專利名稱：：作為crth2抑制劑的2,3-取代的吡嗪磺酰胺的制作方法作為CRTH2抑制劑的2，3-取代的吡嗪磺酰胺發(fā)明領域本發(fā)明涉及用作藥物活性化合物的2，3-取代的吡嗪磺酰胺以及含有所述2,3-取代的吡嗪磺酰胺的藥物制劑。所述衍生物可用于治療和/或預防過敏性疾病和炎癥性皮膚病。具體地說，本發(fā)明涉及2，3-取代的吡嗪磺酰胺用于調節(jié)、特別是抑制CRTH2的活性。本發(fā)明還涉及新型的2,3-取代的吡嗪磺酰胺及其制備方法。發(fā)明背景前列腺素D2(PGD2)長期被認為與炎癥和特應性病癥，尤其是過敏性疾病例如哮喘、鼻炎和特應性皮炎有關(Lewis等(1982)免疫學雜志(J.Immunol).129,1627)。PGD2屬于衍生自花生四烯酸的20-碳脂肪酸骨架的一類化合物。急性變態(tài)反應期間，為了對抗原激發(fā)作出應答，PGD2大量釋放到氣道以及皮膚。屬于G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)亞族成員的DP受體長期被認為是PGD2的唯一受體。DP在過敏性哮喘中的作用己由DP缺失小鼠得到證明(Matsuoka等(2000)科學(Science)287,2013-2017)。然而，盡管人們對PGD2在炎癥應答作用方面表現(xiàn)出濃厚興趣，DP受體活化和PGD2-刺激的嗜酸性粒細胞移行間的直接關系尚未建立起來(Woodward等(1990)眼科學研究(Invest.OphthalomolVis.Sci.)31，138-146;Woodward等(1993)歐洲藥學雜志(Eur.J.Pharmacol.)230,327-333)。近期，另一種G蛋白偶聯(lián)受體，稱為"T輔助細胞2上表達的趨化受體-同源分子"(CRTH2)(Nagata等(1999)免疫學雜志(J.Immunol.)162，1278-1286，Hirai等(2001)醫(yī)學快遞雜志(JExp.Med.)193，255-261)已被鑒定為PGD2的受體，這個發(fā)現(xiàn)已開始揭示PDG2的作用機制。CRTH2,也稱為DP2、GPR44或DLIR,與DP受體和其他前列腺素類受體相比，幾乎沒有結構相似性。然而，CRTH2卻有著類似的與PDG2的親和力。外周血液T淋巴細胞中，人CRTH2選擇性表達于Th2細胞并且高表達于和變態(tài)反應性炎癥有關的細胞類型，例如嗜酸性粒細胞、嗜堿細胞和Th2細胞。而且，CRTH2還介導PGD2依賴性血液嗜酸性粒細胞和嗜堿細胞的細胞遷移。再進一步，表達CRTH2的循環(huán)T細胞的數(shù)目增加與特應性皮炎的嚴重程度有關(Cosmi等(2000)歐洲免疫學雜志(Eur.J.Immunol.)30，2972-2979)。CRTH2禾卩PGD2的相互作用在變應原誘導的變態(tài)反應性炎癥靶組織里Th2細胞的募集反應中起著關鍵作用。因此，抑制CRTH2和PGD2結合的化合物應當可用于治療過敏性疾病。過敏性疾病，如哮喘和炎癥性皮膚病，代表一大類復雜和通常是慢性的炎癥性疾病，這些炎癥性疾病目前影響著約10%的人口，而且看來數(shù)目正在增加(Bush,R.K.,GeorgitisJ.W.,哮喘和鼻炎手冊.第1版.(1997)，Abingdon:布萊克威爾科學(BlackwellScience.)270)。特應性皮炎是一種慢性皮膚病，患者的皮膚變得奇癢無比。皮膚科醫(yī)生的所有病人中10-20%屬于這種。全世界過敏性疾病和炎癥性皮膚病不斷升高的發(fā)病率使得對有效治療或預防這種疾病的新方法的需求加劇。目前，多種類型的藥物廣泛用于治療這些疾病，例如，抗組胺藥、解充血藥、抗膽堿藥、甲基黃嘌呤、色甘酸鈉、皮質類固醇和白三烯調節(jié)劑。然而，這些藥物的應用常常受限于其副作用和低療效。最近已報導3-硫-取代的吲哚衍生物(A)顯示出CRTH2活性(WO04/106302，AstraZenecaAB)，有可能用于治療各種呼吸系統(tǒng)疾病。WO04/096777(BayerHealthcareAG)涉及嘧啶衍生物，可用于治療CRTH2介導的疾病。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>WO04/035543禾BWO05/102338(Warner-LambertCompanyLLC)公開了作為CRTH2拮抗劑的四氫喹啉衍生物(C),據(jù)稱其也可有效治療神經(jīng)性疼痛。WO04/032848(MillenniumPharmaceuticalInc.)禾口WO05/007094(TularikInc.)也提供了特定的作為CRTH2調節(jié)劑的四氫喹啉衍生物。據(jù)說這些四氫喹啉衍生物可用于治療與變態(tài)反應性炎癥進程相關的疾病。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>G蛋白偶聯(lián)受體的其他亞族，即CCR，s和CXCR，s，也被論述為治療過敏性疾病和自身免疫性病狀的可能的藥物靶點。WO04A08692和WO04/108717(AstraZenecaAB)公開了特異性調節(jié)CCR4的吡嗪磺酰胺化合物。WO04/058265中也已公開了與G蛋白偶聯(lián)受體相互作用的吡嗪磺酰胺化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>發(fā)明概述一方面，本發(fā)明涉及通式(I)代表的2,3-取代的吡嗪磺酰胺作為藥物活性化合物的應用。所述化合物適合用于治療和/或預防過敏性疾病和炎癥性皮膚病。所述化合物調節(jié)G蛋白偶聯(lián)家族的特定成員，即CRTH2。具體地說，本發(fā)明涉及用作藥物的式(I)的2,3-取代的吡嗪磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(l)其中A、B、R1、R2、W和m按照下面詳述中的描述定義。本發(fā)明還提供一種藥物組合物，它包含式(I)化合物和藥學上可接受的賦形劑或載體。本發(fā)明進一步涉及式I化合物在制備治療和/或預防選自以下的疾病的藥物中的應用，所述疾病是過敏性疾病，例如過敏性哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、全身性過敏反應或超敏反應，和炎癥性皮膚病，例如特應性皮炎、濕疹、過敏性接觸性皮炎和蕁麻疹，肌炎，神經(jīng)退行性疾病，例如神經(jīng)性疼痛，和其它炎癥性疾病，例如類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、骨關節(jié)炎和炎癥性腸病(IBD)，以及其它與CTRH2活性有關的疾病。具體地說，本發(fā)明涉及式I化合物在調節(jié)、特別是抑制CRTH2活性中的應用。本發(fā)明進一步涉及通過給予患者根據(jù)式(I)的化合物治療和/或預防選自以下的疾病的方法，所述疾病是過敏性疾病(例如過敏性哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、全身性過敏反應或超敏反應)和炎癥性皮膚病(例如特應性皮炎、濕疹、過敏性接觸性皮炎和蕁麻疹，(肌炎)、神經(jīng)退行性疾病(例如神經(jīng)性疼痛)和其它炎癥性疾病(例如類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、骨關節(jié)炎和炎癥性腸病(IBD))以及其它與CTRH2活性有關的疾病。本發(fā)明進一步涉及式I化合物在制備藥物組合物中的應用。本發(fā)明最后涉及新型的式I化合物以及合成這些分子的方法。發(fā)明描述以下段落提供了構成本發(fā)明化合物的各種化學基團的定義，其目的是在說明書和權利要求中統(tǒng)一應用，除非另行表述的定義給出了范圍更廣的限定。"CrC6-烷基"指具有1-6個碳原子的單價烷基基團。該術語可用甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基等來舉例說明。"芳基"指具有單環(huán)(如苯基)或多稠環(huán)(如萘基)的6-14個碳原子的不飽和芳香族碳環(huán)基團。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基、菲基等。芳環(huán)也可與雜環(huán)烷基稠合。這種稠合芳基包括二氫苯并咪唑-2-酮、苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯等。"CVQ-烷基芳基"指具有芳基取代基的C,-CV垸基，例如芐基、苯乙基坐寸。"雜芳基"指單環(huán)雜芳族或雙環(huán)或三環(huán)稠環(huán)雜芳族基團。雜芳基的具體例子包括任選地取代的吡啶基、吡咯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、1,2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1,2，4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-三嗪基、1,2，3-三嗪基、1,3,4-噻二唑基、苯并呋喃基、[2,3-二氫]苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、異苯并噻吩基、n引哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2,3-二氮雜萘基、喹喔啉基、噌啉基、1,5-二氮雜萘基、噠嗪基、吡啶并[3,4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、5，6,7,8-四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、咕噸基或苯并喹啉基等。"C,-C6-垸基雜芳基"指具有雜芳基取代基的Q-CV烷基，例如2-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、2-(lH-吲哚-3-基)乙基等。"C3-C8-環(huán)垸基"指具有單環(huán)(如環(huán)己基)或多稠環(huán)(如降冰片基)的3-8個碳原子的飽和碳環(huán)基團。優(yōu)選的環(huán)烷基包括環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片基等。"CVQ-雜環(huán)烷基"指上述定義的CVCV環(huán)垸基，其中最多3個碳原子被選自O、S、NR的雜原子取代，R定義為氫或甲基。優(yōu)選的雜環(huán)烷基包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、l-甲基哌嗪、嗎啉等。"CVCV垸基環(huán)烷基"指具有環(huán)烷基取代基的d-Q-烷基，包括環(huán)己基甲基、環(huán)戊基丙基等。"C'-C6-烷基雜環(huán)垸基"指具有雜環(huán)垸基取代基的CrCV垸基，包括2-(l-吡咯垸基)乙基、4-嗎啉基甲基、(l-甲基-4-哌啶基)甲基等。"C2-CV烯基"指優(yōu)選具有2-6個碳原子并具有至少1個以上烯基不飽和鍵的烯基基團。優(yōu)選的烯基包括乙烯基(-CH-CH2)、正-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH-CH2)等。"C2-C6-炔基"指優(yōu)選具有2-6個碳原子并具有至少1個以上炔基不飽和鍵的炔基基團。優(yōu)選的炔基包括乙炔基(-CHsCH)、丙炔基(-CH2CsCH)等。"羧基"指基團-C(O)OR，其中R包括氫或"C,-C6-垸基"。"?；?，指基團-C(O)R，其中R包括"C,-C6-烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"C3-C8-環(huán)垸基"、"CrC8-雜環(huán)烷基"、"C廣C6-垸基芳基"或"C,-C6-烷基雜芳基"。"酰氧基"指基團-OC(O)R，其中R包括H、CV烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"CVQr烷基芳基"或"C,-CV烷基雜芳基"。"芳基?；?指具有?；〈姆蓟?，包括2-乙?；交?。"雜芳基?；?指具有酰基取代基的雜芳基，包括2-乙酰基吡啶基等。"垸氧基"指基團-O-R，其中R包括"C,-C6-烷基"、"C2-Q烯基"、"C2-C6-炔基"、"C3-CV環(huán)垸基"、"雜環(huán)垸基"、"芳基"、"雜芳基"、"C,-CV垸基芳基"或"d-Q-烷基雜芳基"、"C2-Q-烯基芳基"、"Q-CV烯基雜芳基"、"CVQ-炔基芳基"、"CVC6-炔基雜芳基"、"C-C6-烷基環(huán)烷基"、"CVC6-烷基雜環(huán)烷基"。優(yōu)選的浣氧基包括例如甲氧基、乙氧基、苯氧基等。"C,-C6-垸基烷氧基"指具有烷氧基取代基的d-C6-烷基，包括2—乙氧基乙基等。"垸氧基羰基"指基團-C(O)OR，其中R包括"CVC6-烷基"或"芳基"或"雜芳基"或"C,-C6-烷基芳基"或"CrC6-烷基雜芳基"。"氨基羰基"指基團-C(O)NRR'，其中R、R'獨立地包括氫或CpQr烷基或芳基或雜芳基或"C,-CV垸基芳基"或"CVC6-烷基雜芳基"。"酰基氨基"指基團-NR(CO)R，，其中每個R、R'獨立地是氫或"C「C6-垸基"或"芳基"或"雜芳基"或"C,-C6-垸基芳基"或"CVC6-垸基雜芳基"。"鹵素"指氟、氯、溴、碘原子。"磺酰氧基"指基團-OSO;rR,其中R選自H、"C!-CV烷基"、被鹵素取代的"C廣C6-烷基，，如-OS02-CF3、"C2-C6-烯基"、"C2-C6-炔基"、"C.3-Qr環(huán)院基"、"雜環(huán)烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"C,-C6-垸基芳基"或"CVC6-垸基雜芳基"、"C2-C6-烯基芳基"、"C2-C6-烯基雜芳基"、"C2-C6-炔基芳基"、"Q-C6-炔基雜芳基"、"CVCV垸基環(huán)烷基"、"CVQr烷基雜環(huán)烷基"。"磺酰基"指基團"-S02-R"，其中R選自H、"芳基"、"雜芳基"、"C,-CV烷基"、被鹵素取代的"CrC6-烷基"，如-S02-CF3、"C2-C6-烯基"、"(32-<:6-炔基"、"C3-Q-環(huán)垸基"、"雜環(huán)垸基"、"芳基"、"雜芳基"、"(:1-(:6-烷基芳基"或"(:1-(:6-烷基雜芳基"、"C2-C6-烯基芳基"、"C2-C6-烯基雜芳基"、"C2-Q-炔基芳基"、"C2-Qr炔基雜芳基"、"CVC6-烷基環(huán)烷基"、"C,-C6-垸基雜環(huán)烷基"。"亞磺?；?指基團"-S(O)R"，其中R選自H、"C廣Q-烷基"、被鹵素取代的"d-(V垸基"如-SO-CF3、"C2-Qr烯基"、"C2-(V炔基"、"(^3-(:8-環(huán)垸基"、"雜環(huán)垸基"、"芳基"、"雜芳基"、"CVC6-垸基芳基"或"d-C6-垸基雜芳基"、"CVCV烯基芳基"、"CVC6-烯基雜芳基"、"Q-C6-炔基芳基"、"C2-Q-炔基雜芳基"、"C,-CV烷基環(huán)垸基"、"CpC6-烷基雜環(huán)垸基"。"硫垸基"指基團-S-R，其中R包括H、"d-C6-垸基"、被鹵素任選取代的"C廣CV烷基"，如-S-CF3、"C2-Q-烯基"、"C2-CV炔基"、"C3-CV環(huán)垸基"、"雜環(huán)烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"C,-C6-垸基芳基"或"d-C6-垸基雜芳基"、"C2-C6-烯基芳基"、"C2-C6-烯基雜芳基"、"C2-Q-炔基芳基"、"C2-(V炔基雜芳基"、"CVC6-垸基環(huán)烷基"、"Q-C6-烷基雜環(huán)垸基"。優(yōu)選的硫垸基包括甲基硫烷基、乙基硫烷基等o"磺?；被?指基團-NRS02-R，，其中各個R、R，獨立地包括氫、"C廣Qr烷基"、"C2-CV烯基"、"C2-C6-炔基"、"C3-Q-環(huán)垸基"、"雜環(huán)垸基"、"芳基"、"雜芳基"、"CpC6-烷基芳基"或"d-C6-垸基雜芳基"、"C2-C6-烯基芳基"、"C2-Qr烯基雜芳基"、"C2-CV炔基芳基"、"C2-C6-炔基雜芳基"、"C,-C6-烷基環(huán)烷基"、"c,-cv烷基雜環(huán)烷基"。"氨基磺酰基"指基團-S02-NRR，，其中各個R、R，獨立地包括氫、"CVQr垸基"、"C2-C6-烯基"、"C2-C6-炔基"、"C3-Q-環(huán)垸基"、"雜環(huán)烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"C,-C6-烷基芳基"或"d-C6-垸基雜芳基"、"C2-CV烯基芳基"、"C2-CV烯基雜芳基"、"C2-CV炔基芳基"、"C2-C6-炔基雜芳基"、"CrQr烷基環(huán)烷基"、"CrQr垸基雜環(huán)烷基"。"氨基"指基團-NRR，，其中各個R、R，獨立地是氫、"Q-C6-烷基"、"C2-C6-烯基"、"C2-CV炔基"、"C3-Q-環(huán)烷基"、"雜環(huán)垸基"、"芳基"、"雜芳基"、"C,-C6-垸基芳基"或"d-C6-垸基雜芳基"、"C2-C6-烯基芳基"、"C2-CV烯基雜芳基"、"C2-Q-炔基芳基"、"C2-CV炔基雜芳基"、"C,-Qr烷基環(huán)垸基"、"C廣C6-烷基雜環(huán)烷基"，以及其中R'和R'，與它們連接的氮原子一起可任選地形成3-8元雜環(huán)烷基環(huán)。"取代的或未取代的"除非用各個取代基的定義另行限定，上面所述的基團，如"烷基"、"烯基"、"炔基"、"烷氧基"、"芳基"和"雜芳基"等基團可任選地被1-5個選自以下基團的取代基取代"CrQ-烷基"、"C,-C6-烷基芳基"、"c,-cv烷基雜芳基"、"C2-(V烯基"、"C2-CV炔基"、伯、仲、叔氨基或季銨基團、"酰基"、"酰氧基"、"?；被?、"氨基羰基"、"烷氧基羰基"、"芳基"、"芳氧基"、"雜芳基"、"雜芳氧基"、羧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、硫烷基、亞硫酰(sulphoxy)、磺酰基、磺酰氨基、烷氧基、硫烷氧基、三鹵甲基等。在本發(fā)明的框架下，所述"取代"還包括相鄰取代基進行環(huán)合的情形，尤其是涉及相鄰的功能性取代基時，形成例如內酰胺、內酯、環(huán)狀酸酐，而且還包括通過環(huán)合例如獲得保護基形成縮醛、硫代縮醛、縮醛胺的情形。"藥學上可接受的陽離子鹽或復合物(complex)"指這樣的鹽類，如堿金屬鹽(例如鈉和鉀)、堿土金屬鹽(例如鈣或鎂)、鋁鹽、銨鹽以及和以下有機胺形成的鹽，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、三乙胺、嗎啉、N-Me-D-葡萄糖胺、N，N，-雙(苯甲基)-l,2-乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基嗎啉、哌啶、芐星青霉素(N，N，-二芐基乙二胺)、膽堿、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、苯乙芐胺(N-芐基苯乙胺)、二乙胺、哌嗪、氨丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-l,3-丙二醇)、普魯卡因以及式-NR,R，,R，，所示胺，其中R、R，、R，，獨立地是氫、烷基或芐基。特別優(yōu)選的鹽是鈉鹽和鉀鹽。"藥學上可接受的鹽或復合物"指如下定義的式(I)化合物的鹽或復合物，它們保留了所需的生物學活性。這些鹽的例子包括但不限于與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成鹽；與有機酸(如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、馬來酸、抗壞血酸、苯甲酸、單寧酸、4,4，-亞甲基雙(3-羥基-2-萘酸)、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、和聚半乳糖醛酸)形成的酸加成鹽。所述的化合物也可以本領域人員己知的藥學上可接受的季鹽給藥，特別包括式-NR,R',R"+Z-所示季銨鹽，其中R、R，、R，，獨立地是氫、烷基或節(jié)基，Z是抗衡離子，包括氯、溴、碘、-O-垸基、甲苯磺酸鹽、甲基磺酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽、或羧酸鹽(如苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、乙醇酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽和二苯基乙酸鹽)。"藥學活性衍生物"指當給予接受者時能夠直接或間接地提供本文揭示的活性的任何化合物。本發(fā)明的式I化合物可用于選自以下的疾病的治療和/或預防，所述疾病是過敏性疾病(例如過敏性哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、全身性過敏反應或超敏反應)和炎癥性皮膚病(例如特應性皮炎、濕疹、過敏性接觸性皮炎、和蕁麻疹)、肌炎、神經(jīng)退行性疾病(例如神經(jīng)性疼痛)和其它炎癥性疾病(例如類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、骨關節(jié)炎和炎癥性腸病(IBD))。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(I)一個具體實施方式中，式(I)化合物適合作為調節(jié)劑，尤其是CRTH2的拮抗劑。因此，本發(fā)明化合物也尤其可用于治療和/或預防由CRTH2活性介導的疾病。所述治療涉及CRTH2的調節(jié)，特別是哺乳動物尤其是人CRTH2的抑制或CRTH2的拮抗效應。CRTH2調節(jié)劑選自CRTH2的拮抗劑、反向激動劑、部分激動劑和激動劑。另-一個具體實施方式中，CRTH2調節(jié)劑是CRTH2的拮抗劑。一個具體實施方式中，CRTH2調節(jié)劑是CRTH2的反向激動劑。另一個具體實施方式中，CRTH2調節(jié)劑是CRTH2的部分激動劑。另一個具體實施方式中，CRTH2調節(jié)劑是CRTH2的激動劑。式(I)所示化合物適合用作藥物。式(I)化合物還包括其幾何異構體、其光學活性形式如對映體、非對映體、其外消旋形式和互變異構體以及其藥學上可接受的鹽，以及用作藥物的其異構體及其混合物，其中A可以是選自以下組的胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>或者選自以下組的烷基、?；?、氨基羰基或者醚:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中每個n是整數(shù)，獨立地選自0、1、2、3或4;m是1或2;其中，R"選自氫、取代或未取代的CrC6-烷基、取代或未取代的C2-Q-烯基、取代或未取代的C2-CV炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的C3-Q-環(huán)烷基、取代或未取代的CVQ-雜環(huán)烷基、羧基、氰基、氨基和羥基；RS選自氫、取代或未取代的CVCV烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；B選自取代或未取代的C2-CV炔基、取代或未取代的C3-CV環(huán)烷基、取代或未取代的C3-CV雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的單環(huán)雜芳B的例子包括乙炔基、丙炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、咪唑烷基、1,2,4-噁二唑垸基、1,2,5-噁二唑烷基、1,3，4-噁二唑烷基、異噁唑垸基、嗎啉基、苯基、萘基、吡咯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咔唑基、1,2，3-三唑基、1,2，4-三唑基、1，2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1，2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、四唑基、1,3,4-三嗪基、1，2,3-三嗪基、氧雜環(huán)戊基、吡咯烷基、吡唑垸基、哌啶基、哌嗪基；根據(jù)一個具體實施方式，B選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的CVCV雜環(huán)烷基和取代或未取代的炔基；根據(jù)一個具體實施方式，B是取代或未取代的芳基(例如苯基)。根據(jù)另一個具體實施方式，所述苯基在鄰、間或對位被單取代；另一個具體實施方式中，B是C3-Cs-雜環(huán)垸基(例如哌嗪基、呋喃基或噻吩基)；根據(jù)另一個具體實施方式，B是炔基(例如乙炔基或丙炔基)；R1可以是氫或取代或未取代的C,-Ce-垸基；一個優(yōu)選的具體實施方式中，R'是氫;W選自取代或未取代的CrQr垸基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的C3-Q-環(huán)烷基和取代或未取代的C3-C8-雜環(huán)烷基；f的例子包括甲基、乙基、丙基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、吡咯院基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、咪唑垸基、1，2,4-噁二唑烷基、1,2，5-噁二唑烷基、1，3,4-噁二唑垸基、異噁唑垸基或嗎啉基、苯基、萘基、吡咯基、嘧啶基、喹嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咔唑基、1，2，3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2，4-噁二唑基、1,2，5-噁二唑基、1，3,4-噁二唑基、四唑基、1,3,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、氧雜環(huán)戊基、吡咯垸基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、咪唑垸基、1,2,4-噁二唑垸基、1,2,5-噁二唑烷基、1，3,4-噁二唑烷基、異噁唑烷基、喹唑啉基、2,3-二氮雜萘基、喹喔啉基、噌啉基、1，5-二氮雜萘基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、5,6,7,8-四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、嘌呤基、喋啶基、咕噸基或苯并喹啉基；根據(jù)一個具體實施方式，f是取代或未取代的芳基(例如苯基)；取代的R"中的取代基選自鹵素、氰基、C廣C6-垸基、CrCV烷氧基、硫烷氧基和硫垸基；一個具體實施方式中，R2被一個或多個選自鹵素、氰基、Q-C6-烷基、C,-CV烷氧基、硫烷氧基和硫烷基的取代基任選取代；根據(jù)另一個具體實施方式，W在鄰、間或對位被取代；一個具體實施方式中，^是氯苯基；根據(jù)另一個具體實施方式，f是取代或未取代的雜芳基(例如吡啶基或噻吩基)；根據(jù)另一個具體實施方式，RZ是取代或未取代的&《6-烷基(例如甲基)；W選自取代或未取代的c,-cv垸基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的C3-CV環(huán)垸基和取代或未取代的C3-Q-雜環(huán)烷基；其中所述取代或未取代的芳基、雜芳基、C3-Q-環(huán)垸基或C3-C8-雜環(huán)烷基可以和一個或多個取代或未取代的芳基、雜芳基、C3-CV環(huán)烷基或CVQ-雜環(huán)烷基稠合，以及可以被一個或多個選自CrC6-烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、羧基、氰基、鹵素、羥基、氨基、氨基羰基、硝基、硫氧基、磺?；?、磺酰氨基和三鹵-C，-CV垸基取代；R的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、苯基、萘基、菲基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑站、吡唑基、咔唑基、1,2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、1,2，3-噁二唑基、苯并(2,1,3)噁二唑基、苯并(1,2,5)噁二唑基、苯并[U]間二氧雜環(huán)戊烯、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、四唑基、1，3，4-三嗪基、1，2,3-三嗪基、苯并呋喃基、[2,3-二氫]苯并呋喃基、3,4-二氫lH-苯并[1,4]二氮雜卓-2，5-二酮、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噠嗪基、嘧啶基、喹嗪基、喹唑啉基、2,3-二氮雜萘基、喹喔啉基、噌啉基、1,5-二氮雜萘基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、5,6,7,8-四氫喹啉基、5，6,7，8-四氫異喹啉基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、口占噸基、苯并喹啉基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、氧雜環(huán)戊基、吡咯垸基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、咪唑烷基、1，2，4-噁二唑垸基、1,2,5-噁二唑垸基、1,3，4-噁二唑烷基、異噁唑垸基或嗎啉基；根據(jù)一個具體實施方式，RS是取代或未取代的芳基(例如苯基或萘基)；取代的RS中的取代基選自鹵素、氰基、C,-C6-垸基、C,-C6-垸氧基、雜芳基、芳基、硫烷氧基和硫垸基；一個具體實施方式中，W被一個或多個選自鹵素、氰基、CVC6-垸基、CVCV垸氧基、雜芳基、芳基、硫烷氧基和硫垸基的取代基任選取代；取代的苯基的例子是4-三氟甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氯苯基、3,5-二甲基苯基、2-苯甲酰胺或2-苯甲酸；另一個具體實施方式中，W是取代或未取代的雜芳基(例如吡啶基、喹啉基、苯并咪唑基、剛哚基、噠嗪基、吡嗪基或1,3,4-噻二唑基)；一個取代的苯并咪唑的例子是2-乙基-2H-苯并咪唑基；另一個具體實施方式中，W是稠合于C3-CV雜環(huán)垸基的芳基(例如1，3-二氫苯并咪唑-2-酮、3,4-二氫lH-苯并[l,4]二氮雜卓-2，5-二酮)；另一個具體實施方式中，W是稠合于取代或未取代的芳基的取代或未取代的CVCV雜環(huán)烷基(例如1,2，3，4-四氫喹啉、1,2，3,4-四氫喹喔啉、2,3-脫氫苯并1,4-噁嗪、2，3-脫氫-n引哚或二氫苯并-吡咯并二氮雜萆)；另一個具體實施方式中，R3是稠合于取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基的取代或未取代的C3-Q-雜環(huán)烷基(例如二氫苯并吡咯并二氮雜萆)；另一個具體實施方式中，R"是取代或未取代的烷基(例如異丙基)；根據(jù)另一個具體實施方式，W或^中的取代基選自C,-C6-烷基、垸氧基、氰基、氨基和鹵素(例如甲基、乙基、丁基、叔-丁基、甲氧基、乙氧基、叔-丁氧基、苯氧基、氯、氟)；其中烷基、烷氧基或芳氧基被鹵素任選取代(例如三氟甲基、三氟甲氧基)。式(i)另一個具體的亞組是具有式(r)的化合物，其中A、B、W和R的定義同上，并且每個R1可獨立地是氫或取代或未取代的C!-CV院基。一個優(yōu)選的具體實施方式中，W是氫。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>式(I)和(I，)一個具體的亞組是具有式(Ia-Id)的化合物，其中A、f和R3的定義同上，并且Z是O或S。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>含有堿性殘基(例如伯、仲或叔胺或吡啶基)的式I化合物及式(la)-(Id)亞組的化合物的藥學上可接受的鹽是與藥學上可接受的酸形成的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。特別適合用作藥物的本發(fā)明化合物包括:實施例編號命名1N-。-[4-(lH-吲哚-l-基甲基)苯基]吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺22-氯-^{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-甲基)苯基]口比嗪-2-基}苯磺酰胺3N-(3-(4-[(2-乙基-lH-苯并咪唑-l-基)甲基]苯基》吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺42-氯-N-[3-(4-a甲基(苯基)氨基]甲基)苯基)吡嗪-2-基]苯磺酰胺2-氛-N—(3-(4-[(2-萘氧基)甲基]苯基)口比嗪-2-基)-苯磺酰胺62-氯-N-。-[4-(lH-n引哚-l-基甲基)苯基]吡嗪-2-基}-+苯磺酰胺72-氯-N-(3-{4-[(5，6,7，8-四氫萘-2-基氧基)甲基]-苯基}吡嗪-2-基)苯磺酰胺82-氯-N-(3-(4-[(2-乙基-lH-苯并咪唑-l-基)甲基]苯基}吡嗪-2-基)苯磺酰胺9N-(3-{4-[(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)甲基]苯基}口比嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺10N-[3-(4-{[(3-甲氧基,基)氧基]甲基}苯基)卩比嗪-2-基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>第二方面，本發(fā)明提供含有根據(jù)式(I)所示2,3-取代的吡嗉磺酰胺和藥學上可接受的賦形劑或載體的藥物組合物。第三方面，本發(fā)明提供根據(jù)式(I)所示2,3-取代的吡嗪磺酰胺在制備治療和/或預防選自以下的疾病的藥物中的應用，所述疾病是過敏性疾病(例如過敏性哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、全身性過敏反應或超敏反應)和炎癥性皮膚病(例如特應性皮炎、濕疹、過敏性接觸性皮炎和蕁麻疹)、肌炎和其它具有炎癥成分的疾病(例如類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎和炎癥性腸病(IBD))以及其它與CTRH2活性有關的疾病。第四方面，本發(fā)明提供通過給予患者根據(jù)式(I)所示2,3-取代的吡嗪磺酰胺治療和/或預防選自以下的疾病的方法，所述疾病是過敏性疾病(例如過敏性哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、全身性過敏反應或超敏反應)和炎癥性皮膚病(例如特應性皮炎、濕疹、過敏性接觸性皮炎和蕁麻疹)、肌炎、神經(jīng)退行性疾病(例如神經(jīng)性疼痛)和其它炎癥性疾病(例如類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、骨關節(jié)炎和炎癥性腸病(IBD))以及其它與CTRH2活性有關的疾病。這里所用的術語"預防"應當理解為部分或完全預防、抑制、緩解或逆轉過敏性疾病或炎癥性皮炎的一種或多種癥狀或原因。第五方面，本發(fā)明提供式(I)所示2,3-取代的吡嗪磺酰胺在制備可用于多種療法的藥物組合物中的應用，所述療法包括預防和/或治療選自以下的疾病，所述疾病是過敏性疾病(例如過敏性哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、全身性過敏反應或超敏反應)和炎癥性皮膚病(例如特應性皮炎、濕疹、過敏性接觸性皮炎和蕁麻疹)、肌炎、神經(jīng)退行性疾病(例如神經(jīng)性疼痛)和其它炎癥性疾病(例如類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、骨關節(jié)炎和炎癥性腸病(IBD))以及其它與CTRH2活性有關的疾病。本發(fā)明進一步提供式(I)所示2,3-取代的吡嗪磺酰胺在預防和/或治療選自以下的疾病中的應用，所述疾病是過敏性疾病(例如過敏性哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、全身性過敏反應或超敏反應)和炎癥性皮膚病(例如特應性皮炎、濕疹、過敏性接觸性皮炎和蕁麻疹)、肌炎、神經(jīng)退行性疾病(例如神經(jīng)性疼痛)和其它炎癥性疾病(例如類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、骨關節(jié)炎和炎癥性腸病(IBD))以及其它與CTRH2活性有關的疾病。本發(fā)明化合物可與常規(guī)使用的助劑、載體、稀釋劑或賦形劑一起放入藥物組合物的劑型及其單位劑型中，其劑型可為口服的固體(如藥片或充填的膠囊)或液體(如溶液、懸浮液、乳液、酏劑、或充填了這些的膠囊)或者是用于腸胃外給藥(包括皮下給藥)的滅菌可注射溶液。這樣的藥物組合物和單位劑型可以常規(guī)的比例包含各成分，含有或不含有其它活性化合物或活性成分，而且這樣的單位劑型可含有與所要使用的日劑量范圍相當?shù)娜魏芜m當有效量的活性成分。通常以藥物組合物形式給予本發(fā)明的式(I)化合物。所述藥物組合物可用制藥行業(yè)熟知的方法制備，包含至少一種活性化合物。通常，本發(fā)明化合物以藥學有效量給藥。實際給予的化合物的量一般由醫(yī)生根據(jù)相關的情況，包括要治療的疾病、選擇的給藥途徑、給予的實際化合物、每個病人的年齡、體重、反應、病人癥狀的嚴重程度等等決定。本發(fā)明藥物組合物可通過多種途徑給予，包括口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內、肌肉內和鼻內?？诜o藥的組合物可采用大液體溶液或懸浮液的形式，或大粉劑的形式。但是更為通常地，組合物以單位劑型的形式呈現(xiàn)，以利于精確給藥。術語"單位劑型"指物理上分離的單位，適合為人或其它哺乳動物作為單一劑量使用，每單位含有計算好的能產(chǎn)生所需治療效果的預定量的活性物質，以及合適的藥物賦形劑。典型的單位劑型包括液體組合物的預充填的、預計量的安瓿或注射劑，或固體組合物的丸劑、片劑、膠囊等。在這樣的組合物中，根據(jù)本發(fā)明的取代的亞甲基酰胺(methyleneamidederivative)衍生物通常是小量組分(約0.1-50%重量或優(yōu)選約1-40%重量)，其余的是各種賦形劑或載體以及有助于形成所需劑型的加工助劑。適合于口服的液體形式可包括含有緩沖劑、懸浮劑和分散劑、色料、調味劑等合適的水性或非水性賦形劑。固體形式可包括例如任何以下的成分或類似性質的化合物粘合劑(如微晶纖維素、黃芪膠或明膠)、賦形劑(如淀粉或乳糖)、崩解劑(如海藻酸、Primogel，或玉米淀粉)、潤滑劑(如硬脂酸鎂)、助滑劑(如膠體二氧化硅)、甜味劑(如蔗糖或糖精)、或調味劑(如薄荷、水楊酸甲酯或橙味劑)。可注射組合物通?；跍缇目勺⑸潲}水或磷酸鹽緩沖的鹽水或本領域己知的其它可注射的載體。如上所述，式(I)所示取代的亞甲基酰胺衍生物在這樣的組合物中通常是小量成分，常常是在0.05-10%重量的范圍，其余的是可注射的載體等。上述用于口服或可注射組合物的成分只是代表性的。進一步的材料和加工技術等可參見雷明頓藥物科學(Remington'sPharmaceuticalSciences)(第20版，2000,Marck出版公司，美國賓夕法尼亞州Easton)的第五部分，結合在此引為參考。本發(fā)明化合物也可以持續(xù)釋放的形式給藥或從持續(xù)釋放藥物輸送系統(tǒng)給藥。代表性的持續(xù)釋放材料的敘述也可見上述Remington'sPharmaceuticalSciences。第六方面，本發(fā)明提供新型的式(Ia)-(Id)所示的2,3-取代的吡嗪磺酰胺，其中A、112和113的定義同上。新型的式(Ia)-(Id)化合物特別是以下這些N^3-[4-(lH』引哚-l-基甲基)苯基]吡嗪-2-基卜2-(三氟甲基)苯磺酰胺，2-氯-N-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-甲基)苯基]卩比嗪-2-基}苯磺酰胺，N_(3-{4-[(2-乙基-lH-苯并咪唑-l-基)甲基]苯基}吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，厶氛-N-[3-(4-([甲基(苯基)氨基]甲基)苯基)批嗪-2—基]苯磺酰胺，2-氯-N-(3-H-[P-萘氧基)甲基]苯基)吡嗪-L基)-苯磺酰胺，2-氯-^{3-[4-(111-吲哚-1-基甲基)苯基〗卩比嗪-2-基}-+苯磺酰胺，2—氯—N-(3-(4-[(5,6，7,8-四氫萘-2-基氧基)甲基]-苯基)吡嗪-2-基)苯磺酰胺，2-氯-N-(3-(4-[(2-乙基-lH-苯并咪唑小基)甲基]苯基)吡嗪-2-基)苯磺酰胺，N-(3-H-[(l，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)甲基]苯基)吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，N-[3-(4-{[(3-甲氧基芐基)氧基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，3-氯-N-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，N-[3-(4-U(4-氯苯基)(甲基)氨基]甲基》苯基)吡嗪-2-基]-噻吩-2-磺酰胺，4-苯氧基-N-(3-[4-(喹啉-2-基甲基)哌嗪-l-基]吡嗪-2-基}-苯磺酰胺，4-甲基-N-(3-[4-((甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基)-甲基)苯基]吡嗪-2-基〉苯磺酰胺，4—氣—N_[3—(4-{[甲基(苯基嵐基]甲基}苯基)妣嗪-2-基]-苯磺酰胺，4-氰基-N-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基傳基]-氨基}-甲基)苯基]妣嗪-2-基}苯磺酰胺，N-[3-(4-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(3-{4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[3-(4-([(4-氰基-苯基)-甲基-氨基]-甲基卜苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-{3-[4-(4-氟-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基H-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(3-H-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，^{3-[4-(2，3-二氫-苯并[1,4]噁嗪-4-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[3-(4-{[(3-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(3-[4-(6-氯-吡啶-3-基氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N—P-[4-(2-吡啶-2-基-卩引哚-l-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(3-[4-(5-氟』引哚-l-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[3-(4-苯氧基甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[3-(4-{[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，2-氯-N-[3-(4-([(4-氰基-苯基)-甲基-氨基]-甲基卜苯基)-吡嗪-2-基]-苯磺酰胺,N—[3-(4-{[(3,4-二氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-P-[4-(4-氰基-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2—基口-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(3-[4—(6-氟』引哚-l-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，2-氯—N—{3-[4-(5-甲氧基-2-甲基』引哚-l-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯磺酰胺，N—{3-[4-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，,(3_{4-[(節(jié)基_吡啶-2-基-氨基)-甲基]-苯基}—吡嗪-2-基)-2-氯-苯磺酰胺，N-{3-[4-(2,3-二氫』引哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[3-(4-U(2,4-二氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N—{3-[4-(3-氯-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，2_氯_^[3-(4-{[(2,4-二氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-苯磺酰胺，N-。—[4-(2-甲基-卩引哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，2-氯-N-(3-[4-(5-氟』引哚-l-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基h苯磺酰胺，2-氯-N-[3-(4-([(2-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基)-苯基)-吡嗪-2-基]-苯磺酰胺，2-氯-N-。-[4-(2-甲基』引哚-l-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基卜苯磺酰胺，N-(3-(4-[(芐基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-苯基r吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，2-氯-N-(3-(4-[(乙基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-苯基)-吡嗪-2-基)-苯磺酰胺,和N-P-[4-(5-氯-2-甲基-B引哚-l-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺。第七方面，本發(fā)明提供根據(jù)式(Ia)-(Id)化合物的合成方法。本發(fā)明中示例的2，3-取代的磺酰胺可以采用一般的方法和步驟從容易獲得的起始原料制備。應該認識到，雖然其中給出了典型的或優(yōu)選的實驗條件(即反應溫度、時間、試劑的摩爾數(shù)、溶劑等)，但其它的實驗條件也是可以使用的，除非另有說明。最佳反應條件因所用具體試劑或溶劑而異，但這樣的條件可被本領域技術人員用常規(guī)的優(yōu)化程序確定。WO04/058265(PCT/GB03/005668)給出了制備式(I)化合物方法的一般描述。流程1描繪了獲得式(Ia)-(Id)化合物的一般合成方法。其中，通式I所示2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物可以從市售2,3-二氯吡嗪開始，經(jīng)4-5步化學反應制得。流程l-10概括了合成方案。流程l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>一個更具體的方法中，磺酰胺衍生物XXI(其中W的定義同上)和2,3-二氯吡嗪II反應獲得相應的3-氯吡嗪磺酰胺化合物III。該第一步反應可采用多種反應條件，例如在堿(例如碳酸銫、碳酸鉀等)存在下使用磺酰胺衍生物XXI。根據(jù)化合物XXI和II的內在反應性，該反應可通過傳統(tǒng)的加熱或微波方法，采用本領域技術人員熟知的標準條件或者如下面流程2所示在各種溫度下于溶劑(例如NMP、DMF或DMA)中進行。流程2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>磺酰胺衍生物XXI從商業(yè)渠道獲得，或者可通過釆用本領域技術人員熟知的標準條件，用2M的氨EtOH或二噁烷溶液于室溫下處理相應的磺酰氯XX1小時進行制備；或者根據(jù)化合物XXI的內在反應性，通過傳統(tǒng)的加熱或使用微波技術，采用本領域技術人員熟知的標準條件或者如下面流程3所示在各種溫度下進行制備。流程32<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>根據(jù)起始原料和構件的易得性，通式la所示2,3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物可通過下面的3步反應獲得。流程4展示了一條合成路線。第一步，3-氯吡嗪磺酰胺化合物III和硼酸XXII縮合后可分離到2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物IVa。該反應可在合適的鈀催化劑(例如二乙酸鈀)存在下于溶劑(例如二噁烷、甲醇或包含各種比例兩種溶劑的溶液)中進行。根據(jù)化合物III的內在反應性，該反應可通過傳統(tǒng)的加熱或使用微波方法，采用本領域技術人員熟知的標準條件在各種溫度下進行。下一步，中間體化合物IVa在亞硫酰氯存在下氯化后分離到2,3-取代的口比嗪磺酰胺衍生物Va(其中取代基的W定義同上)。采用本領域技術人員熟知的標準條件，該反應通常在室溫下于溶劑(例如二氯甲垸、二氯乙烷或DMF)中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>然后，如流程4所示，可用各種親核試劑，例如胺XXIV或醇XXV(其中R4、R5、RS獨立地選自氫、垸基、芳基、雜芳基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基)或提及的稠環(huán)系統(tǒng)處理2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物Va，獲得預期的2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物Ia。胺XXIV或醇XXV對芐位氯原子的親核置換，可在無水條件下用合適的堿(例如氫化鈉或叔丁醇鉀)于溶劑(例如DMF、THF或類似溶劑)中，在催化劑(碘化鈉或四丁基碘化銨)存在或不存在的條件下完成。根據(jù)化合物Va、XXIV和XXV的內在反應性，該反應可通過傳統(tǒng)的加熱方法或使用微波技術，采用本領域技術人員熟知的標準條件在各種溫度下進行。流程4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>根據(jù)起始原料和構件的易得性，通式Ia所示2,3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物也可通過下面的3步反應獲得。流程5展示了另一條合成路線。第一步，3-氯吡嗪磺酰胺化合物III和硼酸XXIII縮合后可分離到2,3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物IVb。該反應可在合適的鈀催化劑(例如二乙酸鈀)存在下于溶劑(例如二噁垸、甲醇或包含各種比例兩種溶劑的溶液)中進行。根據(jù)化合物m的內在反應性，該反應可通過傳統(tǒng)的加熱方法或使用微波技術，采用本領域技術人員熟知的標準條件在各種溫度下進行。下一步，中間體化合物IVb在草酰氯存在下氯化后，或者化合物IVb在堿(例如DIPEA或三乙胺)存在下用合適的偶聯(lián)試劑(例如DCC、HATU或Mukayama試劑)處理后，分離到2,3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物Vb(其中取代基的W定義同上)。采用本領域技術人員熟知的標準條件，這些反應通常在室溫下于溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷或DMF)中進行。最后，如流程5所示，可用各種親核試劑(例如胺XXIV)處理2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物Vb，獲得預期的2,3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物Ia。通過在溶劑(例如DMF、THF或類似溶劑)中用合適的堿(例如DIPEA或三乙胺)處理，可完成酰胺鍵的生成。根據(jù)化合物Vb和XXIV的內在反應性，該反應可通過傳統(tǒng)的加熱方法或使用微波技術，采用本領域技術人員熟知的標準條件在各種溫度下進行。流程5根據(jù)起始原料和構件的易得性，通式Ib的2,3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物可通過下面的3步反應獲得。流程6展示了一條合成路線。第一步，3-氯吡嗪磺酰胺化合物III和硼酸XXVI縮合后分離到2,3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物VIa。該反應可在合適的鈀催化劑(例如二乙酸鈀)存在下于溶劑(例如二噁烷、甲醇或包含各種比例兩種溶劑的溶液)中進行。根據(jù)化合物III的內在反應性，該反應可通過傳統(tǒng)的加熱方法或使用微波技術，釆用本領域技術人員熟知的標準條件在各種溫度下進行。下一步，中間體化合物VIa在亞硫酰氯存在下氯化后分離到2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物Vila(其中取代基的W定義同上)。采用本領域技術人員熟知的標準條件，該反應通常在室溫下于溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷或DMF)中進行。然后，如流程6所示，可用各種親核試劑(例如胺XXIV或醇XXV)處理2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物Vila獲得預期的2,3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物Ib。胺XXIV或醇XXV對節(jié)位氯原子的親核置換，可在無水條件下用合適的堿(例如氫化鈉或叔丁醇鉀)于溶劑(例如DMF、THF或類似溶劑)中，在催化劑(碘化鈉或四丁基碘化銨)存在或不存在的條件下完成。根據(jù)化合物VIIa、XXIV和XXV的內在反應性，該反應可通過傳統(tǒng)的加熱方法或使用微波技術，采用本領域技術人員熟知的標準條件在各種溫度下進行。流程6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>根據(jù)起始原料和構件(buildingblocks)的易得性，通式Ib的2,3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物也可通過下面的3步反應獲得。流程7展示了另一條合成路線。第一步，3-氯吡嗪磺酰胺化合物III和硼酸XXVII縮合后可分離到2,3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物VIb。該反應可在合適的鈀催化劑(例如二乙酸鈀)存在下于溶劑(例如二噁垸、甲醇或包含各種比例兩種溶劑的溶液)中進行。根據(jù)化合物III的內在反應性，該反應可通過傳統(tǒng)的加熱方法或使用微波技術，采用本領域技術人員熟知的標準條件在各種溫度下進行。下一步，中間體化合物VIb在草酰氯存在下氯化后，或者化合物VIb在堿(例如DIPEA或三乙胺)存在下用合適的偶聯(lián)試劑(例如DCC、HATU或Mukayama試劑)處理后，分離到2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物VIIb(其中取代基的R"定義同上)。采用本領域技術人員熟知的標準條件，該反應通常在室溫下于溶劑(例如二氯甲垸、二氯乙垸或DMF)中進行。最后，如流程7所示，可用各種親核試劑(例如胺XXIV)處理2,3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物VIIb，獲得預期的2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物Ib。通過用合適的堿(例如DIPEA或三乙胺)于溶劑(例如DMF、THF或類似溶劑)中可完成酰胺鍵的生成。根據(jù)化合物VIIb和XXIV的內在反應性，該反應可通過傳統(tǒng)的加熱方法或使用微波技術，采用本領域技術人員熟知的標準條件在各種溫度下進行。流程7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>二氧六環(huán)MeOH110。CXXVII(CO)2CI2或O偶聯(lián)試劑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>(O)L-CI,中間體偶聯(lián)試劑z-O,S<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>DMF或DCM,r.t.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>根據(jù)起始原料和構件的易得性，通式Ic的2,3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物可通過下面的3步反應獲得。流程8展示了一條合成路線。第一步，3-氯吡嗪磺酰胺化合物III和乙炔XXVIII縮合后，分離到2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物VIIIa。該反應可在合適的鈀催化劑(例如四(三苯基膦)鈀或Pd(Ph3)2Cl2)存在下，在碘化亞銅和乙酸鉀存在下，于溶劑(例如二噁烷、DMF或包含各種比例兩種溶劑的溶液)中進行。根據(jù)化合物in的內在反應性，該反應可通過傳統(tǒng)的加熱方法或使用微波技術，采用本領域技術人員熟知的標準條件在各種溫度下進行。下一步，中間體化合物VIIIa在亞硫酰氯存在下氯化后分離到2,3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物ixa(其中取代基的fe定義同上)。采用本領域技術人員熟知的標準條件，該反應通常在室溫下于溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷或DMF)中進行。然后，如流程8所示，可用各種親核試劑(例如胺XXIV或醇XXV)處理2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物Ixa，獲得預期的2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物Ic。胺XXIV或醇XXV對節(jié)位氯原子的親核置換，可在無水條件下用合適的堿(例如氫化鈉或叔丁醇鉀)于溶劑(例如DMF、THF或類似溶劑)中，在催化劑(碘化鈉或四丁基碘化鉸)存在或不存在的條件下完成。根據(jù)化合物IXa、XXIV和xxv的內在反應性，該反應可通過傳統(tǒng)的加熱方法或使用微波技術，采用本領域技術人員熟知的標準條件在各種溫度下進行。流程8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>根據(jù)起始原料和構件的易得性，通式Ic的2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物也可通過下面的3步反應獲得。流程9展示了另一條合成路線。第一步，3-氯吡嗪磺酰胺化合物III和乙炔XXIX縮合后，分離到2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物VIIIb。該反應可在合適的鈀催化劑(例如四(三苯基膦)鈀或Pd(Ph3)2Cl2)存在下，在碘化亞銅和乙酸鉀存在下，在溶劑(例如二噁垸、DMF或包含各種比例兩種溶劑的溶液)中進行。根據(jù)化合物m的內在反應性，該反應可通過傳統(tǒng)的加熱方法或使用微波技術，采用本領域技術人員熟知的標準條件在各種溫度下進行。下一步，中間體化合物vnib在草酰氯存在下氯化后，或者化合物vnib在堿(例如DIPEA或三乙胺)存在下用合適的偶聯(lián)試劑(例如DCC、HATU或Mukayama試齊U)處理后，分離到2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物IXb(其中取代基的W定義同上)。釆用本領域技術人員熟知的標準條件，該反應通常在室溫下于溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷或DMF)中進行。u或？<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>最后，如流程9所示，可用各種親核試劑(例如胺XXIV)處理2,3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物Ixb，獲得預期的2,3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物Ic?？赏ㄟ^用合適的堿(例如DIPEA或三乙胺)于溶劑(例如DMF、THF或類似溶劑)中完成酰胺鍵的生成D根據(jù)化合物IXb和XXIV的內在反應性，該反應可通過傳統(tǒng)的加熱方法或使用微波技術，采用本領域技術人員熟知的標準條件在各種溫度下進行。流程9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>根據(jù)起始原料和構件的易得性，通式W的2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物可通過下面的3步反應獲得。流程10展示了一條合成路線。第一步，3-氯吡嗪磺酰胺化合物III和哌嗪-l-羧酸叔丁酯XXX縮合后，分離得到2,3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物X。該反應可在合適的堿(例如DIPEA或三乙胺)存在下、在溶劑(例如NMP、DMF或包含各種比例兩種溶劑的溶液)中進行。根據(jù)化合物III的內在反應性，該反應可通過傳統(tǒng)的加熱方法或微波技術，采用本領域技術人員熟知的標準條件在各種溫度下進行。下一步，這樣得到2,3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物XI:釆用不同濃度的TFA或HC1溶液，從而使基團f在酸性條件下去保護。采用本領域技術人員熟知的標準條件，該反應通常在室溫下于溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷或DMF)中進行。然后，如流程10所示，可用各種親電試劑(例如烷基鹵化物XXXIa)于合適的堿(例如Cs2C03、DIPEA或三乙胺)存在下或者用合適的偶聯(lián)試劑(例如DCC、Mukayama試劑、PyBrop)預先活化的酰氯或羧酸XXXIb處理2,3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物X，獲得預期的2,3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物Id。根據(jù)化合物XI、XXXIa或XXXIb的內在反應性，鹵原子的親核置換或與垸基鹵化物XXXIa或酰氯或羧酸XXXIb生成酰胺鍵，可通過傳統(tǒng)的加熱方法或使用微波技術，釆用本領域技術人員熟知的標準條件在各種溫度下進行。流程10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>下列縮寫分別表示如下定義min(分鐘)、hr(小時)、g(克)、MHz(兆赫茲)、ml(毫升)、mmol(毫摩爾)、mM(毫摩爾濃度)、RT(室溫)、ATP(三磷酸腺苷)、BSA(牛血清蛋白)、DCM(二氯甲垸)、DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)、DIPEA(二異丙基乙胺)、DMSO(二甲基亞砜)、Mukayama試劑(碘化l-甲基-2-氯吡啶鐺)、DMF(二甲基甲酰胺)、CsC03(碳酸銫)、cHex(環(huán)己垸類)、Et3N(三乙胺)、EtOAc(乙酸乙酯)、EtOH(乙醇)、K2C03(碳酸鉀)、Nal(碘化鈉)、NaH(氫化鈉)、NaHC03(碳酸氫鈉)、NH4C1(氯化銨)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、THF(四氫呋喃)、Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)鈀)、Cul(碘化亞銅)、Pd(OAc)2(乙酸鈀11)、Pd(PPh3)2Cl2(氯化雙(三苯基膦)鈀11)、CH3COOK(乙酸鉀)、PPh3(三苯基膦)、HATU(六氟磷酸N,N,N，,N，-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲(uranium))、(C0)2C12(草酰氯)、SOCl2(亞硫酰氯)、tBuOK(叔丁醇鉀)、MeOH(甲醇)、MgS04(硫酸鎂)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、PetEther(石油醚)、rt(室溫)、HPLC(高效液相)、FC(硅膠快速層析)、MS(質譜)、NMR(核磁共振)、PBS(磷酸鹽緩沖液)、SPA(SchintillationProximityAssay,鄰近閃爍分析)、TLC(薄層色譜)、UV(紫外)。如果上述的一般合成方法還不能用來得到式(I)化合物和/或合成式(I)化合物所需要的中間體，應使用本領域技術人員己知的合適的制備方法。一般，各個具體的式(I)化合物的合成路線取決于每個分子的具體取代基并取決于所需的中間體是否容易得到；這些因素是本領域技術人員所熟知的。所有保護和脫保護的方法，參見J.Kocienski的"保護基團(尸ratec""gGrawpJ"(GeorgThiemeVeriagStuttgart,紐約，1994)和Greene和PeterG.M.Wuts的"有機合成中的保護基團(尸rotec"veGVow/w6Vgam'c^y"^e^;y9"(WileyInterscience，第3版，1999)。通過從合適溶劑的蒸發(fā)結晶可分離得到與溶劑分子締合的本發(fā)明化合物。含有堿中心的式(I)的藥學上可接受的酸加成鹽可用常規(guī)的方法加以制備。例如，可用合適的酸(純凈的酸或溶解在合適溶劑中的酸)處理游離堿的溶液，通過過濾或真空蒸發(fā)反應溶劑來分離生成的鹽。同樣地可通過用合適的堿處理式(I)化合物的溶液而得到藥學上可接受的堿加成鹽。兩種類型的鹽可用離子交換樹脂形成或互相轉化。以下本發(fā)明將要通過一些實施例加以說明，但這些實施例不應該被看成是對本發(fā)明范圍的限制。實驗部分下述實施例中的HPLC、NMR和MS數(shù)據(jù)是這樣得到HPLC:柱WatersSymmetryC850><4.6mm，條件MeCN/H20，5-100%(8min)，最大圖標230-400nm;質譜PE陽SCIEXAPI150EX(APCI和ESI)，LC/MSi普:WatersZMD(ES);'H-NMR:BrukerDPX-300MHz。制備性HPLC純化在裝備柱PrepNova-PakHRC186(am60A、40><30mm(最高上柱量lOOmg)或XTerraPrepMSC8、10|am、50x300mm(最高上柱量lg)的制備性HPLCWatersPrepLC4000系統(tǒng)上進行。所有純化都用梯度MeCN/H200.09%TFA完成。半制備反相HPLC在裝備柱SupelcosilABZ+Plus(25cmx2L2mm,12(am)的BiotageParallexFlex系統(tǒng)上進行；紫外檢測波長254nm和220nm;流速20mL/min(最高上柱量50mg)。TLC分析在Merck預制60F254板上進行。快速層析純化在Si02載體上進行，以環(huán)己烷/EtOAc或DCM/MeOH混合液作為洗脫劑。中間體l:2-(三氟甲基)苯磺酰胺(參見流程3，化合物XXI)室溫及氮氣氛圍下，將71ml2M氨于乙醇的溶液加入到2-(三氟甲基)苯磺酰氯(5g;20.44mmol;1.00eq.)于無水THF(5.00ml)的溶液中。室溫下將反應混合物震搖20h。濃縮溶劑后殘留物再溶解于EtOAc(150mL)中，然后用NH4C1飽和水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機層經(jīng)MgS04干燥、過濾并濃縮溶劑后獲得純的2-(三氟甲基)苯磺酰胺，呈微黃色固體(4.6g,89%收率,98.6%HPLC純度)。該化合物就此用于下一步反應。'HNMR(300MHz,CDC13);5.0(m，2H)，7.6(m,2H),7.8(m,1H),8.3(m，1H).MS(ESI—):224.1.中間體2:2-氯-N-(3-氯吡嗪-2-基)苯磺酰胺(參見流程2，化合物III)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>將2,3-二氯吡嗪(lg;6.71mmol;1.00eq.)和2-二氯苯磺酰胺(1.29g;6.71mmol;1.00eq.)于NMP(9ml)中攪拌。加碳酸銫(2g;6mmol;0.90eq.)到反應混合物中，攪拌并加熱到D0'C維持20h。然后冷卻至室溫，加入水98ml并用AcOEt(2x30ml)洗滌。水相用枸櫞酸酸化并用AcOEt(3x60ml)提取。合并有機提取液，鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)MgS04干燥后濃縮。殘留物經(jīng)Flashmaster純化，采用AcOEt/cHex2:8-AcOEt100%于45min內梯度洗脫，過濾及濃縮后分離到標題化合物。該固體經(jīng)EtOAc:Chex(30:70)混合液重結晶后獲得純的2-氯-N-(3-氯吡嗪-2-基)苯磺酰胺，呈微黃色固體2-氯-N-(3-氯吡嗪-2-基)苯磺酰胺(lg，49%收率，100%HPLC純度)。NMR(300MHz,CDC13);7.3-7.5(m,3H),7.8-8.0(m,3H),8.3(m，1H)。MS(ESI+):304.1;MS(ESr):302.0。中間體3:N-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(參見流程2，化合物ni)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>按照制備中間體2概述的一般方法，從2,3-二氯吡嗪和2-(三氟甲基)苯磺酰胺開始，濃縮及重結晶后分離到標題化合物，呈微黃色固體，63%收率(97。/。HPLC純度)。'HNMR(300MHz,CDC13);7.6-7.8(m,4H)，7.9-8.1(m，2H)，8.5(m，1H)。MS(ESI+):338.0;MS(ESr):336.0。中間體4:2-氯-N-(3-「4-(羥甲基)苯基l吡嗪-2-基!苯磺酰胺(參見流程4，化合物IVa)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>將2-氯-N-(3-氯吡嗪-2-基)苯磺酰胺(2.2g;7.23mmol;1.00eq,)和4-羥甲基苯硼酸(1.21g;7.96mmol;U0eq.)溶解于48mL預先脫氣的二噁烷MeOH1:1的混合液中。氮氣氛圍下加入碳酸鉀(2.75g;19.89mmol;2.75eq.)和三苯膦(284.58mg;1.08mmol;0.15eq.)，然后再加入鈀II(81.19mg;0.36mmol;0.05eq.)。反應混合物于&下ll(TC加熱30分鐘。然后冷卻至室溫，用乙醚(50mL)和水(25mL)稀釋，硅藻土層過濾。分出水層，有機層用水(50mL)洗滌，水層合并后用乙醚(50mL)洗滌，然后用5NHC1酸化后再用AcOEt提取。合并有機提取液后用鹽水(10m)洗滌，經(jīng)MgS04干燥及濃縮后獲得純的2-氯-N-(3-[4-(羥甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，呈微黃色固體(2.5g，91%收率，98%HPLC純度)。該化合物就此用于下一歩反應。^NMR(300MHz,CDC13);4.68(m,2H),7.5-7.7(m,7H),8.1-8.2(m，3H)，8.3(m,1H)。MS(ESI+):376.1;MS(ESI，374丄中間體5:2-三氟甲基-N-(3-「4-(羥甲基)苯基l卩比嗪-2-基!苯磺酰胺(參見流程4，化合物IVa)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>按照制備中間體4概述的一般方法，從N-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺和4-羥甲基苯硼酸開始，濃縮及重結晶后分離到標題化合物，呈微黃色固體，85%收率(97%HPLC純度)。'HNMR(300MHz，CDC13);4.83(m,2H),7.5-7.9(m,8H),8.1(m，1H)，8.3(m:1H),8.64(m,1H)。MS(ESI+):410.3;MS(ESI》408.5。中間體6:4-(3-{「(2-氯苯基)磺?；?氨基}吡嗪-2-基)苯甲酸(參見流程5，化合物IVb)按照制備中間體4概述的一般方法，從2-氯-N-(3-氯吡嗪-2-基)苯磺酰胺和4-羧基苯硼酸開始，濃縮及重結晶后分離到標題化合物，呈微黃色固體，83%收率(96%HPLC純度)。'H畫R(300MHz，CDC13);7.5-7.7(m，4H),7.9-8.0(m，2H)，8.1-8.4(m,5H)。MS(ESI+):390.8;MS(ESr):388.9。中間體7:4-(3-{「(7-三氟甲基苯基)磺?；鶒骰鶀吡嗪-2-基)苯甲酸(參見流程5，化合物IVb)按照制備中間體4概述的一般方法，從N-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺和4-羧基苯硼酸開始，濃縮及重結晶后分離到標題化合物，呈微黃色固體，80%收率(98%HPLC純度)。MS(ESI+):424.4;MS(ESr):422.2。中間體8:2-氯-N-(3-「4-(氯甲基)苯基l吡嗪-2-基i苯-磺酰胺(參見流程4，化合物Vb)將2-氯-N-(3-[4-(羥甲基)苯基]吡嗪-2-基)苯磺酰胺(3.15g;8.4mmol;1.00eq.)溶解于二氯甲垸(80mL)中，滴加亞硫酰氯(8.5mL,117mmol，14eq.)。反應混合物攪拌過夜，然后小心倒入冰/水(200mL)中，攪拌至分層。分離混合液，有機層經(jīng)MgS04干燥及濃縮后獲得固體粗品，在AcOEt/環(huán)己烷中重結晶后獲得純的2-氯-N-(3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，呈白色固體(3.02g，95%收率，99%HPLC純度)。NMR(300MHz,CDC13);4.69(m,2H),7.45-7.6(m,3H)，7.65-7.7(m，5H)，8.0(m,1H),8.3(m,1H),8.38(m,1H)。MS(ESI+):396.1;MS(ESr):393.1。中間體9:N-r3-「4-(氯甲基)苯基l吡嗪-2-基l-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(參見流程4，化合物Vb)按照制備中間體8概述的一般方法，從2-三氟甲基-N-(3-[4-(羥甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺和亞硫酰氯開始，濃縮及重結晶后分離到標題化合物，呈白色固體，96%收率(97%HPLC純度)。MS(ESI+):428.9;MS(ESr):426.7。中間體10:N-『3-(3-羥基丙-l-炔-l-基W』嗪-2-基l-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(參見流程8，化合物VIIIa)方法A:氮氣氛圍下，將N-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(1.35g;4.0mmol;1.00eq.)和2-丙炔-1-醇(336mg;6.0mmol;1.5eq.)溶解于10mLDMF中。氮氣氛圍下，加入CH3COOK(588mg;6.0mmol;1.5eq.)和Pd(PPh3)4(232mg;0.2mmo1)。然后于氮氣氛圍下，反應混合物IO(TC加熱2小時。真空蒸餾除去溶劑后，殘留物用水(40mL)研磨并用乙醚(3x30mL)提取。有機層經(jīng)MgS04干燥并濃縮。粗產(chǎn)品以己烷和AcOEt混合液為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化后獲得純的N-[3-(3-羥基丙-1-炔-1-基)枇嗪-2-基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，呈微黃色固體(686mg,48%收率，98%HPLC純度)。方法B:在氮氣氛圍下，將N-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(1.35g;4.0mmol;1.00eq.)和2-丙炔-l-醇(336mg;6.0mmol;1.5eq.)溶解于10mLDMF中。氮氣氛圍下，力口入CH3COOK(588mg;6.0mmol;1.5eq.)、Cul(40mg;0.2mmol;0.05eq.)禾卩Pd(PPh3)2Cl2(28mg;0.04mmol)。然后于氮氣氛圍下，反應混合物IO(TC加熱2小時。真空蒸餾除去溶劑后，殘留物用水(40mL)研磨并用乙醚(3x30mL)提取。有機層經(jīng)MgS04千燥并濃縮。粗產(chǎn)品以己烷和AcOEt混合液為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析純化后獲得純的N-[3-(3-羥基丙-l-炔-l-基)卩比嗪-2-基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，呈微黃色固體(702mg,50%收率，98%HPLC純度)。MS(ESI+):358.6;MS(ESr):356.5。中間體11:N-(3-哌嗪-l-基吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(參見流程IO，化合物XI)將叔丁基4-[3-({[2-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀氨基)卩比嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸酯(1.46g，3mmo1)溶解于二氯甲垸(50mL)中，(TC下加入三氟乙酸(4.5g,40mmo1)。反應混合物攪拌2h。濃縮溶劑，殘留物再溶解于二氯甲烷(50ml)，蒸干后獲得預期產(chǎn)物N-(3-哌嗪-l-基吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，呈黃色固體(l.lg,95%收率，95%HPLC純度)。MS(ESI+):388.4;MS(ESI-):386.3。實施例1:合成通式I所示2,3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物的一般方法(A和Z定義如前(流程1、4、5、6、7、8、9和10)):N-B-「4-(lH-吲哚-l-基甲基)苯基1吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯-磺酰胺方法A:將氫化鈉(80mg，2mmo1,leq)加入到1H-吲哚(234mg,2.0mmo1,leq)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中。氫氣生成結束后，加入N-(3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中間體26)(854mg,2mmo1,leq)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液，反應混合物8(TC加熱3小時。冷卻，用30mL水稀釋并用乙醚提取。有機層經(jīng)MgS04干燥、濃縮以及硅膠快速層析(以AcOEt和環(huán)己垸為洗脫劑)純化后獲得純的^{3-[4-(11€-吲哚-1-基甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，呈黃色固體(630mg，1.24mmo1，收率62%,97%HPLC純度)。方法B:將N-。-[4-(氯甲基)苯基]P比嗪-2-基》-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中間體26)(854mg，2mmo1，leq)和1H-口引哚(234mg,2.0讓o1,leq)于四氫呋喃(20mL)中震搖，5(TC加熱IO分鐘。加入叔丁醇鉀(4.5mL1M于THF中的溶液)。反應混合物維持50°C5h，然后冷卻至室溫。反應混合物用10ml枸櫞酸水溶液(20g于100mL水中)處理并用AcOEt提取。有機層經(jīng)MgS04干燥并濃縮。粗品按照方法A類似的方法純化后獲得純的N-(3-[4-(lH-吲哚-l-基甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，呈黃色固體(691mg,1.36mmo1,收率68%,98。/。HPLC純度)。K3-「4-OH-吲哚-l-基甲勘苯基l吡嗪-2-基卜2-(三氟甲基)苯磺酰胺黃色固體；'HNMR(300MHz,CDC13);5.50(m，2H)，6.5(m,1H),7.0-7.2(m,2H),7.4-7.65(m,8H),7.65-7.7(m,2H),8.0(m,2H),8.3(m,lH),8.38(m，lH).MS(ESI+)509.5,(ESI-)507.6。實施例2:2-氯-N43-r4-((甲基「4-(三氟甲氧基)苯基l氨基卜甲基)-苯基l卩比嗪-2-基}苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>按照實施例1(方法B)概括的一般方法，從2-氯-N-(3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺(中間體8)和N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，72。/。收率(99。/。HPLC純度)。MS(ESI+):550.1;MS,-):547.8。實施例3:N-(3-H-「(2-乙基-lH-苯并咪唑-l-基)甲基l苯基W比嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>按照實施例1(方法B)概括的一般方法，從N-(3-[4-(氯甲基)苯基]批嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中間體9)和2-乙基苯并咪唑開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，63。/。收率(96。/c)HPLC純度)。MS(ESI+):538.6;MS(ESr):536.5。實施例4:2-氯-N-「3-(4-(「甲基(苯基)氨基l甲基i苯基)吡嗪-2-基l-苯磺酰胺按照實施例1(方法B)概括的一般方法，從2-氯-N-(3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺(中間體8)和N-甲基-苯胺開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，83%收率(99%HPLC純度)。MS(ESI+):465.6;MS(ESr):463.8。實施例5:2-氯-N-f344-「(2-萘氧基)甲基l苯基)吡嗪-2-基)苯-磺酰胺按照實施例1(方法A)概括的一般方法，從2-氯-N-。-[4-(氯甲基沐基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺(中間體8)和2-羥基萘開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，72%收率(99%HPLC純度)。MS(ESI+):503.4;MS(ESI—):501.2。實施例6:2-氯-N-f3-f4-(lH-吲哚-1-基甲基)苯基1吡嗪-2-基}苯-磺酰胺按照實施例1(方法B)概括的一般方法，從2-氯-N-P-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺(中間體8)和l-H-吲哚開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，71%收率(98%HPLC純度)。MS(ESI+):475.9;MS(ESI—):473.5。實施例7:2-氯-N-(3-(4-「(5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)甲基l-苯基l-吡嗪-2-基)苯磺酰胺按照實施例1(方法B)概括的一般方法，從2-氯-N-。-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪—2-基}苯磺酰胺(中間體8)和6-羥基-1,2,3,4-四氫萘幵始，分離到標題化合物，呈黃色固體，69%收率(99。/。HPLC純度)。MS(ESI+):507.6;MS(ESI):505.2。實施例8:2-氯-N-(3-{4-「(2-乙基-1H-苯并咪唑-l-基)甲基l苯基m匕嗪-2-基)苯磺酰胺按照實施例1(方法B)概括的一般方法，從2-氯-N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺(中間體8)和2-乙基苯并咪唑開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，65%收率(96%HPLC純度)。MS(ESI+):505.4;MS(ESr):503.2。實施例9:N(3-{4-「(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨勒甲基成基}卩比嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺按照實施例1(方法B)概括的一般方法，從N{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中間體9)和3，4-(亞甲二氧基)苯胺開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，69。/。收率(96。/。HPLC純度)。MS(ESI+):529.7;MS,-):527.5。實施例10:N-r3-("「(3-甲氧基芐基)氧基l甲基l苯基)吡嗪-2-基l-2-(三氟甲基)苯磺酰胺按照實施例1(方法B)概括的一般方法，從N-(3-[4-(氯甲基)苯基]口比嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中間體9)和3-茴香醇開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，64%收率(92%HPLC純度)。MS(ESI+):530.4;MS(ESr):528.8。實施例11:3-氯-N43-r4-G甲基「4-(三氟甲氧基)苯基l氨基)甲基)苯基l妣嚷-2-基}苯磺酰胺按照實施例l(方法B)概括的一般方法，從3-氯-N-P-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺和N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，69%收率(94°/。HPLC純度)。MS(ESI+):550.2;MS(ESr):547.6。實施例12:N-r3-(4-m4-氯苯基)(甲基)氨基l甲基！苯基)吡嗪-2-基l-噻吩-2-磺酰胺按照實施例1(方法B)概括的一般方法，從N-(3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}噻吩-2-磺酰胺和N-甲基-4-氯苯胺開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，69%收率(94%HPLC純度)。MS(ESI+):472.8;MS(ESI-):470.7。實施例13:4-苯氧基-N"3-「4-贈啉-2-基甲基)哌嗪-l-基l卩比嗪-2-基V苯磺酰膣將2-(氯甲基)喹啉鹽酸鹽(214mg,lmmol,leq)和DIPEA(322mg,2.5mmo1，2.5eq)加入到4-苯氧基-N-(3-哌嗪-l-基吡嗪-2-基)苯磺酰胺(411mg，l.Ommol,leq)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中。反應混合物5(TC加熱1小時。冷卻，用30mL水稀釋并用乙醚提取。有機層經(jīng)MgS04干燥、濃縮以及硅膠快速層析(以AcOEt和環(huán)己烷為洗脫劑)純化后獲得純的4-苯氧基-N-。-[4-(喹啉-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，呈黃色固體(419mg,0.76mmo1，收率76%,97。/。HPLC純度)。MS(ESI+)553.6，(ESI-)551.2。實施例14:4-甲基-N43-「4-((甲基「4-(三氟甲氧基)苯基l氨基卜甲基)苯基l吡嗪-2-基}苯磺酰胺按照實施例1(方法B)概括的一般方法，從N-(3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-4-甲基苯磺酰胺和N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，69%收率(94%HPLC純度)。MS(ESI+):529.5;MS(ESr):526.6。實施例15:4-氱,N-rW4-(「甲某f苯某)氨基l甲基l苯基)吡嗪-2-基l-苯磺酰胺按照實施例l(方法B)概括的一般方法，從4-氯-N-(3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺和N-甲基-苯胺開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，76%收率(96%HPLC純度)。MS(ESI+):465.6;MS(ESI，463.7。實施例16:4-氰基-N"3-[4-g甲基「4-(三氟甲氧基)苯基l氨基卜甲基)苯基l吡嗪-2-基}苯磺酰胺按照實施例l(方法D)概括的一般方法，從N-(3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-4-氰基苯磺酰胺和N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，70%收率(92%HPLC純度)。MS(ESI+):540.6;MS(ESr):538.5。實施例17:N-「3-("「(4-氟-苯基)-甲基-氨基卜甲基卜苯基V吡嗪-2-基l-2-三氟甲基-苯磺酰胺按照實施例1(方法B)概括的一般方法，從N-(3-[4-(氯甲基)苯基]妣嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中間體9)和4-氟-N-甲基苯胺開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，78%收率(98。/。HPLC純度)。MS(ESr):517.9;MS(ESI》515.8。實施例18:N-(3-M-「(甲基-苯基-氨基)-甲基l-苯基卜吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺按照實施例1(方法B)概括的一般方法，從N-(3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中間體9)和N-甲基苯胺開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，75%收率(99。/。HPLC純度)。MS(ESI+):499.9;MS(ESr):497.8。實施例19:&「3-(4-{「(4-氰基-苯基)-甲基-氨基卜甲基}-苯基)-吡嗪-2-基卜2-三氟甲基-苯磺酰胺按照實施例l(方法B)概括的一般方法，從N-(3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中間體9)和4-(N-甲基氨基)苯甲腈開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，71%收率(94%HPLC純度)。MS(ESI+):524.6;MS(ESr):522.4。實施例20:N-B-「4-(4-氟-苯氧基甲基)-苯基卜吡嗪-2-基卜2-三氟甲基-苯磺酰胺按照實施例1(方法A)概括的一般方法，從N-(3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基卜2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中間體9)和4-氟苯酚開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，67%收率(95%HPLC純度)。MS(ESI+):504.6;MS(ESI):502.6。實施例21:^(344-「(乙基-苯基-氨基)-甲基1-苯基}-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺按照實施例l(方法B)概括的一般方法，從^{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中間體9)和N-乙基苯胺開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，70y。收率(96。/。HPLC純度)。MS(ESI+):513.6;MS(ESr):511.7。實施例22:N-G-「4-(2、3-二氫-苯并「l、41噁嗪-4-基甲基)-苯基l-吡嗪-2-基V2-三氟甲基-苯磺酰胺按照實施例1(方法B)概括的一般方法，從N-(3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中間體9)和3，4-二氫-2H-l，4-苯并噁嗪開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，65。/。收率(97。/。HPLC純度)。MS(ESI十)527.7;MS(ESI):525.5。實施例23..N-「3-(4-U(3-氟-苯基V甲基-氨基l-甲基卜苯基V吡嗪-2-基l-2-三氟甲基-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>按照實施例1(方法B)概括的一般方法，從N-。-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中間體9)和3-氟-N-甲基苯胺開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，69%收率(92。/。HPLC純度)。MS(ESI+):517.7;MS(ESr):515.6。實施例24:N-G-「4-(6-氯-B比啶-3-基氧基甲基)-苯基l-吡嗪-2-基V2-三氟甲基-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>按照實施例1(方法A)概括的一般方法，從N"3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中間體9)和2-氯-5-羥基-卩比啶開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，73。/。收率(98。/。HPLC純度)。MS(ESI+):522.1;MS(ESI):520.1。實施例25:N-(3-「4-(2-吡啶-2-基』引哚小基甲基)-苯基l-吡嗪-2-基V2-三氟甲基-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>按照實施例l(方法A)概括的一般方法，從^{3-[4-(氯甲基)苯基]妣嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中間體9)和2-吡啶-2-基-lH-吲哚開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，56y。收率(92。/。HPLC純度)。MS(ESI十)586.8;MS(ESI.):584.6。實施例26:N-〖3-r4-(5-氟』引哚-l-基甲基)-苯基卜吡嗪-2-基V2-三氟甲基-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>按照實施例1(方法A)概括的一般方法，從N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中間體9)和5-氟』引哚開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，69%收率(99%HPLC純度)。MS(ESI+):527.6;MS(ESI》525.7。實施例27:N-「3-(4-苯氧基甲基-苯基)-吡嗪-2-基l-2-三氟甲基-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>按照實施例1(方法A)概括的一般方法，從N-(3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中間體9)和苯酚開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，75%收率(98%HPLC純度)。MS(ESI十)486.8;MS(ESr):484.7。實施例28:N-「3-(4-m4-氯-苯基)-甲基-氨基l-甲基卜苯基)-吡嗪-2-基卜2-三氟甲基-苯磺酰胺按照實施例l(方法B)概括的一般方法，從N-(3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲萄苯磺酰胺(中間體9)和4-氯-N-甲基苯胺開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，72%收率(94。/。HPLC純度)。MS(ESI+):534.1;MS(ESr):532,1。實施例29:2-氯-N-「3-(4-m4-氰基-苯基)-甲基-氨基1-甲基卜苯基)-吡嗪-2-基l-苯磺酰胺按照實施例l(方法B)概括的一般方法，從N-。-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(氯)苯磺酰胺(中間體8)和4-(N-甲基氨基)-苯甲腈開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，52。/。收率(99。/。HPLC純度)。MS(ESI十)491.0;MS(ESr):489,0。實施例30:^[3-(4-{[(3,4-二氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺a,a按照實施例1(方法B)概括的一般方法，從^{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中間體9)和3,4-二氯-N-甲基苯胺開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，63。/。收率(91。/。HPLC純度)。MS(ESI+):569.6;MS(ESI—):565.1。實施例31:N-(3-「4-(4-氰基-苯氧基甲基)-苯基卜吡嗪-2-基l2-三氟甲基-苯磺酰胺按照實施例1(方法B)概括的一般方法，從N-(3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中間體9)和4-氰基苯酚開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，73。/。收率(93。/。HPLC純度)。MS(ESI+):511.6;MS(ESI—):509,6。實施例32:N-f3-「4-(6-氟-卩引哚-l-基甲基)-苯基l-吡嗪-2-基l2-三氟甲基-苯磺酰胺按照實施例1(方法B)概括的一般方法，從N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中間體9)和6-氟-lH』引哚開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，77。/。收率(97。/。HPLC純度)。MS(ESI+):527.8;MS(ESr):525.6。實施例33:2-氯-N"3-「4-(5-甲氧基-2-甲基』引哚-l-基甲基)-苯基l-吡嗪-2-基l-苯磺酰胺按照實施例1(方法B)概括的一般方法，從N-(3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(氯)苯磺酰胺(中間體8)和2-甲基-5-甲氧基吲哚開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，72。/。收率(98。/oHPLC純度)。MS(ESI+):520.2;MS(ESI—):518.3。實施例34:N"3-「4-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-苯基l-吡嗪-2-基V2-三氟甲基-苯磺酰胺按照實施例1(方法B)概括的一般方法，從N-(3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中間體9)和4-羥基苯甲醚開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，48。/。收率(91。/。HPLC純度)。MS(ESI+):516.6;MS(ESr):514.5。實施例35:N-(344-「(芐基-P比啶-2-基-氨基)-甲基l-苯基!-吡嗪-2-基)-2-氯-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>按照實施例1(方法B)概括的一般方法，從>1-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(氯)苯磺酰胺(中間體8)和2-芐基氨基吡啶開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，35。/。收率(94。/。HPLC純度)。MS(ESI+):543.3;MS(ESI—):541.3。實施例36:N-C-(2,3-二氫』引哚-l-基甲基V苯基1-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>按照實施例1(方法B)概括的一般方法，從N-(3-[4-(氯甲基)苯基]妣嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中間體9)和2,3-二氫-lH-吲哚開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，66。/。收率(94。/。HPLC純度)。MS(ESI+):511.6;MS(ESr):509.4。實施例37:N-「3-(4-U(2，4-二氯-苯基)-甲基-氨基l-甲基卜苯某V吡嗪-2-基l-2-三氟甲基-苯磺酰胺按照實施例1(方法B)概括的一般方法，從N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中間體9)和2，4-二氯-N-甲基苯胺開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，690/。收率(96。/。HPLC純度)。MS(ESI+):569.6;MS(ESr):566.8。實施例38:N43-「4-(3-氯-苯氧基甲基)-苯基卜吡嗪-2-基l-2-三氟甲基-苯磺酰胺按照實施例1(方法A)概括的一般方法，從^{3-[4-(氯甲基)苯基]批嗪-2-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中間體9)和3-氯苯酚開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，70%收率(98%HPLC純度)。MS(ESI+):521.0;MS(ESI):519.0。實施例39:2-氯-N-「3-(4-m2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基卜甲基卜苯基)-吡嗪-2-基l-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>按照實施例1(方法B)概括的一般方法，從N-(3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基卜2-(氯)苯磺酰胺(中間體8)和2,4-二氟-N-甲基苯胺開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，77。/。收率(92。/。HPLC純度)。MS(ESI+):502.0;MS(ESr):500.0。實施例40:1^{3-「4-(2-甲基』引哚-1-基甲基)-苯基1-吡嗪-2-基卜2-三氟甲基-苯磺酰胺按照實施例1(方法A)概括的一般方法，從N-(3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基卜2-(三氟甲基)苯磺酰胺(中間體9)和2-甲基-1-H-吲哚開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，70%收率(98。/。HPLC純度)。MS(ESI+):523.5;MS(ESr):521.5。實施例41:2-氯-N-f3-「4-(5-氟-卩引哚-l-基甲基)-苯基1-吡嗪-2-基K苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>按照實施例1(方法B)概括的一般方法，從2-氯-N-P-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺(中間體8)和5-氟吲哚開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，72%收率(96%HPLC純度)。MS(ESI+):493.9;MS(ESI，491.9。實施例42:2-氯-^1-「3^4-{[(2-氟-苯基)-甲基-氨基卜甲基卜苯基)-吡嗪-2-基1-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>按照實施例1(方法B)概括的一般方法，從2-氯-N-P-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺(中間體8)和2-氟-N-甲基-苯胺開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，79%收率(99%HPLC純度)。MS(ESI+):概l;MS(ESI》482.1。實施例43:2-氯-N"3-「4-(2-甲基』引哚-l-基甲基)-苯基卜吡嗪-2-基〗-苯磺酰膣<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>按照實施例1(方法B)概括的一般方法，從2-氯-N-P-[4-(氯甲基)苯基]口比嗪-2-基〉苯磺酰胺(中間體8)和2-甲基-l-H-吲哚開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，81%收率(96%HPLC純度)。MS(ESI+):490.0;MS(ESr):488.1。實施例44:N-(3-{4-「(節(jié)基-妣啶-2-基-氨基)-甲基卜苯基卜吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺按照實施例1(方法A)概括的一般方法，從^{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}_2_(三氟甲基)苯磺酰胺(中間體9)和N-(2-吡啶)-芐胺開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，79。/。收率(98。/。HPLC純度)。MS(ESI+):576.6;MS(ESr):574.6。實施例45:2-氯-N-(3-(4-「(乙基-吡啶-2-基-氨基)-甲基卜苯基卜吡嗪-2-基)-苯磺酰胺按照實施例1(方法B)概括的一般方法，從2-氯-N-(3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺(中間體8)和2-(乙基氨基)-吡啶開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，64%收率(96%HPLC純度)。MS(ESI+):481.0;MS(ESI—):478.1。實施例46:N-H-「4-。-氳-2-甲某』引哚-l-基甲基V苯基l-吡嗪-2-基V2-三氟甲基-苯磺酰胺按照實施例l(方法A)概括的一般方法，從N-{3-[4-(氯甲基)苯基]吡嗪-2-基}-2-(三氟甲萄苯磺酰胺(中間體9)和2-甲基-5-氯吲哚開始，分離到標題化合物，呈黃色固體，71。/。收率(95。/。HPLC純度)。MS(ESI+):558.3;MS(ESr):556.4。實施例47:藥物制劑的制備下面的制劑實施例闡述代表性的本發(fā)明藥物組合物，本發(fā)明并不受其限制。制劑1-片劑將式I所示2,3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物干粉以約1:2的重量比與干燥的明膠粘合劑混合。加入少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。用壓片機將混合物制成240-270mg片劑(每片含80-90mg活性2,3-取代的吡嗪磺酰胺化合物)。制劑2-膠囊劑將式I所示2，3-取代的吡嗪磺酰胺干粉以約1:1的重量比與淀粉稀釋劑混合。將混合物填充到250mg膠囊中(每個膠囊包含125mg活性2,3-取代的吡嗪磺酰胺化合物)。制劑3-液體將式I所示2，3-取代的吡嗪磺酰胺(1250mg)、蔗糖(1.75g)和黃原膠(4mg)混合，通過第10號篩孔的美國篩，然后與先前準備的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉(11:89，50mg)的水溶液混合。將苯甲酸鈉UOmg)、香料和色素用水稀釋，攪拌下加入溶液中。然后加入足量水使總體積達到5ml。制劑4-片劑將式I所示2,3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物干粉以約1:2的重量比與干燥的明膠粘合劑混合。加入少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。用壓片機將混合物制成450-900mg片劑(每片含150-300mg活性2,3-取代的吡嗪磺酰胺化合物)。制劑5-注射劑將式I所示2，3-取代的吡嗪磺酰胺衍生物溶解于緩沖的滅菌鹽水可注射介質中，濃度為約5mg/ml。生物鑒定實施例48:pCEP4-hCRTH2哺乳動物表達載體的構建以人膀胱cDNA文庫為模板用PCR擴增CRTH2cDNA，用含HindIII和BamHI限制性酶切位點的特定引物克隆到pCEP4載體(Invitrogen)中。該載體的構建在Sawyer等，英國藥學雜志(Br.J.Pharmocol)2002,137,1163-72中有詳細描述。所克隆的cDNA的核苷酸序列與先前報告的hCRTH2序列相同(Nagata等，1999，免疫學雜志(J.Immunol.)162,1278-1286)。實施例49:pCEP4-hCRTH2-HEK293(EBNA)細胞系的建立采用磷酸鈣技術，用pCEP4-hCRTH2構建物轉染HEK293(EBNA)細胞。細胞于37°C、5%C02氛圍下培養(yǎng)于Dulbecco，s改良Eagle'sF12培養(yǎng)基(Invitrogen)中，該培養(yǎng)基含熱滅活胎牛血清(TerraCellInternational,Canada)、2mM谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100嗎/ml鏈霉素(Invitrogen)。轉染48小時后，細胞在300iug/ml潮霉素B(Invitrogen)存在下生長4小時、抗生素抗性細胞增長用以細胞膜制備。實施例50:hCRTH2表達膜的制備在225cn^細胞培養(yǎng)瓶(Corning,美國)的30ml培養(yǎng)基中培養(yǎng)表達hCRTH2的貼壁HEK293(EBNA)細胞。用磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)淋洗兩次后，用含lmMEDTA的10mlPBS收集細胞，4°C、500xg離心5min，于-80°C冷凍。將沉淀物再懸浮于50mM三氨基甲烷鹽酸緩沖液(Tris)-HC1(pH7.4)、2mMEDTA、250mM蔗糖，含蛋白酶抑制劑混合物的片劑(完全無EDTA，羅氏(Roche),德國)，4°C培養(yǎng)30min。通過4°C氮空腔化(巴氏儀器(ParrInstruments),美國)(800磅/平方英寸(p.s丄)，30min)破壞細胞，于4°C、500xg離心10min。棄去含細胞核和細胞碎片的沉淀，上清液于4°C、45000xg離心60min。用Dounce勻漿器將膜沉淀再懸浮于儲備緩沖液(lOmMHEPES/KOH(pH7.4)，lmMEDTA,250mM蔗糖，蛋白酶抑制劑混合物片)，用液氮冷凍，-80。C儲存。實施例51:放射配體結合試驗本發(fā)明的混合物抑制PGD2與其受體CRTH2結合。抑制活性可用放射配體結合試驗(Sawyer等，英國藥學雜志(Br.丄Pha畫col)2002,137,1163-72)進行研究。放射配體結合試驗在96孔板(Corning,美國)上終體積10(^1的含1.5nM[3H]PGD2(Amersham，156西埃/毫摩爾(Cie/mmol))禾口10pghCRTH2HEK293(EBNA)細胞膜蛋白的結合緩沖液(10mMHEPES/KOHpH7.4,10mMMnCI2,蛋白酶抑制劑混合物片)中于室溫下進行。競爭的吡嗪磺酰胺用二甲亞砜稀釋，使二甲亞砜的總體積保持恒定于1%二甲亞砜(Me2SO)。加入10|ai吡嗪磺酰胺。培養(yǎng)(室溫60min)采用通過GF/CUnifilter板(Whatman,美國)快速過濾加以終止。濾器用25014Tris-HCl(pH7.4)、10mMMnCl2洗滌兩次，結合于濾器上的殘余放射配體混合于閃爍混合液，用1450微-e閃爍計數(shù)器(Wallac，英國)計數(shù)殘余放射配體來確定結合活性。結合試驗的結果見表1。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>化合物編號名稱結構抑制hCRTH2[%]3N-(3-(4-[(2-乙基-lH-苯并咪唑1-1-基)甲基]苯基}吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基傳磺酰胺86.542-氯-N-[3-(4-U甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]苯磺酰胺o=s=o84.552-氯-N-(3-(4-[(2-萘氧基)甲基]苯基}吡嗪-2-基)-苯磺酰胺、'i.-t丫、1、fI!d廣82.062-氯-N-{3-[4-(1H-吲哚-l-基甲基)苯基]-批嗪-2-基}-苯磺酰胺一Ht。'81.572-氯-N-(3-{4-[(5,6，7，8-四氫萘亞甲-2-基氧)甲基]-苯基}吡嗪-2-基)苯磺酰胺1訓82-氯-N-(3-{4-[(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯基}吡嗪-2-基)苯磺酰胺s^^^。。'79.0化合物編號名稱結構抑制hCRTH2[%]9k(3-(4-[(l,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)甲基]-苯基}吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺i72.510N-[3-(4-([(3-甲氧基芐基)氧]甲基}苯基)吡嗪-2-基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺。^D，、N,72.0113-氯-N墨{3-[4-({甲基[4-(三氟甲基)苯基]-氨基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺d。65.012N-[3-(4-{[(4-氯苯基)(甲基)氨基]-甲基}苯基)妣嗪-2-基]-噻吩-2-磺酰胺ZS'力65.0134—苯氧基-N-{3-[4-(喹啉-2-基甲基)哌嗪-1-基]哌嗪-2-基}-苯磺酰胺64.5144_甲基_N-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]-氨基卜甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺53.0<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>實施例52:Ki的測定(放射配體結合試驗)用對t[3H]PGD2的平衡競爭結合試驗測定Ki值。Ki值用下面的公式計數(shù)，代表至少三個獨立的劑量反應試驗的平均值。Ki值給出了抑制3[H]PGD2與CRTH2結合的50。/。所必需的配體的濃度。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>所有試驗在96孔板上進行，按照以上所述的過濾試驗，終體積為100^1。膜和3[H]PGD2的濃度、以及陽性和陰性對照均與上面描述的相同。在一個實施方案中，本發(fā)明的吡嗪磺酰胺在濃度^00)iM時抑制CRTH2。在另一個實施方案中，本發(fā)明的吡嗪磺酰胺在濃度〈1(^M時抑制CRTH2。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的吡嗪磺酰胺在濃度"^M時即抑制CRTH2。在一個更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的吡嗪磺酰胺在濃度〈1^M時即抑制CRTH2。Ki值見表2。從中可以得知，所述式I化合物對PGD2與CRTH2的結合顯示顯著的抑制作用。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>實施例53:[35S]GTPYS結合試驗["S]GTPYS試驗測得由激動劑(PGD2)與CRTH2結合而產(chǎn)生的細胞膜G-蛋白上鳥苷酸交換的增加。此過程可通過含G-蛋白和CRTH2的細胞膜與GDP和[35S]GTPYS(放射標記的GTP耐水解類似物)體外培養(yǎng)而加以監(jiān)測(見Harrisonetal.，LifeSciences74,489-508，2003)。添加吡嗪磺酰胺導致與CRTH2的結合，從而抑制激動劑的結合，作為刺激GTP/GDP交換的抑制可被監(jiān)測出來。試驗條件與實施例21中描述的放射配體結合試驗相同。[35S]GTPYS結合試驗于3(TC在96孔白色聚苯乙烯閃爍板(PerkinElmer,美國)上進行，終體積200|al,含2%二甲亞砜(Me2SO)。2,3-取代的吡嗪磺酰胺在20mMHEPES/KOH(pH7.4),10mMMgCl2,lO^ig/mlSaponin,3pMGDP，150mMNaCl，含IO叫表達hCRTH2受體的膜(Euroscreen,比利時)中培養(yǎng)10min。在10|aMofGTPYS存在下測定非特異性結合。樣品在PGD2濃度增加的情況下或在80nMPGD2的情況下培養(yǎng)30min，分別測定激動劑活性和拮抗劑活性。接著，在樣品中加入0.15nM[35S]GTPYS，培養(yǎng)30min后，于1000xg、4。C離心10min以終止反應。取出上清液，用1450微-"(Micro-beta)閃爍計數(shù)器測定["S]GTPyS結合，采用"Prism"(GraphPadSoftware,Inc.SanDiego,USA)分析數(shù)據(jù)。在96孔板上進行IC50值(即結合達到50。/。抑制所需的量^M))的測定，按照上面描述的過濾試驗，終濃度為ioow。膜和放射配體的濃度、以及陽性和陰性對照均與上面實施例21和22中所用的和描述的條件相同。實施例1的化合物IC50值為1.9^M，實施例2的化合物IC50值為4.6^M，實施例3的化合物IC50值為1.4|iM。實施例54:CHS模型接觸過敏反應模型可被用來評估2,3-取代的吡嗪磺酰胺對t細胞介導的皮膚炎癥的治療效應。本模型是為了鑒定用于皮膚病學適應癥如牛皮癬和過敏性接觸性皮炎而適宜地建立的(Xuetal.JExpMed.183,1001-12,1996)。它涉及致敏狀態(tài)和隨后的抗原(DNFB,2，4-二硝基氟苯)攻擊。這導致皮膚炎癥，形成皮膚水腫和細胞浸潤?？捎脺y徑器在攻擊部位(小鼠耳朵)測量水腫程度。在用DNFB攻擊前30分鐘靜脈給予本發(fā)明的化合物，與抗原攻擊前僅用賦形劑處理的陽性對照組相比，導致腫脹的減少從而減輕了皮膚炎癥。陰性對照組小鼠不致敏，但用DNFB攻擊，因此不出現(xiàn)t相比依賴性炎癥反應，也不形成水腫。Balb/c小鼠得自CharlesRiver(Calcco,Italy)。動物置于常規(guī)動物設備中。處理開始于平均周齡8-12周。DNFB(2，4-二硝基氟苯)購自Sigma-Aldrich(美國密蘇里州圣路易斯)。致敏和用DNFB進行CHS攻擊對小鼠致敏和攻擊，引起對DNFB的CHS。過敏相之后是攻擊相。使用前用丙酮/橄欖油(4/1)稀釋DNFB。小鼠背部剃毛，在皮膚上施用25pl0.5%DNFB溶液，使小鼠對DNFB過敏。5天后，在右耳雙側均施用10|al0.2%DNFB(攻擊)。第6天(攻擊后1天)用測徑器(Mitutoyo,意大利米蘭)測量耳朵厚度。耳朵腫脹的計算((Tn-T5)右耳-(Tn-T5)左耳)，其中Tn和T5分別代表研究n天和攻擊前第5天的耳朵厚度。參考文獻列表Cosmi等(2000)歐洲免疫學雜志(Eur.J.Immunol.)30，2972-2979Bush,R.K.,GeorgitisJ.W.，哮喘和鼻炎手冊，第1版(Handbookofasthmaandrhinitis.1sted.)(1997),Abingdon:BlackwellScience.270Harrison等(2003)生命科學(LifeSciences)74,489-508Hirai等(2001)JExp.Med.193,255-261Lewis等(19S2)J.Immunol.129,1627Matsuoka等(2000)Science287,2013-2017Nagata等(1999)J.Immunol.162,1278-1286Sawyer等(2002)Br.J.Pharmacol.137，1163-1172Woodward等(1990)Invest.OphthalomolVis.Sci.31,138-146Woodward等(1993)Eur.J.Pharmacol.230,327-333Xu等(1996)JExpMed.183,1001-12WO04/106302WO04/096777WO04/035543WO04/032848WO05/007094WO04/108692WO04/108717WO04/058265WO05/102338權利要求1.用作藥物的式(I)化合物及其幾何異構體、其光學活性形式如對映體、非對映體、其外消旋形式和互變異構體，以及其藥學上可接受的鹽及藥學活性衍生物其中A選自以下的組其中n是獨立地選自0、1、2、3或4的整數(shù)；m是1或2；B選自C2-C6-炔基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基、芳基和單環(huán)雜芳基；R1是氫或C1-C6-烷基；R2選自C1-C6-烷基、芳基、雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基和C3-C8-雜環(huán)烷基，其中R2可任選地被一個或多個選自鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、硫烷氧基和硫烷基的取代基取代；R3選自C1-C6-烷基、芳基、雜芳基、C1-C6-烷基芳基、C1-C6-烷基雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基和C3-C8-雜環(huán)烷基，其中所述C1-C6-烷基、芳基、雜芳基、C1-C6-烷基芳基、C1-C6-烷基雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基和C3-C8-雜環(huán)烷基中每一個均可任選地被一個或多個選自鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、雜芳基、芳基、硫烷氧基和硫烷基的取代基取代，或其中所述芳基、雜芳基、C1-C6-烷基芳基、C1-C6-烷基雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基或C3-C8-雜環(huán)烷基可與一個或幾個芳基、雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基或C3-C8-雜環(huán)烷基稠合，并可被一個或多個選自C1-C6-烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、羧基、氰基、鹵素、羥基、氨基、氨基羰基、硝基、硫氧基、磺?；?、磺酰胺基和三鹵烷基的取代基取代；R7選自氫、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳基、雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基、羧基、氰基、氨基和羥基；R8選自氫、C1-C6-烷基、芳基和雜芳基。2.如權利要求1所述的化合物，其中B選自芳基、<33-<38-雜環(huán)垸基和C2-C6-炔基。3.如權利要求1或2所述的化合物，其中W選自芳基、雜芳基和CVQr烷基。4.如權利要求l-3之一所述的化合物，其中R'是氫。5.如權利要求1-4之一所述的化合物，其中W和W各自獨立地被1一3個選自C,-C6-烷基、烷氧基、氰基、氨基或鹵素的取代基取代，其中所述C,-C6-烷基或垸氧基可被卣素取代。6.如權利要求l-5之一所述的化合物，其中所述化合物選自N-P-[4-(H-卩引哚-l-基甲基)苯基]卩比嗪-2-基卜2-(三氟甲基)苯磺酰胺，2-氯-^{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基腐基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，N-(3-(4-[(2-乙基-lH-苯并咪唑-l-基)甲基]苯基)吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，2-氯-N-[3-(4-《[甲基(苯基)氨基]甲基)苯基順嗪-2-基]苯磺酰胺，2-氣-N-(3-H-[(2-萘氧基)甲基]苯基)吡嗪-2-基)苯磺酰胺，2-氯-N-P-[4-(lH-吲哚-l-基甲基)苯基]吡嗪-2-基)苯磺酰胺，2-氯-N-(3-(4-[(5，6,7,8-四氫萘-2-基氧基)甲基]-苯基)吡嗪-2-基)苯磺酰胺，2-氯-N-(3-(4-[(2-乙基-lH-苯并咪唑-l-基)甲基]苯基)卩比嗪-2-基)苯磺酰胺，N-(3-(4-[(l，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)甲基]苯基^比嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，N-[3-(4-{[(3-甲氧基芐基)氧基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，3-氯-N-(3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-甲基)苯基]枇嗪-2-基}苯磺酰胺，N-[3-(4-([(4-氯苯基)(甲基)氨基]甲基》苯基)吡嗪-2-基]-噻吩-2-磺酰胺，4-苯氧基-N-(3-[4-(喹啉-2-基甲基)哌嗪-l-基]卩比嗪-2-基》-苯磺酰胺，4—甲基—,{3—[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基腐基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，4-氯-N-[3-(4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)卩比嗪-2-基]-苯磺酰胺，4-氰基-N-(3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]-氨基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，N-[3-(4-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(3-{4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[3-(4-([(4-氰基-苯基)-甲基-氨基]-甲基卜苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，1{3-[4-(4_氟-苯氧基甲基)_苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(3-(4-[(乙基-苯基-氨萄-甲基]-苯基H比嗪-l基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(3-[4-(2,3-二氫-苯并[1,4]噁嗪-4-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N—[3-(4-{[(3-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-{3-[4-(6-氯-吡啶-3-基氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺,下部保持器環(huán)26包括用于每一個回縮器部件臂20的回縮器部件引導通道22(未示于圖19A-19B)，如示于圖l-3禾Q6。在圖19A-19B的實施例中，下部保持器環(huán)26包括位于每一個引導通道22上方并且與其縱向軸線之平行的下部保持器環(huán)狹槽34(在圖19B的保持器環(huán)25、26的拆開視圖中最好地示出)。每一個回縮器部件臂20包括從回縮器部件臂20以基本90度角度向上貫穿位于該回縮器部件臂20上方的下部保持器環(huán)狹槽34的釘栓35。每一個回縮器部件臂釘栓35能夠在它通過其延伸的下部保持器環(huán)狹槽34中移動。g卩，當回縮器部件臂20通過其相應引導通道22向外和向內移動時，回縮器部件臂釘栓35的移動方向和距離與回縮器部件臂20在該引導通道22上方的下部保持器環(huán)狹槽34中向外或者向內移動的方向和距離相同。上部保持器環(huán)25包括位于每一個下部保持器環(huán)狹槽34上方的上部保持器環(huán)狹槽36。每一個上部保持器環(huán)狹槽36的中心大致位于它下面的下部保持器環(huán)狹槽34的中心的上方。貫穿其相應的下部保持器環(huán)狹槽34的每一個回縮器部件臂釘栓35向上貫穿位于下部保持器環(huán)狹槽34上方的上部保持器環(huán)狹槽36。每一個上部保持器環(huán)狹槽36相對于它下面的下部保持器環(huán)狹槽34定向傾斜從而當上部和下部保持器環(huán)手柄27、28,分別地，相對于彼此移動時，上部保持器環(huán)狹槽36壓向貫穿狹槽34、36的釘栓35，使得釘栓35根據(jù)手柄27、28的運動方向向外或者向內移動。以此方式回縮器部件臂20和與之連接的回縮器部件14能夠向外和/或向內移動所需的量?；乜s器部件14以此方式的徑向向外運動使得周圍組織回縮，以在向外移動的回縮器部件14中形成允許直接入口并且觀察手術部位的手術入口通道。具有能夠分別地滑動接合的上部和下部保持器環(huán)25、26的手術入口器械10的一個實施例可包括用于將保持器環(huán)25、26固定到所需位置中的適當?shù)臋C構。例如，保持器環(huán)25、26可包括能夠通過上部保持器環(huán)25中的輪鎖引導件24被旋入從而可調整地接觸下部保持器環(huán)26^{3-[4-(5-氯-2-甲基』引哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺。7.式(i)化合物及其幾何異構體、對映體、非對映體、外消旋形式和互變異構體及所述化合物的藥學上可接受的鹽在制備治療和/或預防過敏性疾病、炎癥性皮膚病、免疫學疾病和神經(jīng)變性疾病的藥物上的應用其中:A選自以下的組:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>基；W是氫或CrQ-烷基；W選自CVC6-烷基、芳基、雜芳基、C3-C8-環(huán)垸基和C3-CV雜環(huán)垸基，其中W可任選地被選自鹵素、氰基、C,-C6-烷基、C,-Qr垸氧基、硫烷氧基和硫烷基的一個或幾個取代基取代；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中n是獨立地選自0、1、2、3或4的整數(shù)；m是1或2:B選自C2-Qr炔基、CVC8-環(huán)烷基、C3-Q-雜環(huán)垸基、芳基和單環(huán)雜芳W選自cvc6-垸基、芳基、雜芳基、d-cv烷基芳基、c,-cv垸基雜芳基、C3-Q-環(huán)烷基和C3-Q-雜環(huán)垸基，其中所述d-C6-烷基、芳基、雜芳基、CrCV烷基芳基、CpCV垸基雜芳基、CVQ-環(huán)烷基和C3-Q-雜環(huán)烷基中每一個均可任選地被選自鹵素、氰基、d-C6-烷基、d-C6-垸氧基、雜芳基、芳基、硫烷氧基和硫烷基的一個或幾個取代基取代，或其中所述芳基、雜芳基、C,-CV烷基芳基、d-Qr垸基雜芳基、CVQ-環(huán)垸基或CVQ-雜環(huán)烷基可與一個或幾個芳基、雜芳基、C3-Q-環(huán)烷基或C3-CV雜環(huán)垸基稠合，并可被選自d-C6-垸基、烷氧基、芳基、雜芳基、羧基、氰基、鹵素、羥基、氨基、氨基羰基、硝基、硫氧基、磺酰基、磺酰胺基和三鹵烷基的一個或幾個取代基取代；R7選自氫、C廣Qr垸基、C2-Q-烯基、C2-CV炔基、芳基、雜芳基、CrC8-環(huán)烷基、CVCV雜環(huán)烷基、羧基、氰基、氨基和羥基；和RS選自氫、Q-CV垸基、芳基和雜芳基。8.如權利要求7所述的應用，其中所述過敏性疾病選自過敏性哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、系統(tǒng)性過敏反應或超敏反應。9.如權利要求7所述的應用，其中所述炎癥性皮膚病選自特應性皮炎、濕疹、過敏性接觸性皮炎、蕁麻疹和肌炎。10.如權利要求7所述的應用，其中所述疾病選自類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、骨關節(jié)炎和炎性腸病(IBD)。11.如權利要求7所述的應用，其中所述疾病是神經(jīng)性疼痛。12.如權利要求7-11所述的應用，其中所述化合物是CRTH2的調節(jié)劑，特別是抑制劑。13.如權利要求7-11所述的應用，其中所述化合物選自N-P-[4-(lH-卩引哚-l-基甲基)苯基]吡嗪-2-基卜2-(三氟甲基)苯磺酰胺，2-氯-N-(3-[4-((甲基[4-(三氟甲氧基)苯基腐基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，N-(3-(4-[(2-乙基-lH-苯并咪唑-1-基)甲基]苯基}卩比嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，2-氯-N-[3-(4-U甲基(苯基)氨基]甲基)苯基)吡嗪-2-基]苯磺酰胺，2-氣-^(3-{4-[(2-萘氧基)甲基]苯基}吡嗪-2-基)-苯磺酰胺，2-氯-N-(3-[4-(lH-吲哚-l-基甲基)苯基]吡嗪-2-基卜+苯磺酰胺，2-氯-N-(3-H-[(5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基)甲基]-苯基)吡嗪-2-基)苯磺酰胺，2-氯-N-(3-(4-[(2-乙基-lH-苯并咪唑-l-基)甲基]苯基^比嗪-2-基)苯磺酰胺，N-(3-(4-[(l,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)甲基]苯基》卩比嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，N-[3-(4-([(3-甲氧基芐基)氧基]甲基)苯基)P比嗪-2-基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，3-氯->}-{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，N-[3-(4-([(4-氯苯基)(甲基)氨基]甲基)苯基)吡嗪-2-基]-噻吩-2-磺酰胺，4-苯氧基-N-(3-[4-(喹啉-2-基甲基)哌嗪-l-基]B比嗪-2-基卜苯磺酰胺，4_甲基—^{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，4-氣—N-[3-(4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]-苯磺酰胺，4_氰基-^{3-[4—({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]-氨基}-甲基)苯基]卩比嗪-2-基}苯磺酰胺，N—[3-(4-{[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N_(3-{4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，忭[3-(4-{[(4-氰基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N—(3-[4-(4-氟-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(3-{4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-苯基卜吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-{3-[4-(2,3-二氫-苯并[1,4]噁嗪-4-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[3-(4-{[(3-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-P-[4-(6-氯-卩比啶-3-基氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N—P-[4-(2-吡啶-2-基』引噪-l—基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基卜2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(3-[4-(5-氟』引哚-l-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[3-(4-苯氧基甲基-苯萄-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[3-(4-{[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，2-氯-N-[3-(4-{[(4-氰基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-苯磺酰胺,N-[3-(4-{[(3,4-二氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-P-[4-(4-氰基-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N—{3-[4-(6-氟』引哚-1-基甲基)—苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，2-氯-N-(3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-卩引哚-l-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯磺酰胺,N_{3-[4-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(3-(4-[(節(jié)基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-苯基H比嗪-2-基)-2-氯-苯磺酰胺，N—P-[4-(2,3-二氫—卩引哚-l-基甲基)-苯基]—吡嗪—2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[3-(4-{[(2,4-二氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基卜苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-。-[4-(3-氯-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，2-氯-N43-(4-([(2,4-二氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基卜苯基)-吡嗪-2-基]-苯磺酰胺，N-(3-[4-(2-甲基-卩引哚-l-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基卜2-三氟甲基-苯磺酰胺，2-氯-仏{3-[4-(5-氟』引哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯磺酰胺，2-氛-N-[3-(4-{[(2-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-苯磺酰胺，2-氯-N-(3-[4-(2-甲基-H引哚-l-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基卜苯磺酰胺，N-(3-(4-[(芐基-P比啶-2-基-氨基)-甲基]-苯基)-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，2-氯-N-(3-(4-[(乙基-卩比啶-2-基-氨基)-甲基]-苯基H比嗪-2-基)-苯磺酰胺，和N-(3-[4-(5-氯-2-甲基』引哚-l-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺。14.2,3-取代的吡嗪磺酰胺，選自N-(3-[4-(lH-吲哚-l-基甲基)苯基]吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，2-氯—1^{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基腐基}-甲基)苯基]批嗪-2-基}苯磺酰胺，N-(3-(4-[(2-乙基-lH-苯并咪唑-l-基)甲基]苯基)吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，2-氯-N-[3-(4-([甲基(苯基)氮基]甲基)苯基)吡嗪-2-基]苯磺酰胺，2-氯-N-(3-(4-[(2-萘氧基)甲基]苯基)吡嗪-2-基)-苯磺酰胺，2-氯-N-(3-[4-(lH-吲哚-l-基甲基)苯基]吡嗪-2-基}-+苯磺酰胺，2-氯-N-(3-(4-[(5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)甲基]-苯基}吡嗪-2-基)苯磺酰胺，2-氯—N-(3-H-[(2-乙基-lH-苯并咪唑-l-基)甲基]苯基)卩比嗪-2-基)苯磺酰胺，N-(3-(4-[(l,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)甲基]苯基)卩比嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，N-[3-(4-{[(3-甲氧基節(jié)基)氧基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，3-氯—N-(3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，N-[3-(4-{[(4-氯苯基)(甲基)氨基]甲基}苯基)妣嗪-2-基]-噻吩-2-磺酰胺，4-苯氧基-N-。-[4-(喹啉-2-基甲基)哌嗪-l-基]吡嗪-2-基卜苯磺酰胺，4—甲基-^{3_[4_({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-甲基)苯基]卩比嗪-2-基}苯磺酰胺，4-氯-N-[3-(4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)吡嗪-2-基]-苯磺酰胺，104-氰基-^{3-[4-({甲基[4-(三氟甲氧基)苯基]-氨基}-甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯磺酰胺，N-[3-(4-{[(4-氟-苯基)-甲基-氮基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(3,-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-苯基H比嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[3-(4-{[(4-氰基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-P-[4-(4-氟-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(3-(4-[(乙基-苯基-氨萄-甲基]-苯基H比嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(3-[4-(2，3-二氫-苯并[l,4]噁嗪-4-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[3-(4-{[(3-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-P-[4-(6-氯-吡啶-3-基氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基口-三氟甲基-苯磺酰胺，N-。-[4-(2-吡啶-2-基』引哚-l-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N—{3—[4-(5-氟-卩引哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N—[3-(4-苯氧基甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[3-(4-{[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，2-氯—N-[M4-{[(4-氰基-苯萄-甲基-氮基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-苯磺酰胺，N-[3-(4-{[(3,4-二氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N^3-[4-(4—氰基-苯氧基甲萄-苯基]-吡嗪-2-基卜2-三氟甲基-苯磺酰胺，N—{3-[4-(6-氟-卩引哚-l-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，2-氯-N-{3-[4-(5-甲氧基-2-甲基』引哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯磺酰胺,N-{3-[4-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(3-(4-[(節(jié)基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-2-氯-苯磺酰胺，N-(3-[4-(2,3-二氫』引哚-l-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[3-(4-([(2,4-二氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基〉-苯基)-吡嗪-2-基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(3-[4-(3-氯-苯氧基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基卜2-三氟甲基-苯磺酰胺，2-氣-N-[3-(4-U(2,4-二氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基》-苯基)-吡嗪-2-基]-苯磺酰胺，N-(3-[4-(2-甲基』引哚-l-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基卜2-三氟甲基-苯磺酰胺，2-氯-&{3-[4-(5-氟』引哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯磺酰胺，2-氯-N-[3-(4-U(2-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基卜苯基)-吡嗪-2-基]-苯磺酰胺，2-氯-N-(3-[4-(2-甲基-卩引哚-l-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基)-苯磺酰胺，N-(3-H-[(節(jié)基-卩比啶-2-基-氨基)-甲基]-苯基)-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，2-氯-N-(3-(4-[(乙基-吡啶-2-基-氨萄-甲基]-苯基}-吡嗪-2-基)-苯磺酰胺，和N-{3—[4-(5-氯-2-甲基』引哚-1-基甲基)-苯基]-吡嗪-2-基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺。15.藥物組合物，包含至少一種權利要求14所述化合物及其藥學上可接收的載體、稀釋劑或賦形劑。16.權利要求14所述化合物的制備方法，其中進行如下反應之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R4、R5、R6獨立地選自氫、烷基、芳基、雜芳基、C3-Q-環(huán)垸基和CrQ-雜環(huán)垸基或所述芳基、雜芳基、環(huán)垸基或雜環(huán)垸基的稠合環(huán)。R4—N'H或R6-OH烷基化或?；疪6-OH烷基化或酰化R5R4—N'H或R6-OH烷基化或?；疕N-M、HNNR2—S=0iiOR3管A管L烷基化或?；疿I全文摘要本發(fā)明涉及式(I)所示2，3-取代的吡嗪磺酰胺在治療和/或預防過敏性疾病、炎癥性皮膚病和帶有炎癥成分的其它疾病上的應用。特別是，本發(fā)明涉及2，3-取代的吡嗪磺酰胺在調節(jié)尤其是抑制CRTH2活性上的應用。文檔編號A61K31/4965GK101217957SQ200680021806公開日2008年7月9日申請日期2006年4月20日優(yōu)先權日2005年4月21日發(fā)明者C·克萊瓦,C·麥洛特,E·賽比勒,M·施瓦茨,M·馬約,P·佩吉申請人:雪蘭諾實驗室有限公司