專利名稱：光學(xué)成像造影劑的制作方法
光學(xué)成像造影劑
背景技術(shù)：
本發(fā)明一般涉及用于選擇性鑒定胃腸道疾病或損傷位點的組合物和 方法。更特別地，本發(fā)明涉及硫酸化和/或磷酸化的糖或其生理學(xué)上可接 受的鹽，更特別地涉及多硫酸化和/或多磷酸化的糖金屬鹽，如硫糖鋁， 用至少一種光學(xué)分子標(biāo)記或含有至少一種光學(xué)分子，和這些用于筌定胃 腸道潰瘍的含有光學(xué)分子的硫酸化和/或磷酸化的糖的用途。
胃潰瘍和損傷的診斷 一般要求胃和胃腸道的可視化。伴隨診斷潰瘍和損 傷的具體問題包括從沒有潰瘍的、健康的位點中區(qū)分胃腸道內(nèi)層發(fā)炎的或潰 瘍的區(qū)域。當(dāng)潰癡存在時，目前的診斷方法可能不總能鑒定出潰瘍的存在， 且可能伴有病人的不適。這些誤診可能會隨時間引起胃腸道問題的惡化。
鑒定問題區(qū)域使用的一個共同的診斷方法是內(nèi)窺鏡檢查術(shù)。上部內(nèi)窺鏡
檢查術(shù)，也稱為食道、胃、十二指腸鏡檢查(EGD)，使醫(yī)師可視化地檢查食 道、胃和上十二指腸的內(nèi)層。將一般薄的、可彎的、發(fā)光的也包括小型照相 機的管插入通過口且下到咽喉。內(nèi)窺鏡傳遞食道、胃、十二指腸里面的圖像， 使醫(yī)師看到別的方法可能不易鑒定的異常情況，如發(fā)炎或出血。雖然內(nèi)窺鏡 一般比其它成像技術(shù)，如X-射線成像更準確，但內(nèi)窺鏡術(shù)有一些缺點，包 括由于該方法的侵入性質(zhì)造成病人不適，和使用鎮(zhèn)靜劑和止痛劑的必要。接 受EGD的病人也可能經(jīng)歷咽喉疼痛，且可能胃出血和胃內(nèi)層穿刺的危險。
也可使用X-射線診斷胃潰瘍。通常在X-射線以前口服給予X-射線造影 劑，如不透輻射的試劑，以增強造影。X-射線造影劑一般為水溶性碘化化合 物。由于在這些化合物中硪阻斷了 X-射線，在X-射線照射的區(qū)域內(nèi)，如胃， 硪的堆積和定位在胃與其它組織間提供了所需的造影，形成X-射線圖像。 該造影使得醫(yī)師可視化胃中的問題和異常情況。
除碘化試劑外，通常將硫酸鋇用于胃腸系統(tǒng)的X-射線檢查。與其它X-射線造影劑相似，可以口服給予硫酸鋇，且涂于上胃腸道，使其X-射線不 能透過。然后可評估食道、胃和/或十二指腸。
使用硫酸鋇和其它X-射線造影劑有一些缺點。例如，當(dāng)口服給藥時，
硫酸鋇不能總是包衣到整個胃腸道粘膜，導(dǎo)致不能正確地診斷胃潰瘍。而且， 白色硫酸鋇可造成病人吸收的不適和不喜歡，且硫酸鋇的攝入可引起便秘、 腹瀉或痙攣。
胃腸道成像和檢測潰瘍的其它方法涉及使用硫酸化的糖，如硫糖鋁，其 與胃腸道潰瘍區(qū)域選擇性結(jié)合。使用硫糖鋁的胃腸道成像技術(shù)的 一些實例描
述于美國專利號4,851,209和美國專利號5,023，072 ，在此全部51入作為參考。 美國專利號4,851,209描述了在胃腸區(qū)域閃爍照相圖像中使用锝-99m (Tc-99m)標(biāo)記的石危糖鋁和鉀4唐石危酸鹽(potassium sucrose sulfate)。美國專利號 5，023,072描述了用順磁性、超順磁性或鐵磁性離子或粒子標(biāo)記的硫糖鋁和鉀 糖硫酸鹽分子。標(biāo)記的硫糖鋁可用于胃腸區(qū)域的磁共振成像。
用于評估胃腸道的另一個方法是生物醫(yī)學(xué)光學(xué)，其是相對新的技術(shù)，該
技術(shù)在診斷和治療應(yīng)用上有巨大的潛力。與現(xiàn)有成像技術(shù)如交換體層攝影、 磁共振成像和核醫(yī)學(xué)相比，有成像的生物醫(yī)學(xué)光學(xué)可含有一些有利的特點。 一些優(yōu)點包括(l)僅需要少量造影劑；(2)使用非放射性能源；和(3)使用相 對便宜的器械。
雖然有許多成像試劑和方法可用于成像和分析胃腸道，但是仍需要能夠 提供快速、準確的評估而對病人不產(chǎn)生不適的成像試劑和方法。如果成像試 劑能夠提供高造影和特異靶向于胃腸道潰瘍區(qū)域，將是有利的。
發(fā)明筒述
本發(fā)明涉及用于選擇性鑒定胃腸道中疾病或損傷位點的組合物和方法。 更特別地，本發(fā)明涉及硫酸化和/或磷酸化糖或其生理學(xué)上可接受的鹽，更 特別地涉及多硫酸化和/或多磷酸化的糖金屬鹽，如硫糖鋁，包括至少一 種光學(xué)分子標(biāo)記，和這些用于鑒定胃腸道胃潰瘍的含有至少一種光學(xué)分 子的硫酸化和/或磷酸化的糖或其生理學(xué)上可接受的鹽的用途。使用各種 光學(xué)檢測技術(shù)，含有光學(xué)分子的糖類的化合物和其衍生物與胃腸道中潰 瘍和損傷選擇性結(jié)合的能力能夠使?jié)兒蛽p傷可視化。
發(fā)明詳述
根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)已知？ 1入后選擇性結(jié)合胃腸道的潰瘍和/或發(fā)炎 位點的一定糖分子可以被至少一個光學(xué)分子取代以產(chǎn)生光學(xué)成像劑，所述光學(xué)成像劑可以特異性靶向和成像胃腸道的發(fā)炎或潰瘍位點。本文所用的"光 學(xué)分子"是指光學(xué)染料、納米粒子和包裹于生理學(xué)上可接受的顆粒材料中的 光學(xué)染料，其適合用于在胃腸道中的光學(xué)檢測。雖然本文主要討論化學(xué)地引 入硫酸化和/或磷酸化的糖的合適的光學(xué)染料，但是應(yīng)該理解根據(jù)本發(fā)明可以 使用合適的將其物理地引入硫酸化和/或磷酸化的糖且其可以在胃腸道中任
選被檢測的納米粒子(包括量子點(quantum dots)),或包裹于生理學(xué)上可接受 的顆粒材料中的光學(xué)染料，以生產(chǎn)適合的光學(xué)成像造影劑。本文所用的"取 代"是指化學(xué)地引入化合物或分子到糖分子上。如本文所用，對于本發(fā)明的 糖，可以互換使用術(shù)語"分子"和"化合物"?？梢匀〈奶腔衔锷系奶?異性位點在下面討i侖。通過將光學(xué)分子化學(xué)地或物理地引入到糖化合物上， 使用比現(xiàn)有使用的組合物和方法更可靠的，較小侵入性且更安全的組合物和 方法，可能精確地鑒定胃腸道的疾病或損傷位點。
本發(fā)明的光學(xué)成像試劑包括含有至少一個光學(xué)分子的糖分子，如至少被 一個能夠在胃腸道中被檢測的光學(xué)染料取代。糖分子可以是任何生理學(xué)上可 接受的被取代的糖，或其生理學(xué)上可接受的鹽，其選擇性與胃腸道的潰瘍和 /或發(fā)炎位點結(jié)合。優(yōu)選地，糖分子為硫酸化和/或磷酸化的糖或其生理學(xué)上 可接受的鹽。如本文所用的術(shù)語"硫酸化的糖"或"糖的硫酸鹽"可互換使 用，其指的是包括一個或多個硫酸根的糖分子。相似的，術(shù)語"磷酸化的糖" 和"糖的磷酸鹽，，可互換使用，其指的是包括一個或多個磷酸根的糖分子。 優(yōu)選地，硫酸化和/或磷酸化的糖為多硫酸化和/或多磷酸化的，即含有兩個 或多個石克酸才艮和/或磷酸才艮。
可以用于本發(fā)明的光學(xué)成像試劑的糖本身包括單糖或多糖。如本文所用 的，術(shù)語多糖是指包括二糖以及三糖、四糖和寡聚糖。合適的糖的實例包括 果糖、葡萄糖、核酸糖、甘露糖、乳糖、麥芽糖、蔗糖、赤蘚糖、蘇糖、阿 拉伯糖、脫氧核糖、纖維二糖、海藻糖、松三糖和木蘇糖，等或其任何組合。 優(yōu)選地，糖為二糖。當(dāng)前優(yōu)選的二糖為蔗糖、乳斗唐或麥芽^f唐。更優(yōu)選地，二 糖為蔗糖。因此本發(fā)明的光學(xué)成像組合物可以包括被取代的單糖、被取代的 多糖或其組合。任何選擇性結(jié)合胃腸道的損傷和/或發(fā)炎位點的被取代的糖可 適合用于本發(fā)明。
因此本發(fā)明的糖包括(1)單硫酸化或多硫酸化的糖；(2)單磷酸化或 多磷酸化的糖；(3)同時被磷酸化和硫酸化的糖(即硫酸-磷酸化的糖)；(4)任
何其它選擇性與胃腸道的潰瘍和/或發(fā)炎位點結(jié)合的生理學(xué)上可接受的被取
代的糖；和(5)其混合物。 一般而言，本文所用的硫酸化和/或磷酸化的糖分 子與胃腸道損傷位點，如發(fā)炎和潰瘍位點結(jié)合的親和力比與健康位點的親和 力大。這種親和力將光學(xué)分子化學(xué)地或物理地引入到硫酸化和/或磷酸化的糖 分子以特異性靶向胃腸道的損傷位點，由此增強了檢查時的潰瘍檢測。
有利地，此處可以使用生理學(xué)上可接受的鹽。生理學(xué)上可接受的鹽包括 與合適堿形成的鹽。這些合適鹽的實例為堿金屬(如，鈉和鉀)鹽、^喊土金屬 (如，鈣、鎂和鋇)鹽、鋁鹽、銨(NH/)鹽及其組合。例如，可以使用的糖金 屬鹽，如鋁、鈞、鎂、鈉、鉀、鋇或任何其它生理學(xué)上可接受的鹽及其組合。 在一個實施方案中，所述鹽為鋁鹽。
在另一個實施方案中，所述糖為多硫酸化二糖鋁鹽。這樣的糖的一個實 例為硫糖鋁(a-D-吡喃葡糖苷、P-D-果糖呋喃糖基-、八-(硫酸氫根)、鋁復(fù)合 物)。硫糖鋁(市售為CARAFATE , Hoechst Marion Roussel)為硫酸化蔗糖的 堿式鋁復(fù)合物，其具有通式(l):<formula>complex formula see original document page 9</formula>
其中，R為-S03A1(0H)2; x為8至10;且y為22至31。 硫糖鋁用于治療胃、十二指腸和幽門前潰瘍、胃炎、反流性食管炎和其 它胃腸刺激。雖然硫糖鋁用于加速治療胃腸問題的精確理論尚不完全明確， 但是已知硫糖鋁選擇性結(jié)合胃腸道的潰瘍區(qū)域而不是沒有潰瘍的區(qū)域。具體 地，已知在人中，硫糖鋁與潰瘍胃粘膜結(jié)合是與沒有潰瘍粘膜結(jié)合的大約6 至7倍。
通過粘附于潰瘍位點的蛋白質(zhì)性滲出物并形成對酸、胃蛋白酶或膽汁鹽 的保護屏障，硫糖鋁包衣于胃和胃潰瘍的組織。該保護屏障被認為通過阻斷 損傷位點進一步被進攻而促進對潰瘍的胃組織的治療。硫糖鋁也可通過排除來自胃分泌的酸、胃蛋白酶和膽汁鹽且通過加速潰瘍粘膜組織的血管形成和 再生，發(fā)揮抗?jié)冏饔谩?br> 本發(fā)明將硫酸化和/或磷酸化的糖與適合的光學(xué)分子組合以產(chǎn)生光學(xué)成 像試劑，其可以用于特異性靶向和成像胃腸道的發(fā)炎或潰瘍位點。雖然主要 根據(jù)硫糖鋁和相關(guān)結(jié)構(gòu)進行討論，但是應(yīng)該理解根據(jù)本發(fā)明任何特異性結(jié)合 胃腸潰瘍粘膜或其它胃腸疾病的糖組合物可以被化學(xué)修飾以產(chǎn)生合適的光 學(xué)成像造影劑。除上述討論外，其它合適的化合物可包括，例如其它生理學(xué) 上可接受的多硫酸化和/或多磷酸化的糖金屬鹽，和硫糖鋁的衍生物等。
用于取代或連接到硫酸化和/或磷酸化糖分子的適合染料為光學(xué)染料。
如本文所用的，術(shù)語"光學(xué)染料"是指在約350納米至約1300納米的波長 范圍內(nèi)傳導(dǎo)光、反射光或發(fā)射熒光的染料，且其在胃腸道條件下，如酸性條 件下含水溶液體系中，足夠穩(wěn)定。如本文所用的"足夠穩(wěn)定"是指足夠時間 的穩(wěn)定，以使得將本發(fā)明的光學(xué)成像試劑給予到病人并得到光學(xué)圖像。例如， 對于上胃腸道的成像，足夠穩(wěn)定的光學(xué)染料在上胃腸道中pH條件下穩(wěn)定(如 在pH〈5,優(yōu)選為pH〈3穩(wěn)定)高達約30分鐘至4小時，尤其為高達30分 鐘至2小時。本發(fā)明的光學(xué)染料優(yōu)選不含有被伯胺、仲胺、醛或酮基團取代 的脂肪鏈或基團。使用各種光學(xué)成像技術(shù)，例如各種光學(xué)體層攝影術(shù)、內(nèi)窺 鏡檢查術(shù)、光聲應(yīng)用、聲致熒光應(yīng)用，本文所述的且與硫酸化和/或磷酸化糖 分子相連的光學(xué)染料使胃腸道的潰瘍和發(fā)炎位點可以檢測到。
任何本領(lǐng)域已知的合適的光學(xué)染料或其衍生物可以與本發(fā)明的硫酸化 和/或磷酸化的糖組合使用。在一個實施方案中，本發(fā)明適合的光學(xué)染料分子 包括至少一個取代基，所述取代基選自-S03H(磺酸)、^0必2(磷酸)、-COOH (羧酸)及其組合。在優(yōu)選實施方案中，該光學(xué)染料分子包括至少兩個酸取代 基。如果該光學(xué)染料分子包括至少兩個酸取代基，那么至少兩個酸取代基任 選為與光學(xué)染料結(jié)構(gòu)中的另 一個非常相似。認為與另 一個非常相似的酸取代 基能與二價或三價金屬離子形成穩(wěn)定的鹽。認為本發(fā)明的光學(xué)染料分子有低 毒性。光學(xué)染料分子的實例包括描述于美國專利號6，329，531的兩個或多個 磺酸基團或它們的鹽，在此全部引用作為參考。光學(xué)染料分子的實例包括描 述與WO 01/43781三個或多個磺酸基團，在此全部引用作為參考。包含一個 或多個-SCbH或-P04H2基團且符合本發(fā)明光學(xué)染料要求的食用色素也可適 合用于本發(fā)明。
例如，適合的光學(xué)染料包括花青、靛青(靛青綠)、酞菁、方酸菁 (squaaines)、聚曱炔、p比。秦(pyrzines)、若丹明(rhodamines)、熒光素和其書T生 物和類似物。
這些和其它適合的光學(xué)染料的實例為本領(lǐng)域已知的。例如，適合的花青 和/或靛青染料描述于美國專利號6,180,085;美國專利號6，180,087;美國專 利號5,453,505;美國專利號6,258,340;美國專利公開申請?zhí)?003/0180221; WO 00/16810;和WO 01/43781，所有全部在此引用作為參考。其它適合的 光學(xué)染^)"描述于美國專利號6,277,841;和美國專利號6，540，981,所有全部 在此引用作為參考。根據(jù)本發(fā)明的描述，對于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員是明顯的， 公開于上述任何專利和公開專利申請的染料適合用于本發(fā)明。
可以使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的常規(guī)方法得到本發(fā)明的光學(xué)染料 制劑。例如，參見上述發(fā)明或公開申請，如W001/43781,對于如何制備在 其中教導(dǎo)的光學(xué)染料的描述。
在一個實施方案中，用于合并入磷酸化和/或磷酸化的糖的光學(xué)染料為 花青染料、靛青染料或其衍生物，如描述于美國專利號6,180,087和 6,180,085。在一個實施方案中，所述花青染料為通式(2)的染料
其中a,和b在0 ~ 5中變化；W1和X1可以相同或不同且選自 -CR!OR11、 -0-、 -NR12、 -S-和-Se; Q'為單鍵或選自-0-、 -S-、 -Se^。-NR13; Y1和Z1可以相同或不同且選自-(CH2)c-C02H、 -(CH2)c-S03H、 -(CH2)c-P04H2、 -CH2-(CH2_0-CH2VCH2-C02H 、 -CH2-(CH2-0-CH2VCH2-S03H 、 -CH2-(CH2-0-CH2VCH2-P04H2 、-(CH2)g-N(R14)-(CH2)/rC02H 、 -(CH2)g-N(R14)-(CH2VS03H 、 -(CHA-NCR^-CCH^-PC^^ 、
-(CH2VN(R15)-CHr(CH2-0-CH2);-CH2-C02H 、
-(CH2)廠N(R'5)-CH2腸(CH2腸0-CH2》畫CH2畫S03H ; 和
-(CH2VN(R15)-CH2-(CH2-0-CH2》-CH2-P04H2; R!和R"至R"可以相同或不 同且選自氫、C1"C10烷基、CI-C10芳基、Cl-C10烷氧基、C1-C10多烷 氧基烷基、-CH2(CHrO-CH2)c-CH2-OH、 C1-C20多羥基烷基、Cl-C10多羥 基芳基、-(CH2VC02H 、 -(CH2VS03H 、 -(CH2VP04H2 、 -CH2-(CHrO-CH2)e-CH2-C02H 、 -CH2-(CH2-0-CH2)e-CH2-S03H 、 和 CH2-(CH2-0-CH2)e-CH2-P04H2; c、 e、 g、 h和i在l — 10中變化；d、 f和j 在1 100中變化；且W至W可以相同或不同且選自氫、CI-C10烷基、 C1-C10芳基、羥基、C1-C10多羥基烷基、C1—C10烷氧基、氰基、硝基、 -COOH、 -S03H、 -P04H2和鹵素。
在另一個實施方案中，花青染料為通式(3)的染料<formula>complex formula see original document page 12</formula>
其中33和1)3與a,和b,的定義方式相同；\￥3和乂3與W^口X^々定義方 式相同；丫3與Yi的定義方式相同；zs與z^々定義方式相同；A!為單鍵或雙 鍵；如果A！為單鍵，那么Bi和Ci可以相同或不同且選自 一O-、 -S-、 -Se-、 - -和-服38且01選自-0139114()和《=0;如果A,為雙鍵，那 么^選自—O-、 -S-、 -Se-、 -P-和-NR38， d為氮或-CR41且D,為-CR42; R29 至R"選自氫、CK10烷基、C1-C10芳基、羥基、親水肽、C1-C10多羥 基烷基、CI—C10烷氧基、-COOH、 -S03H、 -P04H2、氰基、硝基、和鹵 素；R"至R42可以相同或不同且選自氫、C1-C10烷基、CI-C10芳基、 Cl-ClO烷氧基、Cl-ClO多烷氧基烷基、-CH2(CH2-OCH2)C-CH2-OH、 C1-C20多羥基烷基、C1-C10多羥基芳基、-(CHzVCOsH, -(CH2VS03H、 -(CH2VP04H2 、 -CH2-(CH2-0-CH2)e-CH2-C02H 、
-CH2-(CH2-0-CH2)e-CH2-S03H、禾口-CH2-(CH2-0-CH2)e-CH2-P04H2; c、 e、g、 h和i在l 10中變化；d、 f和j在l-100中變化；仗43和1144可以相同 或不同且選自氫、CK10烷基、和C1-C10芳基、或一起形成5、 6、或7 元任選含有一個或多個氧、氮或硫原子的雜環(huán)。
在另一個實施方案中，該花青染料為通式(4)的染料
<formula>complex formula see original document page 13</formula>
其中a5與a,的定義方式相同；W5和X5與W1和X1的定義方式相同； ys與YJ的定義方式相同；zs與Zi的定義方式相同；A3與A1的定義方式相 同；B3、 C3和D3與B1 C1和D1的定義方式相同；且R58至R66與R29至R37的定義方式相同。
本文所用的光學(xué)染料也可為靛青染料，例如靛青綠。所述錠青可以為美 國專利號6,180,087和6,180,085所述的靛青。例如，在一個實施方案中，該 靛青為通式(5)的染料
<formula>complex formula see original document page 13</formula>
其中a2和b2與a,和b,的定義方式相同；w2和x2與W1和X1定義方 式相同；Q2與Q1的定義方式相同；R16和R10至R15與R1和R10至R15的定 義方式相同；Y2與Y1的定義方式相同；z2與Z1的定義方式相同；且R17至 R28與R2至R9的定義方式相同。
在一個特殊實施方案中，本文所述的硫酸化和/或磷酸化的糖分子可以 被多于一個的光學(xué)染料取代。由于用于胃腸道損傷區(qū)域的硫酸化和/或磷酸化 的糖分子(如硫糖鋁和其先導(dǎo)物和衍生物)的特殊性，僅要求少量的光學(xué)染料 用于檢測。這是特別有利的，因為使用少量的染料降低了對病人的染料毒性 的危險。
本文中可交換使用的短語"光學(xué)染料取代的糖硫酸鹽組合物，，或"光學(xué) 染料取代的硫酸化糖組合物"，指的是包括至少一個疏酸化的糖分子的組合 物，其在帶有至少一個光學(xué)染料的硫酸化的糖的一個或多個位置上被取代。 同樣的，本文中可交換使用的短語"光學(xué)染料取代的糖磷酸鹽組合物"或"光 學(xué)染料取代的磷酸化糖組合物"，指的是包括至少一個磷酸化的糖分子的組 合物，其在帶有至少一個光學(xué)染料的磷酸化的糖的一個或多個位置上被取 代。并不是組合物中所有硫酸化和/或磷酸化的糖需要被光學(xué)染料取代，只要 足量的硫酸化和/或磷酸化的糖分子被取代以使得能夠檢測到胃腸道的損傷 區(qū)域。
用于檢測所需的光學(xué)分子，且尤其是光學(xué)染料的量依賴于所選擇的光學(xué) 分子和所用的光學(xué)檢測技術(shù)而改變，且可以由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員方便地確 定。例如，在光學(xué)染料取代的硫酸化和/或磷酸化的糖組合物中光學(xué)染料的量
可以在下面的總光學(xué)染料與總硫酸化和/或磷酸化的糖的摩爾比率范圍約 0.0001:1至約3:1、0細1至約1:1、約0.002:1至約1:1和約0.005:1至約0.5:1。 例如，0.01摩爾光學(xué)染料可以與l摩爾硫糖鋁反應(yīng)以產(chǎn)生包含光學(xué)染料取代 的硫糖鋁的組合物，光學(xué)染料與硫糖鋁的摩爾比例為0.01:1。本發(fā)明的組合 物可以包含在一個位置上被光學(xué)染料取代的硫酸化和/或磷酸化的糖分子，在 多個位置上被光學(xué)染料取代的硫酸化和/或磷酸化的糖分子，未被取代的硫酸 化和/或磷酸化的糖分子，及其組合。
本發(fā)明的光學(xué)染料取代的硫酸化和/或磷酸化的糖組合物可優(yōu)選包含多 于一種的光學(xué)染料。使用多種檢測方法，這些組合物可有利地能夠檢測胃腸 道的損傷區(qū)域。在一個實施方案中，該光學(xué)染料選自花青染料和靛青染料。
例如，在一個實施方案中，包括兩種或多種光學(xué)染料的光學(xué)染料取代的 硫酸化和/或磷酸化的糖組合物可以通過將兩種或多種光學(xué)染料與硫酸化和/ 或磷酸化的糖反應(yīng)而制備。所得組合物可以包含僅被一種光學(xué)染料取代的硫 酸化和/或磷酸化的糖分子，被兩種或多種光學(xué)染料取代的硫酸化和/或磷酸化的糖分子，未被取代的硫酸化和/或磷酸化的糖分子，及其組合。或者，包 括兩種或多種光學(xué)染料的光學(xué)染料取代的硫酸化和/或磷酸化的糖組合物可 以通過下述方法制備，分別將每種光學(xué)染料與硫酸化和/或磷酸化的糖分子反 應(yīng)以產(chǎn)生包含每種染料的光學(xué)染料取代的硫酸化和/或磷酸化的糖組合物，然 后將所得組合物組合以產(chǎn)生包含兩種或多種光學(xué)染料的光學(xué)染料取代的硫 酸化和/或磷酸化的糖組合物。在一個實施方案中，該光學(xué)染料取代的硫酸化 和/或磷酸化的糖組合物包含總光學(xué)染料與總硫酸化和/或磷酸化的糖的摩爾
比例在下述范圍約0.0001:1至約3:1、 0.001:1至約1:1、約0.002:1至約1:1 和約0.005:1至約0.5:1。
根據(jù)本發(fā)明，可以在一個或多個位置51入或取代上述光學(xué)染料到硫酸化 和/或磷酸化的糖分子上。在一個實施方案中，將該光學(xué)染料引入到具有通式 (6)的糖
其中R選自-S03M(OH)b、 -P03M(OH)b、氫及其任何組合，只要至少一 個-R基團為-S03M(OH)b或-P03M(OH)b; M獨立地選自Al、 Ca、 Mg、 Na、 K、 Ba和NH4; a為M的4匕合Y介(如，如果M為Al， a=3;如果M為Mg， a=2;如果M為Na， a=l,等；a為l-3)， b為M的化合價減l(b為0 ~ 2)， x為1-15;且y為0-35。因此，在一個分子中，所有的R基團可以 為-S03M(OH)b 、所有R基團可以為-P03M(OH)b,或R基團可以為-S03M(OH)b 和/或-P03M(OH)b和/或氬的一些組合，只要至少一個R基團為-S03M(OH)b 或-P03M(OH)b。
可以在不同位置將光學(xué)染料取代到糖中，如下所述。應(yīng)該注意式6僅包 括基于蔗糖的硫酸化和/或磷酸化的二糖。然而，如上所述，硫酸化和/或磷 酸化的糖可以為任何選擇性與胃腸道的損傷和/或發(fā)炎區(qū)域結(jié)合的糖，且可以
包括磷酸化和/或硫酸化的單糖和其它多糖。因此，下面討論的光學(xué)染料取代 為示例性的而不是限制性的，相似的取代可以用于其它合適的糖。
在一個實施方案中，在八個-OR位置中的任意一個或多個將光學(xué)染料取
代到糖分子中；即，將至少一個(且最高所有的八個)-OR基團消除并用光 學(xué)染料代替，使得至少一個光學(xué)染料代替一個-OR基團，且直接或間接與環(huán) 結(jié)構(gòu)或與連接到環(huán)結(jié)構(gòu)的碳原子相連。從這種取代得到的光學(xué)染料取代的糖 可具有通式(7):<formula>complex formula see original document page 16</formula>
其中21選自光學(xué)染料、-OR及其組合，只要至少一個Zi基團為光學(xué)染 料；R選自-S03M(OH)b、 -P03M(OH)b、氫及其組合，只要至少一個-R基團 為-S03M(OH)b或—P03M(OH)b; M獨立地選自Al、 Ca、 Mg、 Na、 K、 Ba和 NH4; a為M的化合價(如，如果M為Al, a=3;如果M為Mg， a=2;如果 M為Na, a=l，等；a為l-3), b為M的化合價減l(b為0 ~ 2)， x為l 15;且y為0 35。因此，在一個分子中，Z1基團可以為光學(xué)染料和/或-OR 基團的任意組合，只要至少一個Z'基團為光學(xué)染料，且至少一個Z'基團為 -OR。同樣，在一個分子中，所有R基團可以為-S03M(OH)b，所有R基團 可以為-P03M(OH)b ，或R基團可以為-S03M(OH)b和/或-P03M(OH)b和/或氫 的任意組合，只要至少一個-R基團為-S03M(OH)b或-P03M(OH)b。
在另一個實施方案中，可以在八個-R位置中任何一個或多個將光學(xué)染 料取代到糖分子中；即，將至少一個(且最高所有的八個)-R基團消除并用 光學(xué)染料代替，使得至少一個羥基氧直接或間接與光學(xué)染料相連。從這種取 代得到的光學(xué)染料取代的糖可具有通式(8):
<formula>complex formula see original document page 17</formula>
其中ZZ選自光學(xué)染料、-R、氫、及其任何組合，只要至少一個ZZ基團
為光學(xué)染料，且至少一個Z2基團為-R; R獨立地選自-S03M(OH)b和 —P03M(OH)b; M獨立地選自Al、 Ca、 Mg、 Na、 K、 Ba和麗4; a為M的 化合價(如，如果M為Al， a=3;如果M為Mg, a=2;如果M為Na， a=l, 等；a為1 ~3), b為M的化合價減l(b為0-2)， x為1 ~ 15;且y為0~35。 因此，在一個分子中，zZ基團可以為光學(xué)染料和/或-R基團和/或氫的任意組 合，只要至少一個ZS基團為光學(xué)染料，且至少一個Z"基團為-R。 "R獨立 選自-S03M(OH)b和-P03M(OH)b，，指在一個分子中，所有R基團可以 為-S03M(OH)b，所有R基團可以為一P03M(OH)b，或R基團可以為-S03M(OH)b 和/或-P03M(OH)b的 一 些組合。
在另一個實施方案中，光學(xué)染料與一個或多個存在于糖分子的金屬原子 相連。在此實施方案中，光學(xué)染料直接或間接與位于-R基團中的金屬原子相 連，或與位于絡(luò)合基團中的金屬原子相連。由于這種取代，光學(xué)染料取代的 糖可具有通式(9):<formula>complex formula see original document page 17</formula>
其中a為M的化合價(如，如果M為Al， a=3;如果M為Mg, a=2; 如果M為Na， a=l,等；a為l 3), b為M的化合價減l(b為0 ~ 2), x為
1~15;且y為0-35; R選自-S03M(Z3)b、 -P03M(Z3)b、氫，及其任意組合， 只要至少一個-R基團為-S03M(z3)b或-P03M(Z3)b; M獨立地選自A1、 Ca、 Mg、 Na、 K、 Ba和NH4;且23選自光學(xué)染料、-OH及其任何組合，只要至 少一個ZS基團為光學(xué)染料。因此，在一個分子中，所有f基團可以是光學(xué) 染料，或zS基團可以為光學(xué)染料和/或-OH基團的一些組合，只要至少一個 f基團為光學(xué)染料。例如，光學(xué)染料可以與位于R基團中的金屬原子(如Al、 Ca、 Mg、 Na、 K或Ba)相連(即，-S03M(Z3)b和/或—P03M(Z3)b),其中兩個 ZS基團均為-0H基團，兩個^基團均為光學(xué)染料，或f基團為光學(xué)染料和 /或-OH的一些組合。同樣，光學(xué)染料可以與位于絡(luò)合基團中的金屬原子(如 Al、 Ca、 Mg、 Na、 K或Ba)相連(即，[M(Z3)a]x[H20]y)，其中所有乙3基團為 光學(xué)染料，所有ZS基團為-0H基團，或zS基團為光學(xué)染料和/或-OH的一些 組合。然而，在一個分子中，至少一個ZS基團應(yīng)該為光學(xué)染料。而且，在 一個分子中，所有R基團可以為-S03M(Z、，所有R基團可以為-P03M(Z3)b， 或R基團可以為-S03M(Z、和/或-P03M(Z、和/或氫的一些組合，只要至少 一個R基團為-S03M(Z3)b或—P03M(Z3)b。
在另一個實施方案中，光學(xué)染料與存在于糖分子中的一個或多個羥基氧 原子相連。在該實施方案中，光學(xué)染料直接或間接與也連接于位于-R基團中 的金屬原子的羥基氧原子相連，或與也連接于位于絡(luò)合基團中的金屬原子的 羥基氧原子相連。從這種取代得到的光學(xué)染料取代的糖可具有通式(10):
其中R選自-S03M(OZ4)b、 -P03M(OZ4)b、氫和其任意組合，只要至少一 個一R基團為-S03M(z4)b或一P03M(z4)b; M獨立地選自Al、 Ca、 Mg、 Na、 K、 Ba和NH4; 24為光學(xué)染料、氫和其任意組合，只要至少一個24基團為光學(xué) 染料；a為M的化合價(如，如果M為A1， a=3;如果M為Mg, a=2;如果 M為Na, a=l,等；a為1 ~ 3), b為M的化合價減l(b為0 ~ 2), x為1 ~ 15; 且y為0 35。因此，在一個分子中，所有ZA基團可以為光學(xué)染料，或Z4 基團可以為光學(xué)染料和成氫的一些組合，只要至少一個Z"基團為光學(xué)染料。 例如，光學(xué)染料與連接于位于-R基團中的金屬原子(如Al、 Ca、 Mg、 Na、 K 或Ba)的羥基氧相連(即，-S03M(OZ4)b和/或-P03M(OZ4)b;),其中兩個Z4 基團均為氫，兩個ZA基團均為光學(xué)染料，或zA基團為光學(xué)染料和/或氫的一 些組合。同樣，光學(xué)染料可以與連接于位于絡(luò)合基團中的金屬原子(如Al、 Ca、 Mg、 Na、 K或Ba)的羥基氧相連(即，[M(OZ4)a]x[H20]y),其中所有Z4 基團為光學(xué)染料，所有Z"基團為氫，或zA基團為光學(xué)染料和/或氫的一些組 合。然而，在一個分子中，至少一個Z"基團應(yīng)該為光學(xué)染料。而且，在一 個分子中，所有R基團可以為-S03M(OZ4)b,所有R基團可以為-P03M(OZ4)b， 或R基團可以為-S03M(OZ,b和/或-P03M(OZ、和/或氫的一些組合，只要至 少 一個一R基團為-S03M(OZ4)b或一P03M(Oz4)b。
在另 一個實施方案中，在上述一個或多個位點的組合將光學(xué)染料引入到 糖分子中。例如，通過替代-R基團和-OR基團，將光學(xué)染料引入并結(jié)合到金 屬原子和羥基氧原子或其任意組合。
如上所述，可以將一種光學(xué)染料連接到糖的多個位置?；蛘?，在任何上 述位置將兩種或多種不同光學(xué)染料連接到相同的糖分子。光學(xué)染料的數(shù)量不 是關(guān)鍵的，只要光學(xué)染料取代的硫酸化和/或磷酸化的糖組合物包含足夠的光 學(xué)染料以使能夠檢測到胃腸道的損傷區(qū)域。
使用本領(lǐng)域已知的任何合適的方法，可以在上述一個或多個位置，將本 文所迷的光學(xué)染料連接到硫酸化和/或磷酸化的糖分子上?？梢栽谏鲜鑫恢脤?光學(xué)染料直接或間接(例如，使用連接方法、螯合方法、偶聯(lián)方法和/或交聯(lián) 方法等)連接到硫酸化和/或磷酸化的糖分子。"直接連接"是指，不通過一 些類型的接合物(connector),如連接劑、螯合劑或偶聯(lián)劑等將光學(xué)染料連接 到硫酸化和/或磷酸化的糖上。例如，使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的常規(guī)化 學(xué)反應(yīng)技術(shù)，可以通過一種下述或相似的連接將光學(xué)染料連接到糖上，所述 連接如碳-碳鍵、碳-氮鍵、碳-氧鍵、氧-碳鍵或氧-硫鍵。"間接連接"是指， 通過一些種類的接合物將光學(xué)染料連接到硫酸化和/或磷酸化的糖上。例如，
合適的接合物指包括螯合劑、連接劑、偶聯(lián)劑等，或其組合。由于各種連接 方法是本領(lǐng)域已知的，所以本文^l簡單描述。
用于直接將光學(xué)染料連接到硫酸化和/或磷酸化的糖的一種合適的方法
包括，例如，將染料的"COOH基團(或其等價物)與糖分子的"OH基團反應(yīng) 導(dǎo)致形成酯鍵。另一個選擇是將光學(xué)染料中的-OH基團與糖分子中的-OH 基團反應(yīng)導(dǎo)致形成醚鍵。這些和其它相似的合成方法是本領(lǐng)域公知的。
在另一個實施方案中，使用連接劑通過首先將官能團與硫酸化和/或磷 酸化的糖分子中合適位置和/或染料分子中合適位置相連，以促進石克酸化和/ 或磷酸化的糖與光學(xué)染料之間的反應(yīng)，將光學(xué)染料連接于硫酸化和/或磷酸化 的糖分子。合適的官能團包括，但不限于，異氰酸酯基團、氨基、卣代乙酰 基、曱基苯磺酸基團(-OTs)和磺酰卣等。合適的官能團也描述于美國專利號 6,521,209。合適的連接劑包括聚合物和偶聯(lián)試劑等。在一個實施方案中，連 接劑為聚合物。首先可以將聚合物連接到硫酸化和/或磷酸化的糖分子上，然 后在所用的第二個反應(yīng)中，將硫酸化和/或磷酸化的糖與光學(xué)染料相連。或者， 首先將聚合物連接到光學(xué)染料上，然后在所用的第二個反應(yīng)中，將光學(xué)染料 與硫酸化和/或磷酸化的糖分子相連。或者，在一個反應(yīng)中將光學(xué)染料和硫酸 化和/或磷酸化的糖同時連接到聚合物上。任選地，可以將官能團加到光學(xué)染 料和/或硫酸化和/或磷酸化的糖分子上，以促進與連接劑相連。
在另 一個實施方案中，本發(fā)明的光學(xué)分子可以包括任何生理學(xué)上可接受 的顆粒材料，所述顆粒材料含有一種或多種光學(xué)分子。這些顆?？梢允枪腆w 顆粒(如，未包衣或包衣以提供在含水溶液體系中的穩(wěn)定性)、或流體(如，乳 劑中的液體顆粒)、或可以為聚集物(如，含有脂質(zhì)體的流體)，其含有一種或 多種光學(xué)分子。在一個實施方案中，顆粒材料的粒徑小于或與入射光波長相 近。這些顆粒優(yōu)選為水不溶性或至少溶解性足夠差，以使保持它們用于以后 給予病人光學(xué)成像的足夠時間所需的粒徑。這些顆粒的實例描述于美國專利 號6,540,981。
在一個實施方案中，這些顆粒為適合用于光學(xué)成像的納米粒子。這些納 米粒子可以為量子點、Si或Si/Ge的納米粒子、或含有合適光學(xué)染料的納米 粒子，所述光學(xué)材料如包裹在其中的熒光團。納米粒子，如量子點和Si或 Si/Ge納米粒子的發(fā)光波長依賴于納米粒子的粒徑。用于生產(chǎn)這些納米粒子 的方法是本領(lǐng)域已知的。例如，美國專利號6,585,947公開的用于生產(chǎn)均一 的(直徑1 3纟內(nèi)米)的Si納米粒子的方法，在此全部引用作為參考。這些 顆粒可以物理地包裹于本發(fā)明的硫酸化和/或磷酸化的糖中或包衣有本發(fā)明
的硫酸化和/或磷酸化的糖，尤其是硫酸化和/或磷酸化的糖金屬鹽基質(zhì)
(matrix),且用于本發(fā)明的光學(xué)成像應(yīng)用。
任選地，上述含有光學(xué)分子的硫酸化和/或磷酸化的糖金屬鹽基質(zhì)可進 一步含有鐵磁性和/或超順磁性的顆粒。已知這些鐵磁性和超順磁性的顆粒有
作為MRI造影劑的功能。鐵磁性物質(zhì)易于有強磁性；即，原子的偶極矩易 于自發(fā)地在相同方向上排成直線。這可能發(fā)生在甚至在沒有外加磁場時。表 現(xiàn)鐵》茲性的材料的實例包括，除別的外還有鐵、鈷、鎳、禮、鏑，和它們的 合金，以及002、 MnOFe203、 FeOFe203、 NiOFe203、 CuOFe203、 MgOFe203、 EuO、 Y3Fe5012，和多種氧化鐵化合物，如磁石(Fe304)和鐵氧體(Fe203)。超 順磁性材料含有介于鐵磁性和順磁性物質(zhì)之間的磁化率，且一般為小顆粒 (即，在約150納米以下)。超順磁性材料的實例包括多種含有造影劑的鐵， 如超順磁性氧化鐵("SPIOs"),且包括超小SPIOs。合適的SPIOs的實例包括 合適粒徑的磁鐵顆粒(如，粒徑小于10 nm)、鐵氧鐵顆粒、磁赤鐵(Y-Fe203) 顆粒，和磁鐵性蛋白(magnetofemtin)顆粒。適合的超小SPIOs的實例包括包 衣羧基葡聚糖(Resovist ferucarbotran， Schering AG)的醣膠氧化鐵 (femmoxide)、 包衣 Dextran T-10 (Combidex ferumoxtran， Advanced Magnetics, Inc.)的單晶氧化鐵顆粒、和包衣Dextran T-10 (如，MION-37的粒 徑為22 ± 6 nm和MION-46的粒徑為21 ± 3 nm)單晶氧化鐵納米粒子 (MION)。鐵》茲性和超順磁性顆粒的其它實例是本領(lǐng)域已知的且描述于美國 專利號5，653，959和美國專利號5,023,072，在此全部引用作為參考。任選地， 超順磁性或鐵磁性顆粒可以包衣有適合的在酸性條件下提供提高的穩(wěn)定性 的顆粒。這些用于包衣超順磁性或鐵磁性顆粒的物質(zhì)是本領(lǐng)域公知的。
在另 一個實施方案中，在本發(fā)明中使用的顆粒為包裹于微球顆粒的光學(xué) 染料，所述微球顆粒的粒徑范圍為約40pm至約1200|Lim，如三丙稀基明膠 微球，如市售來自BioSphere Medical的Embosphere⑧微球。這些微3求可以 物理地包裹在本發(fā)明的硫酸化和/或磷酸化的糖中，或^皮本發(fā)明的石危酸化和/ 或磷酸化的糖包衣，尤其是本發(fā)明的硫酸化和/或磷酸化的糖金屬鹽基質(zhì)，且 用于本發(fā)明的光學(xué)成像應(yīng)用。
一旦制備了光學(xué)分子取代的硫酸化和/或磷酸化的糖制劑，將其給予病 人以輔助檢測胃腸道的損傷區(qū)域。如本文中所用的"病人"是指任何需要檢 測胃腸道損傷區(qū)域的動物。優(yōu)選地，動物為哺乳動物，且最普遍的為人。
本文描述的光學(xué)染料取代的硫酸化和/或磷酸化的糖組合物可以配制到 用于給藥的診斷組合物中。當(dāng)配制后，光學(xué)染料取代的硫酸化和/或磷酸化的 糖組合物適合于體內(nèi)如口服或直腸給藥。優(yōu)選地，該組合物為口服給藥。除 了光學(xué)染料取代的硫酸化和/或磷酸化的糖，該組合物可含有其它生理學(xué)上可 接受的載體、稀釋劑或賦形劑，包括緩沖液、表面活性劑、乳化劑、觸變劑、 穩(wěn)定劑和調(diào)味劑，和用于增強該組合物感觀性質(zhì)的其它成分。該組合物也包 括抗菌素或抗真菌劑(如，對羥基苯曱酸酯)和防氣腫試劑(如，二曱硅油)。 可以將該組合物配制為常規(guī)藥學(xué)給藥的形式，如片劑、包衣片劑、膠嚢、丸 劑、粉末劑、溶液劑、混懸劑、^劑、糖漿劑、乳劑等。
含有光學(xué)分子取代的硫酸化和/或磷酸化的糖的組合物的劑量沒有特別 的限制，只要劑量能夠檢測胃腸道的損傷區(qū)域。劑量依據(jù)病人、所選的光學(xué) 分子和所使用的檢測技術(shù)而改變，但是可以被本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員筒單地優(yōu)
化。在一個實施方案中，以每5至50mL懸浮液中約O.OOlg至約2g的光學(xué) 染料取代的硫酸化和/或磷酸化的糖給予該組合物，優(yōu)選地以每10至20mL 懸浮液中約0.001g至約lg的光學(xué)染料取代的硫酸化和/或磷酸化的糖給予該 化合物。在另一個實施方案中，以每5至50mL懸浮液中約0.001g至約2g 的含有光學(xué)分子的硫酸化和/或磷酸化的糖金屬鹽基質(zhì)給予該組合物，優(yōu)選為 以每10至20mL懸浮液中約0.001g至約lg的含有光學(xué)分子的硫酸化和/或 磷酸化的糖金屬鹽基質(zhì)給予該組合物。
給予病人本發(fā)明的組合物，之后在合適的時間進行光學(xué)檢測技術(shù)。這種 適合的時間是本領(lǐng)域公知的。在一個實施方案中，給予該組合物至少15分 鐘后，進行檢測技術(shù)。在另一個實施方案中，給予該組合物至少1小時后， 進行檢測技術(shù)。
一旦給予光學(xué)染料取代的硫酸化和/或磷酸化的糖組合物，該組合物的 活性成分將粘附于胃腸道粘膜的損傷區(qū)域。然后使用各種光學(xué)檢測方法這些 損傷區(qū)域可以被檢測到，其中所述檢測方法如光成像技術(shù)。光成像技術(shù)利用 傳遞、散射或發(fā)射(熒光)光子或這些作用的組合。 一般地，光成像技術(shù)使用 電磁光譜的紫外、可見或紅外區(qū)域的照明光源。在光成像中，檢測通過身體 傳遞、被身體散射或從身體反射(或以熒光再發(fā)射)的光，且直接或間接產(chǎn) 生圖像。光學(xué)檢測方法的許多實例是本領(lǐng)域已知的。優(yōu)選地，檢測方法選自 光學(xué)體層攝影術(shù)、內(nèi)窺鏡檢查術(shù)、光聲應(yīng)用和聲致焚光應(yīng)用。這些和其它光成像技術(shù)是本領(lǐng)域已知的，且描述于，例如美國專利號6,258,340;美國專利 號6,540,981;和WO 00/16810。
本發(fā)明還提供了用于檢測胃腸道損傷區(qū)域的方法。該方法包括給予病人 包含含有糖分子的光學(xué)分子(如光學(xué)取代的糖分子)的組合物，并用檢測方法 檢測胃腸道損傷區(qū)域。優(yōu)選地，糖選自硫酸化的糖、磷酸化的糖及其組合。 更優(yōu)選地，硫酸化的糖為硫糖鋁，且光學(xué)染料含有一個或多個選自下述的基 團，-S03H、 -P04H2、 -COOH或其組合，其中該染料不含被伯胺、仲胺、醛 或酮基團取代的脂肪鏈或基團。任選地，將能夠被磁共振成像檢測的足量 MRI造影劑(即超磁性或鐵磁性顆粒)物理地引入到含有光學(xué)分子的硫酸化和 /或磷酸化的糖組合物中。在這種情況中，替代或除光學(xué)檢測方法外，磁共振 成像可用于檢測胃腸道的損傷區(qū)域。因此對于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員是明顯 的，所用的^r測方法可依賴于所用的光學(xué)分子改變。
使用與硫酸化和/或磷酸化的糖結(jié)合的光學(xué)分子檢測胃腸道的潰瘍和發(fā) 炎位點可以提供了許多優(yōu)于現(xiàn)有使用常規(guī)染料檢測方法的優(yōu)點。例如，用于 檢測胃腸道損傷位點的硫糖鋁的特異性允許特異靶向潰瘍，與沒有潰瘍特異 性的常規(guī)造影劑相比，使用了較低劑量的光學(xué)染料取代的硫酸化和/或磷酸化 的糖。這從而提高了診斷的簡易性和準確性，其降低了對病人的危險。此外， 使用光學(xué)染料提供了用于非放射性檢測的方法。而且，由于身體僅最低限度 地吸收石克糖鋁，不在發(fā)炎或潰瘍組織上的形成包衣的大多數(shù)硫糖鋁分子應(yīng)筒 單的通過胃腸道。結(jié)果，被身體相對吸收的連接于硫糖鋁的染料化合物應(yīng)該 相對于未連接的染料化合物降低。在;f企測期間，這將導(dǎo)致更安全的組合物和 降低背景假相，其給出了改良的成像效果。成分的低劑量體積、安全性和通 過胃腸道的低潛在吸收也應(yīng)該導(dǎo)致對病人最小的副作用，因此導(dǎo)致提高了病 人的順應(yīng)性。
根據(jù)本發(fā)明，光學(xué)染料與硫酸化和/或磷酸化糖分子，尤其是對硫糖鋁 的連接，不會導(dǎo)致熒光淬滅問題的發(fā)生。而且，根據(jù)本發(fā)明，光學(xué)染料與硫 酸化和/或磷酸化糖分子的連接也不會妨礙染料的光學(xué)性質(zhì)。
在上述的組合物和方法中，不脫離本發(fā)明的范圍可以有各種改變，因此 上述說明書中的所有內(nèi)容是作為示例性的說明而沒有限制意義。
權(quán)利要求
1.用于檢測胃腸道損傷區(qū)域的組合物，所述組合物包括能夠與胃腸道的損傷或發(fā)炎區(qū)域選擇性結(jié)合的含有光學(xué)分子的糖或其生理學(xué)上可接受的鹽。
2. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述糖分子選自硫酸化的糖、磷酸化的 糖及其組合。
3. 權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述糖分子為選自好u糖鋁和硫糖鋁 的衍生物的硫酸化的糖。
4. 權(quán)利要求1 ~3的任一項的組合物，其中所述光學(xué)分子適合用于胃腸 道的光學(xué)檢測并且包括至少一種光學(xué)染料。
5. 權(quán)利要求4的組合物，其中在約350納米至約1300納米的波長范圍 內(nèi)，所述光學(xué)染料傳導(dǎo)光、反射光或發(fā)射萸光，并且在胃腸道的環(huán)境下足夠 穩(wěn)定。
6. 權(quán)利要求5的組合物，其中所述光學(xué)染料包括至少一種取代基，所 述取代基選自—S03H(磺酸)、~ 04112(磷酸)、-COOH(羧酸)及其組合。
7. 權(quán)利要求5 6任一項的組合物，其中所述光學(xué)染料選自花青、靛青、 酞菁、方酸菁、聚曱炔、吡嗪、羅丹明、熒光素和其衍生物和類似物。
8. 權(quán)利要求4~7中任一項的組合物，其中所述組合物包括兩種或多種 光學(xué)染料。
9. 權(quán)利要求4~8中任一項的組合物，其中所述光學(xué)染料直接與糖連接。
10. 權(quán)利要求4-8中任一項的組合物，其中所述光學(xué)染料通過至少一 種螯合劑、至少一種連接劑或至少一種偶聯(lián)部分間接與糖連接。
11. 權(quán)利要求1~10中任一項的組合物，其中所述光學(xué)分子和糖以約 0.0001:1至約3:1的總光學(xué)分子與總糖的摩爾比例存在。
12. 權(quán)利要求4-8中任一項的組合物，其中所述光學(xué)染料取代的糖包括<formula>complex formula see original document page 3</formula>[M(OH)a]x[H20]y其中21選自光學(xué)染料、-OR及其任意組合，只要至少一個21基團為光 學(xué)染料且至少一個Zi基團為-OR; R選自-S03M(OH)b、 -P03M(OH)b、氫、 及其任意組合，只要至少一個R基團為-S03M(OH)b或-P03M(OH)b; M獨立 地選自Al、 Ca、 Mg、 Na、 K、 Ba和NH4; a為M的化合價；b為M的化合 《介減1; x為l 15;和y為0 — 35。
13.權(quán)利要求4-8中任一項的組合物，其中所述光學(xué)染料取代的糖包括<formula>complex formula see original document page 3</formula>[M(OH)a]x[H20]y其中ZZ選自光學(xué)染料、-R、氫及其任意組合，只要至少一個Z"基團為 光學(xué)染料且至少一個Z"基團為-R; R獨立地選自-S03M(OH)^。-P03M(OH)b; M獨立地選自Al、 Ca、 Mg、 Na、 K、 Ba和NH4; a為M的化合價；b為M 的化合價減1; x為l-15;和y為0 35。
14.權(quán)利要求4-8中任一項的組合物，其中所述光學(xué)染料取代的糖包括<formula>complex formula see original document page 4</formula>其中R選自-S03M(z3)b、 —P03M(Z3)b、氬、及其任意組合，只要至少一 個-R基團為-S03M(z3)b或一P03M(z3)b; M獨立地選自Al、 Ca、 Mg、 Na、 K、 Ba和NH4; ZS選自光學(xué)染料、-OH及其任意組合，只要至少一個23基團為 光學(xué)染料；a為M的化合價；b為M的化合價減1; x為1 ~ 15;和y為0 ~ 35。
15.權(quán)利要求4-8中任一項的組合物，其中所述光學(xué)染料取代的糖包括其中R選自-S03M(OZ4)b、 -P03M(OZ4)b、氫、及其任意組合，只要至 少一個-R基團為-S03M(OZ4)b或-P03M(OZ4)b; M獨立地選自A1、 Ca、 Mg、 Na、 K、 Ba和NHt; Z'選自光學(xué)染料、氫及其任意組合，只要至少一個Z4 基團為光學(xué)染料；a為M的化合價；b為M的化合價減l; x為l U;和y 為0~35。
16. 權(quán)利要求1~3中任一項的組合物，其中所述光學(xué)分子為生理學(xué)上 可接受的顆粒材料，所述納米材料選自適合于光學(xué)成像的納米粒子和包裹于 生理學(xué)上可接受的顆粒材料中的光學(xué)染料。
17. 權(quán)利要求16的組合物，其中所述光學(xué)分子為適合光學(xué)成像的納米粒子，所述納米粒子選自量子點、Si或Si/Ge的納米粒子和其中包裹合適光 學(xué)染料的納米粒子。
18. 權(quán)利要求17的組合物，其中所述納米粒子被物理地包裹在硫酸化 的和/或磷酸化的糖中或由硫酸化的和/或磷酸化的糖包衣。
19. 權(quán)利要求16的組合物，其中所述光學(xué)分子為包裹于生理學(xué)上可接 受的顆粒材料中的光學(xué)染料
20. 權(quán)利要求19的組合物，其中生理學(xué)上可接受的顆粒材料為微球， 且該微球被物理地包裹在硫酸化的和/或磷酸化的糖中或由硫酸化的和/或磷 酸化的糖包衣。
21. 權(quán)利要求l-20的組合物，其還包括超順磁性試劑、鐵石茲性試劑及 其組合。
22. 檢測胃腸道損傷部位的方法，所述方法包括 給予病人權(quán)利要求1 ~21中任一項的組合物；和 用檢測方法檢測胃腸道的損傷部位。
23. 權(quán)利要求22的方法，其中所述檢測方法選自光學(xué)體層攝影術(shù)、內(nèi) 窺鏡檢查術(shù)、光聲應(yīng)用、聲致熒光應(yīng)用和磁共振成像術(shù)。
24. 權(quán)利要求22或23的方法，其中將所述組合物以每約5mL ~約50mL 懸浮液約O.OOlg至約2g的光學(xué)染料取代的糖分子的量給予。
25. 權(quán)利要求22或23的方法，其中將所述組合物以每約5mL 約50mL 懸浮液約O.OOlg至約2g的含有硫酸化和/或磷酸化的糖金屬鹽基質(zhì)的光學(xué)分 子的量給予。
26. 權(quán)利要求22-25任一項的方法，其中在所述4企測前至少約15分鐘 給予所述組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于選擇性鑒定胃腸道損傷位點的組合物和方法。更特別地，所述組合物包括磷酸化和/或硫酸化的糖，如硫糖鋁，包括一種或多種光學(xué)分子。
文檔編號A61K49/00GK101203248SQ200680022568
公開日2008年6月18日 申請日期2006年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月21日
發(fā)明者布賴恩·D·多蒂, 穆薩納達·P·佩里亞薩米 申請人:馬林克羅特公司