專利名稱：三環(huán)苯并咪唑及其作為代謝型谷氨酸受體調節(jié)劑的用途的制作方法
背景技術：
本發(fā)明涉及起到谷氨酸受體調節(jié)劑作用的新化合物、其制備方法、含有它們的藥物組合物以及在治療中的用途。
代謝型谷氨酸受體(mGluR)組成由谷氨酸激活的GTP結合蛋白(G-蛋白)偶聯受體家族，它們在中樞神經系統的突觸活性(包括神經可塑性、神經發(fā)育和神經變性)中具有重要作用。
在完整哺乳動物神經元中mGluR的活化導致一個或多個以下反應活化磷脂酶C；增加磷酸肌醇(PI)水解；釋放胞內鈣；活化磷脂酶D；活化或抑制腺苷酸環(huán)化酶；增加或減少環(huán)狀單磷酸腺苷(cAMP)的形成；活化鳥苷酸環(huán)化酶；增加環(huán)狀單磷酸鳥苷(cGMP)的形成；活化磷脂酶A2；增加花生四烯酸的釋放；和增加或降低電壓-門控離子通道和配體-門控離子通道的活性(Schoepp等，1993，TrendsPharmacol.Sci.，1413；Schoepp，1994，Neurochem.Int.，24439；Pin等，1995，Neuropharmacology 341；Bordi&Ugolini，1999，Prog.Neurobiol.5955)。
已經鑒定了8種mGluR亞型，根據一級序列相似性、信號轉導連接和藥理學特性，可將其分為3組。I組包括mGluR1和mGluR5，能活化磷脂酶C并產生胞內鈣信號。II組(mGluR2和mGluR3)和III組(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)的mGluR介導對腺苷酸環(huán)化酶活性和環(huán)AMP水平的抑制。有關綜述可參見Pin等，1999，Eur.J.Pharmacol.，375277-294。
mGluR受體家族成員在哺乳動物CNS中參與大量正常過程，是用于治療各種神經障礙和精神障礙的化合物的重要靶標。mGluR的活化是誘導海馬長期強化和小腦長期抑制所必需的(Bashir等，1993，Nature，363347；Bortolotto等，1994，Nature，368740；Aiba等，1994，Cell，79365；Aiba等，1994，Cell，79377)。也已證明了mGluR的活化在傷害感受和痛覺缺失中的作用(Meller等，1993，Neuroreport，4879；Bordi&Ugolini，1999，Brain Res.，871223)。另外，已經提出mGluR的活化在各種其它正常過程中都起到調節(jié)作用，所述過程包括突觸傳遞、神經元發(fā)育、凋亡性神經元死亡、突觸可塑性、空間學習、嗅覺記憶、心搏的中央控制、覺醒、運動控制和前庭眼球反射控制(Nakanishi，1994，Neuron，131031；Pin等，1995，Neuropharmacology，出處同上；Knopfel等，1995，J.Med.Chem.，381417)。
目前在解釋mGluR的神經生理作用方面的進展就是已經知道這些受體是治療急慢性神經障礙和精神障礙以及急慢性疼痛障礙的有希望的藥物靶標。因為mGluR在生理和病理生理上都具有重要性，所以需要能夠調節(jié)mGluR功能的新藥物和新化合物。
發(fā)明概述 本發(fā)明的一個實施方案涉及下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、同種型(isoform)、互變異構體、旋光異構體或其組合
其中 A選自CR8R9、NR5、O、S、SO和SO2； B選自CH和N； D選自NH、N-C1-6-烷基和-(CR5R6)Z-，其中-CR5R6-基團中的一個可被-C(O)-、NH或NC1-6-烷基置換； L選自化學鍵和-(CR5R6)w-，其中當L為-(CR5R6)w-時 (i)B-L可以是不飽和的，或者兩個相鄰碳原子可構成環(huán)丙基環(huán)的一部分；或 (ii)一個或兩個CR5R6基團可被O、S或NR5置換；

代表選自氮雜環(huán)丁烷和5-7元環(huán)的環(huán)，其可以是不飽和的，其中所述環(huán)可被一個或多個R4取代； R1在每種情況下都獨立選自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、硝基、C1-6-烷基、OC1-6-烷基、C1-6-鹵代烷基、OC1-6-鹵代烷基、C2-6-烯基、OC2-6-烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-環(huán)烷基、C1-6-亞烷基-C3-8-環(huán)烷基、OC0-6-亞烷基-C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C1-6-亞烷基芳基、C1-6-亞烷基雜芳基、OC1-6-亞烷基芳基、OC1-6-亞烷基雜芳基、C1-6-亞烷基雜環(huán)烷基、(CO)R5、(CO)OR5、C1-6-亞烷基OR5、OC2-6-亞烷基OR5、C1-6-亞烷基(CO)R5、OC1-6-亞烷基(CO)R5、C1-6-亞烷基氰基、OC2-6-亞烷基氰基、C0-6-亞烷基NR6R7、OC2-6-亞烷基NR6R7、C1-6-亞烷基(CO)NR6R7、OC1-6-亞烷基(CO)NR6R7、C0-6-亞烷基NR6(CO)R7、OC2-6-亞烷基NR6(CO)R7、C0-6-亞烷基NR6(CO)NR6R7、C0-6-亞烷基SO2R5、OC2-6-亞烷基SO2R5、C0-6-亞烷基(SO2)NR6R7、OC2-6-亞烷基(SO2)NR6R7、C0-6-亞烷基NR6(SO2)R7、OC2-6-亞烷基NR6(SO2)R7、C0-6-亞烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6-亞烷基NR6(SO2)NR6R7、(CO)NR6R7和SO3R5，其中任何環(huán)狀基團還可進一步被一個或多個R2取代； R2和R4在每種情況下都獨立選自H、F、Cl、Br、I、CN、硝基、羥基、氧代、C1-6-烷基、OC1-6-烷基、C1-6-鹵代烷基、OC1-6-鹵代烷基和C0-6-亞烷基NR5R6； R3為5-12元環(huán)系，其任選被至多3個R1基團取代，其中所述環(huán)系可含有一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子； R5選自H、C1-6-烷基、芳基、C3-8-環(huán)烷基、C1-6-亞烷基芳基和C1-6-亞烷基-C3-8-環(huán)烷基，其中任何環(huán)狀基團還可進一步被一個或多個獨立選擇的R2基團取代； R6和R7獨立選自H和C1-6-烷基； R8和R9獨立選自H、-O-(CH2)2-O-和-O-(CH2)3-O-； m和n是獨立選自0、1、2、3和4的整數，前提條件是m和n不同時為0； x和y是獨立選自1、2和3的整數；和 w和z是獨立選自1、2、3、4、5和6的整數。
除了式I化合物之外，本發(fā)明也提供其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、旋光異構體或它們的組合。
本發(fā)明的另一實施方案是提供包含式I化合物和藥物可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明的又一個實施方案是治療或預防谷氨酸功能障礙相關的神經障礙和精神障礙的方法。該方法包括給予需要治療的動物治療有效量的式I化合物的步驟，該化合物通常呈其藥物組合物的形式。
本發(fā)明的再一個實施方案是式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療本文所述的任何疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一實施方案提供用于治療的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還提供式I化合物的制備方法。通用方法和具體方法詳述如下。
優(yōu)選實施方案的詳細描述 本發(fā)明涉及發(fā)現這樣的化合物所述化合物具有藥物活性、尤其是具有作為代謝型谷氨酸受體調節(jié)劑的活性。更具體地講，本發(fā)明的化合物具有作為mGluR2受體增強劑、尤其是陽性變構調節(jié)劑的活性，因此可用于治療、尤其是治療谷氨酸功能障礙相關的神經障礙和精神障礙。
定義 除非在本說明書中另有說明，否則本說明書中所用的命名法通常遵循有機化學命名法則(NOMENCLATURE OF ORGANICCHEMISTRY，Pergamon Press，1979)的第A、B、C、D、E、F和H部分所述實例和法則。任選可用以下化學命名程序對化合物進行命名ACD/ChemSketch，5.09版/2001年9月，Advanced ChemistryDevelopment，Inc.，Toronto，Canada。
本文所用的術語“C1-6烷基”是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烴基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等。
本文所用的術語“C2-6烯基”是指具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基，包括乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基等。
本文所用的術語“C2-6炔基”是指具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基，包括1-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基等。
本文所用的術語“C3-8環(huán)烷基”是指具有3-8個碳原子的環(huán)狀基團(其可以是不飽和的)，包括環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)己烯基等。
本文所用的術語“雜環(huán)烷基”是指具有至少一個選自N、S和O的雜原子的3-8元環(huán)狀基團(其可以是不飽和的)，包括哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氫呋喃基等。
本文所用的術語“烷氧基”是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基等。
本文所用的術語“鹵”是指鹵素，包括氟、氯、溴、碘等，可以呈放射性形式和和非放射性形式。
本文所用的術語“亞烷基”是指具有1-6個碳原子的雙官能支鏈或直鏈飽和烴基，包括亞甲基、亞乙基、亞正丙基、亞正丁基等。
本文所用的術語“亞烯基”是指具有2-6個碳原子并具有至少一個雙鍵的雙官能支鏈或直鏈烴基，包括亞乙烯基、亞正丙烯基、亞正丁烯基等。
本文所用的術語“亞炔基”是指具有2-6個碳原子并具有至少一個三鍵的雙官能支鏈或直鏈烴基，包括亞乙炔基、亞正丙炔基、亞正丁炔基等。
本文所用的術語“芳基”是指具有5-12個原子的芳基，包括苯基、萘基等。
術語“雜芳基”是指包括至少一個選自N、S和O的雜原子的芳基，包括吡啶基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、噁唑基等。
術語“烷基芳基”、“烷基雜芳基”和“烷基環(huán)烷基”是指被芳基、雜芳基或環(huán)烷基取代的烷基，包括2-苯乙基、3-環(huán)己基丙基等。
術語“5-12元環(huán)系......其中所述環(huán)系可含有一個或多個獨立選自N、O或S的雜原子”包括芳環(huán)和雜芳環(huán)，以及碳環(huán)和雜環(huán)，其可以是飽和或不飽和的，可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，包括呋喃基、異噁唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、三唑基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、四氫吡喃基、苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)己基、萘基、喹啉基、吲哚基、降冰片基(norbornyl)、氮雜二環(huán)辛基、金剛烷基等。
術語“藥學上可接受的鹽”是指與患者治療相容的酸加成鹽或堿加成鹽。
“藥學上可接受的酸加成鹽”是以式I為代表的堿性化合物或其中間體的任何無毒有機或無機酸加成鹽。形成合適的鹽的說明性無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，以及酸式金屬鹽，例如正磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀。形成合適的鹽的說明性有機酸包括一羧酸、二羧酸和三羧酸。說明性的這類酸例如有乙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、谷氨酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對甲苯磺酸和其它磺酸(例如甲磺酸和2-羥基乙磺酸)?？尚纬梢凰猁}或二酸鹽，這類鹽可以水合物、溶劑合物或基本上無水形式存在。一般而言，與其游離堿形式相比，這些化合物的酸加成鹽在水和不同親水性有機溶劑中更易溶解，通常熔點也更高。合適鹽的選擇標準是本領域技術人員已知的。其它非藥學上可接受的鹽(例如草酸鹽)可用于例如實驗室用的式I化合物的分離或者在隨后轉化成藥學上可接受的酸加成鹽。
“藥學上可接受的堿加成鹽”是以式I為代表的酸性化合物或其中間體的任何無毒有機或無機堿加成鹽。形成合適的鹽的說明性無機堿包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或氫氧化鋇。形成合適的鹽的說明性有機堿包括脂族、脂環(huán)族或芳族有機胺，例如甲胺、三甲胺和甲基吡啶或氨。選擇合適的鹽是重要的，使得分子上的酯官能團(如果有的話)不被水解掉。合適鹽的選擇標準是本領域技術人員已知的。
術語“溶劑合物”是指式I化合物或式I化合物的藥學上可接受的鹽，其中合適溶劑分子摻入到晶格中。合適的溶劑是在作為溶劑合物形式給藥時其劑量時是生理上可耐受的。合適的溶劑實例是乙醇、水等。當水為溶劑時，分子就是指水合物。
術語“立體異構體”是僅在其原子的空間方向上有所不同的單個分子的異構體的通稱。它包括鏡像異構體(對映體)、幾何(順式/反式)異構體以及具有不止一個手性中心且彼此不為鏡像的化合物異構體(非對映體)。
術語“治療”是指減輕癥狀、臨時或永久消除癥狀的原因、或預防或減緩所述障礙或疾病癥狀的出現。
術語“治療有效量”是指有效治療所述障礙或疾病的化合物的用量。
術語“藥學上可接受的載體”是指無毒溶劑、分散劑、賦形劑、輔劑或與活性成分混合的其它材料，以便允許制成藥物組合物，即能夠給予患者的劑型。這類載體的一個實例是藥學上可接受的油，通常用于胃腸外給藥。
本發(fā)明的化合物符合下式I
其中R1、R2、R3、A、D、B、m、n、x和y如上定義。
在一個實施方案中，變量m為0，變量n為2。在其它實施方案中，A選自CH2和O。
在其它實施方案中，D為-(CR5R6)Z-。在再一些實施方案中，z優(yōu)選為1。在其它實施方案中，R5和R6各自為H。
在再一些實施方案中，

代表哌啶環(huán)。
再一些實施方案提供R3作為5-7元環(huán)，其任選被1-3個R1基團取代。該環(huán)可含有一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子。在某些實施方案中，R3為任選被1-3個R1取代的苯基。
額外的實施方案提供式I化合物，其中m為0，n為2，而A為CH2或O。在這些實施方案中，R1選自H、F、Cl、Br、I、硝基、C1-6-烷基、C1-6-鹵代烷基、C1-6-鹵代烷基、OC1-6-鹵代烷基、芳基、C1-6-亞烷基芳基和OC1-6-亞烷基芳基，而R2選自H和C1-6-烷基。
當本發(fā)明的化合物含有一個或多個手性中心時，這些化合物可以對映體或非對映體形式、或外消旋混合物形式存在并可分離。本發(fā)明包括式I化合物任何可能的對映體、非對映體、外消旋體或其混合物?？梢酝ㄟ^手性色譜分離外消旋體，通過用旋光性原料進行合成或者通過基于下述方法的不對稱合成，制備本發(fā)明化合物的旋光形式。
本發(fā)明的某些化合物以幾何異構體形式存在，例如，烯屬烴的E和Z異構體。本發(fā)明包括式I化合物的任何幾何異構體。同樣，本發(fā)明也涵蓋式I化合物的互變異構體。
另外，本發(fā)明的某些化合物以溶劑合物形式(例如水合物)和非溶劑合物形式存在。因此，本發(fā)明涵蓋式I化合物的所有這些溶劑合物形式。
本發(fā)明范圍內還包含式I化合物的鹽。通常，本發(fā)明化合物的藥學上可接受的鹽可通過本領域眾所周知的標準方法而獲得，所述方法例如通過將足量的堿性化合物(例如烷基胺)與合適的酸(例如HCl或乙酸)反應，得到生理上可接受的陰離子。還可以制備相應的堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(例如鈣)的鹽，即通過在水性介質中，用一當量堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或醇鹽(例如乙醇鹽或甲醇鹽)、或合適堿性有機胺(例如膽堿或甲葡胺)，處理具有合適酸性質子(例如羧酸或酚)的本發(fā)明化合物，然后按照常規(guī)純化技術。
在本發(fā)明的一個實施方案中，可將式I化合物轉化成其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，尤其是酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
本發(fā)明的具體實例包括以下化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、旋光異構體及其組合















化合物的制備 可通過各種合成方法制備本發(fā)明的化合物。選擇具體方法來合成指定化合物是本領域技術人員已知的。因此，對具體的結構特征和/或取代基的選擇影響了對方法的選擇。
制備本發(fā)明化合物所用的一些原料是市售的。如下所述的其它起始化合物則是用本領域眾所周知的合適前體直接轉化而制備的。
在這些通用指南中，式I化合物通?？砂凑樟鞒?所示方法而制備。除非另有說明，否則流程1中的變量如以上式I所定義。
流程1
以上流程1中的LG代表能夠被前體(ii)置換的離去基團。合適的離去基團是本領域眾所周知的，因此包括但不限于氯、溴和磺酸酯(例如甲磺酸酯和甲苯磺酸酯)。可以按照以下詳述的多種方法制備前體(i)。按照給定前體(i)的具體結構特征來選擇和/或修改示例性的方法。流程2表明一個制備前體(i)的示例性方法。因此，使用混合甲酸酐/乙酸酐，使6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉甲酰化。這個酰胺再用四氟硼酸硝鎓進行區(qū)域選擇性硝化。在堿性水解條件下除去甲酰基，再用氫氣和披鈀碳將硝基還原成苯胺。最后在無機酸催化劑存在下，用氯乙酸或其等價物形成苯并咪唑環(huán)系。
流程2
流程3表明合成前體(i)的另一方法。4-氟苯胺用Boc-保護基進行N-保護。該基團再用于直接鄰位-鋰化，然后用3-氯-1-碘丙烷吸收，得到6-氟-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯。Boc基團用甲?；脫Q，然后按照流程2的類似方式進行合成。
流程3
流程4表明合成前體(i)的另一方法。在堿性條件下，使氨基-3-硝基苯酚與1，2-二溴乙烷反應，得到5-硝基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪。然后按照流程2所示進行合成。
流程4
流程5表明合成前體(i)的另一方法。用氫氣和氧化鉑催化劑還原8-硝基喹諾酮。在無機酸催化劑存在下，用氯乙酸或等價物將所得產物環(huán)化成為苯并咪唑。
流程5
流程6表明合成前體(i)的另一方法。該流程類似于流程2。
流程6
流程1的前體(ii)可得自市售來源，或者使用眾所周知的合成方法合成而制得。一般而言，必要時，可通過以下流程7所述路線合成前體(ii)。將Boc-保護的4-哌啶酮轉化成三氟甲磺酸乙烯酯，再用標準條件將其轉化成環(huán)化硼酸酯。在鈀催化劑存在下，用各種芳基鹵使該中間體經過Suzuki反應條件，經脫保護后得到最終化合物。
流程7
藥物組合物 本發(fā)明的化合物可配制成常規(guī)藥物組合物，所述組合物包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。藥學上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括但不限于粉劑、片劑、分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。
固體載體可以是一種或多種物質，其也可作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑。固體再也可以是包膠囊材料。
在粉劑中，載體是微細固體，其與微細的本發(fā)明化合物或活性成分一起混合。在片劑中，活性成分與合適比例的具有必要結合特性的載體混合并壓制成所需形狀和大小。
為了制備栓劑組合物，首先融化低熔點蠟(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，并通過例如攪拌將活性成分分散在其中。再將融化的均質混合物倒入常規(guī)大小的模具中，讓其冷卻固化。
合適的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、淀粉、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。
術語組合物也指包括活性成分和作為載體的包膠囊材料的制劑，以提供膠囊劑，其中活性成分(含有或不含其它載體)被載體包圍，因而與其締合。同樣，也包括扁囊劑。
片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可用作適于口服給藥用的固體劑型。
液體形式的組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如，活性化合物的無菌水或丙二醇水溶液可以是適于胃腸外給藥用液體制劑。液體組合物也可與聚乙二醇水溶液配制成溶液劑。
可通過將活性成分溶解在水中并視需要添加合適著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，制備供口服用水溶液劑。可通過將微細活性成分分散在水以及粘性材料(例如天然合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和制藥領域已知的其它懸浮劑)中，制備口服用含水混懸劑。供口服用的示例性組合物可含有一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。
根據給藥方式，藥物組合物可含有約0.05％(重量百分比)至約99％、更具體地講含有約0.10％至50％的本發(fā)明化合物，所有重量百分比均以組合物總重量計。
用于實施本發(fā)明的治療有效量可由本領域普通技術人員使用已知標準來確定，所述標準包括年齡、體重和各患者的反應以及所治療或所預防疾病的具體情況。
醫(yī)藥用途 我們已經發(fā)現本發(fā)明化合物具有藥物活性、尤其是具有作為代謝型谷氨酸受體調節(jié)劑的活性。更具體地講，本發(fā)明的化合物具有作為mGluR2受體增強劑、尤其是陽性變構調節(jié)劑的活性，因此可用于治療、尤其是治療動物的谷氨酸功能障礙相關的神經障礙和精神障礙。
更具體地講，神經障礙和精神障礙包括但不限于例如以下障礙心臟搭橋手術和移植之后的腦損傷、中風、腦缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、圍生期缺氧、心臟停搏、低血糖性神經元損傷、癡呆(包括AIDS所致癡呆)、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、眼損傷、視網膜病、認知障礙、原發(fā)性和藥物所致帕金森病、肌肉痙攣和肌肉痙攣相關障礙包括震顫、癲癇、驚厥、癲癇延遲狀態(tài)的繼發(fā)性腦損傷、偏頭痛(包括偏頭痛性頭痛)、尿失禁、物質耐受性、物質戒斷(包括鴉片、煙堿、煙草制品、酒精、苯二氮雜

類、可卡因、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥等物質)、精神病、精神分裂癥、焦慮癥(包括泛化性焦慮障礙、驚恐障礙、社交恐怖癥、強迫癥和創(chuàng)傷后應激障礙(PTSD)、心境障礙(包括抑郁癥、躁狂癥、雙相性精神障礙)、晝夜節(jié)律障礙(包括時差和輪班工作)、三叉神經痛、聽力喪失、耳鳴、眼黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛(包括急慢性疼痛狀態(tài)、嚴重疼痛、頑固性疼痛、神經病性疼痛、炎性疼痛和創(chuàng)傷后疼痛)、遲發(fā)性運動障礙、睡眠障礙(包括發(fā)作性睡病)、注意力不集中/過度反應癥和品行障礙。
因此，本發(fā)明提供任何式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療任何上述疾病的藥物中的用途。
另外，本發(fā)明提供用于治療任何上述疾病患者的方法，其中將有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物給予需要所述治療的患者。本發(fā)明也提供用于治療的如上所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
在本說明書中，除非另有說明，否則術語“治療”也包括“預防”。術語“治療性”和“治療用”也同樣包括“預防”。本發(fā)明所用的術語“治療”還包括給予有效量的本發(fā)明化合物，以緩解現有的急慢性疾病狀態(tài)，或者緩解復發(fā)性病癥。該定義也涵蓋用于預防復發(fā)性病癥的預防性治療和用于慢性疾病的連續(xù)治療。在溫血動物(如人)的治療用途中，可通過任何途徑、以常規(guī)藥物組合物形式給予本發(fā)明化合物，所述途徑包括口服、肌內、皮下、局部、鼻內、腹膜內、胸內、靜脈內、硬膜外、鞘內、腦室內和關節(jié)內注射。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，給藥途徑是口服、靜脈內或肌內。
劑量因給藥途徑、疾病嚴重程度、患者的年齡和體重以及主治醫(yī)生通常要考慮的其它因素而異，由主治醫(yī)生為具體患者確定各自的方案和劑量水平。
如上所述，可采用適于口服使用的形式提供或給予本文所述的化合物，這些形式例如片劑、錠劑、硬質或軟質膠囊劑、水性溶液劑、油性溶液劑、乳劑和混懸劑?；蛘?，化合物可配制成局部給藥用制劑，例如乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、噴霧劑或水性溶液劑、油性溶液劑、乳劑或混懸劑。也可采用適于鼻腔給藥用的形式提供本文所述的化合物，例如，鼻腔噴霧劑、滴鼻劑或干粉劑。可將栓劑形式的化合物給予陰道或直腸。本文所述的化合物也可經胃腸外給予，例如經靜脈內、囊內(intravesicular)、皮下或肌內注射或輸注?？赏ㄟ^吹入法給予化合物(例如吹入細微粉末)?；衔镆部山浧せ蛏嘞陆o予。
除了用作治療藥物外，式I化合物或其鹽還可用作藥理學工具，以開發(fā)和標定體外和體內測試系統，用于在實驗室動物中評價mGluR相關活性抑制劑的效果，這是新治療藥研究的組成部分。這類動物包括例如，貓、狗、兔、猴子、大鼠和小鼠。
以下實施例進一步說明本發(fā)明，這些實施例用于詳細描述本發(fā)明的若干實施方案。這些實施例并非為了限制本發(fā)明的范圍，也不得視為對本發(fā)明范圍的限制。顯而易見，除了本文具體描述之外也可以實施本發(fā)明。根據本文所述，可以對本發(fā)明作出大量修改和變動，并且也包括在本發(fā)明范圍之內。
通用方法 所有原料都是市售的或者是文獻中早有描述的。除非另有說明，否則1H和13C NMR譜是在Bruker 300，Bruker DPX400或Varian+400分光計上記錄，對1H NMR分別在300MHz、400MHz和400MHz操作，用TMS或殘留溶劑信號作為參考，在氘化氯仿溶劑中進行。所有報告的化學位移都是δ值(ppm)，按照記錄上出現的精細信號分裂(s單峰，brs寬單峰，d雙重峰，t三重峰，q四重峰，m多重峰)。
液相色譜分離與質譜檢測串聯分析是在由Alliance 2795(LC)和ZQ單四極質譜儀(single quadropole mass spectrometer)組成的WatersLCMS上記錄。質譜儀裝備有電噴霧離子源，以(+)和/或(-)離子模式操作。離子噴霧電壓為±3kV，質譜儀掃描范圍m/z 100-700，以0.8s的掃描時間。柱子采用X-Terra MS，Waters，C8，2.1×50mm，3.5mm，線性梯度為5％→100％乙腈/10mM乙酸銨(水溶液)或5％→100％乙腈/0.1％TFA(水溶液)。
制備型反相色譜在Gilson自動制備型HPLC上進行，用二極管陣列檢測器，用XTerra MS C8，19×300mm，7mm柱。用TC Research7924T色譜儀，在涂有旋轉硅膠/石膏(rotating silica gel/gypsum，Merck，60 PF-254，含硫酸鈣)的玻璃板上(涂層厚1mm、2mm或4mm)進行色譜純化。
產品的純化也在Chem Elut Extraction Columns(Varian，cat#1219-8002)，Mega BE-SI(Bond Elut Silica)SPE Columns(Varian，cat#12256018；12256026；12256034)上進行，或在填充硅膠的玻璃柱中進行快速色譜。微波加熱在Smith Synthesizer Single-mode微波爐中進行，在2450MHz產生連續(xù)輻射(Personal Chemistry AB，Uppsala，Sweden)。
可使用標準的功能活性檢測，分析本發(fā)明化合物的藥理學特性。谷氨酸受體測定的實例是本領域眾所周知的，參見例如Aramori等，1992，Neuron，8757；Tanabe等，1992，Neuron，8169；Miller等，1995，J.Neuroscience，156103；Balazs，等，1997，J.Neurochemistry，1997，69151。這些出版物所述的方法通過引用結合到本文中。便利的是，可通過在表達mGluR2的細胞中檢測胞內鈣[Ca2+]i的動員情況，來研究本發(fā)明的化合物。
熒光成像讀板儀(Fluorometric Imaging Plate Reader，FLIPR)分析用于通過鈣的動員來檢測mGluR2的變構活化劑。采用表達嵌合mGluR2/CaR構建體的克隆HEK 293細胞系，該構建體包含與混雜嵌合蛋白Gαqi5融合的人mGluR2的胞外結構域和跨膜結構域以及人鈣受體的胞內結構域。激動劑或變構活化劑激活該構建體，導致對PLC途徑的刺激，隨后胞內Ca2+被動員，這可通過FLIPR分析而測得。在分析前24小時，細胞經胰蛋白酶消化，以100,000細胞/孔接種在裝有DMEM的黑色側面、透明底、包被膠原蛋白I的96孔板上。各板在5％CO2/37℃孵育過夜。在室溫下，給細胞裝載6μMfluo-3乙酰氧基甲酯(Molecular Probes，Eugene Oregon)達60分鐘。所有測定都在含有126mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、1mMCaCl2、20mM Hepes、0.06μM DCG-IV(一種II組mGluR選擇性激動劑)并補充1.0mg/ml D-葡萄糖和1.0mg/ml BSA級分IV(pH 7.4)的緩沖液中進行。
用0.8W激光裝置和0.4秒CCD相機快門速度進行FLIPR實驗。洗去胞外fluo-3，將細胞保持在160μl緩沖液中，放入FLIPR。在FLIPR上記錄基線熒光讀數后10秒，加入試驗化合物(0.01μM-30μM，一式兩份)。然后再次記錄熒光信號達75秒，此時第二次加入DCG-IV(0.2μM)并再次記錄熒光信號達65秒。在采樣期間在達到反應峰高時測定熒光信號。用Essay Explorer分析數據，再用4參數邏輯斯諦方程求出EC50和Emax值(相對于最大DCG-IV效應)。
[35S]-GTPγS結合測定用于對mGluR2受體活化進行功能性測定。用[35S]-GTPγS結合測定，用從穩(wěn)定表達人mGluR2的CHO細胞制備而來的膜，在人mGluR2受體上測定化合物變構活化劑活性。該測定基于以下原理激動劑與G-蛋白偶聯受體結合，刺激G-蛋白上的GDP-GTP交換。因為[35S]-GTPγS是非水解GTP類似物，所以可用于作為GDP-GTP交換的指標，因此，是受體活化的指標。因此，GTPγS結合測定提供了對受體活化的定量測定。
從穩(wěn)定感染人mGluR2的CHO細胞制備膜。將膜(30μg蛋白)與試驗化合物(3nM-300μM)一起在室溫下孵育15分鐘，然后加入1μM谷氨酸后，再在含有30μM GDP和0.1nM[35S]-GTPγS(1250 Ci/mmol)的500μl測定緩沖液(20mM HEPES，100mM NaCl，10mM MgCl2)中在30℃孵育30分鐘。在2ml聚丙烯96孔板中進行反應，一式三份。用Packard 96孔收集器和Unifilter-96，GF/B濾器微量滴定板進行真空過濾，以終止反應。濾板用冰冷的洗滌緩沖液(10mM磷酸鈉緩沖液，pH7.4)洗滌(4×1.5ml)。干燥濾板，每孔加入35μl閃爍液(Microscint 20)。在Packard TopCount上統計板子數以求出結合放射性的數量。用GraphPad Prism分析數據，再用非線性回歸求出EC50和Emax值(相對于最大谷氨酸效應)。
以下縮略語用于實施例 BOC叔丁氧基羰基 BSA牛血清白蛋白 CCD電荷耦合器件 CRC濃度反應曲線 DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯 DCM二氯甲烷 DHPG 3，5-二羥基苯基甘氨酸； DIBAL 二異丁基氫化鋁 DMFN，N-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亞砜 EDTA 乙二胺四乙酸 Et3N 三乙胺 EtOAc 乙酸乙酯 FLIPR 熒光成像讀板儀 GC/MS 氣相色譜/質譜聯用 GHEK人胚腎表達的谷氨酸轉運蛋白 HEPES 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸(緩沖劑) IP3 三磷酸肌醇 MCPBA 3-氯過苯甲酸 MeOH甲醇 NMP N-甲基吡咯烷酮 NMR 核磁共振 PCC 氯鉻酸吡啶鎓 ppm 百萬分之幾 RT 室溫 SPE 固相萃取 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層色譜 通常，本發(fā)明化合物在本文所述的測定中、在小于10μM的濃度(或EC50值)時是有活性的。優(yōu)選本發(fā)明化合物的EC50值小于1μM；更優(yōu)選的化合物小于約100nM。例如，實施例26.55、26.56、26.65、26.69和28.1的化合物的EC50值分別為0.37μM、1.58μM、0.08μM、0.23μM和1.11μM。
中間體化合物的制備 前體(i)的制備 實施例1.1(4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯
向(4-氟苯基)-胺(5g，45mmol)的THF(200ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(10.8g，50mmol)。所得混合物回流3小時。除去溶劑后，將殘余物溶于EtOAc，用10％檸檬酸、水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到褐色固體。該褐色固體用己烷洗滌，得到白色固體(8.5g，89％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-7.40(m，2H)，6.97-7.02(m，2H)，6.50(s，1H)，1.53(s，9H)。
按照類似方式制備以下化合物 實施例2.16-氟-3，4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯
在-78℃，將1.6M叔丁基鋰的戊烷溶液(37ml，59.17mmol)滴加到(4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(5g，23.67mmol)的無水THF(200ml，氬氣氛)溶液中。在-78℃15分鐘后，讓反應物升溫至-20℃并維持3小時。在-20℃，將所得鄰位鋰化化合物的溶液用1-氯-3-碘丙烷(2.8ml，26.03mmol)的無水THF(20ml)溶液猝滅，再攪拌20分鐘，然后回流過夜。反應混合物再用水猝滅，產物用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。通過快速色譜法純化(硅膠，用5％→10％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到黃色油狀物(2.85g，48％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55-7.59(m，1H)，6.69-6.78(m，2H)，3.62-3.66(m，2H)，2.68(t，2H)，1.83-1.87(m，2H)，1.48(s，9H)。
按照類似方式制備以下化合物
實施例3.16-氟-2-甲基-3，4-二氫喹啉-1(2H)-甲醛
將甲酸(28ml，726.3mmol)和乙酸酐(23ml，242mmol)的混合物滴加到6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(4g，24.2mmol)中。所得混合物在60℃攪拌1小時。除去溶劑后，殘余物用3N氫氧化鈉水溶液堿化。產物用二氯甲烷萃取，有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥。減壓除去溶劑，得到紅色油狀物(4.8g，收率103％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，6.99-7.04(m，1H)，6.82-6.87(m，2H)，4.73(t，1H)，2.50-2.70(m，2H)，2.02-2.10(m，1H)，1.58-1.64(m，1H)，1.12(d，3H)。
按照類似方式制備以下化合物
實施例4.16-氟-3，4-二氫喹啉-1(2H)-甲醛
將6-氟-3，4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.8g，11.16mmol)溶于TFA和DCM的混合物(10ml，v/v＝1∶1)中，攪拌過夜。除去溶劑后，將甲酸(10.5ml，278.9mmol)和乙酸酐(8.4ml，89.3mmol)的混合物滴加到殘余物中。所得混合物在60℃攪拌1小時。除去溶劑后，殘余物用3N氫氧化鈉水溶液堿化。產物用二氯甲烷萃取，有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥。減壓除去溶劑，得到紅色油狀物(1.4g，收率70％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，6.99-7.04(m，1H)，6.72-6.84(m，2H)，3.68-3.72(m，2H)，2.71(t，2H)，1.81-1.89(m，2H)。
按照類似方式制備以下化合物
實施例5.16-氟-2-甲基-8-硝基-3，4-二氫喹啉-1(2H)-甲醛
在0℃，向四氟硼酸硝鎓(8.2g，58.7mmol)的二氯甲烷(50ml)懸浮液中，滴加6-氟-2-甲基-3，4-二氫喹啉-1(2H)-甲醛(4.8g，24.84mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。反應物在0℃攪拌2小時，再倒入冰水(40ml)中，產物用二氯甲烷萃取。合并有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥。真空除去溶劑，得到黃色固體(5.8g，97％)，經GC/MS證實。
按照類似方式制備以下化合物
實施例6.16-氟-2-甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉
將6-氟-2-甲基-8-硝基-3，4-二氫喹啉-1(2H)-甲醛(5.8g，24.3mmol)與乙醇和10％NaOH水溶液混合物(100ml，v/v＝1∶1)的懸浮液回流過夜。冷卻至室溫后，反應混合物用水(200ml)稀釋，產物用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥。真空除去溶劑，得到紅色固體(5.0g，98％)，經GC/MS證實。
按照類似方式制備以下化合物
前體的制備
實施例7.14-氯-3，5-二硝基-苯甲酸甲酯
向4-氯-3，5-二硝基-苯甲酸(2g，7.8mmol)的甲醇(10ml)溶液中滴加濃H2SO4(1ml)。反應混合物回流5小時。再將反應混合物冷卻至室溫并在0℃浴中保持30分鐘。過濾后得到產物為灰白色固體(2.10g，定量收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(s，2H)，4.05(s，3H)。
實施例8.13，3-二甲基-5-硝基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-甲酸甲酯
向2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(1.44g，16.16mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入4-氯-3，5-二硝基-苯甲酸甲酯(2.1g，8.08mmol)。所得反應混合物回流45分鐘。反應混合物冷卻至室溫后，緩慢加入甲醇鈉(1.22g，22.58mmol)，然后反應混合物回流45分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，加入冰水。過濾所得沉淀在硅膠上純化，用10-20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到產物為黃色固體(900mg，42％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(d，1H)，8.12(br，1H)，7.64(d，1H)，3.91(s，5H)，1.4(s，6H)。
前體的制備
實施例9.12-氨基-5-氯-3-硝基-苯酚
將2-氨基-3-硝基-苯酚(3g，19.46mmol)和N-氯代琥珀酰亞胺(3.12g，23.35mmol)的乙腈(100ml)溶液回流3小時。濃縮反應混合物，殘余物溶于乙酸乙酯?；旌衔镉盟望}水洗滌。有機相經無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到產物為紅色固體(3.7g，定量收率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(d，1H)，6.83(d，1H)。
實施例10.17-氯-5-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
將2-氨基-5-氯-3-硝基-苯酚(3.7g，19.46mmol)溶于乙腈(100ml)。加入溴-乙酰氯(3.37g，21.40mmol)，再加入碳酸鉀(6.72g，48.65mmol)。反應混合物回流過夜。除去溶劑后，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。水相用乙酸乙酯萃取(2x)。合并有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，真空濃縮。粗制殘余物在硅膠上純化，用20-50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到產物為褐色固體(2.4g，54％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(d，1H)，7.31(d，1H)，4.74(s，2H)。
實施例11.15-氨基-7-氯-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
將氫化鋁鋰(1.07g，22.4mmol)加入到7-氯-5-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1.2g，5.3mmol)的THF(30ml)懸浮液中。反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物再用水猝滅，水相用乙酸乙酯萃取；合并有機相用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，真空濃縮。粗制殘余物在硅膠上純化，用60％乙酸乙酯/己烷和2％甲醇的乙酸乙酯洗脫，得到產物為紅色油狀物(460mg，47％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.39(d，1H)，6.33(d，1H)，4.17(m，2H)，3.53(br，2H)，3.41(m，2H)，3(br，1H)。
實施例12.16-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-胺
向6-氟-2-甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉(4.5g，21.43mmol)的乙醇(100ml)溶液中，加入10％Pd/碳(600mg)，再在瓶頂加上填充氫氣的氣球。反應物在室溫下攪拌36小時。反應混合物通過硅藻土過濾，濃縮濾液，得到無色油狀物(3.7g，96％)，經GC/MS證實。
按照類似方式制備以下化合物
實施例13.11，2，3，4-四氫喹啉-8-胺
將頂端加有H2氣球的8-硝基喹啉(500mg，2.87mmol)和PtO2(16mg，0.072mmol)的冰乙酸(5ml)懸浮液攪拌3天。去除乙酸后，殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。水層用DCM反萃取，合并有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。通過快速色譜法純化(硅膠，用10％乙酸乙酯/DCM洗脫)，得到紅色油狀物(120mg，24％)，經GC/MS證實。
按照類似方式制備以下化合物
實施例14.12-(氯甲基)-8-氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
向6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-胺(3.7g，20.6mmol)的2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷(25ml)懸浮液中，加入濃HCl(3ml)。所得溶液攪拌過夜。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液堿化。水層用二氯甲烷反萃取，合并有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾和真空濃縮。通過快速色譜法純化(硅膠，用60％乙酸乙酯/己烷→5％2M NH3/甲醇(60％乙酸乙酯/己烷)梯度洗脫)，得到黃色固體(2.8g，56％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.17(dxd，1H)，6.78(d，1H)，4.73-4.78(m，3H)，2.81-2.99(m，2H)，2.07-2.13(m，2H)，1.42(d，3H)。
按照類似方式制備以下化合物

前體(ii)的制備
實施例15.14-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲基叔丁酯
在0℃，向N，N-二異丙基胺(4.2ml，30mmol)的無水THF(130ml)溶液中，滴加n-BuLi的戊烷溶液(15ml，30mmol)。15分鐘后，將4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.98g，25mmol)的無水(60ml)溶液在-78℃滴加到反應物中。30分鐘后，將2，2，2-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基磺?；鵠乙烷磺酰胺(9.8g，27.5mmol)溶液加入到反應混合物中。1小時后，讓反應物升至室溫并攪拌3小時。反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)猝滅，產物用EtOAc萃取。有機層用水、鹽水溶液洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。通過快速色譜法純化(硅膠，用5％→10％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到灰白色固體(5.88g，75％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)5.70(br，1H)，4.00(br，2H)，3.58(t，2H)，2.39(br，2H)，1.42(s，9H)。
實施例16.14-[(1，1，2，2，-四甲基)-硼酸酯]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向4-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(5.88g，18.65mmol)的二噁烷(60ml)溶液中，加入二硼酸二頻哪醇酯(bis(pinacolate)diboron)(5.16g，20.51mmol)、[1，1’-雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯合鈀(910mg，1.12mmol)和乙酸鈉(4.6g，55.95mmol)。所得混合物在80℃攪拌過夜。除去溶劑后，殘余物在EtOAc和水之間分配。有機層用水、鹽水溶液洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。通過快速色譜法純化(硅膠，用10％→20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到灰白色固體(1.75g，35％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)6.40(br，1H)，3.89(br，2H)，3.77(t，2H)，2.17(br，2H)，1.40(s，9H)，1.20(s，12H)。
實施例17.14-(4-氟苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
給1-氟-4-碘苯(463.2mg，0.0.74mmol)的DMF(15ml)溶液脫氣，再填充氬氣。將4-[(1，1，2，2，-四甲基)-硼酸酯]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(250mg，0.81mmol)、[1，1′-雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯合鈀(60mg，0.074mmol)和碳酸鉀(305mg，2.2mmol))加入到溶液中。所得混合物在110℃攪拌過夜，再倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次。合并有機層用鹽水溶液洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。通過快速色譜法純化(硅膠，用10％→20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到墨綠色油狀物(153mg，75％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.32-7.35(m，2H)，6.99-7.05(m，2H)，5.90(br，1H)，4.07(br，2H)，3.64(t，2H)，2.50(br，2H)，1.51(s，9H)。
按照類似方式制備以下化合物

實施例18.14-(2，5-二氟苯基)-哌啶
向4-(2，5-二氟苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(53mg，0.179mmol)溶液中，加入氧化鈀(20mg)，再在瓶頂加上填充氫氣的氣球。反應物在室溫下攪拌過夜。反應混合物通過硅藻土過濾，濃縮濾液，得到無色油狀物，再在TFA/DCM(2ml，v/v＝1∶1)中攪拌過夜。除去溶劑，得到黃色膠狀物(40mg，81％)，經GC/MS證實。
按照類似方式制備以下化合物

實施例19.14-烯丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.13g，9.37mmol)的乙腈(30ml)溶液中，加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(2.85g，18.74mmol)和甲基三苯基溴化鏻(6.69g，18.74mmol)。反應物回流過夜，再用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。通過快速色譜法純化(硅膠，用10％→20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到黃色油狀物(1.91g，91％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)5.62-5.80(m，1H)，4.94-4.99(m，1H)，4.93(s，1H)，4.07(br，2H)，2.62(br，2H)，1.96(t，2H)，1.59-1.63(m，2H)，1.41(s，9H)，1.08-1.12(m，1H)，0.96-1.06(m，2H)。
按照類似方式制備以下化合物
實施例20.14-[3-(4-氟苯基)丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
給4-烯丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.22mmol)脫氣，再填充氬氣。通過注射器加入9-BBN(0.5M的THF溶液，4.44ml，2.66mmol)。所得混合物在60℃攪拌1小時。冷卻至室溫后，將其加入到1-溴-4-氟苯(466mg，2.66mmol)、碳酸鉀(460mg，3.33mmol)和[1，1’-雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯合鈀(54mg，0.067mmol)的DMF(10ml)和水(0.1ml)的混合物中。所得混合物在85℃攪拌40小時。冷卻至室溫后，用水稀釋，產物用EtOAc萃取3次。合并有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。通過快速色譜法純化(硅膠，用10％→20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到黃色油狀物(520mg，73％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.07-7.12(m，2H)，6.90-6.96(m，2H)，4.07(br，2H)，2.52-2.70(m，4H)，156-1.64(m，4H)，1.44(s，9H)，1.19-1.39(m，3H)，086-1.06(m，2H)。
按照類似方式制備以下化合物

實施例21.14-(2-溴乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(2-羥乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，6.54mmol)和四溴化碳(3.25g，9.81mmol)的DCM(20ml)溶液中，緩慢加入三苯基膦(1.72g，6.54mmol)溶液。反應物攪拌過夜，再用己烷(50ml)稀釋，用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。通過快速色譜法純化(硅膠，用10→30％乙醚/己烷)，得到黃色油狀物(1.67g，88％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)4.07(br，2H)，3.35(br，2H)，2.60(br，2H)，1.69-1.72(m，2H)，1.56-1.60(m，3H)，1.36(s，9H)，0.86-1.06(m，2H)。
實施例22.14-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(2-溴乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，2.05mmol)的丙酮(30ml)溶液中，加入4-氟苯酚(230mg，2.05mmol)、碳酸鉀(1.12g，8.2mmol)和四丁基碘化銨(45mg，0.123mmol)。所得混合物回流過夜。除去丙酮后，殘余物在水和水之間分配。有機層用1N NaOH洗滌3次，再用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到黃色油狀物(700mg，98％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)6.89-6.94(m，2H)，6.75-6.80(m，2H)，4.07(br，2H)，3.91(t，2H)，2.61(br，2H)，165-1.68(m，5H)，1.43(s，9H)，1.02-1.18(m，2H)。
按照類似方式制備以下化合物
實施例23.16-氟-8-硝基-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮
(i)3-[(4-氟-2-硝基苯基)氨基]丙腈 向(4-氟-2-硝基苯基)胺(10g，64.1mmol)的1，4-二噁烷的攪拌溶液中加入丙烯腈(6.23ml，96.1mmol)和40％Triton B的水溶液(0.5ml)。所得混合物在室溫下攪拌過夜并濃縮。所得黑色固體經真空干燥3小時，懸浮于乙醚中，再劇烈攪拌4小時。將懸浮液過濾，用乙醚洗滌，真空干燥，得到標題化合物(8.47g，63％，褐色固體)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(br s，1H)，7.99-7.95(dd，1H)，7.37-7.31(m，1H)，6.89-6.84(dd，1H)，3.77-3.71(q，2H)，2.79-2.75(t，2H)。
(ii)3-[(4-氟-2-硝基苯基)氨基]丙酸 將3-[(4-氟-2-硝基苯基)氨基]丙腈(5.72g，27.3mmol)懸浮于甲醇(50ml)中，加入10％氫氧化鈉(50ml)?；旌衔锘亓?小時，冷卻至室溫并濃縮。所得漿液用水(100ml)稀釋，用10％鹽酸(100ml)酸化至pH～1。過濾所得懸浮液，用水洗滌。合并所得含水洗液，再次酸化，過濾并用水洗滌。合并沉淀物，真空干燥，得到標題化合物(4.90g，79％，橙色固體)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(brs，1H)，7.79-7.91(m，1H)，7.34-7.30(m，1H)，6.91-6.87(dd，1H)，3.69-3.67(m，2H)，2.82-2.78(t，2H)。
(iii)6-氟-8-硝基-2，3-二氫喹啉-4(1H)-酮 向裝有Eatons試劑(11ml)并攪拌的燒瓶中加入3-[(4-氟-2-硝基苯基)氨基]丙酸(0.65g，2.85mmol)?；旌衔镌?0℃攪拌3.5小時，再冷卻至室溫。加入碎冰，將混合物倒入水中。過濾懸浮液，沉淀物用水洗滌，真空干燥。通過柱色譜法純化(硅膠，用5％→25％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到標題化合物(0.342g，57％，橙色固體)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(br s，1H)，8.17-8.13(dd，1H)，8.00-8.97(dd，1H)，3.84-3.78(m，2H)，3.87-3.82(m，2H)。
實施例24.18-氨基-6-氟-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮
6-氟-8-硝基-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮的乙酸乙酯(25ml)和乙酸(10ml)溶液用氬氣吹掃，加入10％披鈀碳(200mg)。該混合物在室溫下、在氫氣中攪拌18小時，再通過硅藻土過濾，真空濃縮。粗產物直接用于下一步驟。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.13(dd，1H)，6.65(dd，1H)，3.59(dd，2H)，2.72(dd，2H)。
實施例25.12-氯甲基-8-氟-6，6-二甲氧基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
向8-氨基-6-氟-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮中加入2-氯-1，1，1-三乙氧基乙烷(10ml)和濃鹽酸(0.5ml)。反應物攪拌0.5小時，用二氯甲烷(25ml)稀釋，再用飽和碳酸氫鈉猝滅。有機相用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。通過快速色譜法純化(硅膠，用30％→60％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，再用己烷研磨，得到黃色固體(0.722g，53％，2步)。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.38(dd，1H)，7.22(dd，1H)，4.84(s，2H)，4.39(dd，2H)，3.33(s，6H)，2.43(dd，2H)。
最終化合物的制備
實施例26.18-氟-4-甲基-2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
向2-(氯甲基)-8-氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉(23.8mg，0.114mmol)的乙腈(5ml)溶液中，加入4-苯基哌啶(27.6mg，0.17mmol)和碳酸鉀(79mg，0.57mmol)。所得混合物攪拌過夜。然后，所得反應混合物用水稀釋，產物再用EtOAc萃取。水層用EtOAc反萃取，合并有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。通過快速色譜法純化(硅膠，用80％乙酸乙酯/己烷→5％2M NH3的甲醇/(80％乙酸乙酯/己烷)梯度洗脫)，得到褐色泡沫狀物(34.7mg，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21-7.35(m，6H)，6.81-6.84(m，1H)，4.97-4.99(m，1H)，3.85(s，2H)2.94-3.09(m，4H)，2.29-2.41(m，1H)，2.16-2.32(m，4H)，1.65-1.86(m，3H)，1.50(d，3H)，1.15-1.32(m，1H)。
按照類似方式制備以下化合物



























實施例27.18-氟-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-6，6-二甲氧基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
將2-氯甲基-8-氟-6，6-二甲氧基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉(0.100g，0.351mmol)、4-(4-氟-苯基)-哌啶(0.091g，0.421mmol)和碳酸鉀(0.145g，1.05mmol)的乙腈溶液在室溫下攪拌過夜?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過快速柱色譜法純化(硅膠，用90％乙酸乙酯/己烷→3％2M氨/甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)，得到淺黃色固體(0.124g，83％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.35(dd，1H)，7.17(m，3H)，6.98(m，2H)，4.44(dd，2H)，3.85(s，2H)，3.33(s，6H)，3.00(m，2H)，2.56(m，1H)，2.40(m，2H)，2.26(m，2H)，1.73(m，4H)。
實施例28.18-氟-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4，5，9a，9b-四氫咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮
將8-氟-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-6，6-二甲氧基-5，6-二氫-4H咪唑并[4，5，1-ij]喹啉溶于4ml TFA(20％的二氯甲烷溶液)，在室溫下攪拌1小時。真空去除溶劑，將所得殘余物溶于乙酸乙酯。有機層用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過快速柱色譜法純化(硅膠，用50％乙酸乙酯/己烷→2％2M氨/甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)，得到白色固體(0.078g，88％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.64(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.18(m，2H)，7.00(m，2H)，4.73(t，2H)，3.91(s，2H)，3.14(t，2H)，3.00(m，2H)，2.56(m，1H)，2.32(m，2H)，1.87(m，2H)，1.75(m，2H)。
實施例29.14-氟-1-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-8，9-二氫-7H-2，7，9a-三氮雜-苯并[cd]薁-6-酮
在冷水浴中，向裝有甲烷磺酸(2ml)并攪拌的燒瓶中，緩慢加入8-氟-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4，5，9a，9b-四氫咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(0.050g，0.131mmol)和疊氮化鈉(0.011g，0.170mmol)。在室溫下攪拌3小時后，加入碎冰冷卻混合物，用飽和碳酸氫鈉中和。含水混合物再用乙酸乙酯萃取，有機層用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過快速柱色譜法純化(硅膠，用2％2M氨/甲醇的二氯甲烷洗脫)，再用二氯甲烷研磨，得到淺黃色固體(0.020g，38％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.87(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.32(m，1H)，7.17(m，2H)，6.99(m，2H)，5.31(s，2H)，4.62(br，2H)，3.86(s，2H)，3.82(m，2H)，2.95(m，2H)，2.54(m，1H)，2.29(m，2H)，1.86(m，2H)1.70(m，2H)。
實施例30.1(i)[4R]-和(ii)[4S]-8-氟-4-甲基-2-{[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
用HPLC，在21.4mm×250mm Chiralcel OJ柱上，將外消旋8-氟-4-甲基-2-{[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉分離成為其組成對映體。用25％EtOH/石油醚洗脫，速率為15ml/min。
權利要求
1.一種下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、同種型、互變異構體、旋光異構體或其組合
其中
A選自CR8R9、NR5、O、S、SO和SO2；
B選自CH和N；
D選自NH、N-C1-6-烷基和-(CR5R6)Z-，其中-CR5R6-基團中的一個可被-C(O)-、NH或NC1-6-烷基置換；
L選自化學鍵和-(CR5R6)w-，其中當L為-(CR5R6)w-時
(i)B-L可以是不飽和的，或者兩個相鄰碳原子可構成環(huán)丙基環(huán)的一部分；或
(ii)一個或兩個CR5R6基團可被O、S或NR5置換；
代表選自氮雜環(huán)丁烷和5-7元環(huán)的環(huán)，其可以是不飽和的，其中所述環(huán)可被一個或多個R4取代；
R1在每種情況下都獨立選自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、硝基、C1-6-烷基、OC1-6-烷基、C1-6-鹵代烷基、OC1-6-鹵代烷基、C2-6-烯基、OC2-6-烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-環(huán)烷基、C1-6-亞烷基-C3-8-環(huán)烷基、OC0-6-亞烷基-C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C1-6-亞烷基芳基、C1-6-亞烷基雜芳基、OC1-6-亞烷基芳基、OC1-6-亞烷基雜芳基、C1-6-亞烷基雜環(huán)烷基、(CO)R5、(CO)OR5、C1-6-亞烷基OR5、OC2-6-亞烷基OR5、C1-6-亞烷基(CO)R5、OC1-6-亞烷基(CO)R5、C1-6-亞烷基氰基、OC2-6-亞烷基氰基、C0-6-亞烷基NR6R7、OC2-6-亞烷基NR6R7、C1-6-亞烷基(CO)NR6R7、OC1-6-亞烷基(CO)NR6R7、C0-6-亞烷基NR6(CO)R7、OC2-6-亞烷基NR6(CO)R7、C0-6-亞烷基NR6(CO)NR6R7、C0-6-亞烷基SO2R5、OC2-6-亞烷基SO2R5、C0-6-亞烷基(SO2)NR6R7、OC2-6-亞烷基(SO2)NR6R7、C0-6-亞烷基NR6(SO2)R7、OC2-6-亞烷基NR6(SO2)R7、C0-6-亞烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6-亞烷基NR6(SO2)NR6R7、(CO)NR6R7和SO3R5，其中任何環(huán)狀基團還可進一步被一個或多個R2基團取代；
R2和R4在每種情況下都獨立選自H、F、Cl、Br、I、CN、硝基、羥基、氧代、C1-6-烷基、OC1-6-烷基、C1-6-鹵代烷基、OC1-6-鹵代烷基和C0-6-亞烷基NR5R6；
R3為5-12元環(huán)系，其任選被至多3個R1基團取代，其中所述環(huán)系可含有一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子；
R5選自H、C1-6-烷基、芳基、C3-8-環(huán)烷基、C1-6-亞烷基芳基和C1-6-亞烷基-C3-8-環(huán)烷基，其中任何環(huán)狀基團還可進一步被一個或多個獨立選擇的R2基團取代；
R6和R7獨立選自H、C1-6-烷基；
R8和R9獨立選自H、-O-(CH2)2-O-和-O-(CH2)3-O-；
m和n是獨立選自0、1、2、3和4的整數，前提條件是m和n不同時為0；
x和y是獨立選自1、2和3的整數；和
w和z是獨立選自1、2、3、4、5和6的整數。
2.權利要求1的化合物，其中m為0，n為2。
3.權利要求1的化合物，其中A選自CH2和O。
4.權利要求1的化合物，其中D為-(CR5R6)Z-。
5.權利要求4的化合物，其中z為1。
6.權利要求4的化合物，其中R5和R6各自為H。
7.權利要求1的化合物，其中
代表哌啶。
8.權利要求1的化合物，其中R3為任選被1-3個R1基團取代的5-7元環(huán)，其中所述環(huán)可含有一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子。
9.權利要求8的化合物，其中R3為任選被1-3個R1基團取代的苯基。
10.權利要求1的化合物，其中
m為0，n為2；
A為CH2或O；
R1選自H、F、Cl、Br、I、硝基、C1-6-烷基、C1-6-鹵代烷基、C1-6-鹵代烷基、OC1-6-鹵代烷基、芳基、C1-6-亞烷基芳基和OC1-6-亞烷基芳基；和
R2選自H和C1-6-烷基。
11.一種選自以下的化合物
1)8-氟-4-甲基-2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
2)8-氟-4-甲基-2-{4-[3-(4-氟苯基)丙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
3)8-氟-4-甲基-2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
4)2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪；
5)2-{4-[3-(4-氟苯基)丙基]哌啶-1-基甲基}-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪；
6)2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基甲基}-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪；
7)2-{4-[3-(3-氟-5-(三氟甲基)-苯基)丙基]哌啶-1-基甲基}-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪；
8)2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
9)2-{4-[3-(4-氟苯基)丙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
10)2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
11)8-甲氧基-2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
12)8-甲基-2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
13)8-甲基-2-{4-[3-(4-氟苯基)丙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
14)8-甲基-2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
15)8-甲基-2-{4-[3-(3-氟-5-(三氟甲基)-苯基)丙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
16)8-甲基-2-[(4-芐基哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
17)8-甲基-2-{[4-(4-溴苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
18)8-甲基-2-{[4-(4-氰基苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
19)8-甲基-2-{[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
20)8-甲基-2-[(4-苯氧基哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
21)8-甲基-2-{[4-(3-羥基苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
22)8-氟-4-甲基-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
23)8-氟-4-甲基-2-[4-(4-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
24)8-氟-4-甲基-2-[4-(4-溴-苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
25)8-氟-4-甲基-2-[4-(4-氰基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
26)8-氟-4-甲基-2-[4-(4-甲基苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
27)8-氟-4-甲基-2-[4-(4-甲氧基苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
28)8-氟-4-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
29)8-氟-4-甲基-2-[4-(2-甲基苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
30)8-氟-2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
31)8-氟-2-[(4-芐基哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
32)8-氟-2-[4-(3-苯基丙基)哌啶-1-基甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
33)8-氟-2-{4-[3-(4-氟苯基)丙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
34)8-氟-2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
35)8-氟-2-{[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
36)8-氟-2-{[4-(4-三氟甲基-苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
37)8-氯-2-{[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
38)8-氯-2-{[4-(4-三氟甲基-苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
39)8-氯-2-{4-[3-(4-氟苯基)丙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
40)8-氟-4-甲基-2-[4-(2-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
41)8-氟-4-甲基-2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
42)8-氟-4-甲基-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
43)8-氟-4-甲基-2-{[4-(4-氟苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
44)8-氟-2-{[4-(4-氟苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
45)8-氯-2-{[4-(4-氟苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
46)8-氟-4-甲基-2-{[4-(2，5-二氟苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
47)8-氟-2-{[4-(2，5-二氟苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
48)8-氯-2-{[4-(2，5-二氟苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
49)8-氟-4-甲基-2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
50)8-氟-4-甲基-2-[4-(3-氯苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
51)8-氟-4-甲基-2-[4-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
52)8-氟-4-甲基-2-[4-芐基苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
53)8-氟-4-甲基-2-[4-(3-甲氧基苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
54)8-氟-4-甲基-2-[4-(3-甲基苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
55)8-氟-4-甲基-2-[4-(2-氯苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
56)8-氟-4-甲基-2-{[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
57)8-氟-4-甲基-2-{[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
58)8-氟-4-甲基-2-{[4-(2，4-二氟苯基)-哌嗪-1-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
59)8-氟-4-甲基-2-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
60)8-氟-4-甲基-2-[4-苯氧基-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
61)8-氟-4-甲基-2-[3-苯基-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
62)8-氟-4-甲基-2-{[4-(2，5-二氟苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
63)8-氟-4-甲基-2-{[4-(4-溴苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
64)8-氟-2-{[4-(4-溴苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
65)8-氟-4-甲基-2-{[4-(4-三氟甲氧基苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
66)8-氟-2-{[4-(4-三氟甲氧基苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
67)2-[(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
68)2-[(4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
69)2-[(4-(4-氟苯基哌啶-1-基)甲基]-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪；
70)2-[(4-(4-三氟甲基苯基哌啶-1-基)甲基]-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪；
71)[4R]-8-氟-4-甲基-2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
72)[4S]-8-氟-4-甲基-2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
73)8-氟-4-甲基-2-{[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
74)8-氟-2-{[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
75)8-氯-2-[(4-(2-三氟甲基苯基)哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
76)8-氯-2-[(4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
77)8-氯-2-[(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
78)8-氯-2-[(4-(3-氯苯基)哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
79)8-氯-2-[(4-(2-氟苯基)哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
80)8-氯-2-[(4-(3-氟苯基)哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
81)8-氯-2-[(4-(2-甲基苯基)哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
82)8-氯-2-[[(4-(3-甲基苯基)哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
83)8-氯-2-[(4-(4-甲基苯基)哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
84)8-氯-2-[(4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
85)8-氯-2-[(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
86)8-氟-2-{[4-(3-氟苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
87)8-氯-2-[(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
88)8-氟-4-甲基-2-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
89)8-氟-4-甲基-2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
90)8-氟-2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
91)8-氟-4-甲基-2-{[4-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
92)8-氟-2-{[4-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
93)8-氟-4-甲基-2-{[4-(2-三氟甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
94)8-氟-2-{[4-(2-三氟甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
95)8-氟-4-甲基-2-{4-[2-(3，4-二氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
96)8-氟-2-{4-[2-(3，4-二氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
97)2-{4-[2-(3，4-二氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基甲基}-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪；
98)8-氯-2-{4-[2-(3，4-二氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
99)8-氟-4-甲基-2-{4-[2-(3，5-二氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
100)8-氟-2-{4-[2-(3，5-二氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
101)2-{4-[2-(3，5-二氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基甲基}-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪；
102)8-氯-2-{4-[2-(3，5-二氟苯氧基)乙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
103)8-氟-2-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
104)8-氯-2-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-1-基甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
105)2-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-1-基甲基}-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪；
106)8-氟-2-{[4-(2，4-二氟苯基)哌啶-1-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
107)2-[(4-2，4-二氟苯基哌啶-1-基)甲基]-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪；
108)7-氯-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
109)7，8-二氟-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
110)2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-3，3-二甲基-3，4-二氫-5-氧雜-1，2a-二氮雜-苊-7-甲酸甲酯；
111)2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-3，3-二甲基-3，4-二氫-5-氧雜-1，2a-二氮雜-苊-7-甲酸甲酯；
112)2-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-3，3-二甲基-3，4-二氫-5-氧雜-1，2a-二氮雜-苊-7-甲酸甲酯；
113)7-氯-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-3，4-二氫-5-氧雜-1，2a-二氮雜-苊；
114)7-氯-2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-3，4-二氫-5-氧雜-1，2a-二氮雜-苊；
115)7-氯-2-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-3，4-二氫-5-氧雜-1，2a-二氮雜-苊；
116)7-氯-2-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-3，4-二氫-5-氧雜-1，2a-二氮雜-苊；
117)7-氯-2-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-3，4-二氫-5-氧雜-1，2a-二氮雜-苊；
118)7-氯-2-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基}-3，4-二氫-5-氧雜-1，2a-二氮雜-苊；
119)8-氟-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-6，6-二甲氧基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；
120)8-氟-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4，5，9a，9b-四氫咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮；
121)4-氟-1-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-8，9-二氫-7H-2，7，9a-三氮雜-苯并[cd]薁-6-酮；
122)[4R]-8-氟-4-甲基-2-{[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；和
123)[4S]-8-氟-4-甲基-2-{[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]甲基}-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉。
12.一種藥物組合物，所述組合物包含權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體或賦形劑。
13.一種治療或預防有需要的動物的谷氨酸功能障礙相關的神經障礙和精神障礙的方法，所述方法包括給予所述動物治療有效量的權利要求1的化合物的步驟。
14.一種治療或預防有需要的動物的谷氨酸功能障礙相關的神經障礙和精神障礙的方法，所述方法包括給予所述動物治療有效量的式I化合物的步驟，所述式I化合物通常呈權利要求1 2的藥物組合物的形式。
15.權利要求13或14的方法，其中所述神經障礙和精神障礙選自心臟搭橋手術和移植之后的腦損傷、中風、腦缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、圍生期缺氧、心臟停搏、低血糖性神經元損傷、癡呆、AIDS所致癡呆、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、眼損傷、視網膜病、認知障礙、原發(fā)性和藥物所致帕金森病、肌肉痙攣和肌肉痙攣相關障礙包括震顫、癲癇、驚厥、偏頭痛、尿失禁、物質耐受性、物質戒斷、精神病、精神分裂癥、焦慮癥、心境障礙、晝夜節(jié)律障礙、三叉神經痛、聽力喪失、耳鳴、眼黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛、遲發(fā)性運動障礙、睡眠障礙、注意力不集中/過度反應癥和品行障礙。
16.用于預防和/或治療mGluR2受體介導的疾病的權利要求12的藥物組合物。
17.用于治療的權利要求1的化合物。
18.用于預防和/或治療mGluR2受體介導的疾病的權利要求17的化合物。
19.權利要求1的化合物在制備用于預防和/或治療mGluR2受體介導的疾病的藥物中的用途。
20.一種制備權利要求1的式I化合物的方法，所述方法包括以下步驟
使下式(i)的前體化合物
與下式(ii)的前體化合物反應
得到下式I的化合物
其中R1、R2、R3、A、D、L、m、n、x和y如權利要求1所定義，其中LG為離去基團。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽；其中R1、R2、R3、A、B、D、m、n、x和y如說明書所定義。本發(fā)明還提供包含式(I)化合物的藥物組合物及其用于治療或預防神經障礙和精神障礙的方法。所述化合物適用于治療或預防m(xù)GluR2受體介導的疾病相關的治療。
文檔編號A61K31/437GK101268077SQ200680034420
公開日2008年9月17日 申請日期2006年7月21日 優(yōu)先權日2005年8月5日
發(fā)明者M·伊薩克, A·斯拉西, I·伊格爾, 馬縛鵬 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司