專利名稱：：用于治療痤瘡的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及尋常痤皰的治療，一般簡(jiǎn)單地稱作"痤瘡"。痤瘡是一種皮膚疾病，該皮膚的毛嚢皮脂腺樣結(jié)構(gòu)發(fā)炎，導(dǎo)致形成粉刺、膿皰和結(jié)節(jié)。在一些嚴(yán)重的病例中痤瘡能夠?qū)е掠谰眯园毯邸?br>背景技術(shù)：
：通常認(rèn)為，毛嚢皮脂腺樣結(jié)構(gòu)的完全或部分過度角化阻塞了該結(jié)構(gòu)的開口而引發(fā)痤瘡，導(dǎo)致產(chǎn)生了充滿皮脂、角蛋白，和痤瘡丙酸桿菌的粉刺。這些皮損一般定性為痤瘡。痤瘡丙酸桿菌天生地存在于正常皮膚內(nèi),但特別地和特征性地存在于痤瘡皮損內(nèi)。人們相信，位于毛嚢皮脂腺樣結(jié)構(gòu)內(nèi)的痤瘡丙酸桿菌產(chǎn)生的代謝副產(chǎn)物和廢物引起或促使痤瘡皮損的發(fā)炎。常規(guī)的痤瘡治療方法有許多形式。有時(shí)使用外用的角質(zhì)層分離試劑，如水楊酸。認(rèn)為角質(zhì)層分離試劑促進(jìn)被阻塞的毛嚢皮脂腺樣結(jié)構(gòu)開放，因此減少了適于發(fā)炎的狀況。使用抗菌的過氧化苯曱酰是流行的和有效的治療方法。外用抗生素，如氯林可霉素，對(duì)痤齊丙酸桿菌是有效的,也被用于阻止該生物體新陳代謝副產(chǎn)物的生成。外用類維生素A如維甲酸也被用于治療痤瘡。在更嚴(yán)重的病例中，痤瘡的系統(tǒng)(即非表面的)治療包括使用口服抗生素。這些治療直接致力于減少皮膚內(nèi)，特別是毛嚢皮脂腺樣結(jié)構(gòu)內(nèi)痤瘡丙酸桿菌的量，并且設(shè)法減輕由于這些生物體產(chǎn)生的廢物和新陳代謝副產(chǎn)物所引發(fā)的炎癥。四環(huán)素類抗生素最普通地用于該目的。這些包括四環(huán)素、米諾環(huán)素和強(qiáng)力霉素。有時(shí)也使用紅霉素。用于兒科患者痤瘡治療的標(biāo)準(zhǔn)口服米諾環(huán)素療法要求施用4mg/kg的初始負(fù)荷量，以及此后每12小時(shí)的2mg/kg劑量。這樣的話，治療的第一天的劑量為6mg/kg以及此后每天的劑量為4nig/kg。對(duì)于成人，200mg的首次劑量并且此后每12小時(shí)的劑量為100mg。對(duì)于典型的患者，這樣導(dǎo)致在治療的第一天的劑量為大約4.5mg/kg,并且此后每天的劑量為3.0mg/kg。如果痤掩對(duì)口服抗生素治療沒有反應(yīng)，有時(shí)使用口服的異維A酸。雖然有效，異維A酸也有強(qiáng)烈的致畸作用，并且當(dāng)育齡婦女服用該藥物時(shí)要求使用多種避孕方法?？诜乃沫h(huán)素類抗生素仍然是非常好的，并且被廣泛用于治療更嚴(yán)重的痤疳病例，但不是沒有副作用。前庭副作用，包括極度眩暈并伴有惡心，會(huì)如此嚴(yán)重以致于能導(dǎo)致終止使用四環(huán)素療法。長(zhǎng)期使用有時(shí)能夠?qū)е玛幍滥钪榫　⑹彻苊訝€以及抗生素抗性感染。最近的一些研究已經(jīng)表明，極低劑量的口服四環(huán)素即使因四環(huán)素的劑量太低而不具有抗生素作用，也能夠產(chǎn)生對(duì)痤瘉的一些改善。這樣的觀察結(jié)果已經(jīng)被歸因于四環(huán)素化合物的消炎作用。已報(bào)告觀察到了這些作用，甚至在此使用沒有抗生素特性的化學(xué)上已被修飾的四環(huán)素。使用由于太低劑量而不具有抗生從未被任何藥物管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明，提供了治療痤瘡的方法，其中提供了口服四環(huán)素如米諾環(huán)素的抗生有效劑量。該劑量大約為1毫克每公斤體重(lmg/kg)，沒有抗生素的初始負(fù)荷量。已發(fā)現(xiàn)該抗生素給藥方案與包括顯著的初始負(fù)荷量和更高的隨后劑量的常規(guī)給藥方案有相同的療效。然而，本發(fā)明的劑量法產(chǎn)生更少得多的副作用。本發(fā)明的另一方面，提供的口服四環(huán)素以劑量間抗生素連續(xù)釋放的劑型提供，與藥物的速釋或幾乎速釋相反。具體實(shí)施例方式根據(jù)本發(fā)明，通過使用口服的四環(huán)素類抗生素治療尋常痤瘡，優(yōu)選的為米諾環(huán)素。施用該抗生素的抗生有效量每天大約為1.Q毫克每公斤體重(1.0rag/kg/天)。這可以通過多次施用來實(shí)現(xiàn)，優(yōu)選的是每日一次施用四環(huán)素類抗生素。該治療方案初始沒有負(fù)荷量，并且一直延續(xù)直到患者的痤癡消除或?qū)嵸|(zhì)性消除。治療的過程典型地持續(xù)12至高達(dá)60周，但要求患者的醫(yī)療服務(wù)提供者根據(jù)每個(gè)患者的疾病狀況和其他醫(yī)學(xué)狀況，經(jīng)一般的良好臨床判斷的實(shí)踐進(jìn)行調(diào)整。采用對(duì)照，雙盲研究確定本發(fā)明的有效性。根據(jù)本發(fā)明，473位痤瘡患者接受治療。給239位患者提供安慰劑。本發(fā)明治療尋常痤瘡的有效性示于表l。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>炎<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>雖然對(duì)于治療痤癡是有效的，與所觀察的施用安慰劑的人相比，這結(jié)果幾乎沒有產(chǎn)生副作用，示于表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>—'/S打徑?jīng)愕?雙任數(shù)據(jù)相比較可見本發(fā)明的有效性，減少了總的痤瘡皮損數(shù)量并且減少了炎性皮損數(shù)量。參見,如H口Hersel&Gisslen,"MinocyclineinAcneVulgaris:ADoubleBlindStudy,"CurrentTherapeuticResearch,1976。在臨床實(shí)踐中由于體重上的差異，在本發(fā)明的實(shí)際實(shí)踐中并未實(shí)現(xiàn)對(duì)每個(gè)患者精確地提供1mg/kg/天的口服的四環(huán)素類抗生素。然而，盡管從0.7至1.3mg/kg/天是優(yōu)選的并且1.0mg/kg/天是理想的，對(duì)患者提供0.5至1.5mg/kg/天的近似劑量是可以接受的。雖然在一天的期間里分次提供口服的四環(huán)素類抗生素可能是有效的(例如一天兩次或三次)，但優(yōu)選的是在一天的期間里以緩慢釋放抗生素的劑型提供口服的四環(huán)素類抗生素，以便允許一天給藥一次。雖然緩釋劑型在本領(lǐng)域是已知的，它們的制劑還是遠(yuǎn)不能預(yù)見的并且特殊緩釋制劑的選擇更應(yīng)通過試差法而不應(yīng)通過基于緩釋試劑的已知特性的數(shù)學(xué)預(yù)測(cè)來完成。到目前為止還沒有已知的可用于本發(fā)明的緩釋產(chǎn)品。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在核心小膠嚢內(nèi)速溶載體與緩溶載體的比率是重要的，獲得的溶出曲線可以與本發(fā)明的一天一次的劑量相一致。將這些組分的比率保持在一定的范圍，可以獲得這樣的結(jié)果。速溶的載體是任何粘合劑、介質(zhì)，或可快速溶于水樣生理介質(zhì)如胃液的賦形劑，因此趨于快速釋放活性成分。乳糖，它的鹽和水合物是這類組分的好的實(shí)例。已經(jīng)觀察到，有時(shí)一部分速溶材料成分以導(dǎo)致這些速溶材料的完全或部分的封裝膠嚢或包含或包衣在緩溶物質(zhì)的顆粒內(nèi)的方式配制。這些被封裝膠嚢材料被排除在上述速溶組分與緩溶組分比率的計(jì)算之外。緩溶載體是任何粘合劑、介質(zhì)，或緩慢溶解需數(shù)小時(shí)并且可能為一天的過程的賦形劑，因此延緩了活性成分的釋放。這樣組分的實(shí)例是聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯，微晶纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素，或者基于蠟質(zhì)的或脂質(zhì)的制片試劑如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣。當(dāng)計(jì)算上述比率時(shí)，外表的"腸溶"包衣被排除在外。不溶的載體是粘合劑、介質(zhì)，或在生理性液體如胃液內(nèi)實(shí)際不溶的賦形劑，并且包括化合物，如二氧化硅和滑石。雖然這些劑型的確切制劑能夠變化，但已觀察到以速溶載體與緩溶載體的比率從0.30至0.50,且優(yōu)選的從0.35至0.45配制它們是有利的。大約0.36至0.40的比率是特別優(yōu)選的。通過現(xiàn)在的清單，適于所預(yù)料的一天一次給藥方案的劑型如膠嚢、片劑，以及小膠嚢，在1小時(shí)內(nèi)釋放25至52%的抗生素，2小時(shí)內(nèi)53至89%,以及4小時(shí)內(nèi)至少90%。更優(yōu)選的，1小時(shí)內(nèi)釋放30至52y。的抗生素，2小時(shí)內(nèi)53至84%，以及4小時(shí)內(nèi)至少85%。此外，口服的四環(huán)素抗生素可以以這樣的劑型用藥，以給藥后大約3.5小時(shí)(Tmax)達(dá)到抗生素的最大血液濃度(Cmax)的方式釋放抗生素。在本發(fā)明的實(shí)際操作中，施用后C腿x應(yīng)該達(dá)到2.75和4.0之間，更優(yōu)選的是給藥后達(dá)到3.0和3.75之間。作為這樣的一天一次制劑的實(shí)例，可以按照以下描述<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>這些組分的每一個(gè)均以常規(guī)的方式混合，在壓片裝置內(nèi)壓縮，然后經(jīng)過常規(guī)的合適的包衣方式后供應(yīng)，如，但不限于，歐巴代II以及可選擇性的著色。權(quán)利要求1.一種治療尋常痤瘡的方法，包含步驟對(duì)患有尋常痤瘡的人給予用量為從大約0.5到大約1.5mg每公斤體重的口服四環(huán)素類抗生素，其中口服的四環(huán)素類抗生素包含于藥學(xué)上合適的給藥系統(tǒng)內(nèi)。2.權(quán)利要求1的方法，其中口服四環(huán)素的量為從大約0.7到大約1.3mg每公斤體重。3.權(quán)利要求1或2的方法，其中口服的四環(huán)素類抗生素沒有以負(fù)荷量給藥。4.權(quán)利要求1或2的方法，其中口服的四環(huán)素類抗生素是米諾環(huán)素。5.權(quán)利要求3的方法，其中口服的四環(huán)素是米諾環(huán)素。6.權(quán)利要求4的方法，其中口服的四環(huán)素類抗生素的給藥是一天一次。7.權(quán)利要求5的方法，其中口服的四環(huán)素的給藥是一天一次。8.權(quán)利要求4的方法，其中給藥系統(tǒng)釋放口服的四環(huán)素類抗生素的速度為大約30至大約52%在大約1小時(shí)內(nèi)大約53至大約84%在大約2小時(shí)內(nèi)，和至少大約85%在大約4小時(shí)內(nèi)。9.權(quán)利要求5的方法，其中給藥系統(tǒng)釋放口服的四環(huán)素類抗生素的速度為大約30至大約52%在大約1小時(shí)內(nèi)大約53至大約84%在大約2小時(shí)內(nèi)，和至少大約85%在大約4小時(shí)內(nèi)。10.權(quán)利要求5的方法，其中給藥系統(tǒng)釋放口服的四環(huán)素類抗生素的速度為大約25至大約52%在大約1小時(shí)內(nèi)大約53至大約89%在大約2小時(shí)內(nèi)，和至少大約90%在大約4小時(shí)內(nèi)。11.權(quán)利要求4的方法，其中給藥系統(tǒng)釋放口服的四環(huán)素類抗生素的速度為大約25至大約52%在大約1小時(shí)內(nèi)大約53至大約89%在大約2小時(shí)內(nèi)，和至少大約90%大約4小時(shí)內(nèi)。12.權(quán)利要求5的方法，其中給藥系統(tǒng)以給藥后人血液內(nèi)抗生素在大約2.75到大約4.0小時(shí)內(nèi)達(dá)到Cmax的方式釋放口服的四環(huán)素類抗生素。13.權(quán)利要求12的方法，其中給藥后在大約3.0至大約3.75小時(shí)內(nèi)達(dá)到Gmax。14.權(quán)利要求4的方法，其中給藥系統(tǒng)以給藥后人血液內(nèi)抗生素在大約2.75到大約4.0小時(shí)內(nèi)達(dá)到Cmax的方式釋放口服的四環(huán)素類抗生素。15.權(quán)利要求14的方法，其中給藥后在大約3.0至大約3.75小時(shí)內(nèi)達(dá)到Gmax。16.權(quán)利要求5的方法，在給藥系統(tǒng)內(nèi)速溶載體與緩溶載體的比率為大約0.3至大約0.5。17.權(quán)利要求5的方法，其中在給藥系統(tǒng)內(nèi)速溶載體與緩溶載體的比率為大約0.35至大約0.45。18.權(quán)利要求5的方法，其中在給藥系統(tǒng)內(nèi)速溶載體與緩溶載體的比率為大約0.36至大約0.40。19.權(quán)利要求4的方法，其中在緩釋系統(tǒng)內(nèi)速溶載體與緩溶載體的比率為大約0.3至大約0.5。20.權(quán)利要求4的方法，其中在緩釋系統(tǒng)內(nèi)速溶載體與緩溶載體的比率為大約0.35至大約0.45。21.權(quán)利要求4的方法，其中在緩釋系統(tǒng)內(nèi)緩溶載體與速溶載體的比率為大約0.36至大約0.40。22.權(quán)利要求6的方法，其中在給藥系統(tǒng)內(nèi)速溶載體與緩溶載體的比率為大約0.3至大約0.5。23.權(quán)利要求6的方法，其中在給藥系統(tǒng)內(nèi)速溶載體與緩溶載體的比率為大約0.35至大約0.45。24.權(quán)利要求6的方法，其中在給藥系統(tǒng)內(nèi)速溶載體與緩溶載體的比率為大約0.36至大約0.40。25.權(quán)利要求7的方法，其中在緩釋系統(tǒng)內(nèi)速溶載體與緩溶載體的比率為大約0.3至大約0.5。26.權(quán)利要求7的方法，其中在緩釋系統(tǒng)內(nèi)速溶載體與緩溶載體的比率為大約0.35至大約0.45。27.權(quán)利要求7的方法，其中在緩釋系統(tǒng)內(nèi)緩溶載體與速溶載體的比率為大約0.36至大約0.40。全文摘要提供一種用四環(huán)素類藥物治療痤瘡的方法。使用較低的持續(xù)劑量并且沒有負(fù)荷量，可選一天一次的給藥方案。文檔編號(hào)A61K31/65GK101208097SQ200680022420公開日2008年6月25日申請(qǐng)日期2006年6月19日優(yōu)先權(quán)日2005年6月24日發(fā)明者庫樂杰特·巴迪亞,托德·R·普洛特,比胡庫·佩特爾,米切爾·沃特日曼申請(qǐng)人:梅迪奇制藥有限公司