專利名稱：：具有高抗癌活性和長效抗瘧活性的三噁烷二聚物的制作方法具有高抗癌活性和長效抗瘧活性的三噁垸二聚物關(guān)于在聯(lián)邦資助的研究和開發(fā)下完成發(fā)明的權(quán)利聲明本研究受到國立衛(wèi)生研究院(NationalInstituteofHealth)的內(nèi)部研究項目(NIH，授權(quán)號AI34885和RR00052)、國立癌癥研究所(NationalCancerInstitute)以及癌癥研究中心(CenterforCancerResearch)的部分支持。相關(guān)申請的交叉參考本申請要求2005年12月8日提交的美國臨時專利申請序列號60/748,548;2006年2月3日提交的60/765,125;2006年4月25日提交的60/794,811的優(yōu)先權(quán)，所有申請題為"具有驚人的高抗癌活性和驚人的長效抗瘧活性的三噁烷二聚物"(TrioxaneDimersHavingSurprisinglyHighAnticancerActivitiesandSurprisinglyLong-LastingAntimalarialActivities)。這里要求所有這些申請曰的優(yōu)先權(quán)，這些申請各自的內(nèi)容通過引用納入本文，就如同將其完全列出。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明提供了新型三噁烷二聚物，它們的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及用這些化合物和組合物治療癌癥和/或瘧疾的方法。發(fā)明背景宮頸癌是全世界造成女性死亡的第二大惡性腫瘤。盡管廣泛的群體篩查已使大多數(shù)西方國家的發(fā)病率和死亡率顯著降低，但每年仍診斷出約470,000例新病例，宮頸癌仍舊是全球范圍內(nèi)的公共健康問題并給衛(wèi)生保健制度帶來沉重經(jīng)濟負(fù)擔(dān)(Parkin，D.M.等，Int.J.Cancer94:153-156(2001))。幾乎所有宮頸癌在病因?qū)W上都可歸因于高風(fēng)險性人乳頭瘤病毒(HPV)的持續(xù)感染(ZurHausen，H.ActaBiochem.Biophys.1288:F55-F78(1996))。還未開發(fā)出治療這些感染的有效抗病毒藥。預(yù)防性HPV疫苗已處于臨床試驗階段，但即便被批準(zhǔn)也將非常昂貴且對于之前未被感染的婦女也只能預(yù)防非常有限數(shù)量的HPV類型的感染(Schiller，J.T.等，NatureRev.2:343-347(2004))。外科手術(shù)目前是原位宮頸損傷(pre-invasivecervicallesion)的標(biāo)準(zhǔn)護理方法，但頻繁發(fā)生超出疾病程度的過度治療或潛在的高級別損傷。采用現(xiàn)有方法如放療、手術(shù)和化療成功治療宮頸癌仍舊是一項挑戰(zhàn)(Waggoner，S.E.Lancet361:2217-2225(2003))。腫瘤產(chǎn)生耐藥性以及患者中出現(xiàn)的不良副作用限制了癌癥化療。已經(jīng)報道稱，天然三噁烷青蒿素(中國草藥青蒿(^^m&'o朋"wa)的活性成分)及其單體衍生物如青蒿琥酯(ART)和二氫青蒿素(DHA)是新一代的非常有效的血中裂殖體殺滅劑型抗瘧藥，其毒性副作用比所有其他抗瘧藥都要低(Hien，T.T.等，Lancet341:603-608(1993))。最近，這些青蒿素衍生物還顯示可有效抵抗人類癌細(xì)胞系，包括耐藥性癌細(xì)胞(Efferth，T.等，Int.J.Oncol.18，767-773(2001);Singh，N.P.等，LifeSci70:49-56(2001);Singh，N,P.等，AnticancerRes.24:2277-2280(2004);Disbrow，G.L.等，CancerRes.65:10854-10861(2005))。此外，內(nèi)過氧化物青蒿素家族中的1,2,4-三噁烷是速效抗瘧藥，但不幸的是，它不具有長效抗瘧活性。青蒿素組合療法(ACT，artimisinin-combination-therapy)在國際范圍的應(yīng)用使全世界都了解了這種特征。這種ACT將速效抗瘧三噁烷與長效生物堿類抗瘧藥有效組合以避免當(dāng)將三噁烷單獨用于瘧疾化療時通常發(fā)生的瘧原蟲復(fù)發(fā)。因此，仍舊需要有治療癌癥和瘧疾的新療法，與目前使用的癌癥和ACT放療方案相比，它應(yīng)該安全、更加有效、作用時間更長且花費更低。弓I用上述文獻并不是承認(rèn)上述任何內(nèi)容是相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)。所有涉及這些文獻日期的聲明或涉及這些文獻內(nèi)容的陳述皆基于申請人可獲得的信息，而并非是承認(rèn)這些文獻的日期或內(nèi)容的正確性。發(fā)明概述本發(fā)明提供了新型三噁烷二聚物，它們的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及用這些化合物和組合物治療癌癥以及由細(xì)胞異常超增生造成的其他疾病和病癥、和/或瘧疾以及其他傳染性疾病和/或寄生蟲病的方法。一實施方式中，本發(fā)明涉及具有式I的新型三噁垸二聚物12或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中Ri和W各自獨立為H、或取代或未取代的烴基，或Ri和W—起形成取代或未取代的芳基、或取代或未取代的環(huán)烴基。在另一方面，本發(fā)明提供了具有式I的三噁烷二聚物，其中R'和W是氫。在另一方面，本發(fā)明提供了具有式I的三噁垸二聚物，其中Ri和W形成取代或未取代的苯基。在另一方面，本發(fā)明提供了具有式I的三噁垸二聚物，其中W和W形成取代的苯基，其中所述苯基被1或2個RS基團取代；各R3基團獨立選g-C(=0)OR4、-CH2OR4、-C(=0)NR5R^t]-OP(=0)(OR4)2，或各R3基團與-OP(-0)0(R,0-—起形成環(huán)；R"是氫、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烴基、或取代或未取代的雜芳基；和RS和W各自獨立為氫、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烴基、或取代或未取代的雜芳基。在另一方面，本發(fā)明提供了具有式I的三噁垸二聚物，其中Ri和W形成取代或未取代的苯基，所述苯基被相同的R3基團二取代；各R3基團是-C(=0)OH、-C(=0)OCH3、-CH2OH、-OP(=0)0(C2H5)2，或各R3基團與-OP(K))O(Ph)O-—起形成環(huán)。在另一方面，本發(fā)明提供了式i的三噁垸二聚物，其具有式n:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(II)在另一方面，本發(fā)明提供了式I的三噁垸二聚物，其具有式III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中，各R3基團是-C(K))OH、或各R3基團與-OP(K))O(Ph)O-—起形成環(huán)。CH2OH、-OP(=0)0(C2H5)2，在另一方面，本發(fā)明提供了式I的三噁垸二聚物，其具有下式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>在另一實施方式中，本發(fā)明涉及具有式IV的新型三噁垸二聚物:或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中X是(CH2)m-Y或是直接的鍵；Y是0、(CH2)mO、C(=0)、C(=0)(CH2)mO、C(=0)0、OC(=0)0、OC(=0)NR13、NR13C(=0)NR13、C(=S)、C(=0)S、C(=S)0、OC(=S)0、C(=0)(NR13)n、C(=0)0(NR13)n、C(=0)0(NR13)nC(=0)、C(=0)(NR13)nC(=0)、C(=0)(NR13)n(CH2)mC(=0)、C(=0)(NR13)n(CH2)mC(=0)(NR13)n、(NR13)n、(NR13)nO、C(=0)(NR13)nO、C(=0)(NR13)nS(0)p、C(=0)0(NR13)nS(0)p、OC(=0)(NR13)nS(0)p;OP(=0)(OR13)2、OP(=S)(OR13)2、OP(=0)(NR13)2、OP(=S)(NR13)2、OS(O)p、S(0)pNR13、(NR13)nCH2C(=0)(NR13)n，或Y是直接的鍵；m是O、1、2或3的整數(shù)；n是l或2的整數(shù)；p是0、l或2的整數(shù)；RH是H、OH，或RU與RU—起形成取代或未取代的環(huán)；R^任選為H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的芳基烴基、取代或未取代的雜芳基烴基，或RU與RU—起形成取代或未取代的環(huán)；或RU和RU形成取代或未取代的雙鍵或取代或未取代的肟基；R13是H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的芳基烴基、取代或未取代的雜芳基烴基、取代或未取代的膦酸酯基、取代或未取代的磺酸酯基。在另一方面，本發(fā)明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中X是CH2-Y;RH是H。在另一方面，本發(fā)明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物.其中Y是0;R^是H、CH2CH=CH2、CH2(C6H4)CH3、CH2(C5H4N)、CH2(C6H4)CH(CH3)2、CH2(C6H4)CF3。在另一方面，本發(fā)明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是0;R'2是P(二S)(OCH2CH3)2、P^O)(OC6H5)2、P^O)(NCH2CH3)2或P^S)(OCH3)2。在另一方面，本發(fā)明提供了具有式IV的三噁垸二聚物化合物，其中Y是C(=0)0或0C(=S)0;R12是C6H5。在另一方面，本發(fā)明提供了具有式IV的三噁垸二聚物化合物，其中Y是0(C=0);R'2是(CH2)20C^O)OH、C6H4OC(=0)CH3、N(CH2CH3)2、N(C5H10)、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>在另一方面，本發(fā)明提供了具有式IV的三噁垸二聚物化合物，其中Y是NR13;R^是-C5H!o-。在另一方面，本發(fā)明提供了具有式IV的三噁垸二聚物化合物，其中Y是OS02;1112是"(ch3)2。在另一方面，本發(fā)明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中X是Y;RH是H。在另一方面，本發(fā)明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>一些實施方式中，本發(fā)明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是(CO)0(NR^nS(0)p，其中RU是(C6Hs)或如上文對式IV的描述。在其他實施方式中，本發(fā)明提供了具有式IV的三噁垸二聚物化合物，其中Y是C(=0)0(NR13)nC(=0)，其中R12是(C6Hs)或如上文對式IV的描述。在另一方面，本發(fā)明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是C(=0)(NR13)n;R^是H或取代或未取代的烴基；R^是(C6H5)、CH2(C6H5)、CH(C02H)CH2(C6H5)、(C6H4N)、CH2(C6H4N)、CH(C02CH3)(C6H5)、CH2(C6H4)C02CH3、CH2(C6H4)C(=0)OH、CH2(C6H4)N02、CH2(C6H4)CF3、CH2(C6H4)F、(CH2)2S03H、C(CH3)3、C(CH3)2(C6H5)、C(CH3)2CH2C(CH3)3、CH2C(CH3)2NHC(=0)(C6H5)、CH2CH3、CH2(C6H4)(CH2)7CH3、CH3、CH(CH3)2、CH2C(CH3)2NH2、(CH2)9CH3、CH2C(CH3)3、(CH2)3NHCH(CH3)2、CH2C(=0)OH、C(CH3)2C(CH3)3、(C6H4)S02(C6H4)NH2、CH2CH(CH3)2、1_V、,H2C\門H2C'H3CCH卜(H2C)12-N0。在一些實施方式中，F(xiàn)^不是1^c/。在其他實施方式中，本發(fā)明提供了具有式IV的三噁垸二聚物化合物，其中Y是C(=0)(NR13)nC(=0)，且其中n是l，^3是H，RU是3^o乂或或者其中n是2，Rn是H，R^是^V/、"H^^或^iy。在另一方面，本發(fā)明提供了具有式IV的三噁垸二聚物化合物，其中Y是C(=0)(NR13)nO;Rt3是H或取代或未取代的烴基；1112是((:6115)。在另一方面，本發(fā)明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是C(=0)(NR13)nS(0)p;R'3是H;R^是(C6H5)或(C6H4)NH2。在另一方面，本發(fā)明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是C(=0)(NR13)n;1112和R"—起形成取代或未取代的環(huán)。在另一方面，本發(fā)明提供了具有式IV的三噁垸二聚物化合物，其中Y是C(=0)(NR13)n;R^和R"—起形成取代或未取代的環(huán)，其中所述環(huán)是—V_/°、在另一方面，本發(fā)明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是(NRi3)nC(-0)(NRi3)n或(NRi3)nCH2C^O)(NR^)n;各R"是H或取代或未取代的烴基；^2是^0。在另一方面，本發(fā)明提供了具有式IV的三噁垸二聚物化合物，其中X是CH2-Y;rh是0H。在另一方面，本發(fā)明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是o;ru是h、(ch2)(c6h4)ch3、ch2ch=ch2、ch2ch=c(ch3)2、ch2(c6h4n)、CH2C(=0)NH(C6H4)OH或"。在另一方面，本發(fā)明提供了具有式IV的三噁垸二聚物化合物，其中Y是C(=0);R12是(C6H4)C(:0)OCH3。在另一方面，本發(fā)明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是C(=0)(NR13)n;R^是(CH3)。在另一方面，本發(fā)明提供了具有式IV的三噁垸二聚物化合物，其中Y是C(=0)0或OC(K));R'2是(C6H5)、(C6H4)C—0)N(CH2CH3)2、(C6H4)F或(QH4N)。在另一方面，本發(fā)明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中Y是0C(=0)(NR13)nS(0)p;RU是H或取代或未取代的烴基；RU是(C6Hs)。在另一方面，本發(fā)明提供了具有式IV的三噁烷二聚物化合物，其中X是直接的鍵；R"和R^—起形成取代或未取代的環(huán)。在另一方面，本發(fā)明提供了式IV的三噁烷二聚物化合物，其具有式V:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中R"和R"各自獨立為H、0H、OR13、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的芳基烴基、取代或未取代的雜芳基烴基，或R"和R"—起形成K)，或R"和R22—起形成取代或未取代的環(huán)烴基或取代或未取代的雜環(huán)烴基環(huán)。在另一方面，本發(fā)明提供了具有式V的三噁烷二聚物化合物，其中R"和R22—起形成取代或未取代的環(huán)丁基環(huán)、取代或未取代的環(huán)己基環(huán)、取代或未取代的哌啶基環(huán)、取代或未取代的四氫吡喃基環(huán)；取代或未取代的磺?；h(huán)己基環(huán)、取代或未取代的1,3-二氧雜環(huán)己烷基環(huán)、或取代或未取代的1，3-二氧雜ArtArt環(huán)庚垸基(dioxepanyl)環(huán)。磺?；h(huán)己基環(huán)可表示為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>。在另一方面，本發(fā)明提供了具有式V的三噁垸二聚物化合物，其中R"和R22—起形成取代或未取代的環(huán)己基環(huán)。在另一方面，本發(fā)明提供了具有式V的三噁垸二聚物化合物，其中所述環(huán)己基環(huán)被1-2的獨立選擇下組的基團取代F、OH、=0、C(=0)0CH3、C(=0)OCH2CH3、C(=0)CH3、C(=0)OCH2(C6H5)、C(=0)NHCH2CH3、C(CH3)3、CH2(C6HU)、S02N(CH3)2、S02(C6H4)CH3、P(=0)(CH3)2、P(=0)(OCH3)2、P(=0)(OCH2CH3)JP(=0)(OC6H5)2。在另一方面，本發(fā)明提供了式V的三噁烷二聚物化合物，其中R"和R22形成取代或未取代的哌啶基環(huán)。在另一方面，本發(fā)明提供了式V的三噁烷二聚物化合物，其中所述哌啶基環(huán)被1-2的獨立選擇下組的基團取代F、OH,0、C(-0)OCH3、C^O)OCH2CH3、C(=0)OCH2(C6H5)、C(=0)CH3、C(=0)CH3(C6H5)、C(=0)NHCH2CH3、C(CH3)3、CH2(C6H)、S02N(CH3)2、S02(C6H4)CH3、P(=0)(CH3)2、P(=0)(OCH3)2、P(=0)(OCH2CH3)2禾nP(=0)(OC6H5)2。一些實施方式中，所述取代基不是C(=0)CH3(C6H5)。在另一方面，本發(fā)明提供了式IV的三噁烷二聚物化合物，其中x是直接的鍵；RU和R^—起形成取代或未取代的雙鍵。在另一方面，本發(fā)明提供了式IV的三噁垸二聚物化合物，其中所述雙鍵被取代或未取代的苯基取代。在另一方面，本發(fā)明提供了式IV的三噁垸二聚物化合物，其中所述雙鍵是取代或未取代的肟基。在另一方面，本發(fā)明提供了式IV的三噁烷二聚物化合物，其中所述肟基被CH3或NHC(0)(C6Hs)取代。在另一方面，本發(fā)明涉及含有藥學(xué)上可接受的賦形劑和本發(fā)明化合物的藥物組合物。在另一方面，本發(fā)明涉及治療需要這種治療的對象的癌癥或由細(xì)胞異常超增生造成的其他疾病或不希望癥狀的方法，所述方法包括給予所述對象治療有效量的本發(fā)明化合物。簡言之，細(xì)胞異常超增生造成的疾病或不希望癥狀是指癌癥和其中的細(xì)胞喪失受調(diào)節(jié)增殖的正常細(xì)胞信號控制的能力的其他癥狀。非限制性例子包括癌、肉瘤、白血病/淋巴瘤和銀屑病。因此，異常超增生的細(xì)胞包括上皮組織的細(xì)胞，如腺體的細(xì)胞或器官的襯細(xì)胞；結(jié)締組織的細(xì)胞，如骨細(xì)胞或肌細(xì)胞；或者免疫細(xì)胞或造血細(xì)胞。在另一方面，本發(fā)明涉及治療需要這種治療的對象的癌癥的方法，所述方法包括給予所述對象治療有效量的本發(fā)明化合物，其中所述癌癥是宮頸癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病或淋巴瘤。在另一實施方式中，所述癌癥是以實體瘤或分散在整個血管系統(tǒng)內(nèi)的彌散性癌癥為特征的癌癥。在另一方面，本發(fā)明涉及治療需要這種治療的對象的瘧疾或其他傳染性疾病的方法，所述方法包括給予所述對象治療有效量的本發(fā)明化合物。因此，本發(fā)明包括治療寄生蟲或病原體感染造成的疾病或癥狀。典型的病原體包括細(xì)菌、真菌、病毒和原生動物。非限制性例子包括治療瘧疾和其他原生動物疾病。發(fā)明詳述定義本文使用的縮寫具有它們在化學(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)含義。取代基，例如連接基，用它們的常規(guī)化學(xué)式表示，從左到右書寫，它們同等地包括從右到左書寫結(jié)構(gòu)所得到的化學(xué)上相同的取代基，例如，-CH20-等價于-OCHr;-C(K))O-等價于-OC(K))-;-OC(O)NR-等價于-NRC(O)O-，等等。除非另有說明，術(shù)語"烴基(alkyl)"本身或作為其他取代基的一部分表示直鏈(即未分支的)或支鏈的，或環(huán)狀烴基，或其組合，它們可以是充分飽和的、單不飽和的或多不飽和的，并可包含二價和多價殘基，具有所指定的碳原子數(shù)(即d-do表示l-10個碳原子)。飽和烴基的例子包括但不限于諸如以下的基團甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，異丁基，仲丁基，環(huán)己基，(環(huán)己基)甲基，環(huán)丙基甲基，例如，正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和異構(gòu)體，等等。烴基和環(huán)烴基的定義還包括二環(huán)結(jié)構(gòu)，如降冰片基和金剛烷基等等，以及稠環(huán)系統(tǒng)如二氫化萘和四氫化萘，等等。不飽和烴基是具有一個或多個雙鍵或三鍵的烴基。不飽和烴基的例子包括，但不限于，乙烯基，2-丙烯基，丁烯基，2-異戊烯基，2-(丁間二烯基)，2，4-戊二烯基，3-(l,4-戊二烯基)，乙炔基，l-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及高級同系物和異構(gòu)體。僅限于烴基(hydrocarbongroups)的烴基(alkylgroup)被稱為"同烴基(homoalkyl)"。術(shù)語"亞烴基(alkylene)"本身或作為其他取代基的一部分表示衍生自烴基的二價殘基，其例子包括，但不限于，-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-、-CH2C=CCH2-、-CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CHr。典型地，烴基(或亞烴基)將具有1-24個碳原子，那些具有10個或更少碳原子的基團是本發(fā)明的一些實施方式。"低級烴基"或"低級亞烴基"是通常具有8個或更少碳原子的短鏈烴基或亞烴基。除非另有說明，術(shù)語"雜烴基(heteroalkyl)"本身或與其他術(shù)語組合表示穩(wěn)定的直鏈或支鏈或環(huán)狀烴基，或其組合，由至少一個碳原子和至少一個選自O(shè)、N、P、Si或S的雜原子構(gòu)成，且其中的氮、磷和硫原子可任選被氧化，同時氮雜原子可任選被季銨化(quatemize)。雜原子O、N、P、S和Si可位于雜烴基的任何內(nèi)部位置上或位于烴基與分子其余部分連接的位置上。其例子包括，但不限于，-CH2-CHrO-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(0)-CH3、-CH2-CH2-S(0)2-CH3、-CH=CH-0-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、0-CH3、-0-0!2-013和-CN。至多兩個或三個雜原子可連續(xù)出現(xiàn)，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-0-Si(CH3)3。類似地，術(shù)語"雜亞烴基(heteroalkylene)"本身或作為其他取代基的一部分表示衍生自雜烴基的二價殘基，其例子包括，但不限于，-CH2-CH2-S-CHrCH24n-CHrS-CHrCHrNH-CH2-。對于雜亞烴基，雜原子也可占據(jù)一個或兩個鏈末端(例如，亞烴基氧基(alkyleneoxo)，亞烴基二氧基(alkylenedioxo)，亞烴基氨基，亞烴基二氨基，等等)。再者，對于亞烴基和雜亞烴基連接基而言，連接基的方向并非由書寫該連接基的結(jié)構(gòu)式時的方向指定。例如，式-C(O)OR，-同時代表-C(O)OR，-和-R，OC(O)-。如上所述，本文使用的雜烴基包括通過雜原子連接到分子其余部分的那些基團，如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R"、-OR'、-811，和/或-80211'。當(dāng)提及之后跟著特定雜烴基的"雜烴基"時，如-NR'R"之類，應(yīng)理解術(shù)語雜烴基和-NR'R"不是多余的或相互排斥的。相反，提及特定雜烴基是為了更加清楚。因此，術(shù)語"雜烴基"在文中不應(yīng)被解釋為不包括特定雜烴基，如-NR'R"之類。除非另有說明，術(shù)語"環(huán)烴基(cydoalkyl)"和"雜環(huán)烴基(heterocycloalkyl)"本身或與其他術(shù)語組合分別表示"烴基"和"雜烴基"的環(huán)狀形式。此外，對于雜環(huán)烴基而言，雜原子可占據(jù)雜環(huán)與分子其余部分相連的位置。環(huán)烴基的例子包括，但不限于，環(huán)戊基，環(huán)己基，l-環(huán)己烯基，3-環(huán)己烯基，環(huán)庚基，等等。雜環(huán)烴基的例子包括，但不限于，l-(l,2,5,6-四氫吡淀基)，l-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-嗎啉基，3-嗎啉基，四氫呋喃-2-基，四氫呋喃-3-基，四氫噻吩-2-基，四氫噻吩-3-基，l-哌嗪基，2-哌嗪基，等等。術(shù)語"環(huán)亞烴基(cycloalkylene)"和"雜環(huán)亞烴基(heterocycloalkylene)"分別指環(huán)烴基和雜環(huán)烴基的二價衍生物。除非另有說明，術(shù)語"鹵代"或"鹵素"本身或作為其他取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，諸如"鹵代烴基"等術(shù)語的含義包括單鹵代烴基和多鹵代烴基。例如，術(shù)語"鹵代(Ci-C4)烴基"的含義包括，但不限于，三氟甲基，2,2,2-三氟乙基，4-氯丁基，3-溴丙基，等等。除非另有說明，術(shù)語"芳基"是指多不飽和芳香烴取代基，它可以是單環(huán)或多環(huán)(如1-3個環(huán))的，所述多環(huán)是稠合在一起或共價連接的。術(shù)語"雜芳基"是指含有l(wèi)-4個選自N、0或S的雜原子(當(dāng)有多個環(huán)時在各個單獨的環(huán)中)的芳基(或芳環(huán))，其中所述氮原子和硫原子任選被氧化，且氮原子被任選季銨化。雜芳基可通過碳原子或雜原子連接于分子的其余部分。芳基和雜芳基的非限制性例子包括苯基，l-萘基，2-萘基，4-聯(lián)苯基，l-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，3-吡唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，吡嗪基，2-噁唑基，4-噁唑基，2-苯基-4-噁唑基，5-噁唑基，3-異噁唑基，4-異噁唑基，5-異噁唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-苯并噻唑基，嘌呤基，2-苯并咪唑基，5-口引哚基，l-異喹啉基，5-異喹啉基，2-喹喔啉基，5-喹喔啉基，3-喹啉基和6-喹啉基。上述各芳基或雜芳基環(huán)系統(tǒng)的取代基選自下述一組可接受的取代基。術(shù)語"亞芳基"和"雜亞芳基"分別指芳基和雜芳基的二價殘基。為簡短起見，術(shù)語"芳基"當(dāng)與其他術(shù)語組合使用時(例如，芳基氧代(aryloxo)，芳基硫代(arylthioxo)，芳基烴基)包括上文定義的芳基和雜芳基環(huán)。因此，術(shù)語"芳基烴基"和"雜芳基烴基"的含義包括那些其中的芳基或雜芳基與烴基相連的殘基(例如，芐基，苯乙基，吡啶基甲基，呋喃基甲基，等等)，其中所述烴基包括烴基(例如，亞甲基)中的碳原子已經(jīng)被例如氧原子取代(例如，苯氧基甲基，2-吡啶基氧基甲基，3-(l-萘基氧基)丙基，等等)的那些烴基。然而，術(shù)語"鹵代芳基"在文中僅表示被一個或多個鹵素取代的芳基。當(dāng)雜烴基、雜環(huán)烴基或雜芳基包含具體數(shù)目的成員時(例如"3-7元")，術(shù)語"元"指碳原子或雜原子。術(shù)語"氧代"在文中表示雙鍵連接于碳原子的氧。上面的術(shù)語(例如，"烴基"、"雜烴基"、"環(huán)烴基和雜環(huán)烴基"、"芳基"、"雜芳基"、"膦酸酯"和"磺酸酯"，以及它們的二價殘基衍生物)各自的含義同時包括所述殘基的取代和未取代形式。下面提供了殘基各種類型的可選取代基。烴基、雜烴基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基單價和二價衍生殘基(包括那些通常被稱為亞烴基、烯基、雜亞烴基、雜烯基、炔基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、環(huán)烯基和雜環(huán)烯基的基團)的取代基可以是下組眾多基團中的一個或多個，所述基團選自，但不限于-OR'，=0，=NR，，=N-OR，、-NR，R"、-SR'、-卣素、-SiR，R"R，"、-OC(O)R'、-C(O)R'、-C02R，、-C(O)NR，R"、-OC(O)NR，R"、-NR，，C(O)R，、-NR，-C(O)NR"R，"、-NR"C(O)OR'、-NR-C(NR，R")=NR"，、-S(O)R，、-S(0)2R，、-S(0)2NR，R"、-NRS02R，、-CN和-N02，取代基的數(shù)目可從0到(2m'+l)，其中m'是該殘基中碳原子的總數(shù)。R，、R"、R"，和R，"，各自可獨立表示氫、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基(例如，被1-3個鹵素取代的芳基)、取代或未取代的烴基、烴氧基或硫代烴氧基、或芳基烴基。在文中，"烴氧基"是通過二價氧殘基連接于分子其余部分的烴基。例如，當(dāng)本發(fā)明的化合物包含一個以上R基團時，可獨立選擇各R基，同樣當(dāng)存在一個以上R，、R"、R"，和R""基時可獨立選擇各R，、R"、R"'和R""基。當(dāng)R'和R"連接于相同氮原子時，它們可與該氮原子結(jié)合形成4-、5-、6-或7-元環(huán)。例如，-NR'R"的含義包括，但不限于，l-吡咯烷基和4-嗎啉基。通過上述對取代基的討論，精通本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，術(shù)語"烴基"的含義包括含有結(jié)合于除氫之外的基團的碳原子的基團，如鹵代烴基(例如，-CF3和-CH2CF3)和?；?例如，-C(0)CH3、-C(0)CF3、-C(0)CH2OCH3，等等)。與上文對烴基的取代基的描述類似，芳基和雜芳基(以及它們的二價衍生物)的取代基的例子有很多，并可選自，例如鹵素、-OR'、-NR'R"、-SR'、-卣素、-SiR，R，，R，"、-OC(O)R'、-C(O)R'、-C02R，、-C(O)NR，R"、-OC(O)NR，R"、-NR，，C(O)R，、-NR，-C(O)NR"R，"、-NR"C(O)OR'、-NR-C(NR，R，，R，，，)=NR，，，，、-NR-C(NR，R，，)=NR，，，、-S(O)R'、-S(0)2R，、-S(0)2NR，R，，、-NRS02R，、-CN和-N02、-R，、-N3、-CH(Ph)2、氟(d-C4)烴基氧代(alkoxo)和氟(d-C4)烴基，取代基的數(shù)目可從O到芳環(huán)系統(tǒng)上開放化合價的總數(shù)；且其中R，、R"、R"'和R""可獨立選自氫、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。例如，當(dāng)本發(fā)明的化合物包含一個以上R基時，可獨立選擇各R基，同樣當(dāng)存在一個以上R，、R"、R"，和R""基時可獨立選擇各R，、R"、R"，和R""基。芳基或雜芳基環(huán)相鄰原子上的取代基中的兩個可任選形成具有結(jié)構(gòu)式-T-C(O)-(CRR，)q-U-的環(huán)，其中T和U獨立為-NR-、-O-、-CRR，-或單鍵，q是0-3的整數(shù)?；蛘?，芳基或雜芳基環(huán)相鄰原子上的取代基中的兩個可任選被結(jié)構(gòu)式-A-(CH2VB-所示的取代基代替，其中A和B獨立為-CRR，-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(0)2-、-8(0)2>^'-或單鍵，r是l-4的整數(shù)。如此形成的新環(huán)的單鍵之一可任選被雙鍵代替?；蛘撸蓟螂s芳基環(huán)相鄰原子上的取代基中的兩個可任選被結(jié)構(gòu)式-(CRR，)s-X，-(C"R"，)d-所示的取代基代替，其中s和d獨立為0-3的整數(shù)，X，是-O-、-NR，國、-S-、-S(O)-、-S(0)24S(。)2NR，-。取代基R、R，、R"和R，"可獨立選自氫、取代或未取代的烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基。在文中，術(shù)語"雜原子"或"環(huán)雜原子"的含義包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。"氨基烴基"在文中指共價連接于亞烴基連接基(linker)的氨基基團。氨基基團為-NR'R"，其中R'和R"通常選自氫、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基。"取代基"在文中表示選自以下部分的基團(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-N02、氧代、鹵素、未取代的烴基、未取代的雜烴基、未取代的環(huán)烴基、未取代的雜環(huán)烴基、未取代的芳基、未取代的雜芳基，和(B)烴基、雜烴基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、芳基和雜芳基，它們被至少一個選自以下的取代基取代(i)氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-N02、卣素、未取代的烴基、未取代的雜烴基、未取代的環(huán)烴基、未取代的雜環(huán)烴基、未取代的芳基、未取代的雜芳基，和(ii)烴基、雜烴基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、芳基和雜芳基，它們被至少一個選自以下的取代基取代(a)氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-N02、鹵素、未取代的烴基、未取代的雜烴基、未取代的環(huán)烴基、未取代的雜環(huán)烴基、未取代的芳基、未取代的雜芳基，和(b)烴基、雜烴基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、芳基或雜芳基，它們被至少一個選自以下的取代基取代氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-N02、鹵素、未取代的烴基、未取代的雜烴基、未取代的環(huán)烴基、未取代的雜環(huán)烴基、未取代的芳基和未取代的雜芳基。"限制大小的取代基"或"限制大小的取代基基團"在文中指選自上文在"取代基"中描述的所有取代基的基團，其中各取代或未取代的烴基為取代或未取代的CrQ()烴基，各取代或未取代的雜烴基為取代或未取代的2-20元雜烴基，各取代或未取代的環(huán)烴基為取代或未取代的C4-Q環(huán)烴基，各取代或未取代的雜環(huán)烴基為取代或未取代的4-8元雜環(huán)烴基。"低級取代基"或"低級取代基"在文中指選自上文在"取代基"中描述的所有取代基的基團，其中各取代或未取代的烴基為取代或未取代的Q-C8烴基，各取代或未取代的雜烴基為取代或未取代的2-8元雜烴基，各取代或未取代的環(huán)烴基為取代或未取代的Q-C7環(huán)烴基，各取代或未取代的雜環(huán)烴基為取代或未取代的5-7元雜環(huán)烴基。本發(fā)明的化合物可作為鹽存在。本發(fā)明包括這種鹽?？蛇m用的鹽形式的例子包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸鹽(例如(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或其混合物，其中包括外消旋混合物)、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽以及與氨基酸如谷氨酸形成的鹽。這些鹽可通過精通本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法制備。還包括堿加成鹽，如鈉、鉀、鈣、銨、有機氨基或鎂鹽，或類似的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有相對呈堿性的官能團時，可使該化合物的中性形式接觸足量的所需酸而獲得酸加成鹽，所述酸可以是純凈的或在合適的惰性溶劑中?？山邮艿乃峒映甥}的例子包括那些衍生自無機酸的鹽，所述無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸、或磷酸，等等，以及衍生自有機酸的鹽，所述有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、軟木酸、延胡索酸、乳酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸，等等。還包括氨基酸如精氨酸等的鹽，以及有機酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的鹽。本發(fā)明的某些具體化合物同時含有堿性和酸性官能團，從而可將該化合物轉(zhuǎn)化成堿或酸加成鹽。使鹽接觸堿或酸，然后以常規(guī)方式分離母體化合物便可使化合物的中性形式再生?；衔锬阁w形式的某些物理特性如在極性溶劑中的溶解度不同于各種鹽形式。本發(fā)明的某些化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式，包括水合形式存在。通常，溶劑化形式等同于非溶劑化形式，也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物可以多晶型(multiplecrystalline)或無定形形式存在。通常，所有物理形式在本發(fā)明所預(yù)期的應(yīng)用中是等價的并包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物具有不對稱碳原子(光學(xué)或手性中心)或雙鍵；就絕對立體化學(xué)而言，對映體、外消旋化合物、非對映體、互變體、幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)形式可被定義為(R)-或(S)-，或者對于氨基酸而言為(D)-或(L)-，且各異構(gòu)體都包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明的化合物不包括那些本領(lǐng)域已知的太過不穩(wěn)定而無法合成和/或分離的化合物。本發(fā)明還包括外消旋以及光學(xué)純形式的化合物。光學(xué)活性(R)-和(S)-，或者(D)-和(L)-異構(gòu)體可用手性合成子或手性試劑制備，或用常規(guī)技術(shù)拆分。當(dāng)本文所述的化合物含有烯鍵或其他幾何不對稱中心時，除非另有說明，是指該化合物同時包括E和Z幾何異構(gòu)體。術(shù)語"互變體"在文中是指平衡存在并容易從一種異構(gòu)形式轉(zhuǎn)變成另一種異構(gòu)形式的兩種或多種結(jié)構(gòu)異構(gòu)體中的一種。對于精通本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見的是，某些本發(fā)明的化合物可以互變形式存在，化合物的所有這些互變形式都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。除非另有說明，這里描述的結(jié)構(gòu)也包括該結(jié)構(gòu)的所有立體化學(xué)形式；艮P，各不對稱中心的R和S構(gòu)型。因此，本發(fā)明化合物的單個立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映和非對映混合物也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。除非另有說明，這里描述的結(jié)構(gòu)也包括僅由于存在一個或多個富含某同位素原子而不同的化合物。例如，除了氫被氘或氚替代或者碳被富含13<:-或14。的碳替代，具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明的化合物在構(gòu)成該化合物的一個或多個原子上也可含有非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素如氖(3印、碘-125(1251)或碳-14(140放射性標(biāo)記該化合物。本發(fā)明化合物的所有同位素變異體，無論是否是放射性的，都包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"的含義包括根據(jù)本文所述化合物上發(fā)現(xiàn)的特定取代基部分，用相對無毒的酸或堿制備的活性化合物的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有相對酸性的官能團時，可使該化合物的中性形式接觸足量所需堿而獲得堿加成鹽，所述堿可以是純凈的或在合適的惰性溶劑中。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽的例子包括鈉、鉀、鈣、銨、有機氨基或鎂鹽，或類似的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有相對堿性的官能團時，可使該化合物的中性形式接觸足量的所需酸而獲得酸加成鹽，所述酸可以是純凈的或在合適的惰性溶劑中。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的例子包括衍生自無機酸的鹽，所述無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸、或磷酸，等等，以及衍生自相對無毒的有機酸的鹽，所述有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、軟木酸、延胡索酸、乳酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸，等等。還包括氨基酸的鹽如精氨酸鹽等，以及有機酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的鹽(參見，夢!j^]，Berge等，"藥物鹽"(PharmaceuticalSalts),Jomat^/0/尸/zormacew/ca/&/eCe，1977,(56，1-19)。本發(fā)明的某些具體化合物同時含有堿性和酸性官能團，從而可將該化合物轉(zhuǎn)化成堿或酸加成鹽。除了鹽形式，本發(fā)明提供了前藥形式的化合物。本文所述化合物的前藥是能夠在生理條件下發(fā)生化學(xué)變化從而提供本發(fā)明化合物的那些化合物。此外，可在離體環(huán)境下通過化學(xué)或生化方法將前藥轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明的化合物。例如，當(dāng)本發(fā)明化合物與合適的酶或化學(xué)試劑一起被置于透皮貼緩釋制劑時前藥可緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明的化合物。術(shù)語"一個"當(dāng)用來表示文中的一組取代基時，是指至少一個。例如，當(dāng)化合物被"一個"烴基或芳基取代時，該化合物可任選被至少一個烴基和/或至少一個芳基取代。此外，當(dāng)一個部分被R取代基取代時，該基團可被稱為是"R-取代的"。當(dāng)一個部分是R-取代的時，該部分可被至少一個R取代基取代，且各R取代基任選是不同的。對本發(fā)明化合物的描述受精通本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的化學(xué)成鍵原則限制。因此，當(dāng)某基團可能被眾多取代基中的一個或多個取代時，可對這種取代進行選擇以符合化學(xué)成鍵規(guī)則，從而得到不會是本身就不穩(wěn)定的和/或本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員將了解的在環(huán)境條件(如含水、中性以及一些己知的生理條件)下可能變得不穩(wěn)定的化合物。例如，根據(jù)精通本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的化學(xué)成鍵原則，雜環(huán)烴基或雜芳基通過環(huán)雜原子連接到分子其余部分，從而避免產(chǎn)生本身就不穩(wěn)定的化合物。術(shù)語"治療"或"處理"用于特定疾病時包括對該病的預(yù)防。符號一表示某部分與分子其余部分的連接點。三噁烷二聚物我們在這里提供了一系列新的水解穩(wěn)定的、C-10非縮醛的、3和4-碳原子連接的三噁垸二聚物的設(shè)計、合成和生物評價。單體1，2,4-三噁烷如天然青蒿素1已經(jīng)同時顯示出抗瘧活性和抗癌活性。例如，單體1，2,4-三噁烷如二氫青蒿素(DHA)已經(jīng)在體外顯示出針對人HeLa宮頸癌細(xì)胞的抗癌活性(IC5t)=5-10岸)。這里還提供了1,2,4-三噁垸二聚物，它具有高體外抗瘧、抗增殖和抗腫瘤活性以及體內(nèi)抗癌活性。這些新的穩(wěn)定的青蒿素衍生的三噁垸二聚物具有長效抗瘧活性，并具有遠(yuǎn)高于單體青蒿素及其衍生物的選擇性體外抗癌活性。本發(fā)明的化合物還對人宮頸癌細(xì)胞表現(xiàn)出快速的、劑量依賴性的、并且比ART和DHA高500倍以上的細(xì)胞毒活性，而正常宮頸細(xì)胞基本不會受影響。這些發(fā)現(xiàn)提示，本發(fā)明的新的三噁烷二聚物在臨床上可用作治療宮頸癌、其前體以及潛在的其他粘膜和上皮腫瘤的有效化療劑。本發(fā)明二聚物的穩(wěn)定性和疏水性使它們成為不僅可全身使用而且可局部(例如，陰道內(nèi))使用的極佳候選藥物，局部使用是一種允許高劑量且沒有全身性副作用風(fēng)險的給藥途徑。本發(fā)明的這些新的4-碳原子連接的三噁烷二聚物類似物的合成列于下面的方案I。方案I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>在方案i中，采用接頭(linker)2,3-二(三甲基甲硅烷基甲基)-l,3-丁二烯，從青蒿素1通過形成兩個新的碳-碳鍵而得到偶聯(lián)的三噁烷二烯二聚物4的產(chǎn)率總體為63%。偶聯(lián)的二烯二聚物4與乙炔二羧酸二甲酯發(fā)生Diels-Alder環(huán)加成，然后被二氯二氰基苯醌(DDQ)氧化得到鄰苯二甲酸酯二聚物5。將二酯5水解成鄰苯二甲酸6，可將其單獨還原成二苯甲醇7。二苯甲醇7可被磷酸化成二磷酸酯8或環(huán)磷酸酯9。這些反應(yīng)中都沒有破壞這些三噁垸二聚物中關(guān)鍵的過氧化物藥效團。即便在不存在溶劑時于6(TC加速老化24小時，所有這些芳香4-碳連接的二聚物都是熱穩(wěn)定的，其中通過iHNMR光譜觀察到少于5%分解。在這些新的三噁烷二聚物中，25。C時鄰苯二甲酸6在pH7.4的水性緩沖溶液中的溶解度最高(-14mg/mL)。作為青蒿素1的C-10非縮醛類似物，我們發(fā)現(xiàn)所有這些三噁垸二聚物在25°C時在pH7.4的緩沖液中可水解穩(wěn)定至少4天。在方案II中，晶體鄰苯二甲酸二酯5的X射線晶體學(xué)顯示，該三噁院二聚物中的兩個過氧化物單元定位在相反方向。這種結(jié)構(gòu)特征是否會影響該二聚物的作用機制仍待確定。方案II(可獲得的支持信息化合物5的X射線結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)和CIF模式的結(jié)晶學(xué)文件?；衔?和7的&和^NMR光譜。該材料可從以下因特網(wǎng)地址免費獲得http:〃pubs.acs.org)。采用我們的標(biāo)準(zhǔn)試驗(Posner，G.H.等，Tera/^cfrw753:37-50(1997))，我們測定了這些二聚物對氯喹敏感型惡性瘧原蟲CP/asmoWMm/a/cz)7"rMm)(NF54)的體外抗癥能力(表1)。除了水溶性鄰苯二甲酸二聚物6，表l中所有其他的二聚物都具有比天然青蒿素(l，IC50=6.6±0.76nM)強得多的抗瘧能力。二苯甲醇二聚物7表現(xiàn)出來的能力最強，其抗瘧活性幾乎比青蒿素(l)高10倍。表1.體外3宄瘧活性8<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>四個一組的平均值的標(biāo)準(zhǔn)差平均為平均值的7.8%(518%)。擬合曲線的W值為20.967。青蒿素活性表示為并行控制的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差("=6)。在小鼠中根據(jù)公開的方法以3、10或30mg/kg的劑量單次皮下(SC)或口服(PO)給藥進行測量(Fidock，D.A.等，iev.Z>wgZ)/"ov.3:509-520(2004))，二酯二聚物5的SCED5Q=0.71mg/kg，而二醇二聚物7的SCED50=0.06mg/kg，POED5Q=2.6mg/kg。在這些試驗條件下，臨床上使用的單體三噁烷青蒿素丁二酸酯鈉的SCED5(^2.2mg/kg，POED50=4.0mg/kg。因此，當(dāng)SC給藥時二聚物5和7這兩種二聚物的功效約比抗瘧藥青蒿琥酯鈉(sodiumartesunate)的功效高3-37倍，而當(dāng)PO給藥時二醇二聚物7的功效約比青蒿琥酯鈉的功效高1.5倍。未在小鼠中觀察到由于給藥而造成的過度中毒或行為改變。按照之前國立癌癥研究所(NCI)的發(fā)展和治療項目(DevelopmentandTherapeuticProgram)的描述，采用60種不同的人癌細(xì)胞系在體外測量納摩爾到微摩爾濃度時的初步生長抑制活性(Boyd，M.R.等，Z>"gDev.7ev.34:91-109(1995))，結(jié)果顯示，鄰苯二甲酸酯二聚物5僅對于抑制非小細(xì)胞肺癌HOP-92細(xì)胞、黑色素瘤SK-MEL-5細(xì)胞和乳腺癌BT-549細(xì)胞的生長極其敏感且高度有效。采用基于四唑鹽(XTT)的量熱增殖試驗(德國曼海姆羅氏診斷公司(RocheDiagnostics,Mannheim,Germany))并利用最近報道的體外評價DHA對人宮頸癌細(xì)胞系HeLa的生長抑制活性的方案的改進形式(1<:5。=5-10微摩爾)(Disbrow，G.L.等，C""cer65:10854-10861(2005))，我們已經(jīng)意外且重要地發(fā)現(xiàn)，三噁烷鄰苯二甲酸酯二聚物5(IC5()=500nM)的功效比三噁垸單體DHA的高約10-20倍，而三噁烷二醇二聚物7(IC5()=46.5nM)是功效比DHA的高約110-220倍，且對原發(fā)性正常宮頸細(xì)胞沒有毒性。細(xì)胞生長以劑量依賴性方式被抑制。本發(fā)明的3-碳原子連接的三噁垸二聚物類似物的合成列于方案III。方案III從天然三噁烷青蒿素開始，以非常好的總體產(chǎn)率制得了方案1頂端的水解穩(wěn)定的C-10-卡巴(carba)三噁烷二聚物伯醇。將該伯醇完全氧化得到相應(yīng)的羧酸，并用重鉻酸吡啶鎩、PDC)部分氧化形成相應(yīng)的醛。在存在l-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺(EDC)和1-羥基苯并三唑(HOBT)時用芐胺以高產(chǎn)率將羧酸轉(zhuǎn)化成目標(biāo)三噁烷二聚物酰胺1。在存在三乙酰氧基硼氫化鈉時通過還原性胺化以較好產(chǎn)率將酸轉(zhuǎn)化成目標(biāo)三噁垸二聚物胺2。這些三噁垸二聚物中重要的過氧化物官能度以酰胺和胺的形式保留下來。這里描述和評價的本發(fā)明的青蒿素衍生的三噁烷二聚物極有希望作為治療宮頸惡性前和惡性損傷以及可能的其他粘膜和上皮腫瘤的新的候選物。局部和/或全身給予這些格外有效的青蒿素二聚物可能是對于這些腫瘤的傳統(tǒng)治療方法的非常有效且經(jīng)濟的補充甚至替代。采用對柏格氏鼠賠原蟲(P/osmo^wm6wg/^)感染的小鼠進行的標(biāo)準(zhǔn)方法，僅以3、10或30mg/kg體重的劑量皮下給予一次三噁烷二聚物IP-IV-22y和KB-06。單次劑量為30mg/kg的這兩種二聚物能迅速殺死98%以上的瘧原蟲。目前使用的抗瘧藥青蒿琥酯鈉在30mg/kg時具有類似功效。30mg/kg的青蒿琥酯鈉僅能使小鼠的壽命從7天(無藥物)延長到14天。出乎意料但具有重大醫(yī)療價值的是，30mg/kg的這兩種二聚物能將小鼠的壽命至少延長到30天，此時認(rèn)為小鼠已經(jīng)痊愈(即在血涂片中未檢測到寄生蟲)!在小鼠中未觀察到由于給藥造成的明顯毒性或行為改變。原代人外宮頸角質(zhì)化細(xì)胞源自獲自人類組織合作網(wǎng)絡(luò)(CHTN，CooperativeHumanTissueNetwork)的新鮮宮頸組織，在從由于良性非宮頸子宮疾病而進行子宮切除術(shù)的患者切除后24小時內(nèi)使用。進行標(biāo)準(zhǔn)過夜分散酶處理并隨后采用胰蛋白酶處理過程以分離外宮頸上皮細(xì)胞，按照制造商的方法(加州卡爾斯拜德的因維曲根公司(Invitrogen，Carlsbad,CA))，將該細(xì)胞培養(yǎng)在添加有牛垂體提取物和上皮生長因子的無血清角質(zhì)化細(xì)胞培養(yǎng)基(KSFM)中。宮頸癌細(xì)胞系HeLa和C33A獲自美國模式培養(yǎng)物保藏所(ATCC)并在Dulbecco改進的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)(因維曲根公司)中維持。將2.5><103細(xì)胞一式三份接種到96孔組織培養(yǎng)微量平板內(nèi)的合適培養(yǎng)基中并在37t:、5%(302的潮濕大氣下培育24小時，以此測定細(xì)胞生存力。隨后將培養(yǎng)基更換成含有溶劑對照乙醇或各種濃度的溶于乙醇的二聚物的100—1培養(yǎng)基。處理96小時之后，在各孔中加入按照制造商的方法(德國彭茲伯格羅氏診斷公司(RocheDiagnosticsGmbH,Penzberg，Germany))制備的50_1XTT標(biāo)記混合物，然后再培育16小時。在450nm用ELISA閱讀器測量細(xì)胞生存力(吸光度)，參考波長為650nm。將結(jié)果計算為占僅接觸溶劑對照的培養(yǎng)物的百分比。將該試驗重復(fù)兩次，得到類似的結(jié)果。為評價我們新合成的三噁烷二聚物的細(xì)胞毒性效應(yīng)，使宮頸癌細(xì)胞系HeLa和C33A接觸各種濃度的這些化合物，并在處理三天后按照MaterialsandMethods(材料和方法)中的描述用基于XTT的比色試驗量化細(xì)胞生存力。二聚物1和2是幾乎相同有效的，在兩種宮頸癌細(xì)胞系中都導(dǎo)致迅速的劑量依賴性細(xì)胞殺傷。如方案IV所示，當(dāng)藥物濃度為100nM時用任何一種二聚物處理之后測得生存力損失了約90%。方案IV<image>imageseeoriginaldocumentpage35</image>圖1基于圖1的數(shù)據(jù)，測定二聚物1和2的IC5Q值為對于C33A細(xì)胞約7.5nM和8.6nM，對于HeLa細(xì)胞約8.4nM禾B9nM。相反，即便二聚物濃度為100nM正常外宮頸細(xì)胞HCX實際未受影響。用相差顯微鏡也容易觀察經(jīng)處理的癌細(xì)胞的細(xì)胞死亡，而正常細(xì)胞顯示無明顯的形態(tài)學(xué)改變(數(shù)據(jù)未顯示)。在小鼠模型研究中，本發(fā)明的化合物具有異常高且長效的口服體內(nèi)抗瘧活性，該活性高于且長于現(xiàn)有技術(shù)中的那些藥劑例如，采用以下各種本發(fā)明的二聚物，僅以30mg/kg的劑量給藥三天便可完全治愈瘧疾感染的小鼠(在感染%超現(xiàn)敏炸％超現(xiàn)彼炸后30天時存活且沒有可檢測的寄生蟲血癥)。實施例部分中提供了本發(fā)明的其他化合物。ArtArtArtArtS■0'KOMeArtArtWC-異丁基-0-CH2甲苯ArtArtWC-異丁二醇-OCHz吡啶WM-異丁基-0-P(S)(OMe)2ArtArtO、LEW-異丁二醇-縮酮-4-THPArtArt,0oLW-異丁二醇-縮酮-哌接C(O)OEtArtArtAU-異丁基-C(0)NHCH2環(huán)己烷ArtArtLH-異丁二醇-縮甲醛(LH-isobudio卜acetal-form)Art/ytLH-異丁二醇-縮酮-4-酮LH-異丁二醇-縮兩-SOr吡喃WC-異丁二醇-縮兩-CB術(shù)語"保護基"指封閉化合物的若干或所有反應(yīng)性部分并防止該部分參與化學(xué)反應(yīng)直到保護基被除去的化學(xué)部分，例如，那些部分列舉并描述在T.W.Greene,P.G.M.Wuts，《有機合成中的保護基》(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),第三版，約翰威利出版公司(JohnWiley&Sons)(1999)。有利地是，當(dāng)采用不同保護基時，各個(不同)保護基可通過不同方法除去。可在完全不同的反應(yīng)條件下除去的保護基使得能夠有區(qū)別地除去這些保護基。例如，保護基可通過酸、堿和水解除去。諸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、縮醛和叔丁基二甲基甲硅垸基等基團是酸不穩(wěn)定的，在存在可通過水解除去的Cbz基團保護的氨基基團以及堿不穩(wěn)定的Fmoc基團時可用來保護羧基和羥基反應(yīng)性部分。羧酸和羥基反應(yīng)性部分在存在被酸不穩(wěn)定性基團如氨基甲酸叔丁酯封閉的胺時可用例如但不限于甲基、乙基和乙?；膲A不穩(wěn)定性基團來封閉，或用酸和堿都穩(wěn)定但可水解除去的氨基甲酸酯來封閉。羧酸和羥基反應(yīng)性部分也可用可水解除去的保護基如芐基來封閉，而能夠與酸氫鍵結(jié)合的胺基可用堿不穩(wěn)定性基團如Fmoc封閉。羧酸反應(yīng)性部分可用可氧化除去的保護基如2，4-二甲氧基芐基封閉，而同時存在的氨基基團可用氟化物不穩(wěn)定的甲硅垸基氨基甲酸酯封閉。在存在酸-和堿-保護基時可使用烯丙基封閉基，這是由于前者是穩(wěn)定的且隨后可通過金屬催化劑或n-酸催化劑除去。例如，烯丙基-封閉的羧酸可在存在酸不穩(wěn)定的氨基甲酸叔丁酯或堿不穩(wěn)定的醋酸胺保護基時用鈀(O)-催化的反應(yīng)脫保護。另一種形式的保護基是可以連接化合物或中間體的樹脂。只要殘基可連接于樹脂，該官能團便被封閉而無法反應(yīng)。一旦從樹脂釋放該官能團便可發(fā)生反應(yīng)。典型的封閉/保護基包括，但不限于以下這些部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>藥物組合物和給藥另一方面，本發(fā)明提供了含有與藥學(xué)上可接受的賦形劑摻合在一起的嘧啶基-噻吩激酶調(diào)節(jié)劑的藥物組合物。精通本領(lǐng)域的技術(shù)人員將了解，所述藥物組合物含有上述嘧啶基-噻吩激酶調(diào)節(jié)劑的藥學(xué)上可接受的鹽。在治療和/或診斷應(yīng)用中，本發(fā)明的化合物可被配制成供各種給藥模式給藥的制劑，其中包括全身和局部或局限性給藥。技術(shù)和配方通常可在《雷明頓<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>藥物科學(xué)與實踐》(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy)(第20版)利平科特(Lippincott)，WW出版社(Williams&Wilkins)(2000)中找到。本發(fā)明所述的化合物的有效劑量范圍較廣。例如，在治療成人時，可采用的劑量的例子為每天0.01-1000mg，每天0.5-100mg，每天1-50mg，每天5-40mg。非限制性劑量為每天10-30mg。準(zhǔn)確劑量將取決于給藥途徑、所給予化合物的形式、要治療的對象、要治療對象的體重、以及主治醫(yī)師的偏愛和經(jīng)驗。藥學(xué)上可接受的鹽通常是本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員熟知的，例如，其中可包括但不限于醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、檸檬酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰對氨基苯基砷酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖酸酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽或8-氯茶堿鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽可在，例如，《雷明頓藥物科學(xué)與實踐》(第20版)利平科特，WW出版社(2000)中找到。藥學(xué)上可接受的鹽包括，例如，醋酸鹽、苯甲酸鹽、溴化物、碳酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽或酒石酸鹽。根據(jù)要治療的具體癥狀，這種試劑可被制成液體或固體劑型并全身或局部給予。例如，如精通本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的，可以定時釋放形式或緩釋形式遞送試劑。配藥和給藥技術(shù)可在《雷明頓藥物科學(xué)與實踐》(第20版)利平科特，WW出版社(2000)中找到。合適的途徑包括口服、粘膜、通過吸入噴霧、舌下、直腸、透皮、陰道、透粘膜、鼻或腸內(nèi)給藥；腸胃外遞送，包括肌內(nèi)、皮下、髓內(nèi)注射，以及鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、胸骨內(nèi)、滑液內(nèi)、肝內(nèi)、損傷內(nèi)、顱內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、或眼內(nèi)注射，或者其他遞送模式。對于注射，本發(fā)明的試劑可用水性溶液配制和稀釋，如用生理相容的緩沖液如漢克溶液、林格溶液、或生理鹽水緩沖液。對于這種透粘膜給藥，配藥時采用了能夠滲入屏障的滲透劑。這種滲透劑是本領(lǐng)域熟知的。在實踐本發(fā)明時使用藥學(xué)上可接受的惰性載體將本文所述的化合物配制成適合全身給藥的劑型也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。通過適當(dāng)選擇載體和合適的制造實踐，本發(fā)明的組合物，尤其是那些可配制成溶液的組合物，可在腸胃外給藥，例如通過靜脈內(nèi)注射。用本領(lǐng)域熟知的藥學(xué)上可接受的載體容易將化合物配制成適合口服給藥的劑型。用這種載體能夠?qū)⒈景l(fā)明的化合物制成片劑、藥丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、糊、懸浮液等等，以供要治療的對象(例如，患者)口服攝取。經(jīng)鼻或吸入遞送時，也可用精通本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法配制本發(fā)明的試劑，所述方法包括，例如，但不限于，溶解、稀釋、或分散物質(zhì)，如鹽水、防腐劑如芐醇、吸收促進劑和碳氟化合物。適用于本發(fā)明的藥物組合物包含組合物，組合物中活性成分的含量為能實現(xiàn)所需目的的有效量。有效量的確定在精通本領(lǐng)域的技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)，通過在閱讀本文提供的詳細(xì)描述之后。除了活性成分，這些藥物組合物可含有合適的藥學(xué)上可接受的載體，載體中含有有助于將活性化合物制成藥物制品的賦形劑和佐劑。配制成供口服給藥的制品的形式可以是片劑、糖衣丸、膠囊或溶液。為獲得供口服使用的藥物制品，可將活性化合物與固體賦形劑混合、任選研磨所得混合物、如果需要的話在加入合適佐劑之后處理顆?；旌衔镆垣@得片劑或糖衣丸核心。合適的賦形劑尤其可以是填料如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制品，例如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉鈉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙甲基-纖維素、羧甲基纖維素鈉(CMC)、和/或聚乙烯吡咯垸酮(PVP:聚烯吡酮)。需要的話可加入崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、瓊脂、或藻酸或其鹽如藻酸鈉。糖衣丸核心可具有合適包衣。出于該目的，可使用濃縮的糖溶液，其中可任選含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波譜凝膠(carbopolgel)、聚乙二，漆溶液和合適的有機溶劑或溶劑混合物?？稍谄瑒┗蛱且峦璋轮屑尤肴玖匣蛏匾怨┍鎰e或表征活性化合物劑量的不同組合?？煽诜褂玫乃幬镏破钒ㄓ擅髂z制成的適合推入(push-fit)膠囊，以及由明膠和增塑劑如甘油和山梨醇制成的密封軟膠囊。這種適合推入膠囊可含有與填料如乳糖、粘合劑如淀粉、和/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂以及任選的穩(wěn)定劑摻合在一起的活性成分。在軟膠囊中，活性化合物可溶解于或懸浮于合適的液體，如脂肪油、液體石蠟、或液體聚乙二醇(PEG)。此外，可加入穩(wěn)定劑。根據(jù)要治療或預(yù)防的特定癥狀或疾病狀況，可與本發(fā)明的抑制劑一起給予其他治療劑，這些治療劑通常用來治療或預(yù)防此類癥狀。例如，化療劑或其他抗增殖藥可與本發(fā)明的抑制劑組合以治療增殖性疾病和癌癥。已知化療劑的例子包括，但不限于，阿霉素、地塞米松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、紫杉酚、干擾素和鉑衍生物?？膳c本發(fā)明的抑制劑組合的其他試劑的例子包括，但不限于抗炎藥，如皮質(zhì)激素，TNF阻斷劑，IL-1RA，硫唑嘌呤，環(huán)磷酰胺，和柳氮磺吡啶；免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制劑，如環(huán)孢菌素，他克莫司，雷怕霉素，麥考酚酸嗎乙酯，干擾素類，皮質(zhì)激素，環(huán)磷酰胺，硫唑嘌呤，和柳氮磺吡啶；神經(jīng)營養(yǎng)因子，如乙酰膽堿酯酶抑制劑，MAO抑制劑，干擾素類，抗驚厥藥，離子通道阻斷劑，利魯唑，和抗帕金森藥；治療心血管疾病的藥物，如P-阻斷劑，ACE抑制劑，利尿藥，硝酸鹽類，鈣通道阻斷劑，和他汀類藥物；治療肝病的藥物，如皮質(zhì)激素，考來烯胺，干擾素類，和抗病毒藥；治療血液病的藥物，如皮質(zhì)激素、抗白血病藥，和生長因子；治療糖尿病的藥物，如胰島素，胰島素類似物、a糖苷酶抑制劑，雙胍，和胰島素敏化劑；以及治療免疫缺陷性疾病的藥物，如Y球蛋白。這些其他試劑可作為多劑量方案的一部分與含有抑制劑的組合物分別給予?；蛘撸@些試劑可作為單一劑型的一部分與抑制劑一起混合在單一組合物中。本發(fā)明不限于所例舉的實施例的范圍，所例舉的實施例只列舉了本發(fā)明的一個方面。實際上，除了這里描述的那些，通過上述描述本發(fā)明的各種修飾對于精通本領(lǐng)域的技術(shù)人員將是顯而易見的。這種修飾也落入本發(fā)明的范圍之內(nèi)。此外，本發(fā)明任何實施方式的任何一個或多個特征可與本發(fā)明任何其他實施方式的任何一個或多個特征組合，這也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，嘧啶基-噻吩激酶調(diào)節(jié)劑部分中描述的嘧啶基-噻吩激酶調(diào)節(jié)劑可同樣應(yīng)用于這里所述的治療方法和抑制激酶的方法。本說明書中引用的參考資料是精通本領(lǐng)域的技術(shù)人員的水平的例子，出于所有目的，無論之前是否具體納入，都通過引用全文納入本文。應(yīng)理解，本文描述的實施例和實施方式只是出于例舉的目的，精通本領(lǐng)域的技術(shù)人員在閱讀本文之后顯然可做出各種修飾或改變，且這種修飾或改變包含在本說明書的精神和范圍以及附加權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。出于所有目的，本文引用的所有出版物、專利和專利申請通過引用全文納入本文。實施例以下實施例用來例舉而非限制要求權(quán)利的發(fā)明。所有對空氣和潮氣敏感的反應(yīng)都在氬氣下在烘箱干燥或火焰干燥的玻璃容器中進行。四氫呋喃(THF)和二乙醚(乙醚)從二苯甲酮鈉羰游離基(sodium-benzophenoneketyl)蒸餾，二氯甲烷在氮氣下從氫化鈣蒸餾。二甲亞砜和六甲基磷酸三酰胺在低壓下經(jīng)4A分子篩從氫化鈣蒸餾。用于空氣-和潮氣-敏感反應(yīng)的溶劑和溶液通過注射器或套管轉(zhuǎn)移。所有試驗通過在厚度為0.25mm的EMScience預(yù)涂布硅膠60F-254玻璃支撐平板上進行的薄層層析(tlc)監(jiān)測?？焖偕V法用EMD硅膠(40-63Hm)進行。未對產(chǎn)率進行優(yōu)化。終產(chǎn)物的純度通過兩種不同的高效液相色譜(HPLC)痕量分析驗證。HPLC在RaininHPLX梯度系統(tǒng)上進行，該系統(tǒng)裝備有兩個25毫升/分鐘的制備泵頭，其采用填裝有60A硅膠的Phenomenex10mmx250mm(半制備)柱。熔點用Mel-Temp金屬塊設(shè)備測量且不校正。紅外(IR)光譜用BrukerVector33FT-IR分光光度計或PerkinElmer1600FT-IR分光計記錄。核磁共振(NMR)譜用BrukerAvance400MHzFT-NMR分光計(111用400MHz，13C用100MHz)或BrukerAvance300MHzFT-NMR分光計(111用300MHz，19F用282MHz,13C用75MHz)記錄。殘留信號[CDCl3的！H:7.26ppm，13C:77.0ppm;(CD3)2SO的2.50ppm，13C:39.52ppm;CD3OD的'H:3.31ppm，13C:49.0ppm;(CD3)2CO的2.05ppm，13C:29.84ppm]被用作內(nèi)標(biāo)。在實驗部分采用以下縮寫來描述]HNMR譜單峰(s)，雙重峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q)，多重峰(m)，寬的單峰(bs)，雙重峰的雙重峰(dd)，三重峰的雙重峰(dt)，四重峰的雙重峰(dq)。低和高分辨率質(zhì)譜(LRMS和HRMS)在約翰霍普金斯大學(xué)(JohnsHopkinsUniversity)的VG70S扇形磁場質(zhì)譜儀上通過快原子轟擊(FAB)電離獲得，或在俄亥俄州立大學(xué)(OhioStateUniversity)的3-TeslaFinniganFTMS-2000傅里葉變換質(zhì)譜儀上通過電霧化電子(ESI)獲得。燃燒分析由佐治亞洲諾克勞斯的大西洋微實驗室公司(AtlanticMicrolab，Norcross，GA)進行。除非另有說明，試劑購自阿爾德里奇化學(xué)品公司(AldrichChemicalCompany)。純化本發(fā)明產(chǎn)物的各種方法是精通本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知且理解的，所出現(xiàn)的純化方法僅以例舉的方式列出而并非要限制本發(fā)明的范圍。合成三噁烷丁二烯二聚物將醋酸二氫青蒿素(醋酸DHA，3)(835mg，2.56mmol)和二硅烷丁二烯接頭(346mg，1.53mmol，0.6當(dāng)量)在二氯甲烷(45mL)中的溶液冷卻至-78。C。將四氯化錫(IV)(在CH2C12中的1M溶液，1.53mmol，0.6當(dāng)量，稀釋于4mL二氯甲烷并預(yù)冷至-78t:)迅速加入反應(yīng)混合物。將反應(yīng)物在-78t:再攪拌45分鐘，此時TLC分析證實原料被完全消耗。然后加入蒸餾水(3mL)并使反應(yīng)物升至室溫。加入蒸餾水(IOmL)和二氯甲烷(30mL)，用二氯甲烷(3x20mL)萃取有機物，干燥(MgS04)并真空濃縮以得到黃色固體。在硅膠上進行梯度柱層析，用5-10%乙酸乙酯/己烷洗脫分離出白色固體狀的三噁垸丁二烯二聚物4(541mg，0.88mmol，69%)。Mp=68-72°C;HNMR(400MHz，CDC13)S5.35(s，2H)，5.19(s，2H)，5.16(s，2H)，4.48(ddd，J二9.6，6.0，3.2Hz，2H)，2.73-2.63(m，2H)，2.5.5-2.26(m，6H)，2.06-1.96(m，2H)，1.95-1:86(m，2H)，1.86-1.77(m，2H)，1.69-1.58(m，4H)，1.52-1.20(m，14H,包括位于1.39的單峰)，0.96(d,■7=6.0Hz，6H)，0.91(d，J:7.2Hz，61-1)，0,98-0.86(m，2H);13CNMR(100MHz，CDC13)S145.07，113.58，103.00，89.16，81.05，72.74，52.23，44.36，37.45，36.64，34.44，33.79，30.46，25.98，24.85，24.73，20.15，13.00;IR(薄膜，cm")2991，2950，2909，2854，1366，1085，1044，872，729;HRMS(ES)m々C36H5408Na(M+Na)計算值637.3711，實測值637.3683;[a]D23665.9(CHC13，c=0.28)。合成鄰苯二甲酸酯二聚物向三噁烷丁二烯二聚物4(235mg，0.382mmol)的無水苯(12.0mL)溶液中加入乙炔二羧酸二甲酯(0.094mL，0.764mmol，2.0當(dāng)量)。然后，將反應(yīng)混合物加熱至80-85。C維持18小時，此時TLC分析顯示原料被完全消耗。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用二氯二氰基苯醌(DDQ)(43.4mg，0.191mmol，0.5當(dāng)量)處理并加熱至80-85t:維持20分鐘。加入鹽水(15mL)和乙醚(30mL)，有機物用乙醚(3x30mL)萃取，干燥(MgS04)并真空濃縮以得到黃色粘稠固體。在硅膠上進行梯度柱層析，洗脫釆用20-30%乙酸乙酯/己烷，分離出白色固體狀的二-三噁烷5(157mg，0.208mmol，54%)。Mp=108-111。C;丄H應(yīng)R(CDC13，400MHz)S7.62(s，2H)，5.40(s，2H)，4.56-4.49.(m，2H)，3.85(s，6H)，3.10(dd，7=14.8，9.6Hz，2H)，2,82-2.70(m，4H)，2.35-2.25(m，2H)，2.05-1.82(m，6H)，1.74-1.62(m，5H)，1.45-1.21(m，13H，包括位于1.29的單峰)，1.00-0.81(m，14H，包括位于1.007.6Hz)和0.97(/=6.4Hz)的兩個雙峰)；13CNMR(CDC13，100MHz)S168.39，142.99,129.95，129.48，103.10，89.17,81.01，75.47，52.41，52.16，44.30，37.45，36.57，34.46，32.83，30.81，25.78，24.75，20.16，13.16;HRMS(EI，m/z):C42H58012Na計算值777.3820，實測值777.3824;IR(薄膜，cm")2932，2866，1726，1443，1389，1284，1238，1120，1054，988;[a]D245=112.8(CHC13，c=0.51)。合成二酸將二-三噁烷鄰苯二甲酸酯二酯5(53mg，7.0pmol)溶于四氫呋喃(0.7mL)和蒸餾水(0.3mL)并用氫氧化鋰一水合物(5.9mg，0.14mmol，20當(dāng)量)處理。將反應(yīng)混合物攪拌18小時，此時TLC分析顯示原料被完全消耗。加入0.3%鹽酸(10mL)和乙醚(10mL)。然后，水層用10%鹽酸酸化(加入時產(chǎn)生白色沉淀)并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)，干燥(MgS04)并真空濃縮。在硅膠上進行快速柱層析，洗脫采用40%乙酸乙酯/己垸(2%乙酌以分離出白色固體狀的二-三噁垸鄰苯二甲酸6(3.8mg，5.2pmo1，74%)。mp-139-140°C;'HNMR(CDCl3，400顧z)S7.81(s，2H)，5.45(s，2H)，4.51-4.45(m，2H)，3.20-3.02(m，2H)，2.82-2.70(m，4H),2.35-2.25(m，2H)，2.05-1.82(m，6H)，1.74-1.62(m，5H)，1.45-1.21(m，14H，包括位于1.43的單峰)，1.00-0.81(m，14H，包括位于1.00C7=6.8Hz)和0.95(/=6.0Hz)的兩個雙峰；13CNMR(CDC13，100MHz)S171.66.，143.13，131.85，129.48，103.42，89.08，80.91，75.81，52.22，44.40，37.32，36.51，34.47，30.71，29,68，25.68，24.70，20.17，13.30;HRNMS(EI，m々)C40H54O12Na計算值7749.3507，實測值749.3527;IR(薄膜，cm"3200(br)，2952，291%2879，1712，1462，1383，1277，1146，1047，994;[a]D244=79.2(CHC13，c=0.11)。合成二節(jié)醇HOH2CCH2OH將二-三噁烷鄰苯二甲酸酯二酯5(22.3mg，0.030mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液冷卻至-78t:。將二異丁基氫化鋁(在CH2Cl2中的1.5M溶液，0.2mL，0.30mmol，10當(dāng)量)逐滴緩慢加入反應(yīng)混合物。將反應(yīng)物在-78'C再攪拌30分鐘，44此時TLC分析證實原料被完全消耗。然后加入蒸餾水(0.5mL)并使反應(yīng)物升至室溫。加入蒸餾水(5mL)和二氯甲垸(15mL)，有機物用二氯甲垸(2x20mL)萃取，干燥(MgS04)并真空濃縮以得到黃色油狀物。在硅膠上進行梯度柱層析，洗脫采用70-80%乙酸乙酯/己烷，分離得到白色固體狀的二-三噁烷二苯甲醇7(13.2mg，0.019mmol，64%)。Mp=128-130°C;^NMR(CDCl3，400固z)S7.24(s，2H)，5.43(s，2H)，4,64(s，br，4H)，4,49-4.41(m，2H)，3,22(s，br，2H)，2.95(dd，/=15.2，10.0Hz，2H)，2.80-2.68(m，4H)，2.35-2.25(m，2H)，2.05-1.61(m，IIH)，1.45-1.21(m，13H，包括位于1.32的單峰)，1.00-0.81(m，14H，包括位于0.98(/=8.4Hz)的明顯的三重峰；13CNMR(100MHz，CDC13)S138.68，137.17，131.12，103.24，89.05，81.01，76.12，63,99，52.28，44.47，37.43，36.58，34.48，31.96，30.74，25.89,24.80，24.71，20.20，13.32;HRMS(EI，m々)C4oH5801()Na計算值721.3922，實測值721.3917;IR(薄膜，cm")3401,2949，2875，1454，1377，1205，1188，1124，1090，1042，1013，941，877，825，735;[a]D235=63.7(CHC13，c=0.10)。合成二-三噁烷二-乙基磷酸酯(bis-trioxanebis-ethylphosphate)(C2H5)20(0=)POOP(=0)0(C2H5)2(TC時，向二-三噁垸二苯甲醇7(20.0mg，0.029mmol)的無水二氯甲垸(2.0mL)溶液中加入吡啶(0.012mL,0.143mmol，5.0當(dāng)量)和二乙基磷酰氯(0.020mL，0.143mmol,5.0當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在OX:攪拌30分鐘并緩慢升至室溫維持1小時，此時TLC分析顯示原料被完全消耗。加入鹽水(5mL)和二氯甲烷(10mL)，有機物用二氯甲垸(2x20mL)萃取，干燥(MgS04)并真空濃縮以得到粘稠固體。在硅膠上進行快速柱層析，洗脫采用2%甲醇/二氯甲垸，分離得到白色泡沬狀的二-三噁烷二-磷酸酯8(14.4mg，0.015mmol，52%)。'HNMR(CDC13，400顧z)57.28(s，2H)，5.43(s，2H)，5.12(d，J=7.6Hz，4H)，4.41-4,36(m，2H)，4.12-4.00(m，8H)，3.06(dd，《/=15.2，9.6Hz，2H)，2.81-2.70(m，4H)，2.38-2.25(m，2H);2.01-1.85(m，6H)，1.73-1.60(m，4H)，1.53-1.19(m，26H,包括位于1.30的單峰)，1.00-0.81(m，14H，包括位于0.99的雙峰(■/=7.6Hz)和0.97的雙峰0/=6.4Hz);13CNMR(CDC13，100MHz)S140.16，132.09，132.02，131.16，103.18，88.84，80.99，66.52，66.47，63.80，63.75，52.32，44.56，37.38，36.58，34.51，32.35，30.72，25.96，24.71，20.20，16.14，16.07，13.45;HRMS(EI.m/z):C48H76016P2Na計算值993.4501，實測值993.45031;IR(薄膜，cm")2965，2932，2879，2860，1390，1271，1027，974;[a]D246=96.1(CHC13，c=0.04)。合成二-三噁烷環(huán)磷酸酯室溫下，向二-三噁垸二苯甲醇7(20.0mg，0.029mmol)的無水二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入吡啶(0.010mL，0.129mmol，4.5當(dāng)量)和苯基二氯磷酸酯(phenyldichlorophosphate)(O,013mL，0.086mmol，3.0當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物攪拌18小時，此時TLC分析顯示原料被完全消耗。加入鹽水(5mL)和二氯甲烷(10mL)，有機物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，干燥(MgS04)并真空濃縮以得到粘稠固體。在硅膠上進行快速柱層析，洗脫采用40%乙酸乙酯/己垸，分離得到白色固體狀的二-三噁烷環(huán)磷酸酯9(11.2mg，0.013mmol，47%)。Mp=130-133°C;'H畫R(CDCl3，400MHz)S7.38-7.32(m，3H)，7.30-7.25(m，2H)，7.22-7.15Cm，1H)，5.42(s，1H)，5.41(s，1H),5.38-5.27(m，2H)，5.22-5.11(m,2H)，4.60-4.55(m，1H)，4.51-4.47(m，1H)，2.98-2.91(m，2H)，2.79-2.69(m，411)，2.36-2.26(m，2H)，2.05-1.81(m，6H)，1.71-1.60(m，6H)，1.45-1.20(m，13H,包括位于1.31禾B1.30的單峰)，1.00-0.81(m，14H);13CNMR(CDC13，100MHz)5140.09，140.05,132.61，132.47，130.54，130.12，129.82，125.09，119.80，119.75，103.08，102.99，89.45;89.22，81.01，75.26，74.81，69.16(d，■7=4.5Hz)，69.09(d，/=4.5Hz)，52.19，52.10，44.29，44.19，37.45，36.57，34.41，32.23，32.06，30.84，25.91，24.82，24.76，24.73，20.15，20.13，13.10，12.97;HRMS(EI，m/z):C46H6101QPNa計算值859.3793，實測值859.3793;IR(薄膜，cm國1)2929，2881，1498，1444，1389，1295，1193，1125，1085，1017，1010，935，738;[a]D241=28.6(CHC13，c=0.45)。合成WC-異丁基-OCH2甲苯(TC下，向二-三噁烷伯醇(97mg，0.16mmol)的THF(lmL)溶液中加入THF中的二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉(NaHMDS)(1.0M，0.48mL，0.48mmol)和THF(0.5mL)中的4-甲基芐基溴(59mg，0.32mmol)。使反應(yīng)物升至室溫并攪拌16小時。反應(yīng)物用飽和NH4Cl水溶液(lmL)淬滅并將各層分離，水層用EtOAc(3x2mL)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgS04)，并濃縮。粗產(chǎn)物通過柱層析純化(洗脫采用EtOAc:己垸二l:5)得到白色固體狀的WC-異丁基-OCH2甲苯(87mg，77%):[a]D24=+77(c0.30，CHC13);mp51-52。C;IR(薄膜)2938，1451，1376，1101，1008cm—1;'HNMR(400顧z，CDC13)S7.23(d，《/=8.0Hz，2H)，7.12(d，《/=8.0Hz，2H)，5.33(s，1H)，5.31(s，1H)，4.49(d，J-11.6Hz，1H)，4.42(d，《/=11.6Hz，1H)，4.30(m，1H)，4.20(m，1H)，3.66(dd，7=9.2，5.2Hz，1H)，3.60(dd，J-9.2，4.8Hz，1H)，2.72(dq，《/=15.2，7.6Hz，1H)，2.65(dq,/=14.4，7.2Hz，1H)，2.38-2.26(m，5H，包括位于2.33的單峰)，2.10(m，1H)，2.03(m，1H，)，1.99(m，1H)，1.90-1.20(m，26H，包括位于1.41禾卩1.38的單峰)，0.98-0.82(m，14H，包括位于0,85(/=7.2Hz)和0.84(/=7.6Hz)的雙峰)；13CNMR(100MHz，CDC13)S136.8，136.0，128.8，127.8，103.2，103.0，88.9，88.5，81.2，81.2，74.9，72.8，72.7，71,8，52.5，52.4，44.7，44.5，37.3，37.3，36.6，36.6，35.6，34.5，34.5，30.6,30.5，30.0，29.6,26.2，26.1，24.8，24.7，24.6，21.1，20.2，20.2，13.4，13.1;HRMS(FAB)C42H6309[(M+H)+]計算值711.4472，實測值711.4445。合成WC-異丁基-OCH2吡啶(TC時，在THF(lmL)中的4-(溴甲基)吡啶氫溴化物(100mg，0.39mmol)混合物中加入氫化鈉(NaH，60%分散于礦物油，39mg，0.98mmol)并將其攪拌30分鐘。(TC時，向二-三噁烷伯醇(120mg，0.20mmol)的THF(lmL)溶液中加入THF中的二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉(1.0M，0.20mL，0.20mmo1)，(TC時通過套管將所得溶液逐滴加入4-(溴甲基)吡咬混合物。將反應(yīng)物在ox:攪拌48小時并通過加入水(0.5mL)和飽和NaHC03水溶液(lmL)淬滅反應(yīng)。將各層分離，水層用EtOAc(3x2mL)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgS04)并濃縮。對粗制的油進行硅膠快速柱層析(洗脫釆用EtOAc:己垸1:1)，硅膠在使用前已用在己烷中的Et3N(1mL/100mL硅膠)處理。得到無色油狀的WC-異丁基-OCH2吡啶(79mg，57%):[a]D24=+64(c0.88，CHC13);IR(凈)2937，1455，1375，1103，1007cm";!HNMR(400畫z，CDC13)58.55(d，《/=6.0Hz，2H)，7.33(d，《/=6.0Hz，2H)，5.31(s，1H)，5.28(s，1H)，4.59(d，J二14.0Hz，1H)，4.52(d，《/=14.0Hz，1H)，4.36(ddd，J=8.8，6.0，4.0Hz，1H)，4.23(dd，7=8.8，6.0Hz，1H)，3.75(dd，7=9,2，5.2Hz，1H)，3.68(dd，J二9.2，4.8Hz，1H)，2.69(dq，14.4，7.2Hz，1H)，2.61(dq，J=13.6，6.8Hz，1H)，2.37-2.25(m，2H)，2.12(m，1H)，2.04-1,18(m，28H，包括位于1.38和1.35的單峰)，0.98-0.83(m，14H，包括位于0.86的d(/=7.6Hz)，和0.85的雙峰C/:7.6Hz));13CNMR(100MHz，CDC13)S149.3，148.5，124.1，103.2，102.8，89.7，89.1，81.3，81.2，74.5，72.6，70.7，70.32，52.2，52.0，44.4，44.0，37.6，37.6，36.6，36.5，35.8，34.4，34.4，30.8,30.7，30.7，30.5，26.1，24.9，24.8，24.8，24.7，20.2，20.1，13.1，12.7;H脂S(FAB)C40H60NO9[(M+H)+]計算值698.4268，實測值698.4299。合成WC-異丁基-0(4-IP)Bn(TC時，向二-三噁垸伯醇(118mg，0.19mmol)的THF(2mL)溶液中加入THF中的二(三甲基甲硅垸基)氨基化鈉(1.0M，0.39mL，0.39mmol)和THF(0.5mL)中的異丙基芐基溴(67pL，0.39mmo1)。使反應(yīng)物升至室溫并攪拌12小時。反應(yīng)物用飽和NH4Cl水溶液(lmL)淬滅并將各層分離。水層用EtOAc(3x2mL)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgS04)，并濃縮。粗產(chǎn)物通過柱層析純化(洗脫采用EtOAc:己垸l:5)得到白色固體狀的WC-異丁基-0(4-IP)Bn(106mg，74%):[a]D24=+61(c0.77，CHC13)，mp56-57。C;IR(薄膜)2956，2873，1513，1377，1093，1054，1009，755cm";!HNMR(400廳z，CDC13)S7.27(d，/=12.0Hz，2H)，7.17(d，/=12屈z，2H)，5.33(s，1H)，5.33(s，1H),4.50(d，《/=11.6Hz，1H)，4.42(d，hll.6Hz，1H)，4.31(m，1H)，4.20(m，1H)，3.67(dd,7=9.6，5.2Hz,1H)，3.62(dd,J=9.6，5.2Hz，1H)，2,89(七重峰，《/=7.0Hz，1H)，2.72(dq，7=14.4，7.2Hz，1H)，2.65(dq，7=15.2，7.6Hz，1H)，2.38-2.27(m，2H)，2.11(m，1H)，2.03(m，1H,)，1.99(m，1H)，1.92-1.19(m，32H，包括位于1.41和1.38的單峰，以及1.24的雙峰(J-7.2Hz))，0.98-0.82(m，14H，包括0.85(/=6.8，7.6Hz)的dd);13CNMR(100MHz，CDC13)S147.9，136.5，127.9，126.2，103.3，103.0，100.9，99.1，89.0，88.5，81.2，74.9，72.8，71.9，52.6，52.4，44.8，44.5，37.3，37.3，36.7，36.6，35.6，34.6，34.5，33.8，30.6，30.6，30,0，29.6，26,2，26.2，24.8，24.7，24,7，24.0，24,0，20.3，20.2，13.5，13.1;HRMS(FAB)C44H6709[(M+H)+]計算值739.4780，實測值739.4805。合成WC-異丁基-0-(4-CF3)Bn<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>-20。C時，向二-三噁垸伯醇(62mg，O.lOmmol)的DMF(lmL)溶液中逐滴加入THF中的二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉(1.0M，0.21mL，0.21mmol)。20分鐘后使其升至-10。C并在反應(yīng)物中緩慢加入DMF(0.5mL)中的4-(三氟甲基)芐基溴(49mg，0.21mmo1)。使溶液在2小時內(nèi)升至室溫并于室溫攪拌1小時。反應(yīng)混合物用乙醚(5mL)稀釋并用水(5mL)淬滅。將各層分離，水層用乙醚(3x2mL)萃取。將合并的有機溶液用水(lx2mL)洗滌，干燥(MgS04)，并濃縮。粗產(chǎn)物通過柱層析純化(洗脫采用EtOAc:己垸-l:5)得到白色固體狀的WC-異丁基-O-(4-CF3)Bn(60mg，76%):[a]D24=+72(c0.42，CHC13);mp61-63°C;IR(薄膜)2922，1325，1124，1163，1066，1011cm";!H麗R(400MHz，CDC13)S7.57(d，J二12.0Hz，2H)，7.46(d，《/=12.0Hz，2H)，5.31(s，1H)，5.28(s，1H)，4.60(d，《/=12.4Hz，1H)，4.53(d，J二12.4Hz，1H)，4.35(m，1H)，4.22(m，1H)，3.73(dd，《/=9.2，4.8Hz，1H)，3.66(dd，《/=9.2，4.8Hz，1H)，2.71(dq，《/=15.2，7.6Hz，1H)，2.62(dq，7=14.4，7.2Hz，1H)，2.37-2.26(m，2H)，2.12(m，1H)，2.02(m，1H,)，1.98(m，1H)，1.92-1.16(m，26H，包括位于1.40和1.36的單峰)，0.98-0.83(m，14H，包括位于0.93(/=6.0Hz)的三重峰，以及位于0.86(/=7.2Hz)和0.85(/=7.6Hz)的雙峰)；13CNMR(100MHz，CDC13)S143.3，129.2，127.6，125.1，125.1，103.2，103.0，100.1，89.2，88.6，81.2，74,8，72.1，72.1，72.0，52.5，52.3，44.7，44.4，37.4，37.4，36.6，36.6，35.6，34.5，34.5，30.6，30.6，30,1，30.0，26.2，26.1，24.9，24.7，24.6，20.2，20.1，13,4，13,0;19FNMR(282MHz，CDC13)S-62.4;HRMS(FAB)C42H60F3O9[(M+H)+]計算值765.4184，實測值765.4179。合成ASR-異丁基-CH20-丹酰<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>將丹酰氯(134mg，0.50mmol)溶于含有三乙胺(69pL，0.50mmol)的二氯甲烷(7mL)并攪拌10分鐘。在溶液中加入二-三噁垸伯醇(100mg，0.17mmol)并攪拌回流18小時。然后將反應(yīng)物冷卻并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過快速硅膠柱層析純化(在己烷中的2(P/。EtOAc)以產(chǎn)生亮黃色固體狀的ASR-異丁基-CH20-丹酰(101mg，73%):[a]D225+41。(c=0.09，CHC13);mp=110-112°C;IR(薄膜)2938，2875,1713，1575，1454，1376，1356，1176，1105，1053，1008，943，881，842，790，735，632，575cm";iHNMR(400顧z，CDC13)S8.61(brs，IH)，8.33-8.27(m，2H)，7.58-7.52(m，2H)，7.20(brs，IH)，5.10(s，IH)，5.09(s，IH)，4.27-4.06(m，4H)，2.91(s，6H)，2.58-2.50(m,IH)，2.31-2.10(m，4H)，2.00-1.82(m，4H)，1.72-1.55(m，IOH)，1.54-1.04(m，14H)，0.98-0.84(m，8H)，0.75-0.65(m，6H);13CNMR(100固z，CDC13)3131.6，131.1，130.6，130.0，129.9，128.3，123.3，119.8，115.3，103.0，102.4，89.4，88,9，81.1，80.9，73.6，73.0，69.7，52.3，52.0，45.5，44.2，43.9，37.4，37.3，36.6，34.5，34.4，33.8，30.9，30.4，30.3，29.6，26.0，25.9，24.7，24.7，20.2，20.1，12.8，12.3;HRMS(FAB)w/zC46H66NOS(M+H)+計算值840.4357，實測值840.4352;HPLC[Dynamax半制備型硅膠柱(lx25cm)]，己烷中的20%EtOAc，2mL/分，264nm，&=29.4分鐘)。合成WM-異丁基-OP(S)(OEt)2ArtArt1.LHMDS0H2.CJ(0EtUOEtArtArtScrp、OEt在烘箱干燥的15mL圓底燒瓶中加入二-三噁烷伯醇(0.080g，0.13mmol)并溶于3mL無水THF。(TC時在該溶液中歷時約1分鐘逐滴加入六甲基二硅烷鋰(lkhiumhexamethyldisilane)(LHMDS，l.OM的THF溶液，0.20mL，0.20mmol)。攪拌10分鐘后，加入純凈的二乙基硫代磷酰氯(52pL，0.33mmol)。使反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌2小時，然后緩慢加入H20(5mL)以淬滅。燒瓶的內(nèi)容物用CH2C12(2x25mL)萃取，用飽和NaHC03水溶液和H20洗滌，用MgS04干燥，并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠層析純化(在己垸中的20%乙酸乙酯)以得到白色固體狀的WM-異丁基-OP(S)(OEt)2(0.056g，56%):[口]023=59.2(c=3.30，CHC13);mp=56-58°C;IR(薄膜)2943，2872，1737，1443，1378，511102，1002，967cm";iHNMR(400MHz，CDC13)S5.31(s，1H)，5.28(s，1H)，4.40-4.35(m，1H)，4.23-3,21(m，3H)，4.20-4,06(m，4H)，2.70-2.53(m，2H)，2.35-2.19(m，3H)，2.02-1.17(m，34H)，0.97-0.82(m，14H);13CNMR(100顧z，CDC13)S103.1，102,8，89.3，88.6，81.14，81.07，73.9，71.2，70.34，70.27，64.13，64.11，64.05，52.5，52.2，44.5，44.2，37.4，37.3，36.63，36,57，35.2，35.1，34.5，34.4，30.5，30.4，30.2，29.6，26.10，26.06，24.82，24.75，24.70，24.6，20.2，20.1，15.95，15.94，15.88，15.86，15.2，13.2;HRMS(FAB，M+1)C38H640PS計算值759.3907，實測值759.3896。合成WM-IV-異丁基-OP(0)(OEt2)2ArtArtArtArtLJ1丄HMDSLJzNEt2、NEt2在烘箱干燥的15mL圓底燒瓶中加入二-三噁烷伯醇(0.050g，0.08mmol)并溶于3mL無水THF。(TC時在該溶液中歷時約1分鐘逐滴加入THF中的六甲基二硅烷鋰(LHMDS，1.0M,0.12mL，0.12mmol)。攪拌10分鐘后，加入純凈的二(二乙基氨基)磷酰氯(44pL，0.21mmol)。使反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌2小時，然后緩慢加入H20(5mL)以淬滅。燒瓶的內(nèi)容物用CH2C12(2><25mL)萃取，用飽和NaHC03水溶液和H20洗滌，用MgS04干燥，并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠層析純化(己垸中20%乙酸乙酯)以得到無定形固體狀的WM-異丁基-OP(0)(NEt2)2(0,023g，35%):[口]。23=67.6(c=1.10，CHC13);IR(薄膜)2937，2361，2341，1457，1377，1210，1105，1011cm";iHNMR(400顧z，CDCl3)S5.30(s，1H)，5.29(s，1H)，4.34-4.33(m，1H)，4.20-4.19(m，1H)，4.06-4.04(m，1H)，3.95-3.93(m,1H)，3.19-3.14(m，1H)，3.08-3.00(m，8H)，2.72-2.70(m，1H)，2.60-2.59(m，1H)，2.32-2.25(m，3H)，2.14-1.14(m，25H)，1.10(t，^14.4Hz，16H)，0.96-0.83(m，16H);13CNMR(100MHz，CDC13)5102.9，89.1，88,5，81.2，81.1，74.2，72.2，52.5，52.3，44.7，44.3，39.6，39.5，37.4，36.6，34.5，30.5，30.4，26.1，24.69，24.65，20.2，20.1，14.39，14.37，13.4;HRMS(FAB，M+l)C42H74N201()P計算值797.5081，實測值797.5073。合成WM-異丁基-OP(S)(OMe)2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>在烘箱干燥的15mL圓底燒瓶中加入二-三噁垸伯醇(0.050g，0.08mmol)并溶于3mL無水THF。O"C時在該溶液中歷時約1分鐘逐滴加入THF中的六甲基二硅烷鋰(LHMDS，1.0M，0.12mL，0.12mmol)。攪拌10分鐘后，加入純凈的二甲基硫代磷酰氯(25nL，0.21mmol)。使反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌2小時，然后緩慢加入H20(5mL)以淬滅。燒瓶的內(nèi)容物用CH2Cl2(2x25mL)萃取，用飽和NaHC03水溶液和H20洗滌，用MgS04干燥，并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠層析純化(己垸中20%乙酸乙酯)以得到無定形固體狀的WM-異丁基-OP(S)(OMe)2(0.039g，65%):[口]d2、70.5(c=1.95，CHC13);IR(薄膜)2943，2872，1449，1373，1185，1102，1032，1008，820，756cm-1;^NMR(400MHz，CDCl3)S5.32(s，1H)，5.29(s，1H)，4.40-4.39(m，1H)，4.26-4.18(m，3H)，3.75(d，J=1.2Hz，3H)，3.72(d，1.2Hz，3H)，2.70-2.68(m，1H)，2.57-2.55(m，1H)，2.32-2.52(m，2H)，2.25-1.20(m，29H)，0.96-0.82(m，16H);13CNMR(100MHz，CDC13)5103.1，102.8，89.4，88.7，81.2，81.1，73.8，70.9，70.6，54.53，54.47，52.4，52.1，44.5，44.1，37.4，37.3，36.6，36.6，35.2，35.1，34.5，34.4，30.52，30.45，30.2，29.6，26.1，26.0，24.82，24,76，24.71，24.65，20.2，20.1，14.1，13.2，12.7。合成AU-異丁基-C(0)OCH2-3-Ph-5-Me-異噁唑在裝有磁力攪拌棒和氬氣氣球(argonballoon)的烘箱干燥的25ml圓底燒瓶中將二-三噁烷酸(100mg，0.66mmol)溶于CH2C12(10mL)。加入鹽酸l-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC，130mg，0.660mmol)、二甲基氨基吡啶(DMAP，81mg，0.66mmol)和5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基甲醇(125mg，0.66mmol)。燒瓶側(cè)壁用CH2C12(1mL)洗滌并將反應(yīng)物室溫攪拌16小時。反應(yīng)物用H20(10mL)淬滅并用CH2C12(3x20mL)萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過柱層析純化(20%乙酸乙酯80%己烷)得到無定形固體狀的AU-異丁基-C(0)OCH2-3國Ph-5-Me-異噁唑(91mg，73%):[a]D25=+59(c=0.70，CHC13);IR(薄膜)2953(s)，2878(m)，1731(s)，1639(w)，1454(m)，1379(m)，1354(w)，1270(w)，1220(m)，1161(m)，1120(m)，1086(m)，1053(s)，1011(s)，960(w)，935(m)，868(m)，835(w)，810(w)，751(s)，693(m);!HNMR(400顧z，CDC13)S7.80-7.69(m，2H)，7.49-7.43(m,3H)，5.19-5.14(m，2H)，4.97-4.93(m，1H)，4.20-4.10(m，2H)，2.78-2.71(m，2H)，2.59-2.52(m，包括位于2.53的單峰，4H)，2.30-2.21(m，2H)，2.12-1.44(m，15H)，1.41-1.31(m，3H)，1.25-1.15(m，包括位于1.22和1.19的單峰，IIH)，1.31-1.13(m，6H)，0.94-0.87(m，7H)，0.84-0.78(m，7H);13CNMR(腦MHz，CDC13)S176.4，170.1，129.6，128.9，128.9，128.3，109"1103.3，102.9，89.1，88.2，81.0，81.0，75.1，72.3，55.7，52.5，52.1，44.6，44.0，42.6，37.4，37.3，36.5，34,5，34,4，32.7，31.6,31.6，30.5，30.1，25.8,25.7，25.3，24.8，24.8，24.7，24.6，22.6，20.2，20.1，14.1，13.4，12.5，11.5;HRMS(FAB)C45H62NO計算值792,4323，實測值792.4376。合成AU-異丁基-C(0)0CH2BT在裝有磁力攪拌棒和氬氣氣球的烘箱干燥的25ml圓底燒瓶中將二-三噁垸酸(80mg，0.13mmol)溶于CH2C12(10mL)。加入鹽酸1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC，102mg，0.53mmo1)、二甲基氨基吡啶(DMAP，65mg，0.53mmol)和2-羥基甲基苯并噻唑(88mg，0.53mmol)。燒瓶側(cè)壁用(3112(:12洗滌并將反應(yīng)物室溫攪拌16小時。反應(yīng)物用H20(10mL)淬滅并用CH2C12(3x20mL)萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過柱層析純化(20%乙酸乙酯80。/。己烷)得到無定形固體狀的AU-異丁基-C(0)OCH2BT(68mg，68%):[a]D24ArtArt=+75(c=0.10，CHC13);IR(薄膜)2939(s)，2874(m)，1738(s)，1510(w)，1436(m)，1485(m)，1376(m)，1126(m)，1093(m)，1053(s)，lOll(s)，940(w)，878(m)，758(s);'HNMR(400畫z，CDC13)S8.01(d，1H，J:8.0Hz)，7.89(d,1H，/=7.6Hz)，7.50-7.46(m，IH)，7.41-7.37(m，1H),5.61-5.52(m，2H)，5,29(s，IH)，5.21(s，IH)，4.29-4.20(m，2H)，2.97-2,93(m，IH)，2.81-2.76(m，IH)，2.69-2.84(m,lH)，2.33-2.13(m，3H)，2.00-1.94(m，2H)，1.91-1.76(m，7H)，1.68-1.52(m，4H)，1.51-1.36(m，3H)，1.36-1.19(m，包括位于1.34和1.28的單峰，IIH)，0.99-0.91(m，7H)，0.90-0.84(m，7H);13CNMR(lOO薩z，CDC13)S176.0，126.1，125.2，123.0，121.7，103.4，103.1，89.0，88.1，81.1，81.0，75.2，73.0，64.0,52.5，52.2，44.6，44.2，42.6，37.4，37.3，36.5，36.5，34.7，34.5，34.4，31.6，31.6，30.4，30.1，29.1，26.0，25.9，24.9，24.8，24.7，24.6，20.7，20.2，20.1，13.5，12.8;HRMS(FAB)C42H58NO10S計算值768.3781，實測值768.3788。合成AU-異丁基-C(O)OPh在裝有磁力攪拌棒和氬氣氣球的烘箱干燥的25ml圓底燒瓶中將二-三噁垸酸(100mg，0.16mmol)溶于CH2Cl2(10mL)。加入鹽酸l-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC，130mg，0.66mmol)、二甲基氨基吡啶(DMAP，81mg，0.66mmol)和苯酚(62mg，0.66mmo1)。燒瓶側(cè)壁用(^112(:12洗滌并將反應(yīng)物室溫攪拌16小時。反應(yīng)物用H2O(10mL)淬滅并用CH2Cl2(3x20mL)萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過柱層析純化(己烷中20%乙酸乙酯)得到無定形固體狀的AU-異丁基-C(0)OPh(83mg，0.12mmol，76%):[a]D23=+88(c=3.9，CHC13);IR(薄膜)3072(w)，3016(m，sh)，2971(s)，2953(s)，2953(s，sh)，2874(m)，2848(m，sh)，1751(s)，1594(m)，1493(m)，1451(m)，1435(m，sh)，1377(m)，1279(w)，1252(m)，1225(s)，1191(m)，1143(m)，1127(s)，1093(2)，1053(s),1010(s)，939(m)，927(m)，878(m)，848(w)，825(w)，762(w)，750(s)，ArtArt55692(m)，666(m);^NMR(400匿z，CDC13)57.33-7.25(m，4H)，7.16-7,11(m,lH)，5.33(s，1H)，5.27(s，1H)，4.94-4.46(m，1H)，4.28-4.24(m，1H)，2.96-2.91(m，1H)，2.85-2.72(m，1H)，2.63-2.52(m，1H)，2,34-2.16(m，3H)，1.99-1.87(m，4H)，1.83-1.59(m，8H)，1.55-1.48(m，2H)，1.48-1.31(m，包括位于1.43和1.34的單峰，8H)，1.31-1.13(m，5H)，0.96-0.88(m，7H)，0.88-0.80(m，7H);13CNMR(100MHz，CDC13)S175.5，151.1，128,8，125.3，122.4，103.4，102.9，89.3，88.2，81.1，81.0，76.2，72.2，52.5，52.0，44.6,43.9，43.3，37.4，37.1，36.5，36.5，34.6，34.3，34,2，32.1，31.5，30.5，30.2，26.0，25.8，25.2，24.7，24.3，22.5，20.1，20.0;HRMS(FAB)C40H57O10計算值697.3952，實測值697.3970。合成AU-異丁基-C(0)0CH2Ph在裝有磁力攪拌棒和氬氣氣球的烘箱干燥的25ml圓底燒瓶中將二-三噁烷酸(IOOmg，0.16mmol)溶于CH2C12(10mL)。加入鹽酸l-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC，130mg，0.66mmo1)、二甲基氨基吡啶(DMAP，81mg，0.66mmol)和芐醇(68mg，0.66mmo1)。燒瓶側(cè)壁用(31!2(:12洗滌并將反應(yīng)物室溫攪拌16小時。反應(yīng)物用H2O(10mL)淬滅并用CH2Cl2(3x20mL)萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過柱層析純化(己烷中25%乙酸乙酯)得到無定形固體狀的AU-異丁基-C(0)OCH2Ph(84mg，75%):[a]D25=+70(c=0.75，CHC13);IR(薄膜)2945(s)，2878(m)，1722(s)，1446(m)，1371(m)，1354(m)，1279(w)，1253(m)，1228(m)，1195(m)，1178(m)，1128(m)，1086(m)，1053(s)，1002(s)，952(w)，927(m)，877(m)，835(w)，815(w)，743(s)。！HNMR(400MHz，CDC13)57.42-7.39(m，2H)，7.35-7.28(m,3H)，5.33(s，1H)，5.29-5.07(m，4H)，4.21-4.13(m，2H)，2.85-2.74(m，2H)，2.64-2,59(m，1H)，2.34-2.25(m，2H)，2.17-2.08(m，1H)，2.04-1.95(m，2H)，1.90-1.35(m，15H)，1.35-1.27(m，包括位于1.31和1.29的單峰，8H)，1.25-1.19(m，3H)，0.94-0,93(m，7H)，0.86-0.80ArtArt(m，6H);13CNMR(100MHz，CDC13)S176.6，136.4,128.4，128.2，127.7，103.3，103.1，88.8，88.0，81.1，80.9，75.6，73.3，66.7，52.5，52.2，44.7，44.2，43.0，37.4，37.8，36.5，34.6，34.5，34.3，32.4，31.7，31.5，30.3，30.0，26.0，25.9，25.2，24.8，24.7，24.7，24.5，20.2，20.1，13.5，12.7;HRMS(FAB)C41H5901()計算值711.4108，實測值711.4099。合成AU-異丁基-C(0)OCH2-3,5-Me2-異噁唑在裝有磁力攪拌棒和氬氣氣球的烘箱干燥的25ml圓底燒瓶中將二-三噁垸酸(IOOmg，0.66mmol)溶于CH2C12(10mL)。加入鹽酸l-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC，130mg，0.66mmol)、二甲基氨基吡啶(DMAP，81mg，0.66mmol)和3,5-二甲基-4-異噁唑基甲醇(83mg，0.66mmol)。燒瓶側(cè)壁用CH2Cl2洗滌(1mL)并將反應(yīng)物室溫攪拌16小時。反應(yīng)物用H20(10mL)淬滅并用CH2Cl2(3x20mL)萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過柱層析純化(己垸中25%乙酸乙酯)得到無定形固體狀的AU-異C(0)OCH2-3,5-Mer異噁唑(75mg，0.43mmol，65%):[a]D25=+76(c=0.48，CHC13);IR(薄膜)2936(s)，2878(m)，1714(s)，1630(w)，1605(w)，1546(w),1454(m)，1379(m)，1279(w)，1262(m)，1220(m)，U61(m)，1120(m)，1086(m)，1053(m)，llOl(m)，969(w)，935(w)，877(m)，843(w)，828(w)，760(m);^NMR(400MHz，CDC13)S5.25(s，IH)，5.18(s，IH)，5.03-4.98(m，IH)，4.90-4.85(m，IH)，4.22-4.13(m，2H)，2.77-2.72(m，IH)，2.64-2.54(m，1H),2.43(s，3H)，2.36-2.27(m，包括位于2.31的單峰，4H)，2.14-1.98(m，3H)，1.89-1.53(m，13H)，1.48-1.24(m，包括位于1.35和1.29的單峰，15H)，0.99-0.96(m，7H)，0.92-0.82(m，6H);13CNMR(100MHz，CDC13)S176.5，168.1，110.0,103.3，102.9，89.2，88.2，81.1，81.0，75.3，72.5，55.7，52.5，52.1，44.6，44.0，42.7，37.5，37.3，36.5，34.5，34.4，32.9，31.9，30.5，30.1，26.1，25.7，24.8，24.8，24.8，24.6,22.6，ArtArt20.2，20.1，14.1，13.4，12.5，11.1，10.9;HRMS(FAB)QoH^NOn計算值730.4167，實測值730,4164。合成SS-異丁基-C(0)ONHS02Ph<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>在裝備有磁力攪拌棒、隔片(septum)以及Ar氣球的火焰干燥的20mL回收燒瓶中加入二-三噁烷酸(50mg，0.10mmol)并將其溶于2.0mL新鮮蒸餾的CH2C12。然后將燒瓶冷卻至0'C，并分別加入鹽酸1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC，23mg，0.12mmol，1.5當(dāng)量)和羥基苯并三唑(HOBT，16mg，0.12mmol,1.5當(dāng)量)。將混合物攪拌2小時。在另一個裝有氬氣氣球的火焰干燥的燒瓶中將苯基磺?；蹼克?28mg，0.16mmol，2.0當(dāng)量)溶于DMF(lmL)并冷卻至(TC，在其中加入NaH(0.021mg，0.84mmo1)，生成黃色溶液。在該黃色溶液中通過套管加入中間體混合物，并攪拌1小時。加入10mL冷的蒸餾水淬滅反應(yīng)，然后用乙醚(10mL)沖洗到分液漏斗中?；旌衔镉靡颐?3x30mL)萃取。合并的萃取液用水(5mL)和鹽水溶液(5mL)洗滌，用Na2S04干燥并過濾。真空濃縮濾液以得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化，洗脫采用己烷中25%乙酸乙酯以得到無定形固體狀的SS-異丁基-C(0)ONHS02Ph(52mg，69%):[a]25D+29(c0.65，CHC13);IR(薄膜)3175，2932，2870，1765，1524，1549,1434，1376，1325，1178，1088，1049，1002，933，870cm-1;^NMR(400MHz，CDC13)58.71(s，1H)，8.07-8.01(m，2H)，7.66-7.52(m，3H)，5.22(s，1H)，5.10(s，1H)，4.07-4.01(m，3H)，3.86-3.81(m，1H)，2.83-2.79(m，1H)，2.73-2.45(m，2H)，2.37-2.27(m，2H)，2.04-1.73(m，9H)，1.70-1.16(m，17H，包括位于1.42和1.41的兩個單峰)，1.00-0.91(m，8H)，0.81-0.73(m，6H);"CNMR(畫MHz，CDC13)5174.8，136.3，133.8，129.1，129.0，103,6，103.28，88.87，88.38，80.95，80.85,77.20，74.02，72.79，52.24，52.19，44.29，44.12，37.44，37.33，36.50，36.46，34.38，32.63，31.85，30.07，30.00，25.99，25.84，24.72，24.62，20.16，20.13，13.04，12.59;LRMS(FAB)C40H57NO12SH+[M+H]計算值776.34，實測值776.34。合成SS-異丁基-C(O)ONHC(O)Ph在裝備有磁力攪拌棒、隔片以及Ar氣球的火焰干燥的20mL回收燒瓶中加入二-三噁烷酸(25mg，0.05mmol)并溶于2.0mL新鮮蒸餾的CH2Cl2。然后將燒瓶冷卻至0°C，并分別加入鹽酸l-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC，12mg，0.06mmol，1.5當(dāng)量)禾卩羥基苯并三唑(HOBT，8mg，0.06mmol，1.5當(dāng)量)。將混合物攪拌2小時。在另一個裝有氬氣氣球的火焰干燥的燒瓶中將苯基氧肟酸(16mg，0.12mmol，3.0當(dāng)量)溶于DMF(lmL)并冷卻至0°C，在其中加入NaH(llmg，0.46mmol)，生成黃色溶液。在這種顏色的溶液中通過套管加入所述混合物，并攪拌1小時。加入10mL冷的蒸餾水淬滅反應(yīng)，然后用乙醚沖洗到分液漏斗中?；旌衔镉靡颐?3x30mL)萃取。合并的萃取液用水(5mL)和鹽水溶液(5mL)洗滌，用Na2S04干燥并過濾。真空濃縮濾液以得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化，洗脫采用在己烷中的40%乙酸乙酯以得到無定形固體狀的SS-異丁基-C(0)ONHC(0)Ph(27mg，75%):[a]25D+61(c0.10，CHC13);IR(薄膜)3451，2921，2856，1708，1634，1592,1460，1377，1237，1096，1047，1007，734cm-1;'HNMR(400MHz，CDC13)58.71(s，1H)，7.75(d，^7.2Hz，2H)，7.57-7,52(m，1H)，7.47-7.43(M，2H)，5.31(s，1H)，5.30(s，1H)，4.35-4.42(m，2H)，2.95-2.82(m，1H)，2.72-2.59(m，2H)，2.34-2.26(m，3H)，2.11-1.56(m，23H)，1.43-1.18(m，13H，包括位于1.40和1.39的兩個單峰)，0.97-0.86(m，14H)。合成ASK-TBS-苯甲醇-02<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>ASK-卡基-O-TBS-醚-024在干燥的50mL圓底燒瓶中加入無水DMF(20mL)中的C6-(NH)CBz-腺嘌呤(0.37g，l.lOmmol，1.0當(dāng)量)、對氯甲基-叔丁基二甲基甲硅垸基芐醇(O.lOg，0.37mmol，0.30當(dāng)量)、碳酸鉀(0.15g，1.10mmol，1當(dāng)量)和四丁基碘化銨(TBAI，0.015g，0.04mmo1)。將反應(yīng)物室溫攪拌13小時。通過TLC觀察到反應(yīng)完全并用水(20mL)淬滅。將Et2O(100mL)加入反應(yīng)混合物，然后將反應(yīng)混合物倒入分液漏斗。混合物用冰水(5xl50mL)洗滌，用MgS04干燥，并真空濃縮。粗制的黃色物質(zhì)通過硅膠柱層析純化，洗脫釆用己垸中8(P/。EtOAc以得到白色固體狀的純ASK-芐基-O-TBS-醚-024(0.18mg，98%):mp=135-136°C;IR(薄膜)2955,2929，2856，1757，1615，1583，1465，1254，1202，1156，1090，838，778，697cm";iHNMR(400固z，CDC13)邱.80(s，1H)，7.88(s,1H)，7.42-7.29(m，7H)，7.25-7.22(m，2H)，5.33(s，2H)，5.28(s，2H)，4.71(s，2H)，0.92(s，9H)，0.08(s，6H);13CNMR(100顧z，CDC13)$152,9，151.5，151.0，149.3，142.6,142.1，135.4，133.4，128.6，128.5，127.8，126.6，121.7，77.3，67.7，64.4，47.2，25.8，18.3、-5.30;HRMS(FAB)m/zC27H34N503Si(M+H+)計算值504.2431，實測值504.2433。合成ASK-苯甲醇-027在干燥的50mL圓底燒瓶中加入無水THF(10mL)中的ASK-芐基-O-TBS-醚-024(0.18g，0.36mmol，1.0當(dāng)量)和四丁基碘化銨(TBAF，1.1mL，1.10mmol，3當(dāng)量)。將反應(yīng)物室溫攪拌5小時。通過TLC觀察到反應(yīng)完全并用水(10mL)淬滅。將Et2O(100mL)加入反應(yīng)混合物，然后將反應(yīng)混合物倒入分液漏斗?；旌衔镉名}水(2x50mL)洗滌，用MgS04干燥，并真空濃縮。粗制的黃色物質(zhì)通過硅膠柱層析純化，洗脫采用100%EtOAc以得到白色固體狀的純ASK-苯甲醇-027ASK-苯甲醇-027(0.13mg，90%):mp=148-149°C;IR(film)3270，3052，2929，1752，1617，1585，1466，1405，1322，1215，1159，752cm";^NMR(400MHz，CDC13)$8，(s，1H)，7.89(s，1H)，7.48-7.28(m，9H)，5.38(s，2H)，5.29(s，2H)，4.69(s，2H)，2.50-1.50(bs，1H);13CNMR(100MHz，CDC13)5152.6，150.2，146.5，141.6，141.6，135.4，128.6，128.5，128.2，127.6，126.5，77.3，67.8，64.7，47.3，14.0，12.7;HRMS(FAB)m/zC21H20N5O3(M+H+)計算值390.1566，實測值390.1557。合成ASK-異丁基C(0)CH2PhCH2-N9-C6-(NH)CBz-腺嘌呤在25mL圓底燒瓶中加入無水二氯甲垸(5mL)中的二-三噁烷酸(48mg，0.08mmol)，并在該溶液中加入二甲基氨基吡啶(DMAP，9mg，0.08mmol，1.5當(dāng)量。在干燥的梨形燒瓶中加入二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，20mg，0.08mmol，1.5當(dāng)量)和無水二氯甲烷(3mL)。在室溫下通過套管將DCC溶液加入二-三噁烷酸混合物并將其攪拌過夜。TLC分析顯示原料被完全消耗。在反應(yīng)物中加入水(IOmL)、飽和碳酸氫鈉溶液(lOmL)和二氯甲烷(lOmL)，有機物用二氯甲垸(3x20mL)萃取，干燥(MgS04)并真空濃縮以得到粘性白色固體。在硅膠上進行快速柱層析，洗脫采用(己垸中60。/。EtOAc)，得到白色固體狀的ASK-異丁基C(0)CH2PhCH2-N9-C6-(NH)CBz隱腺嘌呤(37mg，72%)。[口]。23=+31(CHC13，c=0.70)，mp=178-181°C;IR(薄膜)3330，2929，2865，1752，1728，1613，1584，1463，1376，1320，1208，1155,1092，1051，1010，911，878，730cm—1;!HNMR(400顧z，CDC13)S8.78(s，1H)，7.89(s，1H)，7.44-7.29(m，7H)，7.24(s，1H)，5.37(s，2H)，5.29(s，2H)，5.25(s，1H)，5.18(s，1H)，5.15(s，1H)，5.07-5.04Cm，1H)，4.20-4.09(m，2H),3.51-3.42(m，2H)，2.85-2.70(m，2H)，2.62-2.50，(m，1H)，2.35-2.20(m，2H)，2,15-2.03(m，1H)，1.45-1.28(m，9H)，1,25(s，7H)，1,23-1.04(m，IOH)，0.96-0.87(m，8H)，0.84(d，/=8屈z，4H)，0.78(d，J^8.0Hz，3H);13CNMR(100MHz，CDC13)$176.6，166.5，155.3，153.1，152.6，151.2，137.2，135.5，135.3，132.5，131.6，130.2，130.0，129.5，129,2，129.1，128.7，128.6，128.5，127.9，103.4，103.1，88.9，88.0，81.1，81.0，80.7，79.2，78.4，75.3，74.6，74.2，73.8，73.5，73.3，52.5，52.2，49.2，44.7，44.2，37.4，37.2，36.5，33.9,30.3，26,0，25.8，24.8，24.7，20.2，20.1，13.4，12.7;HRMS(FAB)m/zC55H7。N5012(M+H+)計算值992.5021，實測值992.5030。合成DaAmMe<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>在2-5mL的Biotage微波試管中加入攪拌棒和碘代苯甲醚(0.20mL，1.5mmol)，然后加入吡啶(lmL)、2,4-二氯苯胺(1.3g，7.7mmo1)、硫酸鉀(1.5g，11.0mmol)和碘化亞銅(0,22g，1.1mmol)。將試管密封并通過微波輻射加熱混合物至20(TC維持3小時。冷卻后，將混合物直接加到硅膠柱上并通過快速柱層析純化(30:1=石油醚:乙醚)以得到油狀的DaAmMe(0.376g，92%):ipiNMR(CDC13，300MHz)S7.41-7.39(m，1H)，7.31-7.28(m，2H)，7.16-7.11(m，1H)，7.00-6.92(m，3H)，6.42(s，1H)，3.92(s，3H);13CNMR(CDC13，75MHz)S149.8，138.8，130.7，129.4，127.4，124.4，122.8，122.3，120.7，117.5，116.6，111，55.7(Perozzo中所述方法的變化形式)。合成DaAmOH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>將DaAmMe(100mg，0.40mmol)和攪拌棒一起加入100mL圓底燒瓶。在氬氣氣球下加入二氯甲垸(20mL)并在冰水浴中攪拌所述體系。冷卻后，歷時24分鐘加入CH2Cl2中的三溴化硼(lM，0.45mL，0.45mmol)。加入期間，反應(yīng)物的顏色變?yōu)樽仙?。攪拌過夜后TLC顯示無剩余原料，并用水(10ml)淬滅反應(yīng)，這使得紫色消失并變?yōu)闊o色。然后用二氯甲烷(3x50mL)萃取，將有機層合并，用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱快速層析純化(10:1石油醚:乙醚)以得到白色固體狀的DaAmOH(87mg，86%):!HNMR(CDCl3，300顧z)S7.41-7.37(m，1H)，7.23-7.15(m，2H)，7.09-7.04(m，2H)，6.99-6.93(m，1H)，6.6-6.57(d，8.7Hz，1H)，5.78(s，2H);13CNMR(CDC13，75MHz)S151.8，141，129.1，127.9，127.7，127.1，126.2，124.3，121.3，121.1，115.8，115.5(之后進行Perozzo，R.;Kuo，M.;Sidhu，A.B.S,;Valiyaveettil，J.T.;Bittman,R.;JacobsW.R.Jr.;Fidock，D.A.;Sacchettinim，J.C.Jowma/o/5/o/og/c"/C/^m&^y2002，277,13106-13114中所述方法的變化形式)。合成JGD-異丁基-C(O)OTB將二-三噁烷酸(35mg，0.06mmol)加入具有攪拌棒的10mLRBF。然后，加入二氯甲垸，隨后加入DaAmOH(38mg，0.15mmo1)、4-二甲基氨基吡啶(3mg，0.03mmol)和二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，28mg，0.13mmol)。將混合物室溫攪拌3天，然后回流數(shù)小時。將其冷卻并通過梯度快速柱層析純化(3:1然后2:1石油醚:乙醚)以得到無定形固體狀的JGD-異丁基-C(0)OTB(26mg，54%):'HNMR(CD30D，300應(yīng)z)S7.47-7.44(m，1H)，7.39-7.38(d，1H，《/=3Hz)，7.25-7.05(m，4H)，6.92-6.89(d，1H，J:9.0Hz)，5.31(s，1H)，5.19(s，1H)，4.36-4.25(m，2H)，2.95(m，1H)，2.7-2.63(q，1H，《/=6.0，15.0Hz)，2.57-2,5(q，1H，J二9.0，15.0Hz)，2.31-1,09(m，30H)，1.01-0.82(m，14H);13CNMR(CD3OD，75MHz)5174.8，143.8，140.3，128.9，127.3，126.2，124.4，124.0，123.5，122.8，117.8，103.2，102.9，89.3，88.7，80.9，74.8，72.5，52.4，52.2，44.4，44.1，42.6，37.1，36.2，34.2，31.6，34.2，31.6，30.5，30.2，24.7，24.5，ArtArtArtArtDCC,DMAP6324.4，19.2，19.1，12.1，11.5;HRMS(FAB)m/zC46H60Cl2NO10(M+H+)計算值856.3594，實測值856.3562。合成IP-IV-22y向二-三噁垸酸(15mg，0.024mmol)的無水二氯甲烷(l.OmL)溶液中加入鹽酸l-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC，18mg，0.094mmol，4.0當(dāng)量)和羥基苯并三唑(HOBt，3.5mg，0.026mmol，1.1當(dāng)量)。再加入0.5mL無水二氯甲烷以洗滌燒瓶壁，然后用芐胺(0.010mL，0.094mmol，4.0當(dāng)量)和三乙胺(0.013mL，0.094mmol，4.0當(dāng)量)處理反應(yīng)混合物。室溫攪拌18小時，此時TLC分析顯示原料被完全消耗。加入1%鹽酸(5mL)和二氯甲烷(lOmL)，有機物用二氯甲垸(3x20mL)萃取，干燥(MgS04)并真空濃縮以得到粘稠固體。在硅膠上進行快速柱層析，洗脫采用30%乙酸乙酯/己垸，分離得到白色固體狀的IP-IV-22y(14mg，82%):[a〗D231110(CHC13，c=0.43);mp=75-78°C;IR(薄膜)2938，2874，1671，1522，1453，1376，1187，1093，1052，1012，941，878，826，732，700cm-1;'HNMR(CDCl3，400MHz)57.40-7.20(m，5H)，6.27(t,br，A5.6Hz，1H)，5.28(s，1H)，5.22(s，1H)，4.45(d，br，/=5.2Hz，2H)，4.15-4.05(m，2H)，2.80-2.64(m，2H)，2.61-2.54(m，1H)，2.38-2.14(m，3H)，2.05-1.96(m，2H)，1.85-1.16(m，25H，包括位于1.38禾口1.27的單峰)，1.00-0.81(m，14H，包括位于0.94(/=5.6Hz)的明顯的三重峰以及位于0.86(/=7.6Hz)和0.83(/=7.6Hz)的兩個雙峰)；13CNMR(CDC13，100MHz)5175.73，138.40，128.46，128.12，127.14，103.43，103.35，88.58，88.33，81.19，81.04，76.41，73.88，52.57，52.38，44.73,44.55，44.39，44.05，37.42，37.17，36.53，36.49，34,50，34.46，33.13，32.83，30.17，29.95，26.20，26.04，24.85,24.77，24.64,24.51，20.20，13.56，13.06;HRMS(ESI)m/zforC41H59N09Na計算值732.4082，實測值732.4080。合成ASR-異丁基C(O)-異煙肼ArtArt，0.16mmol)、鹽酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺(EDC，37mg，0.19mmol)和l-羥基苯并三唑(HOBt，26mg，0.19mmol)加入二氯甲烷(7mL)中。室溫攪拌3小時后，加入異煙肼(44mg，0.32mmol)和三乙胺(90pL，0.64mmo1)。將反應(yīng)物室溫攪拌過夜，此時無色溶液變?yōu)榈S色。反應(yīng)物用ln/。HCl(5mL)淬滅。有機物用二氯甲垸(3x20mL)萃取。有機層用MgS04干燥，過濾，并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過快速硅膠柱層析純化(100。/。EtOAc)以產(chǎn)生白色固體狀的ASR-異丁基C(0)-異煙肼(70mg，0.094mmol，59%):[a]D220+68°(c=0.30，CHC13);mp=146曙149。C;IR(薄膜)3519，3230，2940，2875，1668，1453，1378，1252，1187，1125，1095，1032，1013，940，877，826，733cm";^NMR(400MHz，丙酮-^)58.77-8.75(m，2H)，7.80-7.78(m，2H)，5.38(s，1H)，5.33(s，1H)，4.23-4.20(m，1H)，4.15-4.10(m，1H)，2.68-2.55(m，2H)，2.29-2.09(m，3H)，1.93-1.76(m，7H)，1.71-1.60(m，4H)，1.59-1.35(m，IOH)，1.32(s，3H)，1.28(s，3H)，1.23-1.14(m，4H)，0.97-0.93(m，9H)，0.89-0.85(m，8H);13CNMR(100顧z，CDC13)5174,5，162.4，150.0，121.5，103.7，103.4，88.9，88.4，81.1，80.9，76.5，73.7，52.4，52.3，44.7，44.4，43.1，37.5，37.2，36.4，34.4，33.2，32.6，30.1,30.0，29.8，26.0，24.8，24.6，20.2，13.5，12.9;HRMS(FAB)m/zC40H58N3O10(M+H)+計算值740.4122，實測值740.4121;HPLC[Dynamax半制備型硅膠柱(lx25cm)]，在CH2Cl2中的5%MeOH，2mL/分，270nm，&=13.4分鐘。合成ASR-異丁基C(O)-煙酰肼在氬氣下將二-三噁烷酸(100mg，0.16mmol)、鹽酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺(EDC，37mg，0.19mmol)和l-羥基苯并三唑(HOBt，26mg，0.19mmol)加入二氯甲烷(7mL)中。0'C攪拌2小時后加入煙酰肼(33mg，0.32mmol)和三乙胺(90pL，0.64mmol)。使反應(yīng)物升至室溫并攪拌一夜。反應(yīng)物用P/。HCl(5mL)淬滅。合并的有機層用二氯甲垸(3x20mL)萃取。有機層用MgS04干燥，過濾，并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過快速硅膠柱層析純化(在CH2C12中的5。/。MeOH)以產(chǎn)生白色固體狀的ASR-異丁基C(0)-煙酰肼(73mg，61%):[a]D223+60°(c=0.10，CHC13);mp=140-142°C;IR(薄膜)3263，3053，2939，2875，1668，1592，1454，1378，1265，1188，1125,1053，1013，958，878，734，704cm.1;^NMR(400薩z，(CD3)2CO)59,09(s，1H)，8.74-8.73(d，《/=3.6Hz，1H)，8.25-8.23(d，/=8.0Hz，1H)，7.52-7.49(m，1H)，5.37(s，1H)，5.33(s，1H)，4.23-4.19(m，1H)，4.14-4.10(m，1H)，2.66-2.57(m，2H)，2.27-2.11(m，4H)，1.89-1.77(m，7H)，1.70-1.62(m，4H)，1.55-1.33(m，IOH)，1.31(s，3H)，1.28(s，3H)，1.23-1.17(m，3H)，U6-0.82(m，16H);13CNMR(100固z，(CD3)2CO)S175.7，164.9，153.2，149.3，135.8，129.6，124.2，103.7，103.5，88.3，88.2，81.5，81.4，74.8，74.3，53.3，53.3，45.5，45.4，41.6，37.8，37.7，37.3，37.2，35.2，33.8，31.7，31.1，31.0，26.2，26.2，25.4，25.2，20.4，20.4，14.4，13.4，13.3;HRMS(FAB)m/zQoH^NsOh)(M+H)+計算值740.4122，實測值740.4147;HPLC[Dynamax半制備型硅膠柱(lx25cm)]，在CH2C12中的5%MeOH，2mL/分，270nm，&=12.4分鐘。合成ASR-異丁基C(O)-苯丙氨酸在氬氣下將二-三噁垸酸(100mg，0.16mmo1)、鹽酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺(EDC，37mg，0.19mmol)和l-羥基苯并三唑(HOBt，26mg，0.19mmol)加入二氯甲垸C7mL)中。室溫攪拌3小時后加入L-苯丙氨酸(53mg，0.32mmol)和三乙胺(90pL，0.64mmo1)。將反應(yīng)物室溫攪拌過夜。反應(yīng)物用1。/。HCl(5mL)淬滅。有機物用二氯甲烷(3x20mL)萃取。有機層用MgS04干燥，過濾，并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過快速硅膠柱層析純化(己垸中50%EtOAc，含1%乙酸)以產(chǎn)生白色固體狀的ASR-異丁基C(0)-苯丙氨酸(47mg，50%):[oc]D220+86°(c=0.90，CHC13);mp=102-105°C;IR(薄膜)3362，2939，2875，1732，1668，1521，1455，1378，1188，1093，1052，1014，912，878，733cm";'HNMR(400固z，CDC13)S7.35-7.28(m，4H)，7.23-7.20(m，1H)，6.56(d，《/=8.0Hz，1H)，5.29(s，1H)，5.24(s，1H)，4.88(m，1H)，4.01(m，2H)，3.31-3.20(m，2H)，2.77-2.67(m，2H)，2.50(m，1H)，2.34-2.27(m，2H)，2.13-1.96(m，4H)，1.88-1.19(m，29H)，0.95(t，《/=5.2Hz，6H)，0.87-0.85(d，7=7.6Hz,3H)，0.82-0.80(d，J:7.6Hz，3H);13CNMR(100MHz，CDC13)S175.8，173.1，136.8，129.7，128.4，126.5，104.0，103.5，88.4，88.3，81.1，80.8，76.1，75.2，53.3，52.6，52.5，44.8，44.6,44.5，37.4，37.3，37.1，36.5，36.4，34.5，34.4，32.6，32.4，30.2，29.8，26.0，25.6，24.8,24.7，24.5,20.2，13.7，13.2;HRMS(FAB)m/zC43H62NOu(M+H)+計算值768.4323，實測值768.4313。合成ASR-異丁基C(0)NHCH2吡啶在氬氣下將二-三噁烷酸(50mg，0.08mmol)、鹽酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺(EDC，19mg，0.10mmol)和l-羥基苯并三唑(HOBt，13mg，0.10mmol)加入二氯甲烷(4mL)中。0'C攪拌2小時后加入4-(氨基甲基)吡啶(17pL，0.16mmol)和三乙胺(450.32mmo1)。將反應(yīng)物室溫攪拌30分鐘。反應(yīng)物用1MHCl(5mL)淬滅。有機物用二氯甲烷(3x10mL)萃取。有機層用MgS04干燥，過濾，并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過快速硅膠柱層析純化(100%EtOAc)以產(chǎn)生白色固體狀的ASR-異丁基C(0)NHCH2批啶(31mg，54%):[a]D220+100°(c=0.05，CHC13);mp=100陽110。C;IR(薄膜)3311，2938，2875，1669，1603，1530，1453，1417，1377，1253,1187，1093，1052，1012，878，734cm";!HNMR(400畫z，CDC13)S8.63-8,62(d，《/=6.0Hz，2H)，8.00-7.99(d，^6,4Hz，2H)，6.74(t，J-5.6Hz，1H)，5.32(s，1H)，5.20(s，1H)，4.92-4.87(m，1H)，4.51-4.45(m，1H)，4.27-4.23(m，1H)，4.11-4.05(m，1H)，2.72-2.61(m，3H)，2,38-2.30(m，3H)，2.40-2.17(m，1H)，2.04-1.23(m，26H)，0.97(m，8H)，0.90-0.82(m，6H);13C麗R(100MHz,CDC13)$176.3，149.8，147.9，103.4，88.7，88.6，81.2，81.1，73.5，52.5，52.4，44.6，44.5，44.4，6742.9，37.5，37.3，36.5，34.5，33.6，33.0，30.2，29.9，26.2，26.2，24.9，24.8，24.7，24.6，20.2，13.5，13.0;HRMS(FAB)m/zC40H58N2O9(M+H)+計算值711.4221，實測值711.4245;HPLC[Dynamax半制備型硅膠柱(lx25cm)]，在CH2Cl2中的5%MeOH，2mL/分,270nm，&=11.7分鐘)。合成ASR-異丁基C(O)NHOPh在氬氣下將二-三噁烷酸(77mg，0.12mmol)、7V,AT-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，31mg，0.15mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP，1mg)和O-苯基羥胺HC1(22mg,0.15mmol)加入二氯甲烷(7mL)中，并室溫攪拌18小時。反應(yīng)物用蒸餾水(10mL)淬滅。有機層用鹽水洗滌。水層用CH2Cl2(3x20mL)萃取。有機層用MgS04干燥，過濾，并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過快速硅膠柱層析純化(己垸中的30%EtOAc)以產(chǎn)生無定形固體狀的ASR-異丁基C(O)NHOPh(52mg，59%):[a]D220+130°(c=0.30，CHC13);IR(薄膜)3219，2939，2875，1704，1592，1489，1455，1377，1187，1155，1097，1053，1011，941，878，753，734，691cm-1;!HNMR(400畫z，CDC13)S9.26(s，1H)，7.29-7.25(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，7.00-6.97(m，1H)，5.36(s，1H)，5.33(s，1H)，4.45-4.35(m，1H)，4.30-4.25(m，1H)，2.70-2.62(m，3H)，2.36-2.26(m，2H)，2.21-2.13(m，1H)，2.04-1.85(m，6H)，1.82-1.71(m，3H)，1.69-1.51(m，6H)，1.48-1.20(m，16H,包括位于1.41和1.36的單峰)，0.97-0.94(m，8H)，0.88-0.84(t，J^7.6Hz，7H);13CNMR(100MHz，CDC13)S176.9，159.8，129.3，122.3，113.6，103.3，103.1，89.7，89.3,81.2，80.9，74.5，72.1，52.2，52.1，44.4，44.0，40.6，37.5，37.3，36.7，36.6，34.4，33.8，33.4，30.5，29.9，26.1，26.0，24.8，24.8，24.8，24.6，20,1，20.1，12.8，12.7;HRMS(FAB)w/zC40H57NO10(M+H)+計算值712.4061，實測值712.4059;HPLC[Dynamax半制備型硅膠柱(lx25cm)],己烷中的30%EtOAc，2mL/分鐘，264nm，&=16.7分鐘。合成ASR-異丁基-C(0)NHNHC(0)-2-呋喃ArtArtEDC,HOBtArtArt2-糠酰肼在氬氣下將二-三噁垸酸(100mg，0.16mmol)、鹽酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺(EDC，37mg，0.19mmol)和l-羥基苯并三唑(HOBt，26mg，0.19mmol)加入二氯甲垸(7mL)。(TC攪拌2小時后加入2-糠酰肼(33mg，0.32mmol)和三乙胺(90pL，0.64mmo1)。使反應(yīng)物升至室溫并攪拌過夜。反應(yīng)物用ln/。HCl(5mL)淬滅。有機物用二氯甲烷(3x20mL)萃取。合并的有機層用MgS04干燥，過濾，并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過快速硅膠柱層析純化(己烷中50%EtOAc)以產(chǎn)生白色固體狀的ASR-異丁基-C(0)NHNHC(0)-2-呋喃(82mg，70%):[a]D233+87°(c=0.07，CHC13);mp=142-143°C;IR(薄膜)3272，2940，1669，1592，1453，1377，1093，1052，1011，878，734cm";!HNMR(400MHz，CDCl3)58.67(s，1H)，8.12(s，1H)，7.45(s，1H)，7.17-7.16(d，J=3,2Hz，1H)，6.51(m，1H)，5.31(s，1H)，5.20(s，1H)，4.24-4.16(m，2H)，2.79-2.68(m，2H)，2.65-2.60(m，1H),2.36-2.29(m，2H)，2.24-2.15(m，1H)，2.04-1.99(m，2H)，1.92-1.20(m，25H)，0.95(t，8H)，0.86(t,6H);13CNMR(100顧z，CDC13;>$174.3，155.5，146.4，144.2，115.5，112.1，103.7，103.4，88.9，88.3，81.2，80.9，76.4，73.8，52.5，52.3，44.7，44.4，43.9，43.3,37,5，37.2，36.6，36.5，34.5，33.0，32.6，30.1，26.1，25.9，24.8，24.7，24.5，20.2，13.4，12.9;HRMS(FAB)m/zC39H56N2011(M+H)+計算值729.3962，實測值729.3954;HPLC[Dynamax半制備型硅膠柱(lx25cm)]，己烷中50%EtOAc，2mL/分，264nm，&=41.4分鐘。合成ASR-異丁基-C(O)NHCH(Ph)COOMeArtArt<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>鹽酸(SH+)-2-苯基甘氨酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>在氬氣下將二-三噁烷酸二聚物(50mg，0.08mmol)、鹽酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺(EDC，19mg，0.10mmol)和l-羥基苯并三唑(HOBt，13mg，0.10mmol)加入二氯甲垸(4mL)中。室溫攪拌2小時后加入鹽酸(5)-(+)-2-苯基甘氨酸甲酯(65mg，0.32mmol)和三乙胺(45nL，0.32mmo1)。將反應(yīng)物室溫攪拌過夜。反應(yīng)物用ln/。HCl(10mL)淬滅。有機物用二氯甲垸(3x10mL)萃取。有機層用MgS04干燥，過濾，并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過快速硅膠柱層析純化(己烷中的30n/。EtOAc)以產(chǎn)生白色固體狀的ASR-異丁基國C(0)NHCH(Ph)COOMe(25mg，40%):[oc]D214+150°(c=0.10，CHC13);mp=78-80°C;IR(薄膜)3351，2950，1748，1673，1507,1455，1377，1197，1093，1051，1013，879，733cm國、iHN證(400顧z，CDC13)57.44-7.42(m，2H)，7.34-7.28(m，3H)，6.75-6.74(d，《/=5.6Hz，1H)，5.42-5.40(d，《/=5.6Hz，1H)5.28(s，1H)，5.19(s，1H)，4.34-4.32(m，1H)，4.11-4.07(m，1H)，3.70(s，3H)，2.83-2.77(m，1H)，2.74-2.67(m，1H)，2.66-2.59(m，1H)，2.37-2.25(m，2H)，2.20-2.10(m，1H)，2.03-1,95(m，2H)，1.91-1.16(m，25H)，1.00-0.90(m，包括位于0.94C/:6.4Hz)的三重峰，8H)，0.84(m，6H);13CNMR(100MHz，CDC13)5175.6，171.1，136.1，128.8，128.5，127.8，103.5，103.4，88.4，88.3，81.1，81.1，76.1，74.3，57.7，52.6，52.4,44.8，43.5，37.4，37.2，36.6，36.5，34.6，32.7，32.6，30.0，29.9，26.2，26.1，24.9，24.8，24.7，24.6，20.3，20.2，13.5，13.2;HRMS(FAB)m/zC^HmNO,,(M+H)+計算值768.4323，實測值768.4378;HPLC[Dynamax半制備型硅膠柱(lx25cm)]，己烷中的30%EtOAc，2mL/分，264nm，&=23.4分鐘。合成JGD異丁基C(0)NHCH2PhC(0)OMe將二-三噁烷酸(50mg，0.08mmol)與攪拌棒一起加入15mL圓底燒瓶。在燒瓶中加入CH2Cl2(5mL)、鹽酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N，亞乙基碳二亞胺(EDC，61mg，0.32mmol)和l-羥基苯并三唑水合物(HOBt，12mg，0.09mmo1)。90分鐘后加入鹽酸4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯(65mg，0.32mmol)和Et3N(44^L，0.39mmo1)。將反應(yīng)物攪拌過夜，然后加入1NHC1(5mL)淬滅。將各層分離，水層用CH2Cl2(3x50mL)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。產(chǎn)物通過快速梯度柱層析純化(硅膠，3:2，然后3:1乙醚石油醚)以得到無定形固體狀的JGD異丁基C(0)NHCH2PhC(0)OMe(47mg，78%):IR(薄膜)2950，2360，1722，1672，1279，1106，1052和1012cm";!HNMR(CDC13):S7.95-7.93(d，《/=8.1Hz，2H)，7.41-7.39(d，《/=8.1Hz，2H)，6.41-6.39(t，/=4.8Hz，1H)，5.26(s，1H)，5.15(s，1H)，4.49-4.47(d，=5.3Hz，2H)，4.15-4.06(m，3H)，3.87(s，3H)，2.74-2.57(m，3H)，2.31-2.114(m，5H)，2.01-1.16(m，24H)，0.93-0.82(m，14H);13CNMR(CDC13):5176.1，166,9，144，129.8，129，127.9，103.4，103.3，88.7，88.5，81.2，81.1，76.3，73.7，52.5,52.4，52.0，44.6，44.5，44.2，43.7，37.4，37.2，36.5，34.5，33.3，32.98，30.2，29.96，26.2，26.1，24.9，24.8，24.7，24.5，20.2，13.5，13,0;HRMSC43H62NOu+計算值768.4323，觀察值768.4349。合成JGD異丁基C(0)NHCH2PhCOOH將JGD異丁基C(0)NHCH2PhC(0)OMe(89mg，0.12mmol)與水(7mL)和THF(3mL)—起置入100mL圓底燒瓶。在反應(yīng)混合物中邊攪拌邊加入LiOH'H20(500mg，12.00mmol)。5天后加入更多水(5mL)。兩天后原料終于消失，加入1NHCl(20mL)酸化反應(yīng)物。然后加入二氯甲烷(50mL)和鹽水(20mL)并將各層分離。水層用CH2Cl2(2x50mL)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘余物通過快速柱層析純化(在CH2Cl2中的4n/0MeOH)以得到白色固體狀的JGD異丁基C(0)NHCH2PhCOOH(64mg，70%):mp=118-124°C;IR(薄膜)3348,2940，1712，1654，1613cm";丄HNMR(CDCl3)S7.66-7.65(d，J:8.1Hz，2H)，7.31-7.29(d，J二8,lHz,2H)，6.89-6.87(t，/=4.2Hz，1H)，5.39(s，1H)，5.35(s，1H)，4.45-4.44(d，/=4.3Hz，2H)，4.30-4.18(m，2H)，2.76(m，3H)，2.38-2.32(m，3H)，2.04-1.20(m，27H)，1.01-0.81(m，14H);13CNMR(CDC13)S176.3，168.3，142.9，130.1，128.7，128.3，103.9，103.8，88.6，88.5，81.3，81.1，75.0，52.8，52.5，44.9，44.6，37.4，37.0，36.6，36.5，34.6，34.5，33.3，32.7，30.2，30.1，26.1，26，24.8，24.4，20.3，20.2，13.8，13.2;HRMS(FAB)C42H6QNOU+計算值754.4166，觀察值754.4188。合成WC-異丁基C(0)NH-Bn-pN02向二-三噁烷酸(71mg，0.12mmol)的CH2C12(1mL)溶液中加入鹽酸AK3-二甲基氨基-丙基)-AT-乙基碳二亞胺(EDC，26mg，0.14mmol)和1-羥基苯并三唑(HOBt，19mg，0.14mmo1),并將其在室溫攪拌1小時。在反應(yīng)物中逐滴加入CH2C12(1mL)中的鹽酸4-硝基芐胺(43mg,0.23mmol)和A^V-二異丙基乙胺(70pL，0.40mmol)溶液并將溶液攪拌16小時。用水(2mL)淬滅。將各層分離，水層用EtOAc(3x2mL)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgS04)并濃縮。殘余物通過快速柱層析純化(洗脫采用EtOAc:己垸l:2)以得到白色固體狀的WC-異丁基C(0)NH-Bn曙pN02(81mg，94%):[a]D24=+87(c0.93，CHC13);mp97-99。C;IR(薄膜)3312，2939，1670，1520，1345，1052，1012，735cm";iHNMR(400MHz，CDC13)58.15(m，2H)，7.53(m，2H)，6.53(bs，1H)，5.29(s，1H)，5.18(s，1H)，4.60(d，《/=15.2Hz,1H)，4.49(d，《/=14.8Hz，1H)，4.15(m，1H)，4.09(m，1H)，2.73(m，1H)，2.63(dm，/=7.8Hz，2H)，2.31(t，J=13.2Hz，2H)，2.17(m，1H)，2.04-1.17(m，27H,包括位于1.38和1.29的單峰)，0.98-0.78(m，14H);13CNMR(100畫z，CDC13)S176.3，147.2，146.5，128.5，123.7，103.4,102.9，跳8，88.7，88.5，81.2，81.1，76.3，73.5，52.4，52.3，44.6，44.4，44.1，43.3，37.4，37.3，36.5，36.5，34.4，33.5，33.0，30.2，29.9，26.2，26.1，24.9，24.8，24,6，24.5，20.2，20.2，13.4,13.0;HRMS(FAB)C41H59N20[(M+H)+]計算值755.4119，實測值755,4156。合成WC-異丁基C(0)NH-Bn-pCF3ArtArtArtArt720.10mmol)的CH2C12(1mL)溶液中加入鹽酸A^-(3-二甲基氨基-丙基)-AT-乙基碳二亞胺(EDC，24mg，0.12mmol)和1-羥基苯并三唑(HOBt，17mg，0.12mmol)，并將其室溫攪拌1小時。在反應(yīng)物中加入4-(三氟甲基)芐胺(30iiL，0.21mmol)和三乙胺(29pL，0.21mmol)并將溶液攪拌16小時。用水(2mL)淬滅。將各層分離，水層用EtOAc(3x2mL)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgS04)并濃縮。殘余物通過快速柱層析純化(洗脫采用EtOAc:己烷=l:5)以得到白色固體狀的WC-異丁基C(0)NH-Bn-pCF3(71mg，87%):[a]D24=+110(c0.99，CHC13);mpl05-108。C;IR(薄膜)2924，2875，1654，1378，1326，1065，754cm";!HNMR(400MHz，CDC13)S7.55(d，《/=8.0Hz，2H)，7.47(d，《/=8.4Hz，2H)，6.35(t，J=6.0Hz，1H)，5.27(s,1H)，5.18(s，1H)，4.53(dd，《/=15.2，5.6Hz，1H)，4.47(dd，《/=5.6，14.8Hz，1H)，4.11(m，2H)，2.73(dq，《/=13.2，6.0Hz，1H)，2.66(dq，/=13.2，6.4Hz，1H)，2.58(octet，《/=3.6Hz，1H)，2.31(dt，《/=4.0，14.0Hz，2H)，2.18(m，1H)，2.00(t,J二3.6Hz，1H)，1.96(t，J-3.2Hz，1H)，1.92-1.17(m，25H,包括位于1.36和1.25的單峰)，0.98-0.80(m，14H,包括位于0.96C/=7.2Hz)、0.95(/=6.4Hz)、0.85(J=7.6Hz)和0.82C/=7.6Hz)的雙峰)；13CNMR(100畫z，CDC13)S176.1，143.0，142.8，128.3，125.4，125.4，125.3，125.3，103.3，103.3，100.8，100,8，88.7，88.5，81.1，76.3，73.6，52.5，52.4，44.6，44.5，44.3，43.5，37.4，37.2，36.5，36.5，34.5，33.4，33.0，30.2，29.9，26.2，26.0，24.9，24.8，24.7，24.5，20.2，20.1，13.4，13.0;19FNMR(282畫z，CDC13)S誦63.1;HRMS(FAB)C42H59F3N09[(M+H)+]計算值778.4142，實測值778.4095。合成WC-異丁基C(O)NH-Bn-Pf△r+ArtAl1AllArtArtEDC,HOBtct、ohh2n向二-三噁烷酸(100mg，0.16mmol)的CH2C12(1mL)溶液中加入鹽酸AK3-二甲基氨基-丙基)-A^乙基碳二亞胺(EDC，37mg，0.19mmol)和l-羥基苯并三唑(HOBt，26mg，0.19mmol)并將其室溫攪拌1小時。在反應(yīng)物中加入4-氟芐胺(37pL，0.33mmol)和三乙胺(45pL，0.32mmol)并將溶液攪拌16小時。用水(2mL)淬滅。將各層分離，水層用EtOAc(3x2mL)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgS04)并濃縮。殘余物通過快速柱層析純化(洗脫采用EtOAc:己垸1:3)以得到白色固體狀的WC-異丁基C(0)NH-Bn-pF(99mg，84%):[a]D24=+82.1(cl.55，CHC13);mpll0-115。C;IR(薄膜)3312，2939，1669，1510，1377，1221，1052，1012，735cm-1;iHNMR(400應(yīng)z，CDC13)S7,32(m，2H)，6.97(m，2H)，6.23(t，《/=5.6Hz，1H)，5.27(s，1H)，5.20(s，1H)，4.41(s，1H)，4.39(s，1H)，4.09(m，2H)，2.76(dq，J=13.2，7.2Hz，1H)，2.66(dq，7=13.6，6.4Hz，1H)，2.54(octet,/=4.0Hz,1H)，2.31(m，2H)，2.18(m，1H)，2.01-1.95(m，3H)，1.92-1.18(m，24H，包括位于1.35和1.26的單峰)，0.98-0.79(m，14H，包括位于0.95C/=5.6Hz)、0.93C/=6.0Hz)、0.85(/=7.6Hz)和0.82(>/=7.2Hz)的雙峰);13CNMR(100MHz，CDC13)S175.8，160.8，134,3，129.8，129.7，115.3，115.1，103.4，102.9，100.8，88.6，88.4，81.2，81.1，76.4，73.7，52.5，52.4，44.7，44.5，44.3，43.3，37.4，37.2，36.5，34.5，33.3，32.9，30.2，29.9，30.2，29.9，26.2，26.0，24.9，24.8，24.6，24.5，20.2，13.5，13.0;19FNMR(282固z，CDC13)S-115.7;HRMS(FAB)C41H59FN09[(M+H)+]計算值728.4174，實測值728.4177。合成WC-異丁基C(O)NH-Bn-mFArtArtEDC,HOBt->ArtArtOOHH,N向二-三噁烷酸(106mg，0.17mmol)的CH2C12(1mL)溶液中加入鹽酸W-(3-二甲基氨基-丙基)-AT-乙基碳二亞胺(EDC，39mg，0.21mmol)和l-羥基苯并三唑(HOBt，28mg，0.21mmol)并將其室溫攪拌1小時。在反應(yīng)物中加入3-氟芐胺(39pL，0.34mmol)和三乙胺(48|iL，0.34mmol)并將溶液攪拌16小時。用水(2mL)淬滅。將各層分離，水層用EtOAc(3x2mL)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgS04)并濃縮。殘余物通過快速柱層析純化(洗脫采用EtOAc:己烷1:2)以得到白色固體狀的WC-異丁基C(O)NH-Bn-mF(93mg，75%):[a]D24=+90.2(el.16，CHC13);mpll3-115。C;IR(薄膜)3312，2952，1669，1451，1377，1127，1053，1013，735cm";'HNMR(400MHz,CDC13)57.24(m，1H)，7.12(m，1H)，7.06(m，1H)，6.91(dt，^2.0，8.4Hz，1H)，6.32(t，J-4.9Hz，1H)，5.27(s，1H)，5.21(s,1H)，4.44(s，1H)，4.43(s，1H)，4.12(m，2H)，2.73(dq，J:13.6，6.4Hz，1H)，2.67(dq，《/=13.6，6.4Hz，1H)，2.57(octet,7=3.6Hz，1H)，2.30(dt，/=4.0，14.0Hz，2H)，2.18(m，1H)，2.03-1.17(m，27H，包括位于1.37和1.27的單峰)，0.97-0.80(m，14H，包括位于0.95(/=6.4Hz)、0.93C/=6.0Hz)、0.85C/=7.6Hz)和0.83(/=7.6Hz)的雙峰)；13CNMR(100函z，CDC13)S176.0,164.1，141.1，129.9，123.5，114.9，113.9，103.4，103.3，88.6，88.4，81.1，81.0，76.2，73.7，52.5，52.4，44.6，44.5，44.2，43.5，37.4，37.2，36.5，36.5，34.4，34.4，33.2，32.96，30.2，30.0，26.1，26.0，24.9，24.8，24.6，24.5，20.2，13.4，13.0;19FNMR(282MHz，CDC13)S-113.2;HRMS(FAB)C41H59FN09[(M+H)+]計算值728.4174，實測值728.4176。合成WC-異丁基C(0)NH-5-尿嘧啶向二畫三噁垸酸(102mg，0.16mmol)的CH2C12(1mL)溶液中加入鹽酸A^國(3誦二甲基氨基-丙基)-A^-乙基碳二亞胺(EDC，38mg，0.20mmol)和1-羥基苯并三唑(HOBt，27mg，0.20mmo1)。將溶液室溫攪拌2小時。在反應(yīng)物中逐滴加入DMSO(1mL)中的5-氨基尿嘧啶(31mg，0.25mmol)和A^V-二異丙基乙胺(57^L，0.33mmol)溶液并將混合物攪拌12小時。用乙醚(4mL)稀釋并用水(4mL)淬滅。將各層分離，水層用乙醚(4x2mL)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgS04)并濃縮。殘余物通過快速柱層析純化(洗脫采用EtOAc:己垸-3:l)以得到白色固體狀的WC-異丁基C(0)NH-5-尿嘧啶(98mg，81%):[a]D24=+52.7(c1.22，CHC13);mpl03-108。C;IR(薄膜)2937，1714，1671，1436，1053cm";HNMR(400顧z，CDC13)S10.12(bs，1H)，9,60(bs，1H)，8.59(bs，1H)，8,55(d，/=6.0Hz,1H)，5.34(s，1H)，5.25(s,1H)，4.21(m，2H)，2.96(m，1H)，2.71(m，2H)，2.34-1.16(m，29H，包括位于1.39和1.34的單峰)，0.98-0.80(m，14H);13CNMR(100MHz，CDC13)S179.0，174.9，151.8，150.3，139.4，103.5，103.5，103.2，102.9，88.6，88.2，81.2，81.1，52.5，52.2，44.7,44.6，44.3，37.4，37.3，37.3,37.2，34.6，34.5，30.2，30.0，30.0，26.1，26.0，25.8，24.8，24.7，24.6，20.2，20.2，20.1，13.3，13.1;HRMS(FAB)C^HssNsOn[(M+H)+]計算值730.3915，實測值730.3923。合成WC-異丁基C(0)NH-2-嘧啶ArtArtEDC,HOBt;ArtArtNH2丄N=\O^OH丄,0K《j向二-三噁垸(95mg，0.15mmol)的DMF(lmL)溶液中加入鹽酸W-(3-二甲基氨基-丙基)-AT-乙基碳二亞胺(EDC，35mg，0.18mmol)和1-羥基苯并三唑(HOBt，25mg，0.18mmol)。將溶液室溫攪拌1小時。-20°。時，在2-氨基嘧啶(22mg，0.23mmol)的DMF(lmL)溶液中加入氫化鈉(60。/。分散于礦物油，31mg，0.77mmo1)，使其升溫至0"C并攪拌20分鐘。使這種不均勻的混合物冷卻至-2(TC。在混合物中逐滴加入之前制備的苯并三唑基酯溶液。使反應(yīng)物升至0。C并攪拌30分鐘。用乙醚(5mL)稀釋并用水(5mL)淬滅。將各層分離，水層用乙醚(3x3mL)萃取。合并的有機溶液用0.1N檸檬酸水溶液(2mL)和鹽水(2mL)洗滌，干燥(MgS04)并濃縮。殘余物通過快速柱層析純化(洗脫采用EtOAc:己烷=2:1)以得到白色固體狀的WC-異丁基C(0)NH-2-嘧啶(77mg，72%):[a]D24=+83.3(c2.24，CHC13);mpl08-110。C;IR(薄膜)2939，2875，1716，1677，1626，1579，1435，1096，1054,1011，733cm";^NMR(400MHz，CDC13)S8.91(bs，1H)，8.60(d，/=5.2Hz，2H)，6.94(t，J=4.8Hz，1H)，5.30(s，1H)，5.18(s，1H)，4.22(m，2H)，2.97(m,1H)，2.67(七重峰，/=7.2Hz，2H)，2.33-2.10(m，4H)，2.01-1.14(m，26H，包括位于1.29和1.24的單峰)，0.97-0.80(m，14H，包括位于0.92(</=6.0Hz)、0,9007=6.4Hz)、0.84(>/=5.2Hz)和0.83(7=4.8Hz)的雙峰)；13CNMR(100MHz,CDC13)5178.4，174.6，158.1，157.4，116.1，103.1，103.0，88.6，88.5，81.1，80.9，74.8,73.4，52.3，52.3，44.5，44.5，44.4，44.3，37.3，37.2，36.5，36.4，34,4，33.1，32.2，30.1，30.0，26.0，26.0，24.8，24.7，24.6，24.5，20.1，20.9，13,1,12.9;HRMS(FAB)C38H56N309[(M+H)+]計算值698.4017，實測值698.4038。合成WC-異丁基C(0)NH-5-四唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>-15。C時在二-三噁烷酸(144mg，0.23mmol)的THF(2mL)溶液中加入W-甲基嗎啉(NMM,51pL，0.46mmol)和氯甲酸異丁酯(36^L，0.28mmol)。30分鐘后使其升至0。C并在該溶液中加入DMF(lmL)中的5-氨基四唑(39mg，0.46mmol)。使反應(yīng)物升至室溫并攪拌6小時。用乙醚(4mL)稀釋并用水(4mL)淬滅。將各層分離，水層用乙醚(4x3mL)萃取。將合并的有機溶液用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并濃縮。殘余物通過快速柱層析純化(洗脫采用EtOAc:己烷-l:l)以得到白色固體狀的WC-異丁基C(0)NH-5-四唑(127mg，80%):[a]D24=+49.2，(c2.09，CHC13);mpl09-113。C;IR(薄膜)2922，1684，1595，1378，1126，1050，1011，754cm";'HNMR(400MHz，CDC13)S13.51(bs，1H)，11.33(s，1H)，5.32(s，1H)，5.15(s，1H)，4.19(m，2H)，2.99(m，1H)，2.69(dq，■/=14.4，7.2Hz，1H)，2.62(dq，7=13.6，6.8Hz，1H)，2.22(m，3H)，2,00-1.72(m，9H)，1.66-1.10(m，15H，包括位于1.27的單峰)，1.08(s，3H)，0.98-0.78(m，14H，包括位于0.92(/=6.4Hz)、0.91(7=6.0Hz)、0.84(/=7.6Hz)和0.82(/二8.0Hz)的雙峰);"C顧R(100顧z，CDC13)S176.8，150,2，103.5，103.2，89.0，88,0，80.9，80.8，76.2，72.3，52.3，52.1，45.0，44.5，44.2，37.4，37.2，36.5，36.2，34.3，33.2，32.8，30.1，30.0，25.8，25.5，24.8，24.8，24.6，24.5，20.1，20.1，13.3，12.8;HRMS(FAB)C35H54N509[(M+H)+]計算值688.3922，實測值688.3926。合成RO-異丁基-CO-氨基乙磺酸ArtArt<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>0TC時，向二-三噁垸二聚物(50mg，0.08mmol)的無水DMF(3mL)溶液中加入鹽酸AK3-二甲基氨基-丙基)-A^-乙基碳二亞胺(EDC，16mg，0.08mmol)和l-羥基苯并三唑(HOBt，22mg，0.16mmol)，然后攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物在25。C再攪拌24小時。加入氨基乙磺酸(13mg，0.11mmol)和Et3N(161^L，1.16mmol)并攪拌24小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用1NHC1(3xl0mL)洗滌并用MgSO4干燥。過濾和真空濃縮后，殘余物通過快速柱層析純化(CH2Cb:]^011=7:1-1:1)以得到無定形固體狀的化合物110-異丁基-(:0-氨基乙磺酸(15mg，27%):在CH2C12:MeOH=5:1中的Ry0.10;IR(薄膜)2988，2875，1730，1410，1375，1166，1086，941cm";iHNMR(400固z，CDC13)57.45(bs，1H)，5.30(s，2H)，4.45(bs，1H)，4.10(m，2H)，3.76(m，1H)，3.60(m，1H)，3.15(m，2H)，2.68(m，2H)，2.54(m，1H)，2.32(m，2H)，2.20(m，1H)，2.02(m，2H)，1.87-1.65(m，8H)，1.52-1.15(m，16H)，0.98-0.77(m，15H);"CNMR(100MHz，CDC13)S178.2，102.5，102.3，89.5，88.5，80.5，80.1，74.4，72.2，56.2，52.5，52.0，44.0，43.8，42.0，37.9，37.2，36.6，36.5，34.5，31.6，31.4，30.5，30,3，26.0，25.8，24.7，24.5，21.0，20.4，13.3，12.7;HRMS(FAB)C36H58N012S(M+H)計算值728.3680，實測值728.3699。合成RO-異丁基C(O)ProlCOOMeArtArtArtArtHBTU,Et3N7、O,OH、M、02Me,f|Me02C(TC下，向二-三噁烷酸(100mg，0.16mmol)的無水二氯甲烷(4mL)溶液中加入0-(苯并三唑-l-基)-A^V，iV,iV-四甲基脲鏃六氟磷酸鹽(HBTU，73mg，0.19mmol)和三乙胺(57pL，0.20mmol)，然后攪拌30分鐘。加入脯氨酸甲酯(32mg，0.20mmol)并攪拌12小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用0.1NHCl溶液(3xl0mL)洗滌并用MgSO4干燥。過濾和真空濃縮后，殘余物通過快速柱層析純化(己烷EtOA^3:l)以得到無色油狀的RO-異丁基C(O)ProlCOOMe(64mg，55%):在己烷EtOAc=2:1中的R/0.40;IR(薄膜)2980，2870，1755，1710，1440，1370，1185，1095，940cm-1;iHNMR(400MHz，CDC13)S5.33(s，1H)，5.14(s，1H)，4.60(dd，J^8.0，7.8Hz，1H)，4.07(m，2H)，3.82(m，2H)，3.67(s，3H)，2.95(t，1H，《/=12,0Hz)，2.76(m,2H)，2.42-2.31(m，3H)，2,15(m，1H)，2.04-1.71(m，8H)，1.68-1.52(m，4H)，1.50-1.10(m，16H)，0.98-0.77(m，16H);13CNMR(100顧z，CDC13)S180.5，173.2，78103.0，102.9，88.6，88.4，80.4，80.2，74.4，72.6，59.8，56.2，52.1，51.8，50.8，44.3,43.8，43.0，42.1，37.7，37.1，36,4，35.2，33,1，31.4，31.2，30.5，30.3，26.0，25.8，24.6，24.4，23.8，21,7，21.5，20.4，13.0，12.8;HRMS(FAB)C40H62NO(M+H)計算值732.4245，實測值732.4240。合成RO-異丁基C(0)NH(CH2)2-l-咪唑個rt個rtEDC,HOBTArtArt0<OHH2Nv、NNv、NH0"C時，向二-三噁烷酸(50mg，0.08mmol)的無水二氯甲烷(3mL)溶液中加入鹽酸AK3-二甲基氨基-丙基)-A^-乙基碳二亞胺(EDC，19mg，0.10mmol)、三乙胺(57pL，0.20mmol)和l-羥基苯并三唑(HOBt，13mg，0.20mmo1)，然后攪拌30分鐘。將3-氨基丙基咪唑(20pL，0.17mmol)加入反應(yīng)物中并攪拌12小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用0.1NHCl溶液(3x5mL)洗滌并用MgS04干燥。過濾和真空濃縮后，殘余物通過快速柱層析純化(CH2Cl2:MeOH=20:1)以得到無定形的RO-異丁基C(0)NH(CH2)rl-咪唑(35mg，60%):在CH2C12:MeOH=10:l中的R,0.30;IR(薄膜)2992，2873，1735，1420，1355，1145，1075，935cm-1;iHNMR(400MHz，CDC13)S8.20(s，1H)，7.18(s，1H)，7.15(s，1H)，6.22(t，《/=8.8Hz，1H)，5.29(s，1H)，5,24(s，1H)，4.15(m，4H)，3.26(m,2H)，2.72(m，1H)，2.62(m，1H)，2.49(m，1H)，2.32-2.11(m，3H)，2.04-1.71(m，8H)，1.68-1.42(m，4H)，1.40-1.15(m，16H)，0.98-0.77(m，15H);"CN魔(100固z，CDC13)S179.5，146.1，130.2，125.5，103.1，102.8，89.6，88.7，80.5，80.2，73.4，72.4，56.6，52.3，51.9,48.2，44.3，43.7，42,2，41.2，37.8，37.0，36.5，36.2，34.1，33.1，31.3，31,1，30.7，30.4，26.1，25.9，24.7，24.4，21.1，20.5，13.1，12,5;HRMS(FAB)C40H63N3O9(M+H)計算值727.4408，實測值727.4402。合成SS-異丁基-C(O)NH-TB個11個11EDC,HOBTArtArt00H"A『N'h2n\h在裝備有磁力攪拌棒、隔片以及Ar氣球的火焰干燥的20mL回收燒瓶中加入二-三噁烷酸(50mg，0.10mmol)并溶于2.0mL新鮮蒸餾的CH2Cl2。將燒瓶冷卻至0。C，并分別加入鹽酸l-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC，23mg，0.12mmol，1.5當(dāng)量)和羥基苯并三唑(HOBT，16mg，0.12mmol，1.5當(dāng)量)。將混合物攪拌2小時。0。C時在反應(yīng)物中加入叔丁基胺(0.020mL，0.19mmol，2.5當(dāng)量)和三乙胺(0.040mL，0.58mmol)，將其攪拌過夜使其升至室溫。加入10mL蒸餾水淬滅反應(yīng),將混合物置于分液漏斗中再加入二氯甲垸(5mL)?；旌衔镉枚燃淄?3x30mL)萃取。合并的萃取液用水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，用Na2S04干燥并過濾。真空濃縮濾液以得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化，洗脫采用己烷中的50%乙酸乙酯以得到無定形固體狀的SS-異丁基-C(0)NH-TB(58mg，88%):[a]25D+85.3(c1.00，CHC13);IR(薄膜)3404，2954，2875，1668，1512，1453，1377，1225，1126，1094，1051，1011，940.5，878.2，753.9cm-1;iH畫R(400纖z，CDC13)S5.82(s，1H)，5.26(s，2H)，4.14-4.10(m，1H)，4.09-4.00(m，2H)，3.18-3.13(m，1H)，2.93-2.95(m，1H)，2.77-2.66(m，2H)，2.36-2,24(m，3H)，2.12-1.94(m，3H),1.89-1.71(m，5H)，1.65-1.56(m，3H)，1.53-1.41(m，5H)，1.39-1.30(m，18H，包括位于1.37，1.35禾卩1.32的三個單峰)，0.94-0.90(m，8H)，0.84-0.79(m，6H);13CNMR(100MHz,CDC13)S174.4，103.4，103.3,88.23，88.22，81.13，81.03，76.55，74.55，60.27，52.57，52.49，51.08，45.23，44.70，44.68，37.33，37.14，36.48，36.39，34.45，33,22，32.39，30.21，29.91，28.64，26.20，26.10，24.74，24.65，24.55，24.50，20,18，20.16，13.59，13.15;HRMS(FAB)C38H61N09H+[M+H]計算值676.4425，實測值676.4411。合成SS-異丁基-C(0)NH(CH2)2N(嗎啉)在裝備有磁力攪拌棒、隔片以及Ar氣球的火焰干燥的20mL回收燒瓶中加入二-三噁烷酸(50mg，0.10mmol)并將其溶于2.0mL新鮮蒸餾的CH2C12。然后將燒瓶冷卻至0"C，分別加入鹽酸l-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC，23mg，0.12mmol，1.5當(dāng)量)和羥基苯并三唑(HOBT，16mg，0.12mmol，1.5當(dāng)量)。將混合物攪拌2小時。0'C時在反應(yīng)物中加入4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.030mL，0.19mmol，2.0當(dāng)量)和Et3N(0.040mL，0,58mmo1)，將其攪拌過夜并使其升至室溫。加入lOmL蒸餾水淬滅反應(yīng)，將混合物置于分液漏斗中再加入二氯甲烷(5mL)?；旌衔镉枚燃淄?3x30mL)萃取。合并的萃取液用水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，用Na2S04千燥并過濾。真空濃縮濾液以得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化，洗脫采用乙酸乙酯中的5%甲醇以得到無定形固體狀的SS-異丁基-C(0)NH(CH2)2N(嗎啉)(58mg，82%):[a]25D+130(c0.40，CHC13);IR(薄膜)3589，3307，2937，2861，1662，1525，1532，1449，1367，1140，1045，1000，914.2，873.1，726.2cm-1;!HNMR(400固z，CDC13)S6.23(s，1H)，5.28(s，1H)，5.20(s，1H)，4.07-4.03(m，2H)，3.69(s，4H),3.39-3.27(m,4H)，2.77-2.64Cm，2H)，2.48-2.45(m，3H)，2.35-2.22(m，2H),2.02-1.94(m，1H)，1.91-1.73(m，6H)，1.68-1.59(m，3H)，1.45-1,15(m，17H，包括位于1.38和1.35的兩個單峰)，0.98-0.92(m，8H，包括位于0.94ppm(/=6.4Hz)的d以及0.91ppmC/=6.4Hz)的雙峰)，0.84(d，7=7.6Hz，3H)，0.81(d，/=7.6Hz，3H);13CNMR(100MHz，CDC13)S175.4，103.4，103.3，88.40，88.20,81.09，81.02，76.53，74.45，66.89，60.29，56.96，52.59,52.43，44.76，44.56，37.35，37.09，36.50，36.43，35.92，34.46，34.41，32.83，32.63，30.13，29.94，26.18，24.75，24.69，24.56，24.43，20.97，20.16，20.15，14.13，13.62，13.13;HRMS(FAB)C4QH64N201()H+[M+H]計算值733.4639，實測值733.4653。合成SS-異丁基-C(O)NH-嗎啉在裝備有磁力攪拌棒、隔片以及Ar氣球的火焰干燥的20mL回收燒瓶中加入二-三噁烷酸(50mg，0.10mmol)并將其溶于2.0mL新鮮蒸餾的CH2C12。然后將燒瓶冷卻至0°C，并分別加入鹽酸l-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC，23mg，0.12mmol，1.5當(dāng)量)和羥基苯并三唑(HOBT，16mg，0.12mmol，1.5當(dāng)量)。將混合物攪拌2小時。然后在0"C時在反應(yīng)物中加入嗎啉(0.042ArtArtArtArtmL，0.49mmol，5.0當(dāng)量)，將其攪拌過夜并使其升至室溫。加入10mL蒸餾水淬滅反應(yīng)，然后用二氯甲烷(5mL)沖洗分液漏斗。混合物用二氯甲垸(3x30mL)萃取。合并的萃取液用水(5mL)和鹽水溶液(5mL)洗滌，用Na2S04干燥并過濾。真空濃縮濾液以得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化，洗脫采用己烷中的50%乙酸乙酯以得到無定形固體狀的SS-異丁基-C(O)NH-嗎啉(48mg，72%):[a]25D+124(c1.00，CHC13);IR(薄膜)2952，2874，1630，1447，1378，1240，1119，1094，1050，1013，938，878，827，752cm-1;^NMR(400畫z，CDCl3)S5.24(s，1H)，5.13(s，1H)，4.02-3.97(m，1H)，3.89-3.72(m,4H)，3.69-3.53(m，5H)，3.69-3.53(m，1H)，3.04-2.99(m，1H)，2.74-2.65(m，2H)，2.34-2.12(m，3H)，2.05-1.93(m，3H)，1.87-1.13(m，23H,包括位于1.36和1.35的兩個單峰)，0.93-0.88(m，8H，包括位于0.92(/=6.4Hz)的雙峰以及位于0.89(/=6.4Hz)的雙峰)，0.82(d，/=7.6Hz，3H)，0.78(d，《/=7.6Hz，3H);13CNMR(100》4Hz，CDC13)S174.6，103.5，103.4，88.07，87.84，81.12，80.88，77.21，74.51，66.68，66.45，52.58，52.52，46.60，44.81，44.76，42.35，37.66，37.36，37.08，36.40，34.50，34.46，33.95，33.76，29.91，29.64，26.11，26.07,24.88，24.65，24.57，24.44，20.20，20.13，13.69，13.33;HRMS(FAB)C^HwNOjoU"[M+H]計算值.4217，實測值6卯.4231。合成SS-異丁基-C(O)NH-吡咯垸在裝備有磁力攪拌棒、隔片以及Ar氣球的火焰干燥的20mL回收燒瓶中加入二-三噁垸酸(50mg，0.10mmol)并將其溶于2.0mL新鮮蒸餾的CH2C12。然后將燒瓶冷卻至0°C，在其中分別加入鹽酸l-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC，23mg，0.12mmol，1.5當(dāng)量)和羥基苯并三唑(HOBT，16mg，0.12mmol，1.5當(dāng)量)。將混合物攪拌2小時。然后在O'C時在反應(yīng)物中加入吡咯烷(0.041mL，0.49mmol，5.0當(dāng)量)，將其攪拌過夜并使其升至室溫。加入10mL蒸餾水淬滅反應(yīng)，然后用二氯甲烷(5mL)沖洗到分液漏斗中?；旌衔镉枚燃淄?3x30mL)萃取。合并的萃取液用水(5mL)和鹽水溶液(5mL)洗滌，用Na2S04干燥并過濾。真空濃縮濾液以得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化，洗脫采用乙酸乙酯中的5%甲醇以得到無定形固體狀的SS-異丁基-C(O)NH-口比咯烷(46mg，71%):[a產(chǎn)D+110(c0.90，CHC13);IR(薄膜)2947，2871，1624，1445，1380，1127，1093,1053，1007cm";^NMR(400麗z，CDC13)S5.29(s，1H)，5.17(s，1H)，4.12-4.02(m，1H)，3.95-3.91(m,lH)，3.72-3.69(m，2H)，3.60-3.54(m，1H)，3.34-3.28(m，1H)，2.91-2.86(m，1H)，2.79-2.64(m，2H)，2.36-2.23(m，3H)，2.03-1.54(m，8H)，2.03-1.58(m，8H)，1,51-1.13(m，15H，包括位于1.37和1.33的兩個單峰)，0.94-0.79(m，14H);13CNMR(100MHz，CDC13)5174.1，103,4，103.2，88.24，87.71，81.25，81.02,77.21，74.83，52.73，52.52，46.68，45.81，44.96，44.78，41.04，37.41，37.02，36.45，36.43，34.58，34.47，33.72，33.64，30.08，29.93，26.16，26.09，25.85，24.81，24.77，24.62，24.42，24.30，20.22，20.18，13.77，13.34;LRMS(FAB)C38H59NO10H+[M+H]計算值674.5，實測值674.5。合成SS-異丁基-C(0)NH-C(CH3)2-Ph在裝備有磁力攪拌棒、隔片以及Ar氣球的火焰干燥的20mL回收燒瓶中加入二-三噁烷酸(50mg，0.10mmol)并將其溶于2.0mL新鮮蒸餾的CH2C12。然后將燒瓶冷卻至0'C，分別加入鹽酸l-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC，23mg，0.12mmol，1.5當(dāng)量)和羥基苯并三唑(HOBT，16mg，0.12mmol，1.5當(dāng)量)。將混合物攪拌2小時。然后在0。C時在反應(yīng)物中加入異丙苯基肢(cumylamine)(0.071mL，0.49mmol，5.0當(dāng)量)，將其攪拌過夜并使其升至室溫。加入10mL蒸餾水淬滅反應(yīng)，然后用二氯甲烷(5mL)沖洗到分液漏斗中。混合物用萃取二氯甲烷(3x30mL)。合并的萃取物用水(5mL)和鹽水溶液(5mL)洗滌，用Na2S04干燥并過濾。真空濃縮濾液以得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化，洗脫采用己烷中25%乙酸乙酯以得到無定形固體狀的SS-異丁基-C(0)NH-C(CH3)2-Ph(57mg，80%):[a]25D+93.3(c1.65，CHC13);IR(薄膜)3379，2940，2875，1667，1509，1446，1374，1102，1052，1009，751.4cm'1;'HNMR(400畫z，CDC13)S7.56-7.49(d，《/=17.6Hz，2H)，7.31-7.27(t，《/=7.6Hz，2H)，7.21-7.16(m，1H)，6.36(s，1H)，5.30(s，1H)，5.25(s，1H)，4.14-4.10(m，1H)，4.05-4.01(m,lH)，2.79-2.63(m，2H)，2.51-2.44(m，1H)，2.37-2.27(m，2H)，2.13-1.83(m，10H),1.80誦1.81(m，24H，包括位于1.79、1.70、1.41和1.35的四個單峰)，0.98-0.94(m，8H)，0.84(d，3H，《/=7.2Hz)，0.75(d，3H，《/=7.6Hz);13CNMR(100MHz，CDC13)S174.4，147.4，128.1，126.4，125.2，103.4，103.3，88.43，81.17，81.07，76.29，74.03，55.75，52.57，52.48，44.69，44.67，44.64，37.39，37.25，36.54,36.47，34.50，33.33，32.56，30.23，29.86，29.69，27.40，26.18，26.13，24.82，24.71，24.65，24.60，20.21，13.53，13.03;LRMS(FAB)C43H63N09H+[M+H]計算值738.45，實測值738.45。合成SS-異丁基-C(O)NH-叔辛基ArtArtArtArt在裝備有磁力攪拌棒、隔片以及Ar氣球的火焰干燥的20mL回收燒瓶中加入二-三噁垸酸(50mg，0.10mmol)并將其溶于2.0mL新鮮蒸餾的CH2C12。然后將燒瓶冷卻至0'C，并分別加入鹽酸l-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC，23mg，0.12mmol，1.5當(dāng)量)和羥基苯并三唑(HOBT，16mg，0.12mmol，1.5當(dāng)量)。將混合物攪拌2小時。然后在0'C時在反應(yīng)物中加入叔辛基胺(0.059mL，0.49mmol，5.0當(dāng)量)，將其攪拌過夜并使其升至室溫。加入10mL蒸餾水淬滅反應(yīng)，然后用二氯甲垸(5mL)沖洗到分液漏斗中?；旌衔镉枚燃淄?3x30mL)萃取。合并的萃取液用水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，用Na2S04干燥并過濾。真空濃縮濾液以得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化，洗脫采用乙酸乙酯中的5%甲醇以得到白色固體狀的SS-異丁基-C(0)NH-叔辛基(57mg，80%):[ct產(chǎn)D+89(c0.90，CHC13);IR(薄膜)3392，2949，2878，1662，1511，1447，1376，1211，1125，1097，1054,1005，918.1，875.6，725.2cm";&NMR(400MHz,CDC13)S5.87(s，IH)，5.26(s，IH)，4.08-4.01(m，2H)，2.79-2.68(m，2H)，2.40-2.26(m，3H)，2.16-2,26(m，1H)，2,03-1.94(m，2H)，1.90-1.63(m，IOH)，1.54-1,39(m,24H，包括位于1.45、1.41和1.39的三個單峰)，1.01(s，9H)，0.98-0,82(m，14H);13CNMR(100MHz，CDC13)S174,2，103.4，103,3，88.29，88.25，81.17，81.08，76.23，74.70,55.37，53.00，52.64，52.61，44.95，44.80，37.38，37.30，36.56，36,48，34.64，34.55，33.33，32.56，32.26，31.64，31.56，30.18，29.97，28.53，28.15，26.25，26.20，25.25，24.86，24.74，24.60，20.25，20.23，13.62，13.28;LRMS(FAB)C42H69N09H+[M+H]計算值732,49，實測值738.49。合成ASK-異丁基C(O)NH十二烷基二胺-四聚物在25mL圓底燒瓶中加入二-三噁烷酸(81mg，0.13mmol)的無水二氯甲垸(5mL)溶液。在該溶液中加入鹽酸l-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC，100mg，0.52mmol，4.0當(dāng)量)和羥基苯并三唑(HOBt，20mg，0.14mmol，1.1當(dāng)量)。再加入2mL無水二氯甲烷以洗滌燒瓶壁，然后用1,12-十二垸基二胺(13mg，0.06mmol，0.5當(dāng)量)和三乙胺(73^L，0.52mmol，4當(dāng)量)處理反應(yīng)混合物并室溫攪拌15小時，此時TLC分析顯示原料被完全消耗。在反應(yīng)物中加入水(10mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(lOmL)和二氯甲烷(lOmL)。有機物用二氯甲垸(3x20mL)萃取，干燥(MgS04講真空濃縮以得到粗制固體。在硅膠上進行快速柱層析，洗脫采用(己垸中的4(P/。EtOAc)，從而得到白色固體狀的ASK-異丁二醇-C(0)十二垸基二胺-四聚物(74mg，83%):[口]d23=+32(CHC13，c=0.60);mp=91-93°C;IR(薄膜)3330，2922，2860,1655，1524，1446，1373，1186，1112，1050，1010，915，725cm-1;'HNMR(400固z，CDC13)35.88(t，7=4.0Hz，2H)，5.27(s，2H)，5.22(s，2H)，)，4.11-3.97(m，4H)，3.29-3.09(m，4H)，2.76-2.59(m，4H)，2.55-2.45(m，2H)，2.40-2.20(m，4H)，3.212.16-2.09(m，2H)，2.05-1.90(m，5H)，1.90-1.70(m，IIH)，1.68-1.56(m，7H)，1.54-1.31(m，27)，1.29-1.10，(m，25H)，0.96-0.80(m，27H);13CNMR(100顧z，CDC13)S175.$103.3，103.3，88.5，88.3，81.2，81.0，74.0，52.5，52.4，44.7，44.5，44.4，39.8，37.4，37.2，36.5，34.5，32.9，32.7，30.2，30.2，29.9，29.6，29.4，29.3，27.1，26.1，26.1，24.8，24.7，24.6，24,5,20.2，13.5，13.0;HRMS(FAB)m/zC8。H129N2018(M+H+)計算值1405.9240，實測值1405.9091。ArtArtl1,12-十二垸基二胺EDC,HOBt,TEA合成ASR-異丁基-C(0)NHS02PhNH2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>氬氣下，將二-三噁烷酸(50mg，0.08mmo1)、鹽酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺(EDC，19mg，0.10mmol)和l-羥基苯并三唑(HOBt，13mg，0.10mmol)加入DMF(5mL)并室溫攪拌3小時。加入溶于DMF(5mL)的磺胺(56mg，0.32mmol)和NaH(8mg，0.30mmo1)。室溫下通過套管在反應(yīng)物中加入所述胺溶液。使其在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)物用EtOAc(10mL)稀釋并在0。C用冷的蒸餾水(10mL)淬滅。有機物用EtOAc(3xlOmL)萃取。有機層用MgS04干燥，過濾，并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過快速硅膠柱層析純化(己垸中的40%EtOAc)以產(chǎn)生黃色固體狀的ASR-異丁基-C(0)NHS02PhNH2(26mg，41%);[a]D233+60(c=0.08，CHC13);mp=125-133°C;IR(薄膜)3476，3378，3246,2953，2876，1714，1632，1596，1504，1453，1378，1343，1190，1166，1089，1051，1010，913，878，829，733，678cm.1;^NMR(400畫z，CDC13)S9.22(s，1H)，7.86-7.84(d，《/=8.4Hz，2H)，6.66-6.64(d，/=8.4Hz，2H)，5.23(s，1H)，5.15(s，1H)，4.31-4.27(m，1H)，3.80-3.75(m，1H)，2.64-2.49(m，3H)，2.35-2.22(m，2H)，2.08-1.95(m，2H)，1.95-1.80(m，3H)，1.78-1.12(m，25H)，1.00-0.83(m，8H)，0.82-0.68(m，6H);13CNMR(100MHz，CDC13)$174,6，151.2，130.9，127.1，113.6，103.4，103.0，100.8，99.2，89.6，88.7，81.1，80.9,73.4，72.8，52.2，52.0，44.4，43.8，43.6，37.4，37.3，36.6，34.5，34.3，32.7，32.4，30.3，29.8，26.1，26.0，24.8，24.7，20,1，20.1，12.7，12.4;HRMS(FAB)m/zC40H59N2OuS(M+H)+計算值775.3840，實測值775.3841。合成AU-異丁基-C(0)NHCH3在裝有磁力攪拌棒和氬氣氣球的烘箱干燥的10ml圓底燒瓶中將二-三噁垸酸(39mg，0.06mmol)溶于CH2Cl2(1.5mL)。加入鹽酸1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC，18mg，0.10mmol)和l-羥基苯并三唑(HOBt，13mg，0.10mmol)。l小時后，TLC顯示異丁酸完全轉(zhuǎn)化成HOBt酯。此時加入THF中的甲胺(2.0M，0.096mL，0.19mmol)并將反應(yīng)物攪拌3小時。反應(yīng)物用飽和氯化銨水溶液淬滅，先后用二氯甲烷(lxl0mL)和乙酸乙酯(2xl0mL)萃取有機物。有機層用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。通過柱層析純化粗產(chǎn)物(己垸中的50%EtOAc)得到白色固體狀的AU-異丁基-C(0)NHCH3(28mg，72%):[a]D21=+96(c=1.4，CHC13);IR(薄膜)3353(w)，2947(s)，2880(m)，1654(s)，1529(m)，1461(m)，1413(w)，1365(m)，1278(w)，1258(w)，國(m),謹(jǐn)(m)，1181(m)，lll爭)，1094(s)，1046(s)，988(s)，950(w)，940(m)，921(w)，882(m)，834(w)，815(w)，757(s);'HNMR(400固z，CDC13)56.02(m，IH)，5.28(s，IH)，5.22(s，IH)，4.11-4.07(m，2H),2.78(d，3H，J=4.8Hz)，2.75-2.69(m，IH)，2.69-2.62(m，IH)，2.58-2.51(m，IH)，2.36-2.27(m，3H)，2.17-2.08(m,IH)，2.04-1.97(m，2H)，1.93-1.74(m，5H)，1.66-1.52(m，4H)，1.51-1.43(m，4H)，1.42-1.36(m，包括位于1.39禾B1,38的單峰，6H)，1.35-1.18(m，5H),1.01-0.89(m，8H)，0.87-0.79(m，6H);13CNMR(lOO固z，CDC13)5176.4，103.5，103.3，88.9，88.3，81.2，81.1，76.3，73.2，52.6，52.3，44.7，44.4，44.0，37.5，37.2，36.6，36.5，34.5，34.4，33.0，32.7，30.2，30.0，26.5，26.1，26.0，24.9，24.7，24.6，24.5，20.2，20.1，13.5，13.0;HRMS(FAB)m/zC35H56N09(M+H)+計算值634.3955，實測值634.3921。合成WC-異丁基C(O)NH-AQ在二-三噁烷酸(66mg，0.11mmol)的CH2C12(2mL)溶液中加入鹽酸A^-(3-二甲基氨基-丙基)-AT-乙基碳二亞胺(EDC，25mg，0.13mmol)和l-羥基苯并三唑(HOBt，17mg，0.13mmol)并將其室溫攪拌1小時。在反應(yīng)物中加入AK7-氯_喹啉_4_基)_丙垸_1,3—二胺乂38mg，0.16mmol)和三乙胺(30^L，0.22mmol)并將溶液攪拌16小時。用水(2mL)淬滅。將各層分離，水層用EtOAc(3x2mL)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgS04)并濃縮。殘余物通過快速柱層析純化(洗脫僅采用EtOAc)以得到白色固體狀的WC-異丁基C(O)NH-AQ(85mg，95%):[a]D24=+85(c0.81，CHC13);mp129-133°C;IR(薄膜)2923，1651，1581，1453，1376，1047，754cm";iHNMR(400腿z，CDC13)58,47(d，《7=5.2Hz，1H)，8.11(d，J二9.2Hz，1H)，7.92(d，《/=2.4Hz，1H)，7.34(dd，《/=8.8，2.0Hz，1H)，6.67(t，J二4.8Hz，1H)，6.35(m，2H)，5.29(s，1H)，5.28(s，1H)，4.13(d，J:6.0Hz，1H)，4.10(d，c/=6.0Hz，1H)，3.58-3.41(m，2H)，3.39-3.23(m，2H)，2.78(dq，12.8，5.6Hz，1H),2.65(dq，/=13,6，6.8Hz，1H)，2.49(m，2H)，2.36-2.18(m，3H)，2.02-1.16(m，28H，包括位于1.36和1.24的單峰)，0.97-0.80(m，14H，包括《立于0.95(/=6.0Hz)、0.91C/=6.0Hz)、0.87(7=7.6Hz)和0.82(>/=7.2Hz)的雙峰)；13C畫R(100MHz，CDC13)S176.7，151.7，150.4，149.1，134.8，128.1，125.0，122.6，117.7，103,5，103.4，98.4，88.9，88.5，81.2，81.1,73.4，52.5，52.3，44.9，44.7，44.3，40.3，37.5，37.3，37.2，36.5，36.4，34.5，34.4，34.0，32.6，30.6，30.3，30.0，27.8，26.2，25.8，24.9，24.8，24.6，24.4，20.2，13.6，13.0;H脂S(FAB)C46H65C1N309[(M+H)+]計算值838.4409，實測值838.4430(通過報道的方法從市售的4,7-二氯喹啉和1,3-二氨基丙烷制備Madrid,P.B.;Wilson,N.T.;DeRisi，J.L.;Guy,R.K.JCom6.C/zem.2004，6，437)。合成WC-l,3-二胺WC-l，3-二胺將4,7-二氯喹啉(500mg，2.52mmol)和iV-異丙基-l，3-丙垸二胺(1.00g，8.61mmol)的混合物從室溫緩慢加熱至165"C。將其在回流條件下攪拌6小時。然后將反應(yīng)物冷卻至室溫并在5(TC減壓(約0.1mmHg)除去揮發(fā)性組分。將殘余物懸浮于10%NaOH水溶液(40mL)并用CH2C12(5x30mL)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgS04)并濃縮。將粗制的固體溶于EtOAc并加入己烷沉淀以得到白色固體狀的WC-l,3-二胺(475mg，68%):IR(薄膜)3227，2964，1583，1366，1138，805cm-1;^NMR(400畫z，CDC13)S8.49(d，/=5.6Hz，1H)，7.97(bs，881H)，7.92(d，《/=2.4Hz，1H)，7.77(d，《/=9.2Hz，1H)，7.31(dd，《/=7.2，2.2Hz，1H)，6.29(d，《/=5.6Hz，1H)，3.37(q，《7=5.6Hz，2H)，2.91(t，/=5.6Hz，2H)，2.84(七重峰，J=6.0Hz，1H)，1.91(五重峰，^5.6Hz，2H)，1.14(d，J=6.0Hz，6H);13CNMR(100MHz，CDC13)S150.2，150.6，149.2，134.6，128.5，124.6，122.3，117.6，98,2，49.2，47.1，44.3，27.9，23.1;H謹(jǐn)S(FAB)C15H21C1N3[(M+H)+]計算值278.1419，實測值278.1421。合成WC-異丁基C(O)NIP-AQ(TC時在二-三噁烷酸(79mg，0.13mmol)的DMF(lmL)溶液中加入鹽酸AK3-二甲基氨基-丙基)-AT-乙基碳二亞胺(EDC，29mg，0.15mmol)和1-羥基苯并三唑(HOBt，21mg，0.15mmol)并將其室溫攪拌30分鐘。在該溶液中加入WC-l,3-二胺(53mg，0.19mmol)和三乙胺(36pL，0.26mmo1)。將反應(yīng)物在5(TC攪拌72小時。用乙醚(3mL)和水(3mL)稀釋。將各層分離，水層用乙醚(3x2mL)萃取。將合并的有機溶液用水洗滌，干燥(MgS04)并濃縮。殘余物通過快速柱層析純化(洗脫僅采用EtOAc)以得到白色固體狀的WC-異丁基C(O)NIP-AQ(46mg，41%):[a]D24=+72(c0.50，CHC13);mp116°C;IR(薄膜)3250，2923，1612，1580,1450，1093，1051，878cm";iH畫R(400MHz，CDC13)58.48(d，J=5.6Hz，1H)，8.06(d，《/=8.8Hz，1H)，7.94(d，J=3.2Hz，1H)，7.35(d，〉8.8Hz，1H)，6.59(t，《/=5.2Hz，1H)，6.33(m，1H)，5.30(s，1H)，5.29(s，1H)，4.14(d，《/=6.0Hz，1H)，4,11(d，《/=6.0Hz，1H)，3.94(m，1H)，3.59-3.40(m，2H)，3.38-3.21(m，2H)，2.78(dq，《/=12.4，6.0Hz，1H)，2.63(dq，《/=13.2，7.2Hz，1H)，2.49(m，2H)，2.36-2.18(m，3H)，2.02-1.16(m，34H，包括位于1.35和1.24的單峰，以及位于1.28(/=6.0Hz)的雙峰)，0.97-0.80(m，14H,包括位于0.96(/=6.0Hz)、0.9007=6.0Hz)、0.87(/=7.2Hz)和0.8507=7.6Hz)的雙峰)；13CNMR(100MHz,CDC13)S175.8，151.8，151.2，151.0，134.8，128.3，124.8，123.2，117.7，103.6，103.3，97.9，88.1，87.7，81.1，81.0，75.2，72.3，52.6，52.5，48.5，44.9，44.7，41.6，39.3，38.3，37.5，37.4，36.4，36.3，34.5，33.8，33.3，31.4，30.1，29.9，29.6，26.1，25.9，25.0，24.9，24.7，24.3，21.9，21.5，20.3，20.1，13.9，13.6;HRMS(FAB)C49H71C1N309[(M+H)+]計算值880.4879，實測值880.4卯1。合成SS-異丁基-C(O)NH-異丙基在裝備有磁力攪拌棒、隔片以及Ar氣球的火焰干燥的20mL回收燒瓶中加入二-三噁垸酸(50mg，0.10mmol)并將其溶于2.0mL新鮮蒸餾的CH2C12。然后將燒瓶冷卻至0°C，分別加入鹽酸l-(3-(二甲基氨基)丙萄-3-乙基碳二亞胺(EDC，23mg，0.12mmol，1.5當(dāng)量)和羥基苯并三唑(HOBT，16mg，0.12mmol，1.5當(dāng)量)。將混合物攪拌2小時。0r時在反應(yīng)物中加入異丙基胺(0.039mL,0.49mmol，5.0當(dāng)量)，將其攪拌過夜并使其升至室溫。加入10mL蒸餾水淬滅反應(yīng)，然后用二氯甲垸(5mL)沖洗到分液漏斗中?；旌衔镉枚燃综?3x30mL)萃取。合并的萃取液用水(5mL)和鹽水溶液(5mL)洗滌，用Na2S04干燥并過濾。真空濃縮濾液以得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化，洗脫采用乙酸乙酯中的5%甲醇以得到無定形固體狀的SS-異丁基-C(0)NH-異丙基(49mg，76%):[ot]25D+100(c0.45，CHC13);IR(薄膜)3313，2943，2875，1647，1524，1449，1373，1209，1119，1092，1044，1003，934.4，872.7，827.0cm";&NMR(400顧z，CDCl3)55.78(d，《/=7.2Hz，1H)，5.27(s，1H)，5.23(s，1H)，4.08-4.03(m，3H)，2.79-2.66(m，2H)，2.41-2.23(m，3H)，2.20-1.58(m，12H)，1.51-1.11(m，22H，包括位于1.36和1.35的兩個單峰)，0.94-0.90(m，8H)，0.83(d，J-7.6Hz，3H)，0.81(d，J:7.6Hz，3H);13CNMR(100MHz，CDC13)S174.6，103.4，88.42，88.21，81.19，81.07，77.21，76.78，74.41，52.60，52.44，44.96，44.78，44.60，41.53，37.39，37.15，36.49，36.44，34.50，34.45，33,20，32.54，30.14，29.97，26.23，26.13，24.76，24.70，24.61，24.48，22.80，22,23，20.18，13.63，13.07;LRMS(FAB)C37H59N09H+[M+H]計算值662.42，實測值662.42。合成SS-異丁基-C(O)NH-新戊基在裝備有磁力攪拌棒、隔片以及Ar氣球的火焰干燥的20mL回收燒瓶中加入二-三噁烷酸(50mg，0.10mmol)并將其溶于2.0mL新鮮蒸餾的CH2C12。然后將燒瓶冷卻至0°C，分別加入鹽酸l-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC，23mg，0.12mmol，1.5當(dāng)量)和羥基苯并三唑(HOBt，16mg，0.12mmol，1.5當(dāng)量)。將混合物攪拌2小時。然后在0。C時在反應(yīng)物中加入新戊胺(0.041mL，0.49mmol，5.0當(dāng)量)，將其攪拌過夜并使其升至室溫。加入10mL蒸餾水淬滅反應(yīng)，然后用二氯甲烷(5mL)沖洗到分液漏斗中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?3x30mL)。合并的萃取液用水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，用Na2S04干燥并過濾。真空濃縮濾液以得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化，洗脫采用己垸中的50%乙酸乙酯以得到白色固體狀的SS-異丁基-C(0)NH-新戊基(52mg，77%):[ot產(chǎn)d十110(c0.50，CHC13);IR(薄膜)3338，2953，2870，1664，1447，1380，1212，1094，1011，935.8，877.2，751.6cm-1;!HNMR(400顧z，CDC13)S6.11-6.08(t，J:6.0Hz，1H)，5.27(s，1H)，5.25(s，1H)，4.14-4.10(m，1H)，4.07-4.04(m,lH)，3.18-3.13(m，1H)，2.93-2.95(m，1H)，2.78-2.70(m，2H)，2.59-2.52(m，1H)，2.36-2.26(m，2H)，2.18-2,07(m，1H)，2.03-1.97(m，2H)，1.90-1.71(m，6H)，1.68-1.61(m，2H)，1.55-1.18(m，17H，包括位于1.39和1.36的兩個單峰)，0.96-0.90(m，17H，包括位于0.91的單峰)，0.85(d，/=7.6Hz，6H)，0.82(d，《/=7.6Hz，6H);13CNMR(100MHz，CDC13)5175.7，103.5，103,4，88.4，88.2，81.19，81.02，76.00，74.53，52.58，52.53，50.80，44.83，44.67，44.19，37.35，37.26，36.52,36.49，34.54，34.49，32.43，31.51，30.23，29.77，27.40，26.16，26.10，24.89，24.74，24.60，24.54，20,23，20.19，13,46，13.25;HRMS(FAB)C^HmNC^I^[M+H]計算值690.4581，實測值690.4595。合成AU-異丁基-C(0)NHCH2CH3EDC,HOBtNH2CH2CH3HN/^0在裝有磁力攪拌棒和氬氣氣球的烘箱干燥的10ml圓底燒瓶中將二-三噁垸酸(35mg，0.06mmol)溶于CH2C12(1.5mL)。加入鹽酸l-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC，13mg，0.07mmol)和l-羥基苯并三唑(HOBt，10mg，0.07mmol)。l小時后，TLC顯示二-三噁烷酸完全轉(zhuǎn)化成HOBt酯。此時加入乙胺(2.0M的THF溶液，87mL，0.17mmol)并將反應(yīng)物攪拌3小時，此時TLC顯示HOBt酯被完全消耗。反應(yīng)物用濃縮的氯化銨淬滅，先后用二氯甲垸(lx10mL)和乙酸乙酯(2xl0mL)萃取有機物。有機層用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。通過柱層析純化粗產(chǎn)物(己烷中的5(P/。EtOAc)得到無定形固體狀的AU-異丁基-C(0)NHCH2CH3(31mg，85%):[ot]D22=+87(c=0.68，CHC13);IR(薄膜)2936(s)，2880(m)，1645(s)，1558(m)，1538(s)，1521(m)，1509(m)，1442(s)，1365(s)，1278(w)，1249(w)，1210(m)，1181(m)，1133(m)，1094(m)，1046(s)，畫8(s)，940(m)，872(m)，815(w)，737(s);力NMR(400顧z，CDC13)S5.88(t，J=5.6Hz，IH)，5.27(s，IH)，5.22(s，IH)，4.09-4.05(m，2H)，3.36-3.28(m，IH)，3.24-3.15(m，IH)，2.76-2.70(m，IH)，2.70-2.63(m，IH)，2.48-2.42(m，IH)，2.35-2.26(m，2H)，2.17-2.09(m，IH)，2.03-1.95(m，2H)，1.90-1.83(m，1H),1.83-1.73(m，5H)，1.65-1.59(m，3H)，1.56-1.40(m，5H)，1.38-1.37(m，包括位于1.38和1,37的單峰，6H)，1.35-1.18(m，6H)，1.13(t，7=7.2Hz，3H)，0.97-0.90(m，7H)，0.86-0.80(m，6H);13CNMR(100MHz，CDC13)S175.5，103.5，103.4，88.7，88.3，81.3，81.1，76.6，73.8，52.6，52.4，44.8，44.5，44.5，37.5，37.2，36.5，34.6，34.5，33.8，33.2，32.7，30.2，30.0，28.9，26.2，25.3，24.9，24.8，24.7，24.6，20.2，20.2，14.5，13.6，13.0;HRMS(FAB)C36H58N09計算值648.4112，實測值648.4123。合成AU-異丁基-C(0)NHCH2環(huán)己烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>在裝有磁力攪拌棒和氬氣氣球的烘箱干燥的10ml圓底燒瓶中將二-三噁烷酸(35mg，0.06mmol)溶于CH2C12(1.5mL)。加入鹽酸l-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC，13mg，0.07mmol)和l-羥基苯并三唑(HOBt，10mg，0.07mmol)。l小時后，TLC顯示二-三噁烷酸完全轉(zhuǎn)化成HOBt酯。此時加入環(huán)己烷甲胺(23mg，0.17mmol)并將反應(yīng)物攪拌3小時，此時TLC顯示HOBt酯被完全消耗。反應(yīng)物用濃縮的氯化銨淬滅，先后用二氯甲烷(lxlOmL)和乙酸乙酯(2xl0mL)萃取有機物。有機層用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。通過柱層析純化粗產(chǎn)物(己垸中的3(P/。EtOAc)得到無定形固體狀的AU-異丁基-C(0)NHCH2環(huán)己烷(39mg，93%):[a〗D22=102(c=1.25，CHC13);IR(薄膜)2872(s)，2880(m)，2861(m),1654(m)，1529(m),1452(m)，1355(m)，1268(w)，1258(w)，1230(m)，匿(m)，1191(m)，1094(m)，1075(m)，1056(s)，1017(s)，959(w)，930(m)，863(m)，824(w)，815(m)，757(s);^NMR(400MHz,CDC13)56.05(t，J=5.6Hz，IH)，5.25(s，IH)，5.22(s，IH)，4.09-3.99(m，2H)，3.07(t，J二6.0Hz，2H)，2.75-2.65(m，2H)，2.55-2.49(m，1H)，2.34-2.25(m，2H)，2.14-2.04(m，1H)，2.03-1.95(m，3H)，1.90-1.78(m，3H)，1.77-1.59(m，IIH)，1.54-1.41(m，包括位于1.38和1.36的單峰，6H)，1.31-1.14(m，8H)，0.96-0.90(m，9H)，0.85-0.79(m，6H);13CNMR(100MHz，CDC13)5175.7，103.44，88.5，88.4，81.2,81.1，76.1，74.3，52.6，52.5，46.0，45.0，44.7，44,1，37.7，37.4，37.3，36.5，34.7，34.5，32.8，32.6，31.6，31.1，31.0，30.2，29.9，26.5，26.3，26.2，25,9，25.9，25.3，24.9，24.8，24.7，24.6，20.2，14.3，13.5，13.2;HRMS(FAB)C41H65N09計算值716.4638，實測值716.4745。合成LW-異丁基-C(0)NHCH2-金剛垸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>在10mL圓底燒瓶中加入CH2Cl2(4mL)中的二-三噁垸酸(50mg，0.08mmol)、鹽酸l-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC，62mg,0.32mmol)和l-羥基苯并三唑(HOBT，12mg，0.09mmol)。然后將混合物室溫攪泮1小時，此時TLC證實二聚酸被完全消耗形成HOBT酯。然后通過塑料注射器在反應(yīng)混合物中加入1-金剛垸-甲基胺(0.056mL，0.32mmol)并再將溶液攪拌3小時。溶液然后用0.1N檸檬酸(10mL)洗滌，用二氯甲垸(3xl0mL)萃取，用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化(己烷中的28%EtOAc)以得到白色固體狀的LW-異丁基-C(0)NHCH2-金剛烷(0.043g，70%):mp=98-100。C;IR(薄膜)3424，2907，2848，2355，2237,2096，1654，1537，1448，1372cm-1;!HNMR(400畫z，CDC13)S6.16(t，1H)，5.27(s，1H)，5.26(s，1H)，4.10(m，1H)，4.03(m，1H)，2.94(d，《/=6.4Hz，2H)，2.72(m，2H)，2.60(m，1H)，2.37-2.27(m，3H)，2.15-1.18(m，40H，包括位于1.40和1.36的單峰)，0.96-0.82(m，16H，包括位于0.94的雙峰);13CNMR(100廳z，CDC13)S175.85，103.43，103.41，88.36，88.25，81.14，81.00，75.79，74.45，52.50，52.46，51,05，44.74，44.61，43.64，40.20，37.30，37.28，36.89，36.45，34.47，34.44,33.39，32.75，32.09，30.13，29.77，28.21，26.13，26.03，24,87，24.75，24.56，24.52，20,19，20.13，13.43，13.20;HRMS(FAB)w/zC45H7QN09(M+H)+計算值768.5051，實測值768.4960。合成AU-異丁基-[C(0)NHCH2]2環(huán)己烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>在裝有磁力攪拌棒和氬氣氣球的烘箱干燥的10ml圓底燒瓶中將二-三噁垸酸(40mg，0.07mmol)溶于CH2C12(1.5mL)。加入鹽酸l-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC，19mg，0.10mmol)和l-羥基苯并三唑(HOBt，13mg，0.10mmol)。l小時后，TLC顯示二-三噁垸酸完全轉(zhuǎn)化成HOBt酯。此時，將鹽酸甘氨酸乙酯(14mg，0.10mmol)和三乙胺(20mg，0.02mmol)溶于在烘箱干燥的10mL梨形燒瓶中的CH2C12(1mL)。攪拌30分鐘后通過套管將該溶液加入反應(yīng)混合物。16小時后，反應(yīng)物用濃縮的氯化銨淬滅，用二氯甲烷(lxl0mL)和乙酸乙酯(2xl0mL)萃取有機物。有機層用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。通過柱層析純化粗產(chǎn)物(己垸中的50。/。EtOAc)得到粗制的酰胺酯。在裝有磁力攪拌棒和氬氣氣球的烘箱干燥的25ml圓底燒瓶中將粗制的酰胺酯溶于H20(4.3mL)禾卩THF(2mL)。加入氫氧化鋰(LiOHH20，55mg，1.30mmol)并將反應(yīng)物攪拌16小時，此時無原料剩余。反應(yīng)物用濃縮的氯化銨淬滅，用乙酸乙酯(2xl0mL)萃取有機物。有機層用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。通過柱層析純化粗產(chǎn)物(己烷中的80y。EtOAc)得到粗制的澄清油狀的酰胺酸(43mg，0.06mmo1)，兩個步驟的產(chǎn)率為87%。在裝有磁力攪拌棒和氬氣氣球的烘箱干燥的10ml圓底燒瓶中將該酸(36mg，0.05mmol)溶于CH2Cl2(1.5mL)。加入鹽酸l-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC，12mg，0.06mmol)和l-羥基苯并三唑(HOBt，9mg，0.06mmol)。l小時后，TLC顯示該酸完全轉(zhuǎn)化成HOBt酯。此時，加入環(huán)己烷甲胺(18mg，0.16mmol)并將反應(yīng)物攪拌3小時，此時TLC顯示HOBt酯被完全消耗。反應(yīng)物用濃縮的氯化銨淬滅，用二氯甲垸(lxl0mL)和乙酸乙酯(2xl0mL)萃取有機物。有機層用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。通過柱層析純化粗產(chǎn)物(己烷中的70%EtOAc)得到白色無定形固體AU-異丁基-[C(0)NHCH2]2環(huán)己垸(22mg，0.030mmol，52%):[a]D21=84.7(c=1,25，CHC13);IR(薄膜)3517(w)，3401(m)，3305(m)，3102(w)，2919(s)，2880(m)，2851(m)，1645(s)，1529(m)，1452(m)，1384(m),1345(w)，1268(w)，1278(w)，1239(m)，1210(m)，1191(m)，1123(m)，1094(m)，1046(s)，1008(s)，950(w)，930(w)，872(m)，843(w)，824(w)，737(s)，660(m);'H畫R(400顧z，CDC13)S6.97-6.94(m，IH)，6.54-6.51(m，IH)，5.31(s，IH)，5.19(s，IH)，4.23-4.03(m，2H)，4.08-4.03(m，IH)，3.79-3.73(m，IH)，3.31-3.24(m，IH)，2.95-2.88(m，IH)，2.75-2.64(m，2H)，2.60-2.76(m，IH)，2.31-2.21(m，2H)，2.18-2.12(m，IH)，2.05-1.99(m，4H)，1.91-1.76(m，5H)，1,74-1.67(m，5H)，1.63-1.55(m，5H)，1.52-1.43(m，3H)，1.43-1.33(m，包括位于1.40和1.36的單峰，8H)，1.31-1.12(m，7H)，0.99-0.95(m,8H)，0.89-0.84(m，7H);13CNMR(100匿z，CDC13)5176.6，169.9，103.5，103.3，88.8，88.7，81.2，81.1，76.0，73.1，52.4，52,3，45.6，44.5，44.4，44.1,44.0，37.7，37.5，37.3,36.5，34.4，33.5，33.1，31.6，30.8，30.7，30.3，29.8，26.5，26.1，26.0，25.9，25.9，25.0，24.8，24.7，24.6，22.7，20.2，20.1，13.2，12.9;HRMS(FAB)C43H69N201()計算值773.4952，實測值773.4956。合成JGD異丁基C(0)NHCH2CMe2NH2在裝備有攪拌棒、隔片密封并充有氬氣的火焰干燥的25mL圓底燒瓶中加入二-三噁烷酸(lOOmg，0.16mmol)。在燒瓶中加入二氯甲烷(IOmL)，然后加入鹽酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N，亞乙基碳二亞胺(EDC，128mg，0.64mmol)和l-羥基苯并三唑水合物(HOBt，29mg，0.18mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時。然后加入1,2-二氨基-2-甲基丙垸(0.70mL，0.64mmol)，反應(yīng)物迅速變混濁(cloudy)。將反應(yīng)物攪拌過夜。然后加入0.1N檸檬酸(10mL)淬滅反應(yīng)，水層用二氯甲烷(3x50mL)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾并濃縮。殘余物通過快速柱層析純化(硅膠，92:1.4:7.6=二氯甲烷NH4OH:甲醇)以得到無定形固體狀的JGD異丁基C(0)NHCH2CMe2NH2(10mg，90%):IR(薄膜)3583，2955，1673，1656，1055cm'1;'HNMR(DMSO，400廳z)S:7.75(m，1H)，5.36(s，1H)，5.28(s，1H)，4.05-4.01(m，1H)，3.83-3.79(q，《/=3.6Hz，1H)，2.98-2.96(d，>/=5.6Hz，2H)，2.56-2.45(m，3H)，2.19-1.49(m，15H)，1.46-1.02(m，18H)，0.97-0.74(m，20H);13CNMR(DMSO，75固z):178.9，105.0，104.7，89.9，89.8，77.1，76.2，54.1，54.0，52.4，51.4，46.2，45.1，38.5，38.3，37.5，35.8,33.7,33.0，31.6，31.3，30,7，30.5，30.2，27.8，27.5，26.4，26.3，25.9，25.8，20.7，13.8;HRMSC38H63N209+計算值691.4534，實測值691.4558。合成JGD異丁基C(0)NHCH2CMe2NHC(0)Ph將JGD異丁基C(0)NHCH2CMe2NH2(21mg，0.03mmol)加入帶有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中。在燒瓶中加入二氯甲垸(10mL)，然后加入三乙胺(30pL，0.20mmol)和苯甲酰氯(15^L，O.lOmmol)。攪拌20小時后加入飽和碳酸氫鈉淬滅并用二氯甲垸(3x20mL)萃取。合并的萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘余物通過梯度快速柱層析純化(硅膠，1:1-5:1乙醚石油醚)以得到無定形固體狀的JGD異丁基C(0)NHCH2CMe2NHC(0)Ph(22mg，100%):IR(薄膜)2923，1666，1644，1380，1094cm";1HNMR(CDC13，300MHz)S8.08(s，1H)，7.93-7.90(m，2H)，7.42-7.35(m，3H)，6.73-6.69(t，/=6Hz，1H)，5.28(s，1H)，5.10(s，1H)，4,18-4.12(m，1H)，4.05-4.00(m，1H)，3.48-3.41(m，1H)，3.33-3.26(m，1H)，2.71-2.61(m，3H)，2.39-0.62(m，51H);13CNMR(CDC13，75MHz)S178.6，166.6，135.2，130.8，128.3，127.1，103.5，103.3，88.6，81.1，81.0，76.6，75.9，73.9，55.9，52.4，52.3，52.3，44.5，44.4，37.4，37.1，36.5，34,5，33.3，32.9，30.3，30.2，29.8，29.7，26.2，26.1，24.6，24.3，24.0，23.4，20.2，20.2，13.3;HRMS(FAB)C45H67N2O10+i十算值795.4796，實測值795.4814。合成WM-異丁基-C(0)NHCH2Ph-辛垸97ArtArtArtArtedc,hobtct、ohh2n在烘箱干燥的15mL圓底燒瓶中加入二-三噁烷酸(0.050g，0.08mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺(EDC，0.062g，0.32mmol)、7V-羥基苯并三唑(HOBT，0.012g，0.09mmol)并溶于6mL無水CH2Cl2。將該溶液攪拌2小時然后歷時約2分鐘逐滴加入1mLTHF中的對辛基芐胺(0.071g，0.32mmol)。攪拌18小時后緩慢加入H20(5mL)淬滅反應(yīng)。燒瓶的內(nèi)容物用乙醚(2x25mL)萃取，用飽和NaHC03水溶液和H20洗滌，用MgS04干燥，并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠層析純化(己烷中的20%乙酸乙酯)以得到無定形固體狀的C(0)NHCH2Ph陽辛烷(0.065g，98%):[口]023=108(c=1.65，CHC13);IR(薄膜)2925，2854，1655，1514，1452，1376，1052，754cm";'HNMR(400MHz，CDC13)S7.25-7.22(m，2H)，7.10-7.07(m，2H)，6.22(t，J:14.0Hz，1H)，5.26(s，1H)，5.21(s，1H)，4.40(s，1H)，4.38(s，1H)，4.13-4.05(m，2H)，2.76-2.68(m，2H)，2.57-2.52(m，3H)，2.35-1.15(m，38H)，0.96-0.81(m，21H);13CNMR(100MHz，CDC13)S175.6，141.8，135.5，128.4，128.1，103.4，103.3，88.5，88.3，81.1，80.9，76.3，73,9，52.5，52.3，44.7，44.5，44.3，43.8，37.4，37.1，36.5，35.6，34.6，34.5，34.4，32.9，32.8，31.8，31.5，30.1，29.9，29.4，29.23，29.20，26.2,25.9，25.2，24.8，24.7，24.6，24.5，22.6，20.6，20.18，20.16，14.1;HRMS(FAB)C49H76N09+計算值822.5520，實測值822.5512。合成WM-異丁基-C(O)NH癸基ArtArtArtArtedc,hobth2n(ch2)9ch3、ohcd',、n'h在烘箱干燥的15mL圓底燒瓶中加入二-三噁烷酸(0.080g，0.13mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺(EDC，0.099g，0.52mmol)、iV-羥基苯并三唑(HOBT，0.019g，0.14mmol)并溶于6mL無水CH2Cl2。將該溶液攪拌2小時然后歷時約2分鐘逐滴加入癸胺(0.081g，0.52mmol)。攪拌18小時后緩慢加入H20(5mL)淬滅反應(yīng)。燒瓶的內(nèi)容物用乙醚(2x25mL)萃取，用飽和NaHC03水溶液和H20洗滌，用MgS04干燥，并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠層析純化(己烷中20%乙酸乙酯)以得到無定形固體狀的WM-異丁基-C(O)NH癸基(0.0%g，98%):[口]023=88(。=4.8，CHC13);IR(薄膜)2925，2854，1727，1658，1532，1454，1376cm-1;^NMR(400固z，CDC13)35,87(s，1H)，5.25(s，1H)，5.21(s，1H)，4.10-4.01(m，2H)，3,25-3.16(m，2H)，2.73-2.64(m，2H),2.46-2.45(m，1H)，2.34-1.16(m，45H)，0.94-0.79(m，18H);13CNMR(腦MHz，CDC13)S175,5，103.3，103.2，88.5，88.2，81.1，80.9，76.3，73.9，65.7，52.5，52.3，44.6，44.5，44.4，39.7，37.3，37.1，36.4，34.4，32.8，32.6，31.8，30.1，29.9,29.5，29.24，29.20，29.16，27.0，26.1，24.8，24.6，24.6，24.4，22.6，20.1，15.2，14.0，13.5，12.9;HRMS(FAB，M+l)計算值760.53636forC44H74N09，實測值760.53845。合成WC-異丁二醇-OCH2吡啶(TC時在鹽酸4-吡啶甲基氯(85mg，0.52mmol)的DMF(3mL)溶液中加入氫化鈉(60%分散于礦物油，104mg，2.60mmol)并將這種不均勻的混合物室溫攪拌30分鐘。在該混合物中逐滴加入DMF(2mL)中的二-三噁垸二醇(162mg,0.26mmol)溶液。使其升至室溫并攪拌5小時。將反應(yīng)物冷卻至0〔并用水(0.5mL)和飽和NH4Cl水溶液(2mL)淬滅。加入乙醚(3mL)并將各層分離。水層用乙醚(5x2mL)萃取。將合并的有機溶液用飽和CuS04水溶液(lxlmL)洗滌，干燥(MgS04)，并濃縮。粗制的油通過硅膠快速柱層析純化(洗脫采用EtOAc:己烷=2:1),硅膠在使用前已用己烷中的Et3N(lmL/100mL硅膠)處理。得到白色固體狀的WC-異丁二醇-OCH2吡啶(135mg，73%):[a]D24=+37(c0.34，CHC13);mp85-86°C;IR(薄膜)3500，2924，1716，1102，1053，1011;^NMR(400MHz，CDC13)S8.53(d，《/=5.2Hz，2H)，7.33(d，h6.0Hz，2H)，5.33(s，1H)，5.29(s，1H)，4.67(d，J二13.6Hz，1H)，4.60(m，2H)，4.58(d，J=13.6Hz,1H)，4.02(bs，1H)，3.80(d，《/=9.2Hz，1H)，3.66(d，《/=9.2Hz，1H)，2,66(dq，《/=13.6，6.8Hz，1H)，2.58(dq，《/=13.6，6.8Hz，1H)，2.29(m，2H)，2.03-1.73(m，9H)，1.68-1.53(m，5H)，1.40-1.18(m，14H，包括位于1.38和1.32的單峰)，0.97-0.82(m，14H，包括位于0.94(/=5.2Hz)的雙峰，以及位于0.87(/=7.6Hz)和0.8507=7.6Hz)的雙峰)；13CNMR(100畫z，CDC13)S149,1，148.8，122.2，103.1，102.9，89.4，88.7，81.1，74.3，73.9，71.4，71.1，70.9，52.3，52.0，44.3，43.8，37.4，37.4，36.5，36.5，36.2，35.1，34.4，34.3，30.8，30.7，26.1，26.0，24.8，24.7，24.7，24.7，20.1，20.0，13.1，12,7;HRMS(FAB)C40H6qNO1()[(M+H)+]計算值714.4217，實測值714.4199;C4qH59N01()計算值C，67.30，H，8.33，N，1.96，實測值C，67.16，H8.42，N，1.92。合成WC-異丁二醇-OCH2甲苯(TC時在二-三噁垸二醇(98mg，0.16mmol)的THF(lmL)溶液中加入氫化鈉(60。/。分散于礦物油，16mg，0.40mmo1)。30分鐘后在O'C下在這種不均勻的混合物中逐滴加入THF(lmL)中的4-甲基芐基溴(35mg，0.19mmo1)。使反應(yīng)物升至室溫并攪拌16小時。用水(lmL)淬滅并將各層分離。水層用EtOAc(3><2mL)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgS04)，并濃縮。粗產(chǎn)物通過柱層析純化(洗脫采用EtOAc:己烷二l:5)得到無色油狀的WC-異丁二醇-OCH2甲苯(107mg，93%):[a]D24=+67(c0.34，CHC13)，IR(凈)3504，2953，2848，1740，1129cm";^NMR(400MHz，CDC13)57.26(d，《/=8.0Hz，2H)，7.12(d，J二8.0Hz，2H)，5.37(s，1H)，5.35(s，1H),4.58(d，J:7.2Hz，1H)，4.55(m，2H)，4.47(d，《/=7.2Hz，1H)，3.77(d，J-9.2Hz，1H)，3.62(d，h9.2Hz，1H)，2.70(dq，J-12.0，6.0Hz，1H)，2.62(dq，《/=12.8，6.4Hz，1H)，2.38-2.28(m，5H，包括位于2.33的單峰)，2.04-1.84(m，6H)，1.81-1.73(m，3H)，1.65-1.52(m，5H)，1.48-1.17(m，15H，包括位于1.41和1.37的單峰)，0.98-0.82(m，14H，包括位于0.93(/=4.0，6.0Hz)的dd，以及0.86(>/=7.6Hz)的d);13C畫R(100固z，CDC13)5136.9，135.9，128.8，128.1，103.2，103.1，99.1，89.1，88.6，81.2，81.1，74.0，73.9，73.0,71.7，71.4，52.4，52.2，44.6，44.2，37.3，36.6，35.9，35.0，34.5，34.4，30.7，30.7，26.2，26.0，24.8，24.7，21.2，21.0，20.2，20.1，14.2，13.3，13.0;HRMS(FAB)C42H63O10[(M+H)+]計算值727.4421，實測值727.4412。合成WC-異丁二醇-0異戊烯基(prenyl)-5°。時在二-三噁烷二醇(92mg，0.15mmol)的THF(lmL)溶液中加入氫化鈉(60%的在礦物油中的分散體，30mg，0.74mmo1)。30分鐘后在0。C下在這種不均勻的混合物中加入3,3-二甲基烯丙基溴(26pL，0.22mmol)和DMSO(0.5mL)。使反應(yīng)物升至室溫并攪拌1小時。用乙醚(3mL)稀釋，用水(2mL)淬滅。將各層分離，水層用乙醚(3x2mL)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgS04)并濃縮。粗產(chǎn)物通過柱層析純化(洗脫采用EtOAc:己垸-l:5)得到無色油狀的WC-異丁二醇-0異戊烯基(98mg，96%):[a]D24=+64.9(c1.14，CHC13)，IR(凈)3505，2922，1452，1377，1091，1052,1010，754cm";'HNMR(400MHz，CDCl3)S5.38(s，1H)，5.36(t，hl.2Hz，1H)，4.54(dd，7=10.4，6.4Hz，1H)，4.03(m，2H)，3.64(d，J:9.2Hz，1H)，3.55(d，J:9.2Hz，1H)，2.69(dq，J^13.6，6.0Hz，1H)，2.62(dq，《/=13.6，6.8Hz，1H)，2.32(m，2H)，2.04-1.18(m，37H，包括位于1.72、1.66、1.40禾tH.39的單峰)，0.98-0.84(m，14H，包括位于0.95和0.94的單峰，以及位于0.86(/=7.2Hz)和0.84(/=7.6Hz)的雙峰)；13CNMR(100MHz，CDC13)5135.9，121.9，103.1，103.0，98.2，89,1，88.6，81.2，81.1，73.9，71.6，71.4，67.6，52.5，52.2，44.6，44.2，37.4，37.4，36.6，35.8，35.1，34.5，34.5，30.8，30.7，26.1，26.0，25.8，24.8，24.7，24.7，24.7，20.2，20.2，18.0，13.2，13.0;HRMS(FAB)C39H63O10[(M+H)+]計算值691.4421，實測值691.4441。合成WC-異丁二醇-OCH2-Me2異噁唑ArtArtArtArt0°C時在二-三噁烷二醇(88mg，0.14mmol)的THF(lmL)溶液中加入氫化鈉(60%的在礦物油中的分散體，28mg，0.70mmo1)。30分鐘后在0'C下在這種不均勻的混合物中加入四丁基碘化銨(5.2mg,0.014mmol)、4-氯甲基-3,5-二甲基異噁唑(21iliL，0.17mmol)和DMSO(0.5mL)。使反應(yīng)物升至室溫并攪拌30分鐘。用乙醚(3mL)稀釋，用水(2mL)淬滅。將各層分離，水層用乙醚(3x2mL)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgS04)并濃縮。粗產(chǎn)物通過柱層析純化(洗脫采用EtOAc:己垸-l:3)得到無色油狀的WC-異丁二醇-OCH2-Me2異噁唑(101mg，98%):[a]D24=+46(c0.91，CHC13)，IR(凈)3504，2923，1454，1377，1094，1010，754cm-1;^NMR(400MHz，CDC13)S5.31(s，1H)，5.30(s，1H)，4.66(m，1H)，4.56(dd，/=10.0，6.0Hz，1H)，4.40(d，《/=12.0Hz，1H)，4.27(d，J-11.6Hz，1H)，3.72(d，J=8.8Hz，1H)，3.56(d，>/=8.8Hz，1H)，2.70(dq，■/=14.4，7.2，Hz，1H)，2.62(dq，J-12.8，6.4Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.34(m，1H)，2.30(m，1H)，2.27(s，3H)，2,03-1.18(m，29H，包括位于1.39和1.34的單峰)，0.98-0.82(m，14H，包括位于0.86和0.84的單峰)；13CNMR(100MHz，CDC13)S167.2，160.2，111.6，103.2，102.7，100.8，98.2，89.7，88.6，81.1，73.4，71.1，70.3，61.5，52.4，51.9，44.6，43.6，37.5，37.4，36.9，36,6，36.6，35.2，34.5，34.3，30.9，30.6，26.1，25.9，24.8，24.7，24.6，20.2，20.0，13.3，12.4，10.9，10.0;HRMS(FAB)C4。H62NO[(M+H)+]計算值732.4323，實測值732.4332。合成WC-異丁二醇-OCH2-3-吡啶O'C時在鹽酸3-吡啶甲基氯(55mg，0.33mmol)的THF(2mL)溶液中加入氫化鈉(60%的在礦物油中的分散體，67mg，1.7mmol)并將這種不均勻的混合物室溫攪拌10分鐘。在該混合物中逐滴加入THF(lmL)中的二-三噁垸二醇(104mg，0.17mmol)溶液。使其升至室溫并攪拌12小時。將反應(yīng)物冷卻至O"C,用乙醚(3mL)稀釋，用水(0.5mL)和飽和NH4C1水溶液(3mL)淬滅。加入EtOAc(3mL)并將各層分離。水層用EtOAc(5x3mL)萃取。合并的有機溶液用飽和CuS04水溶液(lxlmL)洗滌，干燥(MgS04)，并濃縮。粗制的油通過硅膠快速柱層析純化(洗脫采用EtOAc:己烷1:1)，硅膠在使用前已用己烷中的Et3N(lmL/100mL硅膠)處理。得到無色油狀的WC-異丁二醇-OCH2-3-吡啶(107mg，90%):[ot]D24=+41(c1.0，CHC13);IR(凈)2922，1377，1093，1010，753;&麗11(400MHz，CDC13)58.62(s，1H)，8.53(d，《/=3.6Hz，1H)，7.83(dt，/=8.0，2,0Hz，1H)，7.33(dd，《/=7.6，4.8Hz，1H)，5.34(s，1H)，5.30(s，1H)，4.68(d，7=11.6Hz，1H)，4.57(m，2H)，4,55(d，《/=12.0Hz，1H)，3.98(s,1H)，3.81(d，《/=8.0Hz，1H)，3.67(d，/=8,8Hz，1H)，2.70(dq，《/=12.0，6.0Hz，1H)，2.58(dq，13.6，6.8Hz，1H)，2.36-2.25(m，2H)，2.02(m，1H)，1.99(m，1H)，1.95-1.16(m，26H，包括位于1.40和1.36的單峰)，0.98-0.83(m，14H，包括位于0.94和0.92的單峰，以及0.87(7=3.6Hz)和0.85(>/=4.0Hz)的d);13CNMR(100MHz，CDC13)S148.0，147.3，136.9，135.2，123.7，103.2，103.0，101.8，89.4，88.7，81.1，74.1，73,8，71.2,71.0，70.3，52.3，52.1，44.4，43.9，37.4，37.4，36.6，36.6，36.2，35.1，34,4，34.3，30.8，30.7，26.1，26.0，24.8，24.7，24.7，20.2，20.1，13.1，12.8;HRMS(FAB)C40H60NO10[(M+H)+]計算值714.4217，實測值714.4231。合成LW-異丁二醇-縮酮-環(huán)己烷ArtArt對甲苯磺酸OH_ArtArtOOH環(huán)己酮將對甲苯磺酸單水合物(3mg，0.02mmol)加入二-三噁烷二醇(50mg，0.08mmol)和環(huán)己酮(0.020mL，0.16mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。將反應(yīng)物室溫攪拌過夜并通過TLC監(jiān)測反應(yīng)過程。溶液用飽和NaHC03水溶液(5mL)、水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，用MgS04干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過快速層析純化(硅膠，己垸中的14n/。EtOAc)以得到白色固體狀的LW-異丁二醇-縮酮-環(huán)己烷(0.039g，70%):mp=113-115°C;IR(薄膜)2937，2874，1449，1376，1103，1054cm";!HNMR(400顧z，CDC13)S5.39(s，1H)，5.37(s，1H),4.61(m，1H)，4.14(m，1H)，3.95(d，《/=8.8Hz，1H)，3.84(d，《/=8.4Hz，1H)，2.76(m，2H)，2.39-2.29(m，3H)，2.09-1.17(m，35H，包括位于1.38和1031.35的單峰)，0.94-0.82(m，16H，包括位于0.92的雙峰)；13CNMR(100MHz，CDC13)S109.52，103.44，103,18，88.05，82.41，81,14，81.11，77.23，73.41，72.94，72.17，52.61，52.55，44.96，44.90，37.55，37.18，37.07，36.71，36.47，36.00，35.04，34.59，34,50，30.91，30.65，29.71，26.21，26.18，25.21，24.58，24.51，24.34，24.00，23.80，20.29，20.27，13.91，13.85;H謹(jǐn)S(FAB)m/zC40H63O10(M+H)+計算值703.4421，實測值703.4415。合成LW-異丁二醇-縮酮-4THP<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>將對甲苯磺酸單水合物(3mg，0.2mmol)加入二-三噁烷二醇(50mg，0.08mmol)和四氫-4H-吡喃-4-酮(0.015mL，0.16mmol)的二氯甲垸(2mL)溶液中。將反應(yīng)物室溫攪拌過夜并通過TLC監(jiān)測反應(yīng)過程。溶液用飽和NaHC03水溶液(5mL)、水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，用MgS04干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過快速層析純化(硅膠，己烷中的33%EtOAc)以得到白色固體狀的LW-異丁二醇-縮酮-4THP(0.030g,54%):mp=87-89°C;IR(薄膜)2953，2873，1712，1453，1376cm";^NMR(400顧z，CDC13)55.36(s，1H)，5.35(s，1H)，4.59(m，1H)，4.19(m，1H)，4.00(d，^8.8Hz，1H)，3.89(d，《/=8.8Hz，1H)，3.75(m，4H)，2.79-2.64(m，2H)，2.37-2.27(m，3H)，2.04-1.16(m，29H,包括位于1.38和1.36的單峰)，0.94-0.81(m，16H，包括位于0.93的雙峰)；13CNMR(100畫z，CDC13)5106.18，103.14，102.82，88.21，87,93，82.72，80.86，80.84，72.63，72.53，71.16，65.76，65.71，52,25，52.13，44.58，44.31，37.93，37.03，36.94，36.72，36.68，36.44，36.40，34.56，34.28，34.19,30.65，30.42，25.90，25.86，24.35，24.14，20,01，19.95，13.49，13.28;HRMS(FAB)m/zC39H61On(M+H)+計算值705.4214，實測值705.4214;HPLC[phenomenex半制備型硅膠柱(lx25cm)，己烷中的30%EtOAc，2mL/分，270nm，&=20.5分鐘]。合成LH-異丁二醇-縮甲醛T。HOHTsOH-H20多聚甲醛ArtArt,0在二-噁唑垸二醇(50mg，0.08mmol)的CH2C12(2mL)溶液中加入多聚甲醛(5mg，0.16mmol)和對甲苯磺酸單水合物(TsOH-H20，3mg，0.02mmol)。將反應(yīng)物室溫攪拌12小時。反應(yīng)物用飽和NaHC03水溶液(5mL)淬滅并將各層分離。水層用EtOAc(3x10mL)萃取。將合并的有機溶液用鹽水洗滌，用MgS04干燥和真空濃縮。粗產(chǎn)物通過柱層析純化(洗脫采用己烷中的25%EtOAc)得到無定形固體狀的LH-異丁二醇-縮甲醛(38mg，72%):&NMR(400MHz，CDC13)55.37(s，1H)，5.34(s，1H)4.99(s，1H)，4.96(s，1H)，4.47(q，/=6.0，8.0，15.6Hz，1H)，4.29(q，^6.0，8.0,15,6Hz，1H)，3.86(s，1H)，2.73-2.64(m，1H)，2.35-2.20(m，3H)，2.02-1.96(m，3H),1.90-1.71(m，7H)，1.65-1.17(m，21H，包括位于1.35(/=5.2Hz)的雙峰和1.23的單峰)，0.97-0.83(m，14H，包括位于0.91(/=1.6，6.0Hz)的dd);13C畫R(400MHz，CDC13)S103.2，103.1，94.6，88.5，82.2，81.09，81.07，73.4，72.2，71,3，52.4，52.3，44.6，44.5，37.3，37.2，36.7，36.6，35.4，34.5，34.4，33.8，30.7，30.6，26.1，26.09，24.6，24.56，24.53，24.4，20.2，20.1，13.4，13.2;HRMS(FAB)C35H54O10[(M+H)+]計算值634.3795，實測值634.3765。合成LH-異丁二醇-縮酮-4-酮在二-三噁烷二醇(50mg，0.08mmol)的CH2C12(3mL)溶液中加入1,4-環(huán)戊二酮(90mg，0.80mmol)和對甲苯磺酸單水合物(TsOH-H20，3mg，0.02mmol)。將反應(yīng)物室溫攪拌12小時。反應(yīng)物用飽和NaHC03水溶液(5mL)淬滅并將各層分離。水層用EtOAc(3xl0mL)萃取。將合并的有機溶液用鹽水洗滌，用MgS04干燥和真空濃縮。粗產(chǎn)物通過柱層析純化(洗脫采用己垸中的25%EtOAc)得到白色固體狀的LH-異丁二醇-縮酮-4-酮(45mg，78%):[a]D21=+70(c=0.75，CHC13);mpl04-106。C;IR(薄膜)2938,2880，2359，2320，1712，1635，1587，1558,1442，1374，1316，1249，1220，1181，1114，1046，1008，959，921，872，834，747;'H麗R(400顧z，CDC13)S5.36(s，1H)，5.35(s，1H)，4.59-4.54(m，1H)，4.60(q，J=6.0，8.2，16.4Hz，1H)，4.25(t，J=6.4Hz，1H)4.08(d，/=8.8Hz，1H)，3.96(d,J=8.8Hz，1H)，2.75(六重峰，/=7.2Hz，1H)2.68-2.55(m，3H)，2.48-2.40(m，2H)，2.36-2.22(m，3H)，2.11-1.69(m，15H)，1.70-1.16(m，22H，包括位于1.41的單峰以及位于1.35(/=10.0Hz)的雙峰)，0.92-0.80(m,14H，包括位于0.93(7=6.0Hz)的雙峰)；"C麗R(400MHz，CDC13)S210.8，107.2，103.3，102.8，88.8，88.21，83.4，81.1，81.0，73.3，72.6，70.8，52.4，52.2，44.7，44.2，38.22，38.2,37.3，37.2，37.1,36.59，36.55，35.9，34.7，34.5，34.4，34.3，30.9，30.7，30.3，26.1，26.0，24.6，24.59，24.4，20.2，13.4，13.2，11.1;HRMS(FAB)CjoI^Ou[(M+H)+]計算值717.4214，實測值717.4181。合成LH-異丁二醇-縮酮-4-SCV吡喃<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>在二-三噁垸二醇(50mg，0.08mmol)的CH2C12(1mL)溶液加入四氫硫代吡喃-4-酮(18mg，0.16mmol)和對甲苯磺酸單水合物(TsOH-H20，3mg，0.02mmol)。將反應(yīng)物室溫攪拌12小時。反應(yīng)物用飽和NaHC03水溶液(3mL)淬滅并將各層分離。水層用EtOAc(3x5mL)萃取。將合并的有機溶液用鹽水洗滌，用MgS04干燥和真空濃縮。粗產(chǎn)物通過柱層析純化(洗脫采用己烷中的25%EtOAc)得到中間體。通過套管向臭氧(410mg，0.69mmol)與H20(2mL)的混合物中加入在MeOH(4mL)中的中間體(49mg，0.07mmo1)。將反應(yīng)物室溫攪拌1.5小時。將反應(yīng)物過濾，水溶液用EtOAc(3x5mL)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用MgS04干燥和真空濃縮。通過柱層析純化(己烷中的3(P/。EtOAc)得到白色固體狀的LH-異丁二醇-縮酮-4-S02-吡喃(46mg，88%):[a]D24=+62(c=0.34，CHC13);m.p.138-140°C;IR(薄膜)2938，2880，2851，2465，2224，1712，1587，1558，1452，1374，1326，1287，1249,1220，1191，1104，1056，ArtArtT。HOH1017，940，901，882，747，660cm-1;'HNMR(400顧z，CDC13)S5.29(s，1H)，5.27(s，1H)，4.59-4.54(m，1H)，4.28(t，A6.4，13Hz，1H)，楊(d，7=9.0Hz，1H)，3.93(d，J:9,0Hz，1H)，3.45-3.39(m，1H)，3.35-3.29(m，1H)，3.09-3.02(m，2H)，2.73(六重峰，J=7.2Hz，1H)，2.48(六重峰，《/=7.2Hz，1H)，2.36-2.24(m，5H)，2.08-1.95(m，5H，包括2.05的s)，1.91-1.69(m，7H)，1.65-1.09(m，18H，包括位于1.32(/=6.4Hz)的雙峰)，0.92-0.80(m，14H，包括位于0.8207=7.6，11.6Hz)的dd);13CNMR(400MHz，CDC13)5104.8，103.1,102.3，89.3，88.0，83.7，80.8，80.7，73.3，71.9，68.9，51.9，51.6，49.0，48.7，44.3，43.3，37.2，37.14，37.10，36.2，36.1，34.2，34.1，33.9，33.8，33.6,30.6，30.4，25.7，25.6，24.5，24.4，24.3，24.1，19.9，19.7，13.1，12.2;HRMS(FAB)C39H61012S[(M+H)+]計算值753.3883，實測值753.3875。合成WC-異丁二醇-縮酮-CB在二-三噁垸二醇(70mg，0.11mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入環(huán)丁酮(lOOjiL，1.30mmol)和對甲苯磺酸單水合物(TsOH，2mg)。將反應(yīng)物室溫攪拌48小時。將其濃縮并通過硅膠快速柱層析純化(洗脫采用EtOAc:己垸-1:10)以得到無定形固體狀的WC-異丁二醇-縮酮-CB(73mg，96%):'HNMR(400MHz，CDCl3)55.52(s，1H)，5.40(s，1H)，4.86(m，1H)，4.53(m，1H)，4,24(d，/=8.4Hz，1H)，3,98(d，《/=8.0Hz，1H)，2.90(m，1H)，2.78(m，1H)，2.63-2.27(m，6H)，2.13(d，>/=13.6Hz，1H)，1.85-0.55(m，42H，包括位于1.40和0.75的單峰)；13CNMR(100MHz，CDC13)S109.7，103.2，102.9，101.1，89.2，89.2，83.6，81.0，80.9，73.0，72.0，71.3，52.7，52.6，45.1，44.8，38.0，37.9，37.5，37.4，37.3，37.1，35.5，34.8，34.7，31.2，26.3，25.2，24.8，24.8，20.3，20.2，13.5，13.2，12.1;HRMS(FAB)C38H59O10[(M+H)+]計算值675.4108，實測值675.4084。合成LW-異丁二醇-縮酮-金剛垸ArtArt<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>對甲苯磺酸2-金剛垸酮將對甲苯磺酸單水合物(lmg)加入二-三噁垸二醇(20mg，0.03mmol)和2-金剛烷酮(20mg，0.13mmol)的二氯甲垸(lmL)溶液。將反應(yīng)物室溫攪拌過夜并通過TLC監(jiān)測反應(yīng)過程。溶液用飽和NaHC03水溶液(5mL)、水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，用MgS04干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過快速層析純化(硅膠，己垸中的13。/。EtOAc)以得到白色固體狀的LW-異丁二醇-縮酮-金剛垸(llmg，44%):mp=160匿162。C;IR(薄膜)2934，2855，1451，1376，1222，1122，1054，1012cm";'HNMR(400固z，CDC13)S5.39(s，1H)，5.37(s，1H)，4.65(m，1H)，4.13(m，1H)，3.99(d，/=8.8Hz，1H)，3.82(d，J=8.8Hz，1H)，2.81-2.73(m，2H)，2.38-2.26(m，3H)，2.09-1.18(m，39H，包括位于1.39和1.37的單峰)，0.95-0.83(m，願，包括位于0.94的雙峰)；13CNMR(100MHz，CDC13)8111.82，103.32，103.12，88.02，82.40，81.07，81.05，73.31，72.66，72.31，52.58，52.52，44.94，44.91，38.96，37.19，37.11，36.74，36.69，34.93，34.86，34.60，34.46，34.28，31.51，30.95，30.62，27.03，26.75，26.14，26.12，25.21，24.52，24.46，24,23，22.57，20.22，20.16，14.03，13.81，13.73;HRMS(FAB)m/zC44H6701Q(M+H)+計算值755.4734，實測值755,4718。合成LW-異丁二醇-縮酮-哌啶S02甲苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>對甲苯磺酸將對甲苯磺酸單水合物(2mg，0.01mmol)加入二-三噁垸二醇(30mg，0.05mmol)和l-(甲苯-4-磺?；?-哌啶-4-酮(24mg，0.10mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。將反應(yīng)物室溫攪拌過夜并通過TLC監(jiān)測反應(yīng)過程。溶液用飽和NaHC03水溶液(5mL)、水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，用MgS04干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過快速層析純化(硅膠，己烷中的33。/。EtOAc)以得到白色固體狀的LW-異丁二醇-縮酮-哌淀S02甲苯(35mg，83%):mp=122-124°C;'HNMR(400MHz，CDC13)S7.62(d，J二8,0Hz，2H)，7.31(d，J-8.0Hz，2H)，5.30(s，2H)，4.47(m，1H)，4.11(m，1H)，3.92(d，oZ^9.2Hz，1H)，3.82(d，/=8.8Hz，1H)，3.26(m，2H)，2.98(m，2H)，2.71-2.61(m，2H)，2.45(s，3H)，2.34-2.18(m，3H)，1.97-1.07(m，29H，包括位于1.35和1.28的單峰)，0.93-0.78(m，16H，包括位于0.92的雙峰)；13CNMR(100MHz，CDC13)5143.34，133.36，129.68，127.47，106.14，103.23，102.89，88.37，88.08，83.22，80.98，80.92，72.80，72.47，71.09，52.29，52.20，44.59，44.33，37.17，37.08，36.51,36.39，35.23，34.58，34.36，34.27，30.74，30.54，25.98，25,88，24.47，24.28，22.22，21.45，20.11，20.05，13.95，13.47，13.34;H腹S(FAB)m/zC46H68N012S(M+H)+計算值858.4462，實測值858.4428。合成LW-異丁二醇-縮酮-哌啶C(O)OEtArtArt對甲苯磺酸OH-—l-乙氧甲酰-4-哌啶酮OHArt個rt、0-N。"-將對甲苯磺酸單水合物(lmg)加入二-三噁垸二醇(20mg，0.03mmol)和1-乙氧甲酰-4-哌啶酮(10pL，0.06mmol)的二氯甲烷(lmL)溶液。將反應(yīng)物室溫攪拌過夜并通過TLC監(jiān)測反應(yīng)過程。溶液用飽和NaHC03水溶液(5mL)、水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，用MgS04干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過快速層析純化(硅膠，己垸中的29。/。EtOAc)以得到白色固體狀的LW-異丁二醇-縮酮-哌啶C(0)OEt(17mg，67%):mp=83-85。C;IR(薄膜)2927，2875，1697，1435，1378，1350，1279，1240，1112，1055，1011cm.1;iHNMR(400函z，CDC13)S5.36(s，1H)，5.35(s，1H)，4.58(m，1H)，4.20(m，1H)，4.01(d，/=8.8Hz，1H)，3.89(d，J^8.8Hz，1H)，3.61-3.47(m，4H)，2.77-2.65(m，2H)，2.37-2.23(m，3H)，2,04-1.14(m，34H，包括位于1.39和1.36的單峰)，0.95-0.84(m，16H，包括位于0.94的雙峰)；13CNMR(100MHz，CDC13)S155.40，107.22，103.36，103.01，88.52，88.21，83.09，81.08，81.05，77.20，72.75，71.26，61.25，52,46，52,31，44.78，44.47，41.79，37.28，37.20，36.97，36.65，36.62，35.68，34.50，34.39，30.89，30.65，29.67，26.12，26.08，24.60，24.38，20.24，20.16，14.66，14.17，13.68，13.44;HRMS(FAB)m/zC42H66N012(M+H)+計算值776.4585，實測值776.4597。合成LW-異丁二醇-縮酮-哌啶C(O)MeArtArt對甲苯磺酸l-乙酰-4-哌啶酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>將對甲苯磺酸單水合物(lmg)加入二-三噁垸二醇(20mg，0.03mmol)和1-乙酰-4-哌啶酮(8pL，0.06mmol)的二氯甲垸(lmL)溶液。將反應(yīng)物室溫攪拌過夜并通過TLC監(jiān)測反應(yīng)過程。溶液用飽和NaHC03水溶液(5mL)、水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，用MgS04干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過快速層析純化(硅膠，己垸中的75。/。EtOAc)以得到白色固體狀的LW-異丁二醇-縮酮-哌啶C(0)Me(9mg，39%):mp=109-lll。C;IR(薄膜)2938，2875，1640，1446，1376，1358，1267，1112，1054，1008cm";'HNMR(400應(yīng)z，CDC13)S5.35(s，1H)，5.34(s，1H)，4.58(m，1H)，4.21(m，1H)，4.03(d,^8.8Hz，1H)，3.91(d，J=8.8Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.62-3.47(m，3H)，2.77-2.62(m,2H)，2.34-1.20(m，35H，包括位于1.39和1.35的單峰)，0.95-0.84(m，16H，包括位于0.94的雙峰)。3CNMR(100MHz，CDCl3)S168.79，106.97，103.37，102.96，88.26，81.09，81.06，77.21，52.43，52.26，44.75，44.34，37.33，37.25，36.63，34.49，34.38，30.91，30.68，26.12，26.06，24.63，24.40，21.38，20.24，20.15，13.30;HRMS(FAB)m/zC41H64NOu(M+H)+計算值746.4479，實測值746.4495。合成LW-異丁二醇-縮酮-哌啶C(0)OCH2Ph<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>將對甲苯磺酸單水合物(2mg，0.01mmol)加入二-三噁垸鄰二醇(40mg，0.06mmol)和4-氧代-1-哌啶羧酸芐酯(60mg，0.26mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液。將反應(yīng)物室溫攪拌過夜并通過TLC監(jiān)測反應(yīng)過程。溶液用飽和NaHC03水溶液(5mL)、水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，用MgS04干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過快速層析純化(硅膠，己烷中的29MEtOAc)以得到白色固體狀的LW-異丁二醇-縮酮-哌啶C(0)OCH2Ph(44mg，0.052mmol,81%):mp=69-71°C;IR(薄膜)2936'2875，1702，1498，1433，1376，1359，1278，1228，1189，1111，1055，1009cm-1;!H麗R(400顧z，CDC13)57.34(m，5H)，5.35(s，1H),5.34(s，1H)，5.11(s，2H)，4.57(m，1H)，4.20(m，1H)，4.01(d，《/=9.2Hz，1H)，3.89(d，^8.8Hz，1H)，3.69-3.49(m，4H)，2.76-2.62(m，2H)，2.33-2.27(m，3H)，2.03-1.20(m，29H，包括位于1.38和1.35的單峰)，0.94-0.83(m，16H，包括位于0.93的雙峰)；13CNMR(100MHz，CDC13)S155.12，136.86，128.43，127.88，127.77，107.11，103.32，102.96，88.61，88.28，83.14，81.06，81.04，71.13，67.03，52.46，52.32，44.77，44.44，41.99，37.30，37.22，36.66，34.52，34.41，30.89，30.67，26.09，26.05，24.62，24.40，20.20，20.13，13.60，13.34;HRMS(FAB)m/zC47H68N012(M+H)+計算值838.4742，實測值838.4759。合成ASK-異丁二醇-C(O)MePhth<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>在二-三噁烷二醇(86mg，0.14mmol)的無水二氯甲烷(5mL)溶液中加入A^V-二甲基氨基吡啶(DMAP，6mg，0.05mmol，0.35當(dāng)量)和苯二甲酸單甲酯(40mg，0.21mmol，1.5當(dāng)量)。將溶液室溫攪拌5分鐘。在干燥的梨形燒瓶中加入二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，45mg，0.21mmol，1.5當(dāng)量)和無水二氯甲烷(3mL)。室溫下通過套管將DCC溶液加入二-三噁垸二醇混合物并攪拌過夜。TLC分析顯示原料被完全消耗。減壓濃縮該混濁溶液并通過硅膠快速柱層析純化(洗脫采用己烷中的40。/。EtOAc)以得到白色固體狀的ASK-異丁二醇-C(0)MePhth(85mg，0.11mmol，78%):[口]0226=+82(CHC13，c=1.7);mp=81陽83。C;IR(薄膜)2944，2871，1724，1452，1431，1373，1269，1107，1010，730cm-1;!HNMR(400顧z，CDC13)S8.13-8.00(m，4H)，5.33(s，1H)，5.31(s，1H)4.74-4.49(m，4H)，4.28(s，1H)，3.94(s，3H)，2.63-2.54(m，2H)，2.31-2.25(m，2H)，2.11-1.76(m，13H)，1.74-1.57(m，5H)，1.49-0.89(m，24H，包括位于1.40和1.37的兩個單峰)；13CNMR(100MHz，CDC13)S166.3，165.4，134.6，133.5，129.3，102.9，89.5，89.2，88.4，87.3，86.6，85.6，85.5，84.7，81.0，80.9，73.8，70.3，70.2，69.7，52.3，52.0，51.9，47.4，43.8，43.7，37.5，37.4，36.5，36.5，35.1，34.3，30.8，30.3，25.9，25.8，24.8，24.7，20.0，20.0，12.6，12.5;HRMS(FAB)m/zC43H6()N013Na(M+H+)計算值785.4112，實測值785.4118;HPLC[Phenomenex半制備型硅膠柱(lx25cm)]己烷中的30%EtOAc，2mL/分，264nm，^=28.3分鐘。合成ASK-異丁二醇-C(O)PhArtArt在25mL圓底燒瓶中加入二-三噁烷二醇(70mg，0.11mmol，1.0當(dāng)量.)，CH2Cl2(5mL)、無水吡啶(22pL，0.56mmol，5.0當(dāng)量)和苯甲酰氯(0.33pL，0.56mmol，5.0當(dāng)量)。將反應(yīng)物室溫攪拌2小時。用冰水(5mL)淬滅該淡黃色反應(yīng)混合物并攪拌30分鐘。將混合物倒入含有Et20的分液漏斗中。水層用Et20(3x30mL)萃取并用檸檬酸水溶液(5x50mL)中和。合并的有機層用MgSC^干燥，過濾，并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過快速硅膠柱層析純化(己垸中的40%EtOAc)以得到64mg(80%)白色固體狀的ASK-異丁二醇-C(O)Ph;[口]d226=+70(CHC13，c=1.0);mp=112-114。C;IR(薄膜)3498，2943，2870，1718，1446，1372，1310，1274，1112，907，730，710cm-1;'HNMR(400MHz，CDC13)S8.05-8.02(m，2H)，7.55-7.51(m，1H)，7.43-7.34(m，2H)，5.34(s，1H)，5.31(s，1H)，4.71(dd，《/=10.0，8.0Hz，1H)，4.61(dd，/=10.0，8,0Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.24(bs，1H)，2.66-2.54(m，2H)，2.32-2.24(m，2H)，2.15-1.75(m，IIH)，1.68-1.62(m，5H)，1.42-1.18(m，16H，包括位于1.40和1.37的兩個單峰)，0.96-0.86(m，7H);13CNMR(100MHz，CDC13)5166.1，132.5，130.7，129.5，128.1，103.6，102.9，89.4，89.1，80.9，80.9，73.8，70.5，70.4，52.1，51.9，43.9，43.8，37.4，37.4，36.5，36.5，36.3，35.0，34.3，34.3，30.8，30.7，30.2，25.9，25.8，24.8，24.8，24.6，24.6，20.0，20.0，12.7，12.6;H固S(FAB)m/zC41H59Ou(M+H+)計算值727.4057，實測值727.4031;HPLCPhenomenex半制備型硅膠柱(lx25cm)，30。/。EtOAc:70%己烷，2mL/分，264nm，tR=15.9分鐘。合成ASK-異丁二醇-C(0)N,N-Et2Phth在二-三噁烷二醇(117mg，0.19mmol)的無水二氯甲垸(5.0mL)溶液中加入AUV-二甲基氨基吡啶(DMAP，34mg，0.28mmol，1.5當(dāng)量)和對-AUV-二乙基酰氨基苯二甲酸(62mg，0.28mmol，1.5當(dāng)量)。將溶液室溫攪拌5分鐘。在干燥的梨形燒瓶中加入二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，58mg，0.28mmol，1.5當(dāng)量)和額外的無水二氯甲垸(4mL)。室溫下通過套管將DCC溶液加入二-三噁烷二醇混合物并攪拌過夜。TLC分析顯示原料被完全消耗。真空濃縮該混濁溶液并通過硅膠快速柱層析純化，洗脫采用(己垸中60n/。EtOAc)以得到白色固體狀的ASK-異丁二醇國C(0)N,N-Et2Phth(115mg，74%);[口]。23=+66(CHC13，c=1.0);ArtArtArtArtT。HOH113mp=78-80°C;IR(薄膜)3492，3010，2989，2811,1751，1668，1510，1492，1322，1109，988cm";^NMR(400顧z，CDC13)$8.09(d，《/=8.0Hz，2H)，7.41(d，《/=12.0Hz，2H)，5.35(s，1H)，5.33(s，1H)，)，4.72(dd，/=10.0，8.0Hz，1H)，4.62(dd，/=10.0，8.0Hz，1H)，4.56(s，2H)，4,21(bs，1H)，3.55(d，J=8,0Hz，2H)，3.21(d，J=8.0Hz，2H)，2.65-2.50(m，2H)，2.37-2.25(m，2H)，2.10-1.87(m，7H)，1.82-1.75(m，3H)，1.70-1.62(m，5H)，1.42-0.75(m，33H，包括位于1.41和1.37的兩個單峰)；13CNMR(100MHz，CDC13)S170.3，141.2，131.3，129.8，126.1，102.9，102.8，89.9，89.5，89.2，89.2，86.4，86.2，85.5，84.6，81.0，80.9，73.8，70.3，69.4，52.0，51.9，45.6，45.4，44.4，44.3，43.8，43,7，37.5，37.4，36.5，36.5，35.2，34.3，34.3，30.8，29.8，25.9，25.8，24.8，24.7，20.1，20.0，12.6，12.5;HRMS(FAB)m/zC46H68NO2(M+H+)計算值826.4741，實測值826.4768;HPLC[Phenomenex半制備型硅膠柱(lx25cm)]己烷中50。/。EtOAc，2mL/分，264nm，^=18.7分鐘。合成ASK-異丁二醇-C(0)NHS02Ph(TC下在苯磺?；惽杷狨?22^L，0.16mmol，1.1當(dāng)量)的無水二氯甲垸(5mL)溶液中緩慢加入二-三噁烷二醇(92mg，0.15mmol)的無水二氯甲烷(5mL)溶液。攪拌30分鐘后，反應(yīng)物用蒸餾水(lmL)淬滅并將反應(yīng)混合物倒入二氯甲垸(15mL)和鹽水(15mL)的混合物中。然后分離有機層，干燥(MgS04)并真空濃縮。在硅膠上進行快速柱層析，洗脫采用己垸中的30%乙酸乙酯和1%乙酸，分離出白色固體狀的ASK-異丁二醇-C(0)NHS02Ph(115mg，97%):mp=85-86°C;IR(薄膜)3240，2949，2874，1755，1444，1356，1146，1091，989，861cm";iHNMR(400固z，CDC13)S8.05-8.0(m，2H)，7.66-7.60(m，1H)，7.55-7.51(m，2H)，5.33(s，1H)，5.26(s，1H),)，4.85(bs，1H)4.37-4.32(m，1H)，4.24(dd，7=10.8，4.8Hz，1H)，4.20-4.16(m，1H)，4.07(dd，/=10.8，7.2Hz，1H)，2.71-2.63(m，1H)，2.52-2.42(m，1H)，2.38-2.22(m，2H)，2.15-1.82ArtArtArtArt(m，6H)，1.81-1.19(m，27H，包括位于1.43和1.32的兩個單峰)，0.96(d，7=6.4Hz，3H)，0.95(d，《/=6.4Hz，3H)，0.84(d，《/=7.6Hz3H)，0.79(d，《/=7.6Hz,3H);13CNMR(100MHz，CDC13)S150.5，138.8,133.6，128.9,128.1,103.6，102.7，89.6，88.6，81.2，81.1，74.6，70.6，70.5，52.3，51.9，44.3，43.9，37.4，37.3，36.6，36,5，34.5，34.3，34.3，31.3，31.0，30.5，26.0，25.8，24.9，24.8，24.7，24.7，20.2，20.0,13.1，12.4;HRMS(FAB)m/zC41H59N013S(M+H)+計算值805.3707，實測值835.3710。合成ASK-異丁二醇-C(0)3-FPh在二-三噁垸二醇(56mg，0.09mmol)的無水二氯甲垸(5.0mL)溶液中加入A^V-二甲基氨基吡啶(DMAP，30mg，0.14mmol，1.5當(dāng)量)和間苯甲酸(20mg，0.14mmol，1.5當(dāng)量)。將溶液室溫攪拌5分鐘。在干燥的梨形燒瓶中加入二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，30mg，0.14mmo1，1.5當(dāng)量)和額外的無水二氯甲烷(5mL)。室溫下通過套管將DCC溶液加入二-三噁垸二醇混合物并攪拌過夜。TLC分析顯示原料被完全消耗。真空濃縮該混濁溶液并通過硅膠快速柱層析純化，洗脫采用(己烷中的30。/。EtOAc)以得到白色固體狀的ASK-異丁二醇-C(0)3-FPh(57mg，85%);[口]023=+74(CHC13，c=1.0);mp=75-77°C;IR(薄膜)3495，2951，2875，1724，1592，1485，1448，1377，1281，1269，1202，1094，1054，1008，910，755，732cm-1;iHNMR(400顧z，CDC13)57.85(d，/=8.0Hz，1H)，7.74(d，J=9.0Hz，1H)，7.42-7.35(m，1H)7.25-7.20(m，1H)5.33(s，1H)，5.32(s，1H)，)，4.71(dd，/=10.0，8.0Hz，1H)，4.61-4.52(m,3H)，4.29(s，2H),2.66-2.54(m,2H)，2.35-2.23(m，2H)，2.12-2.04(m，1H)，2,03-1.85(m，6H)，1.80-1.73(m，4H)，1.70-1.59(m，4H)，1.45-1.15(m，16H，包括位于1.40和1.37的兩個單峰)，1.00-0.80(m，16H);13CNMR(100MHz，CDC13)S165.1，165.0，163.7，161.2，133.0，132.9，129.7，125.4，125.3，ArtArt119.7，119.5，116.5，116.3，102.9，89.5，89.2，81.0，80.9，77.2，73.7，70.5，70.3，69.6，52.1，51.9，43.8，43.7，37.5，37.4,36.5，36.3，34.9，34.3，30.8，29.8，25.9，24.7，20.0，12,5;19FNMR(282MHz，CDC13)5-112.8;HRMS(FAB)m/zC^HssFOn(M+H)計算值745.3963，實測值745.4014。合成ASK-異丁二醇-C(0)4-FPh在二-三噁烷二醇(62mg，0.10mmol)的無水二氯甲垸(5.0mL)溶液中加入AUV-二甲基氨基吡啶(DMAP，0.21g，1.71mmo1,1.5當(dāng)量)和對苯甲酸(24mg，1.71mmol，1.5當(dāng)量)。將溶液室溫攪拌5分鐘。在干燥的梨形燒瓶中加入二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，40mg，1.71mmol，1.5當(dāng)量)和額外的無水二氯甲垸(5mL)。室溫下通過套管將DCC溶液加入二-三噁垸二醇混合物并攪拌過夜。TLC分析顯示原料被完全消耗。真空濃縮該混濁溶液并通過硅膠快速柱層析純化，洗脫采用(己垸中80。/。EtOAc)以得到白色固體狀的ASK-異丁二醇-C(O)C(0)4-FPh(50mg，70%);[口〗0226=+75(CHC13，c=1.0);mp=82-84。C;IR(薄膜)3492，2945，2873，1726，1589，1485，1448，1372，1285，1266，1202，1096，1055，1008，910，755，732cm";^NMR(400MHz，CDC13)S8.12-8.03(m，2H)，7.11-7.04(m，2H)，5.32(s，1H)，5.31(s，1H)，4.70(dd，7=10.0，8.0Hz，1H)，4.59Cdd，J=10.0，8.0Hz，1H)4.52(s，1H)，4.27(s，1H)，2.66-2.54(m，2H)，2.35-2.23(m，2H)，2.09-1.80(m，7H)，1.80-1.75(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.45-1.15(m，16H，包括位于1.40和1.37的兩個單峰)，1.00-0.80(m，16H);13C麗R(100MHz,CDC13)S165.1，165.0，163.7，161.2，133.0，132.9，129,7，125.4，125.3，119.7，119.5，116.5，116.3，102.9，89.5，89.2，81.0，80.9，77.2，73.7，70.5，70.3，69.6，52.1，51.9，43.8，43.7，37.5，37.4，36.5，36.3，34.9，34.3，30.8，29.8，25.9，24.7，20.0，12.5;19FNMR(282MHz，CDC13)5-106.4;HRMS(FAB)m/zC41H58FOu(M+H)計算值745.3963，實測值745.3983。ArtArtArtArt合成WM-異丁基-C(O)Ph<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>在烘箱干燥的25mL圓底燒瓶中加入二-三噁垸醛(0.91g，0.15mmol)并用2mL無水乙醚溶解。0。C時在該溶液中加入苯基溴化鎂(1.0M的THF溶液，0.26mL，0.26mmo1)。然后使反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌2小時。緩慢加入H20(5mL)以淬滅反應(yīng)。燒瓶的內(nèi)容物用CH2Cl2(2x25mL)萃取，用飽和NaHC03水溶液和H20洗滌，用MgS04干燥，并真空濃縮。產(chǎn)物通過硅膠層析純化(20%乙酸乙酯，80。/。己烷)以得到粗產(chǎn)物(0.069g，99%)，未對該產(chǎn)物進一步表征便使用。將該粗產(chǎn)物置于25mL圓底燒瓶中并溶于6mL無水CH2C12。在該溶液中一次性加入重鉻酸吡啶鈸(PDC，69mg，0.18mmo1)。攪拌過夜之后通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠層析純化(20%乙酸乙酯，80%己垸)以得到無定形固體狀的WM-異丁基-C(0)Ph(39mg，56%):[口]023=55(0=0.48，CHC13);IR(薄膜)2937，1679，1448，1376，1219，1010cm";^NMR(400MHz，CDC13)S8.11-9.08(m，2H)，7.49-7.38(m，3H)，5.30(s，1H)，5.11(s，1H)，4.22-4.18(m，1H)，4.12-4.07(m，1H)，3.95-3.92(m，1H)，2.68-2.66(m，1H)，2,58-2.56(m，1H)，2.74-2.21(m，3H)，1.99-1.15(m，19H)，1.059(s，3H)，0.97-0.80(m，17H);13CNMR(IOO函z，CDC13)S204.9，138.0，132.4，129.0，128.2，103.2，102.9，89.0，88.0，81.2，80.9，75.1，73.2，52.4，52.1，44.5,44.3，42.9，37.5，37.3,36.54，36.46，34.6，34.5，34.4，33.6，32.7，30.3，30.2，25.8，25.5，24.78，24.75，24.72，24.6，22.6，20.7，20.2，20.1，14.1，13.3，12.8;HRMS(FAB)計算值681.4003forC4。H5709[(M+H)+]，實測值681.3955(通過已知方法從二-三噁烷伯醇制備Posner，G.H.;Shapiro,T.A.;Sur,S.;Labonte，T.;Borstnik，K.;Paik，I.-H.;McRiner，A.J.WO2004028476)。合成WM-異丁基-OC(S)OPhArtArt^CI入OPhArtArt0H吡啶S人OOPh在烘箱干燥的15mL圓底燒瓶中加入二-三噁垸醇(0.048g，0.08mmol)并溶于1mL無水吡啶。0。C時歷時5分鐘在該溶液中逐滴加入氯硫羰甲酸苯酯(phenylchlorothionoformate)(53mL，0.40mmol)。溶液中立即沉淀出白色固體。使反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌16小時，然后緩慢加入0.1N檸檬酸(5mL)以淬滅。燒瓶的內(nèi)容物用CH2C12(2x25mL)萃取，用飽和NaHC03水溶液和H20洗滌，用MgS04干燥，并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠層析純化(己烷中20%乙酸乙酯)以得到無定形固體狀的WM-異丁基-OC(S)OPh(25mg，42%):[口]023=53.0，(c=1.02,CHC13);IR(薄膜)2939，2875，1592，1490，1454，1377，1280，1201，1105，1009，754cm-1;^NMR(400MHz，CDC13)S7.41-7.38(m，2H)，7.29-7.25(m，1H)，7.15-7.13(m，2H)，5.34(s，1H)，5.33(s，1H)，4.73-4.65(m，2H)，4.43-4.24(m，1H)，4.29-4.28(m，1H)，2.71-2.69(m，1H)，2.61-2.59(mlH)，2.37-2.28(m，3H)，2.04-2.00(m，2H)，1.91-1.25(m，24H)，0.98-0.94(m，8H)，0.88-0.83(m，8H);13CNMR(100顧z，CDC13)S194.8，153.5，129.3，126.3，122.1，103.2，102.9，89.5，88.8，81,14，81.11，77.3，76.4，73.6，70.9，52.4，52.1，44.5，44.1，37.42，37.40，36.68，36.62,34.5,34.4，34.2，30.5，30.4，29.9，26.11，26.10，25.3，24.82，24.77，24.7，20.19，20,09，13.2，12.7。合成WM-異丁基-OC(O)OPhArtArt^ArtArtCI人OPhyoOH卩比卩定、人OPh在烘箱干燥的15mL圓底燒瓶中加入二-三噁垸醇(0.080g，0.13mmol)并溶于3mL無水吡啶。0'C時歷時5分鐘在該溶液中逐滴加入氯甲酸苯酯(82mL，0.66mmol)。溶液中立即沉淀出白色固體。使反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌16小時，然后緩慢加入0.1N檸檬酸(5mL)以淬滅反應(yīng)。燒瓶的內(nèi)容物用CH2Cl2(2x25mL)萃取，用飽和NaHC03水溶液和H20洗滌，用MgS04干燥，并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠層析純化(己垸中20%乙酸乙酯)以得到白色固體狀的WM-異丁基-OC(0)OPh(92mg，96%):[口]。23=64.0(c=1.9，CHC13);mp=82-84°C;IR(薄膜)2924，1762，1494，1456，1377，1256，1211，1106，1054,1008cm";!H雨R(400MHz，CDC13)57.37-7.33(m，2H)，7.22-7.17(m，3H)，5.33(s，1H)，5.31(s，1H)，4.47-4.41(m，3H)，4.29-4.26(m，1H)，2.74-2.64(m，1H)，2.64-2.54(m，1H)，2.37-2.21(m，3H)，2.02-1.98(m，2H)，1.91隱1.21(m，24H)，0.97-0.93(m，肥)，0.88-0.82(m，8H);13CNMR(100顧z，CDC13)S153.5，151.3，129.2，125.7，121.1，103.1，102.8，89.5，88.8，81.08，81.07，73.7，70.8，70.6，52.3，52.1，44.4，44.1，37.38，37.35，36,63，36.57，34.6，34.44，34.37，34,3，31.5，30.5，30.3，29.8，26.0，25.95，25.2，24.8，24.73，24.67，22.58，20.64，20.2，20.1，14.1，13.1，12.6;HRMS(FAB)計算值727.4057forC41H590[(M+H)+]，實測值727.4058。合成WC-異丁基OC(0)(CH2)2C(0)NH-AQArtArt(TC時在二-三噁烷酯酸(54mg，0.08mmol)的CH2C12(1mL)溶液中加入鹽酸AK3-二甲基氨基-丙基)-A^-乙基碳二亞胺(EDC，18mg，0.09mmol)和l-羥基苯并三唑(HOBt，12mg，0.09mmol)并將其室溫攪拌20分鐘。0t:時在反應(yīng)物中逐滴加入AH7-氯-喹啉-4-基)-丙垸-l,3-二胺(27mg，O.llmmol)和三乙胺(21pL，0.15mmol)的CH2Cl2(lmL)溶液。使溶液升至室溫并攪拌30分鐘。用乙醚(5mL)稀釋并用水(2mL)淬滅。將各層分離，水層用乙醚(4x3mL)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgS04)并濃縮。殘余物通過快速柱層析純化(洗脫僅采用EtOAc)以得到白色固體狀的WC-異丁基OC(0)(CH2)2C(0)NH-AQ(56mg，79%):[a〗D24=+57(c0.79，CHC13);mp120-125°C;IR(薄膜)3277，2923，1733，1654，1581，1375，1010，755cm";iHNMR(400應(yīng)z，CDC13)58.46(d，《/=5,2Hz，1H)，7.96(d，《/=8.8Hz，1H)，7.90(d，《/=2.4Hz，1H)，7.36(dd，J=2.0，8.8Hz，1H)，6.61-6.52(m，2H)，6.38(d，《/=5.2Hz，1H)，5.29(s，1H)，5.25(s，1H)，4.35(m，1H)，4.27-4.18(m，3H)，3.44-3.30(m，4H)，2.83-2.62(m，3H)，2.58-2.46(m，3H)，2.36-1.54(m，17H)，1.45-1.15(m，16H，包括位于1.37和1.34的單峰)，0.95-0.78(m，14H，包括位于0.85(/=7.6Hz)和0.80C7^7.6Hz)的雙峰)；13CNMR(100MHz，CDC13)S173.2，172.8，151.8，150.0，149.3，134.8，128.4，125.2，122.1，117.6，103.3，102.9，98.4，89.4，89.0，81.1，81.1，73.6，71.0，67.6,52.3，52.1，44.3，44.1，39,0,37.5，37.4，36.6，36.5，36.3，34.4，34.4，33,8，31.5，31.2，30,7，30.5，30.1，28.2，26.0，25.9，24.8，24.7，20.2，20.1，19.1，14.1，13.7，13.1，12,7;H腹S(FAB)C^HwClNsOu[(M+H)+]計算值924.4777，實測值924.4813(通過之前報道的方法從二-三噁烷伯醇制備Posner，G.H.;Paik，I,H.;Sur，S.;McRiner，A.J.;Borstnik，K.;Xie，S.;Shapiro,T.A./2003，#，1060)。合成WC-異丁基OC(0)(CH2)2C(0)NIP-AQArtArt(TC時在二-三噁烷酯酸4(72mg，0.10mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入鹽酸AK3-二甲基氨基-丙基)-y-乙基碳二亞胺(EDC，23mg，0.12mmol)和1-羥基苯并三唑(HOBt，17mg,0.12mmol)并將其室溫攪拌20分鐘。O'C時在反應(yīng)物中逐滴加入WC-l,3-二胺(57mg，0.20mmol)和三乙胺(28^L，0.20mmol)的CH2C12(1mL)溶液。使溶液升至室溫并攪拌2小時。用乙醚(5mL)稀釋并用水(2mL)淬滅。將各層分離，水層用乙醚(4x3mL)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgS04)并濃縮。殘余物通過快速柱層析純化(洗脫僅采用EtOAc)以得到白色固體狀的WC隱異丁基OC(0)(CH2)2C(0)NIP-AQ(74mg，75%):[a]D24=+45(c0.60，CHC13);mp89-91。C;IR(薄膜)2923，1733，1581，1451，1374，1009，755cm-1;iHNMR(400廳z，CDC13)S8.47(d，《/=5.2Hz，1H)，8.15(d，J=9.2Hz，1H)，7.93(d，J-2.0Hz，1H)，7.40(dd，《/=2.2，9.2Hz，1H)，7.32(m，1H)，6.31(d，《/=5.6Hz，1H)，5.27(s，1H)，5.25(s，1H)，4.36(m，1H)，4.29-4.20(m，3H)，3.39(t，《/=6.4Hz，2H)，3.27(q，J-6,0Hz，2H)，2.80-2.46(m，9H)，2.33-2.16(m，3H)，2.03-1.15(m,34H，包括位于1.37和1.35的單峰)，0.97-0.78(m，14H);13CNMR(100MHz,CDC13)S173.0，171.6,151.8，150.0，149.3，134.8，128.4，125.3，122,7，117.6，103.0，102.8，98.0，89.5，89.0，81.1，81.1，73.1，71.2，67.1,52.3，52.1，48.3，44,3，44.1，40.6，37.7，37.5，37.4，36.7，36.6，34.4，34.1，31.6，31.0，30.6,30.1，29.7，29.6，29,3,28.4，26.1，26.0，25,3，24.8，24.7，21.4，20.2，20.1，14.1，13.0，12.6;H謹(jǐn)S(FAB)C53H"ClN30n[(M+H)+]計算值966.5247，實測值966.5282。合成ASR-異丁基-CH20-香豆素氬氣下將二-三噁烷伯醇(98mg，0.16mmo1)、7-二甲基氨基香豆素-4-乙酸(20mg，0.08mmol)禾卩DMAP(10mg，0.08mmol)加入二氯甲烷(7mL)。在反應(yīng)物中加入N,N，-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，16.7mg，0.081mmol)并室溫攪拌18小時。真空濃縮該橙色溶液。粗產(chǎn)物通過快速硅膠柱層析純化(己垸中的20-30%EtOAc)以產(chǎn)生淡黃色無定形固體狀的ASR-異丁基-CH20-香豆素(28mg，41%):[a]D223+52°(c=0.18，CHC13);IR(薄膜)3057，2951，2876,1719，1619，1532，1453，1403，1375，1268，1145，1105，1053，1008，735，702cm";'HNMR(400顧z，CDC13)57.43-7.41(d，■/=8.8Hz，1H)，6.64-6.61(m，1H)，6.51-6.50(d，《/=2.0Hz，1H)，6.05(s，1H)，5.23(s，1H)，5.22(s，1H)，4.33-4.16(m，4H)，3.70(s，2H)，3.04(s，6H)，2.61-2.59(m，1H)，2.39-2.38(m，1H)，2.32-2.24(m，2H)，2.11-1.87(m，6H)，1.73-1.55(m，9H)，1.42-1.13(m，17H，包括位于1.37禾口1.36的單峰)，0.95-0.85(m，9H)，0.78-0.76(d，/=7.2Hz，3H)，0.71-0.69(d，《/=7.2Hz，3H);13CNMR(100MHz，CDC13)5168.9，161.6，155.9，152.7，148.9，125.6，110.8，109.2，108.9，103.2，102.8，98.4，89.6，88.9，81.2，81.1，73.6，70.5，67.1，52.3，52.1，44.4，44.1，40.2，38.6，37,5，36.7，36.6，34.5，34.4，34,0,30.1，30.6，30.4，30.2，26.1，26.0，24.8，20.3，m20.1，13.0，12.5;HRMS(FAB)w/zC47H65N012(M+H)+計算值836.4585，實測值836.4578;HPLC[半制備型硅膠柱(lx25cm)]，己烷中30%EtOAc，2mL/分，270nm，"=43,6分鐘。合成SS-異丁基-0-C(0)-2-(OAc)Ph在裝備有磁力攪拌棒、隔片以及Ar氣球的火焰干燥的20mL回收燒瓶中加入二-三噁烷伯醇(25mg，0.04mmol)并溶于2mL新鮮蒸餾的苯。室溫下在伯醇溶液中分別加入三乙胺(0.019mL，2.10mmol，5.0當(dāng)量)和乙?；畻铛Ｂ?15mg，0.03mmol)。將混合物加熱至45。C并攪拌24小時。加入10mL冷的蒸餾水以淬滅反應(yīng)，然后用乙醚(10mL)沖洗到分液漏斗中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?3x30mL)。合并的萃取物用水(5mL)和5%碳酸鈉水溶液(5mL)洗滌，用Na2S04干燥并過濾。真空濃縮濾液以得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物通過快速柱層析純化，洗脫采用己垸中20%乙酸乙酯以得到無定形固體狀的SS-異丁基-0-C(0)-2-(OAc)Ph(27mg，87%):[ot]25D+69.4(c1.00，CHC13);IR(薄膜)2954，2880，1766，1716，1452，1370，1290，1187，1105，1072，1031，1006，924，743cm-1;^NMR(400應(yīng)z，CDC13)S8.01-7.99(dd，J=7.6，1.6Hz，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.30-7.28(m，1H)，7.10-7.08(dd，7=8.0，0.80Hz，1H)，5,31(d，J:2.8Hz，2H)，4.48-4.39(m，3H)，4.30-4.27(m，1H)，2.75-2.55(m，2H)，2.37-2.28(m，6H，包括位于2.35的單峰)，2.04-1.97(m，2H)，1.89-1.51(m，12H)，1.46-1.20(m，13H，包括位于1.40和1.39的兩個單峰)，0.97-0.83(m，14H);13CNMR(100MHz，CDC13)S169.7，164.24，150.75，133.47，131.50，125.8，123.8，103.2，102.9，89.34，88.64，81.15，81.10，77.20，73.39，71.28，67.54，52.41，52,15，44.49，44.17，37.37，37.30，36.65，36.58，34.45，33.93，30.56，30.41，30.30，29.74，26.11，26.03，24.91，24.85，24.71，24.63，21.04，20.19，20.11，14.11，13.21，12.77。合成AU-異丁基-OC(0)NEt2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>在裝有磁力攪拌棒和氬氣氣球的烘箱干燥的10ml圓底燒瓶中將二-三噁烷伯醇(40mg，0.07mmol)溶于CH2C12(0.8mL)。加入氫化鈉(用礦物油配成60%，4mg，O.lOmmol)導(dǎo)致嘶嘶聲并形成白色混濁溶液。1小時后加入二乙基氨甲酰氯(9mg，0.07mmol)。將反應(yīng)物室溫攪拌16小時。原料未被消耗。加入氫化鈉(用礦物油配成60%，4mg，0.10mmol)并將反應(yīng)物在室溫再攪拌16小時，此時TLC顯示原料被幾乎完全消耗。反應(yīng)物用H2O(10mL)淬滅，用二氯甲垸(lxl0mL)和乙酸乙酯(2xl0mL)萃取有機物。有機層用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。通過柱層析純化粗產(chǎn)物(在己烷中的60。/。EtOAc)得到無定形固體狀的AU-異丁基-OC(0)NEt2(32mg，70%):[a]D21=49,3(c=2.43，CHC13);IR(薄膜)2928(s)，2870(m)，1693(s)，1480(m)，1423(m)，1374(m)，1268(m)，1230(w)，1191(m)，1114(m)，1056(m)，998(s)，958(w)，950(w)，872(w)，766(m);丄H雨R(400MHz，CDC13)55.26(d，《/=1.6Hz，2H)，4.34-4.30(m，1H)，4.22-4.12(m，3H)，3.21(s，br，4H)，2.69-2.64(m，1H)，2.59-2.54(m，1H)，2.31-2.22(m，2H)，2.16(m，1H)，2.02-1.94(m，2H),1.86-1.78(m，2H)，1.76-1.68(m，3H)，1.61-1.37(m，7H)，1.36-1.30(m，包括位于1.35和1.34的單峰，7H)，1.31-1.11(m，6H)，1.06(t，《/=7.2Hz，6H)，0.92-0,89(m，8H)，0.83-0.79(m，7H);13CNMR(100MHz，CDC13)S156.0，103.2，103.0，100.8，88.2，88.6，81.2，81.1，73.6，72.1，67.4，60.4，52.5，52.3，44.6，44.4，37.4，37.3，36.7，36.6，34.5，34,4，34.3，30.8，30.5，30.4，29.8，26.1，26.0，24.8，24.7，24.6，20.3，20.2，14.2，13.3，12.9;HRMS(FAB)C39H64NO10[(M+H)+]計算值706.4530，實測值706.4540。所有的三噁垸二聚物*除有說明全部為固體"從約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院(JHMI)進行的抗惡性瘧原蟲(P.Fa/";pa/""/70體外試驗獲得的ICs。值樹綱WC-異丁基-OCH2甲苯IC50=6.9nMArt糾wc-異丁基-o-烯丙基、OH異丁醇IC50=0.58nM樹WWC-異丁基-OCH2吡啶油IC50=1.2nMArtArtArtArtWC-異丁基-(X4-IP)Bn油CF3WC-異丁基-0-(4-CF3)BnIC50=29nM<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>令rtArt洲WC-異丁基C(0)NH-5-尿嘧啶Art.Art個rt今rtWC-異丁基C(0)NH-2-嘧啶Art惑rtRO-異丁基-CO-氨基乙磺酸Art々rtWC-異丁基C(0)NH-5-四唑ArtArtArtArt輛ArtRO-異丁基C(O)ProlCOOMe油糾RO-異丁基C(0)NH(CH2)2-l-咪唑IC50=1.6nMO，Art糾ArtSS-異丁基-C(O)NHTB水解穩(wěn)定樹ArtSS-異丁基-C(0)NH(CH2)2N(嗎啉)IC50=0.29nM*rtArtoSS-異丁基-C(O)N嗎啉SS-異丁基-C(O)N吡咯烷ArtArt『HMSS-異丁基-C(0)NHC(Me)2Ph一C12^24SS-異丁基-C(O)NH-叔辛基ASK-異丁基c(O)NH-十二垸酰^基-四聚物糾糾Art輛ASR-異丁基C(0)NHS02PhNH2AU-異丁基-C(O)NHMeArt納nvaWC-異丁基C(O)NH-AQIC50=1.6nM扭ArtWC-異丁基C(O)NIP-AQlC50=3.4nMJWt糾'OISS-異丁基-C(O)NH-異丙基0HSS-異丁基-C(O)NH-新戊基W羋rt，AU-異丁基-C(0)NHCH2CH3AU-異丁基-C(0)NHCH2環(huán)己烷個rtArtX力hAU-異丁基(C(0)NHCH2)2-環(huán)己烷JGD-異丁基C(0)NHCH2CMe2NH2LEW-異丁基-C(0)NHCH2-金剛烷Art個rtJGD-異丁基C(0)NH2CH2(Me2)NHC(O)PhArtArtArt糾WM-異丁基C(0)NHCH2Ph-辛基WM-異丁基-C(O)NH癸基129異丁二醇IC5O=0.59nM扭樹樹Artwc-異丁二醇-o烯丙基油wc-異丁二醇-o異戊烯油WC-異丁二醇-OCH2吡啶1CM=0.53nM水解穩(wěn)定納ArtWC-異丁二醇-OCH2甲苯油IC50=5.4nM令rt今rtfrtfrtLEW-異丁二醇-縮酮-環(huán)己烷LEW-異丁二醇-縮酮斗THPIC50=0.65nMWC-異丁二醇-OCH2-Me2異噁唑WC-異丁二醇-OCHr3-吡啶油油IC50=0.50nMrt*rt樹Art*t賴LH-異丁二醇-縮甲醛ffl|rt卞rt言rtp^rtfrt"Yx>。Yxx^6o-異丁二醉-縮酮-4-LH-異丁二醇-縮酮wc-異丁二醇-縮酮-302-吡喃WC-異丁二醇-縮酮-CBLW-異丁二醇-縮酮-金剛烷f個rtArt個rtf，rt乂W分乂wLW-異丁二醇-縮酮-哌啶S02.w.&O甲苯LW-異丁二醇-縮酮-哌啶LW-異丁二醇-縮酮-哌_(dá)LW-異丁二醇-縮酮-哌啶LW-異丁二醇-縮酮-^啶LW-異丁二醇-縮酮-哌啶C(0)OCH2PhC(O)OEtC(O)Me<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>ASK-異丁二醇-C(O)吡啶IC50=0.38nM<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>wc-ip-異丁二醇-羰基(WC-IP-isobudiol-Carb)IC50=0.59nM<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>ASK-異丁二醇-C(O)MePhthIC50=1.9nM<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>ASK-異丁二醇-C(O)PhIC50=0.61nM<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>ASK-異丁二醇-C(0)NHS02PhASK-異丁二醇-C(0)N,N-Et2PhthIC50=0.73nM<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>ASK-異丁二醇-C(0)3-FPh<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>ASK-異丁二醇-C(0)4-FPhWM-異丁基-OC(S)OPhWM-異丁基-OC(O)OPh<formula>formulaseeoriginaldocumentpage133</formula>實施例三噁垸二聚物ArtArt<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage135</formula>制備了具有新的骨架和官能團的二-三噁烷(見新的三噁垸二聚物)，其中許多顯示出出色的抗瘧活性。例如，WM-異丁基-0-P(S)(0Me)2具有新的硫代磷酸酯(phosphorothioate)部分，以3x30mg/kg的口服劑量便可治愈受瘧疾感染的小鼠。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>WM-異丁基-0-P(S)(OMe)2AU-異丁基-C(0)NHCH2環(huán)己烷具有含環(huán)己基鏈的酰胺，不同于我們之前制備的酰胺，它以3x30mg/kg的口服劑量便可治愈受瘧疾感染的小鼠。LH-異丁二醇-縮酮-4-酮具有新的縮酮部分。它以3x30mg/kg的口服劑量可治愈受瘧疾感染的小鼠。在更低口服劑量時(3xl0mg/kg)它可使受瘧疾感染小鼠的壽命延長最高達(dá)16.3天。ArtArtV0LU-異丁二醇-縮酮-4-酮新制備的官能團包括碳酸酯、氨基甲酸酯、酮和二氨基磷酸酯(phosphorodiamidate)，如下所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>WM-異丁基-O-C(O)OPhAU-異丁基-OC(0)NEt2WM-異丁基C(O)PhWM-異丁基-0-P(0)NEt2本文所述的三噁垸二聚物被證實具有增強的口服體內(nèi)抗瘧活性。當(dāng)用它來治療瘧疾時，口服給藥的可行性是確定某治療劑用處的關(guān)鍵因素。本發(fā)明要求權(quán)利的化合物在小鼠模型研究中具有異常高的口服體內(nèi)抗瘧活性，其活性高于所有現(xiàn)有技術(shù)的化合物例如1)用以下新的二聚物可實現(xiàn)，僅在3天內(nèi)給予三次3x30mg/kg劑量便可治愈(感染30天后存活)受瘧疾感染的小鼠。ArtArtArtArtWC-異丁醇-0-CH2甲苯ArtArtWC-異丁二醇-OCH2吡啶ArtArtO.S、0'、OMeWM-異丁醇-OP(S)(OMe)2LEW-異丁二醇-縮酮-4-THPArtArtLH-異丁二醇-縮酮4-酮LW-異丁二醇-縮酮-哌啶C(O)OEtArtArtLH-異丁二醇-縮酮-S02-吡喃AU-異丁醇-C(0)NHCH2環(huán)己烷ArtArtLH-異丁二醇-縮甲醛ArtArtWC-異丁二醇-縮酮-CB用更少的口服劑量(3xl0mg/kg)可使受瘧疾感染的小鼠的壽命延長兩周以上:ArtArtArtArtWC-異丁二醇-OCH2吡啶平均小鼠存活-14.7天(口服，3xl0mg/kg)LEW-異丁二醇-縮酮-4-THP平均小鼠存活=15.7天(口服，3xl0mg/kg)ArtArtArtArtO,.O■0oLH-異丁二醇-縮酮-4-酮LW-異丁二醇-縮酮-哌啶C(O)OEt平均小鼠存活=平均小鼠存活-16.3天(口服，3xl0mg/kg)14.0天(口服，3><l0mg/kg)對照青蒿琥酯鈉OZ277甲苯磺酸酯平均小鼠存活4.06.718.8(口月艮，3xl0mg/kg)試驗采用我們的標(biāo)準(zhǔn)試驗(Posner，G.H.等，7Wra/e^w253:37-50(1997))，我們測定了這些二聚物對氯喹敏感型惡性瘧原蟲(尸/a訓(xùn)oA"m/a/c^arwm)(NF54)的體外抗瘧能力(表1)。除了水溶性鄰苯二甲酸二聚物6，表l中所有其他的二聚物都具有比天然青蒿素(l，IC50=6.6±0.76nM)強得多的抗瘧能力。二苯甲醇二聚物7表現(xiàn)出來的能力最強，其抗瘧活性幾乎比青蒿素(l)的高10倍。在小鼠中根據(jù)公開的方法以3、10或30mg/kg的劑量單次皮下(SC)或口服(PO)給藥進行測量(Fidock，D.A.等，Ato.iev.Z>wgiXscov.3:509-520(2004))，二酯二聚物5的SCEDs(^0.71mg/kg，而二醇二聚物7的SCED50=0.06mg/kg，POED50=2.6mg/kg。在這些試驗條件下，臨床上使用的單體三噁烷青蒿琥酯鈉的SCED50=2.2mg/kg，POED50=4.0mg/kg。因此，當(dāng)SC給藥時二聚物5和7這兩種二聚物的功效約比抗瘧藥青蒿琥酯鈉的高3-37倍，而當(dāng)P0給藥時二醇二聚物7的功效約比青蒿琥酯鈉的高1.5倍。未在小鼠中觀察到由于給藥而造成的過度中毒或行為改變。表1.體外抗瘧活性<table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table>8四個一組的平均值的標(biāo)準(zhǔn)差平均為平均值的7.8%^18%)。擬合曲線的R2值為^0.967。青蒿素活性表示為并行控制的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(《=6)。按照之前國立癌癥研究所(NCI)的發(fā)展和治療項目的描述，采用60種不同的人癌細(xì)胞系在體外測量納摩爾到微摩爾濃度時的初步生長抑制活性(Boyd，M.R.等，Dn^Z)ev.及ev.34:91-109(1995))，結(jié)果顯示，鄰苯二甲酸酯二聚物5僅對于抑制非小細(xì)胞肺癌HOP-92細(xì)胞、黑色素瘤SK-MEL-5細(xì)胞和乳腺癌BT-549細(xì)胞的生長極其敏感且高度有效。采用基于四唑鹽(XTT)的量熱增殖試驗(德國曼海姆羅氏診斷公司)并利用最近報道的體外評價DHA對人宮頸癌細(xì)胞系HeLa的生長抑制活性的方案的改進形式(IC5。=5-10微摩爾)(Disbrow，G.L.等，Ca"ceriw.65:10854-10861(2005))，我們已經(jīng)意外且重要地發(fā)現(xiàn)，三噁垸鄰苯二甲酸酯二聚物5(IC5()=500nM)的功效比三噁烷單體DHA的高約10-20倍，而三噁垸二醇二聚物7(IC5o=46.5nM)的功效比DHA的高約110-220倍，且對原發(fā)性正常宮頸細(xì)胞沒有毒性。細(xì)胞生長以劑量依賴性方式被抑制。釆用對柏格氏鼠瘧原蟲(尸towo力'wm6wg/ze/)感染的小鼠進行的標(biāo)準(zhǔn)方法，僅以3、10或30mg/kg體重的劑量皮下給予一次三噁垸二聚物IP-IV-22y和KB-06。單次劑量為30mg/kg的這兩種二聚物能迅速殺死98%以上的瘧原蟲。目前使用的抗瘧藥青蒿琥酯鈉在30mg/kg時具有類似功效。30mg/kg的青蒿琥酯鈉僅能使小鼠的壽命從7天(無藥物)延長到14天。出乎意料但具有重大醫(yī)療價值的是，30mg/kg的這兩種二聚物能將小鼠的壽命至少延長到30天，此時認(rèn)為小鼠已經(jīng)痊愈(即在血涂片中未檢測到寄生蟲)!在小鼠中未觀察到由于給藥造成的明顯毒性或行為改變。細(xì)胞和細(xì)胞培養(yǎng)在瑞士熱帶研究所(SwissTropicalInstitute)進行體內(nèi)抗瘧測試。將化合物制成皮下和/或口服給藥的制劑以給予在第0天被柏格氏鼠瘧原蟲(尸.6erg/^)株GFP感染的NMRI小鼠。在感染后24小時，有時也在48和72小時的時候?qū)游锝o藥。在感染后第4天測量寄生蟲血癥并記錄存活時間直至感染后第30天。如果動物存活到感染后第30天且沒有可檢測的寄生蟲血癥則認(rèn)為該化合物是有治病效力的。原代人外宮頸角質(zhì)形成細(xì)胞源自獲自人類組織合作網(wǎng)絡(luò)(CHTN，CooperativeHumanTissueNetwork)的新鮮宮頸組織，在從由于良性非宮頸子宮疾病而進行子宮切除術(shù)的患者切除后24小時內(nèi)使用。進行標(biāo)準(zhǔn)過夜分散酶處理并隨后采用胰蛋白酶處理過程以分離外宮頸上皮細(xì)胞，按照制造商的方法(加州卡爾斯拜德的因維曲根公司)，將該細(xì)胞培養(yǎng)在添加有牛垂體提取物和上皮生長因子的無血清角質(zhì)形成細(xì)胞培養(yǎng)基(KSFM)中。宮頸癌細(xì)胞系HeLa和C33A獲自美國模式培養(yǎng)物保藏所(ATTC)并在Dulbecco改進的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)(因維曲根公司)中維持。評價細(xì)胞生存力將2.5><103細(xì)胞一式三份接種到96孔組織培養(yǎng)微量平板內(nèi)的合適培養(yǎng)基中并在37°C、5。/。C02的潮濕大氣下培育24小時。隨后將培養(yǎng)基更換成含有溶劑對照乙醇或各種濃度的溶于乙醇的二聚物的100_1培養(yǎng)基。處理96小時之后，在各孔中加入按照制造商的方法(德國彭茲伯格羅氏診斷公司(RocheDiagnosticsGmbH，Penzberg，Germany))制備的50—1XTT標(biāo)記混合物，然后再培育16小時。在450nm用ELISA閱讀器測量細(xì)胞生存力(吸光度)，參考波長為650nm。將結(jié)果計算為占僅接觸溶劑對照的培養(yǎng)物的百分比。將該試驗重復(fù)兩次，得到類似的結(jié)果。二聚物合成和化學(xué)如材料和方法所述，能以良好的總產(chǎn)率合成青蒿素衍生的三噁烷二聚物1和2(方案1)。三噁烷二聚物1(白色固體)和2(無色油狀物)都是在室溫下長期穩(wěn)定的，同時在6(TC時可穩(wěn)定至少24小時。水解穩(wěn)定是指通過iHNMR證實在60。C時在4:1DMSO(VpH7.4D20中可穩(wěn)定12小時。青蒿素衍生的三噁烷二聚物對細(xì)胞生存力的影響為評價我們新合成的三噁垸二聚物的細(xì)胞毒性效應(yīng)，使宮頸癌細(xì)胞系HeLa和C33A接觸各種濃度的這些化合物，并在處理三天后按照MaterialsandMethods(材料和方法)中的描述用基于XTT的比色試驗量化細(xì)胞生存力。二聚物1和2是幾乎相同有效的，在兩種宮頸癌細(xì)胞系中都導(dǎo)致迅速的劑量依賴性細(xì)胞殺傷。當(dāng)藥物濃度為100nM時用任何一種二聚物處理之后測得生存力損失了約90%?；趫Dl的數(shù)據(jù)，測定二聚物1和2的IQ。值為對于C33A細(xì)胞約7.5nM和8.6nM，對于HeLa細(xì)胞約8.4nM和9nM。相反，即便二聚物濃度為100nM正常外宮頸細(xì)胞HCX實際未受影響。用相差顯微鏡也容易觀察經(jīng)處理的癌細(xì)胞的細(xì)胞死亡，而正常細(xì)胞顯示無明顯的形態(tài)學(xué)改變(數(shù)據(jù)未顯示)。應(yīng)理解，本文描述的實施例和實施方式只是出于例舉的目的，精通本領(lǐng)域的技術(shù)人員在閱讀本文之后顯然可做出各種修飾或改變，且這種修飾或改變包含在本說明書的精神和范圍以及附加權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。出于所有目的，本文引用的所有出版物、專利和專利申請通過引用全文納入本文。權(quán)利要求1.式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中R1和R2各自獨立為H、或取代或未取代的烴基，或R1和R2一起形成取代或未取代的芳基、或取代或未取代的環(huán)烴基。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Ri和W是氫。3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2形成取代或未取代的苯基。4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，W和W形成取代的苯基，其中所述苯基被1或2個R3基團取代；各R3基團獨立選自-C(=0)OR4、-CH2OR4、-C(=0)NR5R6和-OP(K))(OR4)2，或各R3基團與-OPtO)0(R芍0-—起形成環(huán)；W是氫、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烴基、或取代或未取代的雜芳基；和RS和W各自獨立為氫、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烴基、或取代或未取代的雜芳基。5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，所述苯基被相同的ie基團二取代；各R3基團是-C(-0)OH、-C(=0)OCH3、-CH2OH、-OP(=0)0(C2H5)2，或各R3基團與-OP^O)0(Ph)0-—起形成環(huán)。6.如權(quán)利要求i所述的化合物，其具有式n:3H<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(11)。7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式III:R3R3則其中，各R3基團是-C^O)OH、-C(=0)OCH3、或各R3基團與-OP(K))O(Ph)O-—起形成環(huán)。8.如權(quán)利要求l所述的化合物，其具有下式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>9.式IV的化合物:(IV)或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中X是(CH2)m-Y或是直接的鍵；Y是0、(CH2)mO、C(=0)、C(=0)(CH2)mO、C(=0)0、OC(=0)0、OC(=0)NR13、NR13C(=0)NR13、C(=S)、C(=0)S、C(=S)0、OC(=S)0、C(=0)(NR13)n、C(=0)0(NR13)n、C(=0)0(NR13)nC(=0)、C(=0)0(NR13)nC(=0)、C(=0)(NR13)nC(=0)、C(=0)(NR13)n(CH2)mC(=0)、C(=0)(NR13)n(CH2)mC(=0)(NR13)n、(NR13)n、(NR13)nO、C(=0)(NR13)nO、C(=0)(NR13)nS(0)p、C(=0)0(NR13)nS(0)p、OC(=0)(NR13)nS(0)p、OP(=0)(OR13)2、OP(=S)(OR13)2、OP(=0)(NR13)2、OP(=S)(NR13)2、OS(0)p、S(0)pNR13、(NR13)nCH2C(=0)(NR13)n，或Y是直接的鍵；m是0、1、2或3的整數(shù)；n是l或2的整數(shù)；p是0、l或2的整數(shù)；RH是H、OH，或RU與RU—起形成取代或未取代的環(huán)；R^任選為H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的芳基烴基、取代或未取代的雜芳基烴基，或RU與R"—起形成取代或未取代的環(huán)；或R11和RU形成取代或未取代的雙鍵或取代或未取代的肟基；R13是H、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的芳基烴基、取代或未取代的雜芳基烴基、取代或未取代的膦酸酯基、取代或未取代的磺酸酯基。10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，X是CH2-Y;R"是H。11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，Y是0;1112是H、CH2CH=CH2、CH2(C6H4)CH3、CH2(C5H4N)、CH2(C6H4)CH(CH3)2、CH2(C6H4)CF3。12.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，Y是O;R12是P(=S)(OCH2CH3)2、P(=0)(OC6H5)2、P^O)(NCH2CH3)2或P^S)(OCH3)2。13.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，Y是OC^O)O或OC^S)O;R12是CgH-o14.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，Y是0(C=0);1112是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>15.如權(quán)利要求IO所述的化合物，其特征在于，Y是NR1、R"是-CsHht。16.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，Y是OS02;1112是N(CH3)217.如權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，X是Y;ru是H。18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其特征在于，Y是C(=0)，R"是(C6Hs)。19.如權(quán)利要求17所述的化合物，其特征在于，Y是C^O)0;R"是H、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>20.如權(quán)利要求17所述的化合物，其特征在于，Y是C(=0)(NR13)n;R13是H或取代或未取代的烴基；R^是(C6Hs)、CH2(C6H5)、CH(C02H)CH2(C6H5)、(C6H4N)、CH2(C6H4N)、CH(C02CH3)(C6H5)、CH2(C6H4)C02CH3、CH2(C6H4)C(=0)OH、CH2(C6H4)N02、CH2(C6H4)CF3、CH2(C6H4)F、(CH2)2S03H、C(CH3)3、C(CH3)2(C6H5)、C(CH3)2CH2C(CH3)3、CH2C(CH3)2NHC(=0)(C6H5)、CH2CH3、CH2(C6H4)(CH2)7CH3、CH3、CH(CH3)2、CH2C(CH3)2NH2、(CH2)9CH3、CH2C(CH3)3、(CH2)3NHCH(CH3)2、CH2C(=0)OH、C(CH3)2C(CH3)3、(C6H4)S02(C6H4)NH2、CH2CH(CH3)2、C(=0)(C5H4N)、(C6H4)C(=0)CH3、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>21.如權(quán)利要求17所述的化合物，其特征在于，Y是C(=0)(NR13)nO;R13是H或取代或未取代的烴基；R12是(C6Ky。22.如權(quán)利要求17所述的化合物，其特征在于，Y是C—0)(NR")。S(0)p;RB是H;R"是(C6H5)或(C6H4)NH2。23.如權(quán)利要求17所述的化合物，其特征在于，Y是C(=0)(NR13)n;R12和R13—起形成取代或未取代的環(huán)。24.如權(quán)利要求22所述的化合物，其特征在于，所述環(huán)是-n-,0—nc02ch325.如權(quán)利要求17所述的化合物，其特征在于，Y是(NR力nC^O)(NR13、，或Y是(NR力nCH2C(K))(NR13^各R13是H或取代或未取代的烴基；R12是26.如權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，X是CHrY;RH是OH。27.如權(quán)利要求26所述的化合物，其特征在于，Y是0;R12是H、(CH2)(C6H4)CH3、CH2CH=CH2、CH2CH=C(CH3)2、CH2(C6H4N)、CH2C(=0)NH(C6H4)OH或c〗h3。28.如權(quán)利要求26所述的化合物，其特征在于，Y是C(=0);R12是(C6H4)C(=0)OCH3。29.如權(quán)利要求26所述的化合物，其特征在于，Y是C(=0)(NR13)n;R12是,3)。30.如權(quán)利要求26所述的化合物，其特征在于，Y是C(=0)0，或Y是OC(=0);R12是(C6Hs)、(C6H4)C(=0)N(CH2CH3)2、(C6H4)F、(C6H4N)、或(C6H4)OC(=0)CH3。31.如權(quán)利要求26所述的化合物，其特征在于，Y是OC(0)(NR13)nS(0)p;Rn是H或取代或未取代的烴基；RU是(C6Hs)。32.如權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，X是直接的鍵；R"和R12一起形成取代或未取代的環(huán)。33.如權(quán)利要求32所述的化合物，其具有式V:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(v)其中R"和R^各自獨立為H、OH、OR13、取代或未取代的烴基、取代或未取代的雜烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的芳基烴基、取代或未取代的雜芳基烴基，或R"和R^—起形成K)，或R"和R"—起形成取代或未取代的環(huán)烴基或取代或未取代的雜環(huán)烴基環(huán)。34.如權(quán)利要求33所述的化合物，其特征在于，R21和R22—起形成取代或未取代的環(huán)丁基環(huán)、取代或未取代的環(huán)己基環(huán)、取代或未取代的哌啶基環(huán)、取代或未取代的四氫吡喃基環(huán)；取代或未取代的磺?；h(huán)己基環(huán)、取代或未取代的1,3-二氧雜環(huán)己垸基環(huán)、或取代或未取代的1,3-二氧雜環(huán)庚烷基環(huán)。35.如權(quán)利要求34所述的化合物，其特征在于，R21和R22—起形成取代或未取代的環(huán)己基環(huán)。36.如權(quán)利要求35所述的化合物，其特征在于，所述環(huán)己基環(huán)被l-2的獨立選擇下組的基團取代F、OH、=0、C(=0)OCH3、C(=0)OCH2CH3、C(=0)OCH2(C6H5)、C(=0)CH3、C(=0)NHCH2CH3、C(CH3)3、CH2(C6H)、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>S02N(CH3)2、S02(C6H4)CH3、P(=0)(CH3)2、P(=0)(OCH3)2、P(=0)(OCH2CH3)2、和P(=0)(OC6H5)2。37.如權(quán)利要求34所述的化合物，其特征在于，R"和R"-—起形成環(huán)烴基環(huán)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>38.如權(quán)利要求37所述的化合物，其特征在于，所述化合物是39.如權(quán)利要求34所述的化合物，其特征在于，R"和R"—起形成磺?；h(huán)己基環(huán)。40.如權(quán)利要求39所述的化合物，其特征在于，所述化合物是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>41.如權(quán)利要求34所述的化合物，其特征在于，R21和R22形成取代或未取代的哌咬基環(huán)。42.如權(quán)利要求41所述的化合物，其特征在于，所述哌啶基環(huán)被l-2的獨立選擇下組的基團取代F、0H、=0、C(=0)0CH3、C(-0)OCH2CH3、C(=0)OCH2(C6H5)、C(-O)CH"C(-0)NHCH2CH3、C(CH3)3、CH2(C6Hu)、S02CH3、S02N(CH3)2、S02(C6H4)CH3、P(=0)(CH32、P(=0)(OCH3)2、P(=0)(OCH2CH3)jt]P(-0)(OC6H5)2。43.如權(quán)利要求41所述的化合物，其具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>44.如權(quán)利要求9所述的化合物，其具有下式ArtArtH45.如權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，X是直接的鍵；R"和R12一起形成取代或未取代的雙鍵。46.如權(quán)利要求45所述的化合物，其特征在于，所述雙鍵被取代或未取代的苯基取代。47.如權(quán)利要求46所述的化合物，其特征在于，所述雙鍵為取代或未取代的肟基。48.如權(quán)利要求47所述的化合物，其特征在于，所述肟基被CH3或NHCH))(QH5)取代。49.一種含有藥學(xué)上可接受的賦形劑和權(quán)利要求I所述的化合物的藥物組合物。50.—種含有藥學(xué)上可接受的賦形劑和權(quán)利要求9所述的化合物的藥物組合物。51.—種治療需要這種治療的對象的癌癥的方法，所述方法包括給予所述對象治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。52.如權(quán)利要求51所述的方法，其特征在于，所述癌癥是宮頸癌。53.—種治療需要這種治療的對象的癌癥的方法，所述方法包括給予所述對象治療有效量的如權(quán)利要求9所述的化合物。54.如權(quán)利要求53所述的方法，其特征在于，所述癌癥是宮頸癌。55.—種治療需要這種治療的對象的瘧疾的方法，所述方法包括給予所述對象治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。56.—種治療需要這種治療的對象的瘧疾的方法，所述方法包括給予所述對象治療有效量的如權(quán)利要求9所述的化合物。57.如權(quán)利要求17所述的化合物，其特征在于，Y是C(K))(NR力nC(-0)，和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中n是l，R"是H，R'2是—^Q或H^z^^^t或其中，n是2，R13是H，R12是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>全文摘要本發(fā)明提供了具有式III、IV或V的新型三噁烷二聚物；它們的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及用這些化合物和組合物治療癌癥和/或瘧疾的方法。文檔編號A61K31/335GK101325874SQ200680046236公開日2008年12月17日申請日期2006年11月17日優(yōu)先權(quán)日2005年12月8日發(fā)明者A·C·貝格,A·R·尤斯拉,A·S·卡琳達(dá),A·S·羅森塞爾,G·H·波斯納,I·派克,J·G·德安杰洛,K·波斯尼克,L·C·赫斯,L·E·伍達(dá)得,S·奧,S·斯尼沙塔杰,W·A·馬約,W·常申請人:約翰霍普金大學(xué);美國政府健康及人類服務(wù)部