明由通式(I)表示的苯并吡喃衍生物的制造方法，具體說明R2、R3、W及RS的任意一個(gè)為2—羥基乙氧基的苯并吡喃衍生物的制造方法。首先，在堿性物質(zhì)的存在下，在有機(jī)溶劑中，進(jìn)行使2—乙酸基溴化乙烷與化合物(k)反應(yīng)的烷氧基化反應(yīng)。作為在此使用的堿性物質(zhì)，例如可以舉出碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機(jī)鹽類，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等金屬醇化物類，氫氧化鈉、氫氧化鉀等金屬氫氧化物等堿性物質(zhì)。作為在此使用的有機(jī)溶劑，例如可以舉出苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑，二乙醚、四氫呋喃、1，2—二甲氧基乙烷等醚系溶劑，N，N—二甲替甲酰胺、N，N—二甲替乙酰胺、l一甲基一2—吡咯烷酮等酰胺系溶劑。所述反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選為0100℃，特別優(yōu)選為2050℃。另外，所述反應(yīng)中的反應(yīng)時(shí)間通常為15小時(shí)。接著，根據(jù)需要進(jìn)行作為保護(hù)基的乙?；拿摫Ｗo(hù)，而該反應(yīng)只要進(jìn)行在通常的堿性條件下的脫乙?；磻?yīng)即可。這樣地進(jìn)行，可以制造目的的被2—羥基乙氧基取代的苯并吡喃衍生物。作為在本發(fā)明中使用的由通式(I)表示的苯并吡喃衍生物的具體例，例如可以舉出以下化合物，但不限定于這些。<table>化合物編號(hào)</column></row><row><column>R1</column><column>R2</column><column>R3</column><column>R4</column><column>R5</column><column>1</column></row><row><column>甲基</column><column>羥基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>2</column></row><row><column>乙基</column><column>羥基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>3</column></row><row><column>丙基</column><column>羥基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>4</column></row><row><column>異丙基</column><column>羥基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>5</column></row><row><column>丁基</column><column>羥基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>6</column></row><row><column>仲丁基</column><column>羥基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>7</column></row><row><column>戊基</column><column>羥基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>8</column></row><row><column>1—乙基丙基</column><column>羥基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>9</column></row><row><column>己基</column><column>羥基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>10</column></row><row><column>2—甲基戊基</column><column>羥基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>11</column></row><row><column>庚基</column><column>羥基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>12</column></row><row><column>l一乙基戊基</column><column>羥基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>13</column></row><row><column>4一甲基戊基</column><column>羥基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>14</column></row><row><column>4一乙基丁基</column><column>羥基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>15</column></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column>4一羥基丁氧基</column></row><row><column>577</column><column>仲丁基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>4—羥基丁氧基</column></row><row><column>578</column><column>己基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>4一羥基丁氧基</column></row><row><column>579</column><column>l一乙基戊基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>4一羥基丁氧基</column></row><table>580辛基HHH4一羥基丁氧基5812_丁烯基HHH4一羥基丁氧基582異戊烯基HHH4一羥基丁氧基583乙基HHH2,3—二羥基丙氧基584丁基HHH2,3—二羥基丙氧基585己基HHH2，3—二羥基丙氧基586辛基HHH2，3—二羥基丙氧基587癸基HHH2,3—二羥基丙氧基588l一己烯基HHH2，3—二羥基丙氧基5893—甲基一2—丁烯基HHH2，3—二羥基丙氧基590甲基HHH3，4一二羥基丁氧基591乙基HHH3,4—二羥基丁氧基592己基HHH3,4—二羥基丁氧基593辛基HHH3,4—二羥基丁氧基5941一丙烯基HHH3,4—二羥基丁氧基595l一辛烯基HHH3，4一二羥基丁氧基化合物編號(hào)IVR2R3R4R5596香葉基HHH3,4—二羥基丁氧基597甲基HHH羧基甲氧基598乙基HHH羧基甲氧基599丙基HHH羧基甲氧基600異丙基HHH梭基甲氧基601丁基HHH羧基甲氧基602仲丁基HHH羧基甲氧基603戊基HHH羧基甲氧基604己基HHH羧基甲氧基6052—甲基一戊基HHH羧基甲氧基606庚基HHH羧基甲氧基607l一乙基戊基HHH羧基甲氧基6084一甲基戊基HHH羧基甲氧基6091—乙基己基HHH羧基甲氧基610辛基HHH羧基甲氧基611l一乙基己基HHH羧基甲氧基612癸基HHH羧基甲氧基613乙烯基HHH羧基甲氧基614l一丙烯基HHH羧基甲氧基6152—丁烯基HHH羧基甲氧基6161—畫己烯基I;IHH羧基甲氧基6171—辛烯基HHH羧基甲氧基618l一癸烯基HHH羧基甲氧基6193—甲基一2—丁烯基HHH羧基甲氧基620香葉基HHH羧基甲氧基621異戊烯基HHH羧基甲氧基622甲基HHH2—羧基乙氧基623乙基HHH2—羧基乙氧基624丁基HHH2—羧基乙氧基625己基HHH2—羧基乙氧基626辛基HHH2—羧基乙氧基627l一丙烯基HHH2—羧基乙氧基628l一辛烯基HHH2—羧基乙氧基629香葉基HHH2—羧基乙氧基630乙基HHH3—羧基丙氧基<table><row><column>化合物編號(hào)</column><column>R1</column><column>R2</column><column>R3</column><column>R4</column><column>R5</column></row><row><column>631</column><column>丁基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>3—羧基丙氧基</column></row><row><column>632</column><column>己基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>3—羧基丙氧基</column></row><row><column>633</column><column>辛基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>3—羧基丙氧基</column></row><row><column>634</column><column>2—丁烯基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>3—羧基丙氧基</column></row><row><column>635</column><column>異戊烯基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>3—羧基丙氧基</column></row><row><column>636</column><column>乙基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>4一羧基丁氧基</column></row><row><column>637</column><column>丁基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>4一羧基丁氧基</column></row><row><column>638</column><column>己基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>4一羧基丁氧基</column></row><row><column>639</column><column>辛基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>4一羧基丁氧基</column></row><row><column>640</column><column>l一辛烯基</column><column>H</column><column>H</column><column>H</column><column>4一羧基丁氧基</column></row><table>在本發(fā)明中所述的"生理學(xué)可接收的鹽"是指例如所述化合物的堿加成鹽，例如可以舉出鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、銨鹽等無毒性的鹽。由通式(I)表示的苯并吡喃衍生物的生理學(xué)可接收的鹽可以從所述由通式(I)表示的苯并吡喃衍生物，利用通常公知的方法制造。如后述的實(shí)施例所示，所述由通式(I)表示的苯并吡喃衍生物與在雖藥品化學(xué)雜志31巻，14371445頁，1988年(DonaLd.T.Witiak，J.Med.Chem,，VoL.31，R1437-1445,1988.)(非專利文獻(xiàn)1)或美國專利第4845121號(hào)(專利文獻(xiàn)3)中記載的所述比較化合物A、B及C相比，穩(wěn)定性及生物吸收性出色，在將該化合物用作醫(yī)藥品時(shí)，是具有特別優(yōu)選的特性的出色的有效成分。另外，如后述的實(shí)施例所示，所述由通式(I)表示的苯并吡喃衍生物為低毒性，具有出色的循環(huán)衰竭治療作用。在本發(fā)明中所述的"循環(huán)衰竭"包括閉塞性或功能性的動(dòng)脈疾病、靜脈疾病及復(fù)合動(dòng)靜脈疾病。例如，可以舉出急性動(dòng)脈閉塞癥、慢性動(dòng)脈閉塞癥、功能循環(huán)障礙、糖尿病等引起的繼發(fā)性循環(huán)障礙等。急性動(dòng)脈閉塞癥是指近位的動(dòng)脈硬化性斑塊(plaque)(為動(dòng)脈內(nèi)膜的脂質(zhì)堆積，為在內(nèi)皮表面形成的黃色的粥狀物，有可能減少或阻斷血流)的破裂或潛在的粉瘤(atheroma)動(dòng)脈硬化(以脂質(zhì)堆積在大動(dòng)脈及中動(dòng)脈的內(nèi)膜上不規(guī)則地分布為特征的動(dòng)脈硬化癥)引起的急性血栓癥以及從心臟或大動(dòng)脈或者其他大型脈管飛來的栓塞等引發(fā)的疾病，由于類似機(jī)制的在靜脈發(fā)病的靜脈血栓癥、深部靜脈血栓癥、肺栓塞癥等也被包括在急性的閉塞癥中。另外，從外傷、手術(shù)、經(jīng)皮經(jīng)管冠動(dòng)脈形成術(shù)(PTCA)以及冠動(dòng)脈搭橋(bypass)術(shù)(CAGB)等繼發(fā)的血栓、栓塞以及血管狹窄也被包括在急性的閉塞癥中。慢性動(dòng)脈閉塞癥是呈慢性的缺血，由于粉瘤性斑塊(脂肪在內(nèi)膜上堆積產(chǎn)生的僅限于動(dòng)脈內(nèi)膜面的黃色的區(qū)域或腫脹)逐漸增大而發(fā)病.進(jìn)展的疾病。閉塞性血栓脈管炎及Buerger病也被包括在慢性動(dòng)脈閉塞癥中。功能性循環(huán)障礙包括血管痙攣性的雷諾現(xiàn)象、雷諾病以及頂端青癍癥等。繼發(fā)性循環(huán)障礙包括在糖尿病、維持透析、膠原病、高血壓以及高脂血癥等中并發(fā)發(fā)病的循環(huán)障礙。所述由通式(I)表示的苯并吡喃衍生物具有對伴隨所述疾病的麻木感、冷感、間歇性跛行、安靜時(shí)疼痛、潰瘍、四肢潰瘍、皮膚潰瘍、壞疽等的緩和作用以及治療作用。而且，為了防止血栓*栓塞性等的缺血性障礙引起的腦梗塞的發(fā)病以及復(fù)發(fā)，也可以預(yù)防性給藥。在本發(fā)明中所述的循環(huán)衰竭改善作用是與在特開2003—81827號(hào)(專利文獻(xiàn)l)或特開平09—315967號(hào)(專利文獻(xiàn)2)中所述的抗過敏作用、心臟疾病治療作用完全不同的作用。即，在特開2003—81827號(hào)(專利文獻(xiàn)1)中所述的抗過敏作用是對在外因性或內(nèi)因性的抗原的作用下生物體的免疫機(jī)構(gòu)被過度地活化而產(chǎn)生的過敏性疾病的預(yù)防或治療作用，過敏性疾病是指例如即時(shí)型哮喘、延遲性哮喘、支氣管哮喘、小兒哮喘、鼻塞、特異反應(yīng)性皮炎、過敏性皮炎、蕁麻疹、濕疹、過敏性結(jié)膜炎、過敏性鼻炎、花粉癥、食物過敏、過敏性胃腸炎、過敏性結(jié)腸炎、藥物過敏、接觸性皮炎、自身免疫性疾病等，與在本發(fā)明中所述的循環(huán)衰竭完全不同。另外，在特開平09—315967號(hào)(專利文獻(xiàn)2)中所述的心臟疾病是指室上性期外收縮、陣發(fā)性室上性心跳過速、陣發(fā)性房顫、慢性房顫、房顫、心室性期外收縮、心室性心動(dòng)過速、室顫以及房室傳導(dǎo)阻滯等心律失常，在缺血性心疾病(心肌梗塞、心絞痛等)中伴隨的心律失常、急性心肌梗塞、慢性心肌梗塞、心力衰竭、心絞痛等，與在本發(fā)明中所述的循環(huán)衰竭完全不同。將所述由通式(I)表示的苯并吡喃衍生物作為有效成分的循環(huán)衰竭治療劑可以經(jīng)口或非經(jīng)口給藥(例如靜脈內(nèi)給藥、皮下給藥、經(jīng)皮給藥或直腸內(nèi)給藥等)，在給藥時(shí)，可以配制成適合各種給藥法的制劑形態(tài)。這種制劑可以對應(yīng)其用途配制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑、錠劑、舌下劑、栓劑、軟膏劑、注射劑、乳劑、懸浮劑、漿齊y、咀嚼劑等制劑。在配制這些時(shí)，例如可以使用在此種藥劑中通常使用的無毒性的賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、保存劑、抗氧劑、等張化劑、緩沖劑、涂敷劑、矯味劑、助溶劑、基質(zhì)、分散劑、穩(wěn)定化劑、著色劑等，利用慣用的方法制劑化。以下列舉這些無毒性添加劑的具體例。首先，作為賦形劑，例如可以舉出淀粉及其衍生物(糊精、羧甲基淀粉等)、纖維素及其衍生物(甲基纖維素、羥丙甲基纖維素等)、糖類(乳糖、白糖、葡萄糖等)、硅酸及硅酸鹽類(天然硅酸鋁、硅酸鎂)、碳酸鹽(碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸氫鈉等)、氫氧化鋁—美、合成水滑石(hydrotalcite)、聚氧乙烯衍生物、甘油一硬脂酸酯、脫水山梨糖醇一油酸酯等。作為粘合劑，例如可以舉出淀粉及其衍生物(a化淀粉、糊精等)、纖維素及其衍生物(乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素等)、阿拉伯橡膠、黃蓍膠、明膠、糖類(葡萄糖、白糖等)、乙醇、聚乙烯醇等。作為崩解劑，例如可以舉出淀粉及其衍生物(羧甲基淀粉、羥丙基淀粉等)、纖維素及其衍生物(羧甲基纖維素鈉、結(jié)晶纖維素、羥丙甲基纖維素等)、碳酸鹽(碳酸鈣、碳酸氫鈣等)、黃蓍、明膠、瓊脂等。作為潤滑劑，例如可以舉出硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、硅酸及其鹽類(輕質(zhì)硅酸酐、天然硅酸鋁等)、氧化鈦、磷酸氫鈣、干燥氫氧化鋁凝膠、聚乙烯二醇等。作為保存劑，例如可以舉出對羥基苯甲酸酯類、亞硫酸鹽類(亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉等)、磷酸鹽類(磷酸鈉、聚磷酸鈣、聚磷酸鈉、偏磷酸鈉等)、醇類(氯代丁醇、芐醇等)、殺藻銨、芐乙銨、苯酚、甲酚、氯甲酚、脫氫醋酸、脫氫醋酸鈉、山梨酸甘油、糖類等。作為抗氧劑，例如可以舉出亞硫酸鹽類(亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等)、雕白粉、異抗壞血酸、L一抗壞血酸、半胱氨酸、硫甘油、丁基羥基茴香酰、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、dL—a—生育酚等。作為等張化劑，例如可以舉出氯化鈉、硝酸鈉、硝酸鉀、糊精、甘油、葡萄糖等。作為緩沖劑，可以舉出碳酸鈉、鹽酸、硼酸、磷酸鹽(磷酸氫鈉等)等。作為涂敷劑，例如可以舉出纖維素衍生物(羥丙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等)、蟲膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡啶類(聚一2—乙烯吡啶、聚一2—乙烯基一5—乙基吡啶等)、聚乙烯基乙?；野被宜狨ァ⒕垡蚁┐监彵蕉姿狨?、甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸共聚物等。作為矯味劑，例如可以舉出糖類(葡萄糖、白糖、乳糖等)、糖精鈉、糖醇類等。作為助溶劑，例如可以舉出乙二胺、尼克酰胺、糖精鈉、檸檬酸、檸檬酸鹽類、苯甲酸鈉、皂類、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨糖酸酯類、山梨糖醇酐脂肪酸酯類、甘油、聚戊烯二醇、芐醇等。作為基質(zhì)，例如可以舉出脂肪類(豬脂等)、植物油(橄欖油、芝麻油等)、動(dòng)物油、羊毛脂酸、凡士林、石蠟、蠟、樹脂、膨潤土、甘油、二醇油、高級(jí)醇類(硬脂醇、鯨蠟醇等)等。作為分散劑，例如可以舉出阿拉伯橡膠、黃蓍、纖維素衍生物(甲基纖維素等)、硬脂酸聚酯類、倍半油酸山梨聚糖、一硬脂酸鋁、藻酸鈉、聚山梨糖酸酯類、山梨糖醇酐脂肪酸酯類等。作為穩(wěn)定化劑，例如可以舉出亞硫酸鹽類(亞硫酸氫鈉等)、氮、二氧化碳等。這種制劑中的由通式(I)表示的苯并吡喃衍生物的含量根據(jù)其劑型而不同，通常優(yōu)選為0.01100質(zhì)量％。本發(fā)明的循環(huán)衰竭治療劑的給藥量根據(jù)成為對象的以人為主的溫血?jiǎng)游锏姆N類、癥狀的輕重、醫(yī)師的判斷等，在很寬的范圍中改變，而通常作為有效成分，在經(jīng)口給藥的情況下，每lkg體重，每日優(yōu)選為0.01100mg，更優(yōu)選為0.170mg。另外，在非經(jīng)口給藥的情況下的給藥量同樣，每lkg體重，每日優(yōu)選為0.01100mg，更優(yōu)選為0.170mg。另外，所述給藥量可以1日1次或分成數(shù)次給藥，可以對應(yīng)患者的癥狀的輕重、醫(yī)師的診斷適當(dāng)?shù)馗淖儭?shí)施例接著，利用實(shí)施例對本發(fā)明具體說明，本發(fā)明的范圍當(dāng)然不限定于本實(shí)施例的范圍。(實(shí)施例1)(大鼠急性毒性試驗(yàn))為了確認(rèn)在本發(fā)明中使用的苯并吡喃衍生物(以下稱為"本發(fā)明化合物")的安全性，進(jìn)行使用大鼠的急性毒性試驗(yàn)。<試驗(yàn)方法>將本發(fā)明化合物9、67、98、118、119、120、121、123、124、125、131、141、144、174、179、196、214、237、244、261、280、295、333、347、388、429、445、449、451、468、477、485、491、506、525、547、551、633加入0.5(w/v)%甲基纖維素水溶液中配制，在此基礎(chǔ)上，使用大鼠用胃探頭(sonde),向大鼠(SD系雄性、體重120200g，1組5只)強(qiáng)制經(jīng)口給藥，使各化合物分別成為500、1000及2000mg/kg。給藥后，利用籠內(nèi)詞養(yǎng)7天，觀察死亡動(dòng)物的有無及一般狀態(tài)，由觀察結(jié)束時(shí)的大鼠的生存率推斷50%致死量(LD50:mg/kg)。<試驗(yàn)結(jié)果>試驗(yàn)化合物的LDso均為2000mg/kg以上，可以確認(rèn)本發(fā)明化合物的安全性極高。(實(shí)施例2)(對月桂酸誘發(fā)循環(huán)障礙模型的藥理效果)使用通過向股動(dòng)脈給予月桂酸而使其表現(xiàn)的大鼠的循環(huán)衰竭模型，進(jìn)行本發(fā)明化合物的藥理作用試驗(yàn)。<試驗(yàn)方法>l組8只使用13周齡Wister系雄性大鼠(體重280316g)。在背位固定利用戊巴比妥鈉40mg/kg的腹腔內(nèi)給藥麻醉的大鼠，然后小口切幵右大腿部，為了利用末梢血管的障礙誘發(fā)下肢壞疽，向股動(dòng)脈給予0.15mL的10mg/mL的月桂酸溶液，利用艾倫阿魯發(fā)(7口乂7汝:77)(注冊商標(biāo))的滴注，止血，然后為了防止化膿，滴注抗菌素(青霉素G鉀溶液)，縫合切開部。在0.5(w/v)%甲基纖維素溶液中加入本發(fā)明化合物，配制含有本發(fā)26明化合物的0.5(w/v)%甲基纖維素懸浮液。在月桂酸給藥1小時(shí)之前以及給藥后3小時(shí)、在之后的9日中1日2次(10:00及17:00)的比例，反復(fù)經(jīng)口給藥，使所有化合物的給藥量均成為30mg/kg。作為陽性對象，在0.5(w/v)%甲基纖維素溶液中加入鹽酸噻氯匹啶，配制含有鹽酸噻氯匹啶的0.5(w/v)%甲基纖維素懸浮液。在月桂酸給藥前3小時(shí)經(jīng)口給藥，使其給藥量成為300mg/kg。此外，病變的進(jìn)展度的判斷在月桂酸給藥3日后及10日后進(jìn)行，按照以下標(biāo)準(zhǔn)。0:沒有變化1:黑變僅限于爪尖部2:黑變涉及到指部3:指的壞死4:指的脫落對每個(gè)指進(jìn)行評(píng)分，將5根指的評(píng)分的總合作為病變指數(shù)，障礙進(jìn)一步涉及到腳后跟的情況下，加上5分，成為最大25分。<試驗(yàn)結(jié)果>將對照組(無處置)組及各化合物的藥理效果記載于以下表20中。數(shù)值標(biāo)明得到的結(jié)果的平均值。[表20]<table>complextableseetheoriginalpage27</column></row><table>從本實(shí)施例的結(jié)果可知，本發(fā)明化合物相對對照組(無處置)組，使病變指數(shù)降低，顯示出作為陽性對照的鹽酸噻氯匹啶大致同等或其以上的效果，可以用作循環(huán)障礙治療劑。(實(shí)施例3)(使用大鼠的對出血時(shí)間的影響)<試驗(yàn)方法>使用5周齡的SD系雄性大鼠(體重138152g)，每組6只。在0.5(w/v)%甲基纖維素溶液中加入比較對照物質(zhì)(阿司匹林、西洛他唑、貝前列素鈉、鹽酸噻氯匹啶)或本發(fā)明化合物(化合物編號(hào)125、144、445、451、525)，配制含有比較對照物質(zhì)或本發(fā)明化合物的0.5(w/v)%甲基纖維素懸浮液。分別向大鼠經(jīng)口給藥，使它們的給藥量分別成為阿司匹林100mg/kg、西洛他唑300mg/kg、貝前列素鈉lmg/kg、另外本發(fā)明化合物(化合物編號(hào)125、144、445、451、525)分別30mg/kg，在50分鐘之后，向腹腔內(nèi)給予戊巴比妥鈉50mg/kg。其中，作為比較對照物質(zhì)的鹽酸噻氯匹啶成為在生物體內(nèi)的代謝物質(zhì)表現(xiàn)出藥效的活性化合物，所以從給藥后開始到斷尾為止的時(shí)間為長時(shí)間。即，給藥2小時(shí)50分鐘之后，向腹腔內(nèi)給予50mg/kg戊巴比妥鈉，IO分鐘之后，使用手術(shù)刀，將尾從尖端切斷至2mm的位置，立即放入已注滿在約37T:中加溫的生理鹽水的玻璃容器(馬格納斯(<formula>seeoriginaldocumentpage28</formula>)槽)中，觀察至出血停止。出血時(shí)間為從切斷尾到出血停止為止的時(shí)間。尾預(yù)先在距離尖端5cm的位置標(biāo)記，從玻璃容器中的生理鹽水面進(jìn)入5cm的深度。最長觀察時(shí)間為斷尾后60分鐘。<試驗(yàn)結(jié)果>在得到的結(jié)果中，從介質(zhì)以及試驗(yàn)化合物的給藥到斷尾為止的時(shí)間為60分鐘的結(jié)果如表21所示。<table><row><column>化合物</column><column>給藥量(mg/kg)</column><column>從給藥到斷尾的時(shí)間(分)</column><column>出血時(shí)間(分)</column></row><row><column>介質(zhì)</column><column>—</column><column>60</column><column>4.9</column></row><row><column>阿司匹林</column><column>100</column><column>60</column><column>40.2</column></row><row><column>西洛他唑</column><column>300</column><column>60</column><column>50.1</column></row><row><column>貝前列素鈉</column><column>1</column><column>60</column><column>42.2</column></row><row><column>125</column><column>30</column><column>60</column><column>8.0</column></row><row><column>144</column><column>30</column><column>60</column><column>8.9</column></row><row><column>445</column><column>30</column><column>60</column><column>9.1</column></row><row><column>451</column><column>30</column><column>60</column><column>7.8</column></row><row><column>525</column><column>30</column><column>60</column><column>8.5</column></row><table>另外，在得到的結(jié)果中，對于從介質(zhì)以及試驗(yàn)化合物的給藥到斷尾為止的時(shí)間為180分鐘的結(jié)果，如表22所示。<table><row><column>化合物</column><column>用量(mg/kg)</column><column>從給藥到斷尾的時(shí)間(分)</column><column>出血時(shí)間(分)</column></row><row><column>介質(zhì)</column><column>—</column><column>180</column><column>6.3</column></row><row><column>鹽酸噻氯匹啶</column><column>300</column><column>180</column><column>36.1.</column></row><row><column>125</column><column>30</column><column>180</column><column>8.4</column></row><row><column>144</column><column>30</column><column>180</column><column>8.2</column></row><row><column>445</column><column>30</column><column>180</column><column>8.3</column></row><row><column>451</column><column>30</column><column>180</column><column>7.5</column></row><row><column>525</column><column>30</column><column>180</column><column>8.1</column></row><table>從這些結(jié)果可知，本發(fā)明化合物與以往的治療藥相比，為出血時(shí)間的延長作用被抑制的藥劑。(實(shí)施例4)(穩(wěn)定性的相關(guān)試驗(yàn))為了搞清楚本發(fā)明化合物的穩(wěn)定性，進(jìn)行本發(fā)明化合物125、451、525和比較化合物A、B及C在酸性溶液中以及堿性溶液中的穩(wěn)定性試驗(yàn)。<試驗(yàn)方法>以lmmol/L的濃度，使試驗(yàn)化合物溶解于酸性溶液(pH3.4磷酸緩沖液)以及堿性溶液(pH7.3磷酸緩沖液)中。溶解之后立即利用將酸性溶液(pH3.4磷酸緩沖液)及堿性溶液(pH7.3磷酸緩沖液)作為洗脫溶劑的液相色譜進(jìn)行分析，測定試驗(yàn)化合物的峰面積，作為O小時(shí)的測定值。進(jìn)而，經(jīng)時(shí)進(jìn)行液相色譜分析，測定各經(jīng)過時(shí)間的峰面積。時(shí)間經(jīng)過中的試驗(yàn)物質(zhì)溶液保存于37'C的保溫箱(incubator)中。以測定的試驗(yàn)化合物的峰面積為基礎(chǔ)，將0小時(shí)的峰面積作為100(%)，算出各測定時(shí)的峰面積的百分率，求各試驗(yàn)化合物的半衰期(顯示試驗(yàn)化合物的50%殘存率的時(shí)間)，從該半衰期的值評(píng)價(jià)穩(wěn)定性。<試驗(yàn)結(jié)果>結(jié)果如表23所示。<table>complextalbeseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>結(jié)果，本發(fā)明化合物即使在經(jīng)過ioo小時(shí)之后，也完全沒有確認(rèn)峰面積的減少，未見分解。因而，本發(fā)明化合物與在"卞一于/^*才7、<7卜j;一(醫(yī)藥品化學(xué)雜志)31巻，14371445頁，1988年(DonaLd.T.Witiak，J.Med.Chem.，VoL.31，R1437-1445,1988.)(非專利文獻(xiàn)1)或美國專利第4845121號(hào)(專利文獻(xiàn)3)中記載的比較化合物A、B及C相比，為穩(wěn)定性出色的藥劑。實(shí)施例5)(生物吸收性的相關(guān)試驗(yàn))為了對本發(fā)明化合物(化合物451)與比較化合物A及B的生物吸收性進(jìn)行比較，進(jìn)行使用大鼠的經(jīng)口給藥的血漿中濃度測定試驗(yàn)。<試驗(yàn)方法>1.藥劑的給予和采血?jiǎng)游锸褂?周齡SD系雄性大鼠(體重200230g)(1組3只)。稱量藥劑的必要量，用瑪瑙乳缽粉碎，然后使用0.5(w/v)%甲基纖維素溶液，調(diào)節(jié)至10mg/5mL的濃度，使用胃探頭，一次經(jīng)口給藥相對于每lkg體重的5mL容量。給藥后，在第0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24小時(shí)，使用經(jīng)肝素處理的玻璃管，從尾靜脈，采血約0.3mL。采血之后，進(jìn)行離心分離，采取血漿。2.樣本的調(diào)整在得到的血漿120pL中加入甲醇30|iiL、乙腈300pL，用Vortex混合器混合15秒鐘。離心分離樣本，采取上清300jiL，干燥后，添加洗脫溶劑120pL，用Vortex混合器混合15秒鐘。進(jìn)行離心分離，利用液相色譜，測定血漿中各試驗(yàn)化合物的存在量。3.利用液相色譜的試驗(yàn)化合物的測定將制作的樣本4(VL注入以下條件的液相色譜中，進(jìn)行測定。(1)化合物451的液相色譜條件使用柱InertsiL(注冊商標(biāo))ODS—34.6mml.D.X250mm，柱溫度40°C，洗脫溶劑A溶液；10mmoL/L醋酸銨甲醇=50:50，B溶液；10mmoL/L醋酸銨甲醇二10:90，梯度(gradient)(溶劑組成)A溶液—20分鐘—B溶液(5分鐘洗脫)—1分鐘—A溶液(12分鐘洗脫)，流速l.OmL，檢測波長314nm(2)比較化合物A的液相色譜條件使用柱InertsiL(注冊商標(biāo))ODS—34.6mml.D.X150mm，柱溫度40℃，洗脫溶劑A溶液；水甲醇醋酸二90:10:0.5，B溶液；水甲醇醋酸二10:卯0.5，梯度(溶劑組成)A溶液—20分鐘—B溶液(5分鐘洗脫)—1分鐘—A溶液(12分鐘洗脫)，流速l.OmL，檢測波長323nm(3)比較化合物B的液相色譜條件使用柱InertsiL(注冊商標(biāo))ODS—34.6mml.D.X150mm，柱溫度40°C，洗脫溶劑A溶液；pH二2.2磷酸緩沖液乙腈二90:10，B溶液；pH二2.2磷酸緩沖液乙腈=10:90，梯度(溶劑組成)A溶液—IO分鐘—B溶液(2.5分鐘洗脫)—0.5分鐘—A溶液(9分鐘洗脫)，流速2.0mL，檢測波長315nm(試驗(yàn)結(jié)果)以各試驗(yàn)化合物的lug/mL的血漿溶液在液相色譜中的峰面積為基礎(chǔ)，從各試驗(yàn)化合物在液相色譜中的峰面積，算出各經(jīng)過時(shí)間的血漿中濃度(ug/mL)。結(jié)果如表24所示。[表24]<table>complextableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>另外，以試驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ)算出的各種藥物動(dòng)態(tài)學(xué)參數(shù)如以下表25所示。在此，"Cmax"表示血漿中的最高濃度，另夕卜，"Tmax"表示到達(dá)最高濃度為止的時(shí)間，"AUC"表示血漿中濃度一時(shí)間曲線下面積，在此表示從各試驗(yàn)化合物給藥時(shí)開始到經(jīng)過24小時(shí)為止的血漿中濃度的總合。<table></column><column>化合物451</column><column>比較化合物A比較化合物B</column></row><row><column>Cmax(ng/mL)</column><column>25.1士13.3</column><column>0.6土0.1</column><column>7.4土0.2</column></row><row><column>Tmax(h)</column><column>0.3士0.1</column><column>0.25士0.0</column><column>0.25士0.0</column></row><row><column>AUC(ng.h/mL)</column><column>99.5士64.4</column><column>2.2土0.1</column><column>8.3土2.6</column></row><table>結(jié)果，本發(fā)明化合物與比較化合物A、B相比，在各經(jīng)過時(shí)間，血漿中的濃度約高340倍，另外，從AUC的算出可知，在血漿中，可以經(jīng)過長時(shí)間保持高濃度，明確為生物吸收性出色的化合物。從以上的(實(shí)施例4)及(實(shí)施例5)的結(jié)果可知，本發(fā)明化合物與在<formula>seeoriginaldocumentpage32</formula>(醫(yī)藥品化學(xué)雜志)31巻，14371445頁，1988年(DonaLd.T.Witiak,J.Med.Chem.，VoL.31，R1437-1445,1988.)(非專利文獻(xiàn)1)或美國專利第4845121號(hào)(專利文獻(xiàn)3)中記載的比較化合物A、B及C相比，穩(wěn)定性及生物吸收性出色，作為醫(yī)藥具有出色的特性。(實(shí)施例6)(100mg片)試驗(yàn)配合物分別750倍量，制造100mg片劑，使化合物451為100mg、乳糖50mg、結(jié)晶纖維素20mg、交聯(lián)羥甲纖維素(croscarmdlose)鈉20mg、羥丙基纖維素9mg、硬脂酸鎂lmg的共計(jì)200mg/片。首先，用噴射磨粉碎化合物451，得到粉碎物。接著，用混合造粒機(jī)混合乳糖37.5g、結(jié)晶纖維素15g、交聯(lián)羥甲纖維素鈉15g、得到的化合物451粉碎物75g，然后在噴射10%羥丙基纖維素水溶液67.5g的同時(shí)進(jìn)行造粒。干燥后，加入硬脂酸鎂0.75g，用切式(力、;/夕一)磨粉機(jī)粉碎，進(jìn)一步充分地混合，然后利用打片機(jī)打片，得到目的片劑。(實(shí)施例7)(10%散劑)用乳缽粉碎化合物451的結(jié)晶100mg，向其中添加乳糖卯Omg，用乳棒粉碎，同時(shí)充分地混合，成為10%散劑。(實(shí)施例8)(10%顆粒)在乳缽內(nèi)，使300mg的化合物525與300mg的淀粉混合粉碎。向其中加入2000mg的乳糖、370mg的淀粉，混合。另外，在明膠30mg中，加入lmL凈化水，加熱溶解，冷卻后混合并同時(shí)向其中加入乙醇lmL，配制成為明膠液，在前面的混合物中添加熬煉明膠液，進(jìn)行造粒，然后干燥，成為整粒。產(chǎn)業(yè)上的可利用性以本發(fā)明的苯并吡喃衍生物為有效成分的藥劑可以作為循環(huán)衰竭治療藥在醫(yī)療上利用。進(jìn)而，本發(fā)明的所述藥劑的使用及使用所述藥劑的治療循環(huán)衰竭的方法在循環(huán)衰竭的治療中極為有效，可以在醫(yī)療上利用。權(quán)利要求1.一種循環(huán)衰竭治療劑，其特征在于，將由通式(I)表示的苯并吡喃衍生物或其生理學(xué)可接收的鹽作為有效成分，[化1]式中，R1表示碳原子數(shù)1～10的烷基或碳原子數(shù)2～10的鏈烯基，R2、R3、R4及R5的任意一個(gè)表示羥基、烷氧基、鏈烯氧基、被羥基取代的烷氧基或被羧基取代的烷氧基，其他表示氫原子。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的循環(huán)衰竭治療劑，其中，在所述通式(I)中，R'為碳原子數(shù)110的烷基或碳原子數(shù)210的鏈烯基，R2、R3、W及RS的任意一個(gè)為羥基、碳原子數(shù)110的烷氧基、碳原子數(shù)210的鏈烯氧基、被羥基取代的碳原子數(shù)14的烷氧基或被羧基取代的碳原子數(shù)14的烷氧基，其他為氫原子。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的循環(huán)衰竭治療劑，其中，所述被羥基取代的烷氧基為被1個(gè)至2個(gè)羥基取代的垸氧基。4.一種循環(huán)衰竭治療劑的使用，其是用于治療循環(huán)衰竭的權(quán)利要求13中任意一項(xiàng)所述的循環(huán)衰竭治療劑的使用。5.—種治療循環(huán)衰竭的方法，其是使用權(quán)利要求13中任意一項(xiàng)所述的循環(huán)衰竭治療劑來治療循環(huán)衰竭的方法。全文摘要本發(fā)明提供一種將由通式(I)表示的苯并吡喃衍生物或其生理學(xué)可接收的鹽作為有效成分的循環(huán)衰竭治療劑，如右，式中，R<sup>1</sup>表示C<sub>1～10</sub>的烷基或C<sub>2～10</sub>的鏈烯基。R<sup>2</sup>、R<sup>3</sup>、R<sup>4</sup>及R<sup>5</sup>的任意一個(gè)表示羥基、烷氧基、鏈烯氧基、被羥基取代的烷氧基、或被羧基取代的烷氧基，其他表示氫原子。文檔編號(hào)A61P9/10GK101346365SQ200680048979公開日2009年1月14日申請日期2006年10月23日優(yōu)先權(quán)日2005年10月25日發(fā)明者石原光輝,青木康夫,高垣秀次申請人:活效制藥股份有限公司