專利名稱：：雜環(huán)苯并二氮雜cgrp受體拮抗劑的制作方法雜環(huán)苯并二氮雜萆CGRP受體拮抗劑發(fā)明背景CGRP(降鈣素基因相關(guān)肽)是一種天然存在的37個(gè)氨基酸的肽，通過降鈣素信使DNA的組織特異性交替加工而產(chǎn)生，廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)。CGRP主要定位于感覺傳入神經(jīng)元和中樞神經(jīng)元，介導(dǎo)包括血管舒張等的幾種生物作用。CGRP以a-形式和P-形式表達(dá)，其中在大鼠和人中分別有一個(gè)和三個(gè)氨基酸改變。CGRP-a和CGRP-P顯示類似的生物學(xué)特性。當(dāng)從細(xì)胞中釋放時(shí)，CGRP通過與特異性細(xì)胞表面受體結(jié)合而啟動(dòng)其生物反應(yīng)，而這些受體主要與胸苷酸環(huán)化酶的激活相關(guān)。已經(jīng)在一些組織和細(xì)胞包括腦、心血管、內(nèi)皮和平滑肌組織中對(duì)CGRP受體進(jìn)行了鑒定和藥理學(xué)評(píng)價(jià)。基于藥理學(xué)性質(zhì)，這些受體被分為至少兩個(gè)表示為CGRP,和CGRP2的兩個(gè)亞型。人a-CGRP-(8-37),其為缺少七個(gè)N-末端氨基酸殘基的CGRP片斷，為CGRPi的選擇性拮抗劑；然而CGRP的直鏈類似物，二乙酰氨基曱基半胱氨酸CGRP([Cys(ACM)2,7]CGRP),為CGRP2的選擇性激動(dòng)劑。CGRP是一種強(qiáng)效血管擴(kuò)張劑，其與腦血管疾病例如偏頭痛和叢集性頭痛的病理學(xué)有關(guān)。臨床研究中發(fā)現(xiàn)，偏頭痛發(fā)作期間頸靜脈的CGRP水平升高(Goadsby等人，Ann.Neurol.,19卯，28,183-187)。CGRP激活顱內(nèi)血管平滑肌上的受體，引起血管舒張加大，其被認(rèn)為是在偏頭痛發(fā)作期間頭痛的主要原因(Lance,HeadachePathogenesis:Mono胺s,Neuropeptides,PurinesandNitric氧化物，Lippincott-RavenPublishers,1997,3-9)。腦膜中動(dòng)脈是硬腦膜的主要?jiǎng)用}，受三叉神經(jīng)結(jié)感覺纖維(其含有若干神經(jīng)肽，包括CGRP)的神經(jīng)支配。在貓中刺激三叉神經(jīng)結(jié)能夠引起CGRP水平升高，在人中刺激三叉神經(jīng)系統(tǒng)能引起面部潮紅和頸外動(dòng)脈的CGRP水平升高(Goadsby等人，Ann.Neurol.,1988,23,193-196)。在大鼠體內(nèi)電刺激硬腦膜增加了硬腦膜中動(dòng)脈的直徑，該影響通過事先給予GCRP(8-37)(—種肽CGRP拮抗劑)而被阻礙(Williamson等人，Cephalalgia,1997,17,525-531)。三叉神經(jīng)結(jié)刺激引起的大鼠面部血流增加，可以被GCRP(8-37)抑制(Escort等人，BrainRes.1995,669,93-99)。在狨猴體內(nèi)電刺激三叉神經(jīng)節(jié)導(dǎo)致面部血流的增加可祐二非肽類CGRP拮抗劑BIBN4096BS所阻礙(Doods等人，Br.J.Pharmacol.,2000,129,420-423)。因此可通過CGRP拮抗劑而減弱、預(yù)防或反轉(zhuǎn)CGRP對(duì)血管的作用。已證明CGRP-介導(dǎo)的大鼠硬腦膜中動(dòng)脈血管舒張使得三叉神經(jīng)核尾的神經(jīng)元敏化(Williamson等人，TheCGRPFamily:CalcitoninGene-RelatedPeptide(CGRP),Amylin,andAdrenomedullin,LandesBioscience,2000，245-247)。類似地，偏頭痛期間硬腦膜血管的膨脹可以敏化三叉神經(jīng)的神經(jīng)元。某些偏頭痛相關(guān)的癥狀包括顱外疼痛和面部異常性頭痛可能為敏化三叉神經(jīng)神經(jīng)元的結(jié)果(Burstein等人，Ann.Neurol.2000,47,614-624)。CGRP拮抗劑對(duì)減輕、預(yù)防或反轉(zhuǎn)神經(jīng)元敏化的作用是有益的。本發(fā)明化合物作為CGRP拮抗劑的能力使得其適合用于人和動(dòng)物特別是人體內(nèi)涉及CGRP的疾病的藥物。這些病癥包括偏頭痛和叢集性頭痛(Doods，CurrOpinInvesDrugs,2001,2(9),1261-1268;Edvinsson等人，Cephalalgia,1994，14,320-327);慢性緊張型頭痛(Ashina等人，Neurology,2000,14,1335-1340);疼痛(Yu等人，Eur.J.Pharm.,1998，347，275-282);慢性疼痛(Hulsebosch等人，Pain,2000,86，163-175);神經(jīng)性炎癥和炎癥性疼痛(Holzer,Neurosci.,1988,24,739-768;Delay-Goyet等人，ActaPhysiol.Scanda.1992,146，537-538;Salmon等人，NatureNeurosci.,2001,4(4)，357-358);眼痛(May等人，Cephalalgia,2002,22，195-196);牙痛(Awawdeh等人,Int.Endocrin.J.,2002,35,30-36);非胰島素依賴型糖尿病(Molina等人，Diabetes,1990,39，260-265);血管病；炎癥(Zhang等人，Pain,2001,89,265)、關(guān)節(jié)炎、支氣管超敏反應(yīng)、哮喘(Foster等人，Ann.NYAcad.Sci.,1992,657,397-404;Schim等人，Am.J.Physiol.,1994,267,H2483-H2490;Zheng等人，J.Virol,1993,67,5786-5791);休克、膿毒癥(Beer等人，Crit.CareMed.，2002，30(8),1794-1798);阿片戒斷綜合癥(Salmon等人，NatureNeurosci.,2001，4(4),357-358)、嗎啡耐受(Menard等人，J.Neurosci.，1996,16(7)，2342-2351);男女熱潮紅(Chen等人，Lancet,1993,342，49;Spetz等人，J.Urology,2001,166,1720-1723);變應(yīng)性皮炎(Wallengren,ContactDermatitis,2000,43(3),137-143);牛皮痺；腦炎；腦外傷；局部缺血；中風(fēng)；癲癇和神經(jīng)變性疾病(Rohrenbeck等人，Neurobiol.ofDisease1999,6,15-34);皮月夫病(Geppetti禾口Holzer,Eds.,NeurogenicInflammation,1996,CRCPress,BocaRaton,FL)、神經(jīng)性表皮發(fā)紅、皮膚玫瑰紅(skinrosaceousness)和紅斑。特別重要的是頭痛的急性或預(yù)防性治療，包括偏頭痛和叢集性頭痛。本發(fā)明涉及可用作CGRP受體配體的化合物，特別是用作CGRP受體拮抗劑的化合物，它們的制備方法、它們的治療用途、包含它們的藥用組合物及其利用它們進(jìn)行治療的方法。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物(其中變老R2、R7、D、W、X、Y和Z如本文所定義)，所述式I化合物用作CGRP受體拮抗劑，并且用于治療或預(yù)防與CGRP有關(guān)的疾病，例如頭痛、偏頭痛和叢集性頭痛。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物和組合物在預(yù)防或治療與CGRP有關(guān)的疾發(fā)明詳述本發(fā)明涉及CGRP拮抗劑，其包括式I化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中Z選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>D獨(dú)立地選自N和C(Rl);Rl獨(dú)立地選自1)H、Cl-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基取代a)Cl畫6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，f)(F)pCl-3烷基，g)鹵素，h)OR4,i)0(CH2)sOR4，j)C02R4，k)(CO)NRlORll，1)O(CO)NRlORll,m)N(R4)(CO)NRlORl1，n)N(RlO)(CO)Rll,0)N(RlO)(CO)ORll,p)S02NRlORl1,q)(R10)SO2Rl1,r)S(O)mRlO，s)CN，t)NRlORll,u)N(RlO)(CO)NR4Rl1,和v)0(CO)R4;2)芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基取代a)Cl-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，f)(F)pCl-3烷基，g)鹵素，h)OR4,1)0(CH2)sOR4，j)C02R4，k)(CO)NRlORll,1)O(CO)NRlORll，m)N(R4)(CO)NRlORl1，n)N(RlO)(CO)Rll,o)N(RlO)(CO)ORll,p)S02NRlORl1,q)N(RlO)S02Rl1，r)S(O)mRlO,s)CN，t)NRlORll,u)N(RlO)(CO)NR4Rl1，和v)0(CO)R4;其中任何兩個(gè)獨(dú)立的R1與其連接的原子任選連接形成選自C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基的環(huán)；R2獨(dú)立地選自H和1)Cl-6烷基，2)C3-6環(huán)烷基，3)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，4)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，5)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，6)(F)pCl-3烷基，7)鹵素，8)OR4,9)0(CH2)sOR4，10)C02R4,11)(CO)NRlORll,12)O(CO)NRlORll,13)N(R4)(CO)NRlORl1,14)N(RlO)(CO)Rll,15)N(RlO)(CO)ORll,16)S02NRlORl1,17)N(RlO)S02R11,18)S(O)mRlO,19)CN,20)NRlORll,21)N(RlO)(CO)NR4Rl1,和22)0(CO)R4;其中相同或相鄰原子上的任何兩個(gè)獨(dú)立的R2任選連接形成選自下列的環(huán)環(huán)丁基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基、環(huán)己基、苯基、萘基、p塞吩基、瘞唑基、噻唑啉基、嚅唑基、喝唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪哇烷基、口比咬基、嘧啶基、吡。秦基、吡咯基、p比咯啉基、嗎啉基、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S-二氧化物、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氬呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基和"泉。秦基；R7選自1)H、C0-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代a)Cl-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，f)(F)pCl-3烷基，g)鹵素,h)OR4，i)0(CH2)sOR4，j)C02R4，k)(CO)NR10r11,1)O(CO)NRlORll,m)N(R4)(CO)NRl。Rl1,n)N(RlO)(CO)Rll,o)N(RlO)(CO)ORll,p)S02NRlORl1,q)N(Rl0)S02R11,r)S(O)mRlO,s)CN,t)NRlORll,u)N(RlO)(CO)NR4Rl1,v)0(CO)R4;和2)芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代a)Cl-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，f)(F)pCl-3烷基，g)鹵素，h)OR4，00(CH2)sOR4，j)C02R4，k)(CO)NRlORll，1)O(CO)NRlORll,m)N(R4)(CO)NRlORl1,n)N(RlO)(CO)Rll,o)N(RlO)(CO)ORll,p)S02NRjORl1,q)N(Rl0)S02Rl1，r)S(O)mRlO，s)CN,t)NRlORll，u)N(RlO)(CO)NR4Rl1,和v)0(CO)R4;R4獨(dú)立地選自H、Cl-6烷基、(F)pCl-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和節(jié)基，所述基團(tuán)是未取代的或者被鹵素、羥基或Cl-C6烷氧基取代；M是-NH-或者是鍵；K是-CH2-或者是鍵；W是O、NR4或C(R勺2;X是C或S;Y是O、(R勺2、NCN、NS02CH3或NCONH2,或者如果X是S那么Y是02;R6獨(dú)立地選自H和a)Ci_6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，f)(F)pCl-3烷基，g)鹵素,h)OR4，i)0(CH2)sOR4，j)C02R4，k)(CO)NRlORll,l)O(CO)NRlORll,m)N(R4)(CO)NR10r11,n)N(RlO)(CO)Rll，o)N(RlO)(CO)ORH,p)S02NRlORl1,q)N(Rl0)S02Rl1,r)S(O)mRlO,s)CN,t)NRlORll,u)N(RlO)(CO)NR4Rl1,和v)0(CO)R4;J是鍵、C(R6)2、O或NR6;V選自鍵、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2曙C(R6)2、C(R6)=C(R6)、C(R6)2-N(R6)、C(R6)=N、N(R6)-C(R6)2、N《(R6)和N(R6)-N(R6);G-L選自N、N-C(R6)2、C=C(R6)、C=N、C(R6)、C(R6)-C(R6)2、C(R6)-C(R6)2-C(R6)2、C=C(R6)-C(R6)2、C(R6)-C(R6)=C(R6)、C(R6)-C(R6)2-N(R6)、C=C(R6)-N(R6)、C(R6)-C(R6)=N、C(R6)-N(R6)-C(R6)2、C=N-C(R6)2、C(R6)-N=C(R6)、C(R6)畫N(R6)-N(R6)、C=N-N(R6)、N曙C(R6)2-C(R6)2、N-C(R6)=C(R6)、N-C(R6)2-N(R6)、N-C(R6)=N、N-N(R6)-C(R6)2和N-N=C(R6);Q獨(dú)立地選自(1)=C(R7a)-，(2)-C(R7a)2-,(3)-C(=0)-，(4)-S(0)m-,(5)=N-，(6)-N(R7a)-,和(7)鍵；T獨(dú)立地選自(1)=C(R7b)_,(2)-C(R7b)2-，(3)-C(=0)-，(4)-S(0)m-，(5)=N-，(6)誦N(R7b)-,和(7)鍵；R3獨(dú)立地選自H,取代或未取代的Cl-C3烷基、F、CN和C02R4;其中D獨(dú)立地選自N和C(Rl);33R7a和R7b各自獨(dú)立地選自R2,其中R7a和R7b與其連接的原子任選連接形成選自C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基的環(huán)，所述環(huán)是未取代的或其被1-10個(gè)各自獨(dú)立地選自R6的取代基取代；r10和r11獨(dú)立地選自h、Cl-6烷基、(F)pCl-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團(tuán)是未取代的或者被卣素、羥基或Cl-C6烷氧基取代，其中RlO和Rll任選連接形成選自下列的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌。秦基或嗎啉基，所述環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代；對(duì)于具有q個(gè)碳的取代基，p是0-2q+l;m是0、1或2;s是1、2或虛線表示任選存在的雙鍵；及其可藥用鹽和單一非對(duì)映體。本發(fā)明的另外的實(shí)施方案包括式Ia的CGRP拮抗劑其中R2、R7、W、X、Y和Z如式I中所描述，并且D獨(dú)立地選自C(Rl)2本發(fā)明的另外的實(shí)施方案包括式Ib的CGRP拮抗劑Rl獨(dú)立地選自1)H、Cl-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團(tuán)是未取代的或者被卣素、羥基或C卜C6烷氧基取代a)Cl-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，f)(F)pCl-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)0(CH2)sOR4,j)C02R4，k)(CO)NRlORll,1)O(CO)NRlORll,m)N(R4)(CO)NRlORl1,n)N(RlO)(CO)Rll,o)N(RlO)(CO)ORll，p)S02NRlORl1,q)N(R10)S02R11,r)S(O)mRlO,s)CN,t)NRlORll,u)N(R10)(CO)NR4r11,和v)0(CO)R4;2)芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基取代a)Cl-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，f)(F)pCl-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)0(CH2)sOR4，j)C02R4，k)(CO)NRlORll,1)O(CO)NRlORll,m)N(R4)(CO)NRlORl1,n)N(RlO)(CO)Rll，o)N(RlO)(CO)ORll,p)S02NRlORl1,q)N(Rl0)S02RU，r)S(O)mRlO,s)CN,t)NRlORll,u)N(RlO)(CO)NR4Rl1,和v)0(CO)R4;其中任何兩個(gè)獨(dú)立的R1與其連接的原子任選連接形成選自C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基的環(huán)；R2獨(dú)立地選自H和1)Cl陽6烷基，2)C3-6環(huán)烷基，3)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，4)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，5)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，6)(F)pCl-3烷基，7)鹵素，8)OR4,9)0(CH2)sOR4，10)C02R4,11)(CO)NRlORll,12)O(CO)NRlORll，13)N(R4)(CO)NRlORl1，14)N(RlO)(CO)Rll，15)N(RlO)(CO)ORll,16)S02NRlORl1,17)N(RlO)S02R11,18)S(O)mRlO,19)CN,20)NRlORll,21)N(RlO)(CO)NR4Rl1，和22)0(CO)R4;其中在相同或相鄰原子上的任何兩個(gè)獨(dú)立的R2任選連接形成選自下列的環(huán)環(huán)丁基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基、環(huán)己基、苯基、萘基、p塞吩基、蓬唑基、遙唑啉基、喁哇基、嘌。坐啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪哇烷基、口比咬基、嘧啶基、p比。秦基、p比咯基、吡咯啉基、嗎啉基、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S-二氧化物、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氬吹喃基、四氫p比喃基、四氬p比咬基、呋喃基、二氬呋喃基、二氪吡喃基和哌。秦基；R7選自1)芳基，所述芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代a)Cl-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，f)(F)pCl-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)0(CH2)sOR4，j)C02R4，k)(CO)NRlORll,1)O(CO)NRlORll，m)N(R4)(CO)NR10r11，n)N(RlO)(CO)Rll,o)N(RlO)(CO)ORll,P)SO2NR10r11,q)N(Rl0)S02R11,r)S(O)mRlO,s)CN,t)NRlORll,u)N(R10)(CO)NR4r11,和v)0(CO)R4;R4獨(dú)立地選自H、Cl-6烷基、(F)pCl-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和節(jié)基，所述基團(tuán)是未取代的或者被卣素、羥基或Cl-C6烷氧基取代；Q獨(dú)立地選自(1)=C(R7a)-，(2)-C(R7a)2-，(3)-C(=0)-，(4)-S(0)m-,(5)=N-，和(6)-N(R7a)-;T獨(dú)立地選自(1)=C(R7b)-，(2)-C(R7b)2-，(3)-C(=0)-,(4)-S(0)m-,(5)=N-，和(6)誦N(R7b)一；R3獨(dú)立地選自H、取代或未取代的Cl-C3烷基、F、CN和C02R4;R7a和R7b各自獨(dú)立地選自R2,其中R7a和R7b與其連接的原子任選連接形成選自C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基的環(huán)，所述環(huán)是未取代的或者被1-10個(gè)各自獨(dú)立地選自R6的取代基取代；r10和r11獨(dú)立地選自h、Cl-6烷基、(f)pCl-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團(tuán)是未取代的或者被鹵素、羥基或Cl-C6烷氧基取代，其中RlO和Rll任選連接形成選自下列的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌。秦基或嗎啉基，所述環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代；p是0-2q+l(對(duì)于具有q個(gè)碳原子的取代基)；M是0、1或2;S是1、2或3;及其可藥用鹽和單一非對(duì)映體。本發(fā)明另外的實(shí)施方案包括式Ic的CGRP拮抗劑Ic其中D獨(dú)立地選自N和C(Rl);Rl獨(dú)立地選自,、q1i1)H、C卜C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基取代a)Cl-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，f)(F)pCl-3烷基，g)鹵素,h)OR4，i)0(CH2)sOR4,j)C02R4，k)(CO)NRlORll,1)O(CO)NRlORll,m)N(R4)(CO)NRlORl1,n)N(RlO)(CO)Rll，o)N(RlO)(CO)ORll,p)S02NRlORl1,q)N(R10)S02RU,r)S(O)mRl0，s)CN，t)NRlORll，u)N(RlO)(CO)NR4Rl1,和v)0(CO)R4;2)芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)各自選自下列的取代基取代a)Cl-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，f)(F)pCl-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)0(CH2)sOR4，j)C02R4，k)(CO)NRlORll,1)O(CO)NRlORll,m)N(R4)(CO)NRlORl1,n)N(RlO)(CO)Rll,o)N(RlO)(CO)ORll,p)S02NRlORl1,q)N(Rl0)S02Rl1,r)S(O)mRlO,s)CN,t)NRlORll,u)N(R10)(CO)NR4r11,和v)0(CO)R4;其中任何兩個(gè)獨(dú)立地R1與其連接的原子任選連續(xù)形成選自C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基的環(huán)；R4獨(dú)立地選自H、Cl-6烷基、(F)pCi-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團(tuán)是未取代的或者被鹵素、羥基或Cl-C6烷氧基取代；Q獨(dú)立地選自(1)=C(R7a)-，(2)-C(R7a)2-，(3)-C(=0)-，(4)-s(0)m-,(5)=N-，和(6)-N(R7a)-;T獨(dú)立地選自(1)=C(R7b)_,(2)-C(R7b)2-，(3)-c(=0)-，(4)-s(0)m-,(5)=N-，和(6)-N(R7b)_;R7a和R7b各自獨(dú)立地選自R2,其中R7a和R7b與其連接的原子任選連接形成選自C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基的環(huán)，所述環(huán)是為取得到或者被1-10個(gè)各自獨(dú)立地選自R6的取代基取代；r10和r11獨(dú)立地選自h、Cl-6烷基、(F)pCl-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和千基，所述基團(tuán)是未取代的或者被鹵素、羥基或Cl-C6烷氧基取代，其中R10和Rll任選連接形成選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌。秦基或嗎啉基的環(huán)，所述環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代；對(duì)于具有q個(gè)碳的取代基，p是0-2q+l;m是0、1或2;s是1、2或3;及其可藥用鹽和單一非對(duì)映體。本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中J是鍵、C(R5)2、0或NR5，并且V是鍵、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)=C(R6)、C(R6)2-N(R6)、C(R6)=N、N(R6)-C(R6)2、N《(R6)或N(R6)-N(R6)的化合物。本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中J是鍵、V是鍵并且Z是Z1以致形成以下結(jié)構(gòu)的化合物本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中J是鍵、V是鍵、Z是Z1并且T是-C(=0)-以致形成以下結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中J是鍵并且Z是Z1以致形成以下結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中V是鍵并且Z是Zl以致形成以下結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中G-L是N并且Z是Z2以致形成以下結(jié)構(gòu)的化合物本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中G-L是N-C(R6)2并且Z是Z2以致形成以下結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中G-L是CK:(R6)并且Z是Z2以致形成以下結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中G-L是ON并且Z是Z2以致形成以下結(jié)構(gòu)的化合物本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中G-L是N-C(R6)2-C(R6)2并且Z是Z2以致形成以下結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中J是鍵、V是鍵Z是Zl、Q是-N(R7a)一并且T是-(3(=0)-以致形成以下結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中J是鍵、V是鍵Z是Zl、Q是-0;117&)2_并且t是-c(o)-以致形成以下結(jié)構(gòu)的化合物本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中J是鍵、V是鍵、Z是Z1、Q是-N:并且t是KXR7b)-以致形成以下結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中J是鍵、V是鍵、Z是Zl、Q是-c(R7a)2—和t是-c(R7b)2-以致形成以下結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中J是鍵、V是鍵、Z是Zl、Q是-c(R7a)=、t是K:(R7b)-并且R7a和R7b所連接的原子連接在一起形成苯、吡咬或二。泰環(huán)以致形成下列結(jié)構(gòu)之一的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>本發(fā)明的實(shí)施方茉還包括其中J是鍵、V是C(R6)2、Z是Z1、Q是-C(R7a)=、T是K:(R7b)-并且R7a和R7b所連接的原子連接在一起形成苯或吡啶環(huán)以致形成下列結(jié)構(gòu)之一的化合物本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中J是O、V是鍵、Z是Zl、Q是-C(R7a)=、T是^C(R7b)-并且R7a和R7b所連接的原子連接在一起形成苯或吡啶環(huán)以致形成下列結(jié)構(gòu)之一的化合物本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中G-L是N、Z是Z2、Q是-C(R7a)2一并且T是-C(R7b)2-以致形成以下結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中G-L是N、Z是Z2、Q是-C(R7a"并且T是=0(!1713)_以致形成以下結(jié)構(gòu)的化合物本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中G-L是N、Z是Z2、Q是-N二并且T是^C(R7b)—以致形成以下結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>。本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中G-L是N、Z是Z2、Q是-C(R7a)2一并且T是-C(O)-以致形成以下結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中G-L是C=C(R6)、Z是Z2、Q是-C(R7a^并且T是=0(117^_以致形成以下結(jié)構(gòu)的化合物本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中g(shù)-l是oc(R6)、z是z2、q是-c(R7a"并且t是-n-以致形成以下結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中g(shù)-l是c二c(R6)、z是z2、q是-n二并且t是=(:(117^-以致形成以下結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中g(shù)-l是c=n、z是z2、q是.c(R7a)二并且t是-c(R7b)—以致形成以下結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中g(shù)-l是n、z是z2、q是-c(R7a^并且t是二c(R7b)-并且R7a和7b與之連接的原子連接在一起形成苯、吡咬或二。秦環(huán)以致形成下列結(jié)構(gòu)之一的化合物本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中G-L是N-C(R6)2、Z是Z2、Q是-C(R7a)=、T是-C(Rb)-并且R7a和R7b所連接的原子連接在一起形成苯或吡啶環(huán)以致形成下列結(jié)構(gòu)之一的化合物本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中G-J是ON、Z是Z2、Q是-c(R7a)=、t是k:(R7b)-并且R7a和R7b所連接的原子連接在一起形成苯環(huán)以致形成以下結(jié)構(gòu)的化合物本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中G-L是C二C(R6)、Z是Z2、Q是-C(Ra)sT是二C(R7b)-并且R7a和R7b所連接的原子連接在一起形成苯環(huán)以致形成以下結(jié)構(gòu)的化合物本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中G-L是N-C(R6)2-C(R6)2、Z是Z2、Q是-C(R7a)=、T是二C(R7b)—并且R7a和R7b所連接的原子連接在一起形成苯環(huán)以致形成以下結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>在其中M是鍵、K是鍵、J是鍵、V是鍵、Q是-C(R7a)=、T是-C(R7b)一并且R7a和R7b所連接的原子連接在一起形成苯基或吡啶基環(huán)的實(shí)施方案中，形成下列結(jié)構(gòu)在其中M是鍵、K是CH2、J是其中R6選自-CH3和H的NR6、V和Q各自是鍵并且T是二C(O)-的實(shí)施方案中，形成下列結(jié)構(gòu)，和在其中M是鍵、K是鍵、J是鍵、V是其中R6是H的NR6并且Q和T各自鍵的實(shí)施方案中，形成下列結(jié)構(gòu)在其中M是-NH-、K是CH2、J是其中R6是H的NR6、V和Q各自是鍵并且T是二C(O)-,形成下列結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>在其中M是-NH-、K是鍵、J是鍵、V是鍵、T是-C(O)-并且Q是其中R7a是H的NR7a,形成下列結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)理解，在一個(gè)或多個(gè)上述結(jié)構(gòu)或子結(jié)構(gòu)列舉了具有相同名稱的多個(gè)取代基的情況下，各變量與各相似命名的變量可相同也可不同。例如R2在式I中被列舉了四次，而式I中的每一個(gè)R2可以獨(dú)立地是R2下面定義的任何亞結(jié)構(gòu)。本發(fā)明并不限于對(duì)于給定結(jié)構(gòu)中的具體變量的各種情形必須相同的結(jié)構(gòu)和亞結(jié)構(gòu)。對(duì)于任何在結(jié)構(gòu)或者亞結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)多次的變量同樣如此。本發(fā)明化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此本發(fā)明化合物可以外消旋體和外消旋混合物、單一對(duì)映體、非對(duì)映體混合物和單一非對(duì)映體的形式存在。根據(jù)該分子上各種取代基的性質(zhì)，可存在其它的不對(duì)稱中心。各不對(duì)稱中心將獨(dú)立地形成兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體且意圖在該發(fā)明范圍內(nèi)包括所有可能的光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映體，其為混合物或是純的或部分純的化合物。該本發(fā)明意在包括這些化合物的所有異構(gòu)體形式。本文所述一些化合物包含烯屬雙鍵，且除非特別說明，意在包括E和Z幾何異構(gòu)體。本領(lǐng)域人員已知通過適當(dāng)修改本文公開的方法可完成這些非對(duì)映體的獨(dú)立合成或它們的色i普分離。它們的絕對(duì)立體化學(xué)可以通過晶狀產(chǎn)物或晶狀中間體的X-射線晶體衍射法測(cè)定，如果必要的話，使用包含一個(gè)已知絕對(duì)構(gòu)型的不對(duì)稱中心的試劑對(duì)其進(jìn)行衍生化。如果需要，可分離該化合物的外消旋混合物從而分離出各個(gè)對(duì)映體。可通過本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行該分離，比如與將化合物的外消旋混合物與對(duì)映純化合物偶合從而形成非對(duì)映體混合物，接著通過標(biāo)準(zhǔn)方法比如分級(jí)結(jié)晶或色譜分離法分離各非對(duì)映體。偶合反應(yīng)通常使用對(duì)映純的酸或堿形成鹽。然后可通過裂解附加的手性殘基將非對(duì)映衍生物轉(zhuǎn)變成純的對(duì)映體。通過利用手性固定相的色譜法還可分離該化合物的外消旋混合物，其方法為本領(lǐng)域所熟知?；蛘撸ㄟ^使用已知構(gòu)型的光學(xué)純起始物或試劑經(jīng)本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行立體選擇性合成可以獲得化合物的任一對(duì)映體。正如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，在每種情況下并非每個(gè)所述形成環(huán)的取代基或取代基的組合都能夠形成環(huán)結(jié)構(gòu)。并且，即便是那些能夠形成環(huán)的取代基在每種情況下可能形成或不形成環(huán)結(jié)構(gòu)。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員還應(yīng)當(dāng)理解的是，此處使用的術(shù)語卣代(halo)或面素包括氟、氯、溴和碘。此處使用的"烷基"是指沒有雙鍵或三鍵的直鏈、支鏈和環(huán)狀結(jié)構(gòu)。因此d—6烷基的定義為具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳的直鏈或支鏈排列的基團(tuán)，因此d-6烷基特別包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。"環(huán)烷基"為部分或全部形成三個(gè)或三個(gè)以上原子的環(huán)的烷基。Co或Q)烷基的定義為存在直接的共價(jià)鍵。術(shù)語"烯基"意指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的指定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)后者所述直鏈和支鏈結(jié)構(gòu)的組合，其中氬可以被另外的碳-碳雙鍵替代。C2-6烯基，例如，包括乙烯基、丙酰基、1-曱基乙烯基、丁烯基等。術(shù)語"炔基，，是指具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的指定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)和所述直鏈和支鏈結(jié)構(gòu)的組合。因此，C2-6炔基定義為在直鏈或支鏈排列中具有2、3、4、5或6個(gè)碳原子的基團(tuán)，這樣C2-6炔基具體包括2-己炔基和2-戊炔基。在此使用的"芳基"意指任何穩(wěn)定的單環(huán)或者雙環(huán)碳環(huán)，其在各環(huán)中有最高達(dá)7個(gè)原子，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香環(huán)。上述芳基單元的實(shí)例包括苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基或者聯(lián)苯基。在此使用的術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"，除非另有指明，否則表示飽和或者不飽和的穩(wěn)定的5--7-元單環(huán)或者穩(wěn)定的8--11-元雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，并且其由碳原子和1-4個(gè)選自N、O和S原子的雜原子組成，并且其中氮和硫原子可以任選被氧化，并且氮雜原子可以任選被季銨化，并且包括任何上述雜環(huán)與苯環(huán)稠合的任何二環(huán)基團(tuán)。所述雜環(huán)可以連接在任何導(dǎo)致形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的雜原子或者碳原子上。所述雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷、苯并二氫吡喃、二氬呋喃、二氫吡喃、二氧六環(huán)、二氧戊環(huán)、六氫氮雜罩、咪唑烷、咪唑烷酮、咪唑啉、咪唑啉酮、二氫吲哚、異苯并二氬吡喃、異吲哚啉、異噻唑啉、異p塞唑烷、異嚙唑啉、異嚅唑烷、嗎啉、嗎啉酮、嘌唑啉、嘌唑烷、p惡唑烷酮、氧雜環(huán)丁烷、2-氧代六氫氮雜萆、2-氧代哌。秦、2-氧代哌咬、2-氧代吡咯烷、p底漆、。底p定、吡喃、p比峻烷、二氬化吡唑、吡咯烷、p比咯啉、奎寧環(huán)、四氬吹喃、四氬他喃、石危4戈嗎畔木、遙唑啉、漆唑烷、硫代嗎啉及其N-氧化物。在此使用的術(shù)語"雜芳基"，除非另有指明，否則表示含有芳環(huán)的穩(wěn)定的4-~7-元單環(huán)或者穩(wěn)定的9-~10-元稠合二環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其中任何環(huán)可以是飽和環(huán)(比如哌啶基)、部分飽和或者不飽和環(huán)(比如吡啶基)，并且其由碳原子和1~4個(gè)選自N、O和S原子的雜原子組成，并且其中氮和辟u原子可以任選一皮氧化，并且氮雜原子可以任選被季4妄化，并且包括任何上述雜環(huán)與苯環(huán)稠合的任何二環(huán)基團(tuán)。所述雜環(huán)可以連接在任何導(dǎo)致形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的雜原子或者碳原子上。所述雜芳基的實(shí)例包括但不限于苯并咪唑、苯并異噻唑、苯并異哺唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并-惡唑、?？ㄟ?、鄰二氮萘、呋喃、呋咱、咪唑、吲唑、吲哚、中氮茚、異喹啉、異噻唑、異嗜唑、1,5-二氮雜萘、嗜二唑、嚅唑、酞。秦、蝶啶、。票呤、吡喃、吡。秦、p比p坐、口達(dá)n秦、p比p定、口密口定、口比口各、p奎p坐淋、*淋、p奎饉蚱木、四p坐、p塞二唑、p塞唑、p塞吩、三。秦、三唑及其N-氧化物。術(shù)語"烷氧基"，如在Cl-C6烷氧基中，意指包括l-6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷氧基。實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)己基氧基等。此處使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"指的是在合理的醫(yī)學(xué)診斷范圍內(nèi)適用于接觸人體組織和動(dòng)物組織而沒有過度的毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)或其它問題和并發(fā)癥且具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比的這化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型。此處使用的"藥學(xué)上可接受的鹽"是指母體化合物通過產(chǎn)生酸式鹽或堿式鹽而改性的衍生物。藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括但不限于堿性殘基(例如胺)的無機(jī)酸或有機(jī)酸鹽；酸性殘基(例如羧酸)的堿金屬或有機(jī)鹽等。藥學(xué)上可接受的鹽包括母體化合物與例如無毒的無機(jī)或有機(jī)酸形成的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽。例如，這些常規(guī)無毒鹽包括例如下列無機(jī)酸衍生的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及由例如下列有機(jī)酸制備的鹽乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯曱酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酸基苯甲酸、富馬酸、曱苯磺酸、曱磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸等。存在于某些情況中的一些變量是依據(jù)存在的碳原子數(shù)目定義的。例如，變量"p"有時(shí)定義如下"對(duì)于具有q個(gè)碳原子的取代基來說，p是0-2q+l"。在取代基是"(F)pCl-3烷基"的情況下，其表示如果有一個(gè)碳，那么就有2(1)+1=3個(gè)氟。如果有兩個(gè)碳，那么就有2(2)+1=5個(gè)氟，而如果有三個(gè)碳，那么就有2(3)+1=7個(gè)氟。在某些情況下交替使用術(shù)語"鍵"和"不存在"來表示在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中不存在的原子(或化學(xué)部分)。在這樣的實(shí)施方案中，與"鍵"或"不存在"相鄰的原子只是彼此鍵聯(lián)。例如，在本文描述或者要求權(quán)力保護(hù)的某些實(shí)施方案中，在變量"J"被定義為鍵的情況下，相鄰-C(O)部分是直接與哌啶的4位碳鍵聯(lián)的。不存在具體原子或者部分，特別是不存在用于連接其它原子或者部分的原子或者部分，并不意味著所述其它原子或者部分是不連接的。當(dāng)本發(fā)明化合物為堿性時(shí)，那么鹽可由藥學(xué)上可接受的無毒酸(包括無機(jī)和有機(jī)酸)制備。這些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、曱磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、^!酸、琥珀酸、石克酸、酒石酸、對(duì)曱苯石黃酸等。在本發(fā)明的一個(gè)方面，鹽為下列酸的鹽檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、富馬酸和酒石酸。應(yīng)當(dāng)理解的是，此處使用的式I化合物還包括藥學(xué)上可接受的鹽。使用實(shí)施例和本文中公開的化合物舉例說明本發(fā)明。本發(fā)明范圍受的鹽以及其各非對(duì)映體。本發(fā)明化合物可用于在需要這種拮抗的患者例如哺乳動(dòng)物中拮抗CGRP受體的方法，所述方法包括給藥有效量的化合物。本發(fā)明涉及此處公開的化合物用作CGRP受體拮抗劑的應(yīng)用。除了靈長目動(dòng)物尤本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及治療、控制、緩解患者涉及CGRP受體的疾病或病癥或降低其風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括向所述患者給藥治療有效量的作為CGRP受體拮抗劑的化合物。本發(fā)明還涉及用于制備拮抗人和動(dòng)物體內(nèi)CGRP受體活性的藥物的方法，所述方法包括將本發(fā)明化合物與藥用載體或稀釋劑進(jìn)行混合。用本發(fā)明方法進(jìn)行治療的對(duì)象通常是需要拮抗CGRP受體活性的哺乳動(dòng)物，例如人(男性或女性)。術(shù)語"治療有效量"是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所確定的上述4匕合物在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引發(fā)生物反應(yīng)或藥物反應(yīng)的量。此處使用的術(shù)語"治療"是指治療和預(yù)防或預(yù)防性治療上述病癥，對(duì)于易患上述疾病或病癥的患者尤其如此。此處使用的術(shù)語"組合物"意在包括包含特定量特定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接地由組合特定量的特定成分所得的任何產(chǎn)品。這種術(shù)語用于藥物組合物時(shí)，是指包括含活性成分和形成載體的惰性成分的產(chǎn)品，以及直接或間接組合、復(fù)合或聚集任意兩種或兩種以上成分而獲得的任何產(chǎn)品。因此，本發(fā)明藥物組合物包括將本發(fā)明化合物和藥物可接受的載體混合形成的任何組合物。"藥學(xué)可接受的"是指載體、稀釋劑或賦形劑必須與該制劑的其它成分相容，且不能對(duì)接受者有害。術(shù)語"給藥和/或給予"化合物應(yīng)當(dāng)理解為給需要治療的個(gè)體提供本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物的前體藥物?？赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法證明本發(fā)明化合物作為CGRP受體活性拮抗劑的作用。對(duì)125I-CGRP與受體結(jié)合的抑制作用和CGRP受體的功能性拮抗作用測(cè)定如下天然受體結(jié)合測(cè)定在SK-N-MC細(xì)胞膜中進(jìn)行125I-CGRP與受體的結(jié)合，試驗(yàn)方法基本上參見(Edvinsson等人，(2001)Eur.J.Pharmacol.415,39-44)。簡而言之，將細(xì)胞膜(25微克)在含有10pM125I-CGRP和拮抗劑的1毫升結(jié)合緩沖液[IOmMHEPES(pH7.4)、5mM氯化鎂和0.2。/。牛血清蛋白(BSA)]中培養(yǎng)。在室溫下培養(yǎng)3小時(shí)后，經(jīng)GFB玻璃纖維濾板(Millipore)過濾終止測(cè)定，該板已經(jīng)用0.5%聚乙烯亞胺封閉3小時(shí)。過濾物用冰冷的測(cè)定緩沖液洗滌3次，然后將板風(fēng)干。加入閃爍液(50微升)，用Topcount(PackardInstmment)對(duì)放射性進(jìn)行計(jì)數(shù)。用Prism進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，用Cheng-Prusoff公式(Cheng&Pmsoff(1973)Biochem.Pharmacol.22，3099-3108)求出K"天然受體功能測(cè)定讓SK-N-MC細(xì)胞在以下條件下生長在補(bǔ)充10%胎牛血清、2mML-谷胺酰胺、0.1mM非必須氨基酸、1mM丙酮酸鈉、100單位/毫升青霉素和100微克/毫升鏈霉素的最低必需培養(yǎng)基(MEM)中，37。C,濕度95%,5%C02。對(duì)于cAMP測(cè)定，將細(xì)胞以5xl05細(xì)胞/孑L接種于96孑L聚-D-賴氨酸包#皮的板(Becton-Dickinson)，大約培養(yǎng)18小時(shí)后進(jìn)行測(cè)定。細(xì)胞用磷酸緩沖鹽溶液(PBS,Sigma)洗滌，然后與300|uM異丁基曱基黃嘌呤一起在無血清MEM中于37°C培養(yǎng)30分鐘。加入拮抗劑，將細(xì)胞培養(yǎng)10分鐘，然后加入CGRP。再繼續(xù)培養(yǎng)15分鐘，然后用PBS洗滌細(xì)胞，根據(jù)生產(chǎn)商推薦的方案進(jìn)行cAMP測(cè)定。用100nMCGRP確定基線以上的最大刺激。運(yùn)用Prism繪制劑量-反應(yīng)曲線。計(jì)算劑量比(DR),并用以繪出完全Schild曲線圖(Arunlakshana&Schild(1959)Br.J.Pharmacol.14,48-58)。重組受體將人CRLR(Genbank登記號(hào)L76380)作為5'Nhel和3'Pmel片斷亞克隆到表達(dá)載體pIREShyg2(BDBiosciencesClontech)中。將人RAMPl(Genbank檢索號(hào)AJ001014)作為5'Nhel和3'Notl片斷亞克隆到表達(dá)載體pIREShyg2(BDBiosciencesClontech)中。將293細(xì)胞(人胚腎細(xì)胞；ATCC弁CRL-1573)在含有4.5克/升葡萄糖、1mM丙酮酸鈉和2mM谷胺酰胺并補(bǔ)充10。/。胎牛血清(FBS)、100單位/毫升青霉素和100微克/毫升鏈霉素的DMEM中于37。C和濕度95。/。下進(jìn)行培養(yǎng)。細(xì)胞用含有0.25%胰蛋白酶和0.1%EDTA的HBSS處理進(jìn)4亍傳4戈培養(yǎng)。在75cm2燒瓶中，用10微克DNA和30微克Lipofect胺2000(Invitrogen)共轉(zhuǎn)染產(chǎn)生穩(wěn)定的細(xì)胞系子代。將CRLR和RAMP1表達(dá)構(gòu)建體以等量共轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染后24小時(shí)，稀釋細(xì)胞，第二天加入選擇性培養(yǎng)基(生長培養(yǎng)基+300微克/毫升潮霉素和1微克/毫升嘌呤霉素)。利用FACSVantageSE(BectonDickinson),通過單細(xì)胞沉淀產(chǎn)生克隆細(xì)胞系。將生長培養(yǎng)基調(diào)節(jié)至150微克/毫升潮霉素和0.5微克/毫升噪呤霉素以供細(xì)胞增殖用。重組受體結(jié)合測(cè)定將表達(dá)重組人CRLR/RAMP1的細(xì)胞用PBS洗滌，在含有50mMHEPES、1mMEDTA和完全蛋白酶抑制劑(Roche)的收獲緩沖液中收獲。將細(xì)胞懸液用實(shí)驗(yàn)室勻漿器破碎，以48000克離心分離細(xì)胞膜。將顆粒再懸浮于加有250mM蔗糖的收獲緩沖液中，于-70°C儲(chǔ)存。對(duì)于結(jié)合測(cè)定，將10微克細(xì)胞膜在含有10pM125I-CGRP(AmershamBiosciences)和拮抗劑的1毫升結(jié)合緩沖液(IOmMHEPSE(pH7.4)、5mM氯化鎂和0.2%BSA)中于室溫培養(yǎng)3小時(shí)。經(jīng)96孑LGFB玻璃纖維濾板(Millipore)過濾終止測(cè)定，該板已經(jīng)用0.05%聚乙烯亞胺封閉。過濾物用水冷的測(cè)定緩沖液(10mMHEPSE,pH7.4)洗滌3次。加入閃爍液，用Topcount(Packard)對(duì)放射性進(jìn)行計(jì)數(shù)。測(cè)定非特異性結(jié)合，運(yùn)用非線性最小二乘方擬合結(jié)合的CPM數(shù)據(jù)求出的表觀解離常數(shù)(K,),并運(yùn)用下面的等式進(jìn)行數(shù)據(jù)分析Y。^=(Ymay—Y麵)。/。I^-o/cn翻/100HY，+(Y，-Ym,。(100-%1『/100)l+([Dmg]/K,(1+[Radiolabel]/Kd)nH其中Y為結(jié)合CPM的觀測(cè)值，Ya為總結(jié)合計(jì)數(shù)，Y最,、為非特異性結(jié)合計(jì)數(shù)，(Y最大-Y最小)為特異性結(jié)合計(jì)數(shù)，％1最大為最大抑制百分率，%1最,)、為最小抑制百分率，放射標(biāo)記為探針，Kd為熱飽和試-驗(yàn)測(cè)定的放射配體與受體的表觀解離常數(shù)。重組受體功能測(cè)定將細(xì)胞以85000細(xì)胞/孔接種于完全生長培養(yǎng)基的96孔聚-D-賴氨酸包被的板(Coming)中，大約培養(yǎng)19小時(shí)后進(jìn)行測(cè)定。細(xì)胞用PBS洗滌，然后與抑制劑一起在含有L-谷胺酰胺和1克/升BSA的Cellgro完全無血清/低蛋白培養(yǎng)基(Mediatech，Inc.)中于37°C和濕度95%下培養(yǎng)30分鐘。將異丁基曱基黃噪呤以300的濃度加入到細(xì)胞中，于37。C培養(yǎng)30分鐘。將人a-CGRP以0.3nM的濃度加入到細(xì)胞中，于37。C培養(yǎng)5分鐘。a-CGRP刺激后，細(xì)胞用PBS洗滌，根據(jù)生產(chǎn)商推薦的方案，用兩步測(cè)定法進(jìn)行cAMP測(cè)定(cAMPSPA正篩選測(cè)定系統(tǒng)；RPA559;AmershamBiosciences)。繪制劑量反應(yīng)曲線，通過等式y(tǒng)=((a-d)/(l+(x/c)b)+d定義的四參數(shù)邏輯擬合求出ICso值，其中y-反應(yīng)，x-劑量，a-最大反應(yīng)，d-最小反應(yīng)，。=拐點(diǎn)，b-斜率。尤其是，在上述測(cè)定中，下列實(shí)施例化合物具有作為CGRP受體拮抗劑的活性，總的來講，其K,或IC5o值小于約50pM。結(jié)果表明，所述化合物的內(nèi)在活性可用作CGRP受體的拮抗劑。本發(fā)明化合物作為CGRP拮抗劑的能力使得它們適用作用于人和動(dòng)物特別是人體內(nèi)涉及CGRP的病癥的藥物。本發(fā)明化合物在治療、預(yù)防、改善、控制一種或多種下列病情或疾病或者減輕其危險(xiǎn)中有效頭痛；偏頭痛；叢集性頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神經(jīng)源性炎癥和炎癥性疼痛；神經(jīng)性疼痛；眼睛疼痛；牙齒疼痛；糖尿?。环且葝u素依賴型糖尿?。谎懿“Y；炎癥；關(guān)節(jié)炎；支氣管高反應(yīng)性，哮喘；休克；膿毒癥；阿片戒斷綜合癥；嗎啡耐受；男性和女性的熱潮紅；過敏性皮炎；牛皮痺；腦炎；腦外傷；癲癇癥；神經(jīng)變性疾??；皮膚病；神經(jīng)源性表皮發(fā)紅，皮膚玫^鬼紅和紅斑；炎癥性腸病，過壽l性腸綜合征，膀胱炎；以及可通過拮抗CGRP受體得以治療或預(yù)防的其它病情。特別重要的是急性或預(yù)防性治療頭痛，包括偏頭痛和叢集性頭痛。目標(biāo)化合物還適用于預(yù)防、治療、控制、改善本文所述疾病、失調(diào)和病癥或減輕其危險(xiǎn)的方法。目標(biāo)化合物還適用于與其它藥物聯(lián)合以治療、控制、改善上述疾病、失調(diào)和病癥或者減輕其危險(xiǎn)的方法。本發(fā)明化合物可以與一種或多種其它藥物聯(lián)合用于治療、預(yù)防、控制、緩解對(duì)式I化合物或其它藥物的治療有效的疾病或病癥或降低其危險(xiǎn)，所述聯(lián)合給藥比任一藥物單獨(dú)使用更加安全有效。這樣的其它藥物可以與式I化合物通過某一途徑以其常用量同時(shí)或順序給藥。當(dāng)式I化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選在單位劑型中含有這種其它藥物和式i化合物的藥物組合物。然而，耳關(guān)合治療還可包括式I化合物和一種或多種其它藥物以不同重疊方案用藥的療法。當(dāng)與一種或多種其它活性成分聯(lián)合使用時(shí)，還應(yīng)當(dāng)考慮以低于各自單獨(dú)使用的劑量使用本發(fā)明化合物和其它活性成分。因此，本發(fā)明藥物組合物除包括式I化合物外，還包括一種或多種其它活性成分。例如，本發(fā)明化合物可以與以下藥物l關(guān)用抗偏頭痛藥，例如麥角胺和二氬麥角胺，或其它5-羥色胺激動(dòng)劑，尤其是5-HTm/m激動(dòng)劑，例如舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依利曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲普坦、多尼普曲坦和利扎曲坦，5-HTm激動(dòng)劑，例如PNU-142633和5-HT^激動(dòng)劑，例如LY334370;環(huán)加氧酶抑制劑，例如選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑，例如羅非考昔、艾托考昔、塞來考昔、伐地考昔或帕雷考昔；非甾體抗炎藥或細(xì)胞因子-抑制性抗炎藥，例如與下列化合物聯(lián)用，例如布洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康、氯諾昔康、酮咯酸、依托度酸、甲芬那酸、曱氯滅酸、氟滅酸、鄰曱氯滅酸、雙氯芬酸、哺丙。泰、阿扎丙宗、尼美舒利、萘丁美酮、替尼達(dá)普、依那西普、托美丁、保泰松、羥保泰松、二氟尼柳、雙水楊酯、奧沙拉秦或柳氮磺吡啶等等；或促糖皮質(zhì)激素類。同樣，本發(fā)明化合物可以與以下藥物聯(lián)合用藥鎮(zhèn)痛藥，例如阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、非那西丁、芬太尼、舒芬太尼、美沙酮、醋美沙朵(acetylmethadol)、丁丙諾啡或嗎啡。此外，本發(fā)明化合物可以與以下藥物^:用白介素抑制劑，例如白介素-1抑制劑；NK-1受體拮抗劑，例如阿瑞吡坦(aprepitant);NMDA拮抗劑；NR2B拮抗劑；緩激肽-l受體拮抗劑；腺苷A1受體激動(dòng)劑；鈉通道阻斷劑，例如拉莫三。秦；阿片激動(dòng)劑，例如左醋美沙朵或醋美沙朵；脂氧化酶抑制劑，例如5-脂氧化酶抑制劑；oc受體拮抗劑，例如吲哚拉明；a受體激動(dòng)劑；香草素受體拮抗劑；腎素抑制劑；粒酶B抑制劑；P物質(zhì)拮抗劑；內(nèi)皮素拮抗劑；去曱腎上腺素前體；抗焦慮藥，例如安定、阿普唑侖、曱氨二氮萆和氯氮萆；5-羥色胺5H丁2受體拮抗劑；阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑，例如可待因、氫可酮、曲馬多、右旋丙氧吩和febtanyl;mGluR5激動(dòng)劑、拮抗劑或增效劑；GABAA受體調(diào)節(jié)劑，例如阿坎酸鉤；煙^5成拮抗劑或激動(dòng)劑，包括煙^4;毒蕈》咸激動(dòng)劑或拮抗劑；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，例如氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、度洛西汀、依他普侖或西酞普蘭；抗抑郁藥，例如阿米替林、去曱替林、氯丙咪嗪、丙咪嗪、文拉法辛、多塞平、普羅替林、地昔帕明、三甲丙咪。秦或丙咪。秦；白三烯拮抗劑，例如孟魯司特或扎魯司特；一氧化氮抑制劑或一氧化氮合成抑制劑。cj-受體激動(dòng)劑；和維生素B2。另外，本發(fā)明化合物可以與以下藥物聯(lián)用不是麥角胺和二氫麥角胺的麥角類生物堿，例如麥角新堿、甲基麥角新堿、曱麥角林、甲磺酸二氫麥角堿、二氫麥角科爾寧、雙氫麥角汀、二氫麥角隱亭、二氬-a-麥角隱亭堿、二氫-(3-麥角隱亭堿、麥角毒堿、麥角柯寧堿、麥角克堿、麥角隱亭堿、a-麥角隱亭堿、P-麥角隱亭堿、麥角生堿、麥角甾烷(ergostane)、溴隱亭或曱基麥角新堿。此外，本發(fā)明化合物可與以下藥物聯(lián)用P-腎上腺素能拮抗劑，例如p塞嗎洛爾、普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾或納多洛爾等等；MAO抑制劑，例如苯乙肼；鈣通道阻斷劑，例如氟桂利嗪、地爾硫萆、氨氯地平、非洛地平、尼索地平、伊拉地平、尼莫地平、洛美利。秦、維拉帕米、硝苯地平或丙氯拉。秦；精神安定藥，例如奧氮平、氟哌利多(dropendol)、丙氯拉。秦、氯丙。秦和喹石充平；抗驚厥藥，例如托吡酯、唑尼沙胺、托那博沙、卡拉博沙、左乙拉西坦、拉莫三。秦、噻加賓、加巴噴丁、普加巴林或雙丙戊酸鈉；抗高血壓藥，例如血管緊張素II拮抗劑，例如氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、依普羅沙坦、*#米沙坦、奧美沙坦酉旨(olmesartan,medoxomil)、坎地沙坦和坎地沙坦西酯、血管緊張素I拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，例如賴諾普利、依那普利、卡托普利、貝那普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利和群多普利；或肉毒毒素A型或B型。本化合物可與下列藥物聯(lián)合增效劑比如咖啡因，H2-拮抗劑，二曱基硅油，氫氧化鋁或鎂；減充血藥，例如羥甲唑啉、腎上腺素，萘?xí)踹蜻?、賽洛唑啉、環(huán)己丙甲胺或左脫氧麻黃堿；止咳藥，例如卡拉美芬、噴托維林或右美沙芬；利尿劑；胃腸蠕動(dòng)促進(jìn)劑，例如甲氧氯普胺或多潘立酮；以及鎮(zhèn)靜或非鎮(zhèn)靜性抗組胺劑，例如阿伐斯汀、阿扎他定、溴苯海拉明、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯馬斯汀、右溴苯那敏、右氯苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、氯雷他定、苯茚胺、非尼拉敏、苯托沙敏、異丙嗪、美吡拉敏、特非那定、曲普利啶、去氧腎上腺素、苯丙醇胺或偽麻黃堿。本發(fā)明化合物可與止吐藥聯(lián)用。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本化合物與下列藥物相聯(lián)合抗偏頭痛藥，比如麥角胺或二氫麥角胺；5-HT!激動(dòng)劑，特別是5-HTm/m激動(dòng)劑，特別是舒馬曲坦，那拉曲坦，佐米曲坦，依利曲坦，阿莫曲坦，夫羅曲普坦，多尼普曲坦、阿維曲普坦和利扎曲坦，以及其它5-羥色胺激動(dòng)劑；以及環(huán)加氧酶抑制劑，比如選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑，特別是羅非考昔，艾托考昔，塞來考昔，伐地考昔或paracoxib。上述聯(lián)合不僅包括本發(fā)明化合物與一種其它活性化合物的聯(lián)合，還包括與兩種或多種其它活性化合物的聯(lián)合。同樣地，本發(fā)明化合物可用于與其它藥物相聯(lián)合，這些藥物用于預(yù)防、治療、控制、改善本發(fā)明化合物所適用的疾病或病情或者減輕其危險(xiǎn)。這類其它藥物可與本發(fā)明化合物通過某一途徑以其常用量同時(shí)或順序給藥。當(dāng)本發(fā)明化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選除本發(fā)明化合物外還包含這樣的其它藥物的藥物組合物。因此當(dāng)存在藥物組合物時(shí)，本發(fā)明還包括除本發(fā)明化合物外還包含一種或多種其它活性組分的藥物組合物。本發(fā)明化合物與其它活性成分的重量比可以變化，并且將會(huì)取決于每種成分的有效劑量。通常，應(yīng)當(dāng)使用每種成分的有效劑量。因此，例如，當(dāng)本發(fā)明化合物與另一種藥物聯(lián)用時(shí)，本發(fā)明化合物與另一種藥物的重量比通常為約1000:1至約1:1000,或約200:1至約1:200。本發(fā)明化合物與其它活性成分的聯(lián)合藥物通常也在上述范圍之內(nèi)，但每種情況下，均應(yīng)當(dāng)使用每種活性成分的有效劑量。在這樣的聯(lián)合藥物中，本發(fā)明化合物和其它活性劑可以分別或者一起給藥。另外，可以通過相同或不同給藥途徑在給藥其它藥物之前給藥一種藥物，或同時(shí)給藥，或順序給藥。本發(fā)明化合物可通過以下給藥途徑給藥口服、腸胃外(例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或輸注、皮下注射或植入)、吸入噴霧、鼻、陰道、直腸、舌下或局部給藥途徑，并且可以單獨(dú)或一起配制成適于各種給藥途徑的合適劑量單位制劑，其包含常規(guī)無毒的藥物可接受的載體、輔料或賦形劑。本發(fā)明化合物除治療溫血?jiǎng)游锿?，還有效用于治療人用于給予本發(fā)明化合物的藥物組合物可以方便地存在于劑量單位形式中并可以通過藥學(xué)領(lǐng)域公知的任何方法制備。所有方法均包括使得活性成分與包含一種或多種助劑的載體相結(jié)合的步驟。通常，使得活性成分與液體栽體或精細(xì)粉碎的固體載體或兩者均勻且密切地結(jié)合從而制備藥物組合物，然后，如果必要的話，使該產(chǎn)品成形為該所需的制劑。在該藥物組合物中包括的活性化合物的量足以對(duì)于疾病過程或病情產(chǎn)生預(yù)期效果。如本文所用，術(shù)語"組合物"意在包括包含特定量特定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接地由組合特定量的特定成分所得的任何產(chǎn)品。包含該活性成分的藥物組合物可以是適合口服的形式，例如，作為片劑、錠劑、糖錠劑、水或油懸浮液、可分散性粉末或顆粒劑、乳劑、溶液、硬或軟膠嚢，或者糖漿或酏劑。設(shè)計(jì)用于口服的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的制備藥物組合物的任何方法制備，且該組合物可以包含一種或多種選自調(diào)味劑、著色劑和防腐劑的試劑從而提供藥學(xué)上精美可口的制劑。片劑包含活性成分與適用于制備片劑的無毒的藥學(xué)上可接受賦形劑。這些賦形劑例如可以是惰性的稀釋劑比如碳酸4丐，碳酸鈉，乳糖，磷酸釣或磷酸鈉；?；瘎┖捅澜鈩├缬衩椎矸刍蚝衷逅?；粘合劑例如淀粉，明膠或阿拉伯樹膠；以及潤滑劑例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石。該片劑可以不包衣或他們可以通過已知工藝包衣從而延遲崩解并在胃腸道吸收，由此提供在較長時(shí)間內(nèi)的持續(xù)作用。例如，可以使用延時(shí)物質(zhì)比如硬脂酸單甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它們還可通過美國專利US4,256,108;US4,166,452和US4,265,874中所述的方法包衣，以形成用于控制釋放的滲透性治療片劑。口服片劑還可配制成速釋片，比如速融片劑或干膠片，快速溶解片或快速溶解薄膜?？诜苿┻€可以是硬膠嚢，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸4丐、磷酸釣或高冷土混合，或者是軟膠嚢，其中活性成分與水或油介質(zhì)例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。水懸浮液包含活性物質(zhì)與適合制備水懸浮液的賦形劑的混合物。這樣的賦形劑為懸浮劑，例如羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可為天然磷脂，例如卵磷脂，或環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十七碳乙烯氧基十六醇，或環(huán)氧乙烷與脂肪酸和已糖醇衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與脂肪酸和已糖醇酸酐衍生的偏酯縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯單油酸山梨醇酐酯。水懸浮液還可包含一種或多種防腐劑例如對(duì)-羥基苯曱酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑，以及一種或多種甜味劑比如蔗糖或糖精?？梢酝ㄟ^將活性成分懸于植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油或者礦物油比如液體石蠟中從而配制油懸浮液。該油懸浮液可以包含增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤肴缟鲜龅奶稹Ｄ緞┖驼{(diào)。未劑從而提供可口的口服制劑?？赏ㄟ^加入抗氧化劑比如抗壞血酸保存這些組合物?？煞稚⑿苑勰┖皖w粒劑通過添加水適于制備成水懸浮液，提供了活性成分與分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑的混合物。上面已舉例說明了合適的分散劑或潤濕劑。還可存在其它的賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明藥物組合物還可以為水包油乳化劑的形式。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油或者礦物油例如液體石蠟或者其混合物。合適的乳化劑可以是天然存在的樹膠例如阿拉伯膠或黃芪膠，天然存在的磷脂例如黃豆、卵磷脂，來源于脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯例如單油酸山梨醇酐酯，以及所述偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯單油酸山梨醇酐酯。該乳劑還可包含甜味劑和調(diào)味劑。糖漿和酏劑可以用甜P未劑例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。這些制劑還可包含濕潤劑、防腐劑以及調(diào)味劑和著色劑。該藥物組合物可以形成無菌的可注射水或油(oleagenous)懸浮液形式?？梢愿鶕?jù)已知技術(shù)使用合適的分散劑或潤濕劑以及上述懸浮劑配制該懸浮液。該無菌可注射制劑還可以是在無毒的胃腸外-可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如是1,3-丁二醇溶液。可采用的可接受賦形劑和溶劑是水、林格氏溶液以及等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的、固定油類通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可應(yīng)用任何溫和的固定油包括合成的單-或甘油二酯。此外，在注射劑的制備中可應(yīng)用脂肪酸例如油酸。本發(fā)明化合物還以以栓劑的形式經(jīng)直腸給藥。可通過混合藥物與合適的無刺激性賦形劑制備這些組合物，其中賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下是液體并由此將在直腸中熔化從而釋放藥物。這些材料是可可脂和聚乙二醇。對(duì)于局部應(yīng)用，使用包含本發(fā)明化合物的乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑或混懸劑等等。類似地，透皮貼片也可用于局部給藥。本發(fā)明的藥物組合物及方法還可包含本文提到的其它治療活性化合物，這些化合物通常適用于治療上述的病理學(xué)癥狀。治療、預(yù)防、控制、改善需要拮抗CGRP受體活性的病癥或減少其危險(xiǎn)時(shí)，適當(dāng)?shù)膭┝克酵ǔ榇蠹s0.01至500mg每公斤患者體重每天，其可以以單一或多劑量給藥。合適的劑量水平可為約0.01-250毫克/千克/天，約0.05-100毫克/千克/天，或約0.1-50毫克/千克/天。在此范圍內(nèi)，劑量可為0.05-0.5、0.5-5或5-50毫克/千克/天。對(duì)于口服給藥，組合物可以以含有1.0-1000毫克活性組分的片劑的形式提供，根據(jù)待治療患者的癥狀調(diào)節(jié)劑量，具體為1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性組分?？梢园凑彰刻?-4次的方案給藥化合物，或者每天給藥1-2次。當(dāng)使用本發(fā)明化合物治療、預(yù)防、控制、緩解頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛或其它疾病或者降低其危險(xiǎn)時(shí)，本發(fā)明化合物以每千克動(dòng)物體重約0.1至約100毫克的日劑量，以單次日劑量或2-6次/天用藥的分次劑量，或者以持續(xù)釋放形式用藥，通?？梢缘玫搅钊藵M意的結(jié)果。對(duì)于大多數(shù)大型哺乳動(dòng)物，總?cè)談┝繛榧s1.0毫克至約100毫克，或約l毫克至約50毫克。對(duì)于體重70千克的成年人，總?cè)談┝客ǔ榧s7毫克至約350毫克。該劑量方案可作調(diào)整以達(dá)到最佳治療效果。但是，應(yīng)理解，對(duì)于任一具體患者的特定劑量水平和給藥頻率是可以改變的，并將取決于各種因素，包括所應(yīng)用的特定化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用的長短、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、給藥的方式和時(shí)間、排泄速率、藥物聯(lián)合、具體病情的嚴(yán)重程度以及接受治療的宿主。下面的反應(yīng)方案和實(shí)施例舉例說明了制備本發(fā)明化合物的一些方法。根據(jù)本領(lǐng)域已知方法或本文的說明制備起始原料。本發(fā)明化合物可以根據(jù)下列方案和特定的實(shí)施例或其改進(jìn)使用易得的起始原料、試劑和常規(guī)的合成方法容易地制備。在這些反應(yīng)中，還可利用本身為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知但并未較詳細(xì)提及的改變。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)下列反應(yīng)方案可以容易地理解領(lǐng)會(huì)制備本發(fā)明要求保護(hù)的化合物的一般方法。可以如反應(yīng)方案1-10中所描述來進(jìn)行中間體和最終化合物的合成。反應(yīng)方案最終化合物的制備是通過像式I和式V—類的中間體進(jìn)行的，而本文描述了每個(gè)中間體的合成。通常，式I和V可以通過方案1中所示的脲連接來偶聯(lián)。在脫保護(hù)丄后，可以將所得胺轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性氨基甲酸酯，例如對(duì)硝基苯基氨基曱酸酯2,然后將其與像中間體2那樣的胺反應(yīng)，形成脲i?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它活性中間體來制備像4那樣的化合物。例如，在脫保護(hù)丄后，可以將伯胺直接用適宜的氨基甲酰氯進(jìn)行?；?。可以^塊照以下文獻(xiàn)中描述的方法來制備式I中間體R.Freidinger等人，EP0523846A2(1993);M.G.Bock等人，J.Med.Chem.1988,31(1),176-181;M.G.Bock等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994,2(9),987-998;A.Showell等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,1995,5(24),3023-3026;J.B.HesterJr.等人，J.Med.Chem.1980,23,643-647;M.Gerecke等人，US4,346,031(1982);A.Wasler等人，US4,280,957(1981);并且特此引用作為參考。方案l的類似的方法來實(shí)現(xiàn)Henmng等人.，J.Med.Chem.,1987,30,814-819;Carpino等人.，WO96/35713;Brown等人.，J.Chem.Soc.1957,682-686;Barlin等人.，Aust.J.Chem.1982,35(11),2299-2306;并且特此引用作為參考。另外，由中間體式V代表的化合物的合成可以按照反應(yīng)方案2-10來實(shí)現(xiàn)。例如，可以將二氨基雜環(huán)，例如2,3-二氨基吡啶5,用酮例如6還原烷基化以形成單烷基化產(chǎn)物2(方案2)。與羰基二咪唑環(huán)合形成咪唑酮且。在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行最終脫保護(hù)，形成中間體^方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>三唑啉酮按照方案3來制備。例如，可以將4-哌啶酮2用氨基甲酸酯進(jìn)行還原胺化，在將腙辺還原后，形成單烷基化的產(chǎn)物ii。脫保護(hù)以形成肼II,并且與硫代苯曱?；?benzothioyl)氨基甲酸酯例如11縮合/環(huán)合形成三唑啉酮Ii。在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行最后脫保護(hù)，形成產(chǎn)物U。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>中間體li可以按照等人.，Chem.Pharm.Bull.1985,33,1116-1128中描述的并且在方案i中舉例說明的一般方法來制備?？梢允褂妙愃频暮铣刹呗詠硇纬煞桨?中所示式2^的相關(guān)的苯并二氮雜革酮。起始醇22_是市售的，或者按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。可以使用標(biāo)準(zhǔn)條件將醇l轉(zhuǎn)化為卣化物，例如使用三苯基膦和溴來制備溴化物21。用疊氮化物親核試劑置換卣化物，并將疊氮化物21在標(biāo)準(zhǔn)條件下還原，形成伯胺2i。將所述胺用適當(dāng)保護(hù)的4-哌啶酮進(jìn)行還原烷基化，形成化合物逸?？梢允褂酶鞣N條件很容易地實(shí)現(xiàn)硝基的還原，然后可以用羰基二咪唑?qū)崿F(xiàn)環(huán)化，獲得環(huán)狀脲M。脫保護(hù)于是形成胺2R。方案<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>*諾酮^可以通過使得衍生自2-氯喹啉和二異丙基氨基鉀的陰離子與哌啶酮31反應(yīng)來制備(方案6)。用鹽酸來實(shí)現(xiàn)伴隨發(fā)生的叔醇的消除和氯喹啉的水解。通過催化氫化來除去哌啶N-千基保護(hù)基也還原先前步驟中形成的烯烴并形成胺M。方案—67-氮雜吲哚01)可以用各種保護(hù)基例如方案7中所示的(三甲基甲硅烷基)乙氧基曱基來保護(hù)。按照Marfat和Carter(TetrahedronLett,1987,28,4027-4030)的方法，用吡啶氫溴酸鹽過溴酸鹽(hydrobromideperbromide)處理！得到二溴氮雜羥吲咮12,通過與鋅反應(yīng)可以將其還原為相應(yīng)的氮雜羥巧l味M。使用碳酸銫在DMF中的混合物，用1,2-二(溴曱基)-4-苯曱酸甲酉旨0￡)進(jìn)行l(wèi)的關(guān)鍵烷基化，得到螺氮雜羥吲味些。可以將多種堿和溶劑用于所述烷基化反應(yīng)，并且使用烷基化劑來代替這里所示的二溴化物可以導(dǎo)致不同的產(chǎn)物。在標(biāo)準(zhǔn)條件下除去SEM保護(hù)基然后急化，獲得酸中間體1Z。方案7中所示方法不限于氮雜吲咮例如M，但是可以適用于各種適當(dāng)保護(hù)的雜環(huán)系統(tǒng)以形成相應(yīng)的螺環(huán)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>使用碳酸銫在DMF中的混合物，用順式-l,4-二氯-2-丁烯進(jìn)行氮雜p引咮！的烷基化，獲得螺氮雜羥吲咮41(方案8)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下除去SEM保護(hù)基，然后進(jìn)行四氧化鋨催化的二羥基化，獲得二醇中間體ll。用高碘酸鹽氧化裂解該二醇，然后進(jìn)行雙還原胺化(Org.Lett.,2000,26,4205-4208),得到螺哌啶化。方案8中所示方法不限于氮雜羥吲哚例如M,但是可以適用于各種適當(dāng)保護(hù)的雜環(huán)系統(tǒng)，形成相應(yīng)的螺環(huán)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>可以按照方案9來實(shí)現(xiàn)相關(guān)的螺吡啶并苯并p惡。秦酮的合成?？梢栽诹谆璧殁c和二碳酸二叔丁酯的作用下，將2-氨基-6-氯吡。定iZ作為其Boc衍生物的形式進(jìn)行保護(hù)。在Davies條件(TetmhedronLett.，2004,45,1721-1724)下進(jìn)行鄰位金屬化作用，并把所得陰離子加到N-芐基氧基羰基-4-哌啶酮上，在原位環(huán)化后，得到產(chǎn)物^。最后脫保護(hù)并在標(biāo)準(zhǔn)氫化條件下脫氯，產(chǎn)生中間體ii。在方案10中，4-酮基哌啶的49的Wittig反應(yīng)產(chǎn)生a,P-不飽和酯2。可以在堿性條件(TetmhedronLett,2004,4401-4404)下將所得產(chǎn)物異構(gòu)化為P,Y-不飽和酯11。用2-氨基-3-溴吡啶進(jìn)行三甲基鋁介導(dǎo)的酰胺化，然后用2-(三甲基曱硅烷基)乙氧基甲基氯將酰胺烷基化，獲得產(chǎn)物H。關(guān)鍵的釔介導(dǎo)的螺環(huán)合可以通過Heck反應(yīng)的Fu修飾來實(shí)現(xiàn)(J.Amer.Chem.Soc.，2001,6989-7000)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行兩個(gè)步驟的脫保護(hù)以及伴隨的雙鍵還原反應(yīng)，產(chǎn)生所需的螺二氮雜萘酮2。方鞏2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>剛YN方案10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>這些途徑的簡單更改，包括不同的保護(hù)基策略，眾所周知方法的運(yùn)用，以及除前述反應(yīng)方案中所描述之外的其實(shí)材料和試劑的使用，可以用來提供其它有意義的中間體。在某些情況下，通過取代基的處理，可以對(duì)最終產(chǎn)物做進(jìn)一步修飾。這些處理包括但不限于通常為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的還原、氧化、烷基化、?；盟夥磻?yīng)。在某些情況下，可以對(duì)進(jìn)行前述反應(yīng)方案的次序加以變更，以促進(jìn)反應(yīng)或者避免不需要的反應(yīng)產(chǎn)物。提供下面的實(shí)施例以更充分地理解本發(fā)明。這些實(shí)例只是例證說明性的，而不.應(yīng)當(dāng)以任何方式理解為限制本發(fā)明。中間體和實(shí)施例提供下面的實(shí)施例以更充分地理解本發(fā)明。這些實(shí)例只是例證說明性的，而不應(yīng)當(dāng)以任何方式理解為限制本發(fā)明。中間體12-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氬-lH-咪唑并「4,5-bl吡啶二鹽酸鹽歩驟A.2-氨基-3-『n-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)氨基)吡啶于室溫把三乙酰氧基硼氬化鈉(14.5g,68.7mmol)加到2,3-二氨基吡咬(5.00g,45.8mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(9.58g,48.1mmol)在二氯乙烷(75mL)中的溶液內(nèi)。5小時(shí)后，再加入三乙酰氧基硼氬化鈉(1.8g),2.5小時(shí)后再加入如此量的另外的三乙酰氧基硼氬化鈉。將反應(yīng)攪拌過夜，并用5%氫氧化鈉水溶液中止。將混合物用二氯曱烷萃取，并用5%氬氧化鈉水溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌。在用碌b酸鈉干燥后，把溶液過濾并蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物通過色語法純化(硅膠，3-5%甲醇在二氯曱烷中的混合物梯度洗脫)，獲得了本標(biāo)題化合物(4.44g)。MS:m/z=293(M+l)lHNMR(500MHz,CD3OD)7.32(dd，J=5,1Hz,1H),6.85(dd,J=8,1Hz,1H),6.59(dd,J=8,5Hz,1H),4.04(d,J=13Hz,2H),3.46(m,1H)，2.98(brs,2H),2.01(dd,J=12,2Hz,2H),1.46(s,9H),1.37(qd,J=12,4Hz,2H)。步驟B.2-氧代-l-0-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-2,3-二氫-lH-咪唑并K5-b，p比口定于室溫把羰基二咪唑(0.70g,4.33mmol)加到2-氨基-3-[(l-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)氨基]他啶(1.15g,3.93mmol)在乙腈(150mL)中的溶液內(nèi)。幾個(gè)小時(shí)以后，加入另外量的羰基二咪唑(0.81g),并將反應(yīng)攪拌過夜。真空中除去乙腈，將殘余物在水和氯仿之間分配，將有機(jī)相用飽和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。粗產(chǎn)物通過色譜法純化(硅膠，1.2-2.5%曱醇在二氯曱烷中的混合物梯度洗脫)，獲得了本標(biāo)題化合物(1.09g)。lHNMR(500MHz,CDCI3)9.39(brs,1H)，8.04(dd,J=5,1Hz,1H),7.33(dd,J=8,1Hz,1H),6.99(dd,J=8,5Hz,1H),4.50(m,1H),4.32(brs,2H),2.86(brs,2H),2.20(m,2H),1.86(d,J=12Hz,2H),1.50(s,9H).步驟C.2-氧代-l-〖4-哌啶基V2,3-二氫-lH-咪唑并f4,5-bl吡啶二鹽酸鹽于室溫把2-氧代-l-(l-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-2,3-二氫-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶(1.03g,3.23mmol)溶解在曱醇(25mL)中，并加入2N鹽酸在乙醚(8mL)中的溶液。2小時(shí)后，真空中除去揮發(fā)物，獲得了本標(biāo)題化合物(0.92g)。MS:m/z=219(M+1).lHNMR(500MHz,CD3OD)8.01(dd,J=6,1Hz,1H)，7.83(d,J=8Hz,1H),7.28(dd,J=8,6Hz，1H),4.60(m,1H),3.59(d,J=12Hz,2H),3.21(t,J=12Hz,2H),2.70(dq,J=13,4Hz,2H),2.12(d,J=13Hz,2H).4-(2-氧代-2,3-二氳-lH-咪唑并『4,5-bl吡啶-l-基)哌啶-l-羰基氯于0。C把碳酰氯(20。/。wt.在曱苯中的溶液；1.8mL,3.43mmol)加到2-氧代-l-哌啶f翁-4-基-2,3-二氫-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-4-鎩二氯化物(100mg，0.343mmol)和2,6-盧剔啶(0.50mL,4.293mmol)在二氯曱烷(5mL)中的懸浮液內(nèi)。2小時(shí)后，4巴該溶液加到々包和石友酸氬鈉水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水(2x)、保護(hù)鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。加入二氯曱烷(IOmL),并將混合物過濾，獲得了本標(biāo)題化合物(48mg)。MS:m/z=281(M+l).力NMR(500MHz,(CD3)2SO)11.58(s,1H),7.90(d,J=5.1Hz,1H),7.67(d,J=7.6Hz,1H),7.01-6.99(m,1H),4.52-4.46(m,1H),4.31-4.23(m,2H),3.38-3.33(m,1H),3.19-3.14(m,1H),2.32-2.24(m,2H),1.84-1.81(m,2H).中間體2中間體7-哌咬-4-基-7,9-二氬-8H-噤呤-8-酮鹽酸鹽步驟A.4-氨基-5-『(l-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)氨基)嘧啶將4,5-二氨基嘧啶(1.0g,9.1mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(3.0g,15mmol)和和三乙酰氧基硼氳化鈉(1.2g,5.6mmol)在二氯乙烷(60mL)中的混合物于室溫?cái)嚢?天。把反應(yīng)在氯仿(200mL)和3N氬氧化鈉(30mL)之間分配。在用硫酸鈉干燥后，濃縮有機(jī)相，獲得了本標(biāo)題化合物，為棕褐色樹膠狀物。MS:m/z=294(M+l)步驟B.7-(l-爺基哌啶-4-基)-7,9-二氬-8H-。票呤-8-酉同將得自步驟A的粗產(chǎn)物4-氨基-5-[(l-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)氨基)嘧咬與羰基二咪唑(3.0g,18mmol)在四氬呋喃(250mL)中的混合物回流2天，冷卻并濃縮。把粗產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯(25-50mL)中，分四批獲得了本標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體(1.3g).MS:m/z=320(M+l)步驟C.7-哌啶-4-基-7,9-二氬-8H-噤呤-8-酉同鹽酸鹽將7-(l-千基咪啶-4-基)-7,9-二氬-8H-噤呤-8-S同(1.2g,3.7mmol)在4N氯化氫在二哺烷(50mL)中的溶液中的混合物于室溫劇烈攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)在真空中濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體。MS:m/z=220(M+l)中間體44-氟-2-氧代-l-(4-哌啶基)-2,3-二氬-lH-咪唑并K5-bl吡啶步驟A.N-(5-氟吡啶-2-基V2,2-二曱基丙酰胺向0。C的2-氨基-5-氟吡啶(1.00g,8.92mmol)和三乙胺(1.35g,13.4mmol)在二氯曱烷(30mL)中的溶液內(nèi)加入三甲基乙酰氯(1.29g,10.7mmol)和DMAP(0.11g,0.89mmol)。4巴溶液加熱至室溫。4小時(shí)后，加入飽和NaHC03水溶液，分離各層，并將水相用DCM反洗。合并的有機(jī)物用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，比較殘余物通過硅膠色譜法純化(5%—40%EtOAc/己烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(1.34g)。MS:m/z=197.3(M+l).步驟B.N-(3-疊氮基-5-氟吡啶-2-基V2,2-二曱基丙酰胺向-78。C的N-(5-氟吡。定-2-基)-2,2-二曱基丙酰胺(1.34g,6.83mmol)在四氳吹喃(25mL)中溶液內(nèi)滴加叔丁基鋰(1.31mL1.7M溶液，20.5mmol)。于-78。C放置3小時(shí)后，在該溫度加入4-十二烷基苯磺酰疊氮(3.60g，10.2mmol),讓該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?。l小時(shí)后，加入飽和NH4Cl水溶液，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去四氫呋喃。加入二氯曱烷，分離各層，并用DCM反洗水相。把合并的有機(jī)物用辟u酸鎂干燥，過濾并濃縮，并將殘余物通過兩次連續(xù)的硅膠色譜法純化(10%—80%EtOAc/己烷,然后5%—42%EtOAc/己烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.275g).MS:m/z=234.0(M+l)。步驟C.3-疊氮基-5-氟吡啶-2-胺把N-(3-疊氮基-5-氟吡啶-2-基)-2,2-二曱基丙酰胺(275mg,1.16mmol)在3NHC1(5mL)中的混合物加熱至IO(TC。2小時(shí)后，真空中除去揮發(fā)物，獲得了本標(biāo)題化合物，為其HC1鹽(180mg)。MS:m/z=154.2(M+1).步驟D.5-氟吡啶-2,3-二胺把3-疊氮基-5-氟吡啶-2-胺的HCl鹽(1.90g,10.0mmol)溶解在四氫吹喃(100mL)中，并用MP-Carbonate(Argonaut,11.5g)處理。1小時(shí)后，將混合物過濾，用更多的四氫呋喃洗滌，并濃縮。^!巴殘余物溶解在乙醇(50mL)中，用氬氣吹掃，并加入披鈀碳(0.15g)。輸入氫氣(latm)并將反應(yīng)攪拌直到完成為止。過濾去催化劑，并將溶劑從濾液中蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物(1.18g)。MS:m/z=128.0(M+l)步驟E.4-「(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)氨基l哌啶-l-曱酸叔丁酯于室溫才巴三乙酰氧基硼氫化鈉(2.95g,13.9mmol)加到5-氟吡咬-2,3-二胺(1.18g,9.28mmol)、乙酸(0.56g,9.28mmol)和I-(叔氧基羰基)_4-。底啶酮(1.85g,9.28mmol)在1，2-二氯乙烷(20mL)。l小時(shí)后，將反應(yīng)用水(20mL)中止，并用二氯曱烷萃取。用石危酸鈉干燥后，將溶液過濾并蒸發(fā)，獲得了粗產(chǎn)物。將其通過色譜法純化(硅膠，5%—15%MeOH/DCM;然后C-18,含有0.1%三氟乙酸的95%水/乙腈—5%水/乙腈)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.73g).MS:m/z=311.2(M+l)。步驟F.4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氬-111-咪唑并〖4,5-131吡啶-1-基)哌啶-1-曱酸叔丁酯于室溫把羰基二咪唑(1.53g,9.41mmol)加到4-[(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-曱酸叔丁酯(0.73g,2.35mmol)在乙腈(10mL)中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)攪拌直到所有起始材料都被消耗為止(大約2小時(shí))，然后真空中除去溶劑。將殘余物用水稀釋，用二氯甲烷(3x)萃取，用硫酸鎂干燥然后濃縮。粗產(chǎn)物通過色譜法純化(硅膠，1%-10%曱醇在二氯曱烷中的混合物梯度洗脫)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.309g)。MS:m/z=337.2(M+l)步驟G.4-氟-2-氧代-l-(4-哌啶基V2,3-二氫-lH-咪唑并「4,5-bl吡啶把4-(6-氟-2-氧代-2,3-二氬-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-曱酸叔丁酯(340mg,1.01mmol)溶解在二氯曱烷(5mL)中，并加入三氟乙酸(5mL)。2小時(shí)后，將反應(yīng)濃縮，用二氯甲烷(5mL)稀釋并于室溫加入1N鹽酸在1,4-二嚅烷(2mL)。濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(302mg)。MS:m/z=237.2(M+1)lH畫R(500MHz,CD3OD)S7.92(brs,1H),7.70(dd,1H),4.60(m,1H),3.60(s,2H),3.25(dd,2H),2.70(m,2H),2.10(d,2H).3-(4-哌啶基)-3，4-二氫會(huì)唑啉-2(lH)-酮鹽酸鹽按照H.Takai等人，在Chem.Pharm.Bulletin1985,33(3)1116-1128中描述的方法，制得本標(biāo)題化合物。lHNMR(500MHz,DMS0-d6)59.31(s,1H),8.79(brs,1H),8.58(brs,1H),7.13(t,J=8Hz2H),6.88(t,J=8Hz,1H),6.77(d,J=8Hz,1H),4.37(tt,J=12,4Hz,1H),4.29(s,2H),3.00(q,J=11Hz,2H),2.06(dq,J=4,12Hz,2H),1.73(d,J=12Hz,2H).5-苯基-l-哌啶-4-基-2，4-二氪-3H-l,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽步驟A:4-『(叔丁氧基羰基)亞肼基l哌啶-l-曱酸9H-藥-9-基甲基酯將l-[(9H-芴-9-基)曱基氧基羰基]-4-哌啶酮(16.0g,50.0mmol)與肼基曱酸叔丁酯(7.25g,55.5mmol)在乙醇(250mL)回流1小時(shí)。把溶液冷卻并濃縮。加入乙醚(100mL),產(chǎn)生本標(biāo)題化合物，為白色沉淀物(21.0g)。lHNMR(500MHz，CDCl3)57.77(d,J=7Hz,2H),7.57(d,J=7Hz,2H),7.40(t，J=7Hz,2H),7.32(t,J=7Hz,2H),4.50(brs,2H),4.24中間體中間體6(t,J=6Hz,1H),3.4-3.7(brm,4H),2.47(brs,2H),2.2-2.1(brm,2H),1.56(s,9H).步驟B:4-『(叔丁氧基羰基)肼基l哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯在45psi氫氣下將4-[(叔丁氧基羰基)亞肼基]哌啶-l-曱酸9H-芴-9-基曱基酯(IO.Og,22.9mmol)在乙酸(150mL)中的溶液與氧化鈀(l.Og)一起在Parr儀器上搖晃2小時(shí)。將溶液過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物。歩驟C:4-肼基哌啶-l-甲酸9H-芴-9-基曱基酯把4-[(叔丁氧基羰基)肼基]哌啶-l-曱酸9H-芴-9-基曱基酯(20g,45.7mmol)溶解在三氟乙酸(100mL)中并于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將反應(yīng)濃縮，把殘余物溶解在曱醇中，并通過反相HPLC純化。分離純凈級(jí)分并合并，獲得了本標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽(3.01g)。1HNMR(500MHz,DMS0-d6)57.89(d,J=8Hz,2H),7.61(d,J=8Hz,2H),7.40(t,J=8Hz,2H)，7.32(t，J=8Hz,2H),4.33(d,J=6Hz,2H),4.25(t,J=6Hz,1H),4.0-3.5(brs,6H),3.05(brs,1H),2.80(brs,2H),1.89(brs，2H),1.2(brs,2H).歩驟D:4-(5-氧代-3-苯基-4,5-二氫-lH-l,2,4-三唑-l-基)哌啶-l-曱酸9H-藥-9-基甲基酯將4-肼基哌啶-l-曱酸9H-藥-9-基曱基酯三氟乙酸鹽(2.95g,6.54mmol)溶液與N-硫代苯曱酰基氨基曱酸乙酯(1.50g,7.1mmol)(通過E.P.Papadopoulus，J.Org.Chem.,1976,41(6)962-965的方法制備的)在四氬呋喃(30mL)和二異丙基乙胺(1.25mL,7.1mmol)中的混合物一起回流2小時(shí)。把反應(yīng)冷卻并濃縮，然后在加熱下溶解在乙腈中。冷卻后白色固體結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物(2.06g)。lHNMR(500MHz,CDC13)S7.80(d,J=7Hz,2H),7.77(d,J=7Hz,2H),7.61(d,J=7Hz，2H),7.48(m，3H),7.40(t,J=7Hz,2H),7.33(t,J=7Hz,2H),4.46(d,J=6Hz,2H),4.36(m,2H),4.27(t,J=6Hz,1H),4.26(brs,1H),3.02(brs,2H),2.04(brs,2H),1.94(brm,2H)。步驟E:5-苯基-l-哌啶-4-基-2,4-二氫-3H-l丄4-三唑-3-酮鹽酸鹽將4-(5-氧代-3-苯基-4,5-二氫-lH-l,2,4-三唑-l-基)哌啶-l-曱酸9H-藥-9-基曱基酯(2.06g,4.41mmol)和二乙胺(15mL)在四氫呋喃(15mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。把反應(yīng)濃縮，并且將粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(硅膠，0-10%{5%氫氧化銨/曱醇}在二氯曱烷中的混合物梯度洗脫)，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(0.95g)。lHNMR(500MHz,CDCl3)S7.84(d,J=7Hz,2H),7.47(m,3H),4.30(m,1H),3.25(d,J=13Hz,2H),2.79(t,J=13Hz,2H),2.04(d,J=4,12Hz,2H),1.93(brd,J=10Hz,2H).3-(4-哌啶基)-l,3,4,5-四氬-2H-l，3-苯并二氮雜l-2-酮鹽酸鹽步驟A.2-(2-溴乙基)硝基苯于0。C把三苯膦(39.2g,0.150mol)和四溴化碳(49.5g,0.150mol)依次加到2-(2-羥基乙基)-硝基苯(25.0g,0.150mol)在二氯曱烷(400mL)中的溶液內(nèi)。把反應(yīng)攪拌過夜，并用飽和碳酸氬鈉溶液中止。將二氯曱烷相用飽和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯處理，并過濾除去沉淀的三苯膦氧化物。通過快速色譜法進(jìn)一步純化(硅膠，0-10%乙酸乙酯在己烷中的混合物梯度洗脫)，產(chǎn)生本標(biāo)題化合物(27.9g)。步驟B.2-(2-疊氮基乙基)硝基苯把疊氮化鈉(22.8,0.351mol)在水(60mL)中的混合物加到2-(2-溴乙基)-硝基苯(27.9g,0.121mol)在乙腈(120mL)中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)回流4小時(shí)，并在二氯曱烷和水之間分配。將有機(jī)相用包含鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。獲得了本標(biāo)題化合物，為油狀物(22.8g)。步驟C.2-〖2-氨基乙基)硝基苯中間體7把三苯膦(31.1g,0.118mol》暖酸鈣(50mg,0.5mmol)加到2-(2-疊氮基乙基)硝基苯(22.8g,0.118mol)在苯(500mL)中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)于室溫?cái)嚢柚钡酵瓿蔀橹埂Ｕ婵罩谐ト軇?，殘余物?00。C用乙酸(100mL)和48y。溴化氳(100mL)處理1小時(shí)。將反應(yīng)冷卻并濃縮。加入水，并將溶液用二氯曱烷萃取。通過加入5%氫氧化鈉水溶液使水層呈堿性，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用飽和鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。獲得了本標(biāo)題化合物，為油狀物(8.0g)。MS:m/z=167(M+l).步驟D.4-U2-(2-硝基苯基)乙基l氨基P底啶-l-甲酸叔丁酯通過加入乙酸使2-(2-氨基乙基)硝基苯(8.00g,48.1mmol)和1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(9.59g,48.1mmol)在曱醇(100mL)中的溶液達(dá)到pH5。加入氰基硼氬鈉(4.53g,72.2mmol)并將反應(yīng)攪拌3小時(shí)。真空中除去曱醇，并將殘余物在乙酸乙酯和飽和爿暖酸氬鈉溶液之間分配。有機(jī)相用飽和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。獲得了本標(biāo)題化合物，為油狀物(19.27g)。MS:m/z=350(M+l).步驟E.44「2-(2-氨基苯基)乙基l氨基l哌啶-l-甲酸叔丁酯將4-{[2-(2-硝基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯和10%披鈀碳(1.9g)在乙醇(250mL)中的溶液在一個(gè)大氣壓的氫氣下攪拌過夜。從溶液中過濾去催化劑，并將溶劑真空中蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物(17.2g)。MS:m/z=320(M+l)歩驟F.3-n-叔丁氧基羰基-4-哌啶基VU,4,5-四氫-2H-U-苯并二氮雜把羰基二咪唑(8.73g,53.8mmol)加到4-{[2-(2-氨基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-曱酸叔丁酯(17.2g,53.8mmol)在二曱基曱酰胺(200mL)中的溶液內(nèi)，并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋，并用水、然后用鹽水萃取。粗產(chǎn)物通過色譜法純化(硅膠，0-30%乙酸乙酯在二氯甲烷中的混合物梯度洗脫)。獲得了本標(biāo)題化合物，為黑色固體(4.8g)。歩驟G.3-(4-哌啶基Vl，3,4,5-四氫-2H-l,3-苯并二氮雜華-2-酮鹽酸鹽將3-(l-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-l,3,4,5-四氳-2H-l,3-苯并二氮雜萆-2-酮(4.80g,13.9mmol)在乙酸乙酯(300mL)中的溶液于0。C用氯化氬氣體飽和。把反應(yīng)加熱至室溫并攪拌過夜。將固體過濾并用乙酸乙酯洗滌。對(duì)于第二批產(chǎn)物，把乙酸乙酯濾液濃縮。獲得了本標(biāo)題化合物，為固體(2.94g)。MS:m/z=246(M+l).lHNMR(500MHz,CD3OD)57.10(m,2H),6.94(d,J=8Hz,1H),6.91(t,J=8Hz,1H),4.35(tt,J=10,1Hz,1H),3.52(m,4H),3.12(t,J=12Hz,2H),3.05(m,2H),2.07(qd,J=12,4Hz,2H),1.99(m,2H).3"4-哌啶基)喹啉-2-(lH)-酮步驟A.3-(l-芐基-4-羥基哌啶-4-基V2-氯喹啉于-78。C氬氣下把正丁基鋰在己烷(1.6M,38.2mL,61.1mmol)中的溶液加到異丙基胺(8.6mL,61.1mmol)在四氫呋喃(MOmL)中的溶液哪。l小時(shí)后，通過注射器加入2-氯喹啉(10.00g,61.1mol)在四氫呋喃(30mL)中的溶液。1小時(shí)后，加入1-節(jié)基-4-哌啶酮(11.3mL,61.1mmol),將反應(yīng)于-78oC再攪拌40分鐘。把反應(yīng)冷卻至-20oC,并用水中止。用乙酸乙酯萃取該反應(yīng)，并將有機(jī)相用飽和鹽水洗滌，并用碌u酸鎂干燥。色語法純化(硅膠，0-10%{5%氫氧化銨/曱醇}在二氯曱烷中的混合物梯度洗脫)，本標(biāo)題化合物，11.3g。MS:m/z=353(M+l).lHNMR(500MHz,CDCI3)58.33(s,1H),8.00(d,J=8Hz,1H),7.82(d,J=8Hz,1H),7.72(dt,J=1,10Hz,1H),7.57(dt,J=1,8Hz,1H),7.39-7.26(m,5H),3.61(s,2H),2.85(d,J=11Hz,2H)，2.59(t,J=12Hz,2H),2.48(dt,J=4,13Hz,2H),2.13(d,J=12Hz,2H).歩驟B.3-n-芐基-l,2丄6-四氫吡啶-4-基)喹啉-2-nH)-酮將3-(1-千基-4-鞋基哌啶-4-基)-2-氯喹啉(11.0g,31.1mmol)在6N鹽酸中回流8小時(shí)。把溶液冷卻并加入水(IOOmL)。收集的沉淀的固體，中間體8獲得了本標(biāo)題化合物，7.9g。MS:m/z=317(M+l).lHNMR(500MHz,CD3OD)57.97(s,1H),7.70(d,J=7Hz，1H),7.60(m,2H),7.55(m,4H)7.35(d,J=9Hz,1H),7.27(t,J=8Hz,1H),6.50(m,1H),4.49(ABq,J=13Hz,=16Hz,2H),3.92(m,2H),3.76(dt,J=12,4Hz,1H),3.40Cm,1H),2.96Cm,2H).步驟C.3-(4-咪吱基)會(huì)啉-2-nH)-酮將3-(l-芐基-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基)喹啉-2-(lH)-酮(4.00g,12.6mmol)在曱醇(500mL)中的溶液用氬氣脫氣，并加入10%披鈀碳(1.2g)。把反應(yīng)置于1atm氪氣下并加熱至50OC5.5小時(shí)。把反應(yīng)冷卻并通過硅藻土過濾。濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，2.7g。MS:m/z=229(M+l).lHNMR(500MHz,CD3OD)S7.80(s,1H),7.67(d,J=8Hz,1H),7.51(t,J=8Hz,1H),7.33(d,J=8Hz,1H),7.25(t,J=8Hz,1H),3.52(t,J=12Hz,2H),3.17(dt,J=3,13Hz,2H),3.15(m,與53.17峰重疊，1H),2.18(d,J=14Hz,2H),1.91(dq,J=3,12Hz,2H).l-哌啶-4-基咪唑烷-2,4-二酮步驟A:4-「(2-乙氧基-2-氣代乙基)氨基l哌啶-l-甲酸叔丁酯酯把氰基硼氬鈉(189mg,3.01mmol)加到l-boc-4-哌啶酮(500mg,2.51mmol)和甘油酸乙酯鹽酸鹽(350mg,2.51mmol)在甲醇(12.5mL)中的溶液內(nèi)。16小時(shí)后，將混合物用飽和氯化銨中止，濃縮，并在二氯曱烷和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜法純化[100%二氯曱烷—95%二氯曱烷/5%(10%氪氧化銨/甲醇)],獲得了本標(biāo)題化合物(600mg)。中間體9步驟B:4-(Z4-二氧代咪唑烷-l-基)哌啶-l-曱酸叔丁酯把氰酸鉀(31mg,0.384mmol)加到4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]哌啶-l-甲酸叔丁酯(100mg,0.384mmol)在水(2mL)中的溶液內(nèi)。然后加入乙酸將反應(yīng)的pH調(diào)節(jié)至4-5，并將混合物在40。C加熱。16小時(shí)后，把反應(yīng)冷卻至室溫，并通過反相HPLC純化(C-18,95%水/乙腈—含有0.1%三氟乙酸的5%水/乙腈)，獲得了本標(biāo)題化合物(33mg)。步驟C:l-哌啶-4-基咪唑烷-2,4-二酮把三氟乙酸(0.300mL)加到4-(2，4-二氧代咪唑烷-l-基)哌啶-l-甲酸^又丁酯(32mg,0.113mmol)在二氯曱烷(lmL)中的溶液內(nèi)。4小時(shí)后，將反應(yīng)濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物。MS:m/z=184.04(M+l).中間體10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>(士)-2'-氧代-U',2'，3-四氬螺『茚-2,3'-吡咯并r2,3-bl吡啶l-5-曱酸歩驟A.14「2-三曱基曱硅烷基)乙氧基l曱基l-lH-吡咯并『2，3-bl吡啶于0。C用25分鐘把氫化鈉(60%在礦物油中的分散液；16.2g,0.404mol)分批加到7-氮雜吲咮(39.8g,0.337mol)在DMF(200mL)中的溶液內(nèi)。用15分鐘緩慢地加入2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基曱基氯(71.8mL,0.404mol),保持反應(yīng)混合物的溫度低于1CTC。l小時(shí)后，l小時(shí)后，將反應(yīng)用H20(500mL)中止，并將混合物用CH2C12(5x300mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，濃縮并在高真空下干燥，獲得了本標(biāo)題化合物。MS:m/z=249(M+1).步驟B.3,3-二溴-l-U2-(三甲基曱硅烷基)乙氧基l曱基)-l,3-二氫-2H-吡咯并「2,3-blp比咬-2-酉同用30分鐘把l-([2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基]甲基》-lH-吡咯并[2,3-b]外匕咬(43.1g,0.174mol)在二嗜烷(300mL)中的溶液滴加到吡咬氫溴酸鹽過溴酸鹽(277g,0.868mol)在二p惡烷(300mL)中的懸浮液內(nèi)。將反應(yīng)于室溫用頂置攪拌器攪拌。60分鐘后，將該兩相反應(yīng)混合物用H20(300mL)中止，并用EtOAc萃取。將水層用EtOAc(2x300mL)洗滌，并將合并的有機(jī)層用H2O(4x300mL;最后洗滌為pH5-6)、然后用鹽水(300mL)洗滌，然后用MgS04干燥，過濾并減壓濃縮。4e4且產(chǎn)物立即溶解在CH2Cl2中，并通過硅石塞過濾，用CH2Cl2洗脫，直到黑紅色已經(jīng)完全從塞中洗脫出來為止。濾液用飽和NaHCO3(400mL)、然后用鹽水(400mL)洗滌，用MgS04干燥，并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物。MS:m/z=423(M+1)。步驟C.l-fr2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基l曱基卜l,3-二氫-2H-吡咯并「2,3-bl吡啶-2-酮把鋅(IOOg,1.54mol)加到3,3-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]曱基卜l,3-二氬-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(65g,0.154mol)在THF(880mL)和飽和氯化4妄水溶液(220mL)中的溶液內(nèi)。3小時(shí)后，4巴反應(yīng)過濾并真空濃縮。將反應(yīng)在EtOAc和H20之間分配，其導(dǎo)致白色沉淀形成。將兩個(gè)層通過硅藻土墊過濾，并分離各層。水層用EtOAc(2x)洗滌，并且合并的有機(jī)層用H20洗滌，用MgS04干燥，過濾，并濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠塞過濾，用CH2Cl2:EtOAc-90:10洗脫，北京洗脫液減壓濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物。MS:m/z=265(M+1)。步驟D.〖±)-2'-氧代-1'4「2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基1曱基}-1,1',2'，3-四氫螺『茚-2,3'-吡咯并「2,3-bl吡啶l-5-曱酸曱酯向1,2-二(溴曱基)-4-苯曱酸甲酯(9.20g,28.6mmol)和1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基》-l,3-二氬-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(7.55g,28.6mmol)在DMF(70mL)中的溶液內(nèi)加入碳酸銫(9.78g,30.0mmol)。4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在Et20(100mL)和H20(100mL)之間分配。水層進(jìn)一步用Et20(2x100mL)萃取。合并的有機(jī)層用H20(2x100mL)it、然后用鹽水(100mL)洗滌，然后用MgS04干燥，過濾，并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過珪膠色鐠法純化，用己烷:EtOAc-85:15至70:30梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物。MS:m/z=425(M+1).向(±)-2'-氧代-1'-{[2-(三曱基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,1',2',3-四氫螺[茚-2,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-甲酸曱酯(3.65g,8.60mmol)在CH2C12(80mL)中的溶液內(nèi)加入CF3C02H(40mL，52mmol),并將所得混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后真空濃縮。把殘余物溶解在CH2Cl2(100mL)中，并用乙二胺(2.3mL,34.4mmol)處理。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后用飽和NaHC03水溶液(50mL)稀釋。除去有機(jī)層，并將水層進(jìn)一步用CH2C12(2x100mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌，然后用MgS04洗滌，過濾，并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，用CH2Cl2:MeOH-97:3洗脫，獲得了2'-氧代-l,l',2',3-四氫螺[茚-2,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-甲酸甲酯，為棕褐色固體。把該固體溶解在MeOH(22mL)中，并加入1N氫氧化鈉(25.4mL,25.4mmol)。將反應(yīng)混合物于60。C加熱18小時(shí)，然后冷卻。通過加入6NHC1將混合物酸化，并將所得沉淀物過濾分離，用H20洗滌，并真空干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體。MS:m/z=281(M+1).中間體11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>螺哌啶-4,3'-吡咯并『2,3-bl吡啶l-2'(TH)-酮二鹽酸鹽步驟A.14「2-三曱基曱硅烷基)乙氧基l甲基llH-吡咯并「2,3-bl吡啶于室溫用25分鐘把氫化鈉(60%在礦物油中的分散液；16.2g,0.404mol)分批加到7-氮雜吲哚(39.8g,0.337mol)在DMF(200mL)中的溶液內(nèi)，并將混合物攪拌1。用15分鐘緩慢加入2-(三曱基甲硅烷基)乙氧基曱基氯(71.8mL,0.404mol),將反應(yīng)混合物的溫度保持在10。C以下。1小時(shí)后，用H2O(500mL)中止反應(yīng)，并將混合物用CH2C12(5x300mL)萃取。合并的有才幾層鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，濃縮并在高真空下干燥，獲得了本標(biāo)題化合物。MS:m/z=249(M+1).步驟B.3,3-二溴-14r2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基l甲基ll,3-二氫-2H-吡咯并『2，3-blP比啶-2-酉同將得自步驟A的l-([2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基]曱基卜lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(43.1g,0.174mol)在二嘌烷(300mL)中的溶液用30分鐘滴加到吡咬氫溴酸鹽過溴酸鹽(277g,0.868mol)在二喵烷(300mL)中的懸浮液內(nèi)。將反應(yīng)于室溫用頂置機(jī)械攪拌器攪拌。60分鐘后，將雙相反應(yīng)混合物用H20(300mL)中止，并用EtOAc萃取。水層用EtOAc(2x300mL)洗滌，合并的有機(jī)層用H2O(4x300mL;最后洗滌為pH5-6)、然后用鹽水(300mL)洗滌，然后用MgS04,干燥并減壓濃縮。把粗產(chǎn)物立即溶解在CH2Cl2中，并將溶液通過硅石塞過濾，用CH2Cl2洗脫直到黑紅色完全從塞中洗脫出為止。將濾液依次用飽和NaHC03(400mL)和鹽水(400mL)洗滌，用MgS04干燥，并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物。MS:m/z=423(M+1).步驟C.l-U2-(三曱基甲硅烷基)乙氧基l曱基Vl,3-二氬-2H-吡咯并r2,3-bl吡p定-2-酉同把鋅(IOOg,1.54mol)加到得自步驟B的3,3-二溴-1-{[2-(三甲基曱硅烷基)乙氧基]曱基〉-l,3-二氬-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(65g,0.154mol)在THF(880mL)和飽和氯化銨水溶液(220mL)中的溶液內(nèi)。3小時(shí)后，將反應(yīng)過濾并真空濃縮。殘余物在EtOAc和H20之間分配，其導(dǎo)致白色沉淀物的形成。將兩個(gè)層通過硅藻土墊過濾，并把各層分離。水層用EtOAc(2x)洗滌，合并的有機(jī)層用H20洗滌，用MgS04干燥，過濾，并濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠塞過濾，用CH2Cl2:EtOAc-90:10洗脫，并將洗脫液減壓濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物。MS:m/z=265(M+1).步驟D.螺「環(huán)戊-3-烯-l,3'-吡咯并f2，3-bl吡啶l-2'(TH)-酮向順式-1,4-二氯-2-丁烯(1.98g,15.8mmol)和1-{[2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基]甲基卜l，3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(3.49g,13.2mmol)在DMF(175mL)中的溶液內(nèi)加入碳酸銫(10.7g,32.9mmol)。24小時(shí)后，反應(yīng)混合物在Et20(200mL)和H20(200mL)之間分配。將水層進(jìn)一步用Et20(2x200mL)萃取。合并的有機(jī)層用H20(2x100mL)、然后用鹽水(IOOmL)洗滌，用MgS04干燥，過濾，并減壓濃縮。向該材料在二氯曱烷(150mL)中的溶液內(nèi)加入三氟乙酸(150mL)。1小時(shí)后，把反應(yīng)濃縮，溶解在EtOH(150mL)中，并加入2NHC1(150mL)。該混合物于45。C加熱48小時(shí)。將混合物濃縮，用飽和NaHC03水溶液稀釋，并用二氯曱烷(2x)萃取。將合并的有機(jī)層干燥并濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，用0-5%曱醇:二氯曱烷梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.62g)。MS:m/z=187.1(M+1).步驟E.3,4-二羥基螺「環(huán)戊烷-l,3'-吡咯并「2，3-bl吡啶l-2'(TH)-酮向三甲基胺-N-氧化物二水合物(408mg,3.67mmol)和螺[環(huán)戊-3-烯-l,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(l'H)-酮(622mg,3.34mmol)在二氯曱烷(115mL)中的溶液內(nèi)加入四氧化鋨(25uL在2-曱基-2-丙醇中的2.5%溶液)。24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮。把粗產(chǎn)物負(fù)載到含有最小量曱醇的硅膠色語法柱上，并用5-20%甲醇:二氯曱烷梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.63g)。MS:m/z=221.0(M+1).步驟F.2'-氧代-l',2'-二氫-lH-螺f哌啶-4,3'-吡咯并「2，3-bl吡啶l-l-甲酸叔丁酯向3,4-二羥基螺[環(huán)戊烷-l,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(l'H)-酮(640mg,2.91mmol)在3:1乙醇:水(160mL)的混合物中記入高碘酸鈉(622mg,2.91mmol)。在原料消耗完以后，把氬氧化銨(50mL)緩慢加到反應(yīng)混合物中。加入氧化鈀(200mg,20%),并將反應(yīng)在50psi下進(jìn)行氫化。24小時(shí)后，加入200mg氪氧化鈀，并將氫化再進(jìn)行24小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾并濃縮。把該材料立即溶解在(IOmL)中，并加入二碳酸二叔丁酯(635mg,2.91mmol),然后加入三乙胺(0.811mL,5.82mmo1)。24小時(shí)后，將反應(yīng)用飽和NaHC03稀釋，用乙醚(3x)萃取。把合并的有機(jī)層用水(3x)洗滌，干燥并濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，用0-10%曱醇:二氯曱烷梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(489mg)。MS:m/z=304.1CM+1).步驟G.螺「哌啶-4,3'-吡咯并「2,3-bl吡啶l-2'(TH)-酮二鹽酸鹽把2'-氧代-l',2'-二氫-lH-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-l-甲酸叔丁酯(451mg,1.49mmol)溶解在乙酸乙酯(3mL)中，并于室溫加入4N鹽酸在二嚙烷(7.5mmol)中的溶液。24小時(shí)后，真空中除去揮發(fā)物，獲得了本標(biāo)題化合物(404mg)。MS:m/z=204.1(M+1).lHNMR(500MHz,CD3OD)8.31(d,J=7.1Hz,1H),8.20(d,J=6.1Hz,1H),7.45(ddJ=6.8,6.8Hz,1H),3.74(brdd,2H),3.47(brdd,2H),2.35(brddd,2H),2.21(brd,2H).螺「哌啶-4,4'-吡啶并「2,3-din,31g嗪l-2'n'H)-酮步驟A.(6-氯吡啶-2-基)氨基曱酸叔丁酯向2-氨基-6-氯吡啶(5.24g,40.8mmol)和六曱基二硅氮烷鈉(l.OM,89.8mL,89.8mmol)在THF(35mL)中的溶液內(nèi)加入二碳酸二叔丁酯(9.80g,44.9mmol)在THF(35mL)中的溶液。24小時(shí)后，將反應(yīng)濃縮，并將殘余物在EtOAc(30mL)和INHC1(100mL)之間分配。水層進(jìn)一步用EtOAc(2x)萃取。合并的有機(jī)層NaHC03洗滌，用MgS04干燥，過濾，并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠色語法純化，用20-100%二氯甲烷己烷梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(7.73g)。MS:m/z=H3.0(M曙歩驟B.7'-氯-2'-氣代-r,2'-二氫-lH-螺『哌啶-4,4'-吡啶并『2,3-dirUl喁。泰l-l-曱酸節(jié)酯用10分鐘向-20。C的N,N,N，,N，-四曱基乙二胺(0.335g,2.89mmol)在THF(1mL)中的溶液內(nèi)加入正丁基鋰(2.5M,1.15mL,2.89mmol)。30分鐘后，把混合物冷卻至-78。C,并用15分鐘加入(6-氯吡啶-2-基)氨基曱酸叔丁酯(0.300g,1.31mmol)在THF(0.8mL)中的溶液。1小時(shí)后，把反應(yīng)加熱至-50。C,攪拌2小時(shí)，然后用10分鐘加入N-千基氧基羰基_4-派咬酮(0.459g,1.97mmol)在THF(1mL)中的溶液。把反應(yīng)加熱至室溫，然后攪拌24小時(shí)。加入飽和NaHC03水溶液，并將混合物用EtOAc(3x)萃取。合并的有機(jī)層用H20、鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，用25-50%乙酸乙中間體12Bu).酉旨己烷梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.160g)。MS:m/z=338.0(M+1).歩驟C.螺「哌啶-4,4'-吡啶并「2,3-dl『l,31^。秦l-2'n'HV酮把10%披鈀碳(300mg)加到7'-氯-2'-氧代-l'，2'-二氫-lH-螺[哌啶-4,4'-吡。定并[2,3-(1][1,3]哺溱]-1-曱酸千酯(1.85g,1.77mmol)在EtOH(250mL)中的溶液內(nèi)。把反應(yīng)器抽空，并用氮?dú)?3x)回填，然后用氫氣(1atm)回填。24小時(shí)后，將混合物通過硅藻土過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(1.07g)。MS:m/z=220.1(M+1).lHNMR(500MHz,CD3OD)8.26(dd,J=1.7,5.0Hz,1H),7.69(dd，J=1.6,7.7Hz,1H),7.16(dd,J=5.0,7.7Hz,1H),3.49-3.42(m,4H),2.38-2.25(m,4H).lH-螺「l,8-二氮雜萘-4,4'-哌啶l-2(3H)-酮步驟A.4-(2-甲氧基-2-氧代亞乙基)哌啶-l-甲酸芐酯把N-節(jié)基氧基羰基-4-哌啶酮(5.0g,21.4mol)和(三苯基亞正膦基)乙酸曱酯(IO.Og,30.0mmol)在苯(100mL)中的溶液于75。C加熱48小時(shí)。將反應(yīng)濃縮，用乙醚稀釋，過濾去沉淀物，并將洗滌液濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠色語法純化，用20-60%乙酸乙酯:烷梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(5.25g)。MS:m/z=290.1(M+1).歩驟B.4-(2-曱氧基-2-氧代乙基)-3,6-二氫吡啶-K2HV曱酸芐酯把4-(2-曱氧基-2-氧代亞乙基)哌啶-1-曱酸節(jié)酯(5.25g,18.1mol)和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(2.71mL,18.1mol)在DMF(120mL)中的溶液于室溫?cái)嚢琛?天后，將反應(yīng)用水稀釋，并用乙醚(4x)萃取。將有機(jī)物合并，用MgS04干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過珪膠色譜法純化，用5-30%乙酸乙酉旨己烷梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物中間體13(2.44g)。MS:m/z=290.1(M+1).lH麗R(500MHz,CDCl3)7.30-7.25(m,5H),5.5(brs,1H),5.2(s,2H),4.0(brs,2H),3.7(s,3H),3.6(brs,2H),3.0(s，2H),2.2(brs,2H).步驟C.442-「(3-溴吡啶-2-基)氨基l-2-氧代乙基卜3,6-二氫吡啶-l(2H)-甲酸卡酯三甲基鋁(2.0M,2.05mL,4.10mol)緩慢加到0。C的4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3,6-二氫吡啶-l(2H)-曱酸芐酯(0.79g,2.73mol)和2-氨基-3-溴吡啶(0.520g,3.00mmol)在1,2-二氯乙烷(15mL)中的溶液內(nèi)。30分鐘后，把反應(yīng)加熱至55。C48小時(shí)。通過小心地加入飽和^暖酸氫鈉溶液將反應(yīng)中止，并用二氯曱烷(4x)萃取。合并的有機(jī)層用1N酒石酸鈉鉀、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，用50-100%乙酸乙酉旨己烷梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(2.44g)。MS:m/z=430.0(M+1).歩驟D.4-「2-((3-溴吡啶-2-基n『2-〖三曱基曱硅烷基)乙氧基l甲基l氨基V2-氧代乙基l-3,6-二氫吡啶-l(2HV曱酸芐酯于0。C用10分鐘把氬化鈉(60%在礦物油中的分散液；117mg,4.88mol)分批加到4-{2-[(3-溴吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3,6-二氫吡啶-l(2H)-曱酸千酯(1.91g,4.43mol)在THF(15mL)中的溶液內(nèi)。0.5小時(shí)后，緩慢加入2-(三曱基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.861mL,4.88mol),同時(shí)把反應(yīng)混合物的溫度保持在10°C。4小時(shí)后，加入氫化鈉(60mg)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.45ml),并將反應(yīng)加熱至室溫過夜。用飽和氯化銨水溶液中止反應(yīng)，并將混合物用CH2C12(3x)萃取。合并的有才幾層用MgS04干燥，過濾，并濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，用40-70%乙酸乙酯己烷梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(1.51g)。MS:m/z=560.2(M+1).步驟E.2-氧代-l"『2-(三甲基曱硅烷基)乙氧基l甲基卜2,2'丄3'-四氫-1111'11-螺「1,8-二氮雜萘-4,4'-吡啶1-1'-曱酸芐酯向N-曱基二環(huán)己基胺(0.042mg,0.20mmol)和4-[2-((3-溴吡啶-2-基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]曱基}氨基)-2-氧代乙基]-3,6-二氫吡啶-1(211)-甲酸卡酯(100mg,0.178mmol)在二哺烷(2mL)中的溶液內(nèi)加入二(三叔丁基膦)釔(O)(9mg,0.018mmol)。5分鐘后，把反應(yīng)加熱至5CTC。90分鐘后，加入二(三叔丁基膦)把(0)(9mg)。于50。C另外30分鐘后，將反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙醚(3x)萃取。合并的有機(jī)層用MgS04干燥，過濾，并濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠色鐠法純化，用5-60%乙酸乙酯己烷梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(68mg)。MS:m/z=480.2(M+1)。步驟F.lH-螺「l,8-二氮雜萘-4,4'-哌啶l-2PH)-酮向2-氧代-1-{[2-(三曱基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,2',3,3'-四氫-11^,1'11-螺[1,8-二氮雜萘-4,4'-吡啶]-1'-甲酸節(jié)酯(384mg,0.800mmol)在二氯曱烷(IOmL)中的混合物內(nèi)加入三氟乙酸(10mL)。3小時(shí)后，將反應(yīng)濃縮，用二氯曱烷(IOmL)洗滌，并加入乙二胺(720mg,12.0mmol)。18小時(shí)后，將反應(yīng)濃縮，把殘余物在飽和NaHC03和二氯甲烷之間分配，并將各層分離。將水相用另外部分的二氯曱烷(2x)萃取，把有機(jī)層合并，干燥，并濃縮。把10%披鈀碳(300mg)加到該材料在EtOH(10mL)中的溶液內(nèi)。把反應(yīng)器抽真空，并用氮?dú)?3x)回填，然后用氫氣(latm)回填。24小時(shí)后，將混合物通過硅藻土過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(130mg)。MS:m/z=218.1(M+1)。lHNMR(500MHz,CD3OD)8.14(dd,J=1.6,5.0Hz,1H),7.8O(dd,J=1.6，7.7Hz,1H),7.10(dd,J=5.0,7.7Hz,1H),2.98-2.95(m,4H),2.78(s,2H),1.96-1.90(m,2H),1.69(brd,J=11.5Hz，2H).中間體14〖土)-6，-羧基-3，,4，-二氫-l，H-螺「咪唑烷-4,2，-萘l-2,5-二酮步驟A.(士V6，-溴-3，,4，-二氬-l，H-螺「咪唑烷-4,2，-萘l-2，5-二酮將攪拌著的6-溴-2-四氫萘酮(17.6g,78.2mmol)、氰化鈉(9.58g,195mmol)和碳酸銨(97.7g,1.02mol)在H20(100mL)和EtOH(100mL)中的混合物加熱至70°C3小時(shí)，然后冷卻至室溫。過濾收集沉淀物，并用H20(5x200mL)洗滌。真空中干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體。MS:m/z=297(M+1).步驟B.〖士V6，-羧基-3，,4，-二氬-l，H-螺『咪唑烷-4,2，-萘l-2,5-二酮向攪拌著的(士)-6，-溴-3，,4，-二氬國l，H-螺[咪唑烷畫4,2，-萘]-2,5-二酮(14.9g,50.5mmol)在THF(1.2L)中的懸浮液內(nèi)于-70。C滴加乙基溴化鎂(3.0M在THF中，51mL,152mmol)。所得混合物攪拌10分鐘，然后用30分鐘滴加叔丁基鋰(1.7M在戊烷中，180mL,305mmol)。在-70。C繼續(xù)攪拌20分鐘，然后用10分鐘再滴加叔丁基鋰(1.7M在戊烷中，60mL,102mmol)。30分鐘后，把C02(g)通入反應(yīng)混合物中直到LCMS分析顯示完成反應(yīng)為止。把混合物緩慢加熱至室溫，并真空中除去THF。把殘余物懸在H20中，并通過加入濃鹽酸將溶液調(diào)節(jié)至pH=1-2，達(dá)到約500mL的最終體積。把混合物過濾，并且分離的固體用H20(4x100mL)洗滌，然后真空干燥。用EtOH研磨該粗制固體，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺棕褐色固體。MS:m/z=261(M+1)。中間體15(T)-6，-羧基-l-曱基-3，,4，-二氫-l，H-螺「咪唑烷-4,2，-萘l-2,5-二酮?dú)i驟A.〖土V6，-溴-l-曱基-3，,4，-二氬-l，H-螺『咪唑烷-4.2，-萘l-2.5-二酮將6-溴-2-四氫萘酮(1.00g,4.44mmol)和甲基胺鹽酸鹽(300mg,4.44mol)在H20(1mL)和EtOH(1.5mL)的混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入氰化鉀(289mg,4.44mmo1),并繼續(xù)攪拌18小時(shí)。于Ot^巴該混合物滴加到攪拌著的1.0NHC1水溶液(4.5mL)中，然后分批加入氰酸鉀(360mg,4.44mmol)。把攪拌著的混合物加熱至95°C,并滴加濃鹽酸(0.44mL)。將反應(yīng)混合物在該溫度下加熱1小時(shí)，使其冷卻，并用CH2Cl2(80mL)萃取。有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾，并濃縮至干。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，用CH2Cl2:MeOH-100:0至90:10梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物的粗制樣本(純度約70%)。用EtOH研制，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體。MS:m/z=311(M+1).步驟B.(士V6，-羧基-l-甲基-3，，4，-二氫-l，H-螺「咪唑烷-4,2，-萘l-2，5-二酮向攪拌著的(±)-6，-溴-1-曱基-3，,4，-二氫-l，H-螺[咪唑烷-4,2，-萘]-2,5-二酮(211mg,0.682mmol)在THF(30mL)中的懸浮液內(nèi)于-70°C滴加乙基溴化鎂(l.OM在THF中，1.37mL,1.37mmol)。所得混合物攪拌15分鐘，然后滴加^又丁基鋰(1.7M在戊烷中，1.61mL,2.73mmol)。30分鐘后，把C02⑧通入反應(yīng)混合物中直到LCMS分析顯示完成反應(yīng)為止。"t巴混合物纟爰'fi加熱至室溫，并真空中除去THF。4巴殘余物懸浮在H20(20mL)中，通過加入1.0N鹽酸把溶液調(diào)節(jié)至pH=1-2,然后將其用NaCl(。飽和。把混合物過濾，并將分離的固體用H20洗滌，然后真空中干燥。用EtOH研制該粗制固體，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺棕褐色固體。MS:m/z=275(M+l).中間體16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>(士)-5，-羧基-螺f咪唑烷-4，2，-茚滿l-2,5-二酮步驟A.(±)-螺『咪唑烷-4，2，-茚滿1-2,5-二酮將攪拌著的2-二氫茚酮(3.0g,22.6mmol)、氰化鈉(3.3g,67.3mmol)和碳酸銨(22g,228mol)在H20(50mL)和EtOH(50mL)中的混合物加熱至70。C3小時(shí)，然后冷卻至室溫。過濾收集沉淀物，并用H20(5x100mL)洗滌。在真空中干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰褐色固體。MS:m/z=202(M+1)。步驟B.(±)-5，-溴-螺「咪唑烷-4,2，-茚滿1-2,5-二酮向攪拌著的(±)-螺[咪唑烷-4,2，-茚滿]-2,5-二酮(1.0g,4.97mmol)在48%HBr(30mL)中的溶液內(nèi)加入Br2(3.1g,19.9mmol),并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?天。把反應(yīng)倒在(30g)和H20(10mL)上，并過濾去固體沉淀物，用H20(4x20mL)洗滌，真空中干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺褐色固體。MS:m/z=282(M+1).步驟C.(±)-5，-羧基-螺『咪唑烷-4,2，-茚滿1-2,5-二酮向攪拌著的(±)-5'-溴-螺[咪唑烷-4,2，-茚滿]-2,5-二酮(120mg,0.42mmol)在THF(4mL)中的懸浮液內(nèi)于-70。C滴加乙基溴化鎂(3.0MinTHF,0.57mL,1.71mmol),以致溫度不超過-30。C。所得混合物攪拌10分鐘，然后用5分鐘滴加叔丁基鋰(1.7M在戊烷中，0.67mL,3.42mmol)。于-70。C繼續(xù)攪拌20分鐘，然后把C02⑧通入反應(yīng)混合物中直到LCMS分析顯示完成反應(yīng)為止。把混合物緩慢加熱至室溫，并真空中除去THF。把殘余物懸浮在5mL0.5MHC1中，并通過加入濃鹽酸將溶液調(diào)節(jié)至pH=1-2,達(dá)到約10mL的最終體積。將沉淀物過濾，并且把分離的固體用H2〇(4x10mL)洗滌，然后真空中干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為褐色固體。MS:m/z=247(M+1).中間體17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>(土V6，-氨基-3，,4，-二氫-l，H-螺『咪唑烷-4,2，-萘l-2,5-二酮將攪拌著的(土)-6'-羧基-3，,4，-二氫-l，H-螺[咪唑烷-4,2，-萘]-2,5-二酮(1.50g,5.76mmol)和疊氮化鈉(749mg,11.53mmol)在濃H2S04(30mL)中的混合物加熱至50°C2小時(shí)，然后冷卻至室溫。通過加入6NNaOH水溶液將混合物調(diào)節(jié)至pH，并真空中濃縮以沉淀出固體。過濾收集沉淀物，并用H20徹底洗滌。真空干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺褐色固體。MS:m/z=232(M+1).(±)-5，-氨基-螺「咪唑烷-4,2，-茚滿1-2，5-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>步驟A.(土V5，-硝基-螺『咪唑烷-4,2，-茚滿l-2,5-二酮將(±)-螺[咪唑烷-4,2，-茚滿]-2,5-二酮(3.0g,14.8mmol)在濃硝酸(33mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后把反應(yīng)到在碎冰上，并過濾收集所得固體。將粗材料從乙醇中結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體。MS:m/z=248(M+l).步驟B.(±)-5，-氨基-螺『咪唑烷-4,2，-茚滿1-2,5-二酮向(±)-5，-硝基-螺[咪唑烷-4,2，-茚滿]-2,5-二酮(1.77g,7.16mmol)在EtOAc(100mL)和MeOH(100mL)中的懸浮液內(nèi)加入10%Pd/C(400mg),并將反應(yīng)在氬氣下(ca.1atm)劇烈攪拌。1小時(shí)后，過濾去催化劑，并將濾液濃縮，獲得了1.50g(97。/。)本標(biāo)題化合物，為淺褐色固體。MS:m/z=218CM+1).實(shí)施例1N-r〖4RV6-苯基-4H-咪唑并n,2-al「l,41苯并二氮雜l-4-基l-4-(2-氣代-2,3-二氬-1^咪唑并「4，5-11吡啶-1-基)哌啶-1-曱酰胺按照R.Freidinger等人，EP0523846A2(1993)中描述的方法制得(4R)-氨基-6-苯基-4H-咪唑并[l,2-a][l,4]苯并二氮雜萆。于0。C把三乙胺(2eq)加到(4R)-氨基-6-苯基-4H-咪唑并[l,2-a][l，4]苯并二氮雜苯(1eq)和氯甲酸4-硝基苯基酯(1eq)在四氫呋喃中的溶液內(nèi)。30分鐘后，加入2-氧代-l-哌啶鎩-4-基-2,3-二氫-lH-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-鎩二氯化物(1.5eq),三乙胺(3eq)和二氯曱烷，并將混合物加熱至室溫。18h后，把反應(yīng)濃縮。通過反相HPLC純化(C-18,90%水/乙腈—含有0.1%三氟乙酸的100%乙腈)。]\[-『(411)-1-曱基-6-苯基-41^咪唑并「1,2^1「1,41苯并二氮雜萆-4-基1-4-(2-氧代-2,3-二氫-lH-咪唑并「4,5-bl吡啶-l-基)哌啶-l-曱酰胺按照參考文獻(xiàn)和實(shí)施例1中的步驟，使用本領(lǐng)域眾所周知的方法，由(4R)-氨基-l-曱基-6-苯基-4H-咪唑并[l，2-a][l,4]苯并二氮雜萆制得本標(biāo)題化合物。實(shí)施例2實(shí)施例3N-IY4RV1-甲基-6-苯基-4H-n,2,41三唑『4,3-alfl,41苯并二氮雜萆-4-基l-4-(2-氧代-2,3-二氫-lH-咪唑并「4,5-bl吡啶-l-基)哌啶-l-曱酰胺按照實(shí)施例1中的方法，由N-[(4R)-l-甲基-6-苯基-4H-[l,2,4]三唑并[4,3-a][l,4]苯并二氮雜萆(M..G.Bock等人，J.Med.Chem.1988，31(1),176-181))和2-氧代-l-哌啶絲-4-基-2,3-二氬-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-4-鎩二氯化物制得本標(biāo)題化合物。N-『(4R)-2-甲基-6-苯基-2,4-二氫-1H-咪唑并「1,2-alH,41苯并二氮雜萆-4-基l-4-(2-氧代-2，3-二氫-lH-咪唑并「4,5-bl吡啶-l-基V底啶-l-甲酰胺按照實(shí)施例1中的方法，由N-[(4R)-2-曱基-6-苯基-2,4-二氬-lH-咪唑并[l,2-a][l，4]苯并二氮雜罩(M.G.Bock等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994，2(9),987-998)和2-氧代-l-哌啶f翁-4-基-2,3-二氬-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-4-鋪二氯化物制得本標(biāo)題化合物。實(shí)施例44誦(2-氣代-2,3-二氫-lH-咪唑并「4、5-bl吡啶-l-基VN-「(4RV6-苯基-4H-四唑并『l,5-ain,41苯并二氮雜萆-4-基l哌啶-l-曱酰胺按照實(shí)施例1中的方法，由N-[(4R)-6-苯基-4H-四唑并[l，5-a][1,4]苯并二氮雜萆(R.Freidinger等人,EP0523846A2(1993))和2-氧代-1-哌啶f翁-4-基-2,3-二氬-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-4-鎩二氯化物制得本標(biāo)題化合物。實(shí)施例64-(2,4-二氧代咪唑烷-l-基VN-「(4R)-l-曱基-6-苯基-4H-咪唑并『l,2-al苯并二氮雜罩-4-基l哌啶-l-曱酰胺按照實(shí)施例1中的方法，由(4R)-氨基-l-甲基-6-苯基-4H-咪唑并[1,2-a][l,4]苯并二氮雜萆和l-哌啶-4-基咪唑烷-2,4-二酮制得本標(biāo)題化合物。實(shí)施例7-21表1中的實(shí)施例是可以按照上面描述的步驟，使用本領(lǐng)域已知的方法，使用所述中間體制備的。買施例<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>雖然已經(jīng)參考某些具體實(shí)施方案描述并說明了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解可以進(jìn)行各種修改、改變、修飾、取代、刪除和添加一些步驟與方案而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。例如，經(jīng)本發(fā)明上述化合物治療任一癥狀時(shí)哺乳動(dòng)物的應(yīng)答有變化，由此可應(yīng)用不同于本文上述具體劑量的有效劑量。同樣地，所觀察到的特定藥理學(xué)應(yīng)答可根據(jù)并取決于所選的具體活性化合物和是否存在藥物載體以及所應(yīng)用的制劑類型和給藥方式等而改變，且結(jié)果中的這些預(yù)期變化和差異被認(rèn)為與本發(fā)明的目的和實(shí)踐相一致。因此，本發(fā)明限定于隨后的權(quán)利要求，并且這些權(quán)利要求在合理的條件下應(yīng)盡可能寬泛的解釋。權(quán)利要求1.式化合物其中Z選自D獨(dú)立地選自N和C(R1)；R1獨(dú)立地選自1)H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；2)芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；其中任何兩個(gè)獨(dú)立的R1與其連接的原子任選連接形成選自C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基的環(huán)；R2獨(dú)立地選自H和1)C1-6烷基，2)C3-6環(huán)烷基，3)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，4)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，5)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，6)(F)pC1-3烷基，7)鹵素，8)OR4，9)O(CH2)sOR4，10)CO2R4，11)(CO)NR10R11，12)O(CO)NR10R11，13)N(R4)(CO)NR10R11，14)N(R10)(CO)R11，15)N(R10)(CO)OR11，16)SO2NR10R11，17)N(R10)SO2R11，18)S(O)mR10，19)CN，20)NR10R11，21)N(R10)(CO)NR4R11，和22)O(CO)R4；其中相同或相鄰原子上的任何兩個(gè)獨(dú)立的R2任選連接形成選自下列的環(huán)環(huán)丁基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基、環(huán)己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、_唑基、_唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、嗎啉基、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S-二氧化物、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基和哌嗪基；R7選自1)H、C0-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，v)O(CO)R4；和2)芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；R4獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團(tuán)是未取代的或者被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代；M是-NH-或者是鍵；K是-CH2-或者是鍵；W是O、NR4或C(R4)2；X是C或S；Y是O、(R4)2、NCN、NSO2CH3或NCONH2，或者如果X是S，么Y是O2；R6獨(dú)立地選自H和a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；J是鍵、C(R6)2、O或NR6；V選自鍵、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)＝C(R6)、C(R6)2-N(R6)、C(R6)＝N、N(R6)-C(R6)2、N＝C(R6)和N(R6)-N(R6)；G-L選自N、N-C(R6)2、C＝C(R6)、C＝N、C(R6)、C(R6)-C(R6)2、C(R6)-C(R6)2-C(R6)2、C＝C(R6)-C(R6)2、C(R6)-C(R6)＝C(R6)、C(R6)-C(R6)2-N(R6)、C＝C(R6)-N(R6)、C(R6)-C(R6)＝N、C(R6)-N(R6)-C(R6)2、C＝N-C(R6)2、C(R6)-N＝C(R6)、C(R6)-N(R6)-N(R6)、C＝N-N(R6)、N-C(R6)2-C(R6)2、N-C(R6)＝C(R6)、N-C(R6)2-N(R6)、N-C(R6)＝N、N-N(R6)-C(R6)2和N-N＝C(R6)；Q獨(dú)立地選自(1)＝C(R7a)-，(2)-C(R7a)2-，(3)-C(＝O)-，(4)-S(O)m-，(5)＝N-，(6)-N(R7a)-，和(7)鍵；T獨(dú)立地選自(1)＝C(R7b)-，(2)-C(R7b)2-，(3)-C(＝O)-，(4)-S(O)m-，(5)＝N-，(6)-N(R7b)-，和(7)鍵；R3獨(dú)立地選自H，取代或未取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；R7a和R7b各自獨(dú)立地選自R2，其中R7a和R7b與其連接的原子任選連接形成選自C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基的環(huán)，所述環(huán)是未取代的或其被1-10個(gè)各自獨(dú)立地選自R6的取代基取代；R10和R11獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團(tuán)是未取代的或者被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11任選連接形成選自下列的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，所述環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代；對(duì)于具有q個(gè)碳的取代基，p是0-2q+1；m是0、1或2；s是1、2或3；虛線表示任選存在的雙鍵；及其可藥用鹽和單一非對(duì)映體。2.具有式Ia的權(quán)利要求1的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>及其可藥用鹽和單一非對(duì)映體。3.式Ib化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中D獨(dú)立地選自N和c(Rl);Rl獨(dú)立地選自1)H、Cl-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基取代a)Cl-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，f)(F)pCl-3烷基，g)鹵素，h)OR4,i)0(CH2)sOR4，j)C02R4，k)(CO)NRlORll,1)O(CO)NRlORll,m)N(R4)(c。)NR10r11，n)N(RlO)(CO)Rll,o)N(R10)(CO)OR11,p)SO2NR10r11,q)(R10)SO2Rl1，r)S(O)mRlO,s)CN,t)NRlORll,u)N(RlO)(CO)NR4Rl1，和v)0(CO)R4;2)芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基取代a)Cl-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，所述芳基是未取代的或者被l-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，f)(F)pCl-3烷基，g)鹵素，h)OR4,i)0(CH2)sOR4,j)C02R4，k)(CO)NRlORll,1)O(CO)NRlORll,m)N(R4)(CO)NRlORl1，n)N(RlO)(CO)Rll,o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10r11，q)N(RlO)S02Rl1，r)S(O)mRlO,s)CN,t)NRlORll,u)N(R10)(CO)NR4r11,和v)0(CO)R4;其中任何兩個(gè)獨(dú)立的R1與其連接的原子任選連接形成選自C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基的環(huán)；R2獨(dú)立i也選自H和1)Cl-6烷基，2)C3-6環(huán)烷基，3)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，4)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，5)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，6)(F)pCl-3烷基，7)鹵素，8)OR4,9)0(CH2)sOR4，10)C02R4，11)(CO)NRlORll,12)O(CO)NRlORll,13)N(R4)(CO)NRlORl1,14)N(RlO)(CO)Rll,15)N(RlO)(CO)ORll,16)SO2NRl0Rl1,17)N(RlO)S02R11,18)S(O)mRlO,19)CN,20)NRlORll,21)N(RlO)(CO)NR4Rl1,和22)0(CO)R4;其中相同或相鄰原子上的任何兩個(gè)獨(dú)立的R2任選連接形成選自下列的環(huán)環(huán)丁基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基、環(huán)己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、嚅唑基、嗝唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪哇烷基、p比咬基、嘧咬基、p比口秦基、p比咯基、吡咯啉基、嗎啉基、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S-二氧化物、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呔喃基、四氬吡喃基、四氫p比。定基、呋喃基、二氫吹喃基、二氫吡喃基和哌。秦基；R7選自1)芳基，所述芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代a)Ci畫6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，f)(F)pCl-3烷基，g)鹵素，h)OR4,i)0(CH2)sOR4，J)C02R4，k)(CO)NRlORll,1)O(CO)NRlORll,m)N(R勺(CO)NRlORll,n)N(RlO)(CO)Rll,o)N(RlO)(CO)ORll,p)S02NRlORl1，q)N(RlO)S02R11,r)S(O)mRlO，s)CN,t)NRlORll,u)N(RlO)(CO)NR4Rl1,v)0(CO)R4;和R4獨(dú)立地選自H、Cl-6烷基、(F)pCl-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和千基，所述基團(tuán)是未取代的或者被卣素、羥基或Cl-C6烷氧基取代；Q獨(dú)立i也選自(1)=C(R7a)-，(2)-C(R7a)2一，(3)-C(=0)-，(4)-S(0)m曙，(5)=N-，和(6)-N(R7a)-;T獨(dú)立地選自(1)=C(R7b)-，(2)-C(R7b)2-，(3)-C(=0)-，(4)-S(0)m-，(5)=N-，和(6)-N(R7b)-;R3獨(dú)立地選自H,取代或未取代的Cl-C3烷基、F、CN和C02R4;R7a和R7b各自獨(dú)立地選自R2,其中R7a和R7b與其連接的原子任選連接形成選自C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基的環(huán)，所述環(huán)是未取代的或其被1-10個(gè)各自獨(dú)立地選自R6的取代基取代；r10和r11獨(dú)立地選自h、Cl-6烷基、(f)pCl-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團(tuán)是未取代的或者被鹵素、羥基或Cl-C6烷氧基取代，其中RlO和Rll任選連接形成選自下列的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，所述環(huán)是未取代的或者被l-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代；對(duì)于具有q個(gè)碳的取代基，p是0-2q+l;m是0、1或2;s是1、2或3;及其可藥用鹽和單一非對(duì)映體。4.式Ic化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>D獨(dú)立地選自N和C(Rl);Rl獨(dú)立地選自1)H、Cl-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基取代a)Ci畫6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，f)(F)pCl-3烷基，g)鹵素，h)OR4,i)0(CH2)sOR4，j)C02R4，k)(CO)NRlORll，1)O(CO)NRlORll,m)N(R4)(CO)NRlORl1，n)N(RlO)(CO)Rll,o)N(R10)(CO)OR11,p)S02NRlORl1,q)(詣)S02Rl1,r)S(O)mRlO，s)CN,t)NRlORll,u)N(R10)(CO)NR4r11,和v)0(CO)R4;2)芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基取代a)Cl畫6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代，f)(F)pCl-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)0(CH2)sOR4，j)C02R4，k)(CO)NRlORll,1)O(CO)NRlORll,m)N(R4)(CO)NRlORl1,n)N(RlO)(CO)Rll,o)N(RlO)(CO)ORll,p)SO2NR10r11,q)N(RlO)S02Rl1,r)S(O)mRlO,s)CN,t)NRlORll,u)N(RlO)(CO)NR4Rl1,和v)0(CO)R4;其中任何兩個(gè)獨(dú)立的R1與其連接的原子任選連接形成選自C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基的環(huán)；R4獨(dú)立地選自H、Cl-6烷基、(F)pCl-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團(tuán)是未取代的或者被鹵素、羥基或Cl-C6烷氧基取代；Q獨(dú)立地選自(l)=C(R7a)-，(2)-C(R7a)2-，(3)國C(K))-，(4)-s(0)m-,(5)=N-，和(6)-N(R7a)_;T獨(dú)立地選自(1)=C(R7b)_,(2)-C(R7b)2-,(3)-c(=0)-，(4)-s(0)m-,(5)=N-，和(6)-N(R7b)-;R7a和R7b各自獨(dú)立地選自R2,其中R7a和R7b與其連接的原子任選4.連接形成選自C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基的環(huán)，所述環(huán)是未取代的或其被1-10個(gè)各自獨(dú)立地選自R6的取代基取代；R10和r11獨(dú)立地選自h、Cl-6烷基、(F)pCl-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團(tuán)是未取代的或者被鹵素、羥基或Cl-C6烷氧基取代，其中RlO和Rll任選連接形成選自下列的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌。秦基或嗎啉基，所述環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自R4的取代基取代；對(duì)于具有q個(gè)碳的取代基，p是0-2q+l;m是0、1或2;s是1、2或3;及其可藥用鹽和單一非對(duì)映體5.權(quán)利要求1的化合物，6.權(quán)利要求1的化合物，是-ceo)-。7.權(quán)利要求1的化合物，8.權(quán)利要求1的化合物，9.權(quán)利要求1的化合物，10.權(quán)利要求1的化合物，11.權(quán)利要求1的化合物，其中J是鍵，V是鍵并且Z是Z1。其中J是鍵，V是鍵，Z是Zl并且T其中G-L是N,并且Z是Z2。其中G-L是N—C(R6)2，并且Z是Z2。其中G-L是C二C(R6),并且Z是Z2。其中G-L是ON,并且Z是Z2。其中G-L是N-C(R6)2-C(R6)2,并且Z其中J是鍵，V是鍵，Z是Z1，Q是其中J是鍵，V是鍵，Z是Z1，Q是其中J是鍵，V是鍵，Z是Z1，Q是其中J是鍵，V是鍵，Z是Zl,Q是是Z2。12.權(quán)利要求1的化合物-N(R7a)_,并且T是-C(K))-。13.權(quán)利要求1的化合物-C(R7a)2-,并且T是-C(O)-,14.權(quán)利要求1的化合物-N=,并且T是二C(R7b)-。15.權(quán)利要求1的化合物-C(R7a)2-,并且T是-COl7b)2一。16.權(quán)利要求1的化合物，其中J是鍵，V是鍵，Z是Zl,Q是-C(R7a)=,T是-C(R7b)-,并且R7a和R7b所連接的原子連接在一起形成苯、吡啶或二。秦環(huán)。17.權(quán)利要求1的化合物，其中J是鍵，V是C(R6)2,Z是Z1，Q是-C(R7a)^T是K:(R7b)-,并且R7a和R7b所連接的原子連接在一起形成苯或吡啶環(huán)。18.權(quán)利要求1的化合物，其中J是O,V是鍵，Z是Zl,Q是-C(R7a)=,T是^C(R7b)-,并且R7a和R7b所連接的原子連接在一起形成苯或吡啶環(huán)。19.權(quán)利要求1的化合物，其中G-L是N,Z是Z2,Q是-C(R7a)2-，并且T是-C(R7b)2-。20.權(quán)利要求l的化合物，其中G-L是N,Z是Z2，Q是-C(R7a)二，并且T是-C(Rb)-。21.權(quán)利要求1的化合物，其中G-L是N,Z是Z2，Q是-N、并且T是K:(R7b)-。22.權(quán)利要求1的化合物，其中G-L是N,Z是Z2,Q是-C(R7a)2-,并且T是-C(O)-。23.權(quán)利要求1的化合物，其中G-L是C=C(R6),Z是Z2,Q是-C(R7a)=,并且T是二C(R7b)-。24.權(quán)利要求1的化合物，其中G-L是C=C(R6),Z是Z2,Q是-C(R7a)=，并且T是二N-。25.權(quán)利要求1的化合物，其中G-L是C=C(R6),Z是Z2,Q是-N=,并且T是K:(R7b)曙。26.權(quán)利要求1的化合物，其中G-L是C=N,Z是Z2,Q是-C(R7a)=,并且T是二C(R7b)-。27.權(quán)利要求1的化合物，其中G-L是N,Z是Z2，Q是-C(R7a)=,并且T是-C(R7b)-,并且R7a和R7b所連接的原子連接在一起形成苯、吡啶或二嗪環(huán)。28.權(quán)利要求1的化合物，其中G-L是N-C(R6)2,Z是Z2，Q是-C(R7a)=，并且T是K:(R7b)-,并且R7a和R7b所連接的原子連接在一起形成苯或吡啶環(huán)。29.權(quán)利要求1的化合物，其中G-J是C=N,Z是Z2,Q是-C(R7a)=，并且T是K:(R7b)-,并且R7a和R7b所連接的原子連接在一起形成苯環(huán)。30.權(quán)利要求1的化合物，其中G-L是C=C(R6),Z是Z2,Q是-C(R7a)=,并且T是二C(R7b)-,并且R7a和R7b所連接的原子連接在一起形成苯環(huán)。31.權(quán)利要求1的化合物，其中在G-L是N-C(R6)2-C(R6)2時(shí)，Z是Z2，Q是-C(R7a)二，并且T是二C(R7b)-,并且R7a和R7b所連接的原子連接在一起形成苯環(huán)。32.選自以下的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>及其可藥用鹽和單一非對(duì)映體。33.包含惰性載體和權(quán)利要求1的化合物的藥物組合物。34.在哺乳動(dòng)物中拮抗CGRP受體活性的方法，所述方法包括給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。35.在有此需要的哺乳動(dòng)物患者中治療、控制、緩解頭痛、偏頭痛或叢集性頭痛或降低其風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括向所述患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。36.治療或預(yù)防偏頭痛、叢集性頭痛和頭痛的方法，所所說方法包括向需要這樣治療的個(gè)體共同給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽；和治療有效量的選自以下的第二種藥物血清素激動(dòng)劑、止痛劑、抗炎藥物、抗高血壓藥物和抗驚厥藥。全文摘要式(I)化合物(其中變量R²、R⁷、D、W、X、Y和Z如本文所定義)，所述化合物是CGRP受體拮抗劑，其適用于治療或預(yù)防其中涉及CGRP的疾病例如偏頭痛。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物或組合物在預(yù)防或治療與CGRP有關(guān)的疾病中的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61K31/55GK101232887SQ200680027587公開日2008年7月30日申請(qǐng)日期2006年7月25日優(yōu)先權(quán)日2005年7月29日發(fā)明者T·M·威廉斯申請(qǐng)人:默克公司