專利名稱：：包含培哚普利或其鹽的藥物組合物的制作方法包含培咮普利或其鹽的藥物組合物本發(fā)明涉及ACE抑制劑培哚普利或其鹽的穩(wěn)定藥物組合物。培咮普利及其可藥用鹽稱作血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑且用于治療心血管疾病，尤其是治療高血壓和心力衰竭。培哚普利在化學上稱作(2S，3aS，7aS)-((2-(l-(乙氧羰基)-(S)-丁氨基)-(S)-丙酰基)八氫-丐l哚-2-甲酸并且由式(I)表示。培咮普利例如從EP-A0049658中獲知；其叔丁胺鹽，即培哚普利特丁胺，從EP-A0308341中獲知。已知ACE抑制劑對通過下列方式的降解敏感a)側(cè)鏈酯基水解；b)分子內(nèi)環(huán)化為二酮基哌嚷類；c)在一些手性中心上異構(gòu)化；和d)氧化為有色產(chǎn)物。培咮普利因其分子結(jié)構(gòu)而尤其對水解和分子內(nèi)環(huán)化敏感。培哚普利的主要降解產(chǎn)物為在分子內(nèi)環(huán)化后獲得的二酮基哌嗪((2S)-2-[(3S，5aS，9aS，10aS)-3-甲基-1，4-二氧代十氫吡，秦并[1，2-a吲哚-2(111)-基1戊酸乙酯)，在歐洲藥典5.0中稱作雜質(zhì)F;和在側(cè)鏈酯基水解后獲得的培哚普利拉((2S，3aS，7aS)-l-[(2S)-2-[[(lS)-l-羧基丁基l氨基]丙?；藲?lH-巧l咮-2-曱酸)，在歐洲藥典5.0中稱作雜質(zhì)B。,C02Hk0!3現(xiàn)有技術(shù)中已知使藥物組合物中的ACE抑制劑穩(wěn)定的不同方法。例如，可以通過堿金屬或堿土金屬鹽(WO01/15724、EP280999)、氧化鎂(WO99/62560)、鹽酸供體(EP468929)、抗壞血酸(EP264888)的存在來穩(wěn)定包含ACE抑制劑的藥物組合物。此外，現(xiàn)有技術(shù)中還已經(jīng)公開了不同藥物賦形劑對ACE抑制劑穩(wěn)定性的影響。EP408273公開了通過使用硬脂酰醇富馬酸鈉或氫化植物油代替硬脂酸鎂作為潤滑劑增加了福辛普利鈉片劑的穩(wěn)定性。US5，562，921公開了馬來酸依那普利在某些常用藥物賦形劑如微晶纖維素、淀粉和磷酸鈣的存在下特別不穩(wěn)定，并且在硬脂酸鎂的存在下也不穩(wěn)定。通過使用水溶性碳水化合物賦形劑如乳糖、可壓縮糖、葡萄糖結(jié)合劑、葡萄糖、糊精、甘露醇和山梨醇和通過使用硬脂酸鋅或單硬脂酸甘油酯作為潤滑劑幾乎未觀察到分解。WO03/028707公開了與使用無水乳糖或淀粉相比，使用乳糖一K合物作為稀釋劑能夠使雷米普利的固體口服藥物組合物具有更好的穩(wěn)定性。GB2394660公開了膠體二氧化硅的存在促進了藥物組合物中ACE抑制劑的降解。然而，包含ACE抑制劑的藥物組合物的穩(wěn)定性問題尚未得以完全解決。因此，仍然存在對研發(fā)包含ACE抑制劑、特別是培哚普利特丁胺的穩(wěn)定藥物組合物的需求。申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，培味普利特丁胺的顆粒大小是對其藥物組合物的穩(wěn)定性具有重要影響的決定性因素。具體而言，發(fā)現(xiàn)具有大顆粒的培哚普利特丁胺藥物組合物的穩(wěn)定性高于具有小顆粒的培哚普利特丁胺藥物組合物的穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明提供了具有所確定顆粒大小分布的培哚普利特丁胺的穩(wěn)定藥物組合物。本文所用的術(shù)語"小顆粒，，當用于涉及培哚普利特丁胺顆粒的大小時表示具有低于5fim的中間粒徑的顆粒大小，優(yōu)選術(shù)語"小顆粒"表示其中10%或更少的顆粒具有低于約0.8nm的直徑、10。/?；蚋俚念w粒具有高于約6nm的直徑和中間粒徑為約2至約3nm的顆粒大小分布。本文所用的術(shù)語"大顆粒"當用于涉及培味普利特丁胺顆粒的大小時表示具有高于7nm的中間粒徑的顆粒大小，優(yōu)選術(shù)語"大顆粒"表示具有8nm至50nm中間粒徑的顆粒大小，更優(yōu)選術(shù)語"大顆粒"表示具有8nm至20nm的中間粒徑的顆粒大小，最優(yōu)選術(shù)語"大顆粒"表示其中10。/?；蚋俚念w粒具有低于約2jim的直徑、10。/。或更少的顆粒具有高于約30jim的直徑和中間粒徑為約10至約15nm的顆粒大小分布。本文所用的術(shù)語"中間，，當用于涉及培哚普利特丁胺顆粒大小時表示所有測定的可測定顆粒中有約50%具有低于所確定中間顆粒大小值的顆粒大小，并且所有測定的可測定顆粒中有約50%具有高于所確定中間顆粒大小值的顆粒大小。按照本發(fā)明，培哚普利特丁胺顆粒的大小分布通過激光衍射來測定。測定培咮普利特丁胺顆粒大小的方法使用7MalvernTMMastersizerS激光衍射儀。將100mg培味普利特丁胺樣品混懸于10ml己烷中。將混懸液混合，然后超聲處理60秒以充分分散培味普利特丁胺顆粒。然后使分散體在MalvernMastersizer的流動池內(nèi)循環(huán)2分鐘，此后取顆粒大小測量值。除活性藥物成分外，片劑或膠嚢形式的藥物組合物還可以包含一種或多種可藥用賦形劑(非活性成分)，例如填充劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑等。在研發(fā)培咮普利特丁胺的穩(wěn)定藥物組合物的過程中，進行了對比試驗以研究各種可藥用賦形劑(例如填充劑、崩解劑和助流劑)和培哚普利特丁胺的不同顆粒大小對培哚普利特丁胺穩(wěn)定性的作用。對于對比試驗，將具有不同顆粒大小的培咮普利特丁胺樣品與一些常用的可藥用賦形劑混合成二元或三元混合物。還制備了含有具有不同顆粒大小的培咮普利特丁胺的藥物組合物、特別是片劑。將二元和三元混合物和片劑接觸應激條件(stresscondition),例如在60。C下14天，或者在40。C/75。/。相對濕度下l個月。采用如歐洲藥典5.0中所述的HPLC方法(01/2005，培咮普利叔丁基胺專題-第2210-2212頁)測定了培咪普利的降解產(chǎn)物。通過采用具有不同顆粒大小的培咮普利特丁胺與可藥用賦形劑的不同組合進行對比試驗，令人意外地發(fā)現(xiàn)具有大顆粒的培哚普利特丁胺的降解比具有小顆粒的培味普利特丁胺的降解少，不管所用的可藥用賦形劑或所采用的測試條件如何。此外發(fā)現(xiàn)，與包含小顆粒培哚普利特丁胺的片劑相比，包含大顆粒培哚普利特丁胺的片劑在溶出特性方面沒有顯著差異。因此，顆粒大小對培哚普利特丁胺的生物利用度應當沒有影響。因此，本發(fā)明的第一項實施方案涉及包含培哚普利特丁胺的穩(wěn)定藥物組合物，其中所述的培哚普利特丁胺的顆粒大小具有高于7nm的中間粒徑。在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及包含培哚普利特丁胺的穩(wěn)定藥物組合物，其中所述的培哚普利特丁胺的顆粒大小具有8jmi至50nm的中間粒徑。在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及包含培哚普利特丁胺的穩(wěn)定藥物組合物，其中所述的培哚普利特丁胺的顆粒大小具有8nm至20nm的中間粒徑。在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及包含培哚普利特丁胺的穩(wěn)定藥物組合物，其中所述的培哚普利特丁胺具有如下的顆粒大小分布其中10%或更少的顆粒具有低于約2nm的直徑，10。/?；蚋俚念w粒具有高于約30^im的直徑，和中間粒徑為約10至約15nm。此外，當測試不同填充劑與培咪普利特丁胺的配伍性時，令人意外地發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)有技術(shù)(US5，562，921)相反，微晶纖維素與培咮普利特丁胺的配伍性比乳糖更好。因此，在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及包含培咮普利特丁胺和作為填充劑的#:晶纖維素的藥物組合物，其中所述的培哚普利特丁胺的顆粒大小具有高于7nm、優(yōu)選8^im至50fim、更優(yōu)選8nm至20nm的中間粒徑。在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及包含培咮普利特丁胺和作為填充劑的微晶纖維素的藥物組合物，其中所述的培哚普利特丁胺具有如下的顆粒大小分布其中10。/o或更少的顆粒具有低于約2nm的直徑，10%或更少的顆粒具有高于約30nm的直徑，和中間粒徑為約10至約15nm?？梢詫⒛承┝硗獾乃幱觅x形劑加入到培咮普利特丁胺的藥物組合物中以改善其技術(shù)特性(如包含活性成分和賦形劑的干燥混合物的粉末流動性和可壓縮性)和獲得培咮普利特丁胺從藥物組合物中釋放的預期速率。本發(fā)明的藥物組合物可以含有一種或多種另外的藥用賦形劑，例如另外的填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑等。適宜的另外的填充劑可以選自硅化微晶纖維素如ProsoW、粉狀纖維素、淀粉、預膠化淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硅酸鋁、氯化鈉、氯化鉀、碳酸鉀、硫酸鈣、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、麥芽糖糊精合劑、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、氫化植物油、白陶土、碳酸鎂、氧化鎂、聚曱基丙烯酸酯類、滑石粉等。優(yōu)選的另外的填充劑為硅化孩支晶纖維素。適宜的粘合劑可以選自淀粉、預膠化淀粉、明膠、羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、海藻酸鈉、阿拉伯膠、卡波姆、糊精、瓜爾膠、氫化植物油、葡萄糖漿、硅酸鎂鋁、麥芽糖糊精合劑、聚甲基丙烯酸酯類、玉米膠蛋白。適宜的崩解劑可以選自淀粉；預膠化淀粉；淀粉羥乙酸鈉；羧曱基纖維素鈉；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；羧曱基纖維素鈣；甲基纖維素；粉狀纖維素；硅化纟效晶纖維素；聚克立林鉀，例如安伯萊特(Amberlit);交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸；海藻酸鈉；膠體二氧化硅；瓜爾膠；硅酸鎂鋁等。優(yōu)選的崩解劑為硅化微晶纖維素和聚克立林鉀。適宜的助流劑選自硬脂酸鎂；硬脂酸鉀；硬脂酸鋁；硬脂酸；棕櫚酸；鯨蠟醇；油脂劑(stearol);不同分子量的聚乙二醇；三硅酸鎂；磷酸鋦；膠體二氧化硅，例如Aerosil;微粉化二氧化硅，例如Syloid;滑石粉；粉狀纖維素；淀粉等。優(yōu)選的助流劑為膠體二氧化硅和微粉化二氧化硅。適宜的潤滑劑可以選自硬脂酸；硬脂酸釣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅或硬脂酸鋁；硅化滑石粉；單硬脂酸甘油酯；硬脂酸棕櫚酸甘油酯；氫化蓖麻油；氫化植物油；礦物油；輕質(zhì)礦物油；聚乙二醇；苯甲酸鈉；十二烷基硫酸鈉；硬脂酰醇富馬酸鈉；滑石粉等。優(yōu)選的潤滑劑為硬脂酸鎂。在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，包含-1-20%w/w培哚普利特丁胺，其顆粒大小具有高于7nm、優(yōu)選8nm至50nm、更優(yōu)選8nm至20nm的中間粒徑；-30-60%w/w微晶纖維素；-30-60%w/w硅化微晶纖維素；-0-5%w/w聚克立林鉀；-0-5%w/w膠體二氧化硅；-0-5%w/w微粉化二氧化桂；和-0-5。/。w/w硬脂酸鎂。在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，包含-2-8%w/w培咮普利特丁胺，其顆粒大小具有高于7nm、優(yōu)選8nm至50nm、更優(yōu)選8nm至20jim的中間粒徑；-40-50%w/w微晶纖維素；-40-50%w/w珪化孩t晶纖維素；畫0.5-2%w/w聚克立林鉀；-0-1%w/w膠體二氧化珪；-0.5-2%w/w微粉化二氧化硅；和-0.5-2%w/w硬脂酸鎂。在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，包含-1-20%w/w具有如下顆粒大小分布的培咮普利特丁胺其中10%或更少的顆粒具有低于約2nm的直徑，10%或更少的顆粒具有高于約30jim的直徑，和中間粒徑為約10至約15fim;-30-60%w/w樣i晶纖維素；-30-60%w/w硅化微晶纖維素；-0-5%w/w聚克立林鉀；-0-5%w/w膠體二氧化硅；-0-5%w/w微粉化二氧化硅；和-0-5Yow/w硬脂酸鎂。在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，包含-2-8%w/w具有如下顆粒大小分布的培咮普利特丁胺其中10%或更少的顆粒具有低于約2|iim的直徑，10%或更少的顆粒具有高于約30pm的直徑，和中間粒徑為約IO至約15nm;-40-50%w/w微晶纖維素；-40-50%w/w硅化微晶纖維素；-0.5-2%w/w聚克立林鉀；-0-1%w/w膠體二氧化硅；-0.5-2%w/w微粉化二氧化硅；和-0.5-2%w/w硬脂酸鎂。本發(fā)明的藥物組合物包含約1至約20mg培哚普利特丁胺、優(yōu)選2至8mg培咮普利特丁胺、更優(yōu)選2、4或8mg培咮普利特丁胺。本發(fā)明的藥物組合物可以任選為除培哚普利特丁胺之外還包含一種或多種另外的藥物活性組分的聯(lián)合產(chǎn)品。優(yōu)選另外的藥物活性組分為利尿藥，例如p引達帕胺。在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的藥物組合物在制備用于治療心血管疾病如高血壓或心力衰竭的藥劑中的用途。在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及治療心血管疾病如高血壓或心力衰竭的方法，該方法包括施用本發(fā)明的藥物組合物。下列實施例解釋本發(fā)明，但不以任何方式限定本發(fā)明實施例1將具有大或小顆粒的培咪普利特丁胺樣品與微晶纖維素(Avicel)混合成具有培咮普利特丁胺Avicel=1:2比例的二元混合物。將該二元混合物密閉入小瓶并接觸60。C、14天的應激條件。使用如歐洲藥典5.0(第2210-2212頁)中所述的HPLC方法測定培咮普利的降解產(chǎn)物(雜質(zhì)B和F)。HPLC分析結(jié)果如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實施例2將具有大或小顆粒的培哚普利特丁胺樣品與無水乳糖混合成具有培哚普利特丁胺無水乳糖=1:2比例的二元混合物。將該二元混合物密閉入小瓶并接觸60。C、14天的應激條件。使用如歐洲藥典5.0(第2210-2212頁)中所述的HPLC方法測定培哚普利的降解產(chǎn)物(雜質(zhì)B和F)。HPLC分析結(jié)果如下表所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實施例3將具有大或小顆粒的培味普利特丁胺樣品與膠體無水二氧化硅(Aerosil)混合成具有培咮普利特丁胺Aerosil=15:1比例的二元混合物。200680031342.3說明書第9/ll頁將該二元混合物密閉入小瓶并接觸60。C、14天的應激條件。使用如歐洲藥典5.0(第2210-2212頁)中所述的HPLC方法測定培哚普利的降解產(chǎn)物(雜質(zhì)B和F)。HPLC分析結(jié)果如下表所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實施例4將具有大或小顆粒的培咮普利特丁胺樣品與微晶纖維素(Avicd)和微粉化二氧化硅(Syloid)混合成具有培咮普利特丁胺Avicel:Syloid=2:10:1比例的三元混合物。使該三元混合物接觸40。C/75%相對濕度、l個月的應激條件。使用如歐洲藥典5.0(第2210-2212頁)中所述的HPLC方法測定培哚普利的降解產(chǎn)物(雜質(zhì)B和F)。HPLC分析結(jié)果如下表所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實施例5將具有大或小顆粒的培咮普利特丁胺樣品與無水乳糖和微粉化二氧化硅(Syloid)混合成具有培咮普利特丁胺無水乳糖Syloid=2:10:1比例的三元混合物。使該三元混合物接觸40。C/75％相對濕度、l個月的應激條件。使用如歐洲藥典5.0(笫2210-2212頁)中所述的HPLC方法測定培哚普利的降解產(chǎn)物(雜質(zhì)B和F)。HPLC分析結(jié)果如下表所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例6將具有大或小顆粒的培咪普利特丁胺樣品與所選擇的藥物賦形劑按照所述比例混合培味普利特丁胺(大或小顆粒)4.5%微晶纖維素44.5%硅化微晶纖維素47.5%聚克立林鉀1.0%微粉化二氧化硅1.0%膠體二氧化硅0.5%硬脂酸鎂1.0%將混合物勻化并且壓制成片。片劑中培咮普利特丁胺的量根據(jù)片劑的質(zhì)量確定。片劑可以包含2、4或8mg培哚普利特丁胺。使片劑接觸60°C、14天和40°。/75%相對濕度、1個月的應激條件。使用如歐洲藥典5.0(第2210-2212頁)中所述的HPLC方法測定培哚普利的降解產(chǎn)物(雜質(zhì)B和F)。HPLC分析結(jié)果如下表所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實施例7在37。C下的卯OmL0.1NHC1中使用USP儀器2(槳式)以50rpm進行來自實施例6的片劑(包含具有大或小顆粒的培哚普利特丁胺)的溶出試驗，在5、10、15和45分鐘時依次取樣。使用如歐洲藥典5.0(第2210-2212頁)中所述的HPLC方法測定培咮普利的濃度。HPLC分析結(jié)果如下表所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>權(quán)利要求1.包含培哚普利特丁胺的藥物組合物，其中所述培哚普利特丁胺的顆粒大小具有高于7μm的中間粒徑。2.權(quán)利要求l的包含培咮普利特丁胺的藥物組合物，其中所述培哚普利特丁胺的顆粒大小具有8至50fim的中間粒徑。3.權(quán)利要求1或2的包含培哚普利特丁胺的藥物組合物，其中所述培哚普利特丁胺的顆粒大小具有8至20fim的中間粒徑。4.權(quán)利要求l-3任一項的包含培哚普利特丁胺的藥物組合物，其中所述的培咪普利特丁胺具有如下的顆粒大小分布其中10%或更少的顆粒具有低于約2fim的直徑，10%或更少的顆粒具有高于約30nm的直徑，和中間粒徑為約10至約15nm。5.權(quán)利要求l-4任一項的包含培哚普利特丁胺的藥物組合物，其中所述的藥物組合物包含微晶纖維素作為填充劑。6.權(quán)利要求l-5任一項的藥物組合物，包含—1-20%w/w培咪普利特丁胺；-30-60%w/w微晶纖維素；-30-60%w/w硅化孩t晶纖維素；-0-5%w/w聚克立林鉀；—0-5%w/w膠體二氧化硅；—0-5%w/w微粉化二氧化硅；和-0-5"/。w/w硬脂酸鎂。7.權(quán)利要求1-6任一項的藥物組合物，包含l-20mg培哚普利特丁胺。8.權(quán)利要求l-7任一項的藥物組合物，包含一種或多種另外的藥物活性組分。9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中所述的另外的藥物活性成分為利尿藥。10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述的利尿藥為吲達帕胺。11.權(quán)利要求l-10任一項的藥物組合物在制備用于治療心血管疾病的藥劑中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及具有所確定顆粒大小分布的ACE抑制劑培哚普利或其鹽的穩(wěn)定藥物組合物。文檔編號A61K31/404GK101252915SQ200680031342公開日2008年8月27日申請日期2006年8月28日優(yōu)先權(quán)日2005年8月30日發(fā)明者P·斯韋特申請人:力奇制藥公司