專利名稱：：防濫用的經(jīng)黏膜給藥裝置的制作方法防濫用的經(jīng)黏膜給藥裝置相關申請本專利申請要求2005年12月13日提交的美國臨時專利申請第60/750,191號和2006年2月2日提交的美國臨時申請第60/764,619號的權(quán)利和優(yōu)先權(quán)。這些申請的內(nèi)容以引用的方式全部并入本文中。
背景技術：
：阿片類藥物或阿片類藥物激動劑主要指一類表現(xiàn)出阿片或嗎啡樣特征的藥物。阿片類藥物可用作中度到強鎮(zhèn)痛藥，但它還具有另外的藥理學作用，包括嗜睡、呼吸抑制、情緒改變和無意識喪失的精神恍惚。阿片類藥物包含20種以上的不同生物堿。嗎啡、可待因和罌粟堿均包括在這類物質(zhì)中。隨著具有嗎啡樣作用的全合成物質(zhì)出現(xiàn)，術語"阿片類藥物，，通常被保留作為對能與阿片類受體幾種亞型中任何一種立體特異性結(jié)合并產(chǎn)生激動作用的所有外源性物質(zhì)的類名。重復應用阿片類藥物造成藥物的耐受和生理依賴的可能是所有阿片類藥物的特征，且造成心理依賴(即成癮)的可能性是在采用阿片類藥物治療疼痛時主要關心問題之一。與阿片類藥物的使用相關的另一主要關注點是藥物使用從疼痛受治者向以消遣為目的的其他人(非受治者)(如成癮者)轉(zhuǎn)移。在阿片類藥物成功減輕并防止中、重度疼痛的同時，它們也被濫用以獲得麻醉或欣快的狀態(tài)。然而濫用者通過口服攝取這類藥物通常不會引起他們預期的欣快感，即使是攝取極大濫用量，因為這類藥物在途徑胃腸道時吸收很少。由于特定劑量的阿片鎮(zhèn)痛劑在腸道外給藥時的效力遠強于相同劑量的口服給藥，因而一種濫用口服藥劑的形式包括從劑型中提取阿片類藥物，再將阿片類藥物進行注射(采用任意適合的注射媒介物)以獲得"快感"。這種提取通常很簡單，采用水性液體或適合溶劑溶解劑型即可。但是，口服阿片制劑不僅能通過注射途徑濫用，在受治者或成癮者在任意服藥間隔中自行口服超過規(guī)定口服劑量的藥物時，還可通過經(jīng)口途徑濫用。另一種濫用方式中，濫用者將相應的劑型粉碎，如研磨，然后服用，例如吸食。還有另一種濫用方式，從粉碎劑型所得的粉末中提取阿片類藥物(溶于任意適合的液體中)，再吸食(溶解的或粉末狀)阿片類藥物。與口服相比，這些給藥方式可加速提高易被濫用藥物的水平，從而向濫用者提供其預期的效果。已做過一些改進以試圖減輕或減少阿片類藥物濫用的問題。例如，美國專利第5，866，164號提出一種兩層核心的經(jīng)口滲透治療系統(tǒng)，其中面向系統(tǒng)開口的核心第一層包含阿片類鎮(zhèn)痛劑，第二層包含該阿片類鎮(zhèn)痛劑的拮抗劑并同時發(fā)揮推進功能，即將鎮(zhèn)痛劑從對應層中排出至系統(tǒng)開口之外。美國專利第6,228,863描述了一種含有阿片類激動劑和阿片類拮抗劑組合的口服劑型，選擇該制劑是因為，兩種化合物在各種情況下只能從該劑型中同時被提取，此后還至少需要兩步操作才可將它們分離。美國專利第4,582,835描述了一種通過舌下給予有效劑量的丁丙諾啡與納洛酮來治療疼痛的方法。美國專利第6,277,384還披露了一種包括按特定比例組合的阿片類激動劑和阿片類拮抗劑的劑型，當給予成癮者時會發(fā)揮負效應。美國專利申請公開文獻第2004/0241218披露了一種包括滅活劑-如能夠與阿片類藥物交聯(lián)的物質(zhì)-的透皮系統(tǒng)以防止濫用。這種透皮制劑也可包括拮抗劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種生物可蝕性的防濫用經(jīng)黏膜給藥裝置以及使用該裝置進行治療的方法。本發(fā)明的給藥裝置提供了降低的違法濫用可能性，特別適用于例如阿片類藥物經(jīng)黏膜給藥。本發(fā)明的經(jīng)黏膜給藥裝置主要包括藥物和容納于裝置內(nèi)的該藥物的拮抗劑，以此阻止藥物濫用。因此，例如打算從本發(fā)明的經(jīng)l占膜裝置中提取易被濫用的藥物進行注射(如通過將經(jīng)黏膜裝置部分或全部溶于水或其他溶劑以提取藥物)的違法意圖可被同時提取出的拮抗劑所阻止。產(chǎn)品中所含拮抗劑的用量要能阻斷在藥物單獨注射給藥時可能產(chǎn)生的任何心理藥物作用。拮抗劑通常與防濫用的基質(zhì)結(jié)合，并且它不干擾藥物經(jīng)翁膜給藥。本發(fā)明裝置的一個優(yōu)點是該裝置通常包括防濫用基質(zhì)，在以非濫用方式使用該裝置時基質(zhì)不會有效地釋放拮抗劑。美國專利第4,582,384號和美國專利第6，227，384號中所述的劑型,即使在正當給藥時也會釋放相應的拮抗劑與阿片類藥物一同進入黏膜。這會削弱阿片類鎮(zhèn)痛劑的活性，因而常常需要增加劑型中的藥物用量以使受治者獲得滿意療效。與不含阿片拮抗劑的劑型相比，出現(xiàn)不良伴隨癥狀的風險也增加。而且，當這種劑型在正確給藥時，希望不會進一步增加由于釋放大量阿片拮抗劑而對受治者造成的應激。本發(fā)明裝置的一個優(yōu)點是該裝置具有生物可蝕性，因此它在使用之后不需要清除。因此一方面，本發(fā)明包括生物可蝕性的防濫用給藥裝置。該裝置主要包括經(jīng)黏膜給藥組合物和防濫用基質(zhì)。經(jīng)黏膜給藥組合物包括易被濫用的藥物，而防濫用基質(zhì)包括易被濫用藥物的拮抗劑。例如，該給藥裝置可以是黏膜粘附給藥裝置、口腔給藥裝置、和/或舌下給藥裝置。在某些實施方式中，拮抗劑基本不可經(jīng)黏膜利用。在另一些實施方式中，裝置基本不含有滅活劑。在某些實施方式中，防濫用基質(zhì)是一層或涂層，例如至少部分鄰近拮抗劑設置的水可蝕性涂層或?qū)印Ｔ谀承嵤┓绞街?，防濫用基質(zhì)為可水解的、水可蝕的或水溶性基質(zhì)，例如離子交換聚合物。在某些實施方式中，給藥裝置的劑型是片劑、錠劑、薄膜、貼片(disc)、膠嚢或聚合物的混合物形式。在某些實施方式中，裝置包括黏膜粘附層。在某些實施方式中，裝置包括黏膜粘附層和非粘性背襯層。在其它實施方式中，裝置包括位于黏膜粘附層和背襯層之間的第三層。在某些實施方式中，易被濫用藥物和防濫用基質(zhì)任一個或兩者被摻入在翁膜粘附層。在某些實施方式中，防濫用基質(zhì)摻入在背村層。在某些實施方式中，易被濫用藥物和防濫用基質(zhì)任一個或兩者被摻入在第三層。在某些實施方式中，防濫用基質(zhì)為第三層。在某些實施方式中，易被濫用藥物和防濫用基質(zhì)任一個或兩者被摻入在這里提及的層的任意組合中。在某些實施方式中，易被濫用藥物摻入在黏膜粘附層，防濫用基質(zhì)摻入在背襯層。在某些實施方式中，防濫用基質(zhì)以低于背襯層、黏膜粘附層、第三層或其任意組合的速率消蝕。在某些實施方式中，易被濫用的藥物可以是，但不限于阿片制劑和阿片類藥物，例如阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿樸嗎啡、阿尼利定、阿樸可待因、千嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、cyclorphan、環(huán)丙諾啡、地素嗎啡、右嗎拉胺、右丙氧芬、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙多、依他佐辛、乙基嗎啡、依托尼秦、埃托啡、芬太尼、芬坎法明、苯丙胺乙茶堿、氫可酮、氫嗎啡酮、羥甲基嗎啡喃、羥哌替啶、異美沙酮、左美沙酮、左芬啡烷、左啡諾、洛芬太尼、馬吲哚、哌替啶、美他佐辛、美沙酮、甲基嗎啡、莫達非尼、嗎啡、納布啡、尼可嗎啡、去曱美沙酮、去曱嗎啡、阿片、羥可酮、羥嗎啡酮、福爾可定、普羅法多、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲馬多，以及相應的衍生物、生理可接受的化合物、鹽和堿。在某些實施方式中，拮抗劑包括，但不限于阿片制劑或阿片類藥物拮抗劑，例如納洛酮、納曲酮、納美芬、nalide、納美酮、烯丙嗎啡、納布啡、環(huán)佐辛、左洛啡烷和它們的生理可接受的鹽和溶劑化物。在某些實施方式中，防濫用基質(zhì)包括，但不限于部分交聯(lián)聚丙烯酸、聚卡波非(polycarbophilTM)、聚維酮(providoneTM)、交聯(lián)欺曱基纖維素鈉、明膠、殼聚糖、AmberliteTMIRP69、DuoliteTMAP143、AMBERLITETMIRP64、AMBERLITETMIRP88和它們的組9合。在另一些實施方式中，防濫用基質(zhì)包括，但不限于藻酸鹽、聚氧化乙烯、聚乙二醇、聚交酯、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、聚S-己內(nèi)酯、聚原酸酯、聚酸酐及衍生物、曱基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、聚丙烯酸、和羧甲基纖維素鈉、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物、膠原及衍生物、明膠、白蛋白、聚氨基酸及衍生物、聚膦腈、多糖及衍生物、甲殼質(zhì)、或殼聚糖生物粘附聚合物、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉和它們的組合。在某些實施方式中，該裝置比易濫用藥物單獨使用較不易受濫用。在其它實施方式中，當以濫用方式使用時，易被濫用藥物的效力維持在30%以下。在某些實施方式中，若以濫用為目的進行溶解時，拮抗劑和易被濫用藥物會以基本相同的速率釋放。在某些實施方式中，在溶解于水時拮抗劑和易被濫用藥物會以基本相同的速率釋放。在另一些實施方式中，拮抗劑釋放與易被濫用藥物釋放的比例不低于約1:20。在某些方面，本發(fā)明提供了一種治療受治者疼痛的方法。該方法包括給予這里所述的任意裝置來治療疼痛。在某些實施方式中，拮抗劑被受治者吸收進入體循環(huán)的程度低于約15%(重量比)。在某些實施方式中，易被濫用藥物的劑量在約50ng-約10mg之間。在某些方面，生物可蝕性的防濫用給藥裝置包括一疊層薄膜，其具有至少一層待與黏膜表面接觸的生物可蝕性黏膜粘附層，和至少一層生物可蝕性的非粘性背襯層，其中至少一種易濫用藥物被摻入在至少教膜粘附層中，并且包括易被濫用藥物的拮抗劑的防濫用基質(zhì)被摻入在任意層或所有層中。附圖簡要說明圖1以圖解表明對受治者在給予安慰劑、僅芬太尼和不同比例的芬太尼與納洛酮時所感受的正效應和負效應的測定。具體實施方式遭受疼痛(如癌癥疼痛)的患者由于受治者長期使用麻醉劑控制疼痛而一般具有阿片類藥物耐受。并且，由于對阿片類藥物的耐受，經(jīng)黏膜阿片類藥物(如芬太尼)治療突發(fā)性疼痛(例如異?；顒酉嚓P的疼痛)所需劑量升高。事實上，常常會使用接近一毫克的用量，這一劑量對于沒有阿片類藥物耐受的人可能是致命的。裝置中含有這一數(shù)量的強力麻醉劑使得該裝置可能被通過預定的給藥途徑以及通過提取芬太尼供注射或吸食而移用及濫用。注射濫用可通過向制劑中加入拮抗劑(如納洛酮)以防止或減少發(fā)生，拮抗劑可阻斷注射的阿片類藥物的精神藥物效應。因此，本發(fā)明涉及新型給藥裝置，為易被濫用藥物提供經(jīng)黏膜輸送，同時減少-及在某些實施方式中消除-藥物濫用可能性。該給藥裝置主要包括易被濫用藥物和至少一種整合于裝置中(例如多層經(jīng)黏膜輸送裝置)的該藥物的拮抗劑，以防止藥物濫用。利用本發(fā)明可以阻止多種、非限定性方式的藥物濫用。在某些實施方式中，拮抗劑可防止藥物濫用是因為從經(jīng)黏膜給藥裝置中提取藥物的嘗試會同時將拮抗劑提取出來，后者可阻斷藥物的預期效應。在其他實施方式中，易被濫用藥物和拮抗劑被摻入于本發(fā)明給藥裝置中的相同層或不可分的不同層中，因而它們不能夠相互分離，例如通過將一層與裝置剝離。然而當按預定目的使用時，易被濫用藥物將通過黏膜被輸送，例如通過貼附于口腔祐膜，藥物由此進入體循環(huán)。拮抗劑與防濫用基質(zhì)(如高分子量聚合物或離子交^聚合物)i^行化學結(jié)合:在某i實施方式中，以非濫用方式使用時拮抗劑基本不可經(jīng)黏膜利用。不希望局限于任何特定理論，可以認為在以非濫用方式使用時阿片類拮抗劑會被吞下，例如作為存在于不與黏膜接觸的層或基質(zhì)中的非結(jié)合拮抗劑，和/或作為完整的微嚢、聚合物結(jié)合微?；蛞恍╇y于黏膜給藥的其他形式。由于阿片類拮抗劑在胃腸道吸收極少，其在體循環(huán)中的含量低于能夠產(chǎn)生顯著對抗藥物的藥理作用的水平，因此在這種情形下拮抗劑是相對無活性的。為了更加清楚和簡明地描述權(quán)利要求的主題，下列定義將對本文所使用術語的意義提供指導。本文中可交替使用的術語"易被濫用藥物"或"藥物"是指能夠促使濫用、過度使用后會產(chǎn)生高耐受性、和/或化學或生理依賴性的任何藥學活性物質(zhì)或試劑。易被濫用藥物包括，但不限于治療疼痛的藥物，如阿片類鎮(zhèn)痛劑和阿片類藥物或阿片制劑。本文所使用的術語"拮抗劑"是指一類可導致活性劑不能產(chǎn)生藥理作用、抑制特定受體的激動劑(如易被濫用藥物)的功能或者產(chǎn)生不良藥理作用的物質(zhì)。例如，在某些實施方式中，當以濫用方式使用時，拮抗劑將以一定量釋放以有效地減輕所述阿片類激動劑的副作用，或產(chǎn)生不良作用如抗鎮(zhèn)痛、痛覺增敏、超興奮、生理依賴、耐受或它們的任意組合。不局限于任何特殊理論，可以認為拮抗劑通常不會改變易被濫用藥物自身的化學結(jié)構(gòu)，而是至少部分地通過作用于受治者而發(fā)揮作用，例如通過與受體結(jié)合而干擾激動劑的作用。拮抗劑可與激動劑竟爭特異結(jié)合位點(竟爭性拮抗劑)，和/或結(jié)合于與激動劑不同的結(jié)合位點，通過其他結(jié)合位點(非竟爭性拮抗劑)干擾激動劑的作用。拮抗劑的非限定性實例包括阿片中和抗體；麻醉性拮抗劑如納洛酮、納曲酮和納美芬；致煩躁或興奮劑如東莨菪堿、氯胺酮、阿托品或芥子油；或它們的任意組合。在一種實施方式中，拮抗劑為納洛酮或納曲酮。本文所使用的術語"生物可蝕性的"是指本發(fā)明裝置可使裝置的固體或半固體部分通過表面浸蝕、生物浸蝕、和/或本體分解的方式降解為足夠小的體積以至于能被吞下的性質(zhì)。本體分解是整個基質(zhì)中的材料(如聚合物)以相當均一的方式發(fā)生降解的過程。其結(jié)果是分子量(Mn)降低而物理性質(zhì)尚未改變，隨后由于唾液或水滲入到裝置的過程快于裝置轉(zhuǎn)化為唾液或水溶性形式而發(fā)生碎裂。生物浸蝕或表面浸蝕通常在唾液或水滲入材料的速率低于材料轉(zhuǎn)化為唾液或水溶性物質(zhì)時發(fā)生。生物浸蝕的結(jié)果通常是隨著時間材料變薄，但依舊保持著本體的完整性。應當理解"生物可蝕性的"是指裝置整體而言的，不是必須指它的單個組分。例如，如果拮抗劑是經(jīng)微嚢化或包衣的，該微嚢或包衣可以是或不是生物可蝕性的，但裝置整體可以是生物可蝕性的，從而當裝置被浸蝕后，完整的微嚢化或包衣拮抗劑即被吞下。這可能是有利的，因為裝置被浸蝕而微嚢化或包衣的拮抗劑可被完好無缺的輸送至胃腸道，即不通過黏膜。術語"生物可蝕性的"意圖包括多種物質(zhì)清除方式，如酶和非酶水解、氧化、酶輔助氧化、磨損、降解和/或溶解。生物可蝕性材料通?；谒鼈兊慕到馓匦赃M行選擇，要求能為特定應用提供足夠長的功能性使用壽命。在應用本發(fā)明時，功能性使用壽命在1分鐘至10小時較為合適。在某些實施方式中，功能性使用壽命約為2分鐘。在某些實施方式中，功能性使用壽命約為5分鐘。在某些實施方式中，功能性使用壽命約為10分鐘。在某些實施方式中，功能性使用壽命約為15分鐘。在某些實施方式中，功能性使用壽命約為20分鐘。在某些實施方式中，功能性使用壽命約為30分鐘。在某些實施方式中，功能性使用壽命約為45分鐘。在某些實施方式中，功能性使用壽命約為60分鐘。在某些實施方式中，功能性使用壽命約為2小時。在某些實施方式中，功能性使用壽命約為3小時。在某些實施方式中，功能性使用壽命約為4小時。在某些實施方式中，功能性使用壽命約為5小時。在某些實施方式中，功能性使用壽命約為10小時。在本文所列的范圍和數(shù)值之間的所有范圍和數(shù)值均包含于本發(fā)明范圍內(nèi)。例如，使用壽命在約5-約45分鐘、約6-約53分鐘、約13-約26分鐘之間等均包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。更短或更長的時間也是適宜的。生物可蝕性材料包括但不限于聚酸酐的聚合物、共聚物和混合物(如采用熔融聚合、溶液聚合，或使用偶聯(lián)劑、芳香酸、脂肪族二元酸、氨基酸，如天門冬氨酸和谷氨酸制備的，和它們的共聚物)；環(huán)氧端基聚合物與酸酐的共聚物；聚原酸酯；a-羥酸的均聚物和共聚物，包括乳酸、羥乙酸、s-己內(nèi)酯、y-丁內(nèi)酯和5-戊內(nèi)酯；a-羥基鏈烷酸酯的均聚物和共聚物；聚磷腈；聚氧化烯，例如1-4碳烯，作為均聚物和共聚物包括接枝共聚物；聚氨基酸，包括擬聚氨基酸；聚二氧雜環(huán)己酮；和聚乙二醇與上述任意物質(zhì)的共聚物。如無特別指明，本文所使用的冠詞"一(a)，，和"一(an)，，指"一個或多個"或"至少一個"。更確切地說，由不定冠詞"一(a)，，和"一(an)"所指的本發(fā)明任意要素不排除存在一個以上要素的可能性。術語"防濫用基質(zhì)"主要指與易被濫用藥物的拮抗劑相結(jié)合的基質(zhì)。防濫用基質(zhì)是當裝置以濫用方式(例如溶于水中試圖提取藥物、使溶解、打開、咀嚼和/或切開)使用時能有效釋放拮抗劑的基質(zhì)，因而，例如拮抗劑被同時提取并改變或阻斷藥物的效應。然而在按預定目的使用時，例如以非濫用方式使用時，防濫用基質(zhì)不會有效釋放拮抗劑。例如，拮抗劑轉(zhuǎn)而保持在基質(zhì)中并輸送至不易被吸收的胃腸道，因此通過#占膜和/或胃腸道運送至機體的拮抗劑的含量不會顯著阻斷或改變藥物效應。術語"基本不可經(jīng)黏膜利用"用于形容拮抗劑時是指在以非濫用方式使用時，本發(fā)明的組合物和裝置中含有的拮抗劑經(jīng)黏膜獲得的數(shù)量不會或者微不足道地影響易被濫用藥物的功效或者影響微不足道。不希望被任何特殊理論所束縛，可以認為拮抗劑經(jīng)黏膜進入機體受阻或減緩，但仍可通過其他給藥途徑獲得(如吞下或溶解)，這保證了易被濫用藥物以經(jīng)黏膜組合物的形式可有效發(fā)揮作用，而以濫用方式時則阻礙組合物的使用。更確切地說，應理解為在本發(fā)明組合物被濫用時拮抗劑將影響易被濫用藥物的功效。在非濫用情形下，拮抗劑不會或者僅微不足道地發(fā)揮作用，例如被吞下時。在某些實施方式中，低于約25%的拮抗劑(與易被濫用藥物的重量比)以非濫用方式(如經(jīng)翁膜)運送。在另一些實施方式中，低于約15%的拮抗劑經(jīng)黏膜運送。在再另一些實施方式中，低于5%的拮抗劑經(jīng)黏膜運送。在某些實施方式中，低于2%的拮抗劑經(jīng)黏膜運送。在再另一些實施方式中，低于1%的拮抗劑經(jīng)黏膜運送。14因此，在某些實施方式中，若裝置為多層貼片或薄膜，防濫用基質(zhì)是一層或摻入在被置于黏膜粘附層和背襯層之間的一層中。在另一些實施方式中，防濫用基質(zhì)被摻入在背襯層中。不希望被任何特殊理論所束綽，可以認為拮抗劑將不能以任何有效的量經(jīng)翻膜進入體循環(huán)中，因為它將被沖入胃腸道，例如吞下。在某些實施方式中，防濫用基質(zhì)為涂層或可水解基質(zhì)，例如離子交換聚合物。涂層或可水解基質(zhì)應加以選擇，使其溶解慢于上述背襯層。還可以另外地或替代地選擇涂層或可水解基質(zhì)，使其溶解慢至完全不釋放出拮抗劑。不限定本發(fā)明，可以認為拮抗劑可以作為游離拮抗劑或作為包衣或其他包埋形式-例如通過部分離子交換聚合物-的部分被沖入胃腸道。應理解層、涂層和可水解基質(zhì)均為示例性的，利用本發(fā)明的教導可以使用其他的防濫用基質(zhì)。本文使用的術語"濫用方式"是指不按預定目的的方式使用該給藥裝置，例如以不經(jīng)翁膜方式或未被醫(yī)師規(guī)定的其他方式。在某些實施方式中，濫用方式包括從輸送裝置中提取藥物進行口服或胃腸外給藥。本文使用的"非濫用方式"是指按預定目的使用該給藥裝置，例如經(jīng)黏膜給藥。在某些情況時，部分藥物會并非故意的不經(jīng)黏膜運送，例如裝置的部分溶解后口服。這種無意或非故意的輸送不屬于濫用方式使用。因此，在某些實施方式中，本發(fā)明的裝置比易被濫用藥物單獨使用更不易被濫用。例如，以濫用方式使用時，易被濫用藥物僅能維持約50%、40%、30%、20%、10%、5%、2%、1%或0%的如作為鎮(zhèn)痛劑的功效。因此，當以濫用方式使用時，相信易被濫用藥物的效力，例如對成癮者產(chǎn)生"快感，，的能力，將被降低相應的量，如降低50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%或100%。本文使用的受治者"治療，，包括向受治者給藥以防止、醫(yī)治、治愈、緩解、減輕、改變、補救、改善、促進、穩(wěn)定或影響疾病或病癥、或者疾病或病癥的癥狀(如緩解疼痛)。術語"受治者"是指活的機體，如人、狗、貓和其他哺乳動物。本發(fā)明裝置內(nèi)所含藥物可依劑量并在受試者的保持治療有效的一段時間給藥。藥物達到治療效果所需的"有效劑量"根據(jù)不同因素而變化，例如受治者的年齡、性別和體重。可調(diào)節(jié)用藥方案以提供最佳治療反應。例如，每日多個單獨劑量給藥，或者根據(jù)治療中緊急情況的指示相應地減少用量。同樣地，藥物拮抗劑的有效劑量也根據(jù)這些因素而變化，例如裝置內(nèi)所含藥物的數(shù)量。在某些實施方式中，拮抗劑和易被濫用藥物被摻入在輸送裝置中，例如美國專利第5,800，832號和/或美國專利第6，585,997號(其全部內(nèi)容以引用的方式并入本文)所述的裝置。在其他實施方式中，拮抗劑和易被濫用藥物被摻入在不同于美國專利第5，800，832號和/或美國專利第6,585,997號所述的輸送裝置中。應理解在本發(fā)明的教導下可采用任何經(jīng)黏膜給藥裝置來提供本發(fā)明的防濫用裝置。在某些實施方式中，拮抗劑和易被濫用藥物被摻入在麻醉藥物制劑中。在其他實施方式中，拮抗劑和易被濫用藥物被摻入在拮抗劑藥物產(chǎn)品中。在一種實施方式中，拮抗劑藥物產(chǎn)品是納洛酮藥物制劑。在某些實施方式中，拮抗劑和易被濫用藥物被摻入在輸送裝置中如美國專利第6,200,604號(其全部內(nèi)容以引用的方式并入本文)和/或美國專利第6，759，059號(其全部內(nèi)容以引用的方式并入本文)所述的裝置中。在其他實施方式中，拮抗劑和易被濫用藥物可被組合于舌下或口腔單層或多層片劑中。在某些實施方式中，拮抗劑和易被濫用藥物被摻入在黏膜粘附液體和/或黏膜粘附固體制劑中。應理解在本發(fā)明的教導下可采用任何舌下片劑、口腔片劑、黏膜粘附液體制劑和/或黏膜粘附固體制劑來提供本發(fā)明的防濫用裝置。在某些實施方式中，拮抗劑和易被濫用藥物被摻入在如透皮給藥裝置的輸送裝置中，例如透皮貼劑。在某些實施方式中，透皮給藥裝置為透皮鎮(zhèn)痛給藥裝置。應理解在本發(fā)明的教導下可采用任何透皮給藥裝置來提供本發(fā)明的防濫用裝置。在某些實施方式中，防濫用給藥裝置的劑型為貼片、貼劑、片劑、固溶液、錠劑、液體、氣霧劑或噴霧劑或者其他任何適宜經(jīng)黏膜輸送的劑型。本文用于藥物和/或拮抗劑摻入在本發(fā)明的裝置或本發(fā)明裝置的任意層中使用的術語"摻入在"，是指藥物或拮抗劑被放置于經(jīng)黏膜裝置的部分中、與其結(jié)合、與其混合或以其他方式組合，例如存在于多層裝置中的一層或多個層中或者作為裝置的一層或包衣形式存在。應理解混合、結(jié)合或組合不需要是規(guī)則的或均勻的。在某些實施方式中，本發(fā)明的輸送裝置基本上沒有滅活劑。本文使用的術語"滅活劑"是指可滅活或交聯(lián)易被濫用藥物的化合物，目的是降低劑型的濫用可能。滅活劑的實例包括聚合劑、光敏引發(fā)劑和福爾馬林。聚合劑的實例包括二異氰酸酯、過氧化物、二酰亞胺、二醇、三醇、環(huán)氧化物、氰基丙烯酸酯和紫外線活化單體。因此，在某些實施方式中，本發(fā)明涉及治療受治者(如人類)疼痛的、采用易被濫用藥物給藥而同時降低被濫用可能的裝置和方法。該方法可采用具有這里所需的任意釋放特征-例如拮抗劑經(jīng)黏膜進入體循環(huán)的吸收低于10%-的本文列舉的任意裝置。在本發(fā)明中，使用新型裝置應用于黏膜表面以將易被濫用藥物(如阿片類鎮(zhèn)痛劑)經(jīng)黏膜輸送至體循環(huán)，快速起效而不適感極小，且使用方便。因此，在一個方面，本發(fā)明裝置包括易被濫用藥物和與防濫用基質(zhì)結(jié)合的該易被濫用藥物的拮抗劑。輸送裝置可以是黏膜粘附給藥裝置、口腔給藥裝置和/或舌下給藥裝置。本發(fā)明裝置可包括任意數(shù)量的層，包括但不限于黏膜粘附層、非粘性層、背襯層和它們的任意組合。在某些實施方式中，裝置包括黏膜粘附層。在某些實施方式中，裝置包括黏膜粘附層和非粘性背襯層。在另一些實施方式中，裝置包括被置于黏膜粘附層和背襯層之間的第三層。在某些實施方式中，易被濫用藥物和防濫用基質(zhì)任一個或兩者被摻入在黏膜粘附層。在某些實施方式中，防濫用基質(zhì)摻入在背襯層。在某些實施方式中，易被濫用藥物和防濫用基質(zhì)任一個或兩者被摻入在第三層。在某些實施方式中，防濫用基質(zhì)為第三層。并且，若裝置含有在黏膜粘附層和背襯層之間的第三層，則該第三層可能是與黏膜粘附層不可分的。這種實施方式可能是有利的，因為它可防止為提取藥物而從裝置中移除片層。第三層還可與易被濫用藥物同時被提取。在某些實施方式中，第三層為非粘性層。在某些實施方式中，易被濫用藥物和防濫用基質(zhì)任一個或兩者被摻入在本文提及的層的任意組合中。經(jīng)黏膜輸送裝置的任意層或所有層可為水溶性的。在某些實施方式中，拮抗劑被摻入在背襯層。采用該實施方式可使得當有人嘗試濫用藥品時可快速釋放出拮抗劑。在該實施方式中，待背襯層浸蝕后拮抗劑基本被吞下，因而經(jīng)黏膜吸收的拮抗劑極少。在另一實施方式中，拮抗劑被摻入在在粘附藥物層和背襯層之間的層中。這可保證拮抗劑的延遲或緩慢釋放。通過將存在于不可分的獨立層中的拮抗劑與藥物隔離，拮抗劑不會干擾藥物經(jīng)黏膜輸送。而在又另一實施方式中，拮抗劑可與藥物混合于黏膜粘附層中。這方面保證了藥物和拮抗劑在物理上位于相同層，由此提供優(yōu)良的防濫用性能，因為當以濫用方式使用時藥物與拮抗劑不可分離。在某些實施方式中，易被濫用藥物被包含在黏膜粘附層中，通常最接近治療部位，背襯層則保護黏膜粘附層免于接觸唾液或其他體液，使得黏膜粘附層溶解更緩慢，而黏膜粘附層和藥物接觸治療部位時間更長久。在該實施方式中，將易被濫用藥物放置在黏膜粘附層中使得易被濫用的藥學活性物質(zhì)通過口腔頰黏膜單向擴散至體循環(huán)中而避開了肝臟的首過代謝。翻膜粘附層，例如生物可蝕性的黏膜粘附層，主要包括水溶性聚合物，后者包括但不限于羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥乙基甲基纖維素、聚丙烯酸(PAA)(可部分交聯(lián)或無交聯(lián))、羧曱基纖維素鈉(NaCMC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或者它們的組合。其他黏膜粘性的水溶性聚合物也可用于本發(fā)明。背襯層，例如生物可蝕性非粘性背襯層，主要包括藥學可接受的水溶性成膜聚合物，后者包括但不限于羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基曱基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物或者它們的組合。背襯層可包括本領域內(nèi)已知的其他水溶性成膜聚合物。典型的翻膜粘附層和非粘性層，包括適用該層的聚合物，在美國專利第5,800,832號和第6,159,498號中均有描述，其全部內(nèi)容以該引用方式并入本文。本發(fā)明的裝置在需要時能夠提供比本領域內(nèi)已知的那些裝置更長久的保持時間。在某些實施方式中，這是選擇了適合的背襯層制劑的結(jié)果，使背襯層的浸蝕速率更低。因而，非粘性背襯層被進一步改造后使得侵蝕度可控，這可采用更加疏水的聚合物對背襯層薄膜進行涂覆而實現(xiàn)，該聚合物選自經(jīng)批準用于其他藥學劑型的FDA批準的EudragitTM聚合物、乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。其他疏水性聚合物可單獨使用或與其他疏水性或親水性聚合物聯(lián)用，只要這些聚合物或聚合物組合制得的片層在潮濕環(huán)境下會發(fā)生浸蝕?？烧{(diào)節(jié)溶出特性來更改保持時間和包含在背襯層中的藥物的釋放特性。在某些實施方式中，本發(fā)明裝置中的任意層還可包含增塑劑，例如少量的(0-15%重量)丙二醇、聚乙二醇或丙三醇，以改善該層在口腔中的"適應性，，并調(diào)節(jié)裝置的溶蝕速率。此外，還可加入保濕劑，如透明質(zhì)酸、乙醇酸和其他a-羥酸，以改善裝置的"柔軟度"和"觸感，，。最后，可加入著色劑和遮光劑有助于區(qū)分得到的非粘性背襯層與黏膜粘附層。一些遮光劑包括二氧化鈦、氧化鋅、硅酸鋯等。依照本發(fā)明的裝置可包括一種或多種具有濫用可能的阿片類鎮(zhèn)痛劑和一種或多種拮抗劑。然而，在某些實施方式中，依照本發(fā)明的裝置僅包括一種活性阿片類鎮(zhèn)痛劑和一種該活性阿片類鎮(zhèn)痛劑的拮抗劑。根據(jù)本發(fā)明易被濫用的藥物，例如阿片類鎮(zhèn)痛劑、激動劑或部分激動劑，包括但不限于阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿樸嗎啡、阿尼利定、阿樸可待因、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、cyclorphan、環(huán)丙諾啡、地素嗎啡、右嗎拉胺、右丙氧芬、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙多、依他佐辛、乙基嗎啡、依托尼秦、埃托啡、芬太尼、19芬坎法明、苯丙胺乙茶石咸、氫可酮、氫嗎啡酮、羥甲基嗎啡喃、羥哌替啶、異美沙酮、左美沙酮、左芬啡烷、左啡諾、洛芬太尼、馬口引哚、哌替啶、美他佐辛、美沙酮、曱基嗎啡、莫達非尼、嗎啡、納布啡、尼可嗎啡、去曱美沙酮、去甲嗎啡、阿片、羥可酮、羥嗎啡酮、福爾可定、普羅法多、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲馬多、以及相應的衍生物、和/或它們的生理可接受的化合物，尤其是鹽和堿，它們的立體異構(gòu)體、它們的醚和酯和它們的混合物。藥學可接受的鹽包括無機鹽和有機鹽，例如氫溴酸鹽、鹽酸鹽、粘酸鹽、琥珀酸鹽、n-氧化物、硫酸鹽、丙二酸鹽、醋酸鹽、磷酸二代鹽、磷酸一代鹽、醋酸鹽三水合物、二(七氟丁酸鹽)、馬來酸鹽、二(甲基氨基甲酸鹽)、二(五氟丙酸鹽)、甲磺酸鹽、二(處啶-3-羧酸鹽)、二(三氟醋酸鹽)、半酒石酸鹽、(二)酒石酸鹽、氫氯化物、延胡索酸鹽和/或硫酸鹽五水合物。在某些實施方式中，本發(fā)明包括含有至少一種劑量范圍約為liag-約50mg的阿片類鎮(zhèn)痛劑的裝置。在某些實施方式中，本發(fā)明包括含有至少一種劑量范圍約為10jag-約25mg的阿片類鎮(zhèn)痛劑的裝置。在再另一些實施方式中，本發(fā)明的裝置含有至少一種劑量范圍約為50jag-約10mg的阿片類鎮(zhèn)痛劑。應理解在這些數(shù)值和范圍內(nèi)的所有數(shù)值和范圍均應涵蓋于本發(fā)明之中。易被濫用藥物的使用劑量取決于希望達到的治療強度，雖然優(yōu)選易被濫用藥物占裝置的重量比在約0.001-約30%之間。應理解在所列數(shù)值和范圍內(nèi)的所有數(shù)值和范圍均應涵蓋于本發(fā)明之中。易被濫用藥物的拮抗劑可為阿片類拮抗劑。阿片類拮抗劑為本領域4支術人員所知，并已知可以不同形式存在，例如鹽、義威、書f生物或其他相應的生理可接受形式。阿片類拮抗劑可以是但不限于選自以下組的拮抗劑納洛酮、納曲酮、納美芬、nalide、納美酮、烯丙嗎啡、納布啡、環(huán)佐辛、左洛啡烷和/或它們的生理可接受的鹽、堿、立體異構(gòu)體、醚和酯和它們的混合物。在某些實施方式中，本發(fā)明的裝置包括劑量范圍約為lug-約20mg的阿片類拮抗劑。在某些實施方式中，本發(fā)明的裝置包括劑量范圍約為l.Ong-約20mg的阿片類拮抗劑。在再另外的實施方式中，本發(fā)明的裝置包括劑量范圍約為10ng-約10mg的阿片類拮抗劑。應理解在這些數(shù)值和范圍內(nèi)的所有數(shù)值和范圍均應涵蓋于本發(fā)明之中。在某些實施方式中，拮抗劑的使用量可減少和/或降低易被濫用藥物被濫用的可能性，但卻不會降低易被濫用藥物作為治療藥物的功效。在某些實施方式中，拮抗劑經(jīng)教膜吸收進入體循環(huán)僅達到某預期的程度。例如，在某些實施方式中，拮抗劑的吸收程度低于約15%。在某些實施方式中，拮抗劑的吸收程度低于約10%。在某些實施方式中，拮抗劑的吸收程度低于約5%、4%、3%、2%或1%。有效達到預期結(jié)果的拮抗劑用量可至少部分通過例如運用"替代品"試驗確定，如VAS評分(受治者對他/她感覺的劑型效應進^t評級)和/或通過測量如瞳孔大小W安瞳孔測量法測定)。這種測量可丫吏本領域技術人員確定相對于激動劑劑量的能引起激動劑阿片類作用減少的拮抗劑劑量。此后，本領域技術人員能夠確定對生理依賴性受治者引起嫌惡作用的阿片類拮抗劑水平，以及對非生理依賴性成癮者降低"喜好評分"或阿片類藥物增強特性的阿片類拮抗劑水平。一旦確定了這些拮抗劑的水平，則能夠確定在該水平或低于該水平時有助于獲得預期效果的拮抗劑劑量范圍。拮抗劑與防濫用基質(zhì)相結(jié)合。防濫用基質(zhì)可以是但不限于層或涂層，例如水可蝕性涂層或可水解基質(zhì)如離子交換聚合物，或者它們的任意組合。因此，在本發(fā)明的一種實施方式中，拮抗劑以不在口腔內(nèi)釋放的方式與基質(zhì)相結(jié)合。在本發(fā)明的另一實施方式中，拮抗劑被充分掩味。實現(xiàn)包埋和/或掩p未可通過物理包埋方法如孩么嚢化，或通過化學結(jié)合方法如使用阻止或抑制黏膜吸收拮抗劑的聚合物例如離子交換聚合物，來實現(xiàn)。不希望被任何特殊理論所束縛，可以認為對特定拮抗劑的最優(yōu)制劑可通過了解防止濫用所需的比例、估計可能的結(jié)合機制以及評價拮抗劑的理化性質(zhì)來進行確定。在某些實施方式中，拮抗劑被裝入腸溶性聚合物、多糖、淀粉或聚丙烯酸酯的微嚢中。不希望被任何特殊理論所束縛，可以認為微嚢化可基本阻止拮抗劑經(jīng)黏膜吸收，而允許受治者吞下微嚢化的拮抗劑。微嚢的包衣可被設計為能夠提供延遲釋放的特性，但當微?；蚪M合物被置于水性環(huán)境時則立即釋放，例如當劑型被咀嚼或被進行提取時。延遲釋放可通過以下方式得以實現(xiàn)，例如，采用淀4分或pH依賴性水解聚合物作為拮抗劑微嚢化的包衣材料。例如，淀粉易受存在于唾液中的各種酶如唾液淀4分酶的影響。在某些實施方式中，拮抗劑被裝入微嚢或微球并摻入在防濫用基質(zhì)中。這種含有拮抗劑的微嚢或微球可由聚合物組成，例如聚丙烯酸酯、多糖、淀粉粒、聚乙酸酯(polyactate)?；蛑|(zhì)體。在另一實施方式中，微球或微嚢被設計為在小腸的特定部位釋放。在另一實施方式中，本發(fā)明的裝置包括置于配合性聚合物的微基質(zhì)中的拮抗劑，該微基質(zhì)被結(jié)合入防濫用基質(zhì)。在再另一實施方式中，拮抗劑被加入緩慢水解或緩慢溶蝕的聚合物中，其再結(jié)合入防濫用基質(zhì)。在某些實施方式中，阿片類藥物存在于與黏膜接觸的黏膜粘附層中，而拮抗劑存在于非粘性的并隨著時間而浸蝕的背村層中。如果在黏膜粘附層與背襯層之間存在一層，該層也可含有拮抗劑。這可使得拮抗劑經(jīng)黏膜吸收的動力更弱，而仍然在釋放時被吞下。拮抗劑也可從置于黏膜粘附層和背村層之間的層中迅速釋放出，并由此防止濫用。在一種實施方式中，防濫用基質(zhì)包括水溶性聚合物，例如那些與用于黏膜粘附層和/或背襯層相似的聚合物，但需與裝置相結(jié)合以保證拮抗劑不會被黏膜大量吸收。例如，基質(zhì)可以是置于黏膜粘附層和背襯層之間的第三層。在一種典型的層化裝置的實施方式中，藥物連同拮抗劑被置于黏膜粘附層中，拮抗劑與聚合物例如藥學可接受的離子交換聚合物發(fā)生化學結(jié)合和/或物理包埋于在水溶性聚合物包衣內(nèi)的微嚢中。從水中進行提取時，藥物和拮抗劑兩者被同時提取，從而排除了濫用提取藥物的可能。在某些實施方式中，聚合物(如離子交換聚合物)與拮抗劑之間的化學鍵也是可水解的。在典型的三層裝置構(gòu)造中，藥物被置于翁膜粘附層中，而拮抗劑以本文描述的物理或化學結(jié)合狀態(tài)被置于不可分的夾心第三層中。同樣地，從水中進行提取時，藥物和拮抗劑兩者被提取從而減少或排除了濫用提取藥物的可能。在某些實施方式中，防濫用基質(zhì)為可水解基質(zhì)。本文使用的術語"可水解基質(zhì)"是指控釋基質(zhì)，使得基質(zhì)能以預定速率水解，由此實現(xiàn)基質(zhì)內(nèi)物質(zhì)以預定速率釋放。在某些實施方式中，可水解基質(zhì)是離子交換聚合物。在某些實施方式中，選擇可水解基質(zhì)如離子交換聚合物以使其溶蝕速率低于教膜粘附層的溶蝕速率。在另一些實施方式中，選擇可水解基質(zhì)以使其溶蝕速率低于黏膜粘附層的溶蝕速率，但卻高于非粘性背村層的溶蝕速率。在某些實施方式中，拮抗劑從離子交換聚合物上的解離速率慢于其摻入層的溶蝕速率。在某些實施方式中，拮抗劑與離子交換聚合物的化學結(jié)合還可能有利于掩味，并可推遲拮抗劑的釋放從而允許拮抗劑被吞下。由離子分子(例如由Hofmeister系列文章所定義)或pH轉(zhuǎn)換觸發(fā)的離子變化時，藥物可從離子聚合物中水解。在某些實施方式中，防濫用基質(zhì)包括用于化學結(jié)合的材料，例如離子交換聚合物。這種材料包括但不限于聚酸酐、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚丙烯酸、丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚環(huán)氧乙烷、環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚曱基丙烯酸曱酯、聚丙烯酰胺、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸、明膠、殼聚糖、膠原及衍生物、白蛋白、聚氨基酸及衍生物、聚膦腈、多糖及衍生物和商品化聚合物，例如但不限于NoveonAA1polycarbophilTM、providoneTM、AmberliteTMIRP69、DuoliteTMAP143、AMBERLITETMIRP64、AMBERLITETMIRP88和它們的任意組合。還可根據(jù)藥物的pKa值使用陽離子聚合物如AMBERLITETMIR-122或陰離子交換樹脂如AMBERLITETMIRA-900。官能團可包括但不限于R—CH2N+(CH3)3、R—CH2N+(CH3)2C2H40H、R—S03—、R—CH2N+H(CH3)2、R—CH2COO—、R—COO—和R—CH2N(CH2C00)2。對離子交換聚合物的選擇取決于拮抗劑的pKa和連接藥物部分的官能團，如其骨架上的COOH、-OH或胺功能性，這些官能團可能是與離子交換聚合物結(jié)合的部位。被加載到離子交換聚合物的藥物量取決于阿片類拮抗劑的分子量、所用離子交換聚合物的類型和它的離子當量比。在某些實施方式中，拮抗劑與離子交換聚合物的比例范圍約為1:99-約99:1。在另一些實施方式中，拮抗劑與離子交換聚合物的比例范圍約為1.'9-約9:1。在另一些實施方式中，拮抗劑與離子交換聚合物的比例范圍約為1:3-約3:1。在某些實施方式中，防濫用基質(zhì)是層狀涂層，如水可蝕性涂層。也就是說，對于將拮抗劑物理包埋于裝置中，如黏膜粘附層，比較方便的是利用溶蝕緩慢的水溶性聚合物涂覆的屏障層。也就是說，拮抗劑可以至少部分被包被或放置在水可蝕性涂層內(nèi)。微嚢化和微粒涂層的方法在文獻中已有詳細說明。在某些實施方式中，防濫用基質(zhì)包括用于物理包埋的材料。這種材料包括但不限于藻酸鹽、聚氧化乙烯、聚乙二醇、聚交酯、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、聚￡-己內(nèi)酯、聚原酸酯、聚酸酐及衍生物、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基曱基纖維素、聚丙烯酸、和羧曱基纖維素鈉、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物、膠原及衍生物、明膠、白蛋白、聚氨基酸及衍生物、聚膦腈、多糖及衍生物、甲殼質(zhì)、殼聚糖生物粘附聚合物、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉和它們的組合。其他典型的水可蝕性涂層和可水解基質(zhì)為本領域所知，例如美國專利第6，228，863號和美國專利第5，324，351號中。在某些實施方式中，裝置可提供適宜的保持時間保證阿片類鎮(zhèn)痛劑在治療部位的有效輸送，只要控制好在水溶液或體液如唾液中的溶解以及伴隨遞送的薄膜緩慢的自然溶解。還可根據(jù)所用阿片類藥物的類型和治療適應癥來調(diào)整保持時間以提供從分鐘至小時的范圍。在某些實施方式中，采用本發(fā)明裝置保持時間可達到約20-30分鐘至約3-4小時之間。在其他實施方式中，保持時間可達到約1-約2小時之間。本發(fā)明裝置的保持時間取決于所采用的水溶性聚合物的溶解速率。溶解速率可以通過將化學性質(zhì)不同的親水性和疏水性聚合物混合或者使用同種聚合物的不同分子量等級加以調(diào)節(jié)。這種調(diào)節(jié)在控釋領域已有詳細說明。由于本發(fā)明裝置所使用的材料是可溶于水的，打算從粘附層提取所阻止。產(chǎn)品所含阿片類拮抗劑的量被設計為能夠阻斷希望通過單獨注射阿片類藥物所獲得的任何精神藥理作用。在某些實施方式中，在以濫用方式使用裝置時，拮抗劑通常以與易被濫用藥物基本相同的速率被釋放(如溶于水或其他合適的溶劑中)。例如，在某些實施方式中，在被濫用地溶解時，易被濫用藥物的拮抗劑幾乎與阿片類藥物同時被釋放。本文使用的術語"濫用地溶解"是指溶解于唾液以外的溶劑中，例如水、乙醇等。在其他實施方式中，在被濫用地溶解時，拮抗劑以低于易被濫用藥物的速率釋放。在此情形下，拮抗劑的釋放量應足以阻止易被濫用藥物的應用，例如通過產(chǎn)生不利的副作用。在某些實施方式中，釋放的拮抗劑與阿片類藥物的比例不低于1:20。在另一些實施方式中，釋放的拮抗劑與阿片類藥物的比例不低于1:10。在再另一些實施方式中，釋放的拮抗劑與阿片類藥物的比例不低于1:5。在再另一些實施方式中，釋放的拮抗劑與阿片類藥物的比例至少約為1:10。在再另一些實施方式中，釋放的拮抗劑與阿片類藥物的比例至少約為1:20。在再另一些實施方式中，釋放的拮抗劑與阿片類藥物的比例至少約為1:50。所有介于所列數(shù)值之間的數(shù)值和范圍均規(guī)定為包含于本發(fā)明的范圍內(nèi)。如果需要可以加入本領域所知的芳香劑以掩蓋活性化合物的味道。滲透增強劑也可被加入粘附層以利于減少翁膜對藥物轉(zhuǎn)運的阻力。本領域已知的典型增強劑包括乙二胺四乙酸、殼聚糖等。增加藥物溶解度和/或穩(wěn)定性的成分也可被加入含易被濫用藥物的單層或多層中。穩(wěn)定劑和增溶劑的實例是環(huán)糊精。在某些實施方式中，本發(fā)明的裝置和方法除易被濫用藥物和拮抗劑而外還包括一種或多種藥物。在某些實施方式中，制劑中可包括兩種易被濫用藥物的組合。這兩種藥物可以例如具有不同性質(zhì)，如半衰期、溶解度、功效等。附加藥物能夠提供額外的鎮(zhèn)痛作用，它包括但不限于阿司匹林；樸熱息痛；非甾體抗炎藥("NSAIDS")、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑、環(huán)氧酶II抑制劑和/或甘氨酸受體拮抗劑。這種附加藥物可能會或不會發(fā)揮對阿片類鎮(zhèn)痛劑的協(xié)同作用。其他藥物包括抗過敏化合物、抗心絞痛藥物、抗炎鎮(zhèn)痛劑、甾體抗炎藥、抗組胺藥、局麻藥、殺菌劑和消毒劑、血管收縮藥、止血藥、化療藥、抗生素、角質(zhì)軟化劑、燒灼劑、激素、生長激素、生長激素抑制劑、鎮(zhèn)痛麻醉藥和抗病毒藥物。在一個方面，本發(fā)明包括治療受治者疼痛的方法。該方法可包括給予本文描述的任意裝置治療疼痛。本發(fā)明的給藥裝置可通過本領域已知的各種方法制備。例如，在一種實施方式中，將各成分溶于適宜的溶劑或溶劑組合中制備成溶液。本發(fā)明^^用的溶劑可包括水、曱醇、乙醇或低級烷醇如異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、二甲基亞砜、二氯甲烷或它們的任意組合。在干燥的多層薄膜內(nèi)的殘留溶劑成分可發(fā)揮增塑劑、溶蝕速率調(diào)節(jié)劑或溶解速率調(diào)節(jié)劑的作用，或者可以提供某些藥學益處。所需的殘留溶劑可存在于任一層或雙層中。接著將各溶液涂覆在基板上。采用本領域的已知技術將各溶液鑄塑或加工為薄膜，例如采用適合的基板進行薄膜涂覆、薄膜鑄塑、旋涂或噴射。之后將薄膜干燥。干燥步驟可在任何類型的供箱中完成。然而溶劑殘留取決于干燥過程。薄膜層可獨立成膜再碾壓在一起，或者在一層之上形成另一層膜。多層經(jīng)碾壓合并或者一層層涂覆所得薄膜可被切割為任意形狀以貼附于教膜組織。一些形狀包括圓盤形、橢圓形、正方形、長方形和平行四邊形(parallepipede)。實施例實施例l.'納洛酮對芬太尼功效的影響本研究的目的是確定IV納洛酮與IV芬太尼聯(lián)合給藥的劑量范圍，該聯(lián)用可引起阿片類藥物的戒斷體征和癥狀陡然下降并減弱中度阿片依賴受治者從靜脈注射所得到的欣快感。相信向芬太尼經(jīng)黏膜制劑加入這一比例的納洛酮可阻止或預防濫用。試驗是對阿片類藥物依賴志愿者進行的隨機、雙盲、安慰劑對照、被試內(nèi)交叉研究。受試者在接納入院前和整個9天試驗研究期間以美沙酮維持。受試者接受所有5個研究劑量并對各個劑量的心理藥物作用進4于評價。受試者包括男性或未懷孕和非哺乳期女性；年齡為18至55歲；根據(jù)病史和體檢、ECG和實驗室檢驗篩查未見任何明顯臨床異常；體重至少50kg(110磅)；具有阿片類藥物陽性尿樣(>300ng/ml)和無乙醇呼吸樣本(<.002%)。受試者若表現(xiàn)出某些指征或疾病則被視為不符合研究要求。例如，具有某些精神病、神經(jīng)病、心血管病、肺病、系統(tǒng)性疾病的受試者為不合格。此外，具有乙醇或鎮(zhèn)靜劑濫用和/或依賴的受試者、受試者認知受損的受試者、正在使用美沙酮、丁丙諾啡、LAAM或納曲酮治療阿片類藥物依賴、接受口腔或己酸孕酮避孕以外的任何藥物治療的受試者以及懼怕注射的受試者均排除在本研究之外。并且，懷孕、哺乳、異性關系活躍而不采取醫(yī)學認可的節(jié)育措施女性候選者也不合格。招募年齡18至55歲的阿片類藥物依賴男性和女性。志愿者并非同時尋求對自己藥物濫用的治療，他們均自愿參加一個包括美沙酮維持與脫毒的短期研究，連續(xù)8夜(9天)留院接受包括靜脈內(nèi)給藥的實驗期。給每一位符合參加研究條件的受試者分配一個實驗編號。27每一位受試者都記錄一份完整病史和用藥史并接受全面體檢，包括測定身高和體重。在所有試驗期間均采用WelchAllynNoninvasivePatientMonitor4全測呼吸頻率、氧飽和度、心率和血壓。各次給藥前和給藥后5、10、15、30、45和60分鐘4全測重要體征，包括呼吸頻率、心率、收縮壓和舒張壓以及氧飽和度。密切監(jiān)測每個受試者的氧合血紅蛋白飽和度。如果受試者的氧合血紅蛋白飽和度持續(xù)低于90%超過1分鐘則通過鼻管向受試者給氧，記錄不良事件并監(jiān)測受試者。需要給氧的受試者排除在下一步研究之外。篩查中的每位受試者均有12導聯(lián)心電圖結(jié)果。根據(jù)研究計劃對可能懷孕的女性進行尿早孕檢測。整個研究內(nèi)任何時間出現(xiàn)陽性結(jié)果，該受試者將被拒絕參與試驗。所有不良事件均被記錄。根據(jù)研究計劃每位受試者均接受下表所列的實驗室檢測。所有臨床上顯著的實驗室異常數(shù)值都會作特殊標注。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>Mantoux/PPD結(jié)核皮試在受試者的前臂內(nèi)側(cè)表皮進行，標記注射部位。注射48-72小時后，觀察試驗部位是否隆起或觸之質(zhì)硬，確定檢測結(jié)果。PPD檢測陽性受試者被送至社區(qū)健康項目(CHP)接受胸部X射線檢查。若X射線檢查陽性(確認為具有肺結(jié)核)，將告知受試者并送去治療。受試者被要求完成一些問巻調(diào)查，例如懼怕注射問巻、關于希普利生活標準研究所的問巻(用于測IQ)、阿片類藥物癥狀問巻、主觀藥物作用的直觀類比標度(VAS)評級、關于藥物強化價值的問題(如在藥物和金錢之間作出獨立選擇)和觀察者定級的戒斷評估。治療所有試驗劑量均以雙盲方式經(jīng)靜脈注射給藥。IV芬太尼起始劑量為0.6mg(600|Jg)，并與0.15、0.3和0.6mg納洛酮聯(lián)用。芬太尼的這一劑量相當于中等大小經(jīng)黏膜制劑的芬太尼含量，因而提供了對可被濫用劑量的合理試驗。根據(jù)最初的結(jié)果，調(diào)整芬太尼用量或者增加(最高0.8mg)或者減少(最低0,2mg)。若進行了劑量調(diào)整，則納洛酮用量根據(jù)下列比例進行調(diào)整(l)安慰劑，(2)芬太尼^0.8mg+納洛酮安慰劑，(3)芬太尼SO.8mg+納洛酮(芬太尼劑量的25%)，(4)芬太尼^).8mg+納洛酮(芬太尼劑量的50%)，和(5)芬太尼S0.8mg+納洛酮(芬太尼劑量的100%)。受試者在首個試驗階段之前10天維持目標劑量的美沙酮。受試者在沒有試驗操作的日子里也接受美沙酮維持治療(50mg每天)。從研究階段的第一天開始及之后的每一天，受試者均在每天同一時間經(jīng)靜脈注射接受5個試驗處理中的一個。以下時間線指明給藥和進行檢測的時間。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>在最后一天受試者即將出院之前，要進行不良事件評價、全面的體檢、實驗室檢測和給予首次美沙酮脫毒的劑量。來自最初受試者的結(jié)果列于圖1。由圖1可見，安慰劑無正或負效應，芬太尼單獨使用時僅有正效應，芬太尼加25%納洛酮無正效應而有一些明顯的負效應，芬太尼加50%納洛酮表現(xiàn)出顯著的負效應。實施例2:在水和乙醇中提取芬太尼和納洛酮將一塊3.11cm2雙層經(jīng)黏膜貼片置于100mL0.1NHC1和0.1NNaOH中。待貼片溶解30分鐘后，采用高效液相色鐠測定納洛酮的含量。30分鐘時，在酸性條件下100%納洛酮和100%芬太尼被提取，而pH12時測定為15%納洛酮和2%芬太尼，剩余的物質(zhì)可能與其他不可溶賦形劑一起沉于瓶底。將一塊這里所述的3.11cm2雙層經(jīng)黏膜貼片置于100mL乙醇中。HPLC結(jié)果表明納洛酮和芬太尼兩者均存在。實施例3:在水性溶劑中提取丁丙諾啡和納洛酮準備黏膜粘附層含丁丙諾啡以及背襯層含納洛酮的2.3cm2貼片，并將其置于VanHenkelUSP溶出裝置(50RPM)的pH7.4磷酸緩沖液中。溶出試驗的結(jié)果列于下表。停留于水性溶劑中的分鐘數(shù)丁丙諾啡納洛酮<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>180109.4%87.4%由表中可見，納洛酮和丁丙諾啡被同時提取直至180分鐘。因此，通過溶解不可能將兩者分別提取。權(quán)利要求1.一種生物可蝕性的防濫用給藥裝置，包括包含易被濫用藥物的經(jīng)黏膜給藥組合物；和包含該易被濫用藥物的拮抗劑的防濫用基質(zhì)。2.如權(quán)利要求1的給藥裝置，其中所述拮抗劑基本不可經(jīng)翁膜利用。3.如權(quán)利要求1的給藥裝置，其中所述裝置基本不含滅活劑。4.如權(quán)利要求1的給藥裝置，其中所述裝置是黏膜粘性給藥裝置。5.如權(quán)利要求1的給藥裝置，其中所述裝置是口腔輸送裝置。6.如權(quán)利要求1的給藥裝置，其中所述裝置是舌下輸送裝置。7.如前述任一項權(quán)利要求的給藥裝置，其中所述防濫用基質(zhì)是至少部分鄰近所述拮抗劑設置的涂層或?qū)印?.如前述任一項權(quán)利要求的給藥裝置，其中所述裝置為選自包括片劑、錠劑、薄膜、貼片、膠嚢或者聚合物混合物的形式。9.如權(quán)利要求7的給藥裝置，其中所述涂層或?qū)邮撬晌g性涂層或?qū)印?0.如前述任一項權(quán)利要求的給藥裝置，其中所述防濫用基質(zhì)是可水解性、水可蝕性或水溶性的基質(zhì)。11.如權(quán)利要求10的給藥裝置，其中所述基質(zhì)是離子交換聚合物。12.如前述任一項權(quán)利要求的給藥裝置，包括翻膜粘附層。13.如權(quán)利要求12的給藥裝置，其中易被濫用藥物和防濫用基質(zhì)任一個或兩者被摻入在黏膜粘附層中。14.如前述任一項權(quán)利要求的給藥裝置，包括黏膜粘附層和非粘性背襯層。15.如權(quán)利要求14的給藥裝置，其中所述易被濫用藥物被摻入在位于黏膜粘附層和背襯層之間的第三層中。16.如權(quán)利要求14的給藥裝置，其中所述防濫用基質(zhì)被摻入在位于黏膜粘附層和背襯層之間的第三層中。17.如權(quán)利要求14的給藥裝置，其中所述防濫用基質(zhì)是位于黏膜粘附層和背襯層之間的第三層。18.如權(quán)利要求14的給藥裝置，其中所述防濫用基質(zhì)被摻入在黏膜粘附層和/或背襯層中。19.如權(quán)利要求14的給藥裝置，其中所述易被濫用藥物被摻入在黏膜粘附層，而所述防濫用基質(zhì)被摻入在背襯層。20.如權(quán)利要求13-19的給藥裝置，其中所述防濫用基質(zhì)溶蝕速率低于背襯層、黏膜粘附層、第三層或它們的任意組合。21.如前述任一項權(quán)利要求的給藥裝置，其中所述易被濫用藥物選自包括阿片制劑和阿片類藥物。22.如前述任一項權(quán)利要求的給藥裝置，其中所述裝置包括至少一種選自下組的易被濫用藥物阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿樸嗎啡、阿尼利定、阿樸可待因、千嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、cyclorphan、環(huán)丙諾啡、地素嗎啡、右嗎拉胺、右丙氧芬、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙多、依他佐辛、乙基嗎啡、依托尼秦、埃托啡、芬太尼、芬坎法明、苯丙胺乙茶堿、氫可酮、氫嗎啡酮、羥甲基嗎啡喃、羥哌替啶、異美沙酮、左美沙酮、左芬啡烷、左啡諾、洛芬太尼、馬吲哚、哌替啶、美他佐辛、美沙酮、曱基嗎啡、莫達非尼、嗎啡、納布啡、尼可嗎啡、去曱美沙酮、去甲嗎啡、阿片、羥可酮、羥嗎啡酮、福爾可定、普羅法多、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲馬多、相應的書于生物、生理可4妻受的化合物、鹽和石威。23.如前述任一項權(quán)利要求的給藥裝置，其中所述拮抗劑包括至少一種選自下組的阿片制劑或阿片類藥物的拮抗劑納洛酮、納曲酮、納美芬、nalide、納美酮、烯丙嗎啡、納布啡、環(huán)佐辛、左洛啡烷及其生理可接受的鹽和溶劑化物。24.如前述任一項權(quán)利要求的給藥裝置，其中所述防濫用基質(zhì)包括至少一種選自下組的物質(zhì)部分交聯(lián)聚丙烯酸、聚卡波非(polycarbophil)、聚維酮(providone)、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、明膠、殼聚糖、AmberliteTMIRP69、DuoliteAP143、AMBERLITEIRP64、AMBERLITEIRP88和它們的組合。25.如前述任一項權(quán)利要求的給藥裝置，其中所述防濫用基質(zhì)包括至少一種選自下組的物質(zhì)藻酸鹽、聚氧化乙烯、聚乙二醇、聚交酯、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、聚s-己內(nèi)酯、聚原酸酯、聚酸酐及衍生物、曱基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、幾乙基曱基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸、和羧甲基纖維素鈉、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物、膠原及衍生物、明膠、白蛋白、聚氨基酸及衍生物、聚膦腈、多糖及衍生物、甲殼質(zhì)、或殼聚糖生物粘附聚合物、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、羧曱基纖維素鈉及其組合。26.如前述任一項權(quán)利要求的給藥裝置，其中當以濫用方式使用時，易被濫用藥物的功效被保持低于30%。27.如權(quán)利要求1的防濫用給藥裝置，其中在被濫用地溶解時，拮抗劑與易被濫用藥物以基本相同速率被釋放。28.如權(quán)利要求1的防濫用給藥裝置，其中當溶于水時，拮抗劑與易被濫用藥物以基本相同速率被釋放。29.如權(quán)利要求27和28的防濫用給藥裝置，其中釋放的拮抗劑與釋放的易被濫用藥物的比例不低于約1:20。30.—種治療受治者疼痛的方法，包括給予如前述任一項權(quán)利要求的給藥裝置來治療疼痛。31.如權(quán)利要求30的方法，其中被受治者吸收進入體循環(huán)的拮抗劑的量少于15wt%。32.如權(quán)利要求30或31的方法，其中易被濫用藥物的劑量在約50lag-約10mg之間。33.—種生物可蝕性的防濫用給藥裝置，包括層化薄膜，其具有至少一層待與黏膜表面接觸的生物可蝕性的黏膜粘附層，和至少一層生物可蝕性的非粘性背襯層，其中至少一種易被濫用藥物被摻入在至少黏膜粘附層中，并且包括該易被濫用藥物的拮抗劑的防濫用基質(zhì)被摻入在任一層或所有層全文摘要本發(fā)明涉及用于易被濫用藥物給藥并具有較低的違法濫用可能的固體藥物劑型。該劑型作為生物可蝕性的經(jīng)黏膜輸送裝置存在，該裝置包括易被濫用藥物和與防濫用基質(zhì)相結(jié)合的該易被濫用藥物的拮抗劑。本發(fā)明裝置可為層狀薄膜或片劑形式。在以非濫用方式應用時，本裝置粘附于黏膜表面，提供藥物的經(jīng)黏膜給藥，而拮抗劑僅最低限度地被吸收進入體循環(huán)。文檔編號A61K45/00GK101330903SQ200680046781公開日2008年12月24日申請日期2006年12月13日優(yōu)先權(quán)日2005年12月13日發(fā)明者A·芬恩,N·瓦西施特申請人:生物遞送科學國際公司