專利名稱：：人工髓液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種人工髓液、特別是在顱內(nèi)手術(shù)或神經(jīng)外科領(lǐng)域用來清洗或灌流或者補充腦脊髓液的喪失的人工髓液、收納所述人工髓液的容器包裝體、使用所述人工髓液抑制腦水肺發(fā)生的方法以及使用所述人工髓液抑制腦細胞損傷(障害)發(fā)生的方法。
背景技術(shù)：
：目前，在神經(jīng)外科手術(shù)時，為了補充腦脊髓液(CSF)的喪失，使用生理鹽水、乳酸林格氏液等作為人工髓液。另外，這些人工髓液也被用來清洗或灌流手術(shù)部位等(腦室內(nèi)清洗液或灌流液)(參照非專利文獻1-3)。但是，將生理鹽水用于上述用途時，有報告表明其有頭痛、發(fā)燒、頸部僵直等副作用，對于其它人工髓液也有引起發(fā)燒的報告。另外，已知腦水腫是導(dǎo)致許多顱內(nèi)手術(shù)患者術(shù)后高致病率和高死亡率的主要原因(參照非專利文獻4)。例如，Eliott等(EliottK.A.C.,etal.)將包含鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、氯離子、葡萄糖等、進一步包含規(guī)定量的碳酸氫根離子的SolutionA及不包含碳酸氫根離子的SolutionB分別用作清洗液進行了實驗，結(jié)果表明，這些清洗液組成是導(dǎo)致貓在腦表面暴露后發(fā)生腦水腫的主要原因之一(參照非專利文獻5)。亦即，Eliott的報告稱，將貓的腦表面用SolutionB及SolutionA進行清洗時發(fā)現(xiàn)，用SolutionA清洗的腦表面的血管明顯擴張，但用SolutionB清洗的腦表面沒有這種現(xiàn)象，還有用SolutionA清洗的腦表面的pH值下降，但用SolutionB清洗的腦表面維持生理pH值，根據(jù)這些現(xiàn)象，指出上述清洗液中的碳酸氫根離子的重要性。但是，Eliott沒有報道可以減低腦水腫發(fā)生的清洗液的組成。綜上所述，可以認為，腦神經(jīng)外科使用的清洗或灌流液是造成或可能造成術(shù)后腦水腫高發(fā)的物質(zhì)，但是，目前還沒有闡明那樣的清洗液或灌流液的組成和腦水腫的關(guān)系的報告，也沒有關(guān)于能夠預(yù)防腦水腫發(fā)生或能夠減低腦水腫發(fā)生的清洗液或灌流液的報告。非專利文獻1:OkaK.，etal.，"Thesignificanceofartificialcerebrospinalfluidasperfusateandendoneurosurgery"Neurosurgery,38:733-736,1996^卜專矛J文獻2:PopleI.K.，etal""Theroleofendoscopicchoroidplexuscoagulationinthemanagementofhydrocephalus"，Neurosurgery,36:698-702,1995非專利文獻3:WhangC.J.,etal.,"Successfultreatmentofvantricultisbycontinuousintraventricularirrigationwithgentamicinsolution"，Surg.Neurol"2:91-94,1974非專利文獻4:RasmussenT.,etal""Cortisoneinthetreatmentofpostoperativecerebraledema",J.Neurosurg.,19:535-544,.1962^^專矛J文獻5:ElliottK.A.C.,etal""Physiologicalsaltsolutionsforbrainsurgery"，J.Neurosurg.，6:140-152,1949。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明是鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀而完成的，其主要目的在于，提供一種作為清洗液或灌流液有效性高的新型組成的人工髓液，在顱內(nèi)手術(shù)等腦神經(jīng)外科領(lǐng)域中，可以防止或減低將人工髓液用作清洗液或灌流液的情況下有時會發(fā)生的腦水腫的發(fā)生。本發(fā)明人等為了實現(xiàn)上述目的進行了潛心研究。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)如下新見解，即，將包含含有規(guī)定量的下述特定電解質(zhì)離子、而且根據(jù)需要含有規(guī)定量的其它電解質(zhì)離子、磷酸、還原糖的水溶液的人工髓液用作顱內(nèi)手術(shù)中的清洗液或灌流液時，可以發(fā)揮目前完全未知的抑制術(shù)后腦血管通透性增強的作用和抑制腦細胞的細胞損傷的作用，在可以明顯減低腦水腫發(fā)生的危險性的同時，還可以進一步抑制腦細胞的細胞損傷的發(fā)生。本發(fā)明的完成是以這些見解為基礎(chǔ)進一步反復(fù)進行研究的結(jié)果。即，本申請?zhí)峁┫率龈黜椓信e的發(fā)明。項1.一種人工髓液，其包含含有下述范圍的各種電解質(zhì)離子的水溶液，鈉離子120~160mEq/L鉀離子l~6mEq/L氯離子75155mEq/L。碳酸氫根離子545mEq/L項2.上述項1所述的人工髓液，其還包含選自10g/L以下的還原糖、5mmol/L以下的磷酸、5mEq/L以下的鉤離子、5mEq/L以下的鎂離子中的至少一種成分。項3.上述項l所述的人工髓液，其pH值為6.88.2。項4.上述項l所述的人工髓液，其為碩內(nèi)或腦脊髓腔內(nèi)的清洗液或灌流液、或者喪失的腦脊髓液的補充液。項5.上述項l所述的人工髓液，其是術(shù)后腦水腫發(fā)生減低劑。項6.上述項l所述的人工髓液，其是腦細胞的細胞損傷抑制劑。項7.—種容器包裝體，其是收納上述項1所述人工髓液的容器的包裝體，該容器是具有可以連通的至少2個室的透氣性塑料容器，碳酸氫根離子和鈣離子及鎂離子分別收納于該容器的不同室內(nèi)，用具有阻氣性的包裝材料包裝上述容器，上述容器和包裝材料的空間部分為二氧化碳氣氛。項8.上述項7所述的容器包裝體，其收納有不含有有機酸的人工髓液。項9.上述項7所述的容器包裝體，其在與收納有碳酸氫根離子的室不同的室內(nèi)收納還原糖。項10.上述項7所述的容器包裝體，其還在容器和包裝材料的空間部分配置有檢測該空間部分的二氧化碳濃度并根據(jù)其變化而發(fā)生顏色變化的pH指示器。項ll.一種在腦外科手術(shù)中減低腦水腫發(fā)生的方法，其特征在于，利用上述項5所述的術(shù)后腦水腫發(fā)生減低劑，對腦外科手術(shù)患者的顱內(nèi)或腦脊髓腔內(nèi)進行清洗或灌流，或者利用上述項5所述的術(shù)后腦水腫發(fā)生減低劑補充腦外科手術(shù)患者的腦脊髓液的喪失。項12.—種在腦外科手術(shù)中抑制腦細胞損傷發(fā)生的方法，其特征在于，利用項6所述的腦細胞的細胞損傷抑制劑，對腦外科手術(shù)患者的煩內(nèi)或腦脊髓腔內(nèi)進行清洗或灌流，或者利用上述項6所述的腦細胞的細胞損傷抑制劑補充腦外科手術(shù)患者的腦脊髓液的喪失。下面，對本發(fā)明人工髓液及收納所述人工髓液的容器包裝體進行詳細敘述。(1)本發(fā)明人工髓液本發(fā)明人工髓液包含含有下述范圍的各種電解質(zhì)離子的水溶液。鈉離子120~160mEq/L鉀離子16mEq/L氯離子75~155mEq/L碳酸氫才艮離子5~45mEq/L根據(jù)具有上述特定組成的水溶液，通過將其用作顱內(nèi)手術(shù)等腦神經(jīng)外科領(lǐng)域中使用的清洗液或灌流液，可以明顯減低術(shù)后腦水腫發(fā)生的危險率。而且，還可發(fā)揮抑制腦細胞中的離子交換損傷等各種腦細胞的細胞損傷的效果。使用上述特定組成的人工髓液可達到這樣的效果是目前完全未知的新發(fā)現(xiàn)。本發(fā)明人工髓液還可以包含選自10g/L以下的還原糖、5mmol/L以下的磷酸、5mEq/L以下的鈣離子和5mEq/L以下的鎂離子中的至少一種成分?？梢詢H含有這些成分中的一種，也可以同時含有其中的2種以上。在上述成分中，還原糖、磷酸、鈣離子、鎂離子等有效用于維持腦神經(jīng)細胞的電氣性活動，可以認為，還原糖有效用作細胞的能量源，磷酸、鈣離子及鎂離子有效用于細胞的能量代謝。而且，可以認為，4丐離子是對細胞的興奮和傳達或維持細胞功能很重要的離子，鎂離子是對細胞內(nèi)多種酶的活化有效的離子。為了發(fā)揮這樣的效果，還原糖的含量優(yōu)選為0.110g/L左右，磷酸的含量優(yōu)選為0.15mmol/L左右，釣離子的含量優(yōu)選為0.55mEq/L左右，鎂離子的含量優(yōu)選為0.55mEq/L左右。下面，列舉本發(fā)明人工髓液中的各成分的優(yōu)選含量的一個實例，鈉離子120~160mEq/L鉀離子鈣離子鎂離子歉離子碳酸氫根離子l~6mEq/Ll~5mEq/Ll~5mEq/L75~155mEq/L5~45mEq/L05mmol/L010g/L。下面列舉本發(fā)明人工髓液中的各成分的更優(yōu)選含量的一個實130~160mEq/Ll~4mEq/Ll~4mEq/Ll4mEq/L100~150mEq/L還原糖而且，例，鈉離子鉀離子釣離子鎂離子風(fēng)離子碳酸氫才艮離子10~40mEq/L磷酸03mmol/L還原糖0~5g/L。作為這些各種電解質(zhì)離子源(提供電解質(zhì)離子的化合物)，可以例示如下物質(zhì)。即，鈉離子供給源可以例示例如氯化鈉、醋酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、硫酸鈉、乳酸鈉等。鉀離子供給源可以例示例如氯化鉀、醋酸鉀、檸檬酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、甘油磷酸鉀、硫酸鉀、乳酸鉀等。鉀離子供給源可以例示例如氯化釣、葡萄糖酸釣、泛酸鉀、乳酸鈣、醋酸鈣等。鎂離子供給源可以例示例如硫酸鎂、氯化鎂、醋酸鎂等。氯離子供給源可以例示例如氯化鈉、氯化鉀、氯化釣、氯化鎂等。碳酸氫根離子供給源可以普遍利用碳酸氫鈉，也可以將碳酸鈉用作該供給源。另外，作為磷酸，不僅可以利用磷酸(H3P04)本身，也可以利用其鹽，例如磷酸二氫鉀、磷酸一氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸一氫鈉等。還原糖可使用葡萄糖、麥芽糖等。這些提供電解質(zhì)離子的化合物、磷酸及還原糖都可以利用容易得到的市售品、優(yōu)選日本藥典中列舉的物質(zhì)。上述設(shè)定為電解質(zhì)離子源的各種化合物通常以無水物形態(tài)(NaCl、KC1、NaHC03、CaCl2、MgCI2等)被使用，但并不特別限定于該無7jC物形態(tài)，也可以以具有結(jié)晶水的形態(tài)、即水合物形態(tài)、例如CaCl2.2H20、MgCl2.6H20、MgS04.7H20等形態(tài)利用。這些各種水合物在本發(fā)明人工髓液中的配合重量因無水物的具體情況而異，但不管在哪種情況下，都可以以配合這些化合物得到的人工髓液中的電解質(zhì)離子濃度為上述范圍的方式適當(dāng)確定其配合重量。本發(fā)明人工髓液是使上述各種成分溶解于水而成的液體。用于制備該人工髓液的水以例如凈化水(離子交換水、反滲透水等)、蒸餾水等為宜。優(yōu)選對這些水進行殺菌或滅菌。對本發(fā)明人工髓液而言，通過設(shè)定為上述組成，通常具有約6.8~8.2、更優(yōu)選約77.5的pH值，可以直接用作人工髓液。而且，如果需要，也可以用適當(dāng)?shù)膒H調(diào)節(jié)劑、例如鹽酸等酸和氫氧化鈉等堿對其pH值進行調(diào)節(jié)。在本發(fā)明人工髓液中，還可以根據(jù)需要適當(dāng)配合其它電解質(zhì)成分，例如醋酸鉀、葡糖酸釣等；其它糖類，例如麥芽糖、木糖醇、海藻糖等；其它例如銅、鋅等微量金屬；肉毒堿等醫(yī)藥品成分等。而且，在本發(fā)明人工髓液中，還可以包含谷胱甘肽、酮體、尿激酶等血栓溶解劑；硫酸慶大霉素、硫酸丁胺卡那霉素等抗生素；氨甲蝶呤(MTX)等抗癌劑；抗壞血酸等醫(yī)藥品成分。(2)收納本發(fā)明人工髓液的容器包裝體對上述組成的本發(fā)明人工髓液而言，從防止生成沉淀或因配合的還原糖分解而著色等方面考慮，優(yōu)選至少分成2劑收納于不同的容器中，使用時將各容器內(nèi)溶液混合利用。另外，本發(fā)明人工髓液含有碳酸氫根離子作為其必要成分，其存在這樣的不利該碳酸氫根離子在髓液滅菌時或保存中發(fā)生部分分解而生成二氧化碳，造成分解損失，同時使髓液的pH值上升。因而，收納本發(fā)明人工髓液的制品形式，優(yōu)選可以盡可能回避這種二氧化碳的發(fā)生，防止pH值的上升的形式。作為這樣的本發(fā)明人工髓液的優(yōu)選制品形式(容器收納形式)，可以例舉如下容器包裝體形式，即，將具有可以連通的至少2個室的透氣性塑料容器，用具有阻氣性的包裝材料包裝，將上述容器和包裝材料的空間部分設(shè)定為二氧化碳氣氛。在這樣的具有至少2個室的多室容器包裝體的形式中，可以如下進行操作，例如，將包含碳酸氫根離子的溶液(A液)收納于上述容器的第一室(A室)內(nèi)，將包含根據(jù)需要配合的釣離子及鎂離子的電解質(zhì)液(B液)收納于其它室(B室)內(nèi)，將進一步根據(jù)需要添加配合的還原糖收納于與收納上述電解質(zhì)液(B液)的室或上述2室不同的第三室(C室)內(nèi)。這些各室內(nèi)溶液，可以通過在使用時將它們混合而設(shè)定為本發(fā)明人工髓液的組成。另外，根據(jù)需要配合的磷酸，例如優(yōu)選可以同時收納于收納碳酸氫根離子的室內(nèi)。各室內(nèi)溶液的各成分濃度及容積比，沒有特別限制，只要將兩者混合制備而成的溶液為上述組成即可。作為制備成上述形式的代表方法，可以例舉如下方法。即，使碳酸氫鈉溶解于注射用水中作成A液。在該A液中可以進一步使氯化鈉和/或氯化鉀溶解。另一方面，使氯化鉤、氯化鎂及根據(jù)需要的還原糖溶解于注射用水中作成B液。在該B液中也可以進一步使氯化鈉和/或氯化鉀溶解。接著，將由此得到的各室內(nèi)溶液用例如0.45jim膜過濾器過濾后，收納于上述透氣性塑料容器的各室內(nèi)?？梢允笰液和B液的任一個中含有氯離子，也可以使兩種液中都含有氯離子。使用上述具有至少2個室的多室容器包裝體時，通過將包含碳酸氫根離子的溶液和包含鉤離子和/或鎂離子的溶液收納于不同室內(nèi)，可以防止因生成由釣離子和/或鎂離子與碳酸氫根離子形成的難溶性碳酸氫鹽而發(fā)生沉淀。因此，無需添加目前的人工髓液中為了防止生成難溶性鹽而作為螯合劑添加的檸檬酸等有機酸，就可以防止長時間發(fā)生沉淀。需要說明的是，作為上述具有至少2個室的透氣性塑料容器，可以是已知的各種容器的任一種。其具體例可以例示例如設(shè)有將2個室的連通部分封閉的機構(gòu)的容器(特公昭63-20550號公報、實公昭63-17474號公報)；區(qū)分2個室的密封部通過按壓容易連通的容器(特開昭63-309263號公報、特開平2-4671號公報)等。另外，作為上述容器的材質(zhì)，可以例示通常用于醫(yī)療用容器等的各種物質(zhì)，例如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、經(jīng)交聯(lián)的醋酸乙烯醇等。容器可以由這些各材質(zhì)的樹脂的混合物構(gòu)成，另外也可以由各樹脂制薄膜等的層疊體構(gòu)成。特別優(yōu)選由此得到的容器可以耐受高壓蒸汽滅菌或熱水滅菌。收納本發(fā)明人工髓液的容器包裝體可通過如下方法來得到，即，將上述透氣性塑料容器用具有阻氣性的包裝材料包裝，且將上述容器和包裝材料的空間部分設(shè)定為含有二氧化碳的氣體氛圍。在此，作為具有阻氣性的包裝材料，可以是通常的包裝材料，其具體例可以例示例如聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)、乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)、聚偏氯乙烯(PVDC);使氧化硅或氧化鋁蒸鍍在這些材質(zhì)上而成的材料；由包含這些材質(zhì)的組合的多層薄膜構(gòu)成的材料等。這些包裝材料的形狀、大小等沒有特別限制，以可以收納上述塑料容器、收納后其與容器之間具有可以封入含二氧化碳的氣體的充裕的空間部分為前提。通常情況下，上述空間部分的大小適宜為上述容器內(nèi)容液量的約0.1-0.8倍容積左右。為了將上述容器和包裝材料的空間部分設(shè)定為含有二氧化碳的氣體氛圍，可以采用如下方法，例如，將二氧化碳和空氣的混合氣體或二氧化碳和氮氣的混合氣體等含有二氧化碳的氣體封入上述空間部分。另外，同樣也可以釆用將二氧化碳發(fā)生型脫氧劑封入上述空間部分的方法，所述二氧化碳發(fā)生型脫氧劑吸收上述空間部分存在的氧氣并釋放出與其等容積的二氧化碳。作為該二氧化碳發(fā)生型脫氧劑，可以有效利用例如三菱瓦斯科學(xué)林式會社制造的"AgelessG"、凸版印刷株式會社制造的保鮮劑C型等。只要釆用上述構(gòu)成，容器和包裝材料的空間部分存在的二氧化碳通過透氣性塑料容器的器壁被A液吸收，A液中的二氧化碳分壓和該空間部分的二氧化碳分壓達到平衡，該二氧化碳作為A液的pH調(diào)節(jié)劑發(fā)揮作用。收納本發(fā)明人工髓液的容器包裝體，優(yōu)選進一步在容器和包裝材料的空間部分配置檢測該空間部分的二氧化碳濃度并根據(jù)其變化而發(fā)生顏色變化的pH指示器(包括被稱為氣孔檢測劑的物質(zhì))。在此，pH指示器只要是根據(jù)上述空間部分的二氧化碳濃度變化而發(fā)生顏色變化的物質(zhì)即可。這可以例舉例如將含碳酸鹽的溶液和pH指示劑收納于小容器內(nèi)而成的物質(zhì)等。其具體例在例如W097/48365號小冊子等中已有詳細敘述。在上述pH指示器內(nèi)液中添加配合的pH指示劑，可以從可以通過顏色變化顯示指示器內(nèi)液的pH變化的各種酸堿指示劑中選擇。該pH指示劑特別優(yōu)選如下所述的指示劑，即，例如，在相當(dāng)于由于包裝體發(fā)生氣孔等不測事故而導(dǎo)致從藥液中產(chǎn)生二氧化碳而影響該藥液的有效性的pH(制品的日本藥典額定上限值)的空間部分的平衡二氧化碳率中的上述pH指示器內(nèi)液的pH區(qū)域附近，敏銳地發(fā)生顏色變化(變色)。通常情況下，由于影響藥液的有效性的pH位于堿性區(qū)域(例如，7%碳酸氫鈉水溶液的額定上限值在日本藥典糧中為pH8.6,其二氧化碳率約為19%),與其成比例的指示器內(nèi)液的pH也位于堿性區(qū)域(例如，0.28%碳酸氫鈉水溶液的為7.0)，因此，優(yōu)選上述pH指示劑在這樣的弱堿性區(qū)域發(fā)生顏色變化。更優(yōu)選的pH指示劑的特性為(l)變色域窄、(2)發(fā)色強度大、(3)變色方向適宜(從不顯著的色向顯著的色變化)、(4)衛(wèi)生性優(yōu)異(物質(zhì)本身的安全性高，沒有轉(zhuǎn)移性)、(5)穩(wěn)定性好，能長期保持初期的變色能力等。本發(fā)明優(yōu)選利用具備這些性質(zhì)的pH指示劑。優(yōu)選的pH指示劑的具體例可以例示例如中性紅、玫紅酸、酚紅、鄰甲酴紅、a-萘酚酞、間曱酚紫、橙I、酚酞等。在這些指示劑中，優(yōu)選酴紅(在pH為6.88.4以上從黃色變?yōu)榧t色)、鄰甲酚紅(在pH為7.2~8.8以上從黃色變?yōu)榧t色)、間甲酚紫(在pH為7.6~9.2以上從黃色變?yōu)樽仙?等。對上述pH指示劑的濃度而言，只要其顏色變化容易用肉眼觀察即可，例如，優(yōu)選根據(jù)和上述指示器內(nèi)液一起封入的小容器的大小(液體層的厚度)等、從約10~2000ppm的范圍中選擇上述pH指示劑的濃度。封入上述內(nèi)液和pH指示劑的小容器，可以依照常用方法來制造，此時使用的透氣性塑料容器的材質(zhì)，只要是具有和上述收納人工髓液的容器同等或其以上的氣體透過性(透氣性)的材質(zhì)即可。例如，上述小容器可以通過使用縱向3邊密封機、縱向熱包裝機、旋轉(zhuǎn)式包裝機等連續(xù)進行制袋、填充、密封的方法來制造。利用上述方法時，特別是對小容器材質(zhì)而言，從機械適應(yīng)性方面考慮，優(yōu)選層壓薄膜，特別是在使用聚乙烯制品作為收納人工髓液的容器時，優(yōu)選聚丙烯(夕卜側(cè))和聚乙烯(內(nèi)側(cè))的層壓薄膜或聚-4-甲基-l-戊烯(夕卜側(cè))和聚乙烯(內(nèi)側(cè))的層壓薄膜。對上述小容器的大小和內(nèi)液的容積而言，在小容器中封入內(nèi)液時，當(dāng)內(nèi)液的量少時，指示器的液體層的厚度變得過薄，有可能會變得用肉眼難以判斷顏色變化，因此，可以考慮能容易地用肉眼判斷其顏色變化的特征及收納人工髄液的容器和包裝材料的大小進行適當(dāng)確定。作成的pH指示器在長期保存時有時因內(nèi)液內(nèi)細菌繁殖而發(fā)生渾濁。為了防止或抑制這種現(xiàn)象，也可以進行高壓蒸汽滅菌。另外，也可以適當(dāng)添加配合氯千烷銨、葡糖酸雙氯苯雙胍己烷等殺菌劑、萘啶酸、諾氟沙星等抗菌劑、對羥基苯甲酸酯、節(jié)醇等保鮮劑等代替高壓蒸汽滅菌。該小容器向空間部分的設(shè)置可以通過簡單地將收納人工髓液的容器和該小容器一起用包裝材料包裝來進行。對其配置位置而言，只要該小容器利用包裝材料包裝后能用肉眼從外部看到，就沒有特別限制。由此，可以得到能用肉眼判斷人工髓液的pH變化的改良好的包裝體。另外，在上述構(gòu)成的收納人工髓液的容器包裝體中，作為pH指示器，可以使用包含pH指示劑、粘合劑(增粘劑)及溶劑的檢測二氧化碳用墨水組合物。通過使用這樣的墨水組合物、設(shè)置檢測收納人工髓液的容器和包裝材料的空間部分的二氧化碳濃度的指示部，與使用將含碳酸鹽液和pH指示劑收納于小容器而成的pH指示器的場合同樣，可以用肉眼判斷人工髓液的pH變化。該墨水組合物通過以下各種方法可以作為檢測二氧化碳的指示部來利用，所述方法例如有將涂敷了該墨水組合物的塑料薄膜配置在空間部分的方法、在包裝材料的內(nèi)面涂敷該墨水組合物的方法、在收納人工髓液的容器的外面涂敷該墨水組合物的方法等。這樣的檢測二氧化碳用墨水組合物及該組合物的應(yīng)用方法的具體例在WO01/44385號小冊子等中已有詳細敘述。在本發(fā)明中，人工髓液向容器(容器各室)的填充、滅菌、利用包裝材料的包裝、將空間部分設(shè)定為二氧化碳氣氛的手段等和通常的注射液的制造方法中采用的手段同樣，可以同樣進行操作容易地實施。收納本發(fā)明人工髓液的容器包裝體的一個優(yōu)選實施方式如附圖(圖l)所示。其由具有用可以連通的密封部6區(qū)分的二個室的透氣性塑料容器2和包裝該容器的阻氣性包裝材料3構(gòu)成，該容器和包裝材料的空間部分4被設(shè)定為包含二氧化碳的氣氛，配置有pH指示器5。在上述容器2的各室中，封入混合后成為本發(fā)明人工髓液組成的液劑1。本發(fā)明包裝體制品通過采用上述構(gòu)成保證具有如下優(yōu)點基于塑料制容器的利用，從而不容易發(fā)生破損而容易進行大容量化、有望于輕質(zhì)化；基于容器具有2個室，從而可以可靠地規(guī)避沉淀發(fā)生、著色等問題；以及基于阻氣性包裝材料的利用和將空間部分設(shè)定為二氧化碳氣氛，從而可以防止從人工髓液(含碳酸氫根離子的溶液)中產(chǎn)生的二氧化碳向空氣中的擴散，由此可以將溶液的pH值保持為恒定值等。另外，如上所述的配置有pH指示器的收納本發(fā)明人工髓液的容器包裝體還具有如下優(yōu)點在長期保存時或因包裝體發(fā)生氣孔等故障而導(dǎo)致溶液pH值發(fā)生變化及與其相伴的劣化時，可以容易地用肉眼確認。而且，本發(fā)明包裝體制品還具有在上述任一種情況下都可以通過普通操作來容易地制造的優(yōu)點。另外，本發(fā)明人工髓液也可以收納于由被賦予阻氣性的原材料構(gòu)成的藥液容器中。作為這樣的由,皮賦予阻氣性的原材料構(gòu)成的藥液容器，可以例舉由包含阻氣性薄膜的多層結(jié)構(gòu)的塑料薄膜形成的容器。作為這樣的結(jié)構(gòu)的藥液容器，可以例舉特開2002-234102號公報、特開平5-8318號公報等中所述的藥液容器。例如，可以使用由如下結(jié)構(gòu)的多層薄膜構(gòu)成的容器，所述結(jié)構(gòu)為分別用作為透氣性薄膜的聚乙烯薄膜和聚丙烯薄膜構(gòu)成內(nèi)層和外層、其層間夾入作為阻氣性薄膜的乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)。作為阻隔性薄膜，優(yōu)選使用透明薄膜以能看到藥液。需要說明的是，被賦予阻氣性的收納藥液的容器以具有可以連通的至少2個室的容器為宜。另外，作為被賦予阻氣性的收納藥液的容器是其它實例，可以例舉將構(gòu)成藥液容器的透氣性塑料薄膜的兩面用阻隔性薄膜覆蓋的結(jié)構(gòu)的容器。此時，由透氣性塑料薄膜構(gòu)成的藥液容器由2個室構(gòu)成時，例如，可以只將收納包含碳酸氫根離子的溶液(A液)的室用阻氣性薄膜覆蓋。阻隔性薄膜優(yōu)選為透明薄膜以能看到藥液。這樣的藥液容器在例如特開平11-276547號公報、特開2003-267451號公報、日本實用新型專利第3112358號公報等中已有記載。另外，將本發(fā)明的人工髓液收納于被賦予阻氣性的藥液容器中時，可以使用包含上述pH指示劑、粘合劑(增粘劑)及溶劑的檢測二氧化碳用墨水組合物，在該容器主體的口部設(shè)置用于檢測二氧化碳濃度的指示部。例如，可以設(shè)定為如下構(gòu)成利用透過氣體的封閉體封住該容器主體的口部，同時，將該封閉體的外側(cè)用阻氣性覆蓋體進行可剝離地密封，在該透氣性封閉體和覆蓋體之間配置氣體檢測體。通過設(shè)定為這樣的結(jié)構(gòu)，可以在該藥液容器的密封性受到損傷時從外部對其容易地進行檢測。作為氣體檢測體的具體配置方法，可以例舉如下方法，例如在該透氣性封閉體外側(cè)形成的阻氣性覆蓋體的內(nèi)面涂敷上述墨水組合物的方法；用該方法涂敷墨水組合物后，在涂敷面上粘貼保護膜的方法等。這樣的口部設(shè)有用于檢測二氧化碳的指示部的藥液容器，在例如特開2005-349182號公凈艮等中已有記載。(3)本發(fā)明人工髓液的應(yīng)用本發(fā)明人工髓液可依照公知的方法進行實用。例如，收納于上述具有可以連通的至少2個室的透氣性塑料容器的形式的本發(fā)明人工髓液，在使用時，使上述2個室連通，使兩室內(nèi)液混合(或稀釋)后，可以供于實用。本發(fā)明人工髓液可以用作例如顱內(nèi)或腦脊髓腔內(nèi)的清洗液或灌流液。其具體使用形式例如以下所述。1.用作清洗液，其目的在于，在腦神經(jīng)外科手術(shù)(穿顱、開顱手術(shù))中，無障礙地進行手術(shù)部位的清洗、從手術(shù)部位排除空氣、針對使用手術(shù)器械時發(fā)生的熱而進行的組織的冷卻、止血操作。2.用作灌流液，在神經(jīng)內(nèi)窺鏡手術(shù)中，確保清晰的視野、無障礙地進行止血操作，具有不會對手術(shù)操作造成妨礙的觸覺。3.用作灌流液，其目的在于，排除蛛網(wǎng)膜下出血后的腦池灌流療法中的血腫。本發(fā)明人工髓液的用量，可根據(jù)上述各手術(shù)中的使用目的等適當(dāng)確定，沒有特別限制，通常情況下其大致標(biāo)準(zhǔn)最大約為4000mL,實際手術(shù)時可根據(jù)醫(yī)生的判斷等進行增量。其使用方法可以根據(jù)被應(yīng)用的手術(shù)的形式等進行適當(dāng)變更?？刹捎萌缦路椒ǎ缬梦翰ＡЧ芑蜃⑸淦鞯戎苯拥渭釉谑中g(shù)部位等的方法；對手術(shù)部位等必要的場所進行噴霧(噴射)的方法；利用適當(dāng)?shù)墓茏拥葘κ中g(shù)部位等必要的場所以恒定的速度進行流送(灌流)的方法；浸于紗布等，將其放在腦表面等上，防止其干燥的方法；使用凝固裝置或鉆孔器時從這些器械進行滴加的方法等。另外，本發(fā)明人工髓液也可以在腦外科手術(shù)等中腦脊髓液喪失時用作腦脊髓液的補充液。如上所述，對本發(fā)明人工髓液而言，例如，將其用作腦神經(jīng)外科手術(shù)時等場合的顱內(nèi)或腦脊髓腔內(nèi)的清洗液或灌流液、或者喪失的腦脊髓液的補充液，可以顯著減低術(shù)后腦水腫發(fā)生的危險率，在腦神經(jīng)外科領(lǐng)域非常有用。具體情況如后述實驗例1所述。事實上，在用作腦神經(jīng)外科手術(shù)時的腦內(nèi)清洗液時，本發(fā)明人工髄液與生理鹽水及乳酸林格氏液相比，可以顯著減低術(shù)后腦水腫發(fā)生的危險率。需要說明的是，作為腦水腫的主要原因，已知有術(shù)后腦血管通透性增強及腦細胞膜水平上的離子交換損，。本發(fā)明人工髓液具有抑制術(shù)，以明顯減低腦水肺發(fā)生的危險性。而且，本發(fā)明人工髓液不只是對抑制能成為腦水腫的主要原因的腦細胞膜水平上的離子交換損傷有效，對抑制其它可能對腦功能或人體有不良影響的各種腦細胞損傷、例如神經(jīng)細胞、星形細胞等神經(jīng)膠質(zhì)細胞的細胞損傷也有效。因而，本發(fā)明的人工髓液有效用作術(shù)后腦水腫發(fā)生減低劑，而且，也有效用作腦細胞的細胞損傷抑制劑。而且，本發(fā)明的人工髓液還可以有效用作例如眼內(nèi)灌流液。另外，本發(fā)明人等對本發(fā)明人工髓液的安全性進行了實驗，結(jié)果確認，該液基于其特有的組成，具有比生理鹽水及乳酸林格氏液高的安全性。由此可知，本發(fā)明人工髓液具有可以減輕腦神經(jīng)外科手術(shù)時對患者的負擔(dān)的特征，更有利于其在腦神經(jīng)外科領(lǐng)域的利用。圖l是表示收納本發(fā)明人工髓液的容器包裝體的一個優(yōu)選實施方式的概略圖。圖2是表示使用各清洗液依照實驗例1求出的大腦創(chuàng)傷部組織的比重的圖表。圖3是表示在依照實驗例2的實驗中求出的各組大白鼠創(chuàng)傷部的腦組織中伊文思藍濃度的測定結(jié)果的圖表。圖4是表示在依照實驗例3求出的各組大白鼠創(chuàng)傷部的每lmg蛋白的吸光度的圖表。符號說明1本發(fā)明人工髓液透氣性塑料制多室容器2阻氣性包裝材料3透氣性塑料制多室容器2和阻氣性包裝材料3的空間部分4pH指示器5可以連通的密封部具體實施方式下面，例舉實驗例及實施例對本發(fā)明進行說明，但本發(fā)明并不限定于這些各實例。實施例1分別稱量下述表l中作為上室液及下室液所示的成分，將這些成分分別混合溶解于注射用蒸餾水中，制成上室液150mL及下室液350mL。將得到的下室液由排液口填充在圖1所示的收納人工髓液的容器包裝體的容器2(聚乙烯制)的下室(連接排氣口的具有排液口的室，圖1中描繪為上部)，將口部密封。另外，將得到的上室液填充在密閉前的上室(和上述下室被間壁區(qū)分的室，鄰接吊具部的室，圖中描繪為下部)，進行封閉。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>對得到的容器進行高壓蒸汽滅菌、除水后，和pH指示器(特開平11-197215號公報的制造例5所述的指示器)一起用阻氣性薄膜(商品名"BovlonFilm"、日本合成化學(xué)工業(yè)林式會社制造、雙軸拉伸聚乙烯醇薄膜、厚度14jim)進行包裝。需要說明的是，包裝是指在容器和包裝材料的空間部分400mL填充18%二氧化碳-空氣混合氣體約400mL。由此得到收納本發(fā)明人工髓液的容器包裝體。將上述制作而成的收納本發(fā)明人工髓液的容器包裝體在室內(nèi)放置1周后，啟封包裝體，將容器的間壁開通使容器內(nèi)液混合，對于得到的混合液，利用日本藥典一般實驗法液相色語法測定其電解質(zhì)離子濃度以及磷酸及葡萄糖濃度。另外，利用日本藥典一般實驗法pH測定法測定其pH值。將其結(jié)果示于下述表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實施例2從實施例1所述的上室液中除去葡萄糖，除此以外，與實施例l同樣操作，作成收納本發(fā)明人工髓液的容器包裝體，進行同樣實驗。將得到的結(jié)果示于下述表3。表3各成分量Na十145.4mEq/LK+2.8mEq/LCa2+2.3mEq/LMg2+2.2mEq/LCI128.5mEq/LHC0323.1mEq/L磷酸l.lmmol/L葡萄糖0.61g/L溶液pH7.3實施例3從實施例1所述的下室液中除去磷酸二氫鉀，除此以外，與實施例1同樣搮作，作成收納本發(fā)明人工髓液的容器包裝體，進行同樣實驗。將得到的結(jié)果示于下述表4。表4各成分量Na+145.4mEq/LK+1.7mEq/LCa2+2.3mEq/LMg2+2.2mEq/LCI128.5mEq/LHC0323.1mEq/L葡萄糖0.61g/L溶液pH7.3實施例4分別稱量下述表5中所示的成分，混合溶解于它們的注射用蒸餾水中，制成500ml的水溶液。將得到的水溶液由排液口填充在具有排液口的聚乙烯制的由一室構(gòu)成的容器中，將口部密封。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>然后，利用和實施例1同樣的方法，對得到的容器進行高壓蒸汽滅菌、除水后，和pH指示器一起用阻氣性薄膜進行包裝，在容器和包裝材料的空間部分填充18%二氧化碳-空氣混合氣體約400mL。由此得到收納本發(fā)明人工髓液的容器包裝體。對于上述制作而成的收納本發(fā)明人工髓液的容器包裝體，在室內(nèi)放置l周后，啟封包裝體，利用日本藥典一般實驗法液相色鐠法測定其電解質(zhì)離子濃度以及磷酸及葡萄糖濃度。另外，利用日本藥典一般實驗法pH測定法測定其pH值。將其結(jié)果示于下述表6。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>實施例5從實施例4使用的成分中除去葡萄糖和磷酸二氬鉀，除此以外，與實施例4同樣操作，作成收納本發(fā)明人工髓液的容器包裝體。將得到的收納人工髓液的容器包裝體和實施例4同樣操作在室內(nèi)放置1周后，測定各成分濃度。結(jié)果示于下述表7。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>實驗例1本實驗針對大白鼠的實驗術(shù)后腦水腫模型，研究利用本發(fā)明人工髓液作為腦清洗液時的效果，如下進行該實驗。m材料作為用于實驗的清洗液，利用和實施例i同樣操作制備而成的下述表8所示組成的本發(fā)明人工髓液(實驗組)。需要說明的是，該本發(fā)明人工髓液是在圖l所示的具有可以連通的2個室的塑料制包裝盒的一室(下室)收納含有碳酸氫根離子的溶液，在另一室(上室)收納各電解質(zhì)溶液及葡萄糖，使用時通過破壞隔離2個室的間壁進行混合而利用。將其混合后的各成分組成及混合液的pH記載于表9。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表9<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>為了進行比較，使用生理鹽水及乳酸林格氏液(生理鹽水組及乳酸林格氏組)。使用的生理鹽水為林式會社大塚制藥工場社制"大塚生食注"(Na+154mEq/L及C廠154mEq/L)。另外，乳酸林格氏液為株式會社大塚制藥工場社制"Lactec(注冊商標(biāo))注"(Na+130mEq/L，K+4mEq/L,Ca2+3mEq/L，CI109mEq/L，lactate28mEq/L)。(2)實驗方法該實驗利用了24只7-9周齡的SD系雄性大白鼠。在實驗開始前，各大白鼠自由地飲水及攝食。將大白鼠隨意分成每組8只的3個組。對各組大白鼠腹腔內(nèi)給藥20w/v。/。尿烷溶液7mL/Kg(1.4g/kg)進行麻醉后，用理發(fā)推子將整個頭頂部分的毛剃掉，然后固定在腦定位固定裝置(SR-6N、林式會社成茂科學(xué)器械研究所)上，將頭頂部分用70%乙醇消毒后，切開皮膚(手術(shù)開始)，使頭蓋骨露出。在左頭頂骨上粘接用硅管(內(nèi)徑6mm、外徑8mm、ASONE林式會社)作成的高lmm的圍堤。在圍堤的內(nèi)側(cè)，用鉆頭(MINITOR-7C-307M、關(guān)東機器林式會社)鉆開一個中心位于正中線的左邊2.5mm、前自后方4mm的直徑約4mm的骨窗。使用JMS輸液泵SP-100S(林式會社JMS),以150mL/hr的速度分別將用于實驗的物質(zhì)的本發(fā)明人工髓液(本發(fā)明組、8只)、生理鹽水(生理鹽水組、8只)及乳酸林格氏液(乳酸林格氏組、8只)注入骨窗內(nèi)開始清洗。然后，在該清洗下，用安裝在固定裝置用微型操縱器(SM-15、林式會社成茂科學(xué)器械研究所)的電極夾上的手術(shù)刀(Feather換刃剃刀、不銹鋼No.25、Feather安全剃刀抹式會社)的刀尖，從骨窗內(nèi)的硬膜經(jīng)蛛網(wǎng)膜制作2條十字形的深及左大腦皮質(zhì)的深度(深1.5mm、長3.5mm)的創(chuàng)傷，剝下創(chuàng)傷部分的硬膜及蛛網(wǎng)膜(創(chuàng)傷制作)。在創(chuàng)傷制作后10分鐘內(nèi)，用鑷子除去骨窗內(nèi)產(chǎn)生的血塊。在創(chuàng)傷制作4小時后結(jié)束清洗。需要說明的是，使用體溫控制裝置(ATB-1100、日本光電工業(yè)抹式會社)，使實驗大白鼠在結(jié)束清洗前的體溫(直腸溫度)維持在約37"C。然后，將各組大白鼠從腹部大動脈放血屠殺后，迅速取出大腦。為了防止大腦干燥，暫時放入水鎮(zhèn)煤油內(nèi)。從上述創(chuàng)傷的交叉部沿交叉線各采取長約0.5mm及深約0.5mm的立方體狀的大腦皮質(zhì)組織樣品(創(chuàng)傷部組織)。依照Marmarou等的方法(J.Neurosurg.,1978Oct49(4),pp.530-537)，在使用比重已知的溴苯和煤油制作的比重柱中，放入上述采取的各組織樣品，求出2分鐘后的下落位置，根據(jù)預(yù)先作成的標(biāo)準(zhǔn)曲線算出其比重(含水量)。需要說明的是，比重柱是用比重為1.020、1.029、1.038、1.047及1.056的各比重的硫酸鉀標(biāo)準(zhǔn)溶液在使用前進行了校準(zhǔn)的。使用本實驗利用的比重柱由濕組織的密度求出組織的含水量的比重法被廣泛應(yīng)用于腦水腫的研究，該比重越低，含水量越高，水腫的程度越嚴(yán)重。(3)統(tǒng)計分析實驗結(jié)果用由各組的8只大白鼠得到的結(jié)果的平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差來表示。對由創(chuàng)傷部組織得到的各組結(jié)果的組間比較，利用Tukey檢定，以有效水平5%進行實施。需要說明的是，圖中，##和^分別表示p<0.01及p〈0扁。(4)結(jié)果將對用各種用于實驗的清洗液清洗過的大腦的創(chuàng)傷部組織求出的比重，以每種清洗液示于圖2(縱軸比重)。(5)考察由圖2結(jié)果可知，創(chuàng)傷部的比重以生理鹽水組為最低，其次是以乳酸林格氏組及本發(fā)明組的順序增高，由此判斷，與生理鹽水或乳酸林格氏液相比，本發(fā)明人工髓液顯著減輕了實驗的術(shù)后腦水肺的程度。實驗例2腦水腫從原因上分類為2種類型。一種是血管源性腦水腫。此類腦水腫是血腦屏障受到傷害而腦血管通透性增高，其結(jié)果，在白蛋白等血清蛋白漏出的同時水分積聚在腦組織的細胞外間隙內(nèi)。另一種是細胞損傷性腦水腫。此類腦水腫是大腦在細胞膜水平的離子交換受到傷害，水積聚在細胞內(nèi)。實際上，上述兩型腦水肺常同時存在。本實驗例對于本發(fā)明人工髓液對這些腦水腫的原因中的腦血管通透性的影響進行了研究。正常情況下，血清蛋白在腦組織中不移動。但是，在大腦受到傷害時，血清蛋白通過被傷害的血腦屏障進入大腦的細胞外間隙內(nèi)(血管通透性增高)。腦組織中移動的白蛋白等血清蛋白利用滲透壓向腦組織中流入水。伴隨著這樣的血管通透性的增高，血清蛋白向血管外漏出，形成水腫液o另一方面，已知伊文思藍在生物體內(nèi)和血清蛋白結(jié)合，利用該性質(zhì)，伊文思藍被廣泛用于作為血管通透性指標(biāo)的蛋白漏出的定量。在該實驗中，作為腦血管通透性指標(biāo)，對該伊文思藍向血管外的漏出進行定量。如下所述實施了實驗。(1)材料作為用于實驗的清洗液，利用實施例1制備而成的本發(fā)明人工髓液(實驗組)。為了進行比較，使用生理鹽水及乳酸林格氏液(生理鹽水組及乳酸林格氏組)。這些各液的組成如上述實驗例1所示。(2)實驗方法(2-l)腦創(chuàng)傷制作清洗及給藥伊文思藍該實驗利用了24只7-9周齡的SD系雄性大白鼠。在實驗開始前，各大白鼠自由地飲水及攝食。將大白鼠隨意分成每組8只的3個組。對各組大白鼠腹腔內(nèi)給藥20w/v。/。尿烷溶液7mL/Kg(1.4g/kg)進行麻醉后，用理發(fā)推子將整個頭頂部分的毛剃掉，然后固定在腦定位固定裝置(SR-6N、林式會社成茂科學(xué)器械研究所)上，將頭頂部分用70%乙醇消毒后，切開皮膚(手術(shù)開始)，使頭蓋骨露出。在左頭頂骨上粘接用硅管(內(nèi)徑6mm、外徑8mm、ASONE林式會社)作成的高lmm的圍堤。在圍堤的內(nèi)側(cè)，用鉆頭(MINITOR-7C-307M、關(guān)東機器林式會社)鉆開一個中心位于正中線的左邊2.5mm、前囪后方4mm的直徑約4mm的骨窗。使用JMS輸液泵SP-100S(林式會社JMS),以150mL/hr的速度分別將用于實驗的物質(zhì)的本發(fā)明人工髓液(本發(fā)明組、8只)、生理鹽水(生理鹽水組、8只)及乳酸林格氏液(乳酸林格氏組、8只)注入骨窗內(nèi)開始清洗。然后，在該清洗下，用安裝在固定裝置用微型操縱器(SM-15、林式會社成茂科學(xué)器械研究所)的電極夾上的手術(shù)刀(Feather換刃剃刀、不銹鋼No.25、Feather安全剃刀林式會社)的刀尖，從骨窗內(nèi)的硬膜經(jīng)蛛網(wǎng)膜制作2條十字形的深及左大腦皮質(zhì)的深度(深1.5mm、長3.5mm)的創(chuàng)傷，剝下創(chuàng)傷部分的硬膜及蛛網(wǎng)膜(創(chuàng)傷制作)。需要說明的是，使用體溫控制裝置(ATB-1100、日本光電工業(yè)林式會社)，使實驗大白鼠在結(jié)束清洗前的體溫(直腸溫度)維持在約37n。在創(chuàng)傷制作后IO分鐘內(nèi)，用鑷子除去骨窗內(nèi)產(chǎn)生的血塊。在創(chuàng)傷制作3小時后，由尾靜脈給藥2w/v。/。的加入有伊文思藍的生理鹽水(將0.2g伊文思藍(和光純藥工業(yè)林式會社)溶解于生理鹽水(大塚生食注、林式會社大塚制藥工場)作成10mL)5mL/kg。在創(chuàng)傷制作4小時后利用用于實驗的物質(zhì)清洗創(chuàng)傷部。(2-2)熒光測定用試樣的制備在利用用于實驗的物質(zhì)進行清洗結(jié)束后，立即對各組大白鼠進行開胸，將設(shè)置在容器下端位于大白鼠上方約100cm的生理鹽水(大塚生食注、林式會社大塚制藥工場)262-266mL以從左心室注入、從右心房和血液一起排出的方法進行灌洗后，取出大腦。進一步分離左右大腦皮質(zhì)，在平板(生物試樣細切板，日新EM林式會社)上展開，用軟木穿孔器(No.l、林式會社野中理化器制作所)由左大腦皮質(zhì)的創(chuàng)傷部采取腦組織切片。測定各組織切片的重量后，將組織切片重量的IO倍量(以大腦及O.OIM磷酸緩沖液的比重為l算出)的O.OIM磷酸緩沖液(將磷酸緩沖液5(pH7.4、林式會社Latron)和7JC667mL混合制備而成的0.1M磷酸緩沖液(以下略稱為"PB，，)在使用時用水稀釋10倍而成的溶液)加入該組織切片，利用均質(zhì)器(Potter型、ASONE林式會社)進行勻漿，進一步加入組織切片重量的IO倍量的50w/v。/。TCA(將100w/v%三氯醋酸溶液(和光純藥工業(yè)株式會社)用水稀釋成50w/v%的溶液)，利用接觸式混合器混合2分鐘。將混合物移至微型管，在室溫下靜置30分鐘后，用離心機(MX-300、轉(zhuǎn)子TMA-300、齒條:AR015-24、林式會社TOMYSEIKO)在室溫下以13000轉(zhuǎn)/分鐘離心40分鐘。采取上清液，用上清液3倍量的乙醇稀釋，將得到的稀釋液作為熒光測定用試樣。(2-3)熒光測定使用熒光分光光度計(FP-750、日本分光林式會社)，在以下條件下對各試樣實施熒光測定。測定菜單固定波長測定激發(fā)波長(帶寬)620nm(10nm)測定波長(帶寬)680nm(10nm)響應(yīng)時間1矛少■靈敏度中等(Medium)使用稀釋液A(在0.01MPB中加入等量的50w/v%TCA混合，然后在混合液中加入該混合液的3倍量的乙醇制備而成的溶液，使用時制備)進行零點調(diào)整(自動零點)后，將標(biāo)準(zhǔn)曲線用標(biāo)準(zhǔn)溶液及熒光測定用試樣用DISMIC-13JP(0.2nm、非水系、Advantec東洋林式會社)進行過濾，先對標(biāo)準(zhǔn)曲線用標(biāo)準(zhǔn)溶液的濾液進行熒光測定，接著對熒光測定用試樣的濾液進行熒光測定。(2-4)腦組織中伊文思藍濃度的定量通過利用在測定波長為680nm的熒光強度的絕對標(biāo)準(zhǔn)曲線法，用計算軟件(Microsoft(商標(biāo))Excel、微軟公司)進行定量。首先，標(biāo)準(zhǔn)曲線用標(biāo)準(zhǔn)溶液的測定是利用最小二乘法對在測定波長的熒光強度求出標(biāo)準(zhǔn)曲線式。標(biāo)準(zhǔn)曲線的相關(guān)系數(shù)(r)設(shè)定為0.99以上。然后，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線式，求出熒光測定用試樣中的伊文思藍濃度。腦組織中伊文思藍濃度通過如下方法求出，即，用熒光測定用試樣中的伊文思藍濃度乘以由腦組織切片制備熒光測定用試樣時的稀釋倍數(shù)(84倍、以大腦及稀釋液A的比重為l計算)。(3)統(tǒng)計分析實驗結(jié)果用由各組的8只大白鼠得到的結(jié)果的平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差來表示。對由創(chuàng)傷部組織得到的各組結(jié)果的組間比較，利用Tukey檢定，以有效水平5%進行實施。需要說明的是，圖中，**表示<0.01。(4)結(jié)果伊文思藍染色實驗中的腦組織中伊文思藍濃度將各組大白鼠的創(chuàng)傷部中的腦組織中伊文思藍濃度(ng/g腦組織)的測定結(jié)果以平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差計示于圖3。由圖3所示的結(jié)果明確如下判斷。即，可以看出，本發(fā)明組的上述創(chuàng)傷部中的伊文思藍濃度(腦血管通透性的增高)明顯比乳酸林格氏組低(p〈0.01)，即使相對生理鹽水組也有變低的傾向。腦組織中伊文思藍的定量結(jié)果表示，本發(fā)明組中的伊文思藍向血管外的漏出明顯比乳酸林格氏組低，即使與生理鹽水組比較也相對較低。由此判斷，本發(fā)明人工髓液在用大白鼠進行實驗的腦神經(jīng)外科手術(shù)中，可以有效減輕作為腦水腫的主要原因的腦血管通透性增高的程度。如上所述，腦血管通透性的增高，導(dǎo)致水從血管內(nèi)向腦實質(zhì)中移動，成為腦水腫的原因，本發(fā)明人工髓液對該腦血管通透性的影響小，由此也可以明確，其是不容易發(fā)生術(shù)后腦水腫的。另外，在本發(fā)明人工髓液的利用中看出的對上述腦血管通透性的影響小的效果還意味著當(dāng)考慮血腦屏障具有控制各種物質(zhì)在血液和腦組織之間移動的功能時，該功能的損傷少。由此可以認為，本發(fā)明人工髓液作為可以使腦內(nèi)環(huán)境維持在生理的狀態(tài)的近乎理想的清洗液是有效的。實驗例3對于本發(fā)明人工髓液對腦水肺的原因之一的腦細胞的細胞損傷的影響進行了研究。氯化2,3,5-三苯基四唑鏡(2,3，5-triphenyltetrazoliumchloride;TTC)利用生物細胞中的線粒體酶變換為紅色的色素(formazan)。將腦細胞組織用TTC染色，測定萃取formazan后的溶劑的吸光度，由此可以評價大腦的細胞損傷的程度。即，TTC染色性越低，表示腦組織的細胞損傷的程度越嚴(yán)重。本實驗例是假設(shè)腦神經(jīng)外科手術(shù)中的大腦的手術(shù)創(chuàng)傷，對由此制作的大白鼠腦創(chuàng)傷用各種清洗液清洗，以腦組織對TTC的染色性為指標(biāo)評價細胞損傷的程度。實驗方法如下所述。(l)用于實驗的清洗液作為用于實驗的清洗液，利用實施例1制備而成的本發(fā)明人工髓液(本發(fā)明組)，為了進行比較，使用生理鹽水及乳酸林格氏液(生理鹽水組(5)考察實驗例3及乳酸林格氏組)。這些各液的組成如上述實驗例1所示。(2)實驗方法(2-l)腦創(chuàng)傷制作清洗該實驗利用了32只7-9周齡的SD系雄性大白鼠。在實驗開始前，各大白鼠自由地飲7jc及攝食。將大白鼠隨意分成每組8只的4個組，其中，對于三組大白鼠，分類為本發(fā)明組(8只)、生理鹽水組(8只)及乳酸林格氏組(8只)，利用和上述實驗例2同樣的方法(其中，不進行2w/v。/。的加入有伊文思藍的生理鹽水的給藥)，進行創(chuàng)傷制作及利用用于實驗的物質(zhì)清洗創(chuàng)傷部。另外，對于剩下的一組(正常組)，腹腔內(nèi)給藥20w/v。/。尿烷溶液7mL/Kg進行麻醉后，使用體溫控制裝置(ATB-llOO、日本光電工業(yè)抹式會社)，使體溫(直腸溫度)在約37X:維持4小時。(2-2)TTC染色及萃取對于本發(fā)明組、生理鹽水組及乳酸林格氏組，在創(chuàng)傷清洗結(jié)束后，迅速進行斷頭，將頭部水鎮(zhèn)約30秒。從取出的腦部分離左右大腦皮質(zhì)，在冰鎮(zhèn)好的平板(生物試樣細切板，日新EM林式會社)上展開，用內(nèi)徑約4mm的軟木穿孔器(No.l、林式會社野中理化器制作所)由左大腦皮質(zhì)的創(chuàng)傷部及右大腦皮質(zhì)的對應(yīng)部位(非創(chuàng)傷部)采取腦組織切片。對于正常組，從左大腦皮質(zhì)及右大腦皮質(zhì)采取同樣的部位切片。將各個腦組織切片在中央一分為二，在小藥水瓶中放入腦組織切片，測定采取時重量后，加入5ml的2%TTC溶液，使用設(shè)定為37.0t:的帶振動機的恒溫水槽(Personal-llSD、TAITEC林式會社)，在避光下恒溫卯分鐘。除去2%TTC溶液，用各5mL生理鹽水清洗2次后，在小藥水瓶中加入約5gformazan萃取用溶劑(將乙醇和二甲亞砜等量混合而成)，密閉靜置于暗處。24小時后，采取小藥水瓶中的formazan萃取用溶劑，作為吸光度測定用試樣。(3)腦組織的TTC染色性的測定。使用紫外可見光分光光度計(V-550、日本分光林式會社)，測定從TTC染色后的大腦中萃取formazan后的溶劑在485nm的吸光度。將formazan萃取用溶劑作為空白。將得到的吸光度用各腦組織切片的蛋白含量進行修正。用Lowry法進行腦組織切片中蛋白的含量。腦組織的TTC染色性用每lmg蛋白的吸光度表示。")統(tǒng)計分析對于腦組織的TTC染色性，求出平均值(mean)和標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)。通過以下方法進行有效差異檢定。即，對于創(chuàng)傷部的腦組織的TTC染色性，利用Dunnett的多重比較檢定，以正常組為基準(zhǔn)，對本發(fā)明組、乳酸林格氏組及生理鹽水組進行比較。在任一個組中都看出有效差異時，利用Dunnett的多重比較檢定，以本發(fā)明組為基準(zhǔn)，對乳酸林格氏組及生理鹽水組進行比較。即使對于非創(chuàng)傷部，也可以輔助地進行同樣的檢定。有效水平設(shè)定為5%。用計算軟件(Microsoft(商標(biāo))Excel、微軟公司)進行數(shù)據(jù)編制，統(tǒng)計分析軟件使用EXSASVer.7.14(抹式會社ArmSystex)。(5)結(jié)果將各組的創(chuàng)傷部及非創(chuàng)傷部中的腦組織的TTC染色性(每lmg蛋白的吸光度)示于圖4。創(chuàng)傷部(正常組左大腦皮質(zhì)對應(yīng)的部位)的腦組織的TTC染色性為正常組，0.247土0.017;本發(fā)明組，0.220土0.023;乳酸林格氏組，0.189±0.023;生理鹽水組，0.168±0.030;統(tǒng)計學(xué)結(jié)果，乳酸林格氏組及生理鹽水組相對正常組明顯低(都為p<0.001)。另外，乳酸林格氏組及生理鹽水組相對本發(fā)明組明顯低(分別為p<0.05、p<0.01)。需要說明的是，非創(chuàng)傷部的腦組織的TTC染色性為正常組，0.244±0.014;本發(fā)明組，0.254士0.020;乳酸林格氏組，0.237±0.016;生理鹽水組，0.232±0.018;正常組和其它組之間看不出明顯差別。(6)考察如上所述，將腦組織用TTC染色，測定萃取formazan后的溶劑的吸光度，可以作為實驗性腦損傷的指標(biāo)。在本實驗例中，將Preston等的方法(PrestonE,WebsterJ.Spectrophotometreicmeasurementofexperimentalbraininjury,JNeurosciMethods.2000;94;187-92)進行部分改變，通過將萃取formazan后的溶劑的吸光度用腦組織切片的蛋白含量進行修正，求出腦組織切片的每單位重量的TTC染色性，對細胞損傷的程度進行比較。根據(jù)該實驗方法，TTC染色性越低，表示腦組織的細胞損傷的程度越嚴(yán)重。本發(fā)明組的創(chuàng)傷部的TTC染色性顯示比正常組稍低，統(tǒng)計學(xué)結(jié)果顯示看不出明顯差別。乳酸林格氏組及生理鹽水組的創(chuàng)傷部的TTC染色性明顯低于正常組，可以確認有細胞損傷。而且，乳酸林格氏組及生理鹽水組的創(chuàng)傷部的TTC染色性也明顯低于本發(fā)明組，表示其比本發(fā)明組的細胞損傷的程度嚴(yán)重。如上所述，在對大白鼠大腦制作的創(chuàng)傷部的清洗中，以對TTC的染色性為指標(biāo)評價細胞損傷的程度時可以看出，與使用乳酸林格氏液及生理鹽水的場合相比，使用本發(fā)明人工髓液清洗創(chuàng)傷部的細胞損傷程度較輕。需要說明的是，實驗例3是以腦細胞中的線粒體酶的活性為指標(biāo)判斷細胞損傷程度的，可以認為，當(dāng)線粒體酶的功能下降時，維持細胞膜功能所需要的三磷酸腺苷(ATP)的生成減少，細胞膜的離子交換發(fā)生損傷。因此，實驗例3的結(jié)果表明，通過用本發(fā)明人工髓液清洗創(chuàng)傷部，具有抑制細胞的離子交換損傷的效果。權(quán)利要求1.一種人工髓液，其包含含有下述范圍的各種電解質(zhì)離子的水溶液鈉離子120～160mEq/L鉀離子1～6mEq/L氯離子75～155mEq/L碳酸氫根離子5～45mEq/L。2.權(quán)利要求1所述的人工髓液，其還包含選自10g/L以下的還原糖、5mmol/L以下的磷酸、5mEq/L以下的鈣離子和5mEq/L以下的鎂離子中的至少一種成分。3.權(quán)利要求1所述的人工髓液，其pH值為6.8~8.2。4.權(quán)利要求1所述的人工髓液，其是顱內(nèi)或腦脊髓腔內(nèi)的清洗液或灌流液、或者喪失的腦脊髓液的補充液。5.權(quán)利要求1所述的人工髓液，其是術(shù)后腦水肺發(fā)生減低劑。6.權(quán)利要求1所迷的人工髓液，其是腦細胞的細胞損傷抑制劑。7.—種容器包裝體，其是收納權(quán)利要求1所述人工髓液的容器的包裝體，該容器是具有可以連通的至少2個室的透氣性塑料容器，碳酸氫根離子和鈣離子及鎂離子分別收納于該容器的不同室內(nèi)，用具有阻氣性的包裝材料包裝上述容器，上述容器和包裝材料的空間部分為二氧化碳氣氛。8.權(quán)利要求7所述的容器包裝體，其收納有不含有機酸的人工髓液。9.權(quán)利要求7所述的容器包裝體，其還在與收納有碳酸氫根離子的室不同的室內(nèi)收納還原糖。10.權(quán)利要求7所述的容器包裝體，其還在容器和包裝材料的空間部分配置有檢測該空間部分的二氧化碳濃度并根據(jù)其變化而發(fā)生顏色變化的pH指示器。11.一種在腦外科手術(shù)中減低腦水腫發(fā)生的方法，其特征在于，利用權(quán)利要求5所述的術(shù)后腦水肺發(fā)生減低劑，對腦外科手術(shù)患者的顱內(nèi)或腦脊髓腔內(nèi)進行清洗或灌流，或者利用權(quán)利要求5所述的術(shù)后腦水腫發(fā)生減低劑補充腦外科手術(shù)患者的腦脊髓液的喪失。12.—種在腦外科手術(shù)中抑制腦細胞損傷發(fā)生的方法，其特征在于，利用權(quán)利要求6所述的腦細胞的細胞損傷抑制劑，對腦外科手術(shù)患者的顱內(nèi)或腦脊髓腔內(nèi)進行清洗或灌流，或者利用權(quán)利要求6所述的腦細胞的細胞損傷抑制劑補充腦外科手術(shù)患者的腦脊髓液的喪失。全文摘要本發(fā)明提供一種人工髓液，其含有鈉離子120～160mEq/L、鉀離子1～6mEq/L、氯離子75～155mEq/L、碳酸氫根離子5～45mEq/L，還提供一種人工髓液，其包含選自10g/L以下的還原糖、5mmol/L以下的磷酸、5mEq/L以下的鈣離子、5mEq/L以下的鎂離子中的至少一種成分。本發(fā)明的人工髓液用作顱內(nèi)手術(shù)等腦神經(jīng)外科領(lǐng)域使用的清洗液或灌流液、或者喪失的腦脊髓液的補充液，能夠防止或減低腦水腫的發(fā)生，還可以抑制腦細胞的細胞損傷。文檔編號A61K33/10GK101163490SQ20068001331公開日2008年4月16日申請日期2006年4月12日優(yōu)先權(quán)日2005年4月19日發(fā)明者土居和久,川野剛,森岡雄二朗申請人:株式會社大塚制藥工場